İnotropik Ajanlar
advertisement
İNOTROPİK AJANLAR Dr. Edip GÖNÜLLÜ Anestezi ve Reanimasyon DEÜTF 2009 Mayıs İNOTROPİK AJANLAR • İnotropik ajan, myokard kontraktilitesinin arttıran ajan – Myokard da eksitasyon-kontraksiyon ilişkisinde rol oynayan en önemli katyon kalsiyum – Myositlere voltaj-bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla giren kalsiyum sarkoplazmik retikulumdan bol miktarda kalsiyum salınımına neden olur. İNOTROPİK AJANLAR • Myokard hücrelerinde artan kalsiyum troponin C’ye bağlanarak tropomyozin’in aktin ve myozin ilişkisindeki blokajını kaldırır ve kontraksiyon olur. • • Sistoldeki kontraksiyonun gücü kalsiyum bağlayan Troponin C miktarı ile orantılı olarak artar. • Yani myokard kontraktilitesini arttıran ajanların pekçoğu myositlerde sistolik kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak etkili olur İNOTROPİK AJANLAR • Adrenoreseptör Fizyoloji • İnotroplar ajanlar – – – – – sempatomimetikler, fosfodiesteraz inhibitörleri, digital, kalsiyum sensitizanları Diğerleri Adrenoreseptör Fizyoloji • Adrenerjik terimi, Ach kolinin etkilerine karşıt olarak epinefrinin (adrenalinin) etkilerini belirtir. • Norepinefrinin (noradrenalin) sempatik sinir sistemindeki pek çok adrenerjik aktiviteden sorumlu olduğu bilinmekte. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik ve parasempatik lifler merkezi sinir sisteminden çıkarak omuriliğin anterolateral kordonunda seyreder. – Sempatik lifler torakoabdominal, – parasempatik lifler ise servikosakral bölgede omuriliği terkederek ganglionlar oluşturur. Otonom Sinir Sistemi Anatomisi 3 7,9,10 T1 I L3 S II Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik ganglionlar omuriliğin iki yanında, • Parasempatik ganglionlar ise organlara yakın bölgelerde bulunur. • Her iki sistemde de ganglionlarda nörotransmitter asetilkolindir. • Effektör organlardaki nörotranmitter ise parasempatik liflerde asetilkolin, sempatik liflerde noradrenalindir (NA) O.S.S. Genel Krokisi Sempatik Ni Adr. Parasempatik Ach Ni Ach Ni NA Ach a,b M Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik sinir uçları NA sentez ve depolama görevi yapar. • Sempatik stimülasyon ile NA vesikülleri hücre membranına doğru hareket eder ve NA snaptik aralığa boşaltılır. • NA, postsnaptik yani effektif hücre membranında organ veya dokuya göre değişen alfa ve beta reseptörleri stimüle eder • NA ayrıca presnapitk membrandaki reseptörleri (alfa-2) de uyararak kendi salınımını inhibe eder. NA, snaptik aralıktaki monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-O-metil transferaz (COMT) enzimleri tarafından metabolize edilir. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik sistemin bazı bölgelerinde bulunan bir diğer nörotransmitter de dopamindir. • Dopamin esas olarak sinir uçlarında NA prekürsörü olarak görev yapar. • Dopamin’den NA sentezi böbrek üstü bezinde de gerçekleşir. • Ancak, burada NA esas olarak adrenalin prekürsörü olarak olarak görev alır. • Böbreküstü bezi katekolamin içeriğinin %85’i adrenalin, %15’i ise NA’dir. Adrenoreseptör Fizyoloji • Adrenerjik reseptörler • a (1,2) • b (1, 2, 3) Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – 50.000-60.000 kd. büyüklüğünde – 400-450 aminoasitten oluşan polipeptid zincirleridir. – Sempatomimetiklerin kardiyak inotropik etkisi Gs aracılığı ile olur – BAR’e bir agonist ajan bağlanması durumunda guanin difosfata (GDP) bir yüksek enerjili fosfat molekülü gelir ve guanin trifosfat (GTP) oluşur. – Gs proteinin alfa subünitesi GTP ile birleşerek adenil siklaz aktivasyonuna neden olur. Gs Reseptör Subtipi b Adenilat Siklaz b a GTP GDP Fosforilasyon cAMP PKA Efektör Etki Reseptöre örnek Gs Adenilat Siklaz Stimülasyon (cAMP ) b-adrenerjik, D1-5, Histamin H2, glokagon Gi Adenilat Siklaz İnhibisyon (cAMP ) a2-adrenerjik, D2-3-4, 5-HT1, opioidler, M2-4 Gq Fosfolipaz C/A2 Stimülasyon (IP3 ve DAG ) a1-adrenerjik, Histamin H1, 5-HT2, M1-3-5 Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – Gs tarafından aktive olan adenil siklaz, ATP’den cAMP oluşumuna neden olur. – BAR aktivasyonunda sekonder aracı cAMP intraselüler protein kinaz A’yı aktive eder. Bu enzim sarkolemmal voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının fosforilasyonu ile kalsiyumun aksiyon potansiyeli sırasında hücre içine girişini hızlandırır. – BAR aktivasyonu ile artan intraselüler kalsiyum konsantrasyonu pozitif inotropik etkiyi oluşturur. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – BAR aktivasyonu ve cAMP artışı diğer bazı protein kinazları da aktive eder. – Bu protein kinazlar ise troponin I fosforilasyonu ile troponin C’nin kalsiyuma affinitesini azaltır. – BAR aktivasyonu bu şekilde diastolik relaksasyonu hızlandırır, iyileştirir. – BAR sistemi beta-1 ve beta-2 olmak üzere iki değişik altgruptan oluşur. Bu reseptörler çeşitli organlarda değişik yoğunlukta bulunur ve farklı etkiler gösterir. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – Sempatomimetikler kardiyak etkilerini kardiyak BAR’ler üzerinden yapar. – Beta-1 reseptör stimülasyonu myokardda pozitif inotrop, kronotrop ve dromotrop etki gösterir. – Beta-2 reseptörler vasküler yatakta daha ön planda rol alır. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : – Arteiollerdeki BAR’lerin %93’ü, – Epikard, vena kava, aorta ve pulmoner arterdeki BAR’lerin %100’ü beta-2 reseptörlerdir. – Beta-2 stimülasyon damar düz kas hücrelerinde adenil siklaz ve cAMP artışı yoluyla relaksasyon ve vazodilatasyona yolaçar. – Benzer olarak diğer düz kas gruplarında da beta-2 stimülasyon relaksasyona neden olur. Adrenoreseptör Fizyoloji • b1 reseptörler – en önemli yerleşim yeri kalpteki postsinaptik membranlardır. – Reseptör uyarılması adenilat siklazı aktive eder. – b1 uyarının • + kronotropik (kalp hızında artma), • + dromotropik (iletimde artma), • + inotropik (kontraktilitede artma) etkileri vardır. Adrenoreseptör Fizyoloji • b2 reseptörler; – düz kas ve salgı bezi hücrelerinde lokalize postsinaptik reseptörlerdir. – b2 de adenilat siklazı aktive eder.Buna rağmen düzkasları gevşeterek, BD, VD, uterus mesane ve barsakta gevşemeye yol açar. – Hipokalemi ve disritmi oluşturabilir. Adrenoreseptör Fizyoloji • b3 reseptörler; SK ve beyin adipöz dokuda bulunurlar. • SK rolleri ?? • Lipoliz ve termogenez? • b4 reseptörler ; myokard ve SA nodül • (+) inotrop ve kronotrop Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa adrenerjik reseptör-ler, BAR gibi hücre membranında bulunur – alfa-1 ve alfa-2. – Alfa-1 reseptörler postsnaptik yerleşimli olup özellikle damarlarda bulunur. – Alfa-1 stimülasyon ile periferik, mezenterik ve renal damarlarda vazokonstrüksiyon görülür. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa-1 reseptörler epikardiyal koroner arterlerde de mevcuttur. – Ancak, epikardiyal arterler koroner damar direncinin %5’inden sorumlu olduğundan alfa-1 agonistler önemli bir direnç artışına neden olmaz. – Alfa-1 stimülasyon ile arter basıncı ve kardiyak output artar. – Arter basıncı hem arteryel direnç artışı hem de kardiyak output artışına bağlı olarak önemli oranda artar. – Alfa stimülasyon özelliği ön planda olan ajanlar bu nedenle vazopressör olarak tanımlanır. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: – Alfa-1 reseptörler değişen derecelerde arteryel ve venöz konstrüksiyon yapar. – Alfa-1 adrenerjik stimülasyonun kardiyak outputu arttırması venokonstrüksiyon özelliğinden kaynaklanır. – Venöz dolaşım toplam kan volümünün %60’ını bulundurur. – Venöz dirençteki küçük bir artış, venöz dönüşü önemli miktarlarda arttırır. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: – Arteryel konstrüksiyon ile artan afterloada rağmen, preloadun artması kardiyak outputu arttırır. – Alfa-1 stimülasyon ile oluşan pozitif inotrop etki kardiyak output artışında önemli bir rol oynamaz. – Alfa-2 reseptörler ise presnaptik ve postsinaptik membranda yerleşir. Presnaptik alfa-2 reseptörleri, sempatik stimülasyon ile snaptik aralığa verilen NA’i kontrol altında tutmayı amaçlayan negatif feedback mekanizmasında rol oynar. Adrenoreseptör Fizyoloji • a1 reseptörler; – tüm düz kaslarda, göz, kan damarları, uterus,AC, barsak ve GÜS yerleşmiş postsinaptik adrenoreseptörlerdir. – Reseptör aktivasyonu hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırarak kas kontraksiyonuna yol açar. – a1 agonistler; midriazis, BK, VK, uterin kontraksiyon, GİS ve GÜS sfinkterlerinde kontraksiyona yol açar. Adrenoreseptör Fizyoloji • a1 uyarının, KVS deki en önemli etkisi periferik vasküler direnç sol ventrikül afterload’ı ve arteriyel kan basıncında artışa yol açan VKdur.