Akut TIN Laboratuvar-I

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Doç. Dr. Ömer CEVİT
TUBULOİNTERSTİSYEL NEFRİT
(TIN)
• Renal tübüter hastalıklar,
• Tübülointerstisiyel hastalık
veya
• İnterstisiyel nefropati olarak
da adlandırılırlar.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
TANIM-I
• Renal tübüler hastalıklarda yapısal ve fonksiyonel değişiklikler
glomerüllerden ziyade tübüler interstisyumdadır.
• Akut ve kronik form olmak üzere ayrılır.
• Akut ve kronik natür infiltre eden hücrelere, ödem ve fibrozis
varlığına göre ayrılır.
• Tübüler etkilenim genellikle vardır.
• Glomerüler tutulum genellikle yoktur veya minimal olabilir.
• Glomerüler tutulum varsa genelde olaya daha sonra katılır.
Glomerüllerde oluşan değişiklik glomerülosklerozdur.
Glomerüloskleroz, glomerüler filtrasyonda azalma, proteinüri ve
hipertansiyonla kendini gösterir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
TANIM-II
• Tubulointerstisyel nefrit (TİN) tubuler
inflamasyonunun genelllikle eşlik ettiği
renal interstisyumun inflamatuar
hastalığıdır.
• Nadir olarak interstisyel inflamasyon
tubuler infiltrasyondan sonra
gelişebilmektedir.
TIN
GENEL BİLGİ-I
• ABY nedenlerinin % 10-25'ini
• KBY nedenlerinin % 20-40'ını
renal tübüler hastalıklar
oluşturmaktadır.
• Renal tübüler hastalıkların önemli
bir kısmının önlenebilir veya
tedavi edilebilir olması bu
hastalıkların tanı ve tedavisinin
önemini artırmaktadır.
TIN
GENEL BİLGİ-II
• Renal tübüler hastalıkların yol açtığı
bozuklukları anlayabilmek için tübüler
fonksiyonların bilinmesi gerekir.
• Tübüllerin en önemli fonksiyonları sıvı
elektrolit ve asit-baz metabolizmasının
düzenlenmesi ile değişik hormonların
metabolizmasına katkıda bulunmaktır.
• Renal tübüler hastalıklarda tübüllerin bu
fonksiyonlarında bozulma olacaktır.
TIN
GENEL BİLGİ-III
•
•
Renal tübüler hastalıklarda görülen tübüler fonksiyon bozuklukları nefronun tutulan
bölgesine göre de değişiklik gösterir.
– proksimal tübül,
– distal tübül,
– medülla veya
– papilla)
Renal tübüler hastalıklar klinik ve histopatolojilerine göre akut ve kronik olmak üzere iki
gruba ayrılabilir.
TIN
GENEL BİLGİ-IV
•
•
•
Böbrek interstisyumu kortikal ve medüller olmak üzere başlıca 2 bölümde
incelenmektedir. Kortikal interstisyum medüller interstisyum ile devam edecek
şekilde yayılırken
– a) peritubuler interstisyum ile
– b) periarterioler konnektif dokuyu oluşturmaktadır.
Böbrek kortikal interstisyumu esas olarak 2 tip hücre içermektedir:
– 1) Ekstrasellüler matriski (ESM) oluşturan Fibroblast benzeri hücreler (Tip I),
– 2) MHC klas II antigen içeren Makrofajlar (Tip II), dentritik hücrelerdir.
Medüller interstisyum dış ve iç medülllada yayılmaktadır. İç medüllanın %30-40
kadarını örtmektedir. 3 tip hücre içermektedir:
– 1) Tip I hücreler- medüllanın lipid yüklü hücreleridir,
– 2) Tip II hücreler- makrofajlar (angiotensin ve bradikinin prekürsörlerini
oluşturmaktadır) ve
– 3) Tip III hücreler- iç medüllaya yakın tip III hücreler perisitlerdir.
– Fonksiyon olarak böbrekte,
•
•
•
•
ESM yapımı ve düzenlenmesi, yapısal destek,
Su ve solüt değişimi, solut konsantrasyon gradientinin oluşturulması,
Kortikal interstisyumun lenfatik drenajı,
Periarteriel konnnektif doku (Renin-angiotensin ve immun hücrelerin böbrek içi
dağılımı),
• Hormon ve parakrin maddelerin yapımını (eritropoetin, adenosin, prostoglandin,
antihipertansif hormonlar ve medülla lipid yüklü hücreleri) sağlamaktadır.
TIN
GENEL BİLGİ-V
• Akut TİN akut böbrek yetmezliklerinin %1115'inden sorumlu tutulurken, %25 oranlarında
son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) gidiş
görülebilmektedir.
