Antijen Tanıyan Reseptörler Doğal İmmün Yanıt

Bağışıklık Sistemi dersi-5
Antijen Tanıyan
Reseptörler
Doğal İmmün Yanıt
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 02 ve 03.03.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Bariyerler
Steril Olmayan Cilt ve Mukozalar
Bariyer Bölgelerdir
Akciğer solunum yolları
Mide
İnce bağırsak
ve ileum
DERİ BARİYERİNİN DIŞTA SAVUNMA DÜZENEKLERİ
Biyolojik bariyer
Kimyasal bariyer
Fizik
bariyer
MUKOZA BARİYERLERİNİN SAVUNMA DÜZENEKLERİ
Fizik/mekanik bariyer
Öksürme ve hapşırma refleksleri
Peristalsis
fikolin-spermin
Nötralizan
Kimyasal bariyer
Biyolojik bariyer
DERİ ve MUKOZA BARİYERİNİN İÇTE SAVUNMA
DÜZENEKLERİ
(şekil sadece deridekileri göstermektedir)
Hücresel
eylemciler
Sıvısal
eylemciler
BARİYER LİSTESİ
• KİMYASAL
– Ter, tuz, asitler, baz, safta enzimleri,
surfaktan, lektin, IgA, lizozim, amilaz,
lipaz, peptidaz, sebum, mukus, kulak
yağı, RNaz
• FİZİKSEL
– Mekanik: Kıl, nazal kıvrım, cilt-mukoza
epitel tabakası, siliar hareketperistalsis-göz kapağı, öksürükaksırık-hapşırık, idrar-tükürük-göz
yaşı-ürogenital akıntı,
• BİYOLOJİK
– Komensal filmleriYağ asidi
İŞLEV LİSTESİ
• Yıkama
• Asit ve bazla tahribat
• Enzim-eritme
• Nötralizasyon
• Opsoninleme
• Kayganlaştırma
• Paketleme, itme
• Süpürme
• Toksin
• Geçişi zorlaştırma
2
Doğal İmmünitede Zararlıyı Tanıyan
Reseptörlerin Genleri Genomda
Kayıtlıdır
Doğal Bağışıklık Yanıtında Rol Alan ve
Doğal Öldürücü Hücre Dışındaki Tüm
Eylemciler, Zararlıların Ortak Motiflerini
Tanıyan Reseptörler Taşır
1-2
Reseptör Çeşidi:
Örgüleri Tanıyan Reseptörler
Ligand Çeşidi:
1- Patojen İlişkili Moleküler Örgüler
2- Hasar İlişkili Moleküler Örgüler
1) MOLEKÜLLER YAPIŞKANDIR ve aslında pKa sabitine
göre ≤10-3 Molar (M) düzeyde BİRBİRLERİNE
KENDİLİĞİNDEN YAPIŞIR ve AYRILIR
2) EĞER bağlanma 10-5 M-10-12 M arasındaki
yükseklikte ise Reseptör-Ligand ilişkisi kurularak
bilgi akışı (TANIMAK) başlar
Zararlıların Ortak Motiflerini Tanıyan
Reseptörlerin Bir Kısmı Hücrenin Yüzeyinde
Diğer Kısmı İçindedir
ANTİJEN TANIYAN RESEPTÖR
KATLANMIŞ karmaşık ANTİJEN
(şekillenmiş/konformasyonel epitop)
LİNEER basit ANTİJEN
(lineer epitop)
LİGANDLAR FARKLI RESEPTÖRE FARKLI
BAĞLANABİLİRLER
Tanıma Reseptörü C
Yüksek afinite bağlanma
bağlanma
AFİNİTELERLE
Tanıma Reseptörü D
Orta afinite bağlanma
Tanıma Reseptörü E
Zayıf afinite
LİGANDLAR FARKLI RESEPTÖRLERE ÇAPRAZ BAĞLANABİLİRLER
Tanıma Reseptörü A
Tanıma Reseptörü B
Ortak Motif Tanıyan Reseptörlerden En Az Bilgi
Verenlerin Genleri Metillenerek O Makrofaj veya NK
Hücresini Faydalıya Özgül Bellek Haline Getirir
Doğal Bağışıklık
Yanıtında Rol Alan
Eylemcilerin Herbiri
Farklı Bir Zararlıyı Tahrip
Etmede Daha
Ustalaşmıştır.