*** Adrenoreseptör Fizyoloji • a2 reseptörler – büyük ölçüde presinaptik sinir uçlarında yerleşmiştir. – Reseptör aktivasyonu ile adenilat siklaz aktivasyonu inhibe olur. Sonuç olarak norepinefrin içeren depo veziküllerin dışa salınımı engellenir. – SSS postsinaptik a2 reseptörlerin uyarılması sedasyona yol açar – Sempatik deşarjı azaltarak periferik VD yoluyla KB düşüşe yol açar. Adrenoreseptör Fizyoloji • Dopaminerjik reseptörler: – Dopaminerjik (DA) reseptörler DA-1 ve DA-2 – DA-1, postsnaptik yerleşimli olup renal, mezenterik ve koroner arterlerde vazodilatasyona neden olur. – Presnaptik bölgede bulunan DA-2 ise alfa-2 reseptörler gibi sempatik sinir uçlarından NA salınımını inhibe eder. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; – a ve b reseptörler üzerine seçicilikleri değişik düzeyde – Aktiviteleri çakışabilir. – Klinik etkinin tahmini zorlaşabilir. – Epinefrin; a1, a2, b1, b2 etki. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; – Saf alfa (fenilefrin, metoksamin) – Saf beta (isoproterenol) – Genellikle her iki reseptörü de değişen derecelerde uyarır. – Bir sempatomimetik ajanın net hemodinamik etkisi alfa, beta ve dopaminerjik reseptörlerdeki etkinin toplamına eşittir. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; – Direkt agonistler reseptöre bağlanır. – İndirekt agonistler endojen nörotransmitter aktivitesini artırırlar. – İndirekt etkinin mekanizması norepinefrin salınımının artması veya geri alımının azalmasını içerir. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; – Sempatomimetiklerin pekçoğu direkt etkili iken, – Bazıları (dopamin, efedrin) direkt + indirekt etki gösterir. – İndirekt etkili ajanların effektif olabilmesi için sempatik sinir uçlarındaki vesiküllerin NA ile dolu olması gereklidir. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; – Doğal katekolaminler; epinefrin, norepinefrin, dopamin – Sentetik KK; Doğal KK’in yan zincir yapısı değiştirilerek elde edilen isoproterenol, dobutamin reseptöre daha spesifiktir. İNOTROPİK AJANLAR • Sürekli infüzyon için; – g/kg/dk, – g/dk • Bireysel cevaplar çok önemli... İNOTROPİK AJANLAR alfa- alfa- beta- beta- DA-1 DA-2 1 2 1 2 NA reuptak e inhibisyo A +++/ ++++ NA ++++ ++++ ++ İsprt 0 Dopa min +/++++ • Dopu +/- +++ +++ ++ 0 0 0 +/- 0 0 O 0 ++++ ++++ 0 0 0 + ++ + +++ ++ ++ +/- +++ ++ 0 0 + Epinefrin • Doza bağlı değişen potent etki • 1-2 µg/dak. dozda saf beta stimülasyon, 2-10 µg/dak. dozda alfa+beta stimülasyon, 10-20 µg/dak. dozlarda ise ön planda alfa stimülasyon yapar. Epinefrin – b1 direkt uyarı ile kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır.Kalp debisini ve myokardın O2 gereksinimini artırır.*** – a1 uyarı ile splanknik ve renal kan akımını azaltır. Fakat periferal VK ile serebral ve koroner kan akımını artırır.****(yüksek dozlarda – b2 uyarı ile iskelet kasında VD ile diyastolik KB düşürebilirse de, sistolik KB yükselir. (düşük dozlarda) – b2 uyarı ile BD*** Epinefrin • Düşük kardiyak output tedavisinde 0.03-0.3 µg/kg/dak. • Anaflaksinin ana farmakolojik tedavisi • VF ve nabızsız VT(ilk şoklara cevap yoksa) • NEA ve asistolik arrestlerde(Alfa 1 etkisinden faydalanılır) • Refrakter semptomatik bradikardi Epinefrin • Komplikasyonları • Serebral kanama • Koroner iskemi • Ventriküler disritmi • Cilt ve bb te VK iskemiye yol açar. Epinefrin • Acil durumlarda( şok,allerjik durumlar) kardiyovasküler bozukluğun ciddiyetine göre 0,05-1 mg ıv bolus*** • Allerjik durumlarda sıklıkla 0,3-0,5 mg ım • Myokardiyal kontraktiliteyi veya kalp hızını düzeltmek için sürekli infüzyon*** Epinefrin • Sürekli infüzyon; 250 ml %5 Dx içine 1 mg koy. (4g/ml) 1-10 g/dk*** • 1/1000 (1mg/ml), 1/10000 (0,1 mg/ml) • Pediatrik kullanım için 1/100000 (10g/ml) • 1 mg= 1 cc, 0,5 mg=1cc, 0,25 mg=1 cc ampulleri var Epinefrin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon Kontraktilite artar Potent alfa ve beta stimülasyon Taşikardi Ciddi kardiyak pompa yetersizliği Kalp atım hızı artar Direkt etki Disritmi CPR Kardiyak output