Dosyayı indir - Başkent Üniversitesi

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI
CERRAHĠ TEDAVĠ SONRASI ADJUVAN KEMOTERAPĠ ALAN VE
ALMAYAN EVRE II KOLON KANSERLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE
PATOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠNĠN VE SAĞKALIMLARININ
KARġILAġTIRILMASI
UZMANLIK TEZĠ
Dr. Betül AYDIN BUYRUK
Tez danıĢmanı
Doç. Dr. Özden ALTUNDAĞ
Ankara / 2010
1
BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI
CERRAHĠ TEDAVĠ SONRASI ADJUVAN KEMOTERAPĠ ALAN VE
ALMAYAN EVRE EVRE II KOLON KANSERLĠ HASTALARIN
KLĠNĠK VE PATOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠNĠN VE
SAĞKALIMLARININ KARġILAġTIRILMASI
UZMANLIK TEZĠ
Dr. Betül AYDIN BUYRUK
Tez danıĢmanı
Doç. Dr. Özden ALTUNDAĞ
Ankara / 2010
2
TEġEKKÜR
Ġç hastalıkları uzmanlık eğitimimi en iyi Ģekilde tamamlamamı sağlamak için yapmıĢ
oldukları katkılardan dolayı baĢta değerli hocam, bilim insanı sayın Prof. Dr. Mehmet
Haberal olmak üzere, Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı BaĢkanı Nurhan Özdemir Acar‘a, bilgi
ve tecrübeleriyle meslek hayatımı Ģekillendiren tüm kıymetli hocalarıma,
Asistanlık sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, bireysel ve bilimsel
desteğini daima hissetiğim, tüm yoğun çalıĢmalarına rağmen beni kırmayıp tez
danıĢmanım olmayı kabul eden çok değerli hocam Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı öğretim
görevlesi Doç. Dr. Özden Altundağ‘a,
Kendilerinden bir Ģeyler öğrenme fırsatı bulduğum tüm iç hastalıjları uzmanlarına, birlikte
çalıĢmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaĢlarıma, asistanlık sürem boyunca acıtatlı tüm anıları paylaĢtığım, desteğiyle, dostluğuyla her zaman yanımda olan sevgili
arkadaĢım Uzm. Dr. Nurcan Alhan‘a,
Tüm zorluklara rağmen sevgisini benden esirgemeyen ve daima destek olan biricik eĢim
Dr. Aytuğ Buyruk‘a
Hayat boyu sevgi ve desteklerini hiç esirgemeyen sevgili anneme, babama ve ağabeyime,
Sonsuz Ģükran ve teĢekkürlerimi sunarım…..
Dr. Betül AYDIN BUYRUK
i
ÖZET
Evre II kolon kanserli hastaların küratif cerrahi sonrası prognozları oldukça iyidir. BeĢ
yıllık sağkalım süreleri T4N0 için % 72, T3N0 için % 85 oranında değiĢmektedir. T4,
vasküler veya perinöral invazyon, kötü diferensiye tümörler, cerrahi sınır pozitifliği, tanı
anında perforasyon ve obstruksiyon kliniği ya da 12 den az lenf nodu çıkarılması gibi
yüksek risk faktörlerinden en az birine sahip olan hastalara adjuvan kemoterapi
önerilmekle birlikte evre II kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavinin yeri halen
tartıĢmalıdır. ÇalıĢmamızda evre II kolon kanserinde yalnızca cerrahi tedavi alan hastalarla
ile cerrahi tedavi sonrası adjuvan kemoterapi uygulanan hastaların klinik ve patolojik
özelliklerinin ve sağkalımlarının retrospektif olarak karĢılaĢtırılması amaçlanmıĢtır.
Bu çalıĢmaya 1999-2007 tarihleri arasında BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi
Genel Cerrahi bölümünde opere edilmiĢ olan 57 evre II kolon kanserli hasta dahil edildi.
ÇalıĢmaya katılan 57 hastanın 43‘üne(% 75,4) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan
kemoterapi verilmiĢti. 14 hasta.(%24,6) ise sadece küratif cerrahi sonrasında izleme
alınmıĢtı. Kemoterapi alan ve almayan hastaların yaĢ ortalaması 64,6 idi. Hastaların izlem
süresi 16 ile 108 ay arasında değiĢmekteydi (ortalama 36 ay). TNM evrelemesine göre T4
lezyonu olan toplam 26 hastanın 23‘üne (%21,4) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan
kemoterapi uygulandığı (%53,5), 3 hastaya ise sadece izlem yapılmıĢ olduğu saptandı.
Rekürrens saptanan 12 hastadan 11 hastaya (%25,6) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan
kemoterapi verilmiĢti. Genel sağkalım ve rekürrens üzerinde etkili olabilecek faktörler
incelendiğinde T4 lezyon varlığının rekürrens üzerine etkisi istatiksel olarak anlamlı
bulundu (p = 0.015).Ancak genel sağkalıma etkisi saptanmadı (p = 0.89). Kemoterapi alan
43 hastada klinik ve patolojik özelliklerin rekürrens ve genel sağ kalıma etkisi
incelendiğinde ise hiçbir faktörün etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
ÇalıĢmamız özellikle T4 tümör varlığında evre II kolon kanserli hastalarda nüksün daha sık
olduğunu doğrulamaktadır. Evre II kolon kanserli hastaların tedavi alıp almamasına
bireysel özelliklerin değerlendirilmesiyle karar verilmelidir.
ii
ABSTRACT
Patients with stage II colon cancer have a relatively good prognosis after curative
resection. Five- year overall survival rate is ranging from % 72 for T4N0 to % 85 for
T3N0. Adjuvant chemotherapy is commonly recommended in patients who have at least
one of the high risk factors including T4 tumor, vascular or perineural invasion, poor
differantiation, positive surgical margine, perforation and obstruction at diagnosis or less
than 12 lymph nodes removed at surgery. Hovewer, adjuvant treatment is stil debatable for
patients with stage II colon cancer. Aim of our study was retrospectively to compare clinic
and pathological features and overall survival of patients with stage II colon cancer who
received adjuvant chemotherapy after surgical treatment with the patients who did not
receive adjuvant chemotherapy.
Fifty-seven patients with stage II colon cancer who were operated at Department of
Surgery in BaĢkent University School of Medicine between 1999 and 2007 were enrolled
into the study. In this study; 43 patients (%75,4) was treated with adjuvant chemotherapy
after surgery. However, 14 patients (%24,6) did not receive chemotherapy after curative
surgery. The mean age was 64,6. Follow-up period of patients was ranging from 16 to 108
months (mean follow-up period was 36 months). According to TNM staging system, out of
26 patients with T4 lesions, 23 were treated with adjuvant chemotherapy after surgery
(%53,5). The adjuvant chemotherapy was given after surgical treatment in 11 patients of
12 patients who had recurrence (25,6%). The factors that may impact on overall survival
and recurrence were examined and the presence of T4 tumors in patients with stage II
colon cancer were statistically significant on the recurrence (p = 0.015). Hovewer, the
presence of T4 tumors was not found to be associated with overall survival (p = 0.89).
When the effects of clinicopathological features on recurrence and overall survival were
examined in 43 patients who treated with chemotherapy, no factor was not associated with
either recurrence or overall survival.
Our study confirmed that patients with stage II colon cancer having especially T4 tumor
had a more frequent recurrence. In patients with stage II colon cancer, adjuvant treatment
should be decided by evaluating the individual characteristics.
iii
ĠÇĠNDEKĠLER
TEġEKKÜR ..................................................................................................... i
ÖZET ............................................................................................................... ii
ABSTRACT ................................................................................................... iii
ĠÇĠNDEKĠLER............................................................................................... iv
KISALTMALAR ........................................................................................... vi
ġEKĠLLER ................................................................................................... viii
TABLOLAR ................................................................................................... ix
1. GĠRĠġ ve AMAÇ ................................................................................... 1
2. GENEL BĠLGĠLER ............................................................................... 3
2.1. Kolorektal Tümörlerde Epidemiyoloji ............................................................. 3
2.2. Anatomi ........................................................................................................... 4
2.3. Histoloji ............................................................................................................ 5
2.4. Etyoloji ............................................................................................................. 6
2.5. Kolon Kanseri Karsinogenezi ........................................................................ 11
2.6. Kolorektal Kanserde Histopatoloji ................................................................ 12
2.6.1. Adenokarsinom .................................................................................. 13
2.6.2. Müsinöz Adenokarsinom ................................................................... 13
2.6.3. Küçük Hücreli Karsinom .................................................................... 14
2.6.4. Undiferansiye Karsinom .................................................................... 14
2.6.5. Skuamöz / Adenoskuamöz Karsinom ................................................. 14
2.6.6. Seyrek Görülen Kolorektal Karsinomlar ............................................ 14
2.7. Tümör Yayılımı ve Metastaz ......................................................................... 14
2.8. Kolorektal Kanserlerin Klinik Özellikleri ..................................................... 15
2.9. Kolorektal Kanserlerde Tanısal Değerlendirme ............................................. 16
2.10. Kolorektal Kanser Ġçin Tarama Programları ve Tarama Yöntemleri ........... 17
iv
2.11. Kolorektal Kanserlerin Evrelemesi ve Prognostik Faktörleri ........................ 20
2.11.1. Evreleme ........................................................................................... 20
2.11.2. Prognostik Faktörler ......................................................................... 26
2.12. Tedavi ............................................................................................................ 33
2.12.1. Cerrahi Tedavi ................................................................................... 33
2.12.2. Radyoterapi ....................................................................................... 34
2.12.3. Kemoterapi ........................................................................................ 35
3. ADJUVAN KEMOTERAPĠNĠN EVRE II KOLON
KANSERĠNDE ETKĠNLĠĞĠ ............................................................... 46
3.1. Evre II kolon kanseri popülasyonunda risk belirlenmesi ............................... 46
3.2. Yüksek Riskli Evre II Hastalığın klinik Tanımlamaları ................................ 47
3.3. Evre II Kolon Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ile Ġlgili ÇalıĢmalar ........... 48
3.4. Evre II kolon kanseri popülasyonunda kemoterapi toksisitesi ...................... 51
4. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................ 53
4.1. Ġstatistik......................................................................................... 54
5. BULGULAR ........................................................................................ 55
5.1. Genel Klinik Özellikler .................................................................................. 55
5.2. Adjuvan Kemoterapi Alan ve Almayan Hastalarda Klinik Özellikler ........... 58
5.3. Tedavi ............................................................................................................. 60
5.4. Sağkalım ......................................................................................................... 60
5.5. Kemoterapi Alan ve Almayan Gruplarda Klinikopatolojik Özelliklerin
Sağkalım ve Rekürrens Üzerine Etkisi ........................................................... 66
6. TARTIġMA ......................................................................................... 72
7. KAYNAKLAR..................................................................................... 84
v
KISALTMALAR
KRK
:
Kolorektal Kanser
NSAĠĠ
:
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar
TNF
:
Tümör nekroz faktör
HPKK
:
Herediter polipöz kolorektal kanserler
HNPKK
:
Herediter nonpolipöz kolorektal kanserler
FAP
:
Familyal adenomatöz polipozis
APC
:
Adenomatöz polipozis coli
GH
:
Growth hormon
MSI
:
Mikrosatellite instabilite
CEA
:
Karsinoembriyojenik antijen
CA 19-9
:
Karbonhidrat antijen 19-9
AJCC
:
American Joint Committe on Cancer
GĠS
:
Gastrointestinal sistem
LAR
:
Low-anterior rezeksiyon
APR
:
Abdomino-pelvik rezeksiyon
WHO
:
World Health Organisation
BT
:
Bilgisayarlı tomografi
KT
:
Kemoterapi
DM
:
Diabetes mellitus
HT
:
Hipertansiyon
FA
:
Folinik asit
LV
:
Leucovorin
5-FU
:
5-Fluorourasil
TNM
:
Tümör Nod Metastaz
FOLFIRI
:
5-Fluorourasil (5-FU) + Folinik asit (FA) + irinotekan
FLOX
:
5-Fluorourasil (5-FU) + Oksaliplatin + Folinik asit (FA)
FOLFOX
:
5-Fluorourasil (5-FU) + Folinik asit (FA) + Oksaliplatin
LN
:
Lenf nodu
MMR
:
Mismatch repair geni
DCC
:
Deleted in Colon Cancer
EGFR
:
Epidermal growth faktör reseptörü
vi
NCCN
:
National Comprehensive Cancer Network
ASCO
:
American Society of Clinical Oncology
KOAH
:
Kronik obstruktif akciğer hastalığı
NSABP
:
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
DNA
:
Deoksiribonükleik asit
TGF beta
:
Transforming Growth Factor beta
IGF-1
:
Insülin Like Growth Factor-1
PET
:
Pozitron Emisyon Tomografisi
HSK
:
Hastalıksız sağkalım
GSK
:
Genel sağkalım
GA
:
Güven aralığı
DGKT
:
DıĢkıda gizli kan testi
MSI-H
:
Yüksek frekanslı mikrosatellite instabilite fenotipi
vii
ġEKĠLLER
Sayfa No:
ġekil 2.1.
Kolon anatomisi.............................................................................................. 4
ġekil 2.2.
Kolon duvarının histolojik yapısı ................................................................... 5
ġekil 2.3.
Kolorektal kanserin geliĢiminde oluĢan moleküler genetik olaylar .............. 11
ġekil 2.4. Astler-Coller evrelemesi ................................................................................ 22
ġekil 2.5.
TNM evrelemesi ............................................................................................ 25
ġekil 2.6.
TNM evrelemesinin histopatolojik görüntüsü ............................................... 25
ġekil 5.1.
Tüm Vakaların Rekürrenssiz (Hastalıksız Sağkalıma) Sağkalım Eğrisi ....... 71
ġekil 5.2.
Tüm Vakaların Genel Sağkalım Eğrisi.......................................................... 71
viii
TABLOLAR
Sayfa No:
Tablo 2.1. KRK‘lerin Dünya Sağlık Örgütü Histolojik Sınıflaması .............................. 12
Tablo 2.2. Yüksek riskli olgularda KRK tarama önerileri .............................................. 20
Tablo 2.3. 1932 Dukes evrelemesi ................................................................................ 21
Tablo 2.4. 1936 Dukes evrelemesi ................................................................................. 21
Tablo 2.5. Astler-Coller sınıflaması .............................................................................. 22
Tablo 2.6. TNM sınıflaması ........................................................................................... 24
Tablo 2.7. Evrelere göre beklenen ortalama 5 yıllık sağkalım oranları ......................... 24
Tablo 2.8. TNM evre sisteminde evre gruplaması ve diğer sistemler .......................... 26
Tablo 5.1. Olguların demgrafik özellikleri yönünden dağılımı ..................................... 56
Tablo 5.2. Tümör lokalizasyonu dağılımı ...................................................................... 57
Tablo 5.3. Cerrahi rezeksiyon tipleri ............................................................................. 57
Tablo 5.4. EĢlik eden hastalıkların dağılımı .................................................................. 57
Tablo 5.5. KT alan ve almayan gruplara göre olguların demografik ve klinik
Özellikleri yönünden incelenmesi ................................................................ 59
Tablo 5.6.
Olgulara uygulanan adjuvan kemoterapi rejimleri ....................................... 60
Tablo 5.7.
Olgulara uygulanan kemoterapi kür sayısı dağılımı .................................... 60
Tablo 5.8.
Genel sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler ............................... 61-62
Tablo 5.9.
Hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler ........................ 63-64
Tablo 5.10. Hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olabileceği düĢünülen risk
faktörlerin çoklu değiĢkenli etkilerinin Cox regresyon yöntemine
göre incelenmesi ........................................................................................ 65
Tablo 5.11. Rekürrens ve genel sağkalım üzerinde yaĢ ve tümör büyüklüğünün
Etkisinin incelenmesi ................................................................................... 65
Tablo 5.12. KT alan grup içerisinde rekürrens ve genel sağkalım üzerinde yaĢ
ve tümör büyüklüğünün etkisinin incelenmesi .......................................... 66
Tablo 5.13. KT alan grup içerisinde genel sağkalım üzerinde etkili olabilecek
faktörler ................................................................................................. 67-68
Tablo 5.14. KT alan grup içerisinde hastalıksız sağkalım üzerinde etkili
olabilecek faktörler ............................................................................... 69-70
ix
1. GĠRĠġ ve AMAÇ
Kolon adenokarsinomu gastrointestinal sistemin en çok rastlanan kanseridir. Erkek ve
kadınlarda görülen kanserlerin yaklaĢık % 10‘unu kolorektal kanser oluĢturmaktadır.
Amerika BirleĢik Devletleri (ABD)‘de kansere bağlı ölüm nedenleri arasında kolorektal
kanser ikinci sırada yer almaktadır (1).
Erken evrede tanısı konarak küratif cerrahisi yapılan hastaların bir kısmında zamanla lokal
veya uzak tümör nüksleri geliĢmekte ve buna bağlı olarak 5 yıllık sağkalım oranları evre 1
tümörlerde %93,evre II tümörlerde % 78, evre 3 tümörlerde ise % 64 oranında olmaktadır
(2). AJCC sınıflamasına göre kolon kanserinde evre II, 2A ve 2B olarak gruplara
ayrılmıĢtır. Evre II A (T3N0M0) da tümör muskularis propria üzerinden subseroza veya
peritonu olmayan perikolik ya da perirektal dokulara invazedir, lenf nodu tutulumu ve
metastaz yoktur. Evre II B (T4N0M0)de ise tümör organ ya da yapılara direk olarak invaze
ve/veya viseral peritonu tutmuĢ olup lenf nodu tutulumu ve metastaz yoktur (3). AJCC ve
CAP (Amerikan Patoloji Birliği) kolon kanserinde evre II sınıflaması yapmak için
minumum 12 lenf nodunun incelenmesi gerektiğini bildirmiĢtir (4,5).
Sadece küratif cerrahi yapılan evre II kolon kanseri hastalarda genel sağkalım oranının
yaklaĢık olarak %70-80 olduğu belirtilmiĢtir (6). Bu olumlu sağkalım sonuçlarına rağmen
bazı evre II hastalar lenf nodu pozitif hastalarınkine benzer Ģekilde daha yüksek bir relaps
riskine sahiptirler (7). Bazı meta-analiz sonuçlarına göre adjuvan kemoterapi evre II kolon
kanserli hastalarda % 30‘ lara varan genel sağkalım avantajı sağlamakta ve yaklaĢık olarak
% 5‘lik mutlak fayda göstermektedir (8). Yapılan bazı çalıĢmalarda ise postoperatif
tedaviyle istatiksel olarak anlamlı hiçbir sağkalım avantajı bulunamamıĢtır ve evre II kolon
kanseri hastaları için adjuvant kemoterapi kullanımının rutin olarak uygulanmaması
önerilmiĢtir.(9,10)
Bu çalıĢmada BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesinde 1999-2007 yılları arasında sadece
küratif cerrahi yapılan ve takip edilen evre II kolon kanserli hastalar ile adjuvan
kemoterapi verilen evre II kolon kanserli hastaların yaĢ, cins, tümör boyutu ve gradı,
diseke edilen lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon varlığı, tümörün lokalizasyonu gibi
klinik patolojik özellikleri karĢılaĢtırılmıĢtır. Her iki grup hastaların hastalıksız ve genel
1
sağkalımlarının retrospektif olarak karĢılaĢtırılması amaçlanmıĢtır. Günümüzde hala hangi
evre II hastanın adjuvan kemoterapi alıp almaması gerektiği net olarak kesinliğe
kavuĢmamıĢtır. Ayrıca ülkemizde bu konuda retrospektifte olsa bir çalıĢma yapılmamıĢtır.
Bu yüzden bizim yaptığımız analiz evre II kolon kanserli hastaların prognozu ve
kemoterapiden fayda görüp görmediği konusunda bilgiler verebilir.
2
2. GENEL BĠLGĠLER
2.1. Kolorektal Tümörlerde Epidemiyoloji
Kolorektal kanserler (KRK) geliĢmiĢ ülkelerde akciğer ve meme karsinomlarından sonra
en sık ölüme neden olan malignite grubunu oluĢturmaktadır ve insidansı birçok ülkede artıĢ
göstermektedir.
KRK‘de beĢ yıllık sağkalım oranı tüm hastalar için ortalama % 40
kadardır. Dünyada her yıl ortalama 800.000 yeni KRK tanısı konulmaktadır bu da tüm
kanserlerin % 10‘u kadardır (11).
Yapılan otopsi çalıĢmalarında 50 yaĢ ve üzeri vakalarda; % 0.5-2 oranında invaziv KRK,
% 1- 1.6 oranında in situ karsinom, % 7-10 oranında 1 cm ve üzerindeki büyüklükte
adenom, %25-40 oranında herhangi bir boyutta adenom bulunma Ģansı vardır (12). Daha
çok ileri yaĢ grubu olan bu kanser türü 50 yaĢından sonra artmaktadır ve 60-70 yaĢlarında
en yüksek düzeye ulaĢmaktadır. Ortalama yaĢ erkeklerde 63, kadınlarda 62‘dir. Rektal
bölgedeki tümörlerde kadın /erkek oranı 2/1 iken daha proksimalde yer alan tümörlerde
cinsiyet farkı bulunmaz. Erkeklerde görülme sıklığı kadınlara göre biraz daha fazla iken
kadınlarda mortalite oranı daha yüksektir. Ortalama olarak tüm KRK‘lerin %25‘i çekum ve
çıkan kolonda, %25 ‗i rektum, sigmoidde ve inen kolonda, %10‘u transvers kolonda, %8‘i
çıkan kolonda, %12‘si çekumda yerleĢim gösterir. Senkron kanser, birden fazla bölgede
aynı anda malignite bulunması durumudur ve hastaların %2-5‘inde görülür.
ABD‘de yapılan çalıĢmaların ortak analizlerinde sıklık hızı 1980 ortalarına kadar artarken
1985‘ten itibaren azalmaya baĢlamıĢtır. Sıklıktaki azalma için değiĢik faktörlerin rolü
olabileceği ileri sürülmüĢtür. Bir çalıĢmada toplumun, diyet ve yaĢam Ģekli değiĢikliği ile
KRK insidansının %66-75 oranında azaltılabileceği belirtilmiĢtir (13). Diyetsel faktörler
dıĢında aspirin ve NSAĠĠ kullanımının rolü (14) ve kanser taramaları ile adenomatöz
poliplerin çıkarılmıĢ olmalarının da kanser insidansındaki düĢüĢün nedeni olabileceği
belirtilmiĢtir (15).
KRK‘in geliĢmesinde çevresel faktörlerle birlikte genetik faktörlerde önemli bir rol
oynamaktadır. Bugün için hastalığın her iki faktöründe karmaĢık etkileĢimleri sonucu
ortaya çıktığı kabul edilmektedir.
3
2.2.Anatomi
Kalın Barsak (ġekil 1); ileumun bitiminden anüse kadar uzanır ve ortalama 150 cm
uzunluğu ile sindirim kanalının 1/5‘ini oluĢturmaktadır. Kalın barsaklar periton içinde ve
retroperitoneal alanda karaciğer, dalak, mide, duedonum, ince barsaklar, böbrekler,
üreterler ve mesane gibi çok sayıda organla komĢuluk göstermektedir. Kalın barsak ince
barsaklardan daha geniĢtir ve ileum-çekum birleĢme yerinde kalın barsak içeriğinin ince
barsağa geçiĢini engelleyen ileoçekal valv olarak adlandırılan bir kapak bulunmaktadır.
Kalın Barsak çekum, çıkan kolon, transvers kolon, inen kolon, sigmoid kolon ve rektum
olmak üzere bölümlere ayrılmıĢtır (ġekil 2. 1)
ġekil 2.1. Kolon Anatomisi (Netter)
Kalın barsak superior ve inferior mezenterik arterlerden beslenirler. Kolonun venöz dönüĢü
bu arterlere eĢ giden venlerle olur. Superior ve inferior mezenterik venler, vena lienalis ile
birleĢerek portal sistemi oluĢturmaktadır. Arterler boyunca yer alan kalın barsak
lenfatikleri dört ana ganglion grubunda toplandıktan sonra cysterna chyli aracılığıyla venöz
sisteme dökülür (16).
4
Kalın barsağın innervasyonu otonom sinir sistemi ile olmaktadır. Sempatik lifler T712‘den çıkar ve submukozal (Meissner) ve myenterik (Auerbach) sinir uçlarında
sonlanırlar. Parasempatik innervasyon, sağ kolonda sağ vagus ile sol kolonda L1-3‘den
gelen lifler ile olur. Sempatik sistem hareketleri ve sekresyonu inhibe ederken,
parasempatik sistem uyarıcı etki gösterir (16).