Bazısı Yangıyı Aktifler,
Bir Diğeri Tip-I
İnterferonların İfadesini
Tanımadan Sonraki Basamak Bir Yandan Tahrip Etmek
ve Diğer Yandan İnflamasom Üzerinden
Proinflamatuvar Sitokin Üretmektir
Doğal Öldürücü Hücrede Zararlıyı
Tanıyan Reseptör Az, Öz ve Sağlıklı
Hücrelerin Ortak Motiflerini Tanıyan
Reseptörlerden Çok Bulunur
3
Stres Proteinlerinin Doğal
İmmünitedeki Rolleri
Tüm hücrelerde STRES bildiren 84 adet
STERS PROTEİNLERİbulunur
• HSP90 aile üyeleri
• HSP70 aile üyeleri
• HSP60 aile üyeleri
• HSP40 aile üyeleri
• Diğer protein katlandırıcı ve detekte ediciler
Hücre işleyişinde sorun belirince STRESli
Hücrenin Epitel Hücre ve Monositi Aktiflemesi
Stresle protein katlanmasında hatalar başlar, stres proteini ifadesi
başlar ve hücre dışına salgılanır
Stres
proteinleri
Epitel hücrede
Mukus artar
Dış düşmanı felç eder
Monosit/ makrofajda
Proinflamatuvar sitokin artar
Makrofaj aktiflenir ve
yangı uyarılır
STRESli Hücre Tip-I INF salgılayarak
kendini ve komşu hücreyi aktifler
Stres proteini nükleusa girer ve hem stres protein genlerini hem de
IFN-alfa ve –beta genlerini aktifler
Tip-I IFN salgılanır
Hücreiçi
enzimler
aktiflenir
Komşu hücrede
iç enzimler
aktiflenir
Hücre içindeki virüsler tahrip edilir
Stres proteini ifadesi artar
4
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-1:
Profesyonel Fagositler
Makrofajda fagosit
sindirmesi, NK
kaynaklı IFN-gama
uyarısının NİTRİK
ASİT üzerinden ve
opsonin reseptör
aktivasyonunun
OKSİDAZ üzerinden
yürümesiyle sağlanır.
Bu makrofaj
akabinde
proinflamatıvar
salgılayarak yangıyı
başlatacaktır.
MONOSİTLER
farklı vücut
bölgelerinde
farklı isim alırlar
(retiküloendotelyal hücre)
Monositler ve makrofajlar edinsel
immüniteye profesyonel antijen
sunucu hücre olarak da hizmet
ederler
Klasik ve Alternatif Makrofaj Birbirlerinin
Tamamlayıcısı, yani, Zıt Etkilisidir
3
5
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-2:
Mast Hücre ve Bazofil
İŞLEV
• Mast Hücre ciltten girişlerde ilk
karşılayıcıdır ve fagositoz yapar. Antijen
2nci kez giriyorsa degranülasyonla tahrip
eder, çünkü önceden hassaslaşmıştır.
Güçlü bir yangı başlatıcıdır.
• Bazofil yangı aracıları salgılayarak yangı
şiddetini çoğaltır
4
6
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-3:
Dendritik hücreler
Dendritik hücre üç çeşittir:
Vücudu dolaşırken
1- Geleneksel dendritik hücreler edinsel
immüniteye yardım ederler
2- Plazmasitoid dendritik hücreler viral
enfeksiyonlarda saldırıya uğrayan hücreye
yardım ederler
Lenfatiklerde
Lenf düğümünde
7
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-6:
Doğal öldürücü hücreler
Doğal Öldürücüler Vücut Hücresi Yüzeyindeki
Belirli Moleküllerin Var Olup Olmadığı ve Varsa
Ne Uzaklıkta Yerleştiğini Ölçer (dost kriterleri)
5-6
Doğal Öldürücüler başı Dertte Makrofajlara
(IL12 salgılayan) Yardım Ederler (IFN-gama ile)
Antikora Bağımlı Hücresel
Sitotoksisite

Doğal öldürücü
hücre
Hedefin öldürülmesi
(tümör, virüs dolu,
Üç Ahbap Çavuşlar
CD8+ T (STL)
NK
Makrofaj
• NK, Makrofaj ve STL zararlı konak hücresine karşı ekip
olarak birlikte çalışır (HÜCRESEL YANIT).
