4- O- D-Bifonksiyonel Protein Eksikli\360i.FH10

ARAÞTIRMALAR
OLGU
SUNUMU(Case
(Research
Reports)
Reports)
D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu
Sunumu
D-Bifunctional Protein Deficiency: Case Report
Sebahattin Vurucu
Assist. Prof., M.D.
Department of Pediatrics
Gülhane Military Medical Academy
drvurucu@yahoo.com. tr
Mustafa Gülgün
M.D.,
Department of Pediatrics
Military Hospital of Kayseri
mustafagulgun@yahoo.com
Özet
D-bifonksiyonel protein (DBP) eksikliði, peroksizomal yað asit oksidasyonunda bozukluða
neden olan otozomal resesif geçiþli bir hastalýktýr. Klinik olarak neonatal nobetler ve hipotoni,
fasiyal dismorfizm ve aðýr psikomotor gerilik görülebilmektedir. Biyokimyasal olarak olgularýn
çoðunda plazmada ve fibroblast kültürlerinde çok uzun zincirli yað asidi (VLCFA) düzeyleri
artmýþtýr. Kesin taný fibroblastlarda DBP enzim aktivitesinin ölçümü ile konur. Burada, serebral
palsi nedeniyle izlemde iken, DBP eksikliði tanýsý konan üç yaþýnda erkek olgu sunulmuþtur.
Nedeni açýklanamayan psikomotor gerilik, dirençli nöbetler, motor nöropati, görme bozukluðu
ve iþitme kaybý olan olgularda, DBP eksikliði düþünülmelidir.
Anahtar kelimeler: Çocuk; Peroksizomal bozukluklar.
Bülent Ünay
Assoc. Prof., M.D.,
Department of Pediatrics
Gülhane Military Medical Academy
bunay@yahoo.com
Rýdvan Akýn
Prof., M.D.,
Department of Pediatrics
Gülhane Military Medical Academy
Ronald Wanders
Ph.D.
Department of Histology
University of Amsterdam
Meral Topçu
Prof., M.D.,
Department of Pediatrics
Hacettepe University Medical Faculty
Submitted
Revised
Accepted
: October 25, 2007
: March 28, 2008
: February 26, 2009
Abstract
D-bifunctional protein (DBP) deficiency is a disease with autosomal recessive inherent and
disrupting of peroxisomal fatty acid oxidation. Clinical observations are neonatal hypotonia
and seizures, facial dysmorphism and severe psychomotor delay. Biochemical findings are
commonly highly elevated levels of very long change fatty acids in plasma and cultured
fibroblasts. DBP deficiency is diagnosed by measuring the DBP enzyme activity in fibroblasts.
Herein, we present a three-year old boy who had been diagnosed as cerebral palsy and then
he was diagnosed as DBP deficiency. In patients with physicomotor retardation, seizure, motor
neuropaty, visual system failure and loss of hearing with unknown origin, DBP deficiency
should be considered.
Key words: Child; Peroxisomal Disorders.
Corresponding Author:
Dr. Mustafa Gülgün
Department of Pediatrics
Military Hospital of Kayseri
Kayseri, Turkey
Telephone
E-mail
S14
: +90 - 352 2250432
: mustafagulgun@yahoo.com
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:S14-S18
D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu
Giriþ
D-bifonksiyonel protein (DBP) eksikliði, C26:0 gibi çok
uzun zincirli yað asitlerinin (VLCFA), dihidroksikolestanoik asit (DHCA) ve trihidroksikolestanoik
asit (THCA) gibi safra asidi ara ürünlerinin ve pristanik
asit gibi alfa-metil dallý zincirli yað asitlerinin yýkýmýnda
bozukluða yol açarak, Zellweger sendromu benzeri
fenotipe neden olan otozomal resesif geçiþli aðýr bir
hastalýktýr. DBP 5q23,1 numaralý kromozom ile
kodlanmaktadýr ve birçok mutasyon bildirilmiþtir (1). Üç
alt tipi vardýr: Tip 1’de DBP’in hidroksiaçil-KoA
dehidrojenaz ve hidrataz aktivitesi, tip 2’de sadece hidrataz
aktivitesi, tip 3’de ise sadece hidroksiaçil-KoA
dehidrojenaz aktivitesi yoktur. Hastalýðýn subtipleri
arasýnda klinik bulgu ve semptom açýsýndan fark yoktur.
Hastalýk fasial dismorfizm, ciddi hipotoni, psikomotor
gerilik, nöbet ve karaciðer fonksiyon bozukluðu ile ortaya
çýkabilmektedir. Olgularýn çoðunda plazmada VLCFA,
DHCA, THCA ve pristanik asit düzeyleri artmaktadýr.