• Kronik TİN de SDBY'e gidiş daha azdır.
• Hastalık bulgularının nonspesifik olması
nedeni ile hastalığın tanınandan daha sık
olduğu ve böbrek biyopsisi olmadan doğru
tanı koymanın mümkün olmadığı kabul
edilmektedir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Patoloji
• TIN’in nedeni ne olursa olsun
– Lenfositler
– Plazma hücreleri
– Eozinofiller
– Bazen de nötrofiller infiltre eder.
• Tübüller ödem nedeniyle ayrılır,
dejenerasyon ve veya belirgin nekroz
görülebilir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Patogenez-I
• Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır
• İlaçla ilgili olanlarda ilacın dozuyla ilişkili
olmaması hipersensitiviteyi düşündürmektedir
• Metisilinle ilişkili olanlarda immünolojik
mekanizmalar düşünülmüş ve anti-tübül bazal
membran antikor saptanmıştır.
• Enfeksiyonun direkt invazyonla mı yoksa
diğer mekanizmalarla mı TIN yaptığı açık
değildir.
Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Patogenez-II
• SLE, MPGN’de immün depozitler,
GoodPasture sendrom ve membranöz
GN’de anti bazal membran antikorlar
inflamasyonu başlatabilir.
• Sarkoidoz ve transplant rejeksiyonunda
hücresel mekanizmalar önemli olabilir.
Akut TIN
Etyoloji-I
• İlaçlar
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Penisilinler
Sefalosporinler
Sülfonamidler
Co-trimaksazol
Rifampisin
Fenitoin
Tiazid, furosemid
Allopürinol
Simetidin
Amfoterisin-B
NSAİ ilaçlar
• Enfeksiyonlar
(Bakteri ve virüsler)
–
–
(Streptokoklar, pyelonefrit, toksoplazma,
difteri, brusella, leptospira,
EMN, CMV )
• Hastalık ilişkili
•
(Sarkoidoz, GN’ler, Transplant rejeksiyonu)
• İdiopatik
Akut TIN
Etyoloji-II
• Hospitalize edilen hastalarda en sık TIN
nedeni İLAÇLARDIR.
• Genel olarak pyelonefrit ve ilaca
bağlı TİN dışındaki tipler nadir
görülmektedir.
TIN
Etyoloji-III
• Akut TİN etiyolojisinde:
– İdiyopatik
– Enfeksiyon (direkt etki ve aktif etki) ve
– immünolojik kökenli (ilaç hipersensitivitesi, glomerulonefritler ve
rejeksiyon) nedenler sorumlu tutulurken,
• Kronik TİN etiyolojisinde:
–
–
–
–
–
–
–
–
idyopatik,
toksik (ilaç-analjezik),
Enfeksiyon (kronik, yineleyen enfeksiyon, reaktif)
Metabolik,
İmmunolojik,
Herediter,
Radyasyona bağlı ve
Ürolojik (obstrüksiyon, reflü) nedenler sorumlu olabilmektedir.
TIN
Etyoloji-IV
• Tubulointerstisyel nefritte oluşan immünolojik
hasarlanmada humoral yanıttan daha çok hücresel
immun yanıt suçlanmaktadır.
– Üç basamakta özetlenen immun yanıtın ilk basamağı olan
afferent faz da antijen ekspresyonu (3M-1: gösterilebilen tek
hedef antijen) tanınması ve konakçı yanıtı oluşmaktadır.
– İkinci basamak olan regulatuar fazda konakçı yanıtının
modülasyonu, uyarılan T lenfosit proliferasyonu ve antigene
spesifik effektör hücre stimülasyon ile diferansiyasyonu yer
almaktadır.
– Son faz olan efferent fazda da antikor, immün depolanma
veya sitotoksik T hücreler aracılığı ile tubulointerstisyel hasar
oluşmaktadır.
Akut TIN
KLİNİK-I
• İlaçtan bir hafta kadar sonra ateş ve
döküntü başlar.
• İdrar normal veya azalmış olabilir.
• Kanda ve idrarda eozinofiller saptanır.
• ABY ve tübüler disfonksiyon veya her
ikisi görülür.
• Bazen GN tablosu da olabilir.
Akut TIN KLİNİK-II
TIN Tanı Esasları
•
•
•
•
•
•
•
•
Ateş (%70-100),
Döküntü (%30-50),
Anemi, halsizlik
Artralji (%15-20),
Kilo kaybı
Sedimentasyon yüksekliği
Eozinofili,
İdrar analizinde
– Eozinofilüri
– Mikroskopik hematüri
– Steril piyüri
Akut TIN
KLİNİK-III
• Öyküden
– Aile öyküsü, toksik ilaç-madde alımı, yineleyen veya kronik
infeksiyonlar tanımlanabilir.
