PowerPoint Sunusu

DOĞUġTAN BAĞIġIKLIK
(INNATE IMMUNITY)
Dr.OLCAY YEĞĠN
AKDENĠZ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
Giriş ve Uyarı
• Bu sunumda doğal bağışıklık dizgemizin
yabancıyı algılamakta kullandığı
algaçlardan örnekler verilecek ve bunların
uyarılmaları sonucu gelişen olaylar
konusundaki bilgilerim özetlenecektir
• Sunumu izleyen kişinin bağışıklık
konusunda genel bilgisinin olduğu
varsayılmaktadır
Doğal BağıĢıklıkta çok önemli olan yukarda özetlenen ögeler
Bu sunumun kapsamında değildir !
Bağışıklık Dizgesi Patojeni nasıl
algılar ?
Bağışıklık
Dizgesi
Yanıt:
Innate (Doğal)
Adaptive (Öğrenilmiş-Kazanılmış)
Algaçlar:
Yüzlerce
milyarlarca
Değişkenlik:
germline
encoded
somatic gene
rearrangement
Doğal ve Kazanılmış Bağışıklığın
karşılaştırılması
Innate
Adaptive
Algaçın kodlanması
germline
somatic
Dağılımı
non-klonal
klonal
Dağarcığı (Repertoire)
Sınırlı
Çok geniş
Hedef
Değişmeyen
Değişken
Tanıma
Genel, İncelikli değil
Mükemmel
Hız
Çok hızlı,Hemen
Yavaş, genelde 4
günden sonra
Anımsama
Yok
Var
Doğuştan (innate) ve Özgül Bağışıklık
(Adaptive) yanıtları arasındaki ilişki
Bağışıklık yanıtı eğer sadece saldırgandan
kaynaklanan ve ona ait olan hedeflere yönelikse
uygun olur.
•
• Eğer yanıt kendi antijenlerine ya da süreklilik
gösteren, zedelenmeye yol açmayan, tehlikeli
olmayan, çevresel antijenlere yönelirse zararlı
olacaktır.
• Özgül bağışıklık aktivasyon için antijenin kaynağı
ve verilecek yanıtın tipi konusunda bilgiye
gereksinim duyar ve bu bilgi özgül olmayan
bağışıklık dizgesinden gelir.
Doğuştan Bağışıklık Dizgesinin
tanıma hedefleri
• Hedef saldırganların temel ve ortak olan yapı
taşlarının tanınmasıdır (PAMPs, for pathogenassociated molecular patterns) özgül moleküllerin
tanınması değildir.
• Bağışıklık Dizgesi bunları tanıyan bir dizi
algaç geliştirmiştir. (pattern recognition
receptors (PRRs)).
BAĞIŞIKLIK YANITININ 3 AŞAMASI
Doğal Bağışıklıkta Önemli Rolü Olan Algaçlardan Örnekler-1
Bağlaç
Algaç
Hücre/ĠĢlev/
N-formil Methionil Peptid
NFM
Nötrofil, Monosit-M
akrofajKemotaksis
Fosforil kolin v.b.
CRP,Pentraksinler
Opsonizasyon
Mannoz
MR ve MBL
Fagositoz, Kompleman
Akt. Opsonizasyon
LPS
LBP, CD14
Makrofaj, Nötrofil Akt
Diasilgliseridler
(Okside LDL)
CD36
Makrofaj Akt
Glikoproteinler
(LPS,Pgn,LTA,
Mannan,Zymosan v.b.)
Spondin2 ?
SF-A, SF-D
Opsonizasyon, Makrofaj
Akt
Peptidoglikan
PGR
Opsonizasyon, Makrofaj,
Nötrofil Akt
Doğal Bağışıklıkta Önemli Rolü Olan Algaçlardan Örnekler-2
Bölge,
Ünite
Algılayıcılar
Yanıt
Mukozal Epitel
TLR ler ve Nod lar
Antimikrobiyal
peptidler ve Musin
yapımı, sitokinler
Fagositler
TLR ler, Nodlar, Dectin-1, MR v.b.
Antimikrobiyal
peptidler, Il-1b, TNF, IL6, fagositoz
Akut Faz proteinleri
Kompleman
Kollektinler, Pentraksinler,
fikolinler
Opsonizasyon,Fagozitoz,
öldürme, kemotaksis
Doğal Öldürücü (NK)
Hücreler
Bilinmiyor
Enfekte hücrelerin
öldürülmesi
Yangı Kümesi
(Inflammasome)
NALP lar ve NAIP ler
Il-1b yanıtı, apopitozise
yöneltme
Tip I interferonlar
RIG-1,MDA5, DAI ve TLR ler
Antiviral, Enfekte
hücrede apopitozis
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI
BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI
BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI
BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI
BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
Bu algaçların bazıları (Scavenger, Süpürücü algaçlar, bazıTLR ler)
hem patojenleri hem de Apopitozise giden hücreleri tanırlar
Toll Benzeri Algaçlar (TLR) ve Bağlaçlarından Örnekler
Toll Like Algaçlar ve Bağlaçları
TLR7
Small anti-viral
compounds
(imidazoquinolines)
LPS
(Gram-)
viruses?
Lipo
proteins
(Gram+)
PGN
(w.TLR2)
TLR4
TLR2
TLR6
Yangı, apoptosis,
Ek–uyarı sinyali
TLR3
double-stranded
RNA
TLR9
DNA
TLR5
Flagellin
(listeria)
PRR lerin bazıları hücre içine yerleĢmiĢtir ve hücre içine giren
virusları ve hücre içi patojenleri tanır.
Toll benzeri Algaçlar 3-7-8, RIG, MDA5 v.b.