Kolonun lenfatik drenajı arterler boyunca yer almaktadır ve dört kademeden oluĢur.
Submukoza ve subseroza tabakalarından çıkan lenf kanalları ilk olarak kolon duvarı
komĢuluğundaki epikolik lenf bezlerine boĢalır. Ġkinci lenfatik istasyon ise marjinal arter
boyunca yer alan parakolik lenf bezlerinden oluĢur. Ara (Ġntermedier) lenf bezleri ise üst
ve alt mezenterik arterlerin ana dalları boyunca yer alırlar. Dördüncü grup lenf bezleri
SMA-ĠMA‘nın aortadan çıktıkları yere yakın ana (―main-prinsipal‖) lenf bezleridir (17).
2.3.Histoloji
Kalın barsak duvarı dört tabakadan oluĢmaktadır: Mukoza, submukoza, muskularis propria
ve seroza ( perikolik yağ dokusu). Mukozada epitelyum, lamina propriya ve muskularis
mukoza olmak üzere üç tabakaya ayrılır.(ġekil 2.2)
ġekil 2.2. Kolon duvarının histolojik yapısı
Tunika Mukoza: Mukozal yüzey tek sıralı alçak kolumnar veya küboidal epitelle
döĢelidir ve absobtif hücreler ile goblet hücrelerini içerir. Mukozal yüzeye açılan
Lüberkühn kriptleri de matür absobtif hücreler ve goblet hücreleriyle devamlılık
5
göstermektedir. Buna ek olarak immatür ve indiferansiye prekürsör hücreler, endokrin
hücreler ve Paneth hücreleri de kriptlerin bazalinde çok miktarda bulunur. Kolon mukozası
ince barsak mukozasından daha fazla goblet hücresi içerir. Paneth hücrelerinin çok sayıda
eozinofilik sekretuar granülü bulunmaktadır ve lizozim, epidermal büyüme faktörü gibi
ürünler içerir. Muskularis mukoza kapillerler ve lenfatiklerle sarılı kas ve sinir lifleri içerir.
Tunika Submukoza: Lamina proprianın hücresel içeriğine sahip, nöral pleksusu
(Meissner pleksusu) bulunan, gevĢek bağ dokusundan oluĢmuĢ bir tabakadır.
Tunika Muskularis: Ġçte sirküler, dıĢta longitudinal kas tabakalarından oluĢmuĢtur ve
bunların arasında Auerbachi pleksusu mevcuttur.
Tunika Seroza: Tek sıralı yassılaĢmıĢ ya da küboidal mezotelyal hücreler ile döĢeli
peritondan ve fibroelastik dokudan oluĢur. Kan damarları ve lenfatikler içerir. Çekum,
appendiks, transvers kolon ve sigmoid kolonu tam olarak sarar (18).
2.4. Etyoloji
Kolon kanseri geliĢimine etkisi olduğu düĢünülen faktörler arasında; diyet, çevresel
faktörler, yaĢ, adenom ve karsinom öyküsü, özellikle inflamatuvar barsak hastalığı olmak
üzere diğer predispozan hastalıklar ve aile öyküsünün olması sayılabilir (19, 20). Bu
durumlar hastaları kolon kanserine yatkın hale getirse de, hastaların neredeyse % 70‘inde
tanımlanabilen bir risk faktörü yoktur.
Adenomlar: Kolorektal karsinomların büyük çoğunluğunun adenom zemininden geliĢtiği
kabul edilmektedir. Adenomlar displastik kalın barsak epiteli ve destekleyici stroma içeren
benign tümörlerdir. Tek ya da çok sayıda olabilirler. Elli yaĢ altında sık görülmez iken
yetmiĢ yaĢ ve üstünde görülme sıklıkları %53-%63 arasındadır. Kanser geliĢme sıklığı
benzer olmakla birlikte adenomlar erkeklerde kadınlardan üç kat fazla görülmektedir (17,
21).
Adenomlar boyutlarına, makroskopik görünümlerine (sesil, saplı, düz), yapısal oranlarına
(tubüler, villöz, tubülovillöz) ve displazi derecelerine (hafif, orta, ağır) göre
sınıflandırılabilirler. Genelde çıkarılan tüm adenomatöz poliplerin %65-80‘i tübüler, %10-
6
%25‘i tübülovillöz ve sadece %5-10‘u pür villöz adenomdur (22). Normal barsak
mukozasından adenom, adenomdan da kanser geliĢme süreci oldukça değiĢkendir.
Adenom-karsinom sürecinde kolon mukozası aĢamalardan geçerek sonuçta invaziv kansere
dönüĢür. Bazı faktörler normal epiteli uyararak bölünmekte olan farklılaĢmamıĢ hücrelerin
kriptlerden ayrılıp villusların yüzeyine geçmesine neden olur. Bu hücrelerin mukoza
yüzeyinde sürekli proliferasyonu sonucu polip, diğer deyiĢle adenom oluĢur. Poliferasyon
sürerken bez yapıları giderek normal dokuya daha az benzerlik gösterirler ve zamanla bu
düzensiz büyüme muskularis mukozayı geçip submukozayı invaze ederek invaziv kanser
haline gelir (22).
Adenomların kansere dönüĢme riski polibin çapı, sayısı, histolojik tipi ve atipi derecesi ile
iliĢkilidir. Histolojik tiplerine göre kanser geliĢme sıklığı villöz adenomda %15-%40,
tubulovillöz adenomda %15-20, tubuler adenomda %5-8 Ģeklinde bulunmuĢtur. Bu oran,
çapı 1 cm‘nin altında olan tubuler adenomlarda %0,3, tubulovillöz adenomlarda %1,5,
villöz adenomlarda %2,5 iken 2 cm‘nin üstündeki tubuler adenomlarda %6,5, tubulovillöz
adenomlarda %11,4, villöz adenomlarda %17‗dir (17, 21, 23).
YaĢ: Kolon kanserinin % 90‘dan fazlası 50 yaĢından büyük hastalarda meydana
gelmektedir. YaĢla birlikte artan kolonik mutasyonlar buna sebep olarak gösterilmektedir
(24).
Cinsiyet: Kolon kanseri insidansı kadınlarda daha yüksek iken, rektum kanseri erkeklerde
daha yaygındır.
Irk: Kanser geliĢimi Afro-Amerikan‘larda beyazlardan daha yaygındır ve mortalite daha
yüksektir.
Tütün kullanımı: Sigara içenlerde yaklaĢık 2,5 kat yüksek adenom riski gözlenmektedir
(25).
Diyet: Diyetin KRK oluĢumunda önemli bir etiyolojik faktör olduğu sanılmaktadır.
Obezite, özellikle abdominal obezite ve artmıĢ vücut kitle indeksi, KRK riski ve
mortalitesinde artıĢla iliĢkili bulunmuĢtur. DoymamıĢ hayvansal yağlar, yüksek doymuĢ
bitkisel yağlar içeren düĢük lifli ve yüksek kalorili beslenme kolonik mukozada kanser
geliĢimini uyarabilen birtakım değiĢikliklere sebep olurlar. Kolon mukoza epitelyum
hücrelerinin rejenerasyon direncinin ve mukus kalitesinin kaybına neden olur. Ġntraluminal
7
mikroflora ve içeriği değiĢip, epitel hücre membranlarında yağ asit oranının yükselmesine,
lipid peroksidasyon radikallerinin artmasına yol açar. Ayrıca sitokinler, prostaglandinler,
interlökinler, tümör nekroz faktör-alfa (TNF) ve nitrik oksit gibi iltihabi mediyatörler
mukoza epitel destrüksiyonunun kalıcı hale gelmesine neden olur. Bazı çalıĢmalar
diyetteki belli elementlerin neoplazik geliĢmeleri önleyici olduğunu göstermektedir.
Selenyum, dithiothionlar, thioeterler, terpenler ve karotenoidlerin kolon mukoza
yüzeyindeki serbest oksijen radikallerini indirgeyerek ‗antikarsinojen‘ etki gösterdikleri
düĢünülmektedir (22, 26).
Safra asitleri (kenodeoksikolik asit gibi) gıda katkı maddeleri, alkol ve iyonize edici
radyasyon halen araĢtırma aĢamasında olan diğer bazı potansiyel karsinojenlerdir. (22)
Safra asitinin barsakta artması ile KRK arasında iliĢki olduğu gösterildikten sonra sekonder
safra asiti artıĢına yol açan kolesistektominin de etken olabileceği ileri sürülmüĢtür (27).
Folat, E ve D vitamini eksikliği kanser riskini arttırabilir. Günlük 1,25- 2,0 g kalsiyum
alımı bir çalıĢmada daha düĢük bir nüks adenom riskiyle bağlantılı bulunmuĢtur (28).
Alkol tüketimi ile KRK riski artıĢı arasında ilgi gözlenmiĢse de bu iliĢki tam net değildir.
Risk artıĢının, alkolün folat emilimini azaltması veya folat alımının azalmasına bağlı
olabileceği belirtilmiĢtir (25).
Enflamatuvar barsak hastalığı: Kronik ülseratif koliti ve Crohn hastalığı olanlarda kolon
kanser riskinin hastalık süresi ve yaygınlığı ile orantılı olarak arttığı bilinmektedir. Bu
grupta ortalama %3-8 olan kanserleĢme oranı, hastalığın baĢlangıcından 10 yıl sonra %
10‘a, 25 yıl sonra ise %30‘lara kadar yükselmektedir. Pankoliti olanlarda daha sık görülen
kanserler, çoğu kez multifokal geliĢim gösterir (29). Crohn‘lu hastalarda kolon kanseri
genel toplumdan daha erken yaĢta görülür ve çoğunluğu müsinöz karsinomlardır. Cerrahi
by-pass yapılan segmentte veya striktür geliĢen segmentte daha sık görülür.
Genetik Faktörler: Genel popülasyonda, birinci derece akrabasının birinde kanser geliĢen
bireylerde nispi risk 1,72‘ye çıkarken, iki akrabası etkilenenlerde 2,75‘e yükselmektedir.
Hastalığın gerçek herediter formu, tüm KRK‘lerin % 6‘sını oluĢturmaktadır.
Herediter KRK‘ler; herediter polipöz kolorektal kanserler (HPKK) ve herediter nonpolipöz
kolorektal kanserler (HNPKK) olarak adlandırılırlar. HPKK; polipozis zemininden geliĢen
KRK‘lerdir. Sporadik vakalara oranla daha genç yaĢlarda görülürler. Senkron ya da
8
metakron KRK‘ler Ģeklinde görülür. Polipozis zemininde geliĢen KRK‘ler; FAP, Gardner
(epidermal inklüzyon kistleri, kemikte osteomalar ve kolonik polipler), Turcot (kolonik
polipler ve beyin tümörleri) ve Herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi
otozomal dominant geçiĢ gösteren sendromlarda daha sık görülmektedir (26).
Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP): FAP % 90‘dan fazla geçiĢli, ergenlik döneminde
geliĢen, yüzlerce polip Ģeklinde ortaya çıkan, otozomal-dominant bir kalıtsal hastalıktır.
Zaman içerisinde invaziv kanser geliĢme riski %100‘ dür. Kromozom 5q21 üzerindeki
adenomatöz polipozis koli (APC) geninde meydana gelen germ-serisi mutasyonlar
tanımlanmıĢtır. APC geninin eksikliği, yüksek β-katenin transkripsiyon aktivitesiyle
birlikte bozuk sinyal iletimine neden olmaktadır (22).
Herediter Nonpolipöz Kolorektal Kanserler (HNPKK): HNPKK grubu da otozomal
dominant kalıtım gösteren sendromlardır. Bütün KRK‘in %2- 6‘ sını oluĢtururlar. (30)
HNPKK genetiğinde; h MSH2, h MLH1, h PMS1 ve h PMS2 genleri DNA replikasyonu
sırasında oluĢan baz çifti yanlıĢ eĢleĢmelerini tamir etmede rol oynayan genler olup bu
genlerdeki mutasyonlar düzeltilemeyen genetik hatalara ve HNPKK ‗ya yol açabilmektedir
(31). Lynch-1 ve Lynch-2 alt grupları bulunmaktadır. Proksimal kolon tutulumu, müsinöz
veya kötü diferansiye histoloji, psödodiploidi ve senkron ya da metakron tümör gibi
belirgin klinik özelliklerle karakterize hastalıklardır. Lynch I, kolon dıĢı tutulumun
olmadığı bu grupta tümör genellikle erken(ortalama 45) yaĢlarda baĢlayıp %70 oranında
proksimal kolonu tutar. Hastalardaki, yaklaĢık % 75‘lik bir yaĢam boyu kanser riskiyle 50
yaĢından önce görülen kolon kanserine rağmen yüksek bir sağkalım gözlenmektedir.
Lynch II, baĢta endometriyum, over, üreter/renal pelvis, mide, ince barsak, hepatobiliyer
trakt olmak üzere kolon dıĢı tümörlerin eĢlik ettiği gruptur. HNPCC tanısı için 1990 yılında
alınan ve ―Amsterdam kriterleri‖ olarak geçen ―International Collaborative Group on
Hereditary Non-polyposis Colorectal Carcinoma‖ (ICG-HNPCC) kriterleri revize edilerek
Ģu Ģekilde belirlenmiĢtir:
a. Ailede biri 1. derecede olmak üzere iki ya da üç bireyde histopatolojik olarak tanı almıĢ
kolorektal karsinom bulunması.
b. Kolorektal karsinomun en az iki jenerasyonda ortaya çıkması.
c. En az bir vakanın 50 yaĢ altında tanı alması.
d. Kolorektal karsinoma neden olabilecek Familyal Adenomatöz Polipozis sendromlarının
olmaması (23).
9
Diğer Risk Faktörleri:
- Üreterokolik anastamozlar: Üreterik stomada artmıĢ neoplaziyle birliktedir.
Patogenezde, idrarla atılan karsinojenler ve idrarın oluĢturduğu mukozal hasarı onarma
dönemindeki proliferasyon suçlanmaktadır (32).
- Önceki pelvik radyasyon öyküsü: Radyasyonun tetiklediği mutasyonlar sonucu pelvik
bölgeye radyoterapi alanlarda 5- 10 yıl sonra yüksek kolorektal kanser oranları izlenmiĢtir
(33).
- Obezite: Sağlıksız diyetteki karsinojenler ve artmıĢ insülin seviyeleri patogenezde
sorumlu tutulmuĢtur (34).
- Streptokokus Bovis bakteriyemisi: Bu bakterinin kolonosit proliferasyonunu
arttırabileceği düĢünülmektedir. (35)
- Akromegali: Son yıllarda akromegalili hastalarda, tübülovillöz adenom ve kolorektal
kanser riskinin arttığı net olarak ortaya konmuĢtur. Patogenezde GH / IGF-1 aksının
olduğu vurgulanmıĢtır. 155 akromegalili hastada yapılan çalıĢmada adenom sıklığı % 25,
kolorektal kanser sıklığı ise % 5 bulunmuĢtur. Kolorektal kanser riskinin normal
populasyona göre 13 kat fazla olduğu ve bunun da özellikle 50 yaĢ üstünde daha sık
olduğu görülmüĢtür. Hastalığın tedavisi ile IGF-1 düzeylerinin düĢtüğü ve adenomatöz
polip ve kolorektal kanser sıklığının azaldığı gösterilmiĢtir (36).
- Diabetes Mellitus: Diabetes mellituslu hastalarda kolon kanseri insidansında artıĢ
olduğunu gösteren çalıĢmalar mevcuttur (37). Ġnsülinin, kolonik mukozal hücreler için
önemli bir büyüme faktörü olduğunu ve kolonik tümör hücrelerini uyardığını gösteren
çalıĢmalara dayanılarak hiperinsülinemik seyreden olgular için olası bir açıklama
getirilmeye çalıĢılmıĢtır (38).
- Aspirin ve Nonsteroidal Antiinflamatuar Ġlaçlar (NSAĠĠ) :Kolon kanseri geliĢiminde
aspirin ve diğer NSAĠĠ ilaçların koruyucu etkisini gösteren önemli çalıĢmalar mevcuttur
(39). Kardiyovasküler hastalıktan koruyucu dozlarda uzun süreli düzenli aspirin
kullanımının (en az 10 yıl) kolon kanserinden koruyucu etkiye sahip olduğu gözlenmiĢtir.
10
2.5. Kolon Kanseri Karsinogenezi
Kolon karsinogenezi, hiperproliferatif mukozadan polipe dönüĢümü ve displaziyle noninvaziv lezyona ve sonrasında invaziv ve metastatik kapasiteye sahip tümör hücrelerine
dönüĢümü içermektedir. KRK, birden fazla genetik değiĢikliğin birikiminden kaynaklanan
benzersiz birçok basamaklı karsinogenez modelidir. Evrelere göre yapılan moleküler
analizler, bu progresyonun en sık 8 p, 17 p ve 18 q olmak üzere heterozigozite kaybı dahil
çeĢitli genetik instabilite tipini kapsadığını göstermiĢtir. 17 p delesyonu p53 fonksiyon
kaybından sorumludur ve 18 q, ―kolon kanserinde eksilen tümör süpresör geni‖ (DCC) ve
― pankreatik 4‘te eksilen gen‖ i (DPC4) içermektedir. Kromozom 18 q heterozigozitesinin
kaybı prognostik öneme sahiptir.
Kolon karsinogenezi, DNA mismatch-tamir sisteminde meydana gelen kayıplar sonucunda
da ortaya çıkabilir. Özellikle sporadik kanserlerdeki hMLH1 ve hMSH2 kaybı tekrarlayan
DNA nükleotid birimlerinin adezyon veya delesyonunu hızlandırmaktadır. Bu MSI, tip II
reseptörlerdeki bir mutasyona bağlı olarak, TGF-β‘nın aracılık ettiği büyüme
inhibisyonunun kaybına katkıda bulunmaktadır. Kromozom 5q21 üzerindeki APC geninin
mutasyonları FAP‘ den sorumludur ve APC, β-katenin ile birlikte hücresel sinyal ve
adhezyonla iliĢkilidir. APC genindeki değiĢiklikler, tümör progresyonunun erken
dönemlerinde ortaya çıkmaktadır. K-ras ve N-ras gibi ras ailesinden protoonkogenlerdeki
mutasyonlar dönüĢüm için önemlidirler ve bunlar erken tümör geliĢiminde yaygındırlar.
ġekil 2.3. Kolorektal Kanserin GeliĢiminde OluĢan Moleküler Genetik Olaylar
11
KRK‘lerin % 90‘ı adenokarsinomdur ve proksimal tümörler gün geçtikçe daha sık
görülmektedir. Sol taraflı kanserler annüler olma eğilimiyle tıkanmaya neden olurken, sağ
taraflı tümörler daha çok polipoittirler ve klinik olarak sessizdirler. Hastaların üçte biri
baĢlangıçta metastaz geliĢtirir. % 50‘si sonradan metastaz geliĢtirmektedirler (40).
2.6. Kolorektal Kanserde Histopatoloji
KRK‘lerin büyük kısmı sigmoid kolon ve rektumda görülmektedir.
KRK‘ler makroskobik olarak dört tipte görülebilir. Bazen tümörler birkaç tipin özelliğini
birarada gösterebilirler.
1. Ekzofitik/fungatif/polipoid, intraluminal geliĢim
2. Endofitik/ülseratif tip, intramural geliĢim
3. Difüz infiltratif/linitis plastika tipi- endofitik, intramural geliĢim
4. Annüler-peçete halkası seklinde, lümeni daraltan geliĢim
Sag kolon tümörleri fungatif/polipoid tipte geliĢirken, sol kolondaki tümörlerde genellikle
ülseratif ya da annüler tipte geliĢim Ģekli izlenmektedir. Difüz infiltratif tipteki kanserler en
sık distal kolonda görülmektedir. inflamatuvar barsak hastalığı zemininde geliĢen
KRK‘lerde makroskopik olarak belirgin bir tümöral görünüm olmadığından endoskopik ve
radyolojik olarak tanı güçlüklerine yol açmaktadır (41, 42).
Tablo 2. 1. KRK‘lerin Dünya Saglık Örgütü (WHO) histolojik sınıflaması.
. Adenokanser
. Müsinöz adenokanser
. Taslı yüzük hücreli kanser
. Küçük hücreli kanser
. Skuamöz hücreli kanser
. Adenoskuamöz kanser
. Medüller kanser
. Undiferansiye kanser
12
2.6.1. Adenokarsinom
KRK‘lerin %85-90'ı adenokanser tipindedir. Adenokanserler atipik tümör hücrelerinin
degiĢik boyutlarda ve Ģekillerde adenoid yapıları oluĢturması ile karakterlidir. Adenoid
oluĢturma özelliğine ve yaygınlıgına dayanılarak iyi diferansiye, orta derecede diferansiye
ve az diferansiye olarak grade‘lendirilir (41, 42). Hastaların % 15-20‘si grade 1 ya da iyi
diferansiyedir. % 60-70 grade 2 ya da orta diferansiye, %15-20‘si grade 3 ya da az
diferansiyedir.
Grade 1 karsinomlar mikroskopik olarak adenoma epiteline benzer. Hücreler uniform
görünümde, polarite kaybı yok veya minimaldir.
Grade 2 tümörlerde tübüler yapılar basit olabileceği gibi kompleks ve hafif düzensiz
Ģekilli olabilir. Nükleer polaritede hafif-orta düzeyde kayıp vardır.
Grade 3 tümörlerde glandüler-tübüler yapı tümüyle ortadan kalkmıĢtır. Nükleer polarite
tümüyle bozulmuĢtur. Hücrelerde pleomorfizm belirgindir (43). Histolojik gradın
sağkalıma etkili olduğu belirlenmiĢtir (44).
2.6.2. Müsinöz Adenokarsinom
TaĢlı yüzük hücreli karsinomlar da (müsin birikimi intrasitoplazmik olduğunda hücre
çekirdeğini bir kenara iterek taĢlı yüzük hücreli kanser adını alır) bu gruba eklendiğinde,
kolorektal karsinomlar içinde görülme sıklığı % 10‘dur. Müsinöz karsinoma tanısı için
müsinöz komponentin tümörün % 50‘sinden fazla olması gerekmektedir. Müsinöz
karsinomlar bazı durumlarda daha fazla görülür. Bunlar; genç eriĢkin ve çocukların
kanserleri, villöz adenoma zemininde geliĢmiĢ tümörler, ülseratif kolitli ve radyoterapi alan
hastalarda geliĢen tümörler ve düĢük kolorektal kanser sıklığı olan ülkelerde görülen
tümörlerdir.
Bu grup tümörler daha ileri evrede olup daha fazla perirektal yayılım, daha fazla lenf
düğümü tutulumu ve daha kötü prognoz gösterirler (43). Müsinöz karsinomlar ve taĢlı
yüzük hücreli karsinomlar grade III olarak kabul edilirler (44).
13
2.6.3. Küçük Hücreli Karsinom
Histopatolojik olarak akciğerin küçük hücreli karsinomu ile aynı özellikleri taĢır ve
kolorektal kanserlerin % 1‘inden azını oluĢturur. Tanı sırasında hemen tüm olgularda lenf
düğümü ve karaciğer metastazı vardır ve prognozu kötüdür. Bu tümörün tanısı
immünhistokimyasal olarak kromogranin, sinaptofizin, NSE ve Leu-7 nin gösterilmesi ile
konur.
2.6.4. Undiferansiye Karsinom
Tümörü oluĢturan hücreler glandüler ve diğer daha az görülen diferansiye tümör
hücrelerine benzemez. Kolorektal tümörlerin % 1‘ini oluĢturmaktadır. Tümör hücreleri
genellikle iyi sınırlı, tek düze ve küçük / orta büyüklükte nükleosludur.
2.6.5. Skuamöz / Adenoskuamöz Karsinom
Genellikle ülseratif kolit, pelvik radyasyon ve Ģistozomiazisli olgulara ikincil olarak
geliĢen kolorektal karsinomlarda sıktır. Bu tümörün tanısı için hastada baĢka bir odakta
skuamöz hücreli karsinom olmamalıdır.
2.6.6. Seyrek Görülen Kolorektal Karsinomlar
Karsinosarkom,
koryokarsinom
alanları
içeren
adenokarsinom,
clear
hücreli
adenokarsinom ve hepatoid adenokarsinomdur.
2.7. Tümör Yayılımı ve Metastaz
Tüm kolon tümörleri, doğrudan komĢu yapılara, lenfatikler ve kan damarları yolu ile uzak
organlara yayılabilirler. Metastatik yayılım en sık bölgesel lenf nodları ve karaciğere olur.
14
Diğer sık görülen metastaz bölgeleri; periton, akciğer ve overlerdir. Daha nadir metastaz
bölgeleri santral sinir sistemi, kemik, testis, uterus ve oral kavitedir (45).