artar Potent BD VK ile organ iskemisi Anaflaktik şok PVR artar Vital organ perfüzyonunu korur Pulmoner VK Ciddi bronkospazm SVRartar,değiş mez,azalır. Myokard iskemisi Epinefrin Norepinefrin • Direkt a1 uyarı, b2 aktivitenin yokluğunda arteriyel ve venöz damarlarda yoğun VK oluşturur. • b1 etki ile artan myokard kontraktilitesine ve KB artışına katkıda bulunabilir(+ inotropik). • Renal kan akımını ve splanknik kan akımını , myokard O2 gereksinimini nedeniyle potent VK olarak refrakter şok tedavisinde yararlılığını kısıtlar. • Iv uygulamada ekstravazasyon doku nekrozuna yol açabilir. Santral yol tercih edilir. Norepinefrin • Noradrenalin ile oluşan venokonstrüksiyon ve preload artışı da kardiyak outputu arttırmaya yöneliktir. • Ancak, artan afterload yüzünden kardiyak outputta önemli bir artış izlenmez. • Beta-1 etkisi nedeniyle adrenalin kadar olmasa bile aritmojenik potansiyeli vardır. • Noradrenalin klinikte esas olarak vazodilatasyona bağlı hipotansiyon (septik şok ve anaflaksi) tedavisinde kullanılır***. Norepinefrin • Uzun süreli kullanımda afterload artışı ile myokard yetmezliği riski olduğundan kardiyak ouput yakından izlenmelidir. • Böbrek iskemisi açısından idrar akımı da takip edilmelidir. • Ayrıca, bazı organlarda iskemi gelişmesini önlemek için noradrenalini vazodilatatör ajanlar ile kombine etmek gerekebilir. Norepinefrin • Noradrenalin, ayrıca kardiyak pompa yetersizliğinde organ perfüzyonunu korumak ve arter basıncını yükseltmek için kısa bir süre uygulanabilir. Ancak, ortalama arter basıncı 60 mmHg üzerine çıkınca noradrenalin kesilmeli, pozitif inotrop etkisi ön planda olan adrenalin, dopamin, dobutamin gibi ajanlar başlanmalıdır Norepinefrin • 0,1 g/kg bolus veya • 0,05-0,3 g/kg/dk infüzyon ( 500ml %5 Dx içinde 4 mg ilaç koy(8 g/ml)) • Ampulleri 4 ml’lik solüsyonda 4 mg norepinefrin içerir. Norepinefrin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon Kontraktilite artar Potent alfa stimülasyon,, böbrek, karaciğer, cilt iskemisi, Septik şok ve anaflaksi’de SVR’yi arttırmak için, kalp atım hızı azalır (refleks), değişmez, artar direkt etki disritmi, SVR artışı yanında pozitif inotropi sağlamak için kardiyak output değişmez, artar, azalır vital organ perfüzyonunu korur pulmonerVK SVR çok artar PVR artar myokardiyal iskemi riski İzoproterenol • Saf b agonist olan tek ajan • b1 uyarı ile myokard kontraktilite kalp hızı ve kalp debisini • b2 uyarı ile periferik vasküler direnci ve diyastolik KB’ı • Myokardın O2 gereksinimi , sunumu . Bu nedenle iyi bir inotropik değil İzoproterenol • İsoproterenol, SVR’ı azaltırken venöz kapasitansı arttırır, venöz dönüşü azaltır. • Kardiyak output artarken, arter basıncı azalabilir. • Myokardda otomatizma ve ileti hızı artarken, adrenalin kadar güçlü distritmojenik etki görülür. • İsoproterenol ayrıca tüm düz kaslarda relaksasyona neden olur İzoproterenol • 0.01-0.1µg/kg/dak. dozlarda infüzyon • SA ve AV noda direkt etki ve VD ile hipotansiyona bağlı refleks etki ile taşikardiye neden olur. • Güçlü BD etkisi ile isoproterenol status astmatikusta ideal bir ajandır. Ancak, aritmojenik potansiyeli nedeniyle saf beta2 agonistler astımda isoproterenole tercih edilmektedir. İzoproterenol • + inotrop ve pulmoner VD etkileri ile pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetmezliğinde dobutamin gibi bir ajanla kombinasyonu çok etkili olmaktadır. • İsoproterenol’ün güçlü kronotrop ve inotrop özelliklerine bağlı olarak myokard oksijen tüketimini arttırması en önemli yan etkisini oluşturur. • diastolik arter basıncı ve koroner perfüzyon basıncını düşürdüğünden iskemik kalp hastalarında kontrendikedir. İzoproterenol Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon kontraktilite artar potent beta stimülasyon, myokardiyal iskemi riski, atropine cevapsız bradikardi, kalp atım hızı belirgin olarak artar direkt etki, hipotansiyon ve hipoperfüzyon pozitif inotropinin yanında taşikardi istenen durumlar kardiyak output artar BD taşikardi ve disritmi, koroner çalma pulmoner HT,sağ kalp yetmezliği, SVR belirgin olarak azalır pulmoner VD PVR azalır AV blok, status astmatikus, beta bloker entoksikasyonu Dopamin • Nonselektif • Adrenalin ve NA yapımında