(+) Penisilin deri testi (+) sefalosporin allerjisi ihtimali

PENİSİLİN ve BETA
LAKTAM
İLAÇ ALLERJİLERİ
Hazırlayan: Dr.Ümmühan AZDEMİR
Moderatör: Doç.Dr.Ahmet AKÇAY
30.05.2008
Beta-Laktam Antibiyotikler
 1-
Penisilinler
 2-
Sefalosporinler
 3-
Karbapenemler
 4-
Monobaktamlar
 5-
Beta-laktamaz inhibitörleri
 İlaç
reaksiyonları: Proflaksi, tanı ya da
tedavi amacıyla uygun şekilde ve standart
dozlarda verilen bir ilaca karşı oluşan
istenmeyen ve önceden tahmin edilemeyen
tüm reaksiyonlardır
 İlaç
allerjileri: İlacın kendisine veya
metabolitlerine karşı “immün cevap” sonucu
ortaya çıkan istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır
•
Pediatrik popülasyonda antibiyotikler, alerjik
reaksiyonlarda tanımlanabilen en yaygın
ilaçtır
•
İlaç alerjisi veya ilaç aşırı duyarlılığı terimi,
immünolojik aracılı olduğu bilinen veya
varsayılan reaksiyonlar için kullanılmalıdır
•
İlaca özgü immün yanıt sonucunda oluşan ilaç
reaksiyonları immünolojik ilaç
reaksiyonlarını oluşturur, sıklıkla buna ilaç
alerjisi denir
•
Gerçek ilaç alerjisi o kadar da yaygın
olmamasına rağmen, pek çok çocuk çeşitli
ilaçlara (özellikle antibiyotiklere) yanlış
olarak “alerjik” olarak tanımlanır
•
Sıklıkla daha toksik, daha az etkin ve daha
pahalı ilaç tedavilerine alınabilirler
•
İlaç alerjisi gelişimi için risk faktörleri tam
anlaşılmamıştır ve mevcut verilerin çoğu
yetişkinlerde penisilin alerjisi
çalışmalarından alınmadır
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması
 Tip-A:
Normal hastalarda oluşan, önceden
öngörülebilen

1. Aşırı doz

2. Yan etki

3. Sekonder veya indirekt etkiler

4. İlaç-ilaç etkileşimleri
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması
 Tip-B:
Duyarlı hastalarda oluşan, önceden
öngörülemeyen

1.İntolerans

2.İdiyosenkratik reaksiyonlar

3.Allerjik reaksiyonlar

4.Yalancı allerjik reaksiyonlar
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar
 1.İntolerans:
İlacın terapötik veya
subterapötik dozları ile ortaya çıkar

Hipertroidide teofilin toksisitesi
 2.
İdiyosinkratik reaksiyonlar: İlacın bilinen
farmakolojik toksik profili ile açıklanamayan
ve karakteristik özellikler taşımayan
reaksiyonlar

G6PD eksikliğinde primakin ile ortaya çıkan
hemolitik anemi
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar

3.Allerjik ya da aşırı duyarlık reaksiyonları: İlacın
kendisine ve/veya haptenik bir metabolitine karşı bir
immünolojik reaksiyon ile oluşur
•
İlaçlar ilk olarak doku veya serum proteinleri gibi
daha büyük taşıyıcı proteinlere kovalan olarak
bağlanırlar (haptenasyon )
•
Başlayan immün yanıt;
– hümöral (spesifik antikor üretimi ile)
– hücresel (spesifik T hücreleri üretimi ile)
– ikisi birden olabilir
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar

Tip I

Tip II

Tip III

Tip IV
Erken tip hipersensitivite,IgE aracılıklı
Anaflaksi, ürtiker, anjioödem, bazı döküntüler
Sitotoksik reaksiyonlar, IgG ve IgM aracılıklı
İmmün trombositopeni, bazı vaskulitler, bazı organ
inflamasyonları
İmmun kompleks reaksiyonları, IgG ve IgM aracılıklı
Serum hastalığı, bazı vaskulitler
Lenfosit aracılıklı
Kontakt dermatit, bazı döküntüler, bazı organ inflamasyonları
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar

Allerjenik ilaçlar immünopatolojik reaksiyonların tüm
spektrumunu etkileyebilir

İlaca özgü immün kompleksler yüksek doz ve uzun
tedaviler ile oluşur ve ilaç ateşi (klasik bir serum hastalığı
formu) ve çeşitli formlarda kutanöz vaskülitler oluşturabilir

Ciddi eksfolyatif dermatit sendromları,
 Steven Johnson sendromu
 Toksik epidermal nekroliz
patolojik mekanizmaları açık olmasa da sıklıkla ilaç
ilişkili ve tahminen immün aracılıdırlar
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar
•
Aynı ilaç veya çapraz reaktif ilaçlar ile sürekli
veya sık aralıklarla tedavi alan kronik
hastalarda aşırı alerjik reaksiyonlar
beklenmektedir
–
Aminopenisilinler ile birlikte verilen allopurinol
ekzantem reaksiyonlarını dramatik olarak artırır
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar
•
4.Psödoallerjik (anaflaktoid) reaksiyonlar:
IgE’den bağımsız olarak, mast hücrelerinden
mediatör salınımı ile karakterize, erken tipte
gelişen reaksiyonlardır
•
İlaçla ilk karşılaşmada da reaksiyon olabilir
•
Mast hücre ve bazofiller direkt aktive olur
•
Opiat, vankomisin, radyokontrast maddeler ile
oluşan ürtiker, anjioödem, anaflaksi
İlaç Reaksiyonlarının
Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar
 Kanıtlar
immünolojik ilaç reaksiyonlarının
ailesel bir yatkınlığı olduğunu göstermektedir
 Antibiyotik
duyarlı bir ebeveyne sahip olma
ilaç duyarlılığı riskini 15 kat artırır
Risk Faktörleri






Yaş: En sık 20-49 yaşlar
Beta adrenerjik blokör kullanımı
Atopi: Reaksiyon riski artmaz
Anaflaksi halinde ölüm riski artar
Aile öyküsü
Başka bir ilaca allerji
Daha önceden penisilinle karşılaşma

Sistemik, topikal, gıdalarla

Kullanım yolu : Parenteral > oral

Irk, cins ve penisillum mantarına
duyarlılık
RİSK FAKTÖRLERİNDEN DEĞİLDİR
TANI

Detaylı Öykü

Deri Testleri/Serolojik Testler
Prick test
 İntradermal test
 Yama testi


Provokasyon
TANI
İlaca-özgü IgG,IgM
Kompleman aktivasyonunun ölçümü
Bazofillerden salınan histamin ve diğer mediatörlerin
ölçümü
Serum ve idrarda mediyatörler
Lenfosit transformasyon testleri
Lökosit toksisite testleri
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
•
Penisilin immünokimyası, Ig E aracılı
reaksiyonlarla ilişkilidir
Penisilin
ÜRTİKER
peniciloyl (%95)
ANAFLAKSİ
penisiloat ve peniloat
(major antijenik determinant) (minör antijenik determinant)
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
 Major
antijenik determinant: PENİSİLOL
(Pre-pen)
 Minör
antijenik determinant: Penisiloat,
penilioat (Penisilin G)
 Anaflaksi
gibi ciddi reaksiyonlardan minör
determinantlar sorumludur
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
 Deri
Testleri:
 Tip-1
hipersensitiviteyi gösterir
 Sonucu
sadece yapıldığı zaman için
geçerlidir
 Deri
testleri allerjik reaksiyondan 6-8 hafta
sonra yapılmalıdır
 Antihistaminik,
antidepresan alınmamalıdır
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
Prokain penisilin ile deri testi
YAPILMAZ ! ! !
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
•
Penisilin deri testi yüksek negatif prediktif
değeri nedeniyle özellikle faydalıdır
•
Hem majör hem minör determinantların
kullanılarak deri testi negatif saptanan
hastaların sadece %1 ile 3’ünde hafif, kendini
sınırlayan reaksiyonlar gelişir
Penisilin deri testi kimlere
yapılmalıdır?