2.8. Kolorektal Kanserlerin Klinik Özellikleri
Kolorektal kanserli hastaların çoğu semptomlar ortaya çıktıktan sonra tanı almaktadır.
Kolon kanserlerinin klinik bulguları genellikle primer tümörün kolonda yerleĢtiği
lokalizasyona göre ortaya çıkmaktadır. Sağ kolon tümörlerinde, barsak alıĢkanlığında
herhangi bir değiĢiklik görülmemektedir. Ancak mukus sekrete eden büyük çaplı tümörler
diyareye neden olabilmektedir. Sağ kolon tümörlerinde defekasyonla birlikte genellikle
fark edilmeyen kronik kan kaybı olmaktadır. Hastalardaki kronik kan kaybı demir eksikliği
anemisi ile sonuçlanabilmektedir.
Karın ağrısı, sol kolon lokalizasyonlu kanserlerde ve özellikle alt kadranlarda ortaya
çıkmaktadır. Bu hastalarda sıklıkla barsak alıĢkanlıklarında değiĢiklik ve hematokezya
görülmektedir. Transvers kolonun sağ tarafına yerleĢen tümörler, sağ üst kadran ağrısı ve
bulantı gibi bilio-pankreatik patolojiyi düĢündürecek semptomlar gösterirken, sol tarafta
yerleĢen tümörler yemek sonrası dolgunluk hissi ve epigastrik ağrı gibi mide patolojilerini
taklit eden semptomlar vermektedir. Sol kolon çapı ve geniĢleme özelliği sağ kolona göre
daha az, barsak içeriği daha Ģekilli olduğu ve tümörler anüler Ģekilde büyüdükleri için
tıkanma belirtileri daha sık görülür. DıĢkı çapında incelme, dıĢkılama sayısında artıĢ, aĢırı
gaz Ģeklinde bulgular olabilir (46).
Rektal kanserlerde tipik olarak rektal kanama, sık dıĢkılama ihtiyacı ve tam boĢalamama
hissi görülür. Geç devrede komĢu organ tutulumu ile perineal veya sakral bölge ağrıları
görülür. Kilo kaybı ve ateĢ, kolon kanserlerinde daha nadir görülen semptomlardır.
Kolonik tıkanma ve perforasyon baĢlıca görülen akut semptomlardır. Kolonik tıkanma,
ileri evre tümörlerde ve özellikle de yaĢlı hastalarda görülmektedir. Tam tıkanıklığın
geliĢtiği hastalar, gaz-gayta çıkaramama, bulantı-kusma, abdominal distansiyon ve kramp
tarzında karın ağrısı Ģikayetleri ile acil servise baĢvurmaktadırlar. Hastalar bu aĢamada acil
operasyona alınmazsa, nekroza uğrayan barsak segmentinin karın içine açılması sonucu,
fekal peritonit ve sepsis tablosu görülebilmektedir. Kolonik tümör perforasyonlarının
15
mortalite ve morbiditesi çok yüksek, sağ kalım oranları ise diğer tümör evrelerine göre
düĢüktür.
Çok nadir olarak kolon kanserlerinin ilk bulgusu metastaz yaptığı organa ait klinik
özellikler ile ortaya çıkmaktadır. Masif karaciğer metastazı sarılık ve kaĢıntıya neden
olabilir, asit nedeniyle distansiyon görülebilir (47).
2.9. Kolorektal Kanserlerde Tanısal Değerlendirme
KRK‘in tanısı, tüm tümörlerde oldugu gibi tümörden kuskulanmak ve bütün belirtilerin
degerlendirilmesi
ile
konur.
Hastalığın
tanısında
dikkatli
öykü,
belirtilerin
degerlendirilmesi ve fizik muayene önemlidir. Fizik muayenenin bir parçası olan dijital
rektal muayenenin yapılması rektum kanserinin tanınmasında yararlıdır. Dijital rektal
muayene basit, uygulaması kolay bir fizik muayene metodu olup, anal kanaldan itibaren 7
cm mesafede bulunan lezyonların saptanmasında oldukçayararlıdır. Tüm KRK‘lerin
yaklasık %20'si bu bölgede yerlestiginden dijital rektal muayene fizik muayenenin bir
parçası olarak mutlaka yapılmalıdır.
KRK düsünülen hastada ilk olarak tanısal amaçlı aĢağıdaki tetkikler yapılmalıdır:
. Dijital rektal muayene ve dıskıda gizli kan testi (DGKT)
. Kolonoskopi
. Kolonoskopik biyopsi
Baryumlu Kolon Grafisi: KRK tanısında en sık kullanılan tanı yöntemlerinden biridir.
Çift kontrast kolon grafisi daha doğru sonuçlar verir. BaĢlangıç değerlendirme için daha
ucuz olabilir ancak endoskopik çalıĢmalar, histolojik bilgi, potansiyel terapötik giriĢim
olanağı ve genel anlamda daha iyi bir sensitivite ve spesifisite sağlamaktadır. Hatalı
değerlendirmeler %15 oranında görülebilir.
16
Rektosigmoidoskopi: KRK‘lerinin yaklaĢık %55-60‘ı rektosigmoid bölgede lokalizedir.
Bu nedenle rektosigmoidoskopinin tanıda önemi büyüktür. Fleksibl sigmoidoskop ile 60
cm'lik kolon kısmı incelenebilir. Ayrıca lezyondan biyopsi alma imkânı da sağlar.
Kolonoskopi:
Kolonun
fiberoptik
endoskop
ile
incelenmesi
bütün
kolonun
görüntülenmesine imkân veren çok önemli bir tetkiktir. Lezyondan biyopsi almanın yanı
sıra kolonun baĢka bir yerinde patoloji olup olmadığının tespit edilmesine imkân verir.
Ayrıca radyolojik olarak Ģüpheli lezyonların kesin tanısında da önemli bir yer tutar.
Tedaviye baĢlamadan önce evreleme ve takip amacıyla aĢağıdaki tetkikler mutlaka
yapılmalıdır:
. Akciger grafisi,
. Abdomen ve pelvisin BT ile degerlendirilmesi,
. Tam kan sayımı,
. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri,
. Tam idrar tetkiki,
. Tümör belirleyicileri.
Kemik filmleri, ürografi, sistoskopi, MR, PET, lokal yayılımı ve metastazları göstermek
açısından seçilmis vakalarda yapılabilir. Ġzlemde bulgu ve belirtilere göre değiĢik tetkikler
yapılır. CEA, CA 19-9, CA 72-4 gibi tümör belirleyicileri hastalığın takibinde yararlıdır,
ancak tanıda yerleri yoktur. Ameliyat sonrasında giderek yükselen CEA seviyesi nüks veya
metastaz açısından anlamlıdır. Ayrıca prognostik bir değeri vardır. ArtmıĢ CEA
seviyelerinin yüksek rekürrens oranını gösterdiği bildirilmektedir (48, 49).
2.10. Kolorektal Kanser Ġçin Tarama Programları ve Tarama Yöntemleri
Amerikan Kanser Cemiyeti, kolon kanserinin erken tanısı için tarama kılavuzları
geliĢtirmiĢtir. Kolon kanseri için çok çeĢitli erken tanı testleri mevcuttur. Hem erkek hem
de kadınların 50 yaĢından baĢlamak suretiyle tüm test seçeneklerini doktorlarıyla tartıĢması
gerekmektedir. Son zamanlarda daha ağırlık kazanan düsünce hastaların risk faktörlerine
göre sınıflandırılması ve taramaların bu sınıflandırma esas alınarak yapılmasıdır.
17
50 yaĢ üzerindeki, özgeçmisinde veya aile öyküsünde adenomatöz polipozis veya
kolorektal kanser öyküsü olmayan ve gizli veya aĢikar gastrointestinal kanaması olmayan
kisiler düĢük risk grubunu olustururlar. Bu kiĢilerde tarama Ģu Ģekilde yapılır;
.Yıllık dıĢkıda gizli kan testi (DGKT)
.Her 5 yılda bir fleksibl sigmoidoskopi
.Yıllık DGKT ve 5 yılda bir fleksibl sigmoidoskopi
.Her 5 yılda bir çift kontrastlı baryum enema
.Her 10 yılda bir kolonoskopi
Tarama programlarına; hastaların kiĢisel, ailesel risk faktörleri ve medikal öyküleri
değerlendirilip hastaların risk grupları sınıflandırılarak baĢlanmalıdır. Tüm yöntemlerin
avantaj ve dezavantajları belirlenmelidir ve tarama yöntemi seçimi buna göre
Ģekillenmelidir. Eğer tarama yöntemiyle anormal bir sonuç alınırsa hekim kolonoskopi ile
kolon ve rektumu kapsayacak tam bir yapısal değerlendirme önermelidir.
-DıĢkıda Gizli Kan Testi: Yılda bir kez diyet kısıtlaması ile birlikte guaiac temelli bir test
ya da diyet kısıtlaması yapılmadan immunhistokimyasal yöntemli bir test kullanılarak
dıĢkıda gizli kan testi (DGKT) önerilmelidir. Rehidrasyon yapılmadan ardıĢık 3 dıĢkı
örneğinin her birinden 2 örnek incelenmelidir. Herhangi bir örnekte pozitif bulgu
saptanırsa kolonoskopi yapılmalıdır. Kolorektal kanserler ve adenomlar aralıklı olarak
kanayabildikleri için bir örnekte yalancı negatiflik % 50 dir. Tek bir DGKT‘nin duyarlılığı
% 30-50 arasında düĢük oranlarda iken, yıllık tekrarlandığında % 92‘lere kadar kanserleri
saptama oranı vardır (50).
-Sigmoidoskopi: Fleksible sigmoidoskopi 5 yılda bir önerilmelidir. Sigmoidoskopinin
ulaĢabildiği mesafede kolorektal kanserlerin üçte ikisi saptanmaktadır. Sigmoidoskopi ile
saptanan kanserden sonra kolonoskopi yapılması tartıĢmalıdır ve kiĢisel değerlendirme
yapılmalıdır. Bazı çalıĢmalar distal adenoma yokluğunda proksimal ileri adenom görülme
prevalansının % 2-5 oranında olduğunu göstermiĢtir (51).
-Kolonoskopi: Kolonoskopi her 10 yılda bir önerilir. Kolonoskopi poliplerin tanısını,
çıkarılmasını ve kolon boyunca saptanan kanserlerden biyopsi alınmasını sağlar. Bununla
birlikte kolonoskopi diğer testlere göre daha pahalı, daha riskli ve daha rahatsızlık
18
vericidir. Kolon polipleri tanısal amaçlı ya da tarama amacıyla yapılan kolonoskopilerin %
40‘ında bulunur. Kural olarak kolonoskopi esnasında saptanan tüm polipler snare ve
elektrokoter yardımı ile çıkarılır (52).
-Çift Kontrastlı Kolon Grafisi: 5 yılda bir çift kontrast baryum enema tetkiki yapılması
önerilmektedir. Ortalama risk grubundaki olgularda kolorektal kenser riski ya da
insidansını azalttığına dair randomize çalıĢmalar yoktur. Sensitivitesi, 1 cm‘den küçük
poliplerde % 50-80 iken, 1 cm‘den büyük poliplerde % 70-90 olarak bildirilmektedir.
Görülen polipler çıkarılamaz ve kitleden biyopsi alınamaz. Bunun yanı sıra artefakt görme
ve diğer bazı bulguları (dıĢkı gibi) polip olarak görme olasılığı daha fazladır. Anormal
bulgu saptanan olgularda daha sonra kolonoskopi yapılması gerekir. Tüm kolonu
göstermesi, yaygın kullanımı ve yaklaĢık büyük poliplerin yarısını gösterebilmesi
nedeniyle alternatif yöntemdir (53).
-Sanal Kolonoskopi: Sanal kolonoskopi ya da bilgisayarlı tomografik kolonografi,
kolonun bir spiral bilgisayarlı tomografi (BT) ile tarandığı ve oluĢturulan üç boyutlu
görüntülerin bir radyolog tarafından gözden geçirildiği yeni bir teknolojidir. Yakın tarihli
bir çalıĢma, konvansiyonel kolonoskopiyle kıyaslanabilir bir duyarlılık ( boyutu 6 mm‘den
küçük polipler için %88,7‘ye %92,3) göstermiĢtir. Bu prosedürde hasta standart kolon
hazırlığı ile hazırlanmakta, hava verilmekte ve bu da hastalar için konforlu bir yöntem
olmamaktadır, ayrıca hasta radyasyona maruz kalmaktadır. Bununla birlikte invaziv
değildir ve majör komplikasyonları yoktur. AraĢtırmalar dıĢında yaygın taramalar için
henüz hazır değildir (54).
-Karsinoembriyojenik Antijen (CEA): CEA genel KRK taraması için kullanıĢlı değildir.
CEA, kanserlerin yaklaĢık %60‘ı gözden kaçtığı için düĢük bir prediktif değere sahiptir.
Akciğer, mide ve pankreas kanserlerinde de değeri yüksek bulunmaktadır. Sigara içenlerde
CEA yüksek değerlerde çıkabilmektedir. Ancak, preoperatif evrelemede ve postoperatif
takiplerde nüksü belirlemede yararlı olduğu gösterilmiĢtir. (55)
-K-ras: K-ras geni, KRK‘lerin % 50‘sinde mutasyona uğramıĢtır ve gaytada saptanması,
potansiyel olarak güçlü bir tarama stratejisini yansıtmaktadır. Bu, günümüzün aktif çalıĢma
alanlarından biridir (56).
19
Tablo 2.2.Yüksek Riskli Olgularda Kolorektal Kanser Tarama Önerileri (57)
Ailesel Risk Kategorisi
Tarama Önerileri
1) ≥60 yasında birinci derece yakınında
1) Ortalama risk gibi ancak 40 yasında
adenomatöz polip ya da kolorektal kanser
baĢlamalı
olan ya da ikinci derece yakınında KRK
2) 40 yasında ya da en genç tanı
olanlar
konan bireyin tanı yasından 10 yıl
2) 2 ya da daha fazla yakınında
a
kolon
önce baĢlayarak her 5 yılda bir
kanseri ya da < 60 yasında birinci derece
3) Ortalama risk olarak değerlendirilir
yakınında KRK ya da adenomatöz polip
4) 10-12 yaĢlarında baĢlayarak
olan bir kiĢi varsa kolonoskopi
e,
yıllık
sigmoidoskopi
3) KRK olan bir 2. derece ya da 3. derece
5) 20 -25 yasında baĢlayarak ya da ilk
herhangi bir yakını olanlar b,c
tanı konan bireyin tanı yaĢından 10 yıl
4) Gen tasıyanlar ya da FAP için riskli
önce baĢlayarak her 1- 2 yılda bir
olanlar d
kolonoskopi
5)Gen tasıyanlar ya da HNPKK için riskli
olanlar
a Birinci
derece yakınlar anne-baba, kardeĢ ve cocukları kapsar
b Ġkinici
derece yakınlar büyük anne –baba, teyze –hala ve dayı-amcalardır
c Üçüncü
d FAP‘
e AAPC
derece yakınlar büyük büyük anne – baba ve kuzenlerdir
ın altgrupları, Gardner Sendromu, bazı Turcot Sendromlu aileler
‗ de, proksimal kolonik adenomlar sık görüldüğünden kolonoskopi yapılmalıdır.
2.11. Kolorektal Kanserlerin Evrelemesi ve Prognostik Faktörleri
2.11.1.Evreleme
Kolorektal karsinomları evrelemede üç farklı sistem kullanılır:
- Dukes sistemi
- Astler-Coller sistemi
20
- TNM sistemi
1932‘de Dukes rektal karsinomların evrelemesinde yeni bir sistem oluĢturdu ve bu kolon
karsinomlarına da uygulandı. Prognozla direkt iliĢkisi olduğundan dolayı bu evreleme
sistemi günümüzde pek çok kiĢi tarafından kullanılmaktadır. Bu sistemde sınıflama
tümörün derinliği ve lenf bezi tutulumuna göre A,B,C olarak yapılmıĢtır (Tablo 2. 3). 1936
yılında Dukes, kendi sınıflamasını modifiye ederek C evresini C1 ve C2 Ģeklinde ayırmıĢtır
(Tablo4).
Dukes
sınıflaması
kolay
ve
anlaĢılır
olması
nedeniyle
önemini
korumaktadır.(58,59) 1954 yılında Astler ve Coller tarafından baĢka bir evreleme sistemi
geliĢtirilmiĢtir. Temelde Dukes sistemine benzemekle birlikte, derinlikleri farklı olan
tümörlerde lenf düğümü tutulumunu da değerlendirmesiyle farklılık göstermektedir. (Tablo
2. 4) (60,61).
Tablo 2. 3. 1932 Dukes evrelemesi
Evre A
Tümör tüm kolon duvarında sınırlı, muskülaris propriayı aĢmamıĢ.
Evre B
Tümör tüm kolon duvarını tutup muskülaris propriayı aĢmıĢ, kolonda
serozayı invaze etmiĢtir. Lenf bezi tutulumu yok.
Evre C
Tümör lenf bezi metastazı göstermektedir.
Tablo 2. 4. 1936 Dukes evrelemesi
Evre A
Tümör kolon duvarında sınırlı, muskülaris propriayı aĢmamıĢ
Evre B
Tümör tüm kolon duvarını tutup muskülaris propriayı aĢmıĢ, kolonda
serozayı invaze etmiĢtir. Lenf bezi tutulumu yok.
Evre C1
Lenf bezlerinde metastaz yok.
Evre C2
Mezenterik kan damarları etrafındaki lenf bezlerinde metastaz mevcut.
21
Tablo2. 5. Modifiye Dukes (Astler-Coller) Sınıflaması
Dukes A
Tümör mukozaya sınırlıdır.
Dukes B1
Muskularis propria tutulmustur.
Dukes B2
Seroza veya perirektal yag dokusu tutulmustur.
Dukes C1
B1+lenf bezi tutulumu.
Dukes C2
B2+lenf bezi tutulumu.
Dukes D
Uzak metastaz
(B3 ve C3: komĢu organ ya da yapılara perforasyon ya da invazyon)
ġekil 2.4. Astler-Coller evrelemesi.
TNM sınıflamasını kullanan Amerikan BirleĢik Kanser Komitesi (AJCC) kolon kanseri
evrelemesi 2003 yılında güncellenmiĢtir. Evre II ve III hastalar bölünerek ayrıca
sınıflandırılmıĢ ve vasküler ya da lenfatik invazyonlar dahil edilmiĢtir. Tümör ya da T
evresi, tümör boyutunun aksine barsak duvarına penetrasyon derinliğini tanımlamaktadır.
AJCC evreleme sistemi, tutulu lenf nodu sayısını sağkalımın önemli bir göstergesi olarak
sorumlu tutmaktadır. Dört ya da daha fazla sayıda pozitif lenf nodu veya barsak duvarına
gros ve mikroskobik penetrasyon düĢük sağkalıma neden olmaktadır. Bazı evre II hastalar
heterojen sonuçlar sergilemektedirler ve yüksek relaps riskiyle, nod pozitif hastalarınkine
benzer sonuçlara sahiptirler (40).
22
T= Primer tümör
TX: Primer tümörü bilinmeyen
T0: Primer tümörü yönünde bulgu yok
Tis: Karsinoma in situ
T1: Tümör submukozaya invaze
T2: Tümör muskülaris propria‘ya invaze
T3: Tümör muskülaris propria‘yı subserozaya ya da non-peritonealize perikolik dokuya
kadar invaze ediyor
pT3a: Muskülaris propria sınırından <1 mm öteye invazyon
pT3b: Muskülaris propria sınırından 1-5 mm öteye invazyon
pT3c: Muskülaris propria sınırından 5-15 mm öteye invazyon
pT3d: Muskülaris propria sınırından >15 mm öteye invazyon
T4: Tümör komĢu organ ya da yapılara invazyon göstermekte (pT4a) ve/veya visseral
peritonu perfore etmektedir (pT4b).
N= Bölgesel lenf bezleri
NX: Bölgesel lenf bezleri değerlendirilememekte
N0: Lenf bezi metastazı yok
N1: 1-3 lenf bezi metastazı mevcut
N2: 4 ya da daha fazla lenf bezi metastazı mevcut
M= Uzak metastaz
MX: Uzak metastaz değerlendirilememekte
M0: Uzak metastaz yok
M1: Uzak metastaz mevcut
 Makroskopik olarak diğer organ veya yapılara yapıĢık tümörler T4 olarak
sınıflandırılır. Ancak eğer yapıĢıklık yerinde mikroskopik olarak tümör yoksa
sınıflandırma pT3 olmalıdır. Vasküler veya lenfatik invazyon varlığı veya yokluğu V
ve L alt sınıflamasıyla yapılmalıdır.
23
 Perirektal veya perikolik yağlı dokudaki düzgün sınırlı metastatik nodüller lenf nodu
metastazı olarak kabul edilmeli ve N evrelemesinde sayılmalıdır. Ancak irregüler sınırlı
peritümöral nodüller vasküler invazyon olarak kabul edilirler ve T katagorisinin,
mikroskopik vasküler invazyon için V1 veya makroskopik invazyon için V2 alt grubu
olarak kodlanmalıdır.
Tablo 2. 6. TNM sınıflaması
Evre 0
Tis
N0
M0
Evre 1
T1-T2
N0
M0
Evre IIA
T3
N0
M0
Evre IIB
T4
N0
M0
Evre IIIA
T1-T2
N1
M0
Evre IIIB
T3-T4
N1
M0
Evre IIIC
Herhangi bir T
N2
M0
Evre IV
Herhangi bir T
Herhangi bir N
M1
Tablo 2. 7. Evrelere göre beklenen ortalama 5 yıllık sağkalım oranları
5 yıllık sağkalım
Evre
Evre 0-I
% 90
Evre II
% 70-85
Evre III
% 55-70
Evre IV
% 10
24
ġekil 2.5. TNM evrelemesi
ġekil 2.6. TNM evrelemesinin histopatolojik görüntüsü
25
Tablo 2. 8. TNM evre sisteminde evre gruplaması ve diğer sistemler
TNM evre
TNM kriteri
Dukes
Astler-Coller
Evre 0
Tis, N0, M0
Evre I
T1, N0, M0
A
A
T2, N0, M0
A
B1
Evre II A
T3, N0, M0
B
B1
Evre II B
T4, N0, M0
B
B2
Evre III A
T1-2, N1, M0
C
C1
Evre III B
T3-4, N1,M0
C
C2/C3
Evre III C
Herhangi T,N2,M0
C
C1/C2/C3
Evre IV
Herhangi T,Herhangi N,M0
D
2.11.2. Prognostik Faktörler
CAP (College of American Pathologists; Amerikan Patolojistleri Birliği) kolorektal
karsinomada prognostik ve prediktif değeri olduğu düĢünülen faktörlerle ilgili olarak bir
bildiri yayınlamıĢtır. CAP tarafından prognostik etkisi olduğu düĢünülen ve çalıĢılan tüm
değiĢkenler göz önüne alınarak I‘ den IV‘ e kadar olan kategorilerde sınıflandırmıĢlardır
(62).
Kategori I; Çok sayıda sağlıklı istatistiksel analiz ile prognostik önemi saptanmıĢ ve
yayınlanmıĢ çalıĢmaların olduğu prognostik faktörler. AJCC evreleme sisteminin T,N ve
M sınıflamasının tümü, kan veya lenfatik damar invazyonu, küratif cerrahi sonrası rezidüel
tümör ve preoperatif CEA yükselmesi de bu kategori içinde değerlendirilmiĢtir.
Kategori IIA; Hem biyolojik hem de klinik açıdan çalıĢılmıĢ ve defalarca sonuç açısından
prognostik veya prediktif değeri olduğu saptanmıĢ, ancak istatiksel geçerliliği
kanıtlanmamıĢ faktörler. Tümör gradı, neoadjuvant tedavi sonrası rezidüel tümör ve
tümörün radial sınır durumu.
26
Kategori IIB; Ümit verici, ancak yeterli çalıĢmanın olmadığı prognostik faktörler.
Histolojik tip, konak lenfoid yanıtı, MSI‘ in yüksek derecesi (MSI-H), heterozigot
INT0114‘ un kaybı, tümör sınırının düzenliliği.
Kategori III; Prognostik değerini saptamak için yeterli çalıĢmanın olmadığı faktörler.
DNA içeriği, 18q DCC dıĢındaki moleküler belirteçler, perinöral invazyon, mikrodamar
dansitesi, tümör hücresi ile iliĢkili protein ve karbonhidratlar, peritümöral fibrozis,
peritümöral inflamatuvar cevap, fokal nöroendokrin diferansiyasyon, proliferasyon.