ara ürün • Alfa, beta dopamin resptörleri üzerine direkt ve indirekt etki • Klinik etkileri doza bağlı*** • Kalp debisinin artırılması, KB desteklenmesi, renal fonksiyonun idamesi amacıyla şok tedavisinde sıklıkla kullanılır. Dopamin • Adrenerjik sinir uçlarından NA salınımını arttırarak ve NA’in sinir ucuna geri alımını inhibe ederek indirekt etki de gösterir. • Genel olarak etkisi dobutamin ile noradrenalin arasında ve düşük doz adrenaline benzer niteliktedir • Pulmoner kapiller wedge basıncını arttırır Dopamin • Düşük dozda (1-2g/kg/dk) dopaminerjik reseptörleri aktive eder. – Minimal adrenerjik. – Renal VD, diürezi artırır. – Düşük kardiyak output tedavisinde sıklıkla düşük dozda dopamin potent inotrop ajanlarla kombine edilerek böbrek kan akımının idamesi sağlanır • Orta dozlarda (2-10 g/kg/dk) b1 uyarı ile myokard kontraktilite,kalp hızı ve kalp debisini • Daha yüksek dozlarda (10-20 g/kg/dk) periferik vasküler dirençte artış ve renal kan akımını azaltan a1 etki belirgin hale gelir.(Septik şok gibi VD durumlarında) Dopamin • Yüksek dozda dopamin vazokonstrüksiyon(alfa etki) ile böbrek ve diğer organ perfüzyonlarını azaltabileceği için vazodilatatör ajanlar ile kombine edilmelidir • Dopamin pozitif inotrop, kronotrop • Doz arttıkça afterload ve preloadu arttırdığından myokard oksijen kullanımını önemli oranda arttırır. iskemik kalp hastalarında dikkatli olunmalı • Ajanın ayrıca adrenalinden az da olsa disritmojenik etkisi mevcuttur. Dopamin • Sürekli infüzyon 1-20 g/kg/dk (1000 ml %5 Dx içine 400 mg; 400 g/ml) • 200 mg içeren 5 ml’lik ampulleri var. Dopamin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon Düşük doz bb ve mezenter kan akımı artar, kardiyak output da artabilir böbrek ve mesenter kan akımı artı NA depoları tükenmişse indirekt etkisi azalır hafif-orta kardiyak yetmezlik tedavisi, taşikardi, disritmi, adrenaline oranla daha zayıf inotropi, SVR artışı yanında pozitif inotropi istenen durumlar (septik şok), yüksek dozda organ iskemisi riski, pulmoner VK, myokardiyal iskemi riski böbrek yetmezliği Orta dozda isoprotenol ve kontraktilite, kalp adrenaline oranla atım hızı, kardiyak taşikardi az, output vearter basıncı artar, SVR değişmez, artabilir Yüksek SVR, PVR, KB ve kalp atım hızı artar, arter basıncı pozitif inotropi, preload artışı ve arteryel vazokonstrüksiyon ile artar Dobutamin • Güçlü Beta reseptör, minimal alfa 1 • isoproterenolün modifikasyonu ile elde edilen sentetik bir KK • Dopamin’den farklı olarak sempatik sinir uçlarından NA salınımını arttırmaz ve dopaminerjik reseptörleri etkilemez. Dobutamin • myokard kontraktilite artışına bağlı kalp debisinin yükselmesi ana etki. • b2 uyarı ile periferik vasküler direncin hafif düşmesi arteriyel KB nın fazla artmasını önler. Sol ventrikül dolum basıncı azalır, koroner kan akımı artar. • minimal olan alfa-1 etkisi, daha güçlü olan beta-2 etkisi ile gölgelenir ve damar yatağındaki net etkisi hafif birVD. Ancak, beta bloker kullanan hastalarda alfa-1 etkisi VK ya neden olabilir. Dobutamin • Klinikte düşük kardiyak output tedavisi amacıyla 220 µg/kg/dak. dozlarda infüzyon şeklinde uygulanır • Dobutamin ayrıca kardiyak yetersizlik ve yüklenme tedavisinde beta-2 etki ile venodilatasyon yaparak preloadu azaltır. • Kardiyak pompa yetersizliği olan hastalarda kardiyak output artışı, SVR’deki azalmayı gölgeler ve arter basıncı yükselebilir. • Ancak, dobutamin herzaman arter basıncını arttırmayabilir. Kardiyak yetersizliğe vazodilatasyon eşlik ediyorsa dobutamin vazokonstrüktör bir ajanla kombine edilmelidir. Dobutamin • Dobutamin pulmoner vazodilatatör etkisi ile özellikle sağ kalp yetersizliğinde tercih edilen bir ajandır. • Dobutamin, ayrıca kardiyak output artışı ile uyumlu olarak böbrek kan akımını da arttırır. • Dobutamin’in iskemik kalp hastalarında kullanımı diğer katekolaminlere oranla daha güvenlidir • Pulmoner kapiller wedge basıncını azaltır Dobutamin • Kardiyak yetersizlikte dopamin veya dobutamin tercihini yaparken arter basıncını gözönüne alınmalı • Hipotansiyon ile seyreden olgularda dopamin, yüksek sistemik vasküler direnç ile arter basıncını idame ettiren olgularda ise dobutamin tercih edilebilir. • Her iki ajanın kombinasyonu