Farklı hücreler farklı PRR leri kullanabilir.
Saldırganı algılayan, PRR lerle tanıyan, dentritik hücreler
Yangıyı başlatıcı sitokinlerin salınması, kemokinlerle diğer
Hücrelerin bölgeye çağırılması yanında antijeni alıp bölgedeki
Lenf bezlerine taşıyarak öğrenilen bağışıklık yanıtının başlamasını
Sağlarlar.
Bazı PRR ler hücre içine yerleĢmiĢtir ve Patojeni
Tanıyıp Yangı (inflammation) yanıtını, veya apopitozisi
baĢlatır, IL-1b nın aktif hale getirilmesinde önemli rol oynar.
TLR rin Dentritik hücre tiplerindeki dağılımı farklıdır bu durum
TLR lerin tetiklenmesi sonrası gelişecek yanıtın da farklı olmasına
yol açabilmektedir
Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol. (2004)
Toll benzeri Algaçlar, yangıyı tetikleyen sitokinlerin ve Tip I
interferonların yapılıp salınmasında önemlidir.
Antijen Sunabilen hücrelerin fagositoz sonunda, yangı için alarm
Verip vermemelerini belirlemelerinde, PRR lerden gelen sinyallerin
Önemli rol oynadığı düĢünülmektedir.
Bu yolak üzerinde yer alan bir çok molekülün
Hataları ya da polimorfizm lerinin
Klinikte önemli sonuçlara yol açabildiğini
Gösteren yayınların sayısı hızla artmaktadır !
Fagositik Hücreler hem fagositoz ve hücre öldürebilme (Sitotoksisite)
Yetileri, hem de içerdikleri aktif moleküllerle doğal bağışıklıkta önemli
Rol oynar.
Antimikrobiyal peptidler, patojenleri öldürme etkileri dışında
Yukarda özetlenen çok farklı etkilere de sahiptir ve
Doğal dirençte önemli rol oynar.
Sürfaktan A ve D akciğerdeki yüzey gerilimini düzenleme
Görevi yanında PRR olarak ta önemlidirler ve vücuttaki dağılımları
Akciğere sınırlı değildir.
Nature Reviews Immunology 2005;5:58
Anne sütünde ve nötrofillerde bulunan laktoferrin de
Doğal bağıĢıklıkta önemli bir moleküldür.
Dectin-1 Özellikle mantarların tanınmasında önemli rolü
Olan bir PRR dir.
Mannoz Bağlayan Lektin birçok mantar ya da bakteri yi tanıyarak
Aktive olabilir ve kompleman dizgesini aktive edebilir, C3 ünde
Birçok bakteriye doğrudan bağlanarak kompleman dizgesini
Aktive etmesi mümkündür.
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-1
• 1.Doğrudan etkiler; bakterisidal, bağlanmayı,
yapıĢmayı önleyici etki, aglutinasyon v.b.
Defensinler, Sürfaktanlar, Pentraksinler,
Mindin(Spondin2), MBL, Kompleman v.b.
• 2. Opsonizasyon etkisi: Sürfaktanlar, Mindin,
MBL, Kompleman v.b.
• 3. Fagositik hücrelerin yapımın uyarılması,
aktivasyonu , etkin duruma geçmesi fagozom
olgunlaĢmasının hızlanması. BaĢta TLR ler
olmak üzere hemen hepsi.
• 4.Kemotaksis: Etkin hücrelerin bölgeye
çağırılması, Kemokinler, Sitokinler, N-formil
algacı, C5a v.b.
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-2
• 5.Oksidatif öldürme düzeneğinin uyarılması,
artırılması
• 6. NO yapımının uyarılması, ViT D yapımı algaçlarının
artırılması
• 7.Makropinositozun artması.
• 8. Ġnterferonların yapılması
• 9. Protein sentezinin kısıtlanması, RNA ların yıkılması.
• 10. IL-1beta, IL-6 gibi yangı baĢlatıcı sitokinlerin
yapımı ve bunların etkisi ile pentraksinlerin,
kollektinlerin yapımının artırılması
• 11.IL-15 yoluyla NK hücrelerinin olgunlaĢmasının,
aktivitesinin uyarılması
Öğrenilmiş Bağışıklıkla ilgili İşlevler
• 1.IL-12 , IL-6, IL-4, IL-10 yapımı ile Th1,
Th2, Th17 veya T düzenleyicilerin
aktivasyonu veya engellenmesi
• 2.CD40, CD80, CD86, OX40L gibi ek
uyarıcı moleküllerin gösteriminin
artırılması.
• 3. Salınan kemokin ve sitokinlerle T-B
lenfositlerinin bölgede toplanmasının
sağlanması
PRR lerin tetiklenmesi sonucu NF-kB yolağı ile sitokinlerin
yapımının başlatılması, Inflammasome ile yangının tetiklenmesi,
Apoptosome ile hücre ölümünün başlatılması gibi olaylar
gelişmektedir Ancak bu olayların birbiriyle etkileşimi, ince ayarı
ve bu yolaklarda rol oynayan moleküller konusundaki bilgilerimiz
çok eksiktir.
TEŞEKKÜR
• Bu sunumda kullandığım şemaları geliştiren,
bilgileri üreten ve bizimle paylaşan ve böylece
size aktarmamı kolaylaştıran çok değerli bilim
insanlarına,
• Bu sunumu izleyen ve eleştirileri ile beni iyiye ve
doğruya yönelten sizlere teşekkürlerimle
Ey sözlerin aslın bilen,
gel de, bu söz nerden gelir ?
Söz aslını anlamayan,
sanır bu söz benden gelir !!
YUNUS EMRE