Kategori IV; Prognostik önemi olmayan faktörler. Tümör boyutu ve kaba tümör görünümü
(gros konfigürasyon ).
* T Evresi-- T evresi major bir prognostik markerdır. T4 tümörlerin prognozları kötüdür.
T4 klasifikasyonu bitiĢik dokulara tümörün yayılmasını ve visseral periton perforasyonunu
içermektedir. Visseral periton tutulumu olan hastaların ortalama sağkalım süresinin bitiĢik
dokulara tümör yayılımı olan hastalara göre daha kısa olduğu gösterilmiĢtir. Parietal
periton penetrasyonunun nodal tutulumdan daha kötü prognostik faktör olduğu ve TNM
evreleme sisteminde revizyon gerektirdiği öne sürülmüĢtür (63).
* Lenf Nodu Değerlendirmesi--TNM evreleme sisteminin bir parçası olarak, lenf nodu
analizi prognoz hakkında bilgi sağlamaktadır. Ġlginç olarak, nodal tutulumu olmayan
hastalar için bile analiz edilen lenf nodlarının sayısı prognostik bilgi sağlamaktadır.
Guideline‘lar rezeke edilen örnekte 12 ya da fazla lenf nodunun incelenmesini
önermektedir (64). Çünkü daha az rejyonel lenf nodunun incelenmesi nod-negatif ve nodpozitif hastalarda kötü prognoz ile iliĢkilendirilmiĢtir. (64) Daha az rejyonel lenf nodunun
incelenmesi tamamlanmamıĢ cerrahi iĢlem ya da patolojik incelemenin yetersiz
inspeksiyonu demektir ve tümörün daha düĢük derecelendirilmesine ve adjuvan tedaviden
fayda görememesine neden olabilir. National Cancer Database‘in yaptığı geniĢ
popülasyonlu bir çalıĢma 35,787 hastada rezeke edilen lenf nodu sayısının sağkalım
süreleri ile iliĢkisini araĢtırmıĢtır (63). 1-7 lenf nodu rezeksiyonu yapılan hastalarla
karĢılaĢtırıldığında, 8-12 ya da 13‘ten fazla lend nodu eksize edilen hastalarda ölüm riski %
19- 32 daha düĢük saptanmıĢtır. (P < .01)
* Lenfovasküler Ġnvazyon--Kötü prognozla ilgili bir histolojik bulgudur. Bu terim
endotel ile çevrili damarda tümör hücrelerinin görülmesini tanımlamaktadır. 600‘den fazla
27
hastanın çok değiĢkenli analizinde, lenfovasküler invazyonun rekürrens riskini 2,8 kat
artırdığı gösterilmiĢtir. (P < .001) BaĢka bir çalıĢmada, T ve N evresi ile venöz invazyonun
kombine edilmesi prognozu belirlemede standart TNM sistemine göre daha iyi performans
göstermiĢtir (63). Bu çalıĢmanın sonuçlar üzerindeki belirgin etkilerine rağmen, bu risk
faktörünün bildiriminde belirgin heterojenite bulunmakta ve yüksek oranda gözlemciye
bağlı varyasyonlar görülmektedir (63). Yine de, lenfovasküler invazyon evre II kolon
kanserinde yüksek riski belirlemede klinik olarak kullanıĢlı bir markerdır.
* Rezeksiyon bölgesinde rezidüel tümör---Güçlü prognostik değeri olduğu gösterilmiĢtir.
R0: Tümör histolojik olarak tamamen negatif sınırla rezeke edilmiĢ.
R1: Gros olarak rezeke edilmiĢ, mikroskopik olarak pozitif sınır
R2: Gros olarak inkomplet rezeksiyon ile gros pozitif sınır
* Tumor Grade---Tümörü yapısal ve gland formasyonu gibi sitolojik özelliklerine göre
kategorize edilmesidir. Her ne kadar gradeleme sistemlerinin belli bir standardı olmasa da,
çoğu kötü diferansiye ya da indiferansiye tümör grubunu belirlemede yeterli olmaktadır.
YaklaĢık 80.000 kolorektal CA hastasını içeren geniĢ çaplı bir çalıĢmada 5 yıllık sağkalım
sürelerinin iyi ve orta diferansiye tümörlerde sırasıyla % 51 ve %59‘ken, az diferansiye
tümörlerde % 39 olduğu gösterilmiĢtir. (63)
Benzer bulgular evre II hastalar için de bildirilmiĢtir. (63) Müsinöz histoloji kötü
diferansiye kabul edilir ve iyi-orta diferansiye adenokarsinomalardan daha kötü sonuçlara
sahiptir.
* Karsinoembriyojenik Antijen (CEA)---Karsinoembriyojenik antijenin ( CEA )
preoperatif yüksek seviyesi kanser rekürrensi için kötü bir prognostik faktördür. CEA
seviyesi ile ilgili mevcut veriler değiĢik olmasına rağmen prognostik cut-off olarak
saptanan preoperatif düzeyin 5ng/ml üzerinde olması CAP‘ a göre kategori I kötü
prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. Preoperatif CEA seviyesi yüksek olan
hastalarda potansiyel olarak küratif bir cerrahi sonrası normale gelmemiĢse risk
artmaktadır. CEA‘ nın bağımsız bir prognostik faktör olduğunu gösteren çalıĢmalar
mevcuttur. Preoperatif CEA seviyesinin pognostik öneminin olduğu göz önüne
alındığında, operasyon öncesi serum CEA düzeyinin ölçülmesi önerilmektedir. (65)
28
* Histolojik Tip---Kolorektal kanserin birkaç spesifik tipi baĢlı baĢına prognostik önem
taĢımaktadırlar. TaĢlı yüzük hücreli karsinomalarda, intrasellüler musin birikimiyle
sitoplazma ve nükleusun perifere itilmesi ile oluĢan taĢlı yüzük görünümü hücrelerin %50‘
sinden fazlasında görülmektedir. Bu histolojik tipin prognozu kötüdür. (66)
Musinöz karsinomların ( %50 den fazlası musin içeren ) prognostik önemi ise tartıĢmalıdır.
Küçük hücreli ( akciğer dıĢı oat cell ) tümörler açık olarak kötü prognostik özellikler
gösteren
yüksek dereceli
nöroendokrin
tümörlerdir. Ancak
fokal
nöroendokrin
diferansiyasyonunun prognostik önemi belirsizdir. (CAP kategori III) Ancak fokal
olmayan nöroendokrin diferansiyasyonunun kötü prognoz göstergesi olduğu gösterilmiĢtir.
(67)
Medüller karsinom, glandüler yapı içermeyen ve daha önce undiferansiye olarak
sınıflandırılmıĢ farklı büyüme paterni ile karakterize bir alt tiptir. Tipik olarak lenfositlerle
ile infiltredir. Bu histolojik alt tip yüksek-MSI ( MSI-H ) ile bağlantılı olarak daha ılımlı
prognoz taĢımaktadır. (68)
* Konak Lenfoid Yanıtı---Lenfositik infiltrasyon olumlu bir prognostik faktör olarak
tanımlanmaktadır ancak bağımsız bir belirteç olup olmadığı belli değildir. Çünkü bu bulgu,
iyi bir prognostik faktör olan MSI-H ile birliktelik göstermektedir. (65)
* Tümör Sınır Konfigürasyonu---Tümörün sınır yapısı bağımsız bir prognostik faktör
olarak görülmektedir. Yapılan çok yönlü bir çalıĢmada tümör sınır yapısının düzensiz
olmasının negatif prognostik etki gösterdiği görülmüĢtür. (65)
* Obstrüksiyon ve Perforasyon---Obstrüksiyon ve perforasyon ile komplike olan
kolorektal kanserlerin daha kötü bir prognoz sergiledikleri kabul edilmektedir. NSABP
çalıĢmasında Dukes B ve C kolorektal kanserli 1021 hasta değerlendirilmiĢ ve barsak
obstrüksiyonun prognozu oldukça etkilediği görülmüĢtür. Yapılan bir retrospektif
değerlendirmede de obstrüksiyonla baĢvuran hastalarda toplam 5 yıllık sağkalım %31 iken,
kontrollerde %59 olarak saptanmıĢtır. Lokalize perforasyonu geliĢen hastalarda 5 yıllık
sağkalım %44 olarak saptanmıĢ. Gastrointestinal Tümör ÇalıĢma grubunun (GITSG)
yaptığı çok yönlü bir analizde de obstrüksiyonun tümörün Dukes evresinden bağımsız
29
olarak önemli bir prognostik faktör olduğunu, perforasyonun da yalnızca hastalıksız
sağkalım üzerinde kötü prognostik etki gösterdiğini bulmuĢlardır. (65)
* Mikrosatellite Ġnstabilite (MSI): Sporadik kolorektal kanserlerin patogenezinde iki
farklı mutasyon yolağı vardır; MSI ve CI yolakları. Mikrosatellitler daha çok
dinükleotidler Ģeklinde çok sayıda tekrarlanan nükleotidlerden oluĢan kısa zincirli DNA
parçalarıdır. MSI, DNA mismatch repair genlerinin mutasyonları ya da promoter
hipermetilasyonu nedeniyle oluĢan DNA replikasyon hataları ve tekrarlayan DNA
sekanslarındaki değiĢikliklerden kaynaklanmaktadır. Herediter nonpolyposis kolon CA
olan hastaların büyük çoğunluğunda, aynı zamanda sporadik kolon kanseri hastalarının %
15-20‘sinde bulunmaktadır. (64)
Genetik destabilitizasyonun bu formu tipik olarak MMR genlerinde bozukluğa yol
açmaktadır. HNPKK tümörlerinde MLH-1 ve MSH-2 gibi MMR genlerinde mutasyonlar
saptanmıĢtır. Bu genler hatalı onarılan nükleotidlerin proteinlerini kodlarlar. MMR defekti
olan tümörlerin fenotipi ‘’ yüksek frekanslı MSI fenotipi ‘’ ( MSI-H) olarak
adlandırılmaktadır.
Kolorektal kanserli hastaların çoğu (yaklaĢık % 85) tipik olarak LOH (Allelic loss; allel
kaybı), kromozomal amplifikasyon ve kromozomal translokasyonları içeren CI yolağı ile
geliĢen kanserlerdir. Bunlar mikrosatellitstabil ( MSS ) tümörleri olarak bilinirler. MSI-H
tümörleri, düĢük-MSI ( MSI-L) veya MSS kolorektal tümörlerden göreceli olarak
farklılıkları taĢırlar. MSI-L ve MSS tümörleri benzer davranıĢ gösterme eğilimindedirler.
MSI-H tümörler daha çok sağ tarafa yerleĢim gösterirler. Yüksek grad ve musinöz tipte
olma eğilimindedirler. Karakteristik olarak peritümöral lenfositik infiltrasyonda artıĢ vardır
ve diploid yapı göstermektedirler. Buna karĢılık MSS tümörleri anoploid yapıdadırlar.
MSI-H kolorektal kanserli hastaların tanı esnasında, primer tümörlerinin geniĢ olma ve nod
negatif olma olasılığı daha fazladır. MSI-H kolorektal kanserli hastaların uzun dönemdeki
prognozu eĢ evredeki MSS kolorektal kanserli hastalardan daha iyidir. (69)
* 18q Allel Kaybı ( DCC gen kaybı )--- Allel kaybı (LOH) tüm kolorektal kanserlerin
yarısından fazlasında ortaya çıkan 18 kromozomun uzun kolundaki kayıptır. 18q allel
kaybı tipik olarak DCC (deleted in colon cancer ) genini kapsar. Deleted in colon cancer
(DCC) proteini bu kromozom tarafından kodlanmaktadır. (63) DCC gen ekspresyonu
birçok kolorektal kanserde büyük ölçüde azalmıĢ veya yoktur. DCC‘ nin kaybı metastaz ve
30
kötü prognoz ile iliĢkilidir. DCC geninin spesifik ürünü Netrin-1 reseptörü olduğu
saptanmıĢtır. Normal durumlarda bu reseptör nöronal aksonların göçüne aracılık
etmektedir. Netrin-1 bağlanması olmadığında DCC apopitozisi uyarmaktadır. Bağlanma
olduğunda ise apoptozis bloke olur. 18q allel kaybı sonucu olarak DCC kaybı olması ve
apoptozisin bozulması beklenebilir. Böyle durumda ise kemoterapiye direnç geliĢmesi söz
konusu olmaktadır. Watanabe ve arkadaĢları Natioal Ġntergroup Adjuvant çalıĢmalarından (
INT 0035 veya INT 0089 ) birinde tedavi almıĢ hastaların patolojik tümörlerinde
potansiyel prognostik bir belirteç olarak 18q allel kaybını değerlendirmiĢler. MSI durumu
ve 17p, 8p ve p53 ile p21WAF1 / CIP1 proteinlerin seviyelerini de değerlendirilmiĢ. 18q
allel kaybı hastaların %49‘ unda saptanmıĢ. 18q allel kaybı olan evre III tümörlü hastalarda
5 yıllık sağkalım %50 iken, allel kaybı olmayanlarda ise %69 olarak bulunmuĢ (p=0,005).
Bu analizde diğer markerlerde değerlendirilmiĢ ve prognostik önemleri görülmemiĢtir. (70)
Evre II ve evre III kolon kanserli 118 hasta üzerinde yapılan diğer bir çalıĢmada ise 18q
allel kaybının kötü prognostik etkisi olduğu bulunmuĢtur. Evre II olan hastalarda 5 yıllık
hastalıksız sağkalım %54 olarak saptanmıĢ. 18q allel kaybı olmayan Evre II olanlarda ise
daha iyi klinik sonuçlar elde edilmiĢ ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım %96 olarak
saptanmıĢtır. Çok yönlü yapılan bir analizde de 18q allel kaybının hem 5 yıllık hastalıksız
sağkalım hem de tüm sağkalım üzerinde kötü prognostik etki gösterdiği belirlenmiĢtir. (71)
* DĠğer Molecular Markerların Değerlendirilmesi—p53, PIK3CA ve KRAS
mutasyonları ve vasküler endotelial growth faktör, laktat dehidrogenaz ve telomeraz
ekspresyonunun, erken evre kolon kanser çalıĢmalarında prognostik olarak anlamlı olduğu
gösterilmiĢtir. Ancak, klinikte kullanılabilmeleri için ileri değerlendirmeler gerekmektedir.
(63)
Molecular markerlar histolojik markerlardan bağımsız değildir. Örneğin, tümör lenfositik
infiltratı daha iyi sonuçlarla iliĢkilidir ve MSI tümörlerinde daha sık görülmektedir. Benzer
olarak, 18q LOH vasküler invazyon için yeterli gibi görünmektedir. (63) GeliĢmekte
moleküler tekniklerin baĢarısı, mevcut patolojik tekniklerden daha fazla prognostik baĢarı
sağlayacak gibi görünmektedir.
* Perinöral Ġnvazyon---Daha önce yapılan çalıĢmalarda perinöral invazyonla rekürrens
riskinin arttığı ve 5 yıllık sağkalımda kötüleĢme olduğu ileri sürülmüĢtür. Çok yönlü
31
yapılan analizlerde ise perinöral invazyonun prognostik öneminin yeterli düzeyde olmadığı
görülmüĢtür.
*
Tümör
Büyüklüğü
ve
Konfigürasyonu---Yapılan
çalıĢmalarda
hem
tümör
büyüklüğünün hem de konfigürasyonunun prognostik önem taĢımadığı gösterilmiĢtir.
Yayınlanan bir derlemede 319 hasta incelenmiĢ ve Dukes B2 olan tümörlerinin ortalama
çapı C2 (p<0.001 ) ve D (p<0.05 ) olan tümörlerden daha büyük olarak saptanmıĢ. Ancak 5
yıllık sağkalıma etkisi olmadığı saptanmıĢtır. Tümör konfigürasyonu ekzofitik (
mantarımsı ), endofitik ( ülseratif ), diffüz infiltratif ( linitis plastika ) veya annüler olarak
tanımlanmaktadır. ÇalıĢmaların çoğunda bu konfigürasyonların hiç birisinin bağımsız
prognostik önem taĢımadığı gösterilmiĢtir. (65)
* Hemoraji ve Rektal Kanama---Kanama ile kendini gösteren tümörlerin, daha erken
saptandığı ve bu nedenle daha iyi bir prognozla seyredebilecekleri belirtilmiĢtir. Ancak
verilerle bu doğrulanmamıĢtır. Yapılan bir geniĢ çalıĢmada tek yönlü analiz ile prognostik
önemi gösterilmesine rağmen, çok yönlü analizlerde gösterilmemiĢtir. Sonuç olarak,
kanamanın prognostik önem taĢımadığı görülmektedir. (65)
* Primer Tümör YerleĢim Yeri---NSABP verilerine göre sağ tarafa yerleĢen tümörlerin
sola yeleĢen tümörlerden daha kötü prognoz gösterdikleri ileri sürülmüĢtür. Ancak bazı
çalıĢmalarda da solda yerleĢim gösterenlerin daha kötü prognoz sergiledikleri bildirilmiĢtir.
Birkaç çalıĢmada ise primer tümör lokalizasyonun prognostik önemi olmadığı
gösterilmiĢtir. (65)
Prognostik faktörler sık olarak bildirilmektedir ancak, tedavi sonrası verimliliği öngören
faktörleri belirlemek çok daha zordur. Bir markerın prediktif ve prognostik karakterinin
ayrımı tedavi edilen ve edilmeyen hastalardan örnek alınmasını gerektirmektedir. Kötü
prognozu göseren markerların her zaman tedaviye yanıtı belirlememesi nedeniyle, bu
durum çoğu çalıĢmanın kritik limitasyonudur.
32
2.12. Tedavi
2.12.1. Cerrahi Tedavi
Kolorektal kanserlerin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahi ile hastaların %50‘sinde kür
saglanabilmektedir. Cerrahide temel ilke, tümörlü kısım ile birlikte proksimal ve distal
normal barsak bölümünü, vasküler yapıları ve lenf bezlerini içeren barsak mezosunu
çıkarmaktır. Yeterli bir lenf nodu diseksiyonundan bahsedebilmek için ortalama 12-14 lenf
nodu rezeke edilmelidir. Radikal ve palyatif cerrahi olmak üzere iki temel cerrahi yaklasım
sekli vardır. Radikal cerrahi, tümörün saglam barsak kısmı ve mezosu ile birlikte genisçe
çıkarılmasıdır. Palyatif cerrahi ise sınırlı rezeksiyon, by-pass veya kalıcı stoma
uygulamalarını kapsamaktadır. (72, 73, 74)Peritoneal yayılım, batında asit varlığı, çok
sayıda hepatik metastaz varlığı ve çok sayıda pulmoner metastaz varlığında palyatif cerrahi
tedavi yapılır. Ancak; soliter akciğer ve karaciğer lezyonlarıında küratif rezeksiyon
yapılması doğru bir yaklaĢımdır. Karaciğer ve akciğerde rezektabl metastaz geliĢmiĢ olan
seçilmiĢ hastaların %25-40‘ında cerrahi küratifdir. Günümüzde kolon tümörlerinin
rezektabilitesi %92, kür amaçlı yapılan operasyonlarda ölüm oranı %2‘dir. Cerrahi sonrası
1. yıl içindeki endoskopik kontrol, olabilecek cerrahi sınır nükslerinin saptanmasında
önemlidir. (75, 76)
Tümörün lokalizasyonuna göre uygulanan cerrahi yöntem farklılıklar göstermektedir;
Çekum tümörlerinde; sag hemikolektomi
Çıkan kolon tümörlerinde; sag hemikolektomi
Transvers kolonun sag yarısındaki tümörlerde; genisletilmis sag hemikolektomi
Transvers kolonun ortasında yerleĢen tümörlerde; genisletilmis sag hemikolektomi ve
transvers kolon rezeksiyonu
Transvers kolonun sol yarısındaki tümörlerde; genisletilmis sol hemikolektomi
Ġnen kolon yerlesimli tümörlerde; sol hemikolektomi
Sigmoid kolon tümörlerinde; sigmoid kolon rezeksiyonu
Metakron kolon tümörlerinde; total kolektomi (ancak tümörlerin yerlesim yerine göre
cerrahi teknik degisebilir)
Rektumda lokalize kanserlerin cerrahisi ise daha farklıdır. Üç farklı yöntem
uygulanabilmektedir. Bunlar; "low anterior rezeksiyon" (LAR), "abdominopelvik
rezeksiyon" (APR) ve "koloanal anastomoz ile birlikte total proktektomi" olarak
33
sıralanabilir. Rektumda lokalize kanseri olan hastalar için yasam kalitesi açısından en
önemli nokta sifinkterin korunmasıdır. (72)
2.12.2. Radyoterapi
Kolorektal kanserlerde, primer tedavi cerrahi olmasına ragmen, tek basına cerrahi ile elde
edilen sonuçların yüz güldürücü olmaması, adjuvan tedavileri gündeme getirmistir. Kolon
kanserinde radyoterapinin yeri olmamakla birlikte rektum kanserlerinin tedavisinde önemli
yer tutmaktadır. (72)
Rektum Kanserinde Radyoterapi
Rektum pelvis içinde yer almakta ve anal dentat çizginin tranzisyonel mukozasından
sigmoid kolona kadar uzanmakta, rigid sigmoidoskopi ile anal kenardan 10-15 cm
ölçülmektedir. Pelvisin kemik yapıları rektuma cerrahi eriĢilebilirliği kısıtlamakta ve
negatif sınırlara ulaĢmayı engelleyerek, lokal rekürrens riskini artrırmaktadır. ArtmıĢ lokal
rekürrens riski nedeniyle, rektal CA‘nın lokal tedavisi kolon kanserinden farklıdır. Lokal
nüks oranları; T1-2N0M0 tümörlerde %10‘dan az olup T1N1M0 ve T3N0M0 tümörlerde
%15-35, T3-4N1-2M0 tümörlerde ise %45- 65‘tir. Lokal nüks oranlarının yüksek olması
nedeniyle cerrahi tedaviye ek olarak preoperatif veya postoperatif dönemde radyoterapi
uygulanmaktadır. (77)
Preoperatif Radyoterapi: Rektum kanserlerinde preoperatif dönemde uygulanan
radyoterapinin faydaları; cerrahi sırasında olusacak tümör hücre ekilmesinin önlenmesi,
radyoterapiye duyarlılıgın artması, tümör hacminin küçültülmesi ve bu sayede
rezektabilitenin artması, ince barsak komplikasyonlarının postoperatif radyoterapiye oranla
daha az olması ve abdominoperineal rezeksiyon operasyonu yerine sifinkter koruyucu bir
cerrahi girisime olanak saglamasıdır. (78, 79)
Postoperatif Radyoterapi: Postoperatif radyoterapinin avantajları; patolojik evrenin
bilinmesi, cerrahi sırasında tümör yatagına konulan klipslerin yardımı ile tümör yatagının
belirlenmesi ve böylece "boost" dozunun sınırlı bir alana verilmesinin saglanmasıdır.
Dezavantajları ise hipoksik bir ortamın yaratılması, radyoterapi alanı içine ince barsak
segmentlerinin girmesi, APR uygulanan hastalarda perineal skarın saha içine dahil
edilmesi gerekliliği nedeniyle sahanın büyük tutulmasıdır. (80) Preoperatif ve postoperatif
34
radyoterapinin karĢılaĢtırıldığı bir çalısmada; T3 veya N1-N2 hastalar randomize edilerek
preoperatif veya postoperatif radyoterapi verilmiĢtir. Preoperatif dönemde radyoterapi alan
hastalarda lokal nüks oranı postoperatif döneme göre oldukça azalmıs fakat 5 yıllık
sagkalımda önemli bir fark saptanmamıĢtır. (81) Radyoterapinin konkomitant olarak 5-FU
ile birlikte uygulanması ile postoperatif radyoterapi alan hastalarda genel sagkalımda ve
lokal kontrol açısından daha iyi sonuçların elde edildigi çalıĢmalar da mevcuttur. Özellikle
5-FU infüzyonel olarak uygulandıgında bolus uygulamaya göre hastalıksız ve genel
sagkalımda daha iyi sonuçların elde edildiği görülmüĢtür. (82)
2.12.3. Kemoterapi
Adjuvan tedavi primer tümörün rezeksiyonu sonrası, kalmıĢ olabilecek okkült, canlı tümör
hücrelerini elimine ederek hastanın sağkalım süresini uzatmayı amaçlayan uygulanan
tedavidir.
Adjuvant kemoterapinin kullanılabilmesi için, kullanılan ajanların tümör
hücrelerini etkin bir Ģekilde eradike edebilmesi ve risk-yarar oranının göz önünde
bulundurulması gerekmektedir çünkü adjuvan tedavi alan çoğu hasta zaten cerrahi ile
tedavi edilmiĢtir. ABD‘de kolorektal CA mortalitesindeki azalma artmıĢ surveyans
çalıĢmaları ve adjuvan tedavideki geliĢmelere bağlanmıĢtır. Ancak, kolon CA dünya
çapında majör bir ölüm nedeni olmaya devam etmektedir.