da tedavide sık kullanılan bir yöntemdir. Dobutamin • 2-20 g/kg/dk infüzyon (250 ml içine 1gr koy(4 mg/ml)) • 250mg içeren 20 ml’lik şişeler • 1000 mg dobutamin 250 cc medifleks Dobutamin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon kontraktilite artar direkt etki, yüksek dozlarda taşikardi ve disritmi riski,, Yüksek SVR ile seyreden kardiyak pompa yetersizliği PVR azalır kalp atım hızı artar kardiyak output artar isoproterenol ve hipotansiyon dopamine oranla yapabilir, daha az taşikardi SVR azalır pulmoner ve sistemik vazodilatasyon koroner çalma yapabilir arter basıncı değişmez, artar, azalır myokardiyal iskemi riski düşük taşiflaksi riski Sağ kalp yetmezliği Nonkatekolaminler • Yapısında katekolamin çekirdeği içermeyen fenilisopropilamin türevleridir. • Nonkatekolaminlerin hemen hemen hepsi önplanda alfa reseptör stimülasyonu yaparak sistemik ve pulmoner VK yol açarlar • Efedrin, fenilefrin, metoksamin, metaraminol, mefentermin Nonkatekolaminler alfa-1 alfa2 beta-1 beta-2 NA salgısı artışı Bolus doz Efedrin + + + + + 5-10 mg İV Fenilefrin +++ + Çok yüksek dozlarda Çok yüksek dozlarda metoksami n, ++ + - - - 1-5 mg ıv metaramin ol + + + + + 0.1-0.5 mg ıv mefenterm in + + + + + 15-45 mg İM 50-100 mg Efedrin • Kardiyovasküler etkileri epinefrine benzer. • Beta 1 etki ile KB, kontraktilite ve kalp debisinde artma** • Etki süresi epinefrinden daha uzun (10-15 dk), • Daha az potent • Direkt ve indirekt etki • SSS uyarır. Efedrin • Efedrin arter basıncı yanında kardiyak output ve kalp atım hızını da artırır • Anestezi sırasında sık kullanımı var (5-10 mg ıv bolus). • Spinal ve epidural anestezide ve genel anestezi indüksiyonunda vazodilatasyona bağlı gelişen hipotansiyonda çok etkilidir. • Rejyonel anestezide ajanın 50 mg İM dozda proflaktik kullanımı da yapılabilir, etkisi 1 saat sürer. Efedrin • Hipotansiyonun nedeni araştırılırken efedrin geçici çözüm olarak uygulanır. • Uterin kan akımını azaltmaz (direkt a1 agonistlerden farklı olarak);gebelerde güvenli Efedrin • Bolus olarak erişkinde 2,5-10 mg, çocukta 0,1mg/kg • Sonraki dozlar taşiflaksi gelişimini önlemek için artırılır. • 25mg ve 50 mg ilaç içeren 1 ml’lik ampulleri var. Efedrin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon kontraktilite artar orta derecede pressör ve inotrop etki, taşiflaksi genel anestezi ve rejyonel anestezi, kalp atım hızı az taşikardi az, artar MAOI ile etkileşir SVR ve kardiyak output azalmasına bağlı hipotansiyon kardiyak output artar SVR az artar myokardiyal iskemi riski yüksek preload artar arter basıncı artar gebelerde kullanılır Fenilefrin • Direkt a1 agonist etki • Güçlü alfa-1 agonist etkisi ile arterioler ve venöz konstrüksiyona yolaçar • Periferik VK ile sistemik vasküler direnç ve arteriyel KB da eş zamanlı yükselmeye yol açar. • Koroner kan akımını artırır Fenilefrin • Klinikte kullanılan en selektif alfa agonist sempatomimetiktir. • Beta agonist etki için klinikte kullanılan dozun 10 katı gerekir. • Taşikardiye yol açmadan myokard perfüzyon basıncını arttırdığı için iskemik hastalarda tercih edilen bir vazopressör ajandır. Fenilefrin • Arteriolar VK ile arter basıncı yükselir. • Yükselen arter basıncına cevap olarak refleks bradikardi gelişebilir. • Bu özelliği ile hipotansiyona yol açan supraventriküler taşiaritmilerde hem arter basıncını düzeltir, hem de taşikardiyi tedavi edebilir. • Refleks bradikardi ve afterload artışı kardiyak outputu azaltabilir. Fenilefrin • En sık genel ve rejyonel anestezi sırasında görülen vazodilatasyona bağlı hipotansiyon tedavisinde kullanılır. • 50-150 µg boluslar şeklinde verilir gerekirse 0.5-1 µg/kg/dak. infüzyon yapılabilir. • solüsyonu (10 mg/1 ml ampül) dilüe edilmelidir (100 g/ml olacak şekilde). • Etki 1.dakikada başlar ve yaklaşık 5-20 dakika sürer. Fenilefrin Etki Avantaj Dezavantaj Endikasyon Kontraktilite pek az artar güçlü pressör etki, afterload artışı ile kardiyak output azalabilir, pür vazodilatasyona bağlı hipotansiyon, kalp atım hızı azalır kısa etki süresi, iskemik hastalarda kullanılır,vital organ perfüzyonu artar, renal, splanknik akım azalır, supraventriküler taşikardi kardiyak output değişmez, azalır supraventriküler taşikardide