Penisiline reaksiyon öyküsü pozitif
+
Penisilin kullanılması mutlak gerekli
+
Penisiline uygun alternatif yok

Penisiline reaksiyon öyküsü güvenilir değil


TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
 Prick
test en güvenli ve en kolay testtir
 İntradermal


test prick testten daha sensitiftir
İritatif
Yanlış pozitif reaksiyon riski(+)
 Gecikmiş
aşırı duyarlık reaksiyonunda şüpheli
ilaç ile yama testi yapılabilir

Hasta sırtının üst kısmında etkilenmemiş,
temizlenmemiş bölgeye uygulanır, 1-3 gün
bekletilir
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
 İntradermal
testten önce epikutanöz test
yapılmalıdır


uygun pozitif (histamin)
ve
negatif (normal tuz) kontroller kullanılmalıdır
 Pozitif
cevap çizginin çapı ile belirlenir,
negatif kontrolden 3 mm veya daha büyük
olmalıdır.
Yama test
Penisilin deri testi işlemi
 Penicilloyl
 Pen
polylisine (Pre-Pen)
G (10000 U/ml)
 Ampisilin
(12.5 veya 25mg/ml)
 Amoksisilin
 Histamin
 Salin
(1-20mg/ml)
1mg/ml (+ kontrol)
(- kontrol)
Penisiline allerji öyküsü ve Penisilin deri
testi arasındaki bağlantı
Penisiline
allerji
öyküsü
+
+
-
-
Penisilin
deri testi
+
-
+
-
Penisiline
allerjik
reaksiyon
%50-70
%1-3
%10
%0.5
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
•
Pozitif penisilin testi atopik bireylerde daha
sık oluşmaz, ancak atopik hastalık öyküsü
ciddi ve ölümcül penisilin anaflaksisi için risk
faktörüdür
•
Anaflaksi ve ürtiker geçmişi olanlarda bile
önceden penisiline reaksiyon geliştirenlerin
%75’inden fazlasında deri testi negatif hale
gelir
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
Provokatif ilaç uyarısı:
altın standard !
Reaksiyon gelişen ilaçla, reaksiyon
gelişen kullanım yoluyla ve reaksiyon
gelişiminden en erken 1 ay sonra
uygulanmalıdır
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
Asla yapılmaması gereken durumlar !!!
Toksik epidermal nekroliz
Stevens-Johnson sendromu
Ağır anaflaktik reaksiyon
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
•
Çocuklarda penisilin alerjisini
değerlendirmek için en uygun test uygulama
zamanı, sağlıklı oldukları zamandır
•
%10 hasta penisiline alerjik olarak tanımlanır
–
%90’ında penisiline özgü Ig E yoktur ve beta
laktamları güvenle alabilirler
–
Penisilin alerjisi olan hastalar genelde geniş
spektrumlu antibiyotik alırlar
çoklu ilaç
direnci olan bakteri enfeksiyonları
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
 Penisilin
deri testi pozitif ise penisilin
uygulamasından kaçınılmalı ve alternatif
antibiyotikler seçilmelidir
 Mendelson
ve arkadaşları 240 kişilik öykü
pozitif/ deri testi negatif çocuk ve yetişkinde
bir kür penisilin uygulaması ile sadece
%1’inde deri testinin pozitif hale geldiğini
bildirdi
TANI TESTLERİ
PENİSİLİNLER
•
Öyküleri, serum hastalığı benzeri reaksiyon
veya deskuamativ tipte reaksiyon
–
–
Steven Johnson sendromu
toksik epidermal nekroliz
tam uyumlu olan hastalarda deri testi
uygulanmamalı ve penisilin kesin olarak
dışlanmalıdır
•
Tanı testlerinden en yararlıları özel immünolojik
yolakların aktivasyonunu gösteren biyokimyasal
ve immünolojik markerlardır
•
Olası ilaç alerjisinden sonra 4 saat içinde alınan
serum mast hücresi beta triptazı (>1ng/ml) ve
– plazma histamin seviyeleri (>10 nM/L)
–
mast hücresi ve bazofil aktivasyonunu gösterir.
SEFALOSPORİNLER
 Penisilin
ve sefalosporinlerde ortak bir beta
laktam halkası vardır bu da çapraz reaksiyona
neden olur
 Sefalosporinler
ile oluşan pozitif sonuçlar
benzilpenisilin ile ortak bir yan zincir
taşıdığının göstergesidir
SEFALOSPORİNLER