Adjuvant kemoterapinin kulanımı için karar hastanın hastalık evresi ve tedavi ile beklenen
risk azalıĢı ile belirlenen rekürrens riskine dayanarak belirlenir. Standard TNM evreleme
sistemine göre Evre I hastaların rezeksiyon sonrası kür Ģansları yüksektir ve adjuvan tedavi
ek fayda sağlamayacaktır. Evre II kolon kanserlerinde potansiyel küratif cerrahi rezeksiyon
yapılmalıdır. Rutin adjuvan kemoterapi önerilmemektedir. 5-FU+Folinik asit (FA) (Mayo
rejimi, 6 kür) tedavisi ile %2 oranında hastalıksız sağkalım avantajı gösterilmistir. Fakat
evre II kolon kanserli hastalarda potansiyel küratif cerrahi sonrasında adjuvan kemoterapi
kullanımı konusunda tam bir uzlası yoktur. Evre III kolon kanserlerinde potansiyel küratif
cerrahi rezeksiyon yapılmalıdır. Akabinde 6 ay süre ile adjuvan kemoterapi
uygulanmalıdır. Her ne kadar terminoloji lokalize metastazın rezeksiyonu sonrası verilen
kemoterapiyi tanımlamak için kullanılsa da, adjuvan tedavi evre IV (metastatic) kanser için
uygun bir seçenek değildir. (63) Evre IV kolon kanserli ve baĢlangıçta metastazlı olan
hastalarda tedavi Ģu sekilde özetlenebilir;
35
1- Ġzole karaciger metastazında lezyon basit wedge rezeksiyon veya segmentektomi ile
çıkartılabiliyorsa aynı seansta primer tümör ve metastazın rezeksiyonu yapılabilir.
Karaciger metastazı çıkarılamayan hastalarda, hastanın klinik tablosuna göre primer
tümöre yönelik palyatif cerrahi giriĢim yapılabilir. Hastalar daha sonra kemoterapi
açısından degerlendirilmelidir.
2- Over metastazları primer tümör cerrahisi sırasında çıkarılmalıdır. Bu hastalar daha sonra
kemoterapi açısından değerlendirilirler.
3- Ġlk cerrahi sırasında çıkarılmayan operabl karaciger metastazları ve/veya akciger
metastazları kısa süre (1-3 ay) sonra ikincil giriĢimlerle tedavi edilir. Bekleme esnasında
kemoterapi verilir. Ġkincil girisim öncesi tekrar genel değerlendirme (klinik ve radyolojik)
yapılır.
4- Kemoterapi, tolere edebilecek hastalarda uygulanmalıdır.
5- Palyatif radyoterapi, kanama, tıkanma veya ağrıyı hafifletmek için yapılabilir.
6- Potansiyel küratif karaciğer metastazlarının rezeksiyonundan sonra ek sistemik
tedavinin rolü henüz kesinleĢmiĢ değildir. (83, 84)
Kemoterapinin kolon kanserindeki kullanımı fluorouracil (5-FU) ve antihelmintik ajan
levamisolün rezeksiyon sonrası genel sağkalım oranlarında artıĢa neden olduğunun
gösterildiği 1990‘a dayanmaktadır. Bu bulgu 1994‘te 5-FU ile leucovorin (LV)‘in kombine
edildiği bir çalıĢma ile doğrulanmıĢtır. 1998‘de 5- FU/LV‘ün 5-FU/levamisol‘e üstünlüğü
gösterilmiĢ ve levamizol kullanımı bırakılmıĢtır. 2003‘te oxaliplatin (Eloxatin) ve 5FU/LV kombinasyonunun tek baĢına 5-FU/LV‘ten daha üstün olduğu gösterilmiĢtir ve
daha sonra oral ajan capecitabinin (Xeloda) etkinliğinin iv 5-FU/LV‘e denk olduğu
gösterilmiĢtir. Evre III kolon kanseri üzerine güncel çalıĢmalar capecitabinin kombinasyon
rejimlerine entegrasyonunu ve adjuvan tedavilere monoklonal antikor eklenmesini
araĢtırmaktadır.
36
Fluoropyrimidinler
Intravenöz Fluorouracil
Fluorouracil kolorektal kanserinde sistemik tedavinin köĢe taĢını oluĢturmaktadır.
Pirimidin nükleotid sentezinde hız kısıtlayıcı bir enzim olan timidilat sentetazı inhibe
ederek etki eden fluorine olmuĢ bir pirimidindir ve fluorourasilin bu enzimle etkileĢimini
stabilize ettiği düĢünülen indirgenmiĢ bir folat olan lökovorinle birlikte uygulanır.(64) 19
randomize çalıĢma ile 3300 hastanın değerlendirildiği bir meta-analizde fluorourasil ile
birlikte lökovorin uygulamasında kolorektal kanserinde %50‘den fazla tümör küçülmesi ve
tek baĢına fluorourasil ile karĢılaĢtırıldığında sağkalım oranlarında orta derecede ancak
istatistiksel olarak anlamlı artıĢ olduğu görülmüĢtür. Fluorourasil ve lökovorin alan
metastatik kolorektal kanserli hastaların yaklaĢık % 20‘sinde tümör boyutunda %50‘den
fazla azalma görülmüĢ ve ortalama sağkalım oranı yaklaĢık 6 aydan 12 aya çıkmıĢtır (64).
Fluorouracil değiĢik toksisite profilleri olan değiĢik tedavi Ģemaları Ģeklinde uygulanabilir.
Neutropeni ve stomatit 4-5 haftalık süre içinde her 5 günde bir uygulanan bolus
fluorourasil ve leucovorin tedavisinde en sık görülen yan etkilerdir (Mayo Clinic rejimi).
Bolus fluorourasil ve leucovorinin 6-8 hafta süreyle uygulanması sonucu (Roswell Park
rejimi) daha yüksek oranda diyare görüldüğü bildirilmiĢtir. Fluorourasili sürekli infüzyon
olarak veren rejimler daha az hematolojik ve GIS toksisite ile iliĢkilidir ancak daha yüksek
oranda el-ayak sendromu (avuç içi ve ayak tabanlarını içeren eritametöz döküntü)
görülmektedir. Her ne kadar tedavi programları önceden bolus uygulamalara göre daha az
güvenilir ve pahalı olduğu için tercih edilmeyen fluorourasili içerse de, bu 2 rejim ile
sağlanan yaĢam kalitesi arasında az fark olduğu görülmüĢtür.
Ayrıca, 6 randomize
çalıĢmanın metaanalizi; infüzyonel fluorourasil alan metastatik kolorektal kanserli
hastaların yanıt oranı ve ortalama sağkalım sürelerinde, bolus tedavi uygulanan hastalar
göre orta derecede iyileĢme görülmüĢtür. (64)
Oral Fluoropyrimidinler
Fluoropyrimidinleri oral uygulama giriĢimi baĢarısız olmuĢtur. Oral ve intravenöz
fluorouracilin metastatik kolorektal kanserli hastalarda karĢılaĢtırıldığı randomize bir
çalıĢma IV uygulamanın yanıt oranı ve süresini daha olumlu etkilediği sonucuna varmıĢtır.
(64) Yanıt oranlarındaki bu farklılıkların ilacın katabolik enzimi dihidropirimidin
37
dehidrogenazın mukozal konsantrasyonundaki değiĢikliklere bağlı fluorourasilin intestinal
emilimindeki dengesizlikten kaynaklandığını düĢünülmektedir. Bu problemi çözmek için 2
strateji kullanılmıĢtır: dihidropirimidin dehidrogenaz tarafından katabolize olmayan
emilebilir bir fluorourasil önilaç uygulanması ve oral fluorourasil ile birlikte
dihidropirimidin dehidrogenaz inhibitörünün verilmesi. (64)
Capecitabine (Xeloda; Roche, Nutley, NJ) oral fluorouracilin ön ilacıdır ve
gastrointestinal mukozadan emilerek 3 basamaklı enzimatik reaksiyon ile fluorouracile
dönüĢtürülür. Yan etki profili fluorouracilin sürekli infüzyonu ile benzerdir ve el ayak
sendromu sıklıkla görülür. ÇalıĢmalar metastatik kolorektal kanserinde baĢlangıç
tedavisinde capecitabinin bolus fluorouracil ve leucovorin (Mayo Clinic Rejimi)
uygulamasına terapötik olarak denk olduğunu göstermiĢtir ve ortalama tümör
progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım oranında belirgin farklılık saptanmamıĢtır (64).
Tegafur uracil (Orzel; Bristol-Myers Squibb, New York, NY) fluorouracilin intestinal
emilimini engelleyen oral fluoropyrimidin (tegafur)‘in dihydropyrimidine dehydrogenase
inhibitörü (uracil) ile birlikte uygulanarak tegafurun daha iyi absorbsyon ve
biyoyararlanımını sağlamaktadır. Metastatik kolorektal kanserli hastaların araĢtırıldığı 2
randomize çalıĢmada tegafur+ uracil ve oral leucovorinin yanıt oranı ve ortalama sağkalım
süresi açısından parental fluorouracil ve leucovorinle benzer olduğu gösterilmiĢtir (64).
Her ne kadar capecitabinin önerilen dozun (günde 2 sefer 1250 mg/m2) terapötik etkisi
aylık bolus fluorouracil ve leucovorin uygulamasıyla aynı gibi görünse ve toksisite profili
daha hafif olsa da, capecitabine ile parenteral fluorourasil uygulaması (Roswell Park ya da
infüzyonel Ģema) karĢılaĢtırıldığında toksisite profilindeki bu değiĢikliğin devam edeceği
kesin değildir. Ayrıca, capesitabinin oxaliplatin ve irinotecan gibi diğer iv kemoterapilerle
verildiği güncel çalıĢmaların sonuçları tek ajan capesitabin için bildirilen güvenilirlik ve
cost-efektiviteyi sorgulamaktadır. (64)
Irinotecan
Irinotecan carboksilesterazlarla SN-38‘e dönüĢtürülen (Camptosar; Pfizer, New York, NY)
natural alkaloid camptothecinin semisentetik derivatividir. DNA replikasyonu esnasında
DNA‘nın kırılma ve yeniden birleĢmesini katalize eden Topoisomerase I‘i inhibe ederek
SN-38 DNA fragmentasyonuna ve programlı hüre ölümüne neden olur. (64) SN-38
38
metabolizması baĢlıca karaciğerde gerçekleĢir ve glukronidasyon ile inaktive olarak biliyer
sisteme atılır. SN-38‘in glukronidasyonundan sorumlu olan Uridine diphosphate
glucuronosyltransferase isoform 1A1 (UGTA1A) genindeki polimorfizm SN-38‘in
inaktivasyonunu azaltmakta ve tedaviye bağlı toksisitede artıĢa neden olmaktadır. Genetic
polymorphism
için
bir
tanı
testi
mevcuttur
ancak
klinikte
yaygın
olarak
kullanılmamaktadır. ArtmıĢ serum bilirubin düzeyleri de artmıĢ irinotekana bağlı toksisite
ile iliĢkilidir ve bu ilaç tipik olarak hiperbilirubinemisi olan hastalara uygulanmamaktadır.
Ġrinotekana bağlı en sık ishal, myelosupresyon ve alopesi görülmektedir (64).
Randomize çalıĢmalar progresyonsuz ve genel sağkalım sürelerini olumlu etkilediğini
göstermiĢtir. Ġrinotekanın metastatik kolorektal kanserli hastaların baĢlangıç tedavilerinde
infüzyonel (FOLFIRI) ya da bolus(IFL) fluorouracil ve leucovorin çalıĢmalarına
eklenmesinin progresyonsuz ve genel sağkalım oranında artıĢa yol açtığı gösterilmiĢtir
(64). FOLFIRI, IFL ve irinotecan artı capecitabini karĢılaĢtıran güncel bir randomize
çalıĢmada, FOFIRI alan hastaların daha uzun progresyonsuz ve genel sağkalım oranına
sahip olduğunu göstermiĢtir ve infüzyonel yaklaĢımın üstünlüğü görülmüĢtür (85). Ayrıca,
irinotecan artı capecitabine içeren rejimlerin, iv fluorourasil içeren rejimler ile
karĢılaĢtırıldığında 2 kat daha fazla ciddi kusma, diyare ve dehidratasyon ile iliĢkili olduğu
görülmüĢtür.
Metastatik kolon kanserli hastalarda irinotekan ile yüz güldürücü sonuçlara dayanarak,
irinotekanın kolon kanseri için adjuvan tedavi programlarına eklenmesinin efektif olacağı
beklenmektedir. Adjuvan irinotekanın bolus ya da infüzyonel fluorourasil ve lökovorin ile
yapılan 3 randomize çalıĢma bu önermeyi incelemiĢtir (86). ġaĢırtıcı bir Ģekilde, bu
çalıĢmalardan her biri, irinotekan alan hastalarda tedavide anlamlı bir düzelme olmadan
toksisitede artıĢ olduğunu göstermiĢtir. Ġrinotekanın adjuvan tedavideki bu beklenmeyen
baĢarısızlığı iyi açıklanamamıĢtır. Ancak klinik pratikte değiĢiklik yapmadan önce
randomize klinik çalıĢmaların yapılması gerektiğinin önemini hatırlatmıĢtır (64).
Oxaliplatin
Oxaliplatin (Eloxatin; Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ) DNA ile bileĢikler oluĢturan ve
bozulmuĢ DNA replikasyonu ve sellüler apoptoza neden olan diaminocyclohexane
platinum bileĢikleridir. Metastatik kolon CA olan hastalarda tek ajan oxaliplatin verimliliği
kısıtlıdır ancak fluorouracil ve leucovorin ile birlikte uygulandığında klinik yarar
39
sağlanmıĢtır. (64) Muhtemelen bu durum oxaliplatin ile indüklenmiĢ thymidylate
sentetazın down regülasyonu sonucudur. El ve ayaklarda paresteziler ile karakterize olan
kümülatif duyusal nöropati oxaliplatin ile iliĢkili primer toksisitedir.
Metastatik kolorektal kanserli hastaların araĢtırıldığı 2 randomize klinik çalıĢmada
oxaliplatinin infuzyonel fluorouracil ve leucovorine (FOLFOX) eklenmesi tümör yanıt
oranlarını ve hastalıksız sağkalım oranlarını artırmıĢ ve sağkalım sürelerinde olumlu
değiĢikliklere yol açmıĢtır (87). Daha ileri çalıĢmalar oxaliplatin ve irinotecan içeren
kombinasyonları araĢtırmıĢtır. Yeni tanı almıĢ metastaik hastalığı olan hastaların
araĢtırıldığı bu çalıĢmalardan birinde, FOLFOX IFL ya da irinotecan ve oxaliplatin
kombinasyonları ile karĢılaĢtırıldığında progresyonsuz ve genel sağkalım oranlarında
uzama ile iliĢkili bulunmuĢtur (88). Bu sonucun infüzyonel fluorourasil‘in (FOLFOX‘da
dahil edildiği gibi) bolus fluorourasil‘e (IFL‘ye dahil edildiği gibi) üstünlüğünden
etkilenmiĢ olabilmesi nedeniyle, 2 ileri çalıĢma oxaliplatin ve irinotecan kombinasyonlarını
infüzyonel fluorouracil Ģemasıyla karĢılaĢtırmıĢtır (89,90). Bu çalıĢmaların her ikisinde de
tümör yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım oranları, birinci basamak
tedavi
olarak
FOLFOX
ya
da
FOLFIRI
alan
hastalarda
istatistiksel
olarak
ayırtedilememektedir. Her üç ilacı da —fluorouracil, oxaliplatin ve irinotecan—alan
hastaların ortalama genel sağkalım süresi yaklaĢık 20 aydır (89,90). Güncel randomize
çalıĢmalar capecitabinin metastatik hastalığı olan hastalarda baĢlangıç tedavisi olarak
fluorouracil ve leucovorin oxaliplatinle kombinasyonlarının yerini alıp alamayacağını
araĢtırmıĢtır. Bu çalıĢmalar her 2 kombinasyonun benzer terapötik fayda ve toksisiteye
sahip olduğunu ancak, capecitabin içeren rejimlerin daha yüksek maliyetli olduğunu
göstermiĢtir (64). Irinotekanla olan deneyimlerin aksine, 2 randomize çalıĢma adjuvan
tedaviye oxaliplatin, fluorourasil ve lökovorine eklendiğinde hastalıksız sağkalım
sürelerinde artıĢ olduğu görülmüĢtür (64).
Angiogenez Inhibitorleri
Malign proliferasyon ve yayılımın kontrol edilmesinde daha güncel bir strateji
neoangiogenezin, yani yeni damar oluĢumunun inhibisyonunu içermektedir. Günümüzde,
en baĢarılı anti-anjiogenik strateji kan damarı proliferayonunu stimüle eden vasküler
endotelial growth faktör üzerine yoğunlaĢmıĢtır (64).
40
Bevacizumab (Avastin; Genetech, South San Francisco, CA) ilerlemiĢ kolorektal kanser
hastalarında kemoterapi ile birlikte değerlendirilen vasküler endotelial growth faktörü
hedef alan humanize monoklonal antikordur. En sık görülen 2 toksisite reverzibl
hipertansiyon ve proteinüridir. Nadir görülen ciddi yan etkiler %1- 2 barsak perforasyonu,
%3 ciddi kanama, %2- 3 arteriel embolik hadise ve %1‘den az görülen reversible posterior
leukoencephalopathy sendromudur (64). Bevacizumab üzerinde yapılan ilk çalıĢmalarda
fluorouracil and leucovorin‘e eklendiğinde metastatik kolorektal kanserli hastalarda tümör
cevap oranı ve progresyonsuz surveyde artıĢ gözlenmiĢtir. Takip eden randomize
çalıĢmalarda bevacizumabın baĢlangıç tedavisi olarak (64) IFL ve FOLFOX ile kombine
edildiğinde ortalama sağkalım süresinde artıĢa yol açtığı gösterilmiĢtir. (20,3 vs 15,6 ay).
Ġleri çalıĢmalar tedavi edilmemiĢ metastatik kolorektal kanser hastalarında bevacizumabın
FOLFIRI ya da FOLFOX‘a eklenmesinin yanıt oranlarında ve sağkalım sürelerinde artıĢa
neden
olduğunu
teyit
etmiĢtir
(85).
Metastatik
kolorektal
kanserli
hastalarda
bevacizumabın etkinliği göz önünde bulundurulduğunda, adjuvan tedavideki rolü pek çok
randomize çalıĢmada araĢtırılmaktadır. ABD‘de National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project‘in C-08 çalıĢmalsında evre II ve III kolon kanserli hastaları FOLFOX‘ta
bevacizumab alan ve almayanlar olarak randomize etmektedir. Benzer bir çalıĢma
Avrupa‘da oxiplatin içeren rejimler için yapılmaktadır. Ayrıca, ECOG araĢtırmacıları
yüksek risk evre II kolon kanserli hastalarında FOLFOX ve FOLFOX‘un karĢılaĢtırıldığı
büyük, randomize bir çalıĢmaya moleküler markerları dahil etmiĢtir. Bu çalıĢmanın
sonuçları elde edilinceye kadar, becavizumabın kolon CA programlarında adjuvan tedaviye
dahil edilmesini önermek için erkendir (64).
Epidermal Growth Factor Reseptör Ġnhibitörleri
Epidermal growth factor reseptörü (EGFR) hücre büyümesi, proliferasyon ve programlı
hücre ölümünü etkileyen sinyal yolaklarıyla etkileĢime giren bir transmembran
glikoproteindir ve kolon, akciğer, meme, baĢ ve boyunu içeren pek çok dokunun
malignensisinde eksprese olmaktadır (64).
Kolorektal kanserlerinde tümör hücresi yüzeyinde EGFR ekspresyonu, tümörlerin % 80‘e
yakınında bulunmaktadır ve EGFR eksprese eden tümörler daha kötü progresyona
sahiptir.(91) EGFR‘nin ekstrasellüler kısmını hedef alan antikorlar ve tirozin kinazın
intrasellüler kısmının küçük moleküler inhibitörleri bu transmembran reseptörünün
fonksiyonlarını inhibe etmektedir.
41
ġu ana kadar sadece anti-EGFR monoklonal antikorlarından cetuximab (Erbitux; ImClone
Systems, Brachburg, NJ) ve panitumumab (Vectibix; Amgen, Thousand Oaks, CA),
kolorektal kanserinde kesin olarak etkin olmuĢtur. (92) Her ne kadar erlotinib (Tarceva;
Genetech) gibi EGFR‘nin intrasellüler tirozin kinazın parçasının küçük molekül
inhibitörleri diğer solid tümörlerde baĢarı gösterse de, kolorektal kanserli hastalarda inaktif
gibi görünmektedir. (64)
Progresyon gösteren hastalar üzerinde yapılan bir çalıĢmada fluoropyrimidine, irinotecan,
oxaliplatin ve haftalık cetuximab tedavisi ile progresyonsuz ve genel sağkalım üzerinde
sadece destek tedavisi alan hastalara göre artıĢ görülmüĢtür (64). Ġrinotekana dirençli
metastatik kolorektal kanserli hastalarda cetuximab üzerinde yapılan diğer çalıĢmalar tek
baĢına cetuximab ile yaklaĢık % 10 tümör cevabı, cetuximab ve irinotecan ile % 20 tümör
cevabı olduğunu göstermiĢtir (64) Bu durum cetuximabın irinotekan rezistan tümör
hücrelerinin direncini kırabileceğini düĢündürmektedir. Cetuximab tedavisinin en önemli
yan etkileri akneiform döküntü, hipomagnezemi, infüzyon reaksiyonlarıdır. Cetuximab
infüzyonu alan hastaların yaklaĢık %3‘ünde cetuximab infüzyonuna karĢı ciddi
hipersensitivite reaksiyonları geliĢmektedir. Metastatik kolorektal kanser hastalarında
akneiform döküntünün olmasının cetuximaba artmıĢ yanıt ile iliĢkili olduğu gösterilmiĢtir
(64).
CRYSTAL çalıĢması; FOLFIRI‘nin cetuximablı ya da cetuximabsız randomize
değerlendirmesi sonucunda cetuximab alan hastalarda tümör yanıt oranlarında (RR, 47%
vs 39%) ve progresyonsuz sağkalım sürelerinde (PFS) (ortalama 8, 9 vs 8,0 ay) artıĢ
olduğunu göstermiĢtir (93). Her ne kadar bu sonuçlar cetuximabın birinci basamak
tedaviye eklenmesinin faydasını destekliyor olsa da, bu rejimlerin becavizumab içeren
rejimlerle karĢılaĢtırılması henüz yapılmamıĢtır. Devam eden pek çok çalıĢma, bu soruyu
araĢtırmaktadır. Cetuximabın kolon kanserinin adjuvan tedavisindeki rolü henüz net olarak
bilinmemektedir.
Panitumumab, metastatik kolorektal kanserinde cetuximaba benzeyen tek ajan olduğu
gösterilen EGFR humanize monoklonal antikorudur. Haftalıktan ziyade 2 haftalık
uygulama Ģemaları bulunmaktadır. 6 mg/kg i.v. olarak 1 saatlik sürede uygulanır (92).
Fluorourasil ve irinotekan ya da oxaliplatin tedavisi sonrası hastalıklarında ilerleme
görülen hastaların % 9‘u panitumumaba yanıt vermiĢtir. Önceden fluoropyrimidine,
irinotecan, oxaliplatin ve tek ajan panitumumab ile tedavi edilen 463 hastada en iyi destek
42
tedavisi ile karĢılaĢtırıldığında, cetuximabta olduğu gibi (ortalama PFS, 8, 0 vs 7, 3 hafta)
progresyonsuz sağkalım oranlarında artıĢa neden olduğu gösterilmiĢtir (64).
Adjuvan Kemoterapi Uygulamaları
5-FU+FA (Mayo rejimi): 5-FU 425 mg/m2/gün + FA 20 mg/ m2/gün, 1- 5. günler, 28
günde bir tekrar edilir, 6 ay süre ile kullanılır.
5-FU+FA (De Gramont rejimi): FA 200 mg/ m2 i.v. + 5-FU 400 mg/ m2 bolus 1- 2.
günler, 5 FU 600 mg/ m2 sürekli infüzyon (24 saat) 1- 2. günler, 15 günde bir, 6 ay süre ile
uygulanır.
5-FU+Levamizol: 5-FU 425 mg/ m2 /gün 1- 5. günler, 28 gün sonra haftada bir aynı doz
verilir, 1 yıl süre ile kullanılır. Levamizol 50 mg/gün 1-3. günler, 14 günde bir, 1 yıl
boyunca kullanılır.
