Lipojenez (Lipit sentezi)
advertisement
BİY 315 Lipit Biyosentezi (Lipojenez) Yrd. Doç. Dr. Ebru SAATÇİ 2008-2009 Güz Yarı Dönemi Lipojenez (Lipit sentezi) Yağ asidi sentezi Doymamış yağ asidi sentezi Triaçilgliserol (trigliserid) sentezi Kolesterol sentezi Fosfolipid sentezi Yağ asitlerinin Sentezi Yağ asitlerinin sentezi sitoplazmada, yağ asitlerinin zincir uzatılması ise mitokondride ve endoplazmik retikulumda olur. Sentezin ilk adımı, mitokondride bulunan asetilKoA’ların sitozole taşınmasıdır. Mitokondriyel Asetil-KoA, 1) Piruvatın oksidasyonundan, 2) Yağ asitlerinin oksidasyonundan, 3) Amino asitlerden, 4) Keton cisimciklerinden oluşur. Sitoplazmada lipojenez KC, böbrek, beyin, akciğer ve yağ dokusunda olur. Kofaktörler: NADPH, ATP, HCO-3 (CO2 kaynağı), Biotin ve özel bir taşıyıcı protein olan ACP görev alır. Biotin Asetil-KoA’nın KoA kısmı mitokondriyal membrandan geçemez. Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı, asetil KoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil KoA’ya karboksilasyonudur. Sentezin ilk basamaklarında Malonil-ACP ve Asetil ACP oluşturulur. Daha sonraki zincir uzatmalarında Malonil-ACP yapıya sürekli dahil olur. Asetil KoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, AMP-bağımlı kinaz vasıtasıyla inhibe edilir. Asetil KoA karboksilaz aktivitesini, sitoplazmada de novo yağ asidi sentezinin son ürünü olan palmitoil KoA azaltır; TCA döngüsünün ilk ürünü olan sitrat ise arttırır. Sitoplazmada yağ asidi biyosentezinin ilk basamağında oluşan malonil KoA, yağ asitlerinin β-oksidasyon yolunda yıkılmak üzere mitokondriye girmesinde görevli enzim olan karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder. Böylece yağ asitlerinin β-oksidasyonu bloke olur. Sitoplazmada asetil KoA’dan malonil KoA oluştuktan sonra devam eden yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir. Yağ asidi, 4 basamaklı bir işlemle 2 karbon uzatılır. NADPH NADPH Palmitat Sentezi y.a di sentezi y .a di snt.zi döngüsünün ikinci turunun başlangıcı Asetil-KoA’dan palmitat sentezi için toplam tepkime: 1. Yedi Malonil-KoA oluşumu: 7 Asetil-KoA + 7CO2 + 7ATP 7 Malonil-KoA + 7ADP + 7Pi 2. Yedi kondenzasyon ve redüksiyon döngüsü Asetil-KoA + 7 Malonil-KoA + 14NADPH + 14H+ palmitat + 7CO2 + 8KoA + 14NADP+ + 6H2O Toplam: 8 Asetil-KoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ palmitat + 8KoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi + 14NADP+ Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır. İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur. Lipit metabolizmasının hücre içi yerleşimi Yağ asitleri Biyosentezinin Düzenlenmesi Yağ asidi sentezi, asetil KoA karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil KoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil KoA tarafından inhibe edilir. Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar. Glukagon ve epinefrin, asetil KoA karboksilaz’ı inhibe ederler. İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar. Palmitoil-KoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder. mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder. glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar. Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır. Açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır. Diğer Y.A.’nin Sentez Yolları Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir. Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, malonil KoA, asetil vericisi olarak ve NADPH indirgeyici olarak kullanılır. De novo sentezdeki gibi sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri rol alır. Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir uzun zincirli açil KoA ile asetil KoA’nın tiyolaz tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve malonil KoA kullanılmaz; asetil KoA kullanılır. Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(∆9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(∆9) oluşur. Memelilerde linoleat 18:2(∆9,12) 18:3(∆9,12,15) sentez edilemezler. ve α-linolenat Linoleat ve α-linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir. Diyetle alınan linoleat, özellikle γ-linolenat 18:3(∆6,9,12), eikozatrienoat 20:3(∆8,11,14) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20:4(∆5,8,11,14) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat, eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür. Triaçilgliserollerin Biyosentezi Lipit Sentezinde fosfatidik asit Fosfatidik asit hem TG in hem de gliserofosfolipidleri n öncülüdür. TAG Sentezinin Düzenlenmesi Fosfolipitin DAG’e fosfodiester bağıyla tutunması Fosfodiester bağı oluşumu Ökaryotlarda kardiyolipin ve fosfatidilinositolün sentezi Kolinden fosfatidilkolinin sentez yolu Sifingolipitlerin sentezi Kolesterol ve Steroid Metabolizması Kolesterol amfipatik bir lipittir . Kolesterol esterleri kolesterolün çoğu dokudaki depo halidir. Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten sağlanır. İnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer %10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir. KC vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir. Steroidler perhidrosiklopentanofenantren halka sisteminin deriveleridir. 4 halkadan oluşur, halkalardan 3’ü 6 C’lu, 1 tanesi 5 C’ludur. Steroller steroidlerin bir sınıfı olup, C3’de bir OH grubu, C17’de 8-10 C’lu bir hidrokarbon yan zincir içerirler. Kolesterol insandaki başlıca steroldür. 22 21 24 20 26 25 23 18 12 11 16 19 1 9 15 2 8 OH 7 65 4 17 6 Kolesterol 27 Plazmada kolesterolün çoğu esterleşmiş haldedir. Yani C3’deki OH grubuna ester bağı ile 1 yağ asidi bağlanmıştır. Esterleşme yapıyı daha hidrofobik yapar. Bu nedenle kolesterol, ya bir lipoprotein molekülünün bileşeni olarak proteinlerle beraber veya safradaki PL ve safra tuzları tarafından çözünmüş halde taşınmalıdır. Yağ asidi Ester Kolesterol Kolesterol Esteri Sentezi Kolesterol sentezi: Kolesteroldeki tüm karbonlar (27 Karbon) asetat’tan (Asetil KoA’dan) gelir. NADPH indirgenme reaksiyonlarında görev alır. Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan enzimlerle beraber sitozolde gerçekleşir. Kolesterol sentezi 6 devrede gerçekleşir: 1. Asetil KoA’nın HMG KoA’ya çevrilmesi 2. 6 C’lu bir bileşik olan mevalonatın HMG KoA’dan sentezlenmesi (NADPH kullanılır) (Hız kısıtlayıcı basamaktır). 3. Mevalonattan CO2 kaybedilmesi ile izoprenoid birimlerin (isopentenil pirofosfat) oluşumu (Mg, ATP kullanılır). 4. Altı tane izoprenoid birimin bir ara ürün olan skualen yapmak üzere kondansasyona uğraması. 5. Skualen, ata steroid olan lanosterole çevrilmesi (NADPH,FADH2 ve O2 kullanılır ve lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid bileşiktir) 6. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha ileri bir çok basamaktan geçmesiyle kolesterolün oluşması (NADPH kullanılır). Asetil-KoA dan mevalonatın oluşumu Mevalonatın aktif izopren birimlerine çevrilmesi Skualen oluşumu O2 Squalen (C30) NADPH+H+ Squalen epoksit (C30) NADP Halkalaşmanın başladığı nokta Lanesterol (C30) NADPH+H+ 3 metil grubu Tam halkaların ilk görüldüğü nokta ve ilk ortaya çıkan steroid bileşik NADP KOLESTEROL (C27) Kolesterol sentezinde squalenin squalen epokside çevrimi, squalen epoksidin lanesterole çevrimi ve Lanesterolden kolesterole dönüşümü sağlayan enzimler endoplazmik retikulumda bulunur. ACoA Atarvostatin Lovastatin Mevostatin Provastatin Sinvastatin HMG CoA HMGKoA Redüktaz + (-) İnsülin Glukagon MEVALONAT Kolesterol esterleri ACAT KOLESTEROL (İCL) Lipoproteinler Reseptör aracılı endositoz Halka kapanması doğrusal skualeni kondens steroit çekirdeğine çevirir. Kolesterol sentezinin düzenlenmesi Kolesterol Yıkımı Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve H2O’ya yıkılamaz. Bütün sterol halkası olarak vücuttan şu şekilde uzaklaştırılır: Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür Safra içine salgılanır, böylece kolesterol atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol oluşur. Kolesterolden türetilen bazı Steroid Hormonları Safra Asitleri ve Safra Tuzları Safra asitleri: 24 karbonlu steroid bileşikleridir. Safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentezlenir. Sentezlenen primer safra asitleri “kolik asit” ve “kenodeoksikolik asit”tir ve en fazla rastlanılan safra asitleridir. Safra asitlerinin sentezinde Hız kısıtlayıcı basamak 7-αhidroksilaz tarafından steroid halkasının 7.karbonuna 1 OH grubu bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle inhibe edilir. 7-α-hidroksilaz enzimi NADPH, O2, sitokrom P450 ve NADPH:sitokrom P450 redüktaz gerektirir. KOENZİM ASKORBİK ASİTTİR. Safra Tuzları: Safra asitleri karaciğerden ayrılmadan önce 1 molekül glisin veya taurinle konjuge edilir. Oluşan bu yeni bileşikler safra tuzlarıdır. Primer safra tuzları: Glikokolik asit Glikokenodeoksikolik asit Taurokolik asit Taurokenodeoksikolik asit Safra tuzları artmış amfipatik özelliklerinden dolayı safra asitlerinden daha etkili deterjanlardır. Bu nedenle sadece konjuge formları (yani safra tuzları) safrada yer alır.