• Karşılıklı salgıladıkları sitokinler aracığıyla birbirlerini
sürekli aktiflerler.
8
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-5:
Kompleman Sistemi
Parçalayıcı enzimlerin işbirliği ile
gelişen lizis sistemi =
KOMPLEMAN SİSTEMİ
Membranda delik
Bakteri duvarı
Duvarında açılan deliklerden sitoplazma dışarı kaçar ve bakteri lize olur (erir)
KOMPLEMAN SİSTEMİnin çalışması
3 başlatıcı ile gerçekleşir
20 civarında enzim sırasıyla birbirinin şeklini
değiştirerek sonuncuların hedef membranında delik
açmasına olanak sağlar
Bakteri duvarı
Kompleman sisteminin proteolitik 3 ara
ürünü başka önemli işlevler icra eder
• C3b OPSONİNdir, B2 hücresinin iknasında rol alır
• C5a Granülosit KEMOATRAKTANıdır
• C3a ve C5a'nın her ikisi de ANAFLATOKSİNdir (yangı
için damar geçirgenliğini arttırır ve mast degranülasyonuna sebep olur, bazen tehlikeli şiddettedir ve anaflaktik
şoka yol açar)
9
Doğal İmmün Yanıtta Eylemcilerin
İşlevi-6:
Lektinler ve Doğal IgM Antikorları
OPSONİNler Zararlıya Bağlanarak
Onların Fagositler Tarafından Daha Etkin
Fark Edilmesini Sağlar
Çeşitli LEKTİNler
(şekerlere bağlanan proteinler)
C3b KOMPLEMAN
(herşeye bağlanır)
ANTİKOR
(herşeye bağlanır)
Fagositler Her Bir Opsonin İçin Özgül
Tanıma Reseptörüne Sahiptir ve Sadece
Bağlanarak Değişen Opsonini Tanır
Antikor
Bakteri
Lektin
Bakteri
Lektin
ucu
Antikorun
Fc ucu
Lektin reseptörü
Fagosit sitoplazması
Antikor
Fc ucunu
tanıyan
reseptör
Fagosit
sitoplazması
(sitoplazma)
NÖTRALİZASYON
Lektin ve Antikorlarla Başarılır
MİKROPLAR ve TOKSİNLER
YAPIŞMA MOLEKÜLLERİ ile
KONAK HÜCRENİN MİKROP
RESEPTÖRÜNE İLİŞİRLER
Yapışma molekülü
Bakteri
NÖTRALİZANLAR ANTİJENİ
SARARAK İŞLEV ve
HAREKETLERİNİ BLOKE EDER
Nötralizan
Konak hücre
Konak hücre
Mikrop reseptörü
10
Doğal İmmün Yanıt Eylemci ve
Reseptörleriyle İlgili
Son Sözler
• Tip-1-İnterferonlar (IFN-alfa ve INF-beta)= Epitelde viral işgale karşı
ayaklanma başlasın
• Tip-2 İnterferon (INF-gama)= Makrofaja yardım edilsin
• Proinflamatuvarlar (IL1'ler, IL12, IL18, TNF-alfa, IFN-gama, GMCSF)= Yangı başlasın
• IL12= Makrofaj yardım arıyor
• IL8= Lökositler bu tarafa gelsin
• IL13 ve IL14= Makrofaj savaşı bırakıp tamire başlasın
• IL10 ve TGF-beta= Savaş dursun, tamir olabilir
• IL6= Karaciğer lektin üretsin
-----------------------------------------------------------------------------------• GM-CSF= Granülosit ve makrofaj çoğalma hormonu
• IL15= NK hücresinin çoğalma hormonu
Doğal Yanıt Öncesinde ve Esnasında
Kullanılabilecek Mekanizmalar Özet Liste
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DERİnin ve MUKOZAnın Kimyasal, Biyolojik Fiziksel Bariyerleri
Epitellerin tip-1 IFN ile anti-viral savunması ve mukus üretimi
Hücrelerin stres proteinleri ve inflamasomla yangı başlatması