Hafta bir yüksek doz 5-FU+FA (Roswell Park rejimi): 5-FU 500 mg/ m2 haftada bir, 6
hafta süre ile kullanılır, 2 hafta ara verilir ve 1 yıl boyunca devam edilir. FA 500 mg/ m2 2
saatlik infüzyon olmak üzere haftada bir, 6 hafta süre ile kullanılır, 2 hafta ara verilir ve
tedavi 1 yıla tamamlanır.
FOLFOX -4 rejimi: 2 haftada bir, toplam 12 siklus olmak üzere 1 ve 2. günlerde, FA 200
mg/ m2 2 saatlik infüzyon ve 5-FU 400 mg/ m2, 5-FU 600 mg/ m2 22 saatlik infüzyon, 1.
gün oksaliplatin 85 mg/ m2 uygulanır.
FOLFOX -6 rejimi: 1.gün oksaliplatin 85 mg/m2 2 saatlik infüzyon, FA 400 mg/m2 2
saatlik infüzyon. 1. gün, 5-FU 400 mg/m2 1. gün i.v. bolus sonrasında 2 gün süre ile 1200
mg m2/gün (toplam 2400 mg/m2 46- 48 saatlik) infüzyon olarak uygulanır. Her iki haftada
bir tekrar edilir.
Capecitabine tablet ve Tegafur-Urasil (UFT tablet)+FA: Capecitabine 1250 mg/m2/gün
14 gün süreyle kullanılıp, 21 günde bir tekrarlanarak, 24 hafta süre ile uygulanır. Tegafur
43
300 mg/m2 /gün ve urasil 1/4 molar oranda p.o. 28 gün süre ile FA 90 mg/gün p.o. 28 gün
süre ile 35 günde bir, 5 siklus uygulanır.
FLOX: 5-FU 500 mg/ m2 haftalık i.v. bolus, 6 defa; FA 500 mg/ m2 haftalık 6 defa, her 8
haftalık siklusta 1. 3. ve 5. haftalarda oksaliplatin 85 mg/ m2 i.v. ek olarak uygulanır.
Adjuvan Tedavi Sonrası Takip
Nükslerin % 80‘i baĢlangıç tedavi sonrası 2 yıl içinde görülmektedir. Amerikan Kanser
Cemiyeti, rezeksiyon sonrası ilk yılda ve daha sonra bulgular normal ise 3-5 yılda bir
olacak Ģekilde kolonoskopi veya çift kontrastlı baryum enema ile total kolonik
değerlendirmeyi önermektedir. BaĢlangıç cerrahi ekstirpasyon sırasında, senkron kanserler
ekarte edilmeli ve polip tarzındaki metakron maligniteler erkenden saptanıp çıkarılmalıdır.
Metastatik Kolorektal Kanser Ġçin Kemoterapi Rejimleri
Birinci Basamak
Oksaliplatin-bazlı: FOLFOX4 veya 6 ya da CAPOX
Ġrinotekan-bazlı: FOLFIRI
Ġntravenöz 5-FU rejimiyle birlikte BV: 5-FU ve LV, IFL, FOLFIRI ya da FOLFOX
Diğer Rejimler
Yalnız kapesitabin
Yalnız irinotekan(350 mg/m2) ya da IFL
XELOX (oksaliplatin ve kapesitabin)
XELIRI (irinotekan ve kapesitabin)
Sürekli infüzyon 5-FU( tek baĢına)
44
Ġkinci Basamak
Herhangi bir ilk seri veya alternatif tedaviye çapraz direnci olmayan bir rejim (FOLFOX
sonrası FOLFIRI, gibi)
45
3. ADJUVAN KEMOTERAPĠNĠN EVRE II KOLON KANSERĠNDE
ETKĠNLĠĞĠ
AJCC TNM evreleme sistemine göre, toplam hasta sayısının ¼‘ünü oluĢturan evre II
hastaların (T3-4N0) küratif cerrahi sonrası prognozları oldukça iyidir. 5 yıllık genel
sağkalım oranları T4N0 için % 72, T3N0 için % 85 arasında değiĢmektedir ve adjuvan
tedavinin yeri halen çeliĢkilidir. Yüksek risk faktörleri (T4, vasküler veya perineural
invazyon, intestinal obstruksyon veya perforasyon, kötü differentsiye tümörler, ya da
12‘den az LN çıkarılması) tanımlanmıĢtır ve elde edilen veriler bu özellikleri olan
hastaların % 60 olan 5 yıllık sağkalım sürelerinin evre III hastalara benzer özellikte
olduğunu göstermektedir. Bu nedenle her ne kadar etkinliği prospektif olarak geçerlilik
kazanmamıĢ olsa da, adjuvant kemoterapi genellikle bu özelliklerden en az birine sahip
olan hastalara önerilmektedir (94).
3.1. Evre II kolon kanseri popülasyonunda risk belirlenmesi
Evre II kolon kanserli hastalar heterojen bir popülasyondur. Evre II kolon kanserinin
değiĢik alt gruplarını belirlemek uygun tedavi programlarının verilmesini sağlamaktadır.
Örneğin, T4 primer tümörü olan evre II hastaların 5 yıllık hayatta kalım oranları % 72‘dir.
Bu oran T2 primer tümörü ve 4‘ten daha az lenf nodu tutulumu olan 5 yıllık hayatta kalım
oranından düĢüktür (% 83) (63).
Adjuvan tedaviden görülen fayda ortalama bir evre II hasta için düĢükken, evre II ve III
hastaların (hazards ratio ya da odds ratio ile ölçülen ) 5-FU tedavisinden elde edilen yararın
benzer olduğunu akılda bulundurmak gereklidir. Bu durum, 5-FU‘dan elde edilen relatif
yararın absolü rekürrens riskinden bağımsız olduğunu düĢündürmektedir (örneğin tedavi
evreden bağımsız olarak rekürrens riskinde % 15-20 azalmaya neden olabilir). Bu bulgu
evre II tümörlerde rekürrens riskini belirlemek için klinik ve patolojik değiĢkenlerin
kullanımını desteklemektedir.
46
Ancak,
bu
öneriler
prognostik
özelliklerin
kemoterapiden
sağlanan
faydayı
değiĢtirmeyeceği varsayılarak yapılmaktadır. BaĢka bir deyiĢle, bu özelliklerin
kemoterapiye yanıtı belirlemek için kullanılmayacağı, sadece tedavi yokluğunda rekürrens
riskini yansıtacağı varsayılmaktadır. Tersine, predikitif markerlar bir kemoterapiye yanıtı
yansıtmaktadır (63).
3.2. Yüksek Riskli Evre II Hastalığın klinik Tanımlamaları
Evre II kolon kanseri için yüksek riskli özellikleri tanımlamak üzere kılavuzlar
oluĢturulmuĢtur. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice kılavuzu
yüksek riskli evre II hastalığı aĢağıdakilerden en az birinin varlığı ile tanımlamaktadır: T4
tumor; kötü histolojik grad (andifferansiye ya da zayıf diferansiye); lenfovasküler tutulum;
baĢvuru esnasında barsak obstrüksyonu, lokalize perforasyon ya da ya da belirlenemeyen
pozitif sınırları olan T3 lezyonu ve yetersiz örneklenmiĢ lenf nodlarıdır (12‘den az sayıda)
(95).
Bu
guidelinelara
göre,
yüksek
riskli
hastalar
adjuvan
kemoterapi
için
değerlendirilmelidir. Ancak, bu faktörlerin kötü prognozla iliĢkili olduğuna ya da tedaviye
yanıtı belirlediğine dair yeterli kanıt bulunmamaktadır.
ASCO tarafından geliĢtirilen guidelinelar benzerdir ancak, nöral invazyonu da yüksek risk
özelliği olarak kategorize etmektedir (96). Bu kılavuzda evre II hastalar için adjuvan
kemoterapiden olası mutlak yararlanım 5 yıllık sağkalım oranlarında %2- 4 artıĢ olarak
tahmin edilmektedir. Consensus kararı mevcut verilerin yüksek-riskli evre II hastalarda
adjuvan kemoterapinin kullanımını yeterli derecede desteklemediği yönündedir. Ancak,
önceki çalıĢmalardaki yetersiz örnek sayısı ve evre III hastalarda ulaĢılan yararlanım
oranlarına ait indirekt veriler seçilmiĢ hastalarda tedaviyi destekleyebilir.
Bu kriterler baz alındığında, yüksek riskli özellikler evre II hastaların büyük çoğunluğunda
bulunmaktadır. MOSAIC çalıĢmasında değerlendirilen ev II rehastaların % 64‘ü yüksek
riskli olarak kategorize edilmiĢtir. Hastaların % 19‘unda T4 lezyonu bulunmakta, %
34‘ünde yetersiz örneklenmiĢ lenf nodları (bu çalıĢmada 10‘dan az sayıda olarak
tanımlanmıĢtı), % 17‘sinde barsak obstrüksyonu, % 9‘unda perforasyon bulunmaktaydı ve
yüksek riskli patolojik bugular olan kötü diferansiyasyon ve vasküler invazyon hastaların
% 10 ve % 4‘ünde görülmüĢtü (97). Diğer risk modelleri de öne sürülmüĢtür. Örneğin,
47
Petersen prognostik modelinde yüksek risk, tümör perforasyonu ya da aĢağıdakilerden
birden fazlasının bulunması olarak tanımlamıĢtır: peritoneal tutulum, vasküler invazyon ve
pozitif cerrahi sınırlar. 1,625 evre II hastasının değerlendirildiği bir kohort çalıĢmasında
yüksek riskli hastalarda düĢük riskli hastalara göre 5 yıllık sağkalım oranlarında belirgin
farklılık olduğu gösterilmiĢtir (sırasıyla %45 vs %70, p < .01) (98).
3.3. Evre II Kolon Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ile Ġlgili ÇalıĢmalar
Ġlk ÇalıĢmalar
Erken National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) çalıĢmaları hastaları
5-FU bazlı rejimleri alanlar (semustine, vincristine ve 5-FU ya da 5-FU‘nun preoperatif
portal ven infüzyonu) ve gözlenenler olarak randomize etmiĢ, baĢka çalıĢmalar 5-FU artı
leucovorin kolunu diğer 5 -FU rejimleri ile karĢılaĢtırmıĢtır (semustine, vincristine ve 5-FU
ya da 5-FU ve levamisole ve/veya leucovorin). (99,100) Bu çalıĢmalar evre II/III
hastalardaki genel sağkalım oranlarını belirlemeyi hedeflemiĢ ve adjuvan tedavi alan evre
II hastalarda istatistiksel olarak anlamlı geliĢim olduğunu göstermede baĢarısız olmuĢtur.
GI Intergroup ÇalıĢmaları
GI Intergroup tarafından yapılan bir çalıĢma 5-FU/levamisolün evre II ve evre III
hastalarda etkinliğini araĢtırmıĢtır. Bu çalıĢma 1,247 hastayı incelemiĢtir, ancak, sadece
318 hastanın incelenmiĢ olması nedeniyle, evre II hastalardaki etkinliğini göstermede
yetersiz kalmıĢtır. Sadece gözlemlenen hastalarla karĢılaĢtırıldığında, 5-FU ve levamisol
alanlarda rekürrens oranında azalma olduğu görülmüĢtür (% 71vs %79, gözlem vs. 5FU/levamisole, p = .10), ve son raporla neredeyse denk sonuçlara ulaĢılmıĢtır (101,102).
Ġkinci bir GI Intergroup çalıĢması yüksek risk evre II/III hastalarda 5-FU bazlı rejmleri
araĢtırmıĢ ve optimal bir kemoterapi programı belirlemeyi hedeflemiĢtir. Obstrüksyon,
perforasyon ya da tanı anında yakındaki dokulara invazyon ile belirlenen yüksek-risk evre
II hastalar, çalıĢma populasyonunun %20‘sini oluĢturmuĢtur. ÇalıĢmanın 4 kolu lökovorin
ya da levamizol içeren ya da içermeyen 5-FU kombinasyonlarını içermektedir. Sadece
gözlem yapılan hasta grubunun olmamasına rağmen, yüksek riskli evre II kolon kanserli
hastalarda elde edilen sonuçlar önceki çalıĢmalara benzer olarak bulunmuĢtur (103).
48
QUASAR 1 ÇalıĢması
Evre II hastaları içeren en büyük çalıĢma adjuvan kemoterapi için endikasyon durumu
belirsiz kolon ve rektal kanserli hastaları 5-FU ya da lökovorin almak, ya da sadece
tedavisiz üzere randomize eden Quick and Simple and Reliable (QUASAR) 1 çalıĢmasıdır.
ÇalıĢmaya alınan 3239 hastanın % 92‘si evre I hastalıktı. ÇalıĢmanın en güncel sunumu
yapıldığında,
değerlendirilen
hastaların
sağkalım
oranlarında
kesin
bir
sonuca
ulaĢılmamıĢtır (104). Evre II hastalarda 5 yıllık sağkalım oranlarında %3‘ten %4‘e (p =
.04), hastalık rekürrensinde de %3‘ten %4‘e mutlak bir artıĢ olmuĢtur (15,4% vs 19,1%, p
= .004). Ancak, bu çalıĢma rektal kanserli hastaları da içermekteydir (29%). Bu hastaların
bir kısmı ayrıca adjuvan ya da neoadjuvan radyasyon tedavisi almıĢtı. Bu çalıĢmada
adjuvan tedaviden fayda gören hasta çoğunluğunun evre II kolon kanser hastaları ile
karĢılaĢtırıldığında, evre II rektal kanserli hastalar olduğu ortaya konmuĢtur (rekürrens
oranı 20%-27%, P = .005) (17% vs 20%) (104). Bu hastaların az bir kısmında T4 primer
tümör, lenfovasküler invazyon ya da perinöral invazyonla karakterize yüksek riskli hastalık
olduğu bildirilmiĢtir (105). ÇalıĢma raporu yayınlandığında daha fazla sonuç elde edilmesi
beklenmektedir.
MOSAIC ve NSABP C-07 ÇalıĢmaları
Oxaliplatinin adjuvant rejimlerde kullanılmaya baĢlanmasıyla, evre II hastaların bundan
fayda görebileceği ile ilgili yeni sorular ortaya atılmıĢtır. MOSAIC çalıĢmasında
(Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-FU/LV in the Adjuvant Treatment of
Colon Cancer), 6 aylık 5-FU/LV, 6 aylık 5-FU/LV ve oxaliplatin (FOLFOX rejimi) ile
karĢılaĢtırılmıĢtır. Evre II/III kolon kanserinde 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranlarına
ulaĢılmıĢtır. Ancak, alt grup analizleri evre II hastaların hastalıksız sağkalım oranlarında
geliĢme olduğunu gösterememesi nedeniyle (mutlak risk azalması of 3,8%, hazard oranı
[HR] = 0.84, 95% güvenlik aralığı [GA] = 0.621.14), FDA oxaliplatin‘in evre III kolon
kanserinde kullanımını kısıtladı.
ÇalıĢmanın yüksek riskli evre II hastalık ile limitli olması nedeniyle (T4 lezyonu, tümör
perforasyonu ya da obstrüksyonu, kötü diferansiye tümör, venöz invazyon, 10‘dan daha az
sayıda lenf nodunun analiz edilmesi) oxaliplatin için istatistiksel olarak anlamlı bir fayda
gösterilememiĢtir. (mutlak risk redüksiyonu of 7,2%, HR = 0.74, 95% GA = 0.521.06)
49
Yakın zamanda güncellenmiĢ 6-yıllık sağkalım oranı sonuçları 5-FU/LV ya da FOLFOX
ile tedavi edilen hastalarda farklılık göstermemiĢtir (106).
Benzer sonuçlar NSABP C-07 çalıĢmasında gösterilmiĢ ve oxaliplatinin 5-FU/LV‘e
eklenmesinin totalde fayda sağladığını ancak, evre II alt grubunda düzelme olmadığını
göstermiĢtir (107). Her iki çalıĢmada, adjuvan tedavi üzerindeki göreceli pozitif etki ve
zarar oranları evre II ve III hastaları için benzerdir.
Erken Meta-analizler
IMPACT B2 çalıĢması (International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer
Trials) modified Dukes' B2 (T3/4, N0) hastalarından bilgi toplayan 5 çalıĢmayı
değerlendirmiĢtir (108). Bu hastalar 5-FU ve lökovorin tedavisi almak ya da izlenmek
üzere randomize edilmiĢlerdir. Analize 998 hasta dahil edilmiĢ, 5.8 yıl süre ile takip
edilmiĢtir. 5-FU/LV ile tedavi edilen hastaların 5 yıllık sağkalım oranları % 82, izlenen
hastaların 5 yıllık sağkalım oranları % 80‘dir ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı. 5 yıllık hazard oranı hastalıksız sağkalım için 0.83 (90% GA = 0.721.07) ve
total hayatta kalım oraları için 0.86 (90% GA = 0.681.07) ‘dır. AraĢtırmacılar 5-FU/LV‘in
evre II kolon kanserli hastalarda rutin kullanılamayacağı sonucuna varmıĢtır.
NSABP C-01 ve C-04 çalıĢmalarında adjuvan tedavinin faydalarını değerlendirilmiĢtir.(63)
4 çalıĢmadaki çok ve az efektif tedavi kollarının karĢılaĢtırılması evre II hastalarda
mortalitede %30 azalma olduğunu ve rekürrens riskinde azalma olduğunu göstermiĢtir (P <
.05). Evre I hastalarda mortalitenin azalması obstrüksyon, perforasyon ve invazyon gibi
kötü prognostik faktörlerden bağımsız olarak gerçekleĢmiĢtir. Her ne kadar analizin amacı
evre II hastalıkta kemoterapinin yararını belirlemek olarak bildirilmiĢ olsa da, çalıĢmaların
kombine analizi bu amacı gerçekleĢtirmek için yetersiz olması nedeniyle oldukça
eleĢtirilmiĢti (63).
Evre II/III kolon kanserinin adjuvan tedavisini değerlendiren 7 çalıĢmanın çok değiĢkenli
analizi adjuvan tedavinin faydalarını araĢtırmıĢtır (63). Nod negatif hastaların tek
değiĢkenli analizi hastalıksız sağkalım oranlarında % 4 mutlak risk azalması olduğunu
göstermiĢtir.(HR = 0.83, p = .049). Tümör evresii, nodal durum ve histolojik grade‘e göre
uyarlanan bu yaklaĢım, adjuvan kemoterapi ile rekürrens riskinde % 35 azalma (HR =
0.65; 95% GA = 0.580.73) ve ölüm riskinde % 30 azalma olduğunu göstermiĢtir.
50
ASCO, Medicare ve SEER analizleri
Evre II kolon kaneri için önerileri geliĢtirmekle yükümlü American Society of Clinical
Oncology Uzman paneli tarafından yürütülen bir çalıĢma, analizi gözlem kolu ve 5-FU
içeren tedavi kolu olarak kısıtlamıĢtır. Evre II kolon kanserli hastalar için adjuvan
kemoterapinin sağkalım süresini belirgin olarak artırmadığı sonucuna varmıĢtır (risk oranı
= 0.86, p = .08) (63). AraĢtırmacılar yetersiz çalıĢma boyutları nedeniyle adjuvan tedaviden
saptanamayacak kadar az miktarda fayda sağlandığı sonucuna varmıĢlardır.
Farklı bir yaklaĢım evre II hastalarda adjuvan kemoterapinin potansiyel faydalarını
araĢtırmak üzere Medicare and Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)‘ın
verileri kullanılarak yapılmıĢtır. (63) Bu analizde, 65-75 yaĢ arası 3000‘den fazla evre II
kolon kanseri hastası belirlenmiĢtir. YaklaĢık % 27‘sine adjuvan kemoterapi verilmiĢtir. Bu
gruptaki hastalar daha gençtir, sağlık durumları daha iyidir ve tümör derecesi daha
düĢüktür. Mevcut prognostik değiĢkenlere göre ayarlandıktan sonra, adjuvan tedaviyle
iliĢkili sağkalım süresi için hazard oranı 0.91 (95% GA = 0.77-1.09) saptanmıĢtır. Bu
analiz sonuçları ve adjuvan tedavi kararını etkileyebilecek, obstrüksyon gibi sınırlayıcı
prognostik faktörlerin toplanması ile ilgili yetersizlik olması nedeniyle kısıtlanmaktadır.
Mevcut kanıtlar değerlendirildiğinde, evre II kolon kanserinde adjuvan 5-FU kemoterapi
ile rekürrens ve hayatta kalım oranlarında az miktarda artıĢ olduğunu saptanmıĢtır. Bu
durum
önceki
Oxaliplatin‘in
çalıĢmalarda
evre
II
yetersiz
hastalarda
örnek
sağkalım
sayısı
süreleri
nedeniyle
üzerinde
gösterilememiĢtir.
faydalı
olduğu
gösterilememiĢtir. Bazıları tedaviden görülen relatif yararın, evre II hastalarda tedavinin
etkinliğinin en iyi ölçütü olduğunu öne sürmüĢtür (63). Bu nedenle, yüksek risk
özelliklerinin belirlenmesi, kötü prognozları sonucu adjuvan tedaviden daha fazla fayda
sağlayabilecek evre II hasta grubunu belirlemede faydalı olabilir.
3.4. Evre II kolon kanseri popülasyonunda kemoterapi toksisitesi
Evre II kolon kanserinin göreceli iyi prognozu ele alındığında, kemoterapi verilmesi tedavi
ile iliĢkili potansiyel risklerin gözden geçirilmesini gerektirmektedir. Oxaliplatin içeren ya
da içermeyen, 5-FU/LV rejimlerinin yan etkileri literatürde ayrıntılı olarak bildirilmiĢtir
(107). Yakın zamanlı bir faz III çalıĢmasında grade 3 ya da daha yüksek toksisite olarak
51
tanımlanan ciddi yan etkiler, 5-FU/LV tedavisi alan evre II hastaların % 14‘ünde
saptanmıĢtır ve hastaların % 6‘sında tedavinin erken dönemde kesilmesine neden olmuĢtur.
Oxaliplatin‘in tedavi rejimine eklenmesi bu oranları arttırmıĢtır (Hastaların % 19‘unda
ciddi yan etkiler görülmüĢ, % 12‘sinde tedavi kesilmiĢtir). (97) Hastaların büyük
çoğunluğunda iyi tolere edilse de, 5-FU bazlı rejimler ölüm dahil ciddi yan etkilere neden
olabilir. Çoğu modern çalıĢmada, tedaviye bağlı ölüm oranları %0,5 -1 arasında değiĢiklik
göstermektedir (107).
Adjuvan tedavinin uzun dönem yan etkileri daha belirsizdir. Bir çalıĢmada, 5-FU tedavisi
sonrası yaĢam kalitesinde azalma olmuĢtur ve bazal seviyeler dönmesi 1 yıl gibi bir süre
gerektirmiĢtir (109). Oxaliplatin‘in tedaviye eklenmesi nörotoksisite potansiyelini
artırmaktadır. Nöropati oxaliplatin kesildikten sonra bir süre daha devam etmektedir. Çoğu
nöropati zamanla düzelse de, hastaların az bir kısmında devam etmektedir. C-07
çalıĢmasında adjuvan FOLFOX rejiminde daha düĢük kümülatif oxiplatin dozlarının
kullanılmasına rağmen, hastaların % 10‘unda nöropati tedavinin kesilmesinden 2 yıl sonra
hala devam etmekteydi (110).
Evre II hastalık üzerinde yapılan pek çok çalıĢma monoklonal antikorlar olan cetuximab
(Erbitux), panitumumab (Vectibix) ya da bevacizumab (Avastin)‘ı adjuvan tedaviye dahil
etmektedir. Adjuvan tedavinin toksisitesi bu biyolojik ajanlarla artıĢ göstermektedir.
Örneğin, bevacizumab arteryel tromboembolik olaylar gibi nadir ancak ciddi yan etkilerle
iliĢkilidir. Ayrıca, bu yeni ajanların uzun dönem toksisiteleri iyi tanımlanmamıĢtır.
Monoklonal ajanların risk ve faydaları daha iyi tanımlanana kadar adjuvan tedavide
kullanılmamalıdır.
52
4. GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalıĢmaya 1999- 2007 tarihleri arasında BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi
Genel Cerrahi bölümünde opere edilmiĢ olan ve sonrasında BaĢkent Üniversitesi Tıp
Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji bölümünde takip edilmiĢ ve hala takip edilmekte
olan 57 evre II kolon kanserli hasta dahil edilmiĢtir. Evrelemede TNM sistemi
kullanılmıĢtır.