faydalı PVR artar, SVR artar arter basıncı artar PVR artar CPB ve anestezide kullanışlı nadiren koroner arter spazmına yolaçar Diğer İnotroplar • Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) • Digital: • Kalsiyum Diğer İnotroplar • Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – konvansiyonel tedaviye cevapsız kardiyak pompa yetersiziliğinde iyi bir seçenek – FDE-III kalp ve damar düz adalesinde, trombositler ve akciğerde bulunur ve kardiyovasküler etkiden tip III inhibisyonu sorumludur. Diğer İnotroplar • Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – katekolaminlerin beta reseptörler üzerinden cAMP yapımını arttırırken, FDE-III inhibitörlerinin ise hücre içinde devreye girerek FDE-III inhibisyonu ile cAMP yıkımını azaltmakta Diğer İnotroplar • Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – kontraktiliteyi arttırdığı gibi preload ve afterloadu da azaltarak etkili olur. – FDE-III inhibitörleri kardiyak output ve strok volüm artışı yanında sağ ve sol kalp doluş basınçları, ortalama pulmoner arter basıncı, sistemik ve pulmoner vasküler rezistans azalmasına yol açmaktadır. – Kalp atım hızı pek değişmezken, ortalama arter basıncı değişmemekte veya biraz azalmaktadır. Diğer İnotroplar • Fosfodiesteraz inhibitörleri: (Enoksimon, Amrinon, Milrinon) – FDE-III inhibitörleri, pulmoner damar endotelinde NO ve cGMP artışı oranda ile direkt olarak ve CO artışı ile indirekt şeklide pulmoner damar direncini azaltır. – FDE-III inhibitörleri ayrıca beta reseptör agonistleri ile kombinasyonda sinerjist etki gösterme özelliğine de sahiptir. – Beta reseptör agonistleri cAMP yapımını arttırırken, FDE-III inhibitörleri cAMP yıkımını azalttığından pozitif inotropik etki kombine kullanımda önemli artmaktadır. Diğer İnotroplar • Digital: – membran Na+ -K+ ATPaz enzimini inhibe ederek etki – Na+ -K+ ATPaz pompasını inhibe eden ajanlar intraselüler sodyum konsantrasyonunu arttırırken, potasyumu azaltır. – Bu grubun prototipi olan digital glikozidleri uzun yıllardır klinikte pozitif inotrop olarak kullanılmalarına rağmen kontraktiliteyi hangi mekanizma ile arttırdıkları kesinlik kazanmamıştır. – Artan intraselüler sodyum konsantrasyonunun Na+-Ca++ ekschange pompasını aktive ederek intraselüler sodyumu azaltıp, kalsiyumu arttırdığı öne sürülen bir teoridir. Dijitallerin Etki Mekanizması K Na-K-ATPaz Na Dijitallerin Etki Mekanizması K Na-K-ATPaz Na Na Na Na Na Na Na Na Na Na Na Dijitallerin Etki Mekanizması Na-K-ATPaz Ca Ca Na Na Ca NaCa Na Na Ca Na Ca Na Ca Na Ca Na Na Na Ca Na-Ca ekschanger Ca Ca Ca Ca Ca Na K Dijitaller AP Diğer İnotroplar • Digital: – Son yıllarda digital glikozidlerinin pozitif inotrop etkiyi eksitasyon-kontraksiyon ilişkisini düzenleyerek yaptığı bildirilmiştir – Digital’in AV iletiyi yavaşlatması özellikle supraventriküler disritmilerde ventrikül cevabını düşürerek faydalı olur – Ancak kan düzeyinin yükselmesi ile AV blok gelişebilir Diğer İnotroplar • Digital: – Digital’in intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak membran depolarizasyonu, ileti, otomatizma ve eksitabiliteyi değiştirmesi ventriküler aritmi riskini arttırır – Digital’in en önemli endikasyonu KKY’dir. – Ancak her KKY olgusu digitale olumlu yanıt vermez. • Örneğin, sistolik disfonksiyonu ve S3 galosu olan bir dilate kardiyomyopati olgusu digitalden çok faydalanırken, • doluş basınçları yüksek diastolik disfonksiyonu olan bir başka KKY hastası aynı oranda yarar görmez. Diğer İnotroplar • Digital: – Digital, KKY tedavisinde yaygın olarak kullanılmasına rağmen perioperatif dönemdeki inotropik rolü kısıtlıdır. – Bunun en önemli nedeni İV uygulamada elektrolit embalansına bağlı disritmileri potansiyelize etmesi ve yarı ömrünün uzun olmasıdır. – Ajan perioperatif dönem en sık hızlı ventikül cevaplı atrial fibrilasyon ve supraventriküler disritmi tedavisinde kullanılır. Diğer İnotroplar • Digital: – İV uygulamada etkisi 15-30 dakikada başlar – 1.5-5 saatte maksimuma ulaşır. – Eliminasyon yarı ömrü 3-6 saattir. – Primer olarak böbrek yoluyla elimine olur, – %30’u değişmeden atılır. – Böbrek yetersizliğinde doz azaltılmalıdır. – İV uygulamada 0.5-0.75 mg yükleme dozundan 2-3 saat sonra 0.125-0.25 mg digoksin