Endometrial Hiperplazi

Endometrium Hiperplazilerinde
Yönetim
Dr. Aydın Çorakçı
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
25. AVRUPA JİNEKOLOJİ ve OBSTETRİK KONGRESİ
15.ULUSAL JİNEKOLOJİ ve OBSTETRİK KONGRESİ
17-21 Mayıs 2017 Antalya
1
Endometrial Hiperplazi
• Endometriumun non invaziv proliferasyonu
– Glandüler yapı bozukluğu (şekil ve boyut)
– Endometrial bez/stroma >1
• Prekanseröz
• Yılda 200 000 yeni vaka
2
Sınıflama
• WHO94
Kurman RJ Cancer 1985;56(2):403-412
• Endometrial İntraepitalyal Neoplazi (EIN)
Mutter GL J Pathol 2000;190(4)
Mutter GL Gyecol Oncol 2000;76(3):287-90
3
Sınıflama WHO94
• 1985’de Kurman’ın sitolojik atipi varlığında
artmış kanser riskini gösterdiği retrospektif
çalışmasına dayandırılmış
Kurman RJ Cancer 1985;56(2):403-412
• Hücresel karmaşıklık
• Glandüler çoğalma
• Sitolojik atipi
4
Sınıflama WHO94
•
•
•
•
Basit
Kompleks
Basit Atipili
Kompleks Atipili
Bergeron C Am J Surg Pathol 1999;23:1102-8
5
Kansere Progresyon
Tip
n
Regresyon
Persistans
Basit
Kompleks
Basit Atipili
93
29
13
%80
%80
%70
%19
%17
%23
Kansere
progresyon
%1
%3
%8
Kompleks Atipili
35
%57
%14
%29
Kurman RJ Cancer 1985;56(2):403-412
6
Sınıflama EIN
• International Endometrial Collaborative Group
• Histomorfolojik, genetik, klinik ve biolojik
veriler kantitatif patolojik kriterler geliştirmek
için kullanılmış
Mutter GL J Pathol 2000;190(4):462-9
Mutter GL Gyecol Oncol 2000;76(3):287-90
7
EIN
EIN
Topografi
Endometrial
Hiperplazi
EIN
Yaygın
Fonksiyonel
Kategori
Östrojen etkisi
Fokal, yaygın
Prekanser
Kanser
Fokal, yaygın
Kanser
8
EIN Tanı
•
•
•
•
Lezyonun maksimum lineer boyutu >1 mm
Glandüler yapı stromal yapıdan fazla
Atipik sitoloji
Benign kondisyonlar dışlanmış
– Bazal, sekretuar endometrium
– Polip
• Kanser dışlanmış
Baak JP J Clin Pathol 2005;58(1):1-6
9
WHO94-EIN Uyumu
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
Non EIN
%78
n=18
EIN
%44
n=8
%4
n=8
10%
0%
Kompleks Atipili n= 23 Kompleks Atipisiz n=18
Basit Atipisiz n=56
Hecht JL Mod Pathol 2005;18(3):324-30
10
WHO94 Malignite Belirleme
100%
90%
80%
70%
60%
50%
Benign
40%
Kanser
30%
20%
10%
0%
%24
n=5
%2
n=1
%13
n=2
Kompleks Atipili n= 21 Kompleks Atipisiz n=15
Basit Atipisiz n=48
Hecht JL Mod Pathol 2005;18(3):324-30
11
EIN Malignite Belirleme
100%
90%
80%
70%
60%
50%
Benign
40%
Kanser
30%
20%
10%
%32
n=8
0%
EIN
0
Non EIN
Hecht JL Mod Pathol 2005;18(3):324-30
12
EIN
• Rutin H&E boyası ile tanı konulabiliyor
• Vakaları kanser, düşük veya yüksek riskli olarak
etkin bir şekilde sınıflandırıyor
• Klinisyenin tedavi yöntemini seçmesine
yardımcı oluyor
Owings RA Arch Pathol Lab Med 2014;138:484-91
Salman MC J Gynecol Oncol 2010;21:97-101.