• Yakınma ve Bulgulardan
– Çocukların birçok hastalığında karşılaşılan tipte yakınma ve
bulgular olmakla birlikte, TİN'de sık görülen kilo kaybı, ateş,
boğaz ağrısı, iştahsızlık, halsizlik ve kusma gibi genel
yakınmalara dizüri, poliüri, ödem, hipertansiyon ve
döküntüler (makülopapüler veya ürtikeryel tipte) eşlik
edebilmektedir.
– Akut TIN böbrek fonksiyonlarında ani bozulma ile
karakterizedir. Bu bozulma hafıf olabileceği gibi akut böbrek
yetmezliğine de neden olabilir.
Akut TIN
Laboratuvar-I
• Serumda en sık görülen bulgu
– hiperpotasemi ve
– daha çok distal tip hiperkloremik renal tubuler asidoz (RTA) (normal
anyon gap) olmaktadır.
– Anemi
– özellikle ilaç ile oluşan TİN'de eozinofili ve eozinofilüri,
– Azotemi, serum kreatinin artışı da sık izlenebilen bulgulardır.
• İdrarda sık görülen bulgular
–
–
–
–
Mikroskopik hematüri,
Na kaybı,
hipostenüri ve
tübüler hasardan kaynaklanan hafif-orta proteinüridir. Proteinürinin
%50'ye yakını beta-2 mikroglobulin ve diğer küçük moleküler
ağırlıklı proteinürilerden oluşmaktadır.
– Nadiren nefrotik sendrom da gelişebilmektedir.
Akut TIN
Laboratuvar-II
• Tübüller tümden yada bir bölüm olarak
tutulabilmektedir:
• a) proksimal tubulus- Fanconi sendromu,
proksimal RTA,
• b) Henle kulpu- bozuk NaCI geri emilimi ile
poliüri-polidipsi,
• c) distal tübülüs-hiperkalemi, distal RTA ve
• d)kollektör tübülüs-nefrojenik diyabetes
insipitus görülebilmektedir.
Akut TIN
Laboratuvar-III
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Renal tübüler hastalıkların klinik ve laboratuvar bulguları
1 .Glomerüler filtrasyon değerindeki azalma ile orantısız tübüler fonksiyon bozuklukları
2.Tübüler anormallikler
A.İdrarı konsantre etme yeteneğinde azalma (poliüri, noktüri)
B.Renal tübüler asidoz (hiperkloremik metabolik asidoz)
C.Fanconi sendromu (fosfatüri, bikarbonatüri, amino asidüri, ürikozüri, glukozüri)
D.Sodyum kaybı
E.Hiperpotasemi
3. Endokrin bozukluklar
A.Hiporeninemik hipoaldosteronizm (hiperpotasemi, metabolik asidoz)
B.Kalsitriol eksikliği (üremik kemik hastalığı)
C.Eritropoietin eksikliği (anemi)
4. İdrar incelemesi
Normai olabilir fakat geneliikle hücresel elemanlar içerir
Proteinüri orta derecededir (günde 3.5 gramdan az) ve düşük molekül ağırlıklı tübüler
proteinleri (lizozim, beta-2-mikroglobülin gibi) içerir
5. Diğer: Hipertansiyon, üremi
Akut TIN
Laboratuvar-IV
• Renal tübüler hastalıklarda lezyonun nefronda yerleşimine
göre tübüler fonksiyon bozuklukları
• LEZYONUN YERİ TÜBÜLER FONKSİYON BOZUKLUĞU
• KORTEKS
– Proksimal tübül
– Distal tübül
– MEDÜLLA VE PAPİLLA
Amino asit, bikarbonat, glukoz,
protein (düşük molekül ağırlıklı),
fosfat, ürik asit, sodyum geri
emiliminde azalma
Sodyum geri emiliminde azalma,
Potasyum ve hidrojen atılımında
azalma
İdrarı konsantre etme yeteneğinde
azalma, Sodyum geri emiliminde
azalma
TIN
TANI-I
• Histopatolojik bulgu
– interstisiyumda ödem ve
– iltihabi hücre
• (mononükleer polimorfonükleer) infiltrasyonudur.
–
–
–
–
–
Tübüler hasar ve nekroz olabilir ancak tübüler atrofi yoktur.
İnterstisiyumda fibrozis izlenmez.
Glomerüller ve damarlar genellikle normaldir.
İlaca bağlı akut TIN'te eozinofilüri olabilir.