Evre II kolon kanserli hastalarda adjuvan kemoterapi alan ve almayan hastaların yaĢ, cins,
tümör boyutu ve gradı, diseke edilen lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon varlığı,
tümörün lokalizasyonu, tanı anında perforasyon ya da obstruksiyon bulgusu olup olmadığı,
patoloji, eĢlik eden sistemik hastalığı, kanser öyküsü gibi klinik patolojik özellikleri
incelendi. Kemoterapi alan hastalarda, kemoterapinin tipi, uygulanan kür sayısı gibi
değiĢkenler değerlendirilmek üzere kaydedildi. Kemoterapi alan evre II kolon kanseri
hastalarından kemoterapi sonrasında en az 2 yıl süre ile takip edilen hastalar çalıĢmaya
dahil edildi. Tanı tarihi, patolojik tanı zamanı olarak alındı. YaĢayan hastaların son
durumları yakın zamanlı son kontrol bulgularına göre belirlenmiĢtir. Son kontrol tarihleri 6
aydan fazla olan hastalara telefon ile ulaĢılarak son durumları hakkında bilgi alınmıĢtır.
Genel sağ kalım süresi tanı tarihinden ölüm tarihine kadar geçen zaman olarak
tanımlanmıĢtır. Hastalıksız sağ kalım süresi, tanı tarihinden ilk nüksün saptandığı tarihe
kadar geçen süre olarak tanımlanmıĢtır.
T4 lezyon, cerrahi sınır pozitifliği, perforasyon, obstruksiyon, lenfovasküler invazyon, 12
den az lenf nodu diseksiyonu yapılması ve kötü diferansiyasyon bulgularını taĢıyan
hastalar yüksek riskli hastalar olarak kabul edilmiĢtir. Hastaların sağ kalımları bir ve birden
fazla yüksek risk faktörü taĢıma özelliklerine göre de analiz edilmiĢtir.
Sadece küratif cerrahi yapılan ve takip edilen evre II kolon kanserli hastalar ile adjuvan
kemoterapi verilen evre II kolon kanserli hastaların hastalıksız ve genel sağ kalım
analizleri hastanamizdeki kayıtlar incelenerek analiz edilmiĢtir.
53
4.1. Ġstatistik
Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Tanımlayıcı
istatistikler sürekli değiĢkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum maksimum) olarak kategorik değiĢkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi.
Kategorik değiĢkenlerin rekürrenssiz sağkalım ve genel sağkalım üzerinde istatistiksel
olarak anlamlı etkilerinin olup olmadığı Log-Rank testi kullanılarak Kaplan Meier
sağkalım analizi ile değerlendirildi. Her bir risk faktörüne iliĢkin sağkalım oranları,
beklenen ortalama sağkalım süresi ve %95 güven aralığı hesaplandı. Sürekli değiĢkenlerin
rekürrenssiz sağkalım ve genel sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkilerinin
olup olmadığı ise Tek DeğiĢkenli Cox Regresyon analiziyle değerlendirildi. Her bir
değiĢkene ait relatif risk ve %95 güven aralığı hesaplandı.
Tek değiĢkenli istatistiksel analizler sonucunda rekürrenssiz sağkalım üzerinde klinik
olarak etkili olabileceği düĢünülen risk faktörlerinin birlikte etkilerini incelemek üzere
Çoklu DeğiĢkenli Cox Regresyon analizi kullanıldı. Tek değiĢkenli analizlerde p < 0,25
olarak saptanan değiĢkenler aday risk faktörleri olarak çoklu değiĢkenli modele dahil
edildi.
Kemoterapi alan ve almayan gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği
Student‘s t testi ile ortanca değerler yönünden farkın önemliliği ise Mann Whitney U testi
ile incelendi. Nominal değiĢkenler Pearson‘un Ki-Kare veya Fisher‘in Kesin Sonuçlu KiKare testiyle değerlendirildi.
p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
54
5. BULGULAR
5.1. Genel Klinik Özellikler
ÇalıĢmaya katılan evre II kolon kanseri olan 57 hastadan 31 tanesi kadın (%54,4), 26 tanesi
erkek (%45,6) idi. Hastaların yaĢ ortalaması 64,8 olup 30 ile 84 arasında değiĢmekteydi. 27
hastanın ek sistemik hastalığı olmayıp (%47,4) 30 hastanın hipertansiyon, diabet, koroner
arter hastalığı, ülseratif kolit, KOAH, FAPC gibi kronik hastalıkları mevcut idi.(%52,6)
Kronik hastalığı olanların çoğunda HT (%19,3) vardı. 2 hastada FAPC (%3,5), 1 hastada
ise ülseratif kolit (%1,8) öyküsü bulunmaktaydı.2 hastada endometrium kanseri ve diffüz B
hücreli lenfoma olmak üzere kanser öyküsü mevcut idi. Hastaların izlem süresi 16 ile 108
ay arasında değiĢmekteydi. (ortalama 36 ay) 18 hastanın patolojik tanısı müsinöz
adenokarsinom (%31,6), 39 hastanın ise adenokarsinom (%68,4) olarak değerlendirildi.
Tümör, 21 hastada sigmoid kolonda(%36,8), 19 hastada çıkan kolonda (%33.3), 6 hastada
inen kolonda(10,5), 6 hastada çekumda(%10,5) ve 5 hastada ise transvers kolonda
lokalizeydi. 26 hastaya cerrahi yöntem olarak sağ hemikolektomi(%45,6), 18 hastaya
sigmoıd rezeksiyon(%31,6), 13 hastaya ise sol hemikolektomi ve segmental rezeksiyon
gibi diğer cerrahi yöntemler uygulanmıĢ olduğu saptandı.(%22,8)
Kırkbir hastada histolojik grad orta diferensiye (%41), 10 hastada iyi diferensiye, 6 hastada
ise kötü diferensiye olarak değerlendirildi. Tümör boyutu ortalama olarak 5 cm olup 2 ve
17 arasında değiĢmekteydi. 12 hastanın patoloji raporunda lenfovasküler invazyon mevcut
iken (%21,1), 45 hastada ise invazyon saptanmadı. Tanı anında 3 hastada perforasyon
(%5,3), 16 hastada ise obstruksiyon kliniği vardı. 42 hastanın evrelemesinde 12 den fazla
lenf nodu diseksiyonu yapıldığı saptandı. (% 73.5) Yine 26 hastada ise T4 lezyon vardı
(%45,6). Bir hastada cerrahi sınır pozitifliği vardı (%1,8). Hastaların demografik özellikleri
tablo 5. 1 ‗de gösterilmiĢtir.
55
Tablo 5. 1 Olguların Demografik Özellikleri Yönünden Dağılımı
DeğiĢkenler
n=57
YaĢ
64,8 (30- 84)
Cinsiyet
Kadın
31 (% 54,4)
Erkek
26 (% 45,6)
YandaĢ hastalık (+)
30 (% 52,6)
Kanser öyküsü (+)
2(% 3,5)
Patoloji
Müsinöz adenokarsinom
18(%31,6)
Adenokarsinom
39(%68,4)
Grad
Ġyi diferansiye
10(%17,5)
Orta diferansiye
41(%71,9)
Kötü diferansiye
6(%10,5)
Lenfovasküler invazyon (+)
12(%21,1)
Disseke edilen lenf nodu sayısı
> 12
42(%73,5)
<12
15(%26,5)
Perforasyon (+)
3(%5,3)
Obstruksiyon (+)
16(%28,1)
T4 lezyon
26(%45,6)
Cerrahi sınır pozitifliği
1(%1,8)
56
Tablo 5.2. Tümör Lokalizasyonu Dağılımı
n: 57
%
Ġnen Kolon
6
10,5
Çıkan Kolon
19
33,3
Çekum
6
10,5
Sıgmoid Kolon
21
36,8
Transvers Kolon
5
8,8
Tablo 5.3. Cerrahi Rezeksiyon Tipleri
n: 57
%
Sag Hemikolektomı
26
45,6
Segmental Rezeksıyon
5
8,8
Sıgmoıd Rezeksiyon
18
31,6
Sol Hemikolektomi
8
14,0
Tablo 5.4. EĢlik Eden Hastalıkların Dağılımı
n:57
%
YOK
27
47,4
HT+KORONER OLAYLAR
7
12,3
HT
11
19,3
DM
1
1,8
KRONIK HEPATIT
3
5,3
ULSERATIF KOLIT
1
1,8
FAPC
2
3,5
HT+DM
2
3,5
HT+DM+KORONER OL.
1
1,8
KBY+DM+KOAH+KAH
1
1,8
HT+KOAH
1
1,8
57
5.2.Adjuvan Kemoterapi Alan ve Almayan Hastalarda Klinik Özellikler
ÇalıĢmaya katılan 57 hastanın 43 tanesine cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi
verilmiĢti.(% 75,4) 14 hasta ise sadece küratif cerrahi sonrasında izleme alınmıĢtı.(%24,6)
Kemoterapi alan ve almayan hastaların yaĢ ortalaması 64,6 idi. Kemoterapi alan 43
hastadan 21 tanesi kadın (%48,8) 22 tanesi ise erkek hasta idi (%51,2). Ek sistemik
hastalığı olan 27 hastanın 19‘ una (%44,2) kemoterapi verilmiĢ olup daha önce bilinen
kanser öyküsü olan ve tanı anında remisyonda izlenen 2 hastanında kemoterapi aldığı
saptandı. Ülseratif kolit tanısı olan 1 hasta ve FAPC tanısı olan 2 hastaya da cerrahi tedavi
sonrasında adjuvan kemoterapi uygulanmıĢtı.
Kemoterapi alan 19 hastaya cerrahi tedavi olarak sağ hemikolektomi (%44,2), 14 hastaya
sigmoid rezeksiyon (%32,6), 6 hastaya sol hemikolektomi (%14,0), 4 hastaya ise
segmental rezeksiyon (%9,3) uygulanmıĢtı. Kemoterapi almayan grupta ise sağ
hemikolektomi yapılan hasta sayısı 7 (%50,0), sigmoid rezeksiyon yapılan hasta sayısı 4
(%28,6), sol hemikolektomi yapılan hasta sayısı 2 (%14,3) ve segmental rezeksiyon
yapılan hasta sayısı ise 1 (%7,1) olarak değerlendirildi.
Müsinöz adenokarsinom patoloji tanısı alan 18 hastanın 11‘ine (%25,6) adjuvan
kemoterapi uygulanmıĢtı. Adenokarsinom tanısı alan 39 hastadan da 32‘sine adjuvan
kemoterapi verilmiĢti.(%74,4) Kemoterapi alan 9 hastanın patolojisinde lenfovasküler
invazyon (% 20,9) vardı.14 hastada ise tanı anında obstruksiyon (%32,6) ve 3 hastada
perforasyon (%7,0) kliniği bulunmaktaydı. Yine kemoterapi alan 30 hastada orta
diferansiye (%69,8), 8 hastada iyi diferansiye (%18,6) ve 5 hastada ise kötü
diferansiye(%11,6) tümör olduğu saptandı.
Kemoterapi alan hastaların çoğunda tümör yerleĢim yeri sigmoid kolon ve çıkan kolonda
idi (sırasıyla %37,2,%34,9; n:16 ve n:15). TNM evrelemesine göre T4 lezyonu olan toplam
26 hastanın 23‘üne (%53,5) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi uygulandığı 3
hastaya (%21,4) ise sadece izlem yapılmıĢ olduğu saptandı. Kemoterapi alan ve almayan
her iki grupta da tümör boyutu ortalama olarak 5 cm idi. Kemoterapi alan 30 hastada
(%69,8) disseke edilen lenf nodu sayısı 12‘nin üzerindeyken bu oran kemoterapi almayan
grupta %85,7 olarak saptandı (n:12).
58
Tablo 5.5. Kemoterapi Alan ve Almayan Gruplara Göre Olguların Demografik ve Klinik
Özellikleri Yönünden Ġncelenmesi
DeğiĢkenler
KT Almayan (n=14)
KT Alan (n=43)
64,8 ± 15,9
64,4 ± 9,9
Kadın
10 (%71,4)
21 (%48,8)
Erkek
4 (%28,6)
22 (%51,2)
YandaĢ Hastalık
8 (%57,1)
19 (%44,2)
Kanser Öyküsü
-
2 (%4,7)
Müsinöz Adenokarsinom
7 (%50,0)
11 (%25,6)
Adenokarsinom
7 (%50,0)
32 (%74,4)
Sağ Hemikolektomi
7 (%50,0)
19 (%44,2)
Segmental Rezeksiyon
1 (%7,1)
4 (%9,3)
Sigmoid Rezeksiyon
4 (%28,6)
14 (%32,6)
Sol Hemikolektomi
2 (%14,3)
6 (%14,0)
Ġyi Diferansiye
2 (%14,3)
8 (%18,6)
Orta Diferansiye
11 (%78,6)
30 (%69,8)
Kötü Diferansiye
1 (%7,1)
5 (%11,6)
3 (%21,4)
9 (%20,9)
Ġnen Kolon
1 (%7,1)
5 (%11,6)
Çıkan Kolon
4 (%28,6)
15 (%34,9)
Çekum
2 (%14,3)
4 (%9,3)
Sigmoid Kolon
5 (%35,7)
16 (%37,2)
Transvers Kolon
2 (%14,3)
3 (%7,0)
-
3 (%7,0)
Obstrüksiyon
2 (%14,3)
14 (%32,6)
T4 Lezyon
3 (%21,4)
23 (%53,5)
Tümör Boyutu
5 (2-17)
5 (2-12)
LN Sayısı >12
12 (%85,7)
30 (%69,8)
YaĢ
Cinsiyet
Patoloji
Cerrahi
Grad
Lenfovasküler Ġnvazyon
Tümör Lokalizasyonu
Perforasyon
59
5.3.Tedavi
Küratif cerrahi sonrasında adjuvan kemoterapi uygulanan 43 hastadan 36‘sına (%83,7)
kemoterapi olarak MAYO rejimi (5-FU 425 mg/m2/gün + FA 20 mg/m2/gün)
uygulanmıĢtı. 4 hastaya(%9,3) TAMUDEX (3mg/ m2 /gün 3 haftada bir), 2 hastaya
(%4,65) FOLFOX4 ve 1 hastaya da (%2,32) UFT verilmiĢti. Hastaların çoğuna 6 kür
kemoterapi uygulanmıĢtı. Kemoterapi uygulanan hastalar en az 24 ay süresince takip
edilmiĢti (ortalama 38 ay).
Tablo 5.6. Vakalara Uygulanan Adjuvan Kemoterapi Rejimleri
KT Rejimleri
n=43
%
MAYO
TAMUDEX 3MG/M2
FOLFOX4
UFT
36
4
2
1
83,7
9,3
4,65
2,35
Toplam
43
100,0
Tablo 5.7. Vakalara Uygulanan Kür Sayısı Dağılımı
Kür Sayısı
1
5
6
Toplam
n=43
%
3
2
38
6,98
4,65
88,37
43
100,0
5.4. Sağkalım
Hastaların takiplerinde 12 hastada (%21,1) rekürrens saptandı. Rekürrens saptanan 12
hastadan 11 hastaya (%25,6) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi verilmiĢti. Yine
izlemde toplam 7 hasta kaybedildi. Kaybedilen hastalardan 6 tanesine (%14,0) kemoterapi
uygulanmıĢtı. Genel sağkalım ve rekürrens üzerinde etkili olabilecek faktörler
60
incelendiğinde T4 lezyon varlığının rekürrens üzerine etkisi istatiksel olarak anlamlı
bulundu (p : 0.015) ancak genel sağ kalıma etkisi saptanmamıĢtır. (p: 0,89) Bir ve birden
fazla risk faktörünün bulunmasının ve lenfovasküler invazyon varlığının rekürrens üzerine
etkisi klinik olarak anlamlı bulunurken (p: 0.14 ve p:0.12) genel sağkalıma etkisi
istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıĢtır (p: 0.6ve p: 0.7) Sadece bir hastada cerrahi sınır
pozitifliği olması nedeniyle bu risk faktörünün sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi
istatistiksel değerlendirilmeye alınamadı. Yine kemoterapi alan hastaların çoğuna MAYO
rejimi uygulandığı için kemoterapi protokollerinin sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi
analiz edilmemiĢtir.
Tablo 5.8. Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler -1
DeğiĢkenler
Cinsiyet
Kadın
Erkek
YandaĢ Hastalık
Yok
Var
Kanser Öyküsü
Yok
Var
Patoloji
Müsinöz
Adenokarsinom
Adenokarsinom
Cerrahi Tipi
Sağ Hemikolektomi
Segmental Rezeksiyon
Sigmoid Rezeksiyon
Sol Hemikolektomi
Grad
Ġyi Diferansiye
Orta Diferansiye
Kötü Diferansiye
Lenfovasküler Ġnvazyon
Yok
Var
Ölüm Oranı
Sağkalım Beklentisi
Ortalama
(%95GA)
3/31 (%9,7)
4/26 (%15,4)
98,9 (83,7-114,1)
72,2 (65,9-78,4)
6/30 (%20,0)
1/27 (%3,7)
Log
Rank
p
0.23
0.631
1.06
0.303
0.04
0.840
0.70
0.403
3.93
0.269
1.06
0.587
0.15
0.700
87,9 (72,3-103,6)
73,7 (66,3-81,0)
7/55 (%12,7)
0/2 (%0,0)
91,9 (79,1-104,8)
-
2/18 (%11,1)
83,2 (48,3-118,0)
5/39 (%12,8)
75,7 (69,5-82,0)
2/26 (%7,7)
0/5 (%0,0)
2/18 (%11,1)
3/8 (%37,5)
75,0 (68,8-81,3)
89,3 (65,8-112,8)
63,1 (44,8-81,5)
2/10 (%20,0)
5/41 (%12,2)
0/6 (%0,0)
70,5 (56,5-84,6)
95,0 (81,5-108,6)
-
6/45 (%13,3)
1/12 (%8,3)
90,7 (76,0-105,3)
76,9 (71,8-82,0)
61
Tablo. 5.8. (devamı) Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler -2
DeğiĢkenler
Perforasyon
Yok
Var
Tümör Lokalizasyonu
Ġnen Kolon
Çıkan Kolon
Çekum
Sigmoid Kolon
Transvers Kolon
Obstrüksiyon
Yok
Var
T4 Lezyon
Yok
Var
Kemoterapi
Almayan
Alan
Risk Grubu
Yok
Bir Tane
Birden Fazla
LN Sayısı
≤7
>7
Sağkalım
Beklentisi
Ortalama
(%95GA)
Ölüm Oranı
7/54 (%13,0)
0/3 (%0,0)
2.70
0.610
1.14
0.286
0.02
0.899
0.02
0.877
0.72
0.699
0.12
0.731
0.08
0.777
75,0 (66,2-83,8)
92,8 (77,2-108,4)
1/14 (%7,1)
6/43 (%14,0)
73,7 (73,7-73,7)
93,1 (79,7-106,4)
3/17 (%17,7)
1/14 (%7,1)
3/26 (%11,5)
66,9 (56,7-77,0)
73,9 (58,0-89,9)
94,6 (78,0-111,2)
1/9 (%11,1)
6/48 (%12,5)
7/57 (%12,3)
0.706
96,2 (81,5-111,0)
68,9 (59,6-78,3)
3/31 (%9,7)
4/26 (%15,4)
Genel
0.14
69,4 (52,6-86,2)
76,4 (69,6-83,1)
68,1 (57,7-78,6)
86,1 (63,0-109,2)
-
4/41 (%9,8)
3/16 (%18,8)
2/15 (%13,3)
5/42 (%11,9)
p
91,7 (78,8-104,7)
-
2/6 (%33,3)
1/19 (%5,3)
1/6 (%16,7)
3/21 (%14,3)
0/5 (%0,0)
LN Sayısı
≤12
>12
Log
Rank
95,6 (67,7-123,5)
74,3 (67,6-80,9)
86,8 (61,2-112,5)
75,3 (68,5-82,1)
92,0 (79,1-104,8)
GA: Güven Aralığı
62
-
-
Tablo 5.9. Rekürrens (Hastalıksız Sağkalım) Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler -1
Rekürrenssiz
DeğiĢkenler
Rekürrens Oranı
Sağkalım Ortalama
(%95GA)
Cinsiyet
Kadın
7/31 (%22,6)
84,4 (65,5-103,3)
Erkek
5/26 (%19,3)
66,4 (55,8-77,0)
YandaĢ Hastalık
Yok
8/30 (%26,7)
84,0 (66,5-101,4)
Var
4/27 (%14,8)
65,0 (54,2-75,8)
Kanser Öyküsü
Yok
12/55 (%21,8)
86,0 (72,3-99,6)
Var
0/2 (%0,0)
-
Patoloji
Müsinöz
Adenokarsinom
Adenokarsinom
4/18 (%22,8)
81,2 (53,3-109,1)
8/39 (%20,5)
68,5 (59,1-77,8)
Cerrahi Tipi
Sağ Hemikolektomi
5/26 (%19,3)
65,5 (54,1-76,9)
Segmental Rezeksiyon
0/5 (%0,0)
-
Sigmoid Rezeksiyon
5/18 (%27,8)
73,8 (47,2-100,5)
Sol Hemikolektomi
2/8 (%25,0)
65,2 (42,8-87,6)
Grade
Ġyi Diferansiye
1/10 (%10,0)
76,8 (63,7-90,0)
Orta Diferansiye
10/41 (%24,4)
82,1 (65,7-98,5)
Kötü Diferansiye
1/6 (%16,7)
66,3 (45,4-87,2)
Lenfovasküler Ġnvazyon
Yok
8/45 (%17,8)
89,7 (75,3-104,2)
Var
4/12 (%33,3)
57,4 (39,2-75,6)
Perforasyon
Yok
11/54 (%20,4)
86,8 (72,8-100,8)
Var
1/3 (%33,3)
37,5 (13,7-61,3)
63
Log
Rank
p
0.09
0.768
0.082
0.365
0.36
0.547
0.30
0.581
1.44
0.697
0.87
0.646
2.37
0.124
0.38
0.537
Tablo 5.9. (devamı) Rekürrens (Hastalıksız Sağkalım) Üzerinde Etkili Olabilecek
Faktörler -2
Rekürrenssiz
DeğiĢkenler
Rekürrens Oranı
Sağkalım
Log Rank
p
1.62
0.805
0.73
0.393
5.88
0.015
1.04
0,307
3.85
0.146
0.28
0.599
1.10
0.295
-
-
Ortalama (%95GA)
Tümör Lokalizasyonu
Ġnen Kolon
1/6 (%16,7)
71,4 (49,1-93,8)
Çıkan Kolon
4/19 (%21,1)
65,4 (52,6-78,2)
Çekum
1/6 (%16,7)
61,5 (41,7-81,2)
Sigmoid Kolon
6/21 (%28,6)
71,9 (45,8-97,9)
Transvers Kolon
0/5 (%0,0)
-
Obstrüksiyon
Yok
7/41 (%17,1)
95,3 (83,4-107,2)
Var
5/16 (%31,3)
59,9 (45,0-74,8)
T4 Lezyon
Yok
2/31 (%6,5)
79,0 (72,5-85,6)
Var
10/26 (%38,5)
72,2 (53,0-91,3)
Kemoterapi
Almayan
1/14 (%7,1)
68,7 (59,3-78,1)
Alan
11/43 (25,6)
83,4 (68,5-98,3)
Risk Grubu
Yok
1/17 (%5,9)
71,8 (63,9-79,7)
Bir Tane
2/14 (%14,3)
73,7 (60,6-86,8)
Birden Fazla
9/26 (%34,6)
73,9 (54,1-93,7)
LN Sayısı
≤7
3/9 (%33,3)
75,9 (43,6-108,3)
>7
9/48 (%18,8)
67,7 (58,1-77,3)
LN Sayısı
≤12
5/15 (%33,3)
72,7 (45,4-100,0)
>12
7/42 (%16,7)
70,3 (61,1-79,6)
12/57 (%21,1)
86,5 (73-100)
Genel
GA: Güven Aralığı
64
Tekli değiĢkenli analizler sonucunda, rekürrensiz sağkalım üzerinde etkili olabilecek
lenfovasküler invazyon, T4 lezyonu, bir ve birden fazla risk faktörünün bulunması, tümör
boyutu gibi risk faktörleri çoklu değiĢkenli analize alındı. Rekürrens üzerinde etkili
olabilecek bütün risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında istatistiksel olarak hiçbir risk
faktörünün anlamlı etkisi görülmedi.