13
Tedavi
•
•
•
•
Yaş
Sağlık durum
Hiperplazinin tipi
Fertilite durumu
14
Tedavi
Progestin
• Progesteron
• MPA
• Megestrol
Asetat
• Levonorgestrel
• Noretindron
asetat
Cerrahi
• Termal balon
ablasyon
• Lazer
• Histerektomi
• Endometrial
ablasyon
Diğer
• Danazol
• Metformin
• Genistein
• GnRH analog
15
EIN ve Moleküler Belirteçler
•
•
•
•
•
Tümör supresör
Onkojen
Hücre siklus düzenleyici
Apoptozis baskılayıcı veya indükleyici
Mis-match tamir genlerindeki mutasyonlar
16
EIN ve Moleküler Belirteçler
•
•
•
•
•
•
PTEN
P53
Survivin
β-catenin
COX-2
Bcl-2
17
Progesteron Tedavisi
• Endometriumda östrojenin mitojenik aktivitesini
dengeler
Kaaks R Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1531-43
• Apoptozisi indükleyerek glandüler hücreselliği
azaltır
Amezcua CA Gynecol Oncol 2000;79:169-76
• Endometrial hiperplazinin altındaki
myometriumda angiogenezisi baskılar
Abulafia O Gynecol Oncol 1999;72:193-8
• Progesteron reseptörlerini aktive eder
Kim JJ Semin Reprod Med 2010;28:81-90
18
Kullanım Yolları
•
•
•
•
Oral
İntramüsküler
Mikronize vajinal kremler
İntrauterin araçlar
19
Medroksiprogesteron Asetat
• Sentetik steroid progesteron
• Siklik kullanımı daha çok tercih edilir
Emarh M Arch Gynecol Obstet 2015;292:1339-43
• 25-73 aylık takipte
• %82 tam
• %18 parsiyel cevap
Ushijima K J Clin Oncol 2007;25:2798-803
• Günde 10 mg
– Oral ve sürekli 6 hafta
– Her ay 2 hafta 3 ay
Figueroa PR Menopause 2001;8:420-3
20
Megestrol Asetat
•
•
•
•
17 hidroksile progesteron
Progestasyonel ve antigonadotropik etki
Doz 160-320mg/güne kadar çıkarılabilir
%90 Komplet cevap bildiriliyor
Güven M Arch Gynecol Obstet 2001;265:183-6
Gal D Am J Obstet Gynecol 1983;146:316-22
21
Levonorgestrel (LGN)
• İkinci jenerasyon sentetik progestin
• Levonogestrel içeren rahim içi araçlar(LNG-IUA) önemli
bir seçenek
• Sabit oranda intrauterin LNG salgılayarak etki eder
Wildemeersch D Maturitas 2007;57:205-9
• LNG-IUA kullananlarda 6 ay sonra normal endometrium
gösterilmiş
• LNG-IUA siklik progesterondan daha etkili bulunmuş
Orbo A BJOD 2014;11:477-86
• Atipik hiperplazide %88.1 başarı
Abu Hasim H J Gynecol Oncol 2013;24:128-34
22
Noretindron Asetat
• Sentetik oral aktif steroidal progestin
• Antiandrojen ve antiöstrojen etkisi var
Garza J J Steroid Biochem Mol Biol 1991;38:899-93
• Postmenopozal dönemde kullanımının
endometrial hiperplaziyi azalttığına dair
çalışmalar var
Vollmer G Endocr Relat Cancer 2003;10:23-42
Portman DJ Am J Obstet Gynecol 2003;188:334-42
23
Progestin
Benign veya basit
hiperplazi
Progesteron
300 mg PO-14
gün/ay
Meroksiprogesteron 10 mg PO-14 gün/ay
asetat
Megestrol Asetat
LNG-IUA
Atipik hiperplazi
veya EIN
300 mg/gün PO
100 mg/gün PO
veya
1000 mg/hafta İM
80 mg PO-14 gün/ay 160 mg/gün PO
20µg/gün 6 ay-2yıl
24
Progesteron Tedavisinin Yan Etkileri
•
•
•
•
•
•
•
Baş dönmesi, Baş ağrısı
Bulantı-kusma
Abdominal ağrı, Uterin ağrı
Menstruasyonun gecikmesi
Ağır menstruasyon
Yorgunluk
İshal
25
Başarısızlık
• %12-53 rezistans
Brun JL Gynecol Obstet Fertil 2002;30:244-51
• Yaş, sağlık durumu
• Hiperplazi tipi ve grade’i
• Yetersiz veya düşük doz progesteron reseptörü
Upson K Am L Obstet Gynecol 201;207:36-8
• Endometrial TGF-α, EGFR disregülasyonu
• Fas/FasL ve survivin ekspresyonu
• İnsülin rezistansı
Wang S Gynecol Oncol 2003;88:108-17
Chen X Mod Pathol 2009;22:699-708
26
Danazol
• 17α-etinil testosteron türevi sentetik androjen
• Uterusta hipoöstrojenik ve hipoandrojenik
ortam: endometrium atrofisi
Crosignani P Hum Reprod Update 2006;12:179-89
• Endometrial hiperplazilerde etkin olduğunu ve
progesterona alternatif bir seçenek olarak
düşünebileceğini ortaya koyan çalışmalar
Soh E Cancer 1990;66:983-8