Penisilin allerjisi hikayesi (+)
Penisilin deri testi (+)
sefalosporin allerjisi ihtimali: %2

Reaksiyonların çoğu yan zincire karşıdır

3 mg/ml sefalosporin ile deri testi
+ ise önemlidir
- ise güvenmemelidir

SEFALOSPORİNLER


Penisilin allerjisi hikayesi pozitif bir hastada
Subkonjuktival 50 mg injeksiyonla
ANAFLAKSİ !
Berrocal AM, Ophtalmic Surg Lasers, 2001
 Deri
testini en iyi uygulama zamanı hastanın
iyi olduğu dönemdir
 Negatif
penisilin deri testi olanlar
sefalosporinlere artmış riske sahip değildir ve
bu nedenle güvenle kullanılabilirler
 Deri



testi pozitif ise;
Alternatif bir çapraz reaktif olmayan antibiyotik
Dereceli tedavi
Desensitizasyon
Hafif reaksiyon öyküsü
2.-3.kuşak sefaloporin ile
aşamalı doz artırımı
Penisilin deri testi
Negatif
Sefalosporin verilir
Pozitif
2.-3.kuşak sefalosporin ile aşamalı doz artırımı
Ani ve Ciddi Reaksiyon Öyküsü
Penisilin deri testi
Negatif
Sefalosporin verilir
Pozitif
2.-3.kuşak sefalosporin ile aşamalı doz artırımı
Allerji tanımlanan sefalosporinden farklı
yan zincire sahip başka bir sef.
deri testi
Pozitif
Başka bir sefalosporin
veya desensitizasyon
Aşamalı doz artırımı
Negatif
Aşamalı doz artırımı (1/1000 veya 1/100 ile
başlanarak)
SEFALOSPORİN ALLERJİSİ
OLANLARDA PENİSİLİN KULLANIMI
 Sefalosporinlere
reaksiyon gösterenler ve
penisilin uygulaması gerekenlerde klinik
durum penisilin deri testi sonuçlarına bağlıdır

