çocuklarda antifungal ilaçları

ÇOCUKLARDA ANTİFUNGAL
İLAÇLAR
Dr. Shafik H. Dossaji
Review. Pediatr Clin N Am 52
(2005) 895-915
Sağlık Slayt Arşivi: http://hastaneciyiz.blogspot.com
Organ transplantasyon ve kemoterapi alan
kanserli çocuklarında fungal enfeksiyonları artık
daha sık görülmektedir.
 Günümüzde artık çok daha eski ilaçların yeni
preparatlar ve belirlenen hedef için yeni ilaçları
piyasada bulunmaktadır.
 Çocuklarda antifungal ajanların deneyimi çok
azdır ve erişkin hastalardan alınan tecrübe
buraya aktarılıyor.

POLYENES: amphotericin B





MEKANİZMA:
Bilinen en eski antifungal sınıflandırmada polyene
makrolidler, amfoterisin B, ve nistatindır.
1958’den beri amfoterisin B dioksikolat fungal
tedavilerinde ‘altın standart’ olarak bilinmektedir.
amfoterisin B ergosterole bağlanıp monovalent
transmembran kanal oluşturup, katyonların geçişi
sağlamaktadır.
Dolaysıyla fungal hücrelerden esansiyal besinlerinin
kaybı gerçekleşmektedir.






FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE:
amfoterisin B’nin fungisidal aktivitesi ilacın
miktari ve konsantrasyona bağlıdır.
Ayrıca post-antifungal etkisi daha uzundur.
Bundan dolayı günde tek doz yetmektedir.
Tedavisinde günde tek doz 1mg/kg/gün şeklinde
verilir ve yapılan çalışmada yüksek dozda da aynı
etki göstermektedir.
Menenjit tedavisinde iyi bir seçenek olamaz
çünkü sadece %2-%4 BOS’a geçmektedir.
Fungal ergosterol’un yanısıra, insan kolesterolu’da
bağlamaktadır, dolaysıyla toksik etkisi yaratmaktadır.
 Amfoterisin B’nin lipit preparatları daha iyi tolere
edilmektedir çünkü insan kolesterolu ile etkileşme
yoktur.
 Lipit formların nefrotoksisitesi daha azdır, serum
yüksek dansite lipoproteinlere affinitesi daha
yüksektir dolaysıyla böbreklere daha yavaş geçişi
oluşmaktadır.
 Konvensiyonel amfo B ise düşük dansite
lipoproteinlere baglanmaktadır .

LİPİT FORMLARI
3 değişik çeşit lipit formları vardır
 1) ABLC, Abelcet- amfoterisin lipit kompleks
1995’te FDA tarafından onaylanmıştır
 2) ABCD, Amphosil, Amphotec- amfoterisin B
kolloidal dispersion, 1996’da FDA tarafından
onaylanmıştır
 3) L-amfoterisn B, Ambisome- liposomal
amfoterisin B, 1997’de FDA tarafından
onaylanmıştır

Yapılan bir çalışma sonrası şöyle bir görüş ortaya
çıktı: mühtemelen makrofajlar ve monositler ilacı
baglayıp, enfeksiyon odağına taşınmasında
yardımcı olmaktadır.
 Erişkinlere göre infantlar ve çocuklarda
nefrotoksisite daha az görülmektedir.
 56 merkezde yürütülen bir çalışmada 260 erişkin
ve 242 çocuk (<15 yaş) 43 infant (<2 ay)
çalışmaya dahil edildi.


İnfantlar ve çocuklar en yüksek dozunu
ortalama 18 gün yan etkisiz tolere edebilmişler.
Anak S. Safety and efficacy of ambisome in patients with fungal infections:
a post marketing multicentre surveillance study in Turkey. In: Focus on
fungal infections 14. New Orleans: Imedex;2004 (absract 2)
Amfoterisin B’nin optimal tedavi süreci
bilinmemektedir.
 Amfoterisin B’nin spesifik total dozu bilinmemektedir
ancak standard dozu 1mg/kg/gün olarak
kullanılmaktadır.
 Bir çalışmada 56 Kandidiyazis olan infantlar ve
bunun içinde 52 preterm bebek dahil olmak üzere,
konvensiyonel amfo B (n=34) ve L-amfoterisin B/
ABCD- amfotec (n=16) ile karşılaştırıldığında
mortalite veya kandidemi tedavisinde herhangı bir
fark bulunamamıştır.