Harada T Fertil Steril 2009;91:675-81
• Danazol içeren IUA etkili
Tamaoka Y Gynecol Obstet Invest 2004;58:42-8
27
Yan Etkileri
• Ovarian kanser riskini arttırıyor
Cottreau CM Clin Cancer Res 2003;9:5142-4
•
•
•
•
•
Kilo alımı
Kramplar
Akne, sebore
Memede küçülme
Hirsutismus, ses kalınlaşması
Vercellini P Drugs 2009;69:649-75
28
Genistein
• Soya ürünlerinden elde edilen isoflavonoid
• Protein-tirozin kinaz ve topoizomeraz-II
inhibitörü
Yamashita Y Biochen Pharmacol 1990;39:737-44
• c-fos ve c-jun gibi östrojen tarafından
indüklenen genleri
• IL-1α ve TNF-α gibi sitokinleri baskılar
Lian Z Jpn J Cancer Res 2001;92:726-34
29
Genistein
• Premenopozal atipisiz EH hastalarına
genistein aglycone 54mg/gün 6 ay
– %42 pozitif cevap
– Semptomların belirgin iyileşmesi
– ER-α, ER-β1 ve PR boyanmasında azalma
Granese R Botanics 2015;5:27-32
Bitto A Phytomedicine 2010;17:844-50
• Noretisteron asetata diyet takviyesi olarak
54mg/gün 6 ay verilmiş
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00453960
30
Metformin
• Biguanid grubundan, DM tip 2, ve PCOS
tedavisinde özellikle insülin rezistansı var ise
kullanılır
• Atipik hiperplazide insülin rezistansı eşlik
edebilir
Shen ZQ Obstet Gynecol 2008;112:465-7
• Kanserlerde anti-proliferatif, anti-invaziv ve
anti- metastatik etkisi gösterilmiş
ShaoR J Exp Clin Cancer Res 2014;33:41
Nevadunsky NS Gynecol Oncol 2014;132:236-40
31
Metformin
• Endometrial hücrelerde PR ekspresyonunu
artırarak progesteron tedavisini destekler
Xie Y J Steroid Biochem Mol Biol 2011;126:113-20
• Östrojen veya tamoksifenle tedavi edilen
farelerde endometrium üzerine anti-proliferatif
etkisi gösterilmiş
Erdemoglu E Eur J Obset Gynecol Reprod Biol 2009;145:195-9
• Endometrial proliferatif hastalıkların kontrolunda
anti-östrojenik ajan olarak kullanıldığı bir çok
çalışma var
Chandra V J Gynecol Oncol 2016;27:e8
32
Metformin
• Metforminin tek başına, LNG-IUA ve
Medroksiprogesteron asetat ile kombine
edildiği çalışmalar yürütülmekte
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01685762
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02035787
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01686126
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01968317
33
Gonadotropin-releasing Hormon
• Endometriumdaki GnRH reseptörleri GnRH
agonistleri ile down-regüle olur
• Hipotalamik-hipofizer etki ile östrojen üretimi
inhibe olur
• GnRH analogları endometrial hücrelere direkt
anti-proliferatif etki gösterir.
Meresman GF Hum Reprod 2003;18:1767-71
• 3.75mg/28 gün İM 6 ay süre ile atipili veya atipisiz
endometrial hiperplazide kullanılmış.
• 16 ayda %25 rekürrens
Agorastos T Gynecol Oncol 1997;65:102-14
34
İzlem
• Progesteronun endometrial hücreler üzerine
etkisi en erken 10’uncu haftada başlar
Saegusa Cancer 1998;83:111-21
• İlk kontrol biopsisi 12inci haftada; biopsi
pozitif ise 12 hafta daha tedaviye devam
• 3 negatif biopsi sonucu alana kadar 3-6 ay ara
ile kontrol biopsisi
GOG224
35
İzlem
• Tedavi sonrası biopsi mutlaka progesteron
çekilme kanamasından 1-2 hafta sonra alınmalı
Mutter GL Int J Gynecol Pathol 2007;26:103-14
• Progesterona maruziyet hücre boyutunu küçültür
ve atipi gözden kaçabilir
Lin MC Mod Pathol 2009;22:167-74
• Psödodesidualizasyon ile stromal kompartmanın
genişlemesi glandları iterek daha düşük dansitede
görünmelerine yol açar
Mutter GL Mod Pathol 2008;21:591-8
36
Cerrahi
• Atipik endometrial hiperplazi veya EIN
• Histerektomi + BSO
Trimble CL Caner 2006;37:260-2
• Jinekolojik kanser veya endometrial hiperplazi
vakalarında supraservikal histerektomi
önerilmiyor
ACOG Committee Opinion No.388
• Uterin morselasyon kontrendike
37
Cerrahi
• Frozen inceleme?