Test negatif
penisilin kullanılabilir

Test pozitif
başka bir antibiyotik almalı
desensitizasyon
SEFALOSPORİN ALLERJİSİ
OLANLARDA SEFALOSPORİN
KULLANIMI
•
Sefalosporin reaksiyon öyküsü olan ve aynı veya
başka bir sefalosporin kullanması gerekenlerde
değerlendirme, standart bir onaylı deri testi
olmadığından daha zordur
–
•
Sefalosporinlere alerjik reaksiyon R grup yan
zincirleri ile ilgilidir
–
•
özellikle pozitif ise değerli; ancak negatif prediktif
değeri kesin değildir
beta laktam molekülü ile değil
Bu nedenle bir sefalosporine reaksiyon gösteren
bir kişi eğer yan zincirleri farklı ise başka bir
sefalosporini tolere edebilir.
•
•
Monobaktamlar:
Monobaktamlar diğer beta laktamlardan
monosiklik halka yapılarıyla ayrılırlar
–
prototipi aztreonamdır
•
İn vitro çalışmalar ile aztreonam ile
penisilinler veya sefalosporinler arasında
bir çapraz reaksiyon saptanmamış
•
Penisilin veya sefalosporinlere (seftazidim
hariç) allerjik hastalar aztreonamı güvenle
kullanabilir
•
•
•
Karbapenemler
Deri testi sonuçlarına göre imipenemin penisilin
ile yüksek çapraz reaksiyon aktivitesi gösterir
McConnel ve arkadaşları penisilin alerjisi öyküsü
olan ve imipenem kullanan 63 yatan hastayı
incelemiş
–
•
4 tanesi (%6) hafif kutanöz reaksiyonlar göstermiştir.
Karbapenemler pozitif penisilin deri testi
olanlarda dikkatle uygulanmalıdırlar
•
Akut alerjik reaksiyonun tedavisi;
–
–
–
–
•
Ajanın belirlenmesi ve kesilmesi
Gerekli destek
Supresyon
Hafifletme tedavilerinin verilmesi
Steven Johnson sendromu ve toksik
epidermal nekroliz gibi şiddetli eksfolyatif
sendromlar ve mukozal yüzeyi tutan ilaç
döküntüleri varlığında hemen ilaç kesilmesi
ve sıklıkla hastaneye yatma önerilir
 Herhangi
bir tip I deri testi, bir anafilaktoid
reaksiyondan 2 ile 4 hafta sonra yapılmalıdır,
bu sayede cevapsız dönemde test yapılması
önlenmiş olur
 Şiddetli
reaksiyon gösteren hastalarda cüzdan
kartları, tanımlayıcı takılar ve kayıt servisleri
önerilmelidir
İLAÇ ALLERJİSİ OLAN
HASTALARDA TEDAVİ
•
İlaç alerjik hastalarda altta yatan hastalığa
uygun farmakoterapi vermek için 3 yol vardır
•
1- Alternatif tedavi: Güvenlidir ve hastalık
için faydalıdır
–
Çoğu alternatif seçenek artan başarısızlık
oranlarına sahiptir ve beta laktamlardan daha
toksiktir ve bazıları tedavi masraflarını artırabilir
İLAÇ ALLERJİSİ OLAN
HASTALARDA TEDAVİ
•
2- Kesin olmayan ancak olası çapraz
reaksiyon olasılığı olan ilaçlar:
•
Bunun yaygın klinik örnekleri;
–
–
–
penilisin alerjik hastalarda sefalosprinler ve
karbapenemlerin kullanımı,
sulfametaksazole duyarlı hastalarda sulfa grubu
içeren ilaçların kullanımı (sulfonilüreler,
selekoksib, sulfasalazin),
geniş bir çapraz reaktif grupta alternatif
antikonvülzanların kullanımıdır
İLAÇ ALLERJİSİ OLAN
HASTALARDA TEDAVİ
 Beta
laktam reaksiyonda tip I mekanizma
varsa; tercih edilen ilaç ile önce deri testi ve
arkasından gözlem altında yavaş doz artırımı
(normal IV doz 4 ile 6 saatte ulaşılır) hayatı
tehdit eden anaflaksi riskini minimalize eder
İLAÇ ALLERJİSİ OLAN
HASTALARDA TEDAVİ
•
3- İlaç desensitizasyonu
•
Klasik desensitizasyon sadece gösterilen veya
varsayılan Ig E antikor cevabı olan tip alerjik
hastalarda kullanılır
•
Desensitizasyon, haptenik bir ilacın her 20 ile
30 dakikada bir artan uygulanması ve
sonunda terapötik doza ulaşılması ile
uygulanır
–
antijene özgü mast hücre desensitizasyonu
İLAÇ ALLERJİSİ OLAN
HASTALARDA TEDAVİ
•
Desensitizasyon, ilacın devamlı varlığına bağlı
olarak aktif ve geri dönüşümlü bir işlemdir
•
İlaç bırakıldıktan sonra, desensitize durum
günler ve haftalar içinde kaybolur ve tekrar
tedavi işlemleri için yeniden desensitizasyon
yapılmalıdır
ÖNCEDENN REAKSİYON GÖSTEREN
İLAÇLARIN YENİDEN VERİLMESİ
 Önceden
reaksiyon göstermiş bir hastaya tekrar
aynı tedavi verilebilir. Nedeni:

Orjinal reaksiyonun yanlış tanı konulmuş olmasıdır (en
yaygın)

Ig E cevapları zamanla yok olur

Duyarlılık zamanla kaybolur
ÖNCEDENN REAKSİYON GÖSTEREN
İLAÇLARIN YENİDEN VERİLMESİ
•
Tekrar uygulama kademeli doz artırımı
kullanarak güvenle denenebilir
–
–
Eksfolyatif dermatit sendromu
Müköz membran lezyonu olan dermatozlarda
(Steven Johnson benzeri)
KONTRENDİKE !!!
•
Tedavinin başlangıç dozu, hedeflenen
terapötik dozun %1’idir
TEŞEKKÜRLER