Taný fibroblastlarda DBP’in enzim aktivitesinin ölçümü
veya gen mutasyonlarýnýn gösterilmesiyle
konulabilmektedir (1, 2, 3). Burada serebral palsi tanýsýyla
takip edilmekte iken DBP eksikliði saptanan bir olgu
sunulmuþtur.
Olgu Sunumu
Üç yaþýnda erkek olgu konuþmama, zeka geriliði, baþýný
dik tutamama, desteksiz oturamama, yürüyememe ve
nöbet geçirme yakýnmalarý ile kliniðimize baþvurdu. 26
yaþýnda annenin 1. çocuðu olarak 38 haftalýk 3000 g
doðan olgu, doðumdan itibaren fark edilen hipotoni ve
nöbetler nedeniyle serebral palsi tanýsýyla takip
edilmekteydi. Akraba evliliði öyküsü yoktu. Fizik
muayenede boy 92 cm (10-25p), vücut aðýrlýðý 11,4 kg
(3-10p), baþ çevresi 53,5 cm (>97p) idi, kooperasyon ve
konuþma yoktu. Yüksek alýn, yukarý eðimli palpebral
fissür, burun kökü basýklýðý, mikrognati, düþük kulak,
yüksek damak, makrosefali, uzun–ince göðüs kafesi, pes
ekinovarus ve çekiç parmak mevcuttu. Beslenme
bozukluðu olan olguda yaygýn kas atrofisi mevcuttu.
Derin tendon refleksleri hipoaktifti. Iþýk refleksi normal
olup patolojik refleks saptanmadý, görme bozukluðu yoktu.
Bilateral iþitme kusuru saptandý. Laboratuvar incelemelerde
tam kan, glukoz, üre, kreatin, sodyum, potasyum, aspartat
aminotransferaz, alanin aminotransferaz, bilirubinler, kan
gazlarý, laktat, pirüvat, kan ve idrar aminoasitleri, tandemmass ve idrarda organik asit taramasý normaldi. Alt
ekstremitelerin elektromiyografik incelemesinde nörojenik
tutulum saptandý. Beyin manyetik rezonans görüntülemede
serebral ve serebellar atrofi mevcuttu. Plazma THCA 0,1
µmol/L (normal deðerler: 0-0,09), DHCA 0,16 µmol/L
(normal deðerler: 0-0,13) olarak ölçüldü. Serum
plazmalojen (eterfosfolipit) düzeyi ve fitanik asit alfa
oksidasyonu normaldi. Plazma VLCFA ölçümlerinde
C26:0 0,35 µmol/g (normal deðerler: 0,18-0,38),
C24:0 8,48 µmol/g (normal deðerler:7,76-17,76),
C22:0 4,03 µmol/g (normal deðerler:3,84-10,20) µmol/g,
C26/C22 0,09 (normal deðerler:0,03-0,07) ve C24/C22
2,10 (normal deðerler:1,55-2,30) olarak saptandý.
Fibroblastlarýn immünflorasan incelemesinde,
peroksizomlar mevcuttu, ancak sayýlarý azalmýþtý ve
boyutlarý artmýþtý. D-bifonksiyonel proteinin enoil-KoA
hidrataz komponenti normal olmasýna raðmen, 3-hidroksiaçil-KoA dehidrojenaz birimi yoktu. Olguya klinik,
laboratuvar incelemeler ve enzim aktivitesi ölçümü ile
tip 3 D-bifonksiyonel protein eksikliði tanýsý kondu.
Olgunun genel görünümü Resim 1’de verilmiþtir.
Resim 1. Tip 3 D-bifonksiyonel protein eksikliði tanýsý
alan olgunun genel görünüþü.
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:S14-S18
S15
Sebahattin Vurucu, Mustafa Gülgün, Bülent Ünay, Rýdvan Akýn, Ronald Wanders, Meral Topçu
Tartýþma
D-bifonksiyonel protein, karaciðerde sentezlenen ve
peroksizomlarda VLCFA, safra asidi ara ürünleri ve
pristanik asitin yýkýmýnda rol oynayan bir enzimdir. Dbifonksiyonel protein için bifonksiyonel protein,
multifonksiyonel protein 2, multifonksiyonel enzim 2,
17â-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 4, D-3-hidroksi açilKoA dehidrataz, D-3 hidroksi açil-KoA dehidrojenaz, 2enoil-KoA hidrataz-2, (R)-3-hidroksi açil-KoA
dehidrojenaz gibi isimler de kullanýlmaktadýr. Gestasyonel
dönemde beyin dokusundan üretildiði, uzun zincirli
dikarboksilik asit ve lökotrienlerin degradasyonu için
gerekli olduðu saptanmýþtýr. D-bifonksiyonel protein
eksikliðinin 3 tipi tanýmlanmýþtýr; tip 1’de hidrataz ve
hidroksi açil-KoA dehidrojenaz aktivitesi tamamen yoktur,
tip 2’de sadece hidrataz ve tip 3’de ise sadece hidroksi
açil-KoA dehidrojenaz aktivitesinde eksiklik vardýr (3,4).