• Lenf nodu diseksiyonu?
38
• Cerrahi esnasından en azından uterus açılmalı,
lezyon görülmeli ve frozen kararı verilmelidir
• AEH/EIN ve iyi diferansiye endometrial kanser
ayırımını yapmak deneyimli patologlar
açısından bile zor olabilir.
39
• Gros tümör varlığında bile intraoperatif tümör
grade’i ve kalıcı kesitler sonrası histopatolojik
tanı arasındaki uyum %40-70 arası
Kumar SPLoS One 2011;6:21912
Sanjuan A Int J Gynecol Cancer 2006;16:385-90
• İntraoperatif myometrial invazyon derinliği
değerlendirmesi ile kalıcı kesitler sonrası
histopatolojik tanı arasındaki uyum %70 arası
Wang X Am J Obstet Gynecol 2009;201:194
40
Lenfadenektomi
• AEH/EIN vakalarına eşlik eden endometrium
kanseri düşük grade’li erken evre vakalardır,
bunlarda da lenfatik yayılım risk düşüktür.
• Biopside AEH/EIN tanısı alanlarda yüksek
grade ve ileri evre hastalık olma olasılığı %5-7
Beutler HK 1963;86:433-43
Campbell PE 1961;68:668-72
41
• AEH/EIN tedavisi esnasında lenfadenektomi
yapmak hastayı %95 gereksiz cerrahi risk altına
atacaktır.
• Basit histerektomi + BSO en uygun tedavi
olarak görülmektedir
42
Diğer Cerrahi Yöntemler
• Termal balon ablasyon
• Laser
• Histeroskopik endometrial ablasyon
IY Gynecol Obstet Invest 2003;59:202-6
Vilos GA J Minim Invazive Gynecol 2015;22:66-77
• Atipisiz vakalarda tercih edilmeli
43
Gelecek?
• Endometrial hiperplazileri ER ve PR açısından
zengin olduğu için yeni tedaviler özellikle ER’yi
hedef alarak geliştirilmelidir.
• Saf anti-östrojenler hedefe yönelik etki göstererek
kompetitif östrojen reseptör bağlanması ve ER
down-regülasyonuna yol açarlar
– Fulvestrant: ER degradasyonunu artırır
– Acolbifen: uterin/vajinal ER ekspresyonunu azaltır.
Scott SM Exper Opin Drug Saf 2011;10:819-26
Sourla A Endocrinology 1997;138:5605-17
44
Aromataz İnhibitörleri
• Letrozol ve Anastrozol endometrium kanseri tedavisinde de
kullanılmakta
BersheteinLM Vopr Oncol 2011;57:737-41
Lai CH Current Opin Obstet Gynecol 2006;18:29-34
• Anastrozol ve letrozol endometrial hiperplazide
endometrial kalınlığı azaltır
Barker LC Curr Med Res Opin 2009;25:1105-9
• Letrozol’un atipisiz hiperplazilerde iyi bir seçenek olduğu
gösterilmiş
Tabatabaie A Eur J Gynaecol Oncol 2013;34:552-5
• Anastozol obez postmenopozal hastalarda etkin bulunmuş
Agorastos T Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;118:239-40
45
• Endometrial hiperplazi ve endometrial
kanserde artmış immün sitokinlere yönelik
tedaviler
• IL-22
Guo Y Int J Clin Exp Pathol 2013;6:2011-20
• IGF-R1
Bruchim I Front Endocrinol 2014;5:76
• CCR2 antagonist
Li MQ Feril Steril 2012;97:919-29
46
Sonuç
• EIN sınıflaması kullanılmalıdır
• Atipisiz endometrial hiperplazi progestinlere
iyi cevap verir
• Atipik veya medikal tedaviye cevap vermeyen
atipisiz hiperplazilerde: histerektomi
• Çocuk sahibi olmak isteyenlerde atipi varlığına
bakılmaksızın: medikal tedavi
• Sağlık durumu cerrahiyi kaldıramayacaklarda:
medikal tedavi
47
Dikkatiniz için teşekkür ederim
Dr.Aydın Çorakçı
48