Makrofaj, nötrofil ve eozinofilin fagositoz yapması
Alternatif makrofajın lezyon tamiri
Helminte Mast degranülasyonu, Mastla yangı arttırması
Bazofille yangı artması
Dendritik hücrenin edinsel yanıtı tetiklemesi
Dost olmayanlara NK sitotoksisitesi, NK-makrofaj yardımlaşması, ADCC
Kompleman Sistemiyle opsonizasyon, yangı ve lizis
Lektin ve IgM nötralizasyonu ve opsonizasyonu
Doğal antibiyotikler, deterjanlar ve enzimlerle tahribat
Trombosit sitotoksisitesi
Gama delta T sitotoksisitesi
TERMİNOLOJİ
NFkB: Proinflamatuvar sitokin genlerini aktifleyen transkripsiyon faktörü
Inflamazom: Proinflamatuvar sitokin genlerinin aktiflenme sürecini başlatan
makina
TLR4: Gr- bakteriyi tanır
TLR2: Gr+ bakteriyi tanır
Afinite: İlgi, bağlanma düzeyi, tanıma düzeyi
Lineer epitop: Molekül iplik gibi, üzerindeki dizi boyunca düz epitoplar
Karmaşık (konformasyonel) epitop: Molekül doğal katlanmış, fotoğraf gibi
görünen alanda epitoplar
Çapraz bağlanma: Farklı ama benzer motife (veya epitopa) bağlanma
Profesyonel antijen sunmak: Sadece dendritik hücreler ve makrofajın
başardığ, ve lenfositi ikna eden antijen sunumu
İmmün Repertuvar: Klon kolleksiyonu
Bağışıklık Sistemi dersi-5 devam
Antijen Tanıyan
Reseptörler
Edinsel İmmün Yanıtda
11
Edinsel İmmünitede Zararlıyı Tanıyan
Reseptörler
ve
B Lenfositinin Antijen Tanıyan
Reseptörü= BH R
ücre
BHR ve THR Lenfosit Membranına
Gömülü ve Birbiriyle Akraba Molekül
Setleridir
Deneyimsiz B lenfositindeki BHR'ler
IgM
BHR: B hücre (B lenfositi) reseptörü
IgD
THR'ler
αβ
γδ
Deneyimli B lenfositindeki BHR'ler
Figure 4-18
IgG1
IgG2
IgG3
IgA2
IgG4
BHR yapısı
Ağır zincir
Ağır zincir
Antijenik epitop
Hafif zincir
=
Hafif zincir
+
+
Her ikisi de Kappa
veya Lambda izotipinde
+
Her ikisi de 9 ağır zincir
izotipinden biri
BHR Bölgeleri
(Salgılandığında Antikor İsmini Alır)
Boş ve Antijen Bağlı Antikorlar
Antijen Çeşitleri
PAMP.................................Epitop
Doğal immünite
Edinsel immünite
• Uzun antijen
• Kısa antijen
• Motifi belirli
• 1040 çeşit
• Motifler genellikle sık
tekrarlayan yapıda
• Sınırsız
• Tehlikeli olduğu evrim
sürecinde saptanmış
ve reseptör
geliştirilerek genoma
işlenmiş
• Tehlikesi
keşfedilmeyi bekliyor
• R geni genomda PRR
• R somatik üretiliyor
Epitop - BHR bağlanma yeri
Antikor
BHR ve THR Reseptör Gen Seti Genomda
Tektir ama Lenfosit Gelişirken Proteinlerin
CDR Bölgelerinde Değişiklik Sonucu 1040
Çeşit Klon Gelişebilir
CDR1, CDR2,
CDR3 bölgeleri
ANTİKORlar
Figure 4-18
IgM
(heptamer veya pentamer)
IgG
'nin
2 valansı vardır
Valans: antijen tanıma kısmı
IgM
Figure 9-27
'nin
heptamerse 10 hekzamerse
12 valansı vardır
IgA
'nın
monomerse 2 dimerse 4
valansı vardır
Antikorların kanda yarı ömürleri
Ağır zincir..
Serumda yarıömür (günler)