Sunulan olguda sadece hidroksi açil-KoA dehidrojenaz
aktivitesinde eksiklik olduðundan tip 3 DBP eksikliði
tanýsý kondu.
D-bifonksiyonel protein eksikliði ilk aylardan itibaren
bulgu vermektedir. Patofizyoloji tam anlaþýlamamýþ olup
oksidatif stres ve sayýca azalmýþ geniþ peroksizomlar
suçlanmaktadýr. Peroksizomal enzimler miyelinizasyonda,
gliogenezisde ve sinir sistemi maturasyonunda rol almasý,
hastalýðýn erken geliþimsel dönemde ortaya çýkmasýný
açýklamaktadýr. Ancak DBP eksikliði olan olgularýn
bazýlarýnda peroksizomlarýn sayý ve boyutlarý tamamen
normal olabilmektedir (1,3,5).
D-bifonksiyonel protein eksikliði klinik olarak, ciddi
peroksizom biyogenez bozukluðuna benzemektedir. DBP
eksikliði olanlarýn %68’inde eksternal dismorfizm
görülmüþtür. Yüksek alýn, yüksek damak, geniþ fontanel,
uzun filtrum, epikantal katlantý, hipertelorizm, makrosefali,
retrognati ve düþük kulak olabilmektedir. Bizim olgumuzda
da DBP eksikliði ile uyumlu olarak fasial dismorfizm
vardý. Ayrýca peroksizom biyogenez bozukluðuna benzer
olarak, fibroblastlarýn immünflorasan incelemesinde
peroksizom sayýlarý azalmýþtý ve boyutlarý artmýþtý.
DBP eksikliði olan olgularda klinik bulgular ve semptomlar
ile hastalýðýn tipi arasýnda anlamlý bir farklýlýk yoktur.
Olgularýn çoðunda neonatal hipotoni (%98) ve nöbetler
(%93) görülmektedir. Olgularýn % 43’ünde geliþme
geriliði, % 54’ünde yaþamýn erken döneminde görme ile
ilgili bozukluk (nistagmus, þaþýlýk, iki aylýkken gözlerin
objeye fikse olamamasý gibi) mevcuttur. Çoðu olguda
S16
psikomotor geliþim olmamaktadýr. Sýnýrlý psikomotor
geliþim olan olgularda da progresif motor fonksiyon kayýp
görülmüþtür. En iyi geliþim skoru olgularýn %15’inde
görülen omuzlardan tutulduðunda baþ kontrolünün
olmasýdýr. Olgularda aðýr iþitme bozukluðu olabilmektedir
(1,3). Sunulan olguda dirençli nöbetler, geliþim geriliði,
psikomotor gerilik, periferik motor nöropati ve iþitme
bozukluðu mevcuttu.
Ferdinandusse ve arkadaþlarý DBP eksikliði olan 126
olguda beyin manyetik rezonans görüntülemeyle
ventriküler sistem dilatasyonu (%29), neokortikal displazi
(%27), serebellar atrofi (%17) ve germinolitik kist (%20)
olduðunu göstermiþlerdir. Ayný çalýþmada otopsi
yapýlabilen 11 olguda, polimikrogri (%64),
atrofik/hipoolastik korpus kallozum (%55), serebellar
hipoplazi (%27), yaygýn hipoplazi/atrofi (%45), serebral
demyelinizasyon (%17) ve serebellar demyelinizasyon
(%7) saptanmýþtýr (1). DBP eksikliðinde nadir olarak,
peroksizomal hastalýklarda görülmeyen talamus ve globus
pallidus tutulumu da bildirilmiþtir (3). Ayrýca olgularýn
%26’sýnda karaciðer hastalýðý, %43 olguda hepatomegali
ve %6 olguda splenomegali saptanmýþtýr. Daha az sýklýkla
renal kist, adrenal korteks atrofisi, iskelet
malformasyonlarý, kemik geliþim geriliði görülebilmektedir
(1,3,6) Bizim olgumuzda serebral ve serebellar atrofi
mevcuttu. Karaciðer hastalýðý veya organomegali
saptanmadý.
DBP eksikliðinde ortalama yaþam süresi tip 1’de 6,9 ay;
tip 2’de 10,7 ay ve tip 3’de 17,6 ay olarak bildirilmiþtir.
Ferdinandusse ve arkadaþlarý 126 olguluk serilerinde tip
1 olan olgularýn en fazla 14 ay yaþadýðýný ve uzun süre
(>7,5 yýl) yaþayan sadece 5 olgu olduðunu (4 olgu tip 3
ve 1 olgu tip2) bildirmiþlerdir. Ayný çalýþmada VLCFA
düzeylerinden C26:0 düzeyi ve safra asidi ara ürün
düzeyleri (THCA ve DHCA) düþük olan olgularda yaþam
süresinin daha uzun olduðu bildirilmiþtir. Olgularýn
çoðunda C26:0, C26/C22, pristanik asit, DHCA ve THCA
artmýþtýr. Bunun yanýnda özellikle parsiyel enzim
eksikliklerinde safra asidi ara ürünleri veya VLCFA
düzeyleri normal olabilmektedir. Ayrýca pristanik asit ve
öncül maddesi olan fitanik asit düzeyi yaþ ve beslenmeye
baðlý olarak deðiþebilmektedir (3,6). C26:0, THCA ve
DHCA düzeyleri parsiyel enzim eksikliði olan tip 2 ve
tip 3 olgularýnda, tip 1 olgularýndakine göre daha düþük
olduðundan yaþam süresi daha uzun olmaktadýr (1).
Sunulan olgu taný anýnda 3 yaþýndaydý ve halen yaþamýný
sürdürmektedir. Olguda C26:0 düzeyinin normal, THCA
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:S14-S18
D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu
ve DHCA düzeylerinin ise hafif yüksek olmasý hastalýðýn
tip 3 DBP eksikliði olmasý ve yaþam süresinin uzun olmasý
ile uyumluydu.
Prenatal taný amniyotik sývýdan VLCFA düzeyi, pristanik
asit veya lignoserik asit oksidasyon hýzý ölçülerek
yapýlabilmektedir. Ayrýca, DBP eksikliðinden sorumlu
genin bulunmasý prenatal tanýda biyokimyasal testler
yerine moleküler testleri önemli hale getirmiþtir. Moleküler
genomik DNA analizinde fibroblast kültürü gerekli
olmadýðýndan zaman kaybý olmamakta ve anne hücre
kontaminasyonu olmazsa güvenilir sonuçlar elde
edilmektedir (7).
D-bifonksiyonel protein eksikliði nadir görülen bir enzim
eksikliðidir. Çok deðiþik klinik semptom ve bulgularla
ortaya çýkabilmektedir. Nedeni açýklanamayan psikomotor
gerilik, dirençli nöbetler, motor nöropati, görme ve iþitme
bozukluðu gibi peroksizom biyogenez bozukluðu
düþündüren güçlü klinik bulgular varsa, plazma tarama
sonuçlarý normal olsa bile, DBP eksikliði düþünülmeli ve
fibroblastlarda peroksizomal inceleme ve enzim aktivite
ölçümleri ile diðer peroksizom biyogenez bozukluklarý
ile ayýrýcý taný yapýlmalýdýr.
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:S14-S18
S17
Sebahattin Vurucu, Mustafa Gülgün, Bülent Ünay, Rýdvan Akýn, Ronald Wanders, Meral Topçu
Kaynaklar
1.Soorani-Lunsing RJ, van Spronsen FJ, Stolte-Dijkstra
I, et al. Normal very-long-chain fatty acids in peroxisomal
D-bifunctional protein deficiency: a diagnostic pitfall. J
Inherit Metab Dis 2005;28:1172-1174.
2.Nakano K, Zhang Z, Shimozawa N, et al. D-bifunctional
protein deficiency with fetal ascites, polyhydramnios, and
contractures of hands and toes. J Pediatr 2001;139:865867.
3.Ferdinandusse S, Denis S, Mooyer PA, et al. Clinical
and biochemical spectrum of D-bifunctional protein
deficiency. Ann Neurol 2006;59:92-104.
4.Möller G, van Grunsven EG, Wanders RJ, Adamski J.
Molecular basis of D-bifunctional protein deficiency. Mol
Cell Endocrinol 2001;22:61-70.
5.Itoh M, Suzuki Y, Akaboshi S, Zhang Z, Miyabara S,
Takashima S. Developmental and pathological expression
of peroxisomal enzymes: their relationship of Dbifunctional protein deficiency and Zelweger syndrome.
Brain Res 2000;858:40-47.
6.Schroder JM, Hackel V, Wanders RJ, Gohlich-Ratmann
G, Voit T. Optico-cochleo-dentate degeneration associated
with severe peripheral neuropathy and caused by
peroxisomal D-bifunctional protein deficiency. Acta
Neuropathol 2004;108:154-167.
7.Paton BC, Solly PB, Nelson PV, Polland AN, Sharp PC,
Fietz MJ. Molecular analysis of genomic DNA allows
rapid, and accurate, prenatal diagnosis of peroxisomal
D-bifunctional protein deficiency. Prenat Diagn 2002;
22:38-41.
S18
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1:S14-S18