verilir. Dijitallerin Kalp Üzerine Etkileri SONUÇ ETKİ Sinüs ritmi Azalır Atriyum eksitabilitesi Ventrikül eksitabilitesi Azalır Azalır Atriyum iletim hızı Ventrikül iletim hızı Purkinje iletim hızı AV düğüm iletim hızı Sinüs düğümü otomatizması Purkinje lifi otomatizması Yavaşlar Yavaşlar Yavaşlar Yavaşlar Azalır Artar Diğer İnotroplar • Digital: – Kan örneği İV uygulamadan 2-4 saat, PO uygulamadan ise 5-6 saat sonra alınmalıdır – Digoksin’in terapötik kan düzeyi 0.5-2 ng/ml, – Toksik sınır 2.5 ng/ml – 6 ng/ml’de %50 mortalite sözkonusudur Diğer İnotroplar • Digital: – Digital terapötik indeksi çok dar olan bir ajandır. – Hastaların %20’sinde tedavinin herhangi bir aşamasında entoksikasyon bulguları gelişir. – entoksikasyon bulguları ile toksik kan konsantrasyonu arasında iyi bir korelasyon yoktur – Bu nedenle kan düzeyi sık olarak kontrol edilmelidir. Diğer İnotroplar • Digital toksikasyonu – Disritmiler; 2:1 AV blok ile seyreden nodal taşikardi, AV nodal kavşak ritmi, ventriküler ekstrasistoller ve ventriküler taşikardidir. – Digital toksisitesinde atrial fibrilasyon ve flutter nadir görülür. – Toksisite ile KKY bulgularında artış izlenir. – Digital entoksikasyonunun ekstrakardiyak bulguları arasında anoreksi, bulantı-kusma, karın ağrısı, diare, baş ağrısı, bulanık görme, diplopi, senkop, paresteziler, dezoryantasyon, konfüzyon, deliryum ve konvülsiyonlar Diğer İnotroplar • Digital toksikasyonu tedavi – digitalin kesilmesi, hipokalemi varsa düzeltilmesi ve disritmi tedavisi. – Ventriküler disritmi tedavisinde prokainamid, lidokain, fenitoin ve propranalol kullanılır. – İlaç tedavisine cevapsız ventriküler taşikardide defibrilasyon gerekebilir. – Supraventriküler disritmilerde ise fenitoin tercih edilir. – Digital entoksikasyonunda kardiyoversiyon ile fatal ventriküler aritmiler gelişebildiğinden supraventriküler disritmilerde kardiyoversiyon gerekirse çok düşük bir doz ile başlanmalı ve proflaktik lidokain verilmelidir. Diğer İnotroplar • Digital – Ajanın perioperatif dönemde kullanımını kısıtlayan en önemli faktör terapötik kan düzeylerinde başlanan bir cerrahi sonrasında toksik düzeylerin ortaya çıkabilmesidir. – perioperatif dönemdeki sıvı ve elektrolit dengesinde görülen değişikliklerdir. – Predispozan faktörler arasında yaşlılık, hipotiroidi, hipoksi, hipokalemi, hipomagnezemi, hiperkalsemi – Digitalin ayrıca pekçok ajan ile etkileşimi sözkonusudur. Kinidin digitali dokularda bağlandığı yerlerden ayırdığı gibi tübüler sekresyonunu da azaltır ve digital düzeyini yükseltir. Verapamil, diltiazem, spironolakton, amilorid ve triamteren digitalin renal klirensini azaltır. Beta blokerler ile kullanımda AV blok, süksinilkolin ile kullanımda aritmi insidansı artar. Diğer İnotroplar • Kalsiyum – Kalsiyum, plazmada %50 oranında proteinlere bağlı, – % 50 oranında ise ionize şekilde bulunur. – İonize kalsiyum normalde 1-1.3 mM/lt. konsantrasyonda bulunur ve biyolojik işlevlerden sorumludur. – İonize kalsiyum myokarddaki eksitasyonkontraksiyon ilişkisindeki iyi bilinen rolü ile pozitif inotrop etki yapar ve kardiyak yetersizlik tedavisinde kullanılır. – Kalsiyum kontraktilite, preload, arter basıncı ve kardiyak outputu arttırır. Diğer İnotroplar • Kalsiyum – özellikle digital ve hipokalemiye bağlı disritmileri potansiyelize eder. – Kalsiyum’un klinikteki kesin endikasyonları hipokalsemi, hiperkalemi, hipermagnezemi, kalsiyum kanal bloker entoksikasyonu, protamin uygulaması ve bol miktarda sitratlı kan verilmesi sayılabilir. – Erişkinde kalsiyumun klorür (CaCl) tuzu ile daha yüksek ionize kalsiyum düzeyleri elde edilir. – Bu nedenle erişkinde CaCl 5-10 mg/kg, – CaGlukonat ise 30-60 mg/kg dozda İV yavaş olarak uygulanır. – Pediatrik hastada CaCl dozu 10-20 mg/kg’dır. CaCl sklerozan olması nedeniyle santral bir venden uygulanmalıdır. Vasopressin : • V1 res stimülasyonu ile VK • Epinefrine göre uzun yarı ömür: CPR’da daha uzun (10-20 dak) • Doğal ADH • V.Fibrilasyon & pulseless VT. • Septik şok vs.. • 40 U. IV tekrar dozu yok. Vasopressin : . Asistol veya NEA olgularında tercih edilmelerini destekleyen kanıt yok . Şoklara dirençli VF tedavisinde epinefrine alternatif olarak kullanılabilir Kaynaklar TEŞEKKÜR EDERİM