Akut TIN tanısında genellikle böbrek biyopsisi gerekmez
ama tanının şüpheli veya böbrek yetmezliğinin düzelmediği
durumlarda vakit kaybetmeden biyopsi yapılmalıdır.
Akut İnterstisiyal Nefrit
Histopatoloji
TIN
Ayırıcı Tanı
•
Hastalığın kendine özgü bulguları olimaması nedeni ile klinik tanı zordur.
–
–
–
•
•
•
•
Akut glomerulonefrit (AGN):
akut tubuler nekroz (ATN):
vasküliti içerir.
Makroskopik hematüri, ödem, hipertansiyon ve idrarda eritrosit silendirlerinin
olmaması akut glomerulonefritten ayırmada yardımcıdır.
İlaç nedenli TİN'e sıklıkla ATN de eşlik etmektedir; ateş, artralji ve döküntü
olmadığında karışabilirse de yüksek IgE düzeyleri, eozinofli yada hiperkloremik
metabolik asidoz, akut TİN'in ATN, vaskülit ve AGN'den ayrılmasını
sağlamaktadır.
Akut TİN'de bazı olgularda idrar/plazma osmolalitesi oranının yüksek olabilmesi
de ayırıcı tanıda ATN'den uzaklaşmaya yardımcı olur. Gallium sitrat
sintigrafisinde tutuluşun, böbreğin diğer inflamutuar hastalıklarında olduğu gibi
belirgin artması, akut TİN'i artış saptanmayan ATN'den ayırmada çok yararlı
olmaktadır.
Ancak doğru tanı, nedeni net şekilde bilinemeyen her akut böbrek yetmezliğinde
(ABY) böbrek biyopsisi yapılarak konabilmektedir.
TIN
ÖNLEME
• İlaç ilişkili olanlarda alternatif ilaçlar
kullanılır.
TIN
Tedavi
• Akut ve kronik TİN'de tedavi sıvı ve elektrolit dengesinin
sağlanması ile başlar.
• ABY %20-50 hastada bildirilmekte ve TİN'li olguların yaklaşık
%35'ine diyaliz gerekmektedir.
• Neden olabilecek ilaç veya ilaçlar hızla kesilip kullanmak gerekli
ise yerine çapraz etkileşme yaratmayacak olanlar konulmalı;
• Enfeksiyona bağlı TİN'de ise uygun tedavi başlanıp üriner
enfeksiyon yineleme riski taşıyanlarda uzun sürekli antibiyotik
profilaksisi başlanmalıdır.
• Kontrollu prospektif çalışmalar ile yararı henüz gösterilmemiş de
olsa oligürik ABY ve düzelme göstermeyen böbrek yetersizliği
gelişen hastalarda steroid ve/veya sitotoksik ilaçların kullanımı
önerilmektedir. Tedavi protokolü olarak parenteral
metilprednizolon 0.5-1 gr/gün’dür.
TIN
Prognoz
• Akut TİN'de, özellikle çocuklarda, erken tanı ve tedavi
ile prognoz genellikle iyidir. Olguların çoğunda tam
iyileşme görülmekle birlikte SDBY'ne ilerleyenler de
olmaktadır. Renal fonksiyonların normale dönmesi
birkaç haftadan birkaç aya kadar zaman
alabilmektedir.
• Ancak kronik TİN nedeniyle SDBY'e gidiş olguların
çok azında görülmektedir. SDBY'ne ilerleyen
hastaların arasında TİN'in payı %25 düzeyine ulaşan
oranlarda bildirilmekteyse de, genel olarak erken tanı
ve tedavi ile olguların tam iyileşme şansının arttığı
kabul edilmektedir.
Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Patoloji
•
•
•
•
Lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu
İnterstisiyal fibrozis
Yaygın tübüler dilatasyon ve atrofi
Glomerüllerde iskemi nedeniyle parsiyel
veya total skleroz
Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Klinik
• Çocuklarda genellikle altta bir renal
anomali vardır (kistik hastalık,
obstrüksiyon, reflü)
• KBY bulguları vardır (hipertansiyon,
başağrısı, büyüme geriliği, bulantı,
kusma, solukluk, halsizlik)
Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Tanı
• Bilinen bir renal hastalığın üzerine
KBY’nin ilavesi ile düşünülür.
• Biopsi genellikle gerekmez.
Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit
Tedavi ve prognoz
• KBY’e genellikle ilerler.
• Enfeksiyonun, reflünün veya
obstrüksiyonun düzeltilmesinin gidişatı
nasıl etkilediği açık değildir.
• Erişkinde analjeziklerden kaçınma
(fenasetin) ve lityum kullanımına son
dönem böbrek yetmezliği öncesi son
verilmesi renal fonksiyonu düzeltebilir.