Linder N et al Treatment of candidemia in premature infants: comparisons of 3
amphotericin B products. J Antimicrob Chemother 2003;52:663-7

Bir başka çalışmada 46 çocuklarda ABLC-Abelcet
kullanılmıştır ve %83 hastalarda ki bunun içinde
%78 aspergillosis ve %89 kandidiasis
vakalarında başarı sağlanmıştır.
Herbretch R et al. Efficacy of amphotericin B lipid complex in the treatment
of invasive fungal infections in immunocompromised pediatric patients. Eur
J Clin Micrbiol Infect Dis 2001;20:77-82
PİRİMİDİN ANALOGLARI:
5- Flourocytosin
MEKANİZMA:
 5- Florositosin (5-FC,Ancoban)- sitosinin florine
analoğu olan ve mantar hücrede, hızlıca 5FC’den 5- florourasil’e (5-FU) dönüş yapabilen bir
antimikotik ajandır.
 5-FU fungal RNA’da protein sentezini inhibe
edip,ve dolaysıyla fungal DNA sentezi’de inhibe
olmuş oluyor.
 Monoterapi’de antifungal resistans hızlı
gelişmektedir.

5-FC, amfo B’nin antifungal etkinliğini
artırmaktadır, özellikle amfo B’nin penetrasyonu
zayıf olan bazı anatomik yerlere...BOS,Kalp
kapakları, ve göz’de vitreous cisimciği gibi.
 Amfo B’nin membran permeabilite etkinliğinden
dolayı 5-FC, hücre içine geçişine kolaylık
sağlamaktadır.






FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE
Oral alımında maksimum absorpsiyon sağlanmaktadır.
Hızlıca tüm vücutta…BOS,Periton mayi, eklemlerde, vitreous
sıvı vs gibi yerlerde yayılmaktadır çünkü suda çozulur ve
serum proteinlerine bağlanmaya gerek yoktur.
Toksisite daha çok 5-FC’nin 5-FU’ye dönüşümü ile ilgilidir. Bu
düzeyi hemen hemen kemoterapi sonrası görülene aynıdır.
Myelosupresyon, nötropeni ve serum düzeyi >100μg/ml ise
kemik iliği aplazisi görülür.
5-FC serum konsantrasyonu 40-80 μg/ml arası düzeyi
ölçülerek takip edilmesi gerekir.




Bir Coklu merkezi çalışmasında, 154 hastaya 5-FC +
Amfo B Kriptokokal menenjitte verilmiş ve hastaların
%56’sinde 2 hafta içerisinde, %87’de 4 hafta içerisinde
hematolojik yan etkisi saptanmıştır.
Başka bir çalışmada 5-FC + amfo B kombinasyonu
kriptokokal menenjitte tekli amfo B’ye karşın daha etkili
bulunmuştur.
Immün kompromize hastalarda 6 haftalık tedavisinde çok
nadir relaps görülmüştür.
Kriptokokal menenjitte 5-FC + amfo B kombinasyon
tedavisi ilk seçenektir, ayrıca kandida menenjitte’de bu
kombinasyonu ilk seçenek olarak tavsiye edilmiştir.
AZOLLER
Azole antifungal ajanları sentetik heterosıklık
madde’dir, ve fungal lanosterol 14α-demethylase
enzimini inhibe eder. Bu enzim ergosterol
biyosentezinin en son aşamasında yer
almaktadır.
 Bu ilacı lanosterolun C-14 demetilasyonu bloke
edip,fungal hücre üzerinde metile sterollerin yer
değişim yaratıp ergosterolun tükenmesinde
yardımcı olur.
 Dolaysıyla fungal membran permeabilitesi, enzim
aktivitesi ve kitin sentezi bozulur ve mantar yok
olur.

FLUCONAZOLE






FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE
Flukanazol (Triflucan) bir triazol olup, FDA tarafından
1990’da kriptokokus ve Kandida enfeksiyona karşı
kullanılması için onaylanan bir preparattır.
Flukanazol aktivitesi ilaç konsantrasyon bağımsizdir.
Oral ve İV formları var.
Oral form %90 biyoyararlıdır.
Kalan %10 böbrek tarafından atılır.
BOS ve vitreous sıvı içerisinde, serum düzeyinin
%80’ını bulunmaktadır.
 Doku ve sıvılara penetrasyonu çok iyidir, çünkü düşük
lipofilik aktivitesi vardır ve plasma proteinlere az
bağlanmaktadır.
 İdrar’da, kandan 10-20 kat daha fazla
konsantrasyonda bulunmaktadır dolaysıyla Fungal
İYE tedavisinde çok uygundur.
 Erişkin ve çocuklarda, flukanazol farmakokinetiği çok
farklıdır.

Yapılan 5 değişik review çalışmalarda 101 infant ve
çocuklarda (2 hf ile 16 yaş), flukanazol klerensi
çocuklarda erişkine nazaran daha hızlıdır.
 Ortalama klerens çocuklarda 20 saat, erişkinlerde
30 saattır.
 İlacının daha etkin olması için 3 ay ve üstündeki
çocuklarda ilaç dozu 2 kat verilmesi uygundur (6-12
mg/kg/gün)
 YD’da 2 hf’lık bebeğe flukanazol her 72saatte, daha
sonra 48 saatte bir uygulanmalı.

Flukanazol yan etkileri nadir ve değişkendir.
 En sık GİS (kusma, diyare, bulantı) ve cilt döküntüsü.
 Etkinliği konusunda yapılan bir çalışmada, 206
nötropenisi olmayan erişkin hastalarda 0,5-0,6
mg/kg/gün Amfo B’nın etkisi, toplam 400mg/gün
verilen flukanazol erişkinlerde aynıdır.
 Bir başka çalışmada 219 hastaya hem flukanazol hem
Amfo B (n=112) verilmiş ve tek flukanazol (n=107)
verilen hasta grubu ile karşılaşmada herhangi bir fark
yoktur.

Rex JH et al. A randomised and blinded multicenter trial of high dose flucanazole + placebo vs
flucanazole + amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in
nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36(10):1221-8.
Başka bir çalışmada 40 YD bebeklerde flukanazol
ile %97 başarı sağlamıştır.
 Bir çalışmada invasif kandidemi olan 40 YD
hastalarda 6mg/kg/gün dozunda verilen
flukanazol ile %80 başarı sağlanmıştır.

Huttova M et al. Candida fungemia in neonates treated with flucanazole: Report of
forty cases, including eight with meningitis. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1012-5
 Flukanazol antifungal profilksisinde’de
kullanılmaktadır.
 Allojenik kemik iliği naklinde, flukanazol verilmiş
ve çok az kandidal enfeksiyon ve greft vs host
reaksiyon saptanmıştır.
Bir başka çalışmada erişkin hastalarda Kök hücre
nakli yapılan bir gruba 200mg/gün ve diğer gruba
ise 400mg/gün profilaktik flukanazol verilmiş, ancak
her iki grup arasında fark saptanmamıştır.
 Sadece anti Aspergillus aktivitesi bulunmamaktadır.
 Bir prospektif çalışmada ise,1000gr altında YD
hastalara 6 hf boyunca flucanazole verilmiş ve
mantar kolonizasyon %22 azalmıştır, ayrıca invasif
fungal enfeksiyon %20’den %0 inmiştir.

Kaufman D et al. Flucanazole prophylaxis against fungal colonization and infection in
preterm infants. N Engl J Med 2001;345:1660-6.
ITRACONAZOLE
Itrakonazol (sporanox) 1990’dan beri fungisidal
bir preparattır, ancak parenteral formulasyon ve
ilaç interaksiyon’dan dolayı kullanımı kısıtlıdır.
 GİS’ten emilimi çok iyidir.
 H2 reseptör blökerler ile emilimi azalmaktadır,
ancak asitli içecekleri (kola,meyve su) emilimi
artmaktadır. Dolaysıyla aç karna daha iyi absorbe
olur.
 Eliminasyon karaciğer’den olur ve böbrek
yetmezliğinde doz ayarlamaya gerek yoktur.

5 yaş altı çocuklarında oral alındıktan sonra
erişkinlere kıyaslandığında serum
konsantrasyonu daha düşük saptanmıştır.
 Dolaysıyla çocuklarda günde 2 doz ve erişkinlere
günde tek doz verilmesi uygundur.
 Yan etkileri nadir olarak bulantı, kusma ve bazen
transaminazların yükselmesi görülmektedir.
 İtrakonazol potent birsitokrom CYP3A4
inhibitörüdür ve ilaç reaksiyonları görülebilir.

İtrakonazol şu anda daha çok profilaktik ajan olarak
kullanılmaktadır.
 Bir çalışmada 445 hematolojik malignansi olan
hastalara oral itrakonazol solüsyön ve flukanazol ile
karşılaştırılmış, itrakonazol alan grubu daha az
fungal enfeksiyona rastlanmış ayrıca hiç
Aspergillosis vakaya rastlanmamış.
 Flukanazol alan grubunda 4 Aspergillosis vakaya
raslanmıştır.

Morgenstern GR et al. Randomised controlled trial of itraconazole solution versus
intravenous/oral flucanazole for the prevention of fungal infections in patients with
hematological malignancies. Br J Haematol 1999;105:901-11
Itrakonazol HIV’li hastalara profilaktik olarak
kullanılmaktadır.
 Tayland’da yapılan çift kör randomize bir
çalışmada, 63 HİV’li hastalara plasebo ve
itrakonazol verilmiş, itrakonazol alanlarda mantar
enfeksiyonu %1,6’ye kadar gerilerken, plasebo
alanlarda %16,7 gözlenmiştir.

Chariyalerstak S et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for
systemic fungal infections in patients with advanced HIVinfection in Thailand. Clin
Infect Dis 2002;34:277-84.
VORİCONAZOLE
Vorikonazol (Vfend) 2. jenerasyon triazole ve
flukanazolun sentetik ürünüdür.
 Aspergillus’a karşı fungisidaldir ve Kandida’ya
karşı fungistatiktir.
 Çocuklara 3-4 g/kg/gün verilmektedir ancak şu
ana kadar tam doz bilinmemektedir ve
erişkinlere göre çocuklara daha yüksek doz
ihtiyaci vardır.
 Sadece oral preparat mevcuttur.

Vorikonazolun yan etkileri ise geçici görme kaybi,
transaminaz yüksekliği ve cilt döküntü.
 392 hastada invasif Aspergillosis saptanan ve
oral vorikonazol ile tedavi alanların >%50
hastalarında komplet remisyon görülmüş, ancak
sadece %30 Amfo B alanlarda aynı sonuç
alınmıştır. Daha iyi survey’de vorikonazol alan
hastalarda görülmüştür.

Herbretch R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive
aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408-15
Bir başka çalışmada, 391 immünsüprese
hastalarda Esöfajeal Kandidiasis saptanan
hastalara bir gruba vorikonazol bir başka gruba
flukanazol verilmiş.
 Vorikonazol alanlarda %98,7 başarı sağlanirken,
flukanazol alanlarda %95,1 başarı kaydedilmiştir.

Ally R et al. A randomised, double blind, double dummy, multicenter trial of
voriconazole and flucanazole in the treatment of esophageal candidiasis in
immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001;33:1447-54
POSACONAZOLE VE
RAVUCONAZOLE





Posakonazol 2. jenerasyon triazole olup,
itrakonazol’a benzemektedir.
İn-vitro Aspergillus’a karşı fungisidal etkinliği
mevcutt ve insanlarda yarı ömrü 18-24 saattır.
Piyasada sadece oral form mevcutt.
Çocuklarda kullanımı tam bilinmemektedir.
Erişkinlerde diğer antifungal ilçlara karşi direnç olan
vakalarda ümüt verici sonucu elde edilimiştir.





Ravukonazol yapısal olarak flukanazol ve
vorikonazol ile benzemektedir.
Fungisidal’dır ve yarı ömrü 100 saattır.
76 erişkin esfajeal kandidiasis olan hastalara
verilmiş, ve %76 hasta 7 gün içerisinde
iyileşmiştir.
İlaç güvenirliği profili flukanazole benzemektedir.
Pediatrik çalışma bulunmamaktadır.
ECHİNOCANDİNS
Ekinokandinlar yeni sınıf antifungal ilaçlarıdır.
 1,3-β-D-glukan sentaz enzime inhibe edilerek
mantar hücre duvarı biyosentez ile ilişkilidir.
 1,3-β-D-glukan, hücre duvarı polisakarittir ve
mantar hücre duvara yapısal destek
sağlamaktadır.
 Kandida’ya karşı fungisidaldir ancak Aspergillos’a
karşı fungistatiktir.






FARMAKOLJİ VE TOKSİSİTE:
Caspofungin (cancidas) semisentetik madde...
Pnömokandin’den üretilmştir.
Primer olarak KC’den atılır.
70 mg yükleme dozu ardından 35-50mg/gün
erişkin dozudur.
2 ile 17 yaş arası 39 çocuklarda yapılan bir
çalışmada 1 mg/kg/gün ve 50-70mg/m2/gün
dozları karşılanmıştır. Ayrıca erişkin hastaya
50mg/gün verilmiş ve plasma konsantrasyonu
optimal olarak 50mg/m2/gün olan dozunda
bulunmuştur.
Walsh TJ et al. Pharmacokinetics of caspofungin in pediatric patients. In:Program and
abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy San Diego, 2002. Abstract M-896
FDA’nın Kaspofunginlere onay verilmesinde rol
oynayan olay 56 erişkin hastalarda akut invasif
Aspergillosis tedavisinde son çare (salvage
therapy) olarak kullanılması ve %40 oranında
hastalarında başarı yakalanması idi.
 Amfo B ve kaspofunginler karşılaştığında, 224
erişkin invasif kandidiasisli hastalara,104 hastaya
kaspofungin ve 115 hastaya Amfo B verilmiş ve
kaspofungin’nin etkisi Amfo B ile eşit olarak
gösterilmiştir.

DENEME SAFHASINDA
MİCAFUNGİN VE ANİDULAFUNGİN
Mikafungin bir ekinokandin lipopeptidtir,
kandida’ya karşı fungisidaldır ve Aspergillus’a
karşı fungistatiktir.
 Birkaç pediatrik çalışma tamamlanmıştır.
 Kombinasyon tedavisi daha başarılı görülmüştür.
 Esofajeal kandida’ya karşı etkindir ve özellikle
1.basamak tedavi başarısız olanlara %40
civarında etkin görülmüştür.

Anidulafungin bir semi-sentetik lipopeptid fungal
ürünüdür.
 KC, AC, dalak ve beyin’de sırasıyla yüksek
konsantrasyonda bulunur.
 Bir çalışmada 601 esofajeal kandida olan
hastalara anidulafungin ve flukanazol verilmiş ve
endoskopik muayenede aynı etki ve >%95
başarı sağlamıştır.

ÖZET





Amfo B konvansiyel antifungal olarak bugüne
dek major rol oynamaktadır ancak Nefrotoksisite
diğer lipit ağırlık Amfoterisin için ufuk olmuştur.
Invasif Aspergillosis’te artık Vorikonazol
tartışılmaktadır.
Zygomikosis ve non albicans Kandida için hem
vorikonazol hem posakonazol etkindir.
Kandidiasis için Ekinokandin grubu daha etkin
görülüyör ancak aspergillosis için de önemli.
Mikafungin ve anidulafungin’nın pediatrik dosaj
yavaş yavaş belirlenmeye başlamıştır.
Sağlık Slayt Arşivi: http://hastaneciyiz.blogspot.com