Tablo 5.10. Rekürrens (Hastalıksız Sağkalım) Üzerinde Etkili Olabileceği DüĢünülen
Risk Faktörlerin Çoklu DeğiĢkenli Cox Regresyon Yöntemine Göre Birlikte
Etkilerinin Ġncelenmesi
DeğiĢkenler
Relatif Risk
%95 Güven Aralığı
p
Alt Sınır
Üst Sınır
Lenfovasküler Ġnvazyon
3,657
0,064
0,926
14,447
T4 Lezyon
7,974
0,078
0,792
80,240
Bir Risk Grubu
0,488
0,642
0,024
10,001
Birden Fazla Risk Grubu
0,436
0,614
0,017
10,980
Tümör Boyutu
0,792
0,161
0,572
1,097
Hastaların yaĢ ortalaması 64,8 olup 30 ile 84 arasında değiĢmekteydi. Tümör boyutu
ortalama olarak 5cm idi (minimum 2cm; maksimum 17cm) .Bu faktörlerin rekürrens ve
genel sağ kalım üzerine etkisi incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı ancak
klinik olarak anlamlı olduğu görüldü.
Tablo 5.11. Rekürrens ve Genel Sağkalım Üzerinde YaĢ ve Tümör Büyüklüğünün Etkisi
DeğiĢkenler
Relatif Risk
%95 Güven Aralığı
p
Rekürrens
YaĢ
1,020
0.484
0,965-1,078
Tümör Boyutu
0,776
0.092
0,578-1,042
YaĢ
1,086
0.060
0,997-1,185
Tümör Boyutu
0,996
0.974
0,763-1,299
Genel Sağkalım
65
5.5. Kemoterapi Alan ve Almayan Gruplarda Klinikopatolojik Özelliklerin Sağkalım
ve Rekürrens Üzerine Etkisi
Vakaların 43‘ü cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi almıĢtı. 14 hastaya ise cerrahi
tedavi sonrasında sadece takip yapılmıĢtı. Kemoterapi almayan grupta klinikopatolojik
özelliklerin sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi, hasta sayısının yetersiz olması nedeniyle
istatistiksel değerlendirmeye alınmadı. Kemoterapi alan 43 hastada klinik vepatolojik
özelliklerin rekürrens ve genel sağkalıma etkisi incelendiğinde ise hiçbir faktörün etkisi
istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Tablo 5.12. Kemoterapi Alan Grup Ġçerisinde Rekürrens ve Genel Sağkalım Üzerinde
YaĢ ve Tümör Büyüklüğünün Etkisi
DeğiĢkenler
Relatif Risk
%95 Güven Aralığı
p
Rekürrens
YaĢ
1,056
0.138
0,983- 1,135
Tümör Boyutu
0,787
0.126
0,579- 1,070
YaĢ
1,102
0.089
0,985- 1,232
Tümör Boyutu
0,874
0.485
0,599- 1,275
Genel Sağkalım
66
Tablo 5.13. Kemoterapi Alan Grup Ġçerisinde Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek
Faktörler -1
DeğiĢkenler
Sağkalım Beklentisi
Ölüm Oranı
Ortalama (%95GA)
Cinsiyet
Kadın
3/21 (%14,3)
95,3 (77,4-1 13,3)
Erkek
3/22 (%13,6)
72,6 (65,5- 79,7)
YandaĢ Hastalık
Yok
5/24 (%20,8)
89,0 (72,1- 105,8)
Var
1/19 (%5,3)
73,7 (66,3- 81,0)
Kanser Öyküsü
Yok
6/41 (%14,6)
93,0 (79,6- 106,3)
Var
0/2 (%0)
-
Patoloji
Müsinöz Adenokarsinom
2/11 (%18,2)
81,2 (46,6- 115,8)
Adenokarsinom
4/32 (%12,5)
75,8 (68,8- 82,8)
Cerrahi Tipi
Sağ Hemikolektomi
2/19 (%10,5)
74,4 (67,5- 81,3)
Segmental Rezeksiyon
0/4 (%0)
-
Sigmoid Rezeksiyon
2/14 (%14,3)
89,3 (65,8- 112,8)
Sol Hemikolektomi
2/6 (%33,3)
60,9 (37,0- 84,7)
Grad
Ġyi Diferansiye
1/8 (%12,5)
68,9 (48,2- 89,7)
Orta Diferansiye
5/30 (%16,7)
92,6 (77,8- 107,5)
Kötü Diferansiye
0/5 (%0)
-
Lenfovasküler Ġnvazyon
Yok
5/34 (%14,7)
93,2 (78,5- 108,0)
Var
1/9 (%11,1)
75,3 (68,6- 81,9)
Perforasyon
Yok
6/40 (%15,0)
92,7 (79,2- 106,2)
Var
0/3 (%0)
-
67
Log Rank
p
0.00
0.962
0.97
0.324
0.05
0.816
1.12
0.290
3.83
0.280
0.66
0.720
0.00
0.972
0.18
0.668
Tablo 5.13. (devamı) Kemoterapi Alan Grup Ġçerisinde Genel Sağkalım Üzerinde Etkili
Olabilecek Faktörler -2
DeğiĢkenler
Sağkalım Beklentisi
Ölüm Oranı
Log Rank
p
Ortalama (%95GA)
Tümör Lokalizasyonu
Ġnen Kolon
1/5 (%20,0)
69,7 (47,0- 92,4)
Çıkan Kolon
1/15 (%6,7)
75,7 (68,0- 83,5)
Çekum
1/4 (%25,0)
68,1 (57,7- 78,6)
Sigmoid Kolon
3/16 (%18,8)
85,0 (61,7- 108,4)
Transvers Kolon
0/3 (%0)
-
Obstrüksiyon
Yok
3/29 (%10,3)
98,4 (83,2- 113,6)
Var
3/14 (%21,4)
68,9 (59,6- 78,3)
T4 Lezyon
Yok
2/20 (%10,0)
74,9 (63,1- 86,7)
Var
4/23 (%17,4)
90,5 (73,8- 107,3)
Risk Grubu
Yok
2/10 (%20,0)
62,1 (46,0- 78,2)
Bir Tane
1/11 (%9,1)
73,9 (58,0- 89,9)
Birden Fazla
3/22 (%13,6)
92,0 (73,8- 110,1)
LN Sayısı
≤7
1/8 (%12,5)
95,6 (67,7- 123,5)
>7
5/35 (%14,3)
73,7 (65,9- 81,4)
LN Sayısı
≤12
2/13 (%15,4)
86,8 (61,2- 112,5)
>12
4/30 (%13,3)
74,8 (66,7- 82,9)
Genel
6/43 (%14,0)
93,1 (79,7- 106,4)
GA: Güven Aralığı
68
1.96
0.742
0.89
0.345
0.02
0.889
0.32
0.853
0.14
0.705
0.05
0.831
-
-
Tablo 5.14. Kemoterapi Alan Grup Ġçerisinde Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Etkili
Olabilecek Faktörler -1
Rekürrenssiz
DeğiĢkenler
Rekürrens Oranı
Sağkalım
Log Rank
p
0,08
0,774
0,31
0,576
0,43
0,512
1,46
0,227
2,26
0,520
0,55
0,758
0,96
0,326
0,22
0,641
Ortalama (%95GA)
Cinsiyet
Kadın
6/21 (%28,6)
81,5 (60,7- 102,3)
Erkek
5/22 (%22,7)
64,6 (52,8- 76,4)
YandaĢ Hastalık
Yok
7/24 (%29,2)
81,9 (62,4- 101,3)
Var
4/19 (%21,1)
63,3 (51,3- 75,3)
Kanser Öyküsü
Yok
11/41 (%26,8)
82,6 (67,5- 97,7)
Var
0/2 (%0)
-
Patoloji
Müsinöz
Adenokarsinom
Adenokarsinom
4/11 (%36,4)
68,9 (35,5- 102,2)
7/32 (%21,9)
68,0 (57,8- 78,2)
Cerrahi Tipi
Sağ Hemikolektomi
4/19 (%21,1)
65,7 (53,3- 78,1)
Segmental Rezeksiyon
0/4 (%0)
-
Sigmoid Rezeksiyon
5/14 (%35,7)
70,5 (43,6- 97,5)
Sol Hemikolektomi
2/6 (%33,3)
59,0 (30,8- 87,2)
Grad
Ġyi Diferansiye
1/8 (%12,5)
75,1 (58,9- 91,3)
Orta Diferansiye
9/30 (%30,0)
79,9 (62,4- 97,4)
Kötü Diferansiye
1/5 (%20,0)
64,0 (39,3- 88,6)
Lenfovasküler Ġnvazyon
Yok
8/34 (%23,5)
85,9 (69,9- 101,9)
Var
3/9 (%33,3)
57,8 (37,1- 78,5)
Perforasyon
Yok
10/40 (%25,0)
83,7 (68,2- 99,2)
Var
1/3 (%33,3)
37,5 (13,7- 61,3)
69
Tablo 5.14. (devamı) KT Alan Grup Ġçerisinde Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Etkili
Olabilecek Faktörler -2
Rekürrenssiz
DeğiĢkenler
Rekürrens Oranı
Sağkalım
Log Rank
p
Ortalama (%95GA)
Tümör Lokalizasyonu
Ġnen Kolon
1/5 (%20,0)
68,9 (42,7- 95,2)
Çıkan Kolon
3/15 (%20,0)
66,3 (52,3- 80,3)
Çekum
1/4 (%25,0)
61,5 (41,7- 81,2)
Sigmoid Kolon
6/16 (%37,5)
67,6 (41,4- 93,9)
Transvers Kolon
0/3 (%0)
-
Obstrüksiyon
Yok
6/29 (%20,7)
92,2 (77,3- 107,0)
Var
5/14 (%35,7)
59,0 (43,6- 74,3)
T4 Lezyon
Yok
2/20 (%10,0)
76,6 (66,9- 86,2)
Var
9/23 (%39,1)
73,0 (53,3- 92,7)
Risk Grubu
Yok
1/10 (%10,0)
69,3 (56,9- 81,7)
Bir Tane
2/11 (%18,2)
70,9 (54,7- 87,2)
Birden Fazla
8/22 (%36,4)
74,0 (53,5- 94,5)
LN Sayısı
≤7
3/8 (%37,5)
73,6 (40,2- 107,1)
>7
8/35 (%22,9)
65,8 (54,9- 76,6)
LN Sayısı
≤12
5/13 (%38,5)
69,5 (41,8- 97,2)
>12
6/30 (%20,0)
68,7 (57,8- 79,5)
11/43 (%25,6)
83,4 (68,5- 98,3)
Genel
GA: Güven Aralığı
70
2,04
0.729
0,59
0.444
2,87
0.090
1,84
0.398
0,25
0.619
1,11
0.292
-
-
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
Sağkalım Fonksiyonu
,1
Rekürrens Yok
0,0
0
24
48
72
96
120
Takip Süresi (ay)
ġekil 5.1. Tüm Vakaların Rekürrenssiz (Hastalıksız Sağkalıma) Sağkalım Eğrisi
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
Sağkalım Fonksiyonu
,1
0,0
Hayatta Kalan
0
24
48
72
96
Takip Süresi (ay)
ġekil 5.2. Tüm Vakaların Genel Sağkalım Eğrisi
71
120
6. TARTIġMA
Kolon kanseri en sık görülen neoplazilerden biridir. Dünya çapında her yıl en az bir milyon
kiĢi kolon kanseri tanısı almaktadır ve kanserden ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Tanı
anında vakaların % 75-80‘ inde hastalık organ ya da bölgesel lenf nodlarına sınırlıdır ve
cerrahi tek küratif tedavidir. Ancak radikal rezeksiyondan sonra bile halen rekürrens
ihtimali vardır. Duvar infiltrasyonunun derinliği ve lenf nodu metastazlarının varlığı
yaygın olarak kabul gören rekürrens için en iyi prognostik faktörlerdir. AJCC TNM
evreleme sistemine göre toplam hasta sayısının ¼ ünü oluĢturan evre II kolon kanserli
hastaların (T3-4/N0) küratif cerrahi sonrası prognozları oldukça iyidir. 5 yıllık sağkalım
süreleri T4N0 için % 72, T3N0 için % 85 oranında değiĢmektedir.
Evre II kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavinin yeri halen tartıĢmalıdır. Yüksek risk
faktörleri olarak T4 tümör, vasküler veya perinöral invazyon, kötü diferensiye tümörler,
cerrahi sınır pozitifliği, tanı anında perforasyon ve obstruksiyon kliniği ya da 12 den az
lenf nodu çıkarılması tanımlanmıĢtır. Elde edilen veriler bu özellikleri olan hastaların % 60
olan 5 yıllık sağkalım sürelerinin evre 3 hastalara benzer olduğunu göstermektedir (94). Bu
nedenle her nekadar etkinliği prospektif olarak geçerlilik kazanmamıĢ olsa da adjuvan
kemoterapi genellikle bu özelliklerden en az birine sahip olan hastalara önerilmektedir.
Kolon kanseri görülme sıklığı 40 yaĢından sonra giderek artmaktadır ve 60-75 yaĢ arası
tepe yapmaktadır (19). Bazı araĢtırmacılar yaĢlılarda görülen kolon kanserinin yerleĢim,
evre ve prognoz açısından gençlerde görülen kolon kanserinden belirgin bir farkı
olmadığını belirtmiĢlerdir (111,112). Fietkau ve ark. (113) tarafından 6016 hasta ile
yapılan çalıĢmada artan yaĢla beraber kolon kanseri sıklığı artarken sağ kalım oranlarında
anlamlı fark olmadığı gösterilmiĢtir. Alici ve ark.(112) tarafından yapılan bir çalıĢmada ise
40 yaĢ öncesi ve sonrası gruplar arasında sağ kalım açısından fark olmadığı saptanmıĢtır.
Quah ve ark. yaptığı evre II kolon kanserli hastalarda adjuvan kemoterapi için yüksek risk
faktörlerini saptamayı amaçladıkları çalıĢmada da yaĢın prognostik faktör olmadığı
gösterilmiĢtir (114). ÇalıĢmamızda yaĢ ortalaması 68 idi. Literatürle benzer Ģekilde evre II
kolon kanserli hastalarda yaĢ faktörünün rekürrens ve genel sağkalım üzerine etkisi
saptanmamıĢtır. Yine kemoterapi alan grupta da yaĢ faktörünün sağkalım ve rekürrens
üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıĢtır.
72
Kolon kanseri erkeklerde biraz daha sık görülmektedir.(19,20). Han Shiang ve ark.
tarafından (115) 2082 hasta ile yapılan çalıĢmada erkek cinsiyetin kötü prognostik faktör
olduğu belirtilmiĢtir. Yine Asaad ve arkadaĢları (116) tarafından evre II kolon kanserli
hastalarda yapılan bir çalıĢmada erkek cinsiyetinin kötü prognostik faktör olduğu
bildirilmiĢtir. Ancak çalıĢmaların çoğunda erkek ve kadın arasında prognoz açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadığı görülmüĢtür (117). Bizim çalıĢmamızda
da literatürle benzer Ģekilde evre II kolon kanserli erkek hastalarda mortalite oranı % 15,4
iken bu oranın kadın hastalarda %9,7 olduğu saptandı. Ancak cinsiyetin genel sağkalıma
etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p = 0.63). Yine cinsiyetin rekürrens üzerine
de etkisinin olmadığı görüldü.(p = 0.76)
ÇeĢitli çalıĢmalar kolon kanserli hastalarda birden fazla ek sistemik hastalığı olmasının
sağkalıma etkisinin zayıf olduğunu göstermiĢtir. Sarfati ve ark. yaptığı çalıĢmada 776
kolon kanserli hastada komorbiditenin sağkalıma etkisi araĢtırılmıĢtır. Hastaların %
70‘inde en az bir tane ek sistemik hastalığı olduğu görülmüĢ ve en çok HT (%38) KOAH
(%21,9) DM (%16,1) hastalıkları saptanmıĢtır. ÇalıĢma sonunda komorbiditenin sağkalıma
etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıĢtır (118). Benzer Ģekilde çalıĢmamızda
hastaların çoğunda tanı anında HT mevcuttu (%19,3). Kemoterapi alan 43 hastanın 19
‗unda bir veya birden fazla ek sistemik hastalık vardı. Yapılan istatistiksel analiz
sonucunda genel olarak evre II kolon kanserli hastalarda ve kemoterapi alanlarda yandaĢ
hastalık olmasının rekürrens ve sağkalım üzerine etkisi anlamlı bulunmadı. Sadece 2
hastada kanser öyküsü mevcut olduğundan kanser öyküsünün sağkalım ve rekürrens
üzerine etkisinin istatistiksel analizi sayı yetersizliği nedeniyle yapılamadı.
Müsinöz karsinomlar içinde taĢlı yüzük hücreli türü daha agresif seyreder (44). HanShiang ve ark.(115) tarafından 2082 vaka ile yapılan çalıĢmada müsinöz karsinomların
müsinöz olmayanlara göre daha kötü prognozla iliĢkili olduğu belirlenmiĢtir. Quah ve ark.
nın yaptığı çalıĢmada (114) evre II kolon kanserli 448 hastada müsinöz karsinom ve taĢlı
yüzük hücreli karsinom varlığının sağkalıma etkisi olmadığı saptanmıĢ olup yüksek risk
faktörü olarak kabul edilmemiĢtir. ÇalıĢmamızda da müsinöz karsinom ve adenokarsinom
histopatolojisi karĢılaĢtırılmıĢtır. Müsinöz karsinomda rekürrens oranı % 22,8 iken,
adenokarsinomda bu oranın % 20,5 olduğu görülmüĢtür. Evre II kolon kanserli hastalarda
73
histopatolojik tanının genel sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı
bulunmamıĢtır.
Primer tümörün yerleĢim yerinin prognoz üzerine etkisi çeĢitli çalıĢmalarda araĢtırılmıĢtır.
Burton ve ark. (119) tarafından yapılan bir çalıĢmada 4 yıllık sağkalım oranlarının sağ
(%57) ve sol (% 52,5) taraflı kolon kanserleri arasında anlamlı farklılık göstermediği
saptanmıĢtır (p = 0,46). Quah ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada da tümör
lokalizasyonunun evre II kolon kanserli hastalarda 5 yıllık hastalığa özgü sağkalıma
etkisinin olmadığı görülmüĢ ve yüksek risk faktörü olmadığı kabul edilmiĢtir (114). Kolon
cerrahisi yönünden deneyimsiz merkezlerde erken nükslerin daha fazla görüldüğünü
bildiren çalıĢmalar vardır (120). Bizim çalıĢmamızda inen kolon ve sigmoid kolonda
görülen tümörlerde mortalite oranı yüksek bulunmuĢtur (%33,6 ve %14,3). Yine tümör
sigmoid kolonda lokalize ise rekürrensin daha fazla görüldüğü saptanmıĢtır.-(%28,6).
Genel olarak evre II kolon kanserli hastalarda ve kemoterapi alanlarda tümör
lokalizasyonunun ve cerrahi tipinin rekürrens ve genel sağkalıma etkisi istatistiksel olarak
anlamlı bulunmamıĢtır.
Tümör gradının prognoz üzerine önemli etkisi vardır (111,44). Cohen ve ark. (121)
tarafından yapılan bir çalıĢmada histolojik grad anlamlı prognostik faktör olarak
bulunmuĢtur. Gill ve ark. (122) tarafından flourourasil bazlı kemoterapi alan 3302 evre II
ve 3 kolon kanserli hastada yapılan çalıĢmada histolojik grade lokal rekürrens ve genel
sağkalım için anlamlı prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. Bizim çalıĢmamızda histolojik
gradın genel sağkalım üzerine etkisi olmadığı görülmüĢtür (p = 0.58). Histolojik grada göre
yapılan değerlendirmede orta diferansiye ve kötü diferansiye tümörü olan hastalarda
rekürrens oranları artmıĢ olmasına rağmen hastalıksız sağkalım üzerine etkisi istatistiksel
olarak anlamlı bulunmadı. Yine literatürden farklı olarak bizim çalıĢmamızda kemoterapi
alan evre II kolon kanserli hastalarda da histolojik gradın sağkalım ve rekürrens üzerine
etkisinin olmadığı görüldü. Bu farklılığın diğer çalıĢmalardan farklı olarak sadece evre II
kolon kanserli hasta grubunda analiz yapıldığından hasta sayısının az olmasıyla iliĢkili
olduğu düĢünüldü.
Vasküler invazyon varlığı önemli bir prognostik faktördür ve patoloji raporunda mutlaka
belirtilmelidir. 448 evre II kolon kanserli hastanın katıldığı Quah ve arkadaĢlarının yaptığı
çalıĢmada lenfovasküler ve perinöral invazyon varlığının sağkalıma etkisi olduğu
gösterilmiĢtir. (p = 0.02) (114). Lenfovasküler veya perinöral invazyon varlığında 5 yıllık
74
hastalığa özgü sağkalım oranı % 80 iken bu faktörlerin yokluğunda bu oran % 92 olarak
saptanmıĢtır.(GA:%95) Yine 600 den fazla kolon kanserli hastanın katıldığı bir çalıĢmanın
çok değiĢkenli analizinde lenfovasküler invazyonun rekürrens riskini 2,8 kat arttırdığı
gösterilmiĢtir. (p < 0.001) (63) Petersen ve ark.(123) tarafından patolojik prognostik
faktörlerin araĢtırıldığı Dukes B kolon kanserli hastalarda damar invazyon varlığı bağımsız
prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. AJCC bu bulguların ıĢığında damar invazyon
varlığını kötü prognostik faktör olarak belirtmiĢtir (123).
Bizim çalıĢmamızda lenfovasküler invazyon varlığında rekürrens oranı % 33 iken
yokluğunda ise bu oranın % 17,8 olduğu saptanmıĢtır. Ġstatistiksel olarak anlamlı
bulunmasa da lenfovasküler invazyon varlığının, evre II kolon kanserli hastalarda literatür
ile benzer Ģekilde rekürrens oranını 2 kat arttırmaktadır. Yine bu çalıĢmada Quah ve
arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmadaki sonuçlara benzer sonuçlar elde edilmiĢ; lenfovasküler
invazyon varlığında sağkalım oranı % 76,9, yokluğunda ise %90,7 olarak saptanmıĢtır
.Ancak istatistiksel olarak sağkalım üzerine etkisi anlamlı bulunmamıĢtır. Kemoterapi alan
evre II kolon kanserli hastalarda da lenfovasküler invazyonun sağkalım ve rekürrensi
etkilemediği görülmüĢtür.
Kolon kanserli hastalarda görülen baĢlıca akut semptom obstruksiyon ve daha az oranda da
perforasyondur (124). Literatürde obstruksiyonla baĢvuran kolon kanserli hasta oranının %
10 civarında olduğu bildirilmiĢtir (124,125). Petersen ve ark.(123) tarafından patolojik
prognostik faktörlerin araĢtırıldığı çalıĢmada Dukes B kolon kanserli hastalarda
perforasyon bağımsız kötü prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. Rault ve ark.(126)
tarafından yapılan çalıĢmada ise operasyon öncesi obstruksiyon ile baĢvuran hastada
prognozun daha kötü olduğu gösterilmiĢtir. Quah ve ark. nın yaptığı çalıĢmada perforasyon
ve obstruksiyon varlığının sağkalıma etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıĢtır
(114). ÇalıĢmamızda evre II kolon kanserli hastalarda tanı anında obstruksiyon kliniğinin
olması durumunda mortalite oranı % 18,8 olarak bulundu ve yine rekürrens oranının daha
yüksek olduğu görüldü.(%31,3) Ancak genel sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi
istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Kaybedilen 7 hastanın hiçbirinde tanı anında
perforasyon kliniği olmadığı için bu faktörün sağkalıma etkisi değerlendirilemedi. Tanı
anında perforasyon kliniği olan 3 hastanın birinde nüks saptandığından rekürrens oranının
yüksek olduğu görüldü.(%33.3) Hasta sayısının az olmasından dolayı perforasyon
varlığının rekürrens üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p = 0.53). Yine
75
kemoterapi alan evre II kolon kanserli hastalarda ayrıca incelendiğinde perforasyon ve
obstruksiyon kliniğinin sağkalım ve rekürrens üzerine etkisinin olmadığı görüldü.
Cerrahi sınır pozitifliği çalıĢmlarda kötü prognostik faktör olarak gösterilmiĢtir. (111,125)
Mekele ve ark.(127) tarafından 50 yaĢ öncesi kolon kanserli hastalarda prognostik
faktörlerin araĢtırıldığı bir çalıĢmada cerrahi sınır pozitifliği lokal rekürrens ve genel
sağkalımiçin anlamlı prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. Petersen ve ark.(123)
tarafından yapılan çalıĢmada Dukes B kolon kanserli hastalarda cerrahi sınır pozitifliği
bağımsız kötü prognostik faktör olarak belirtilmiĢtir. Bu bulguların ıĢığında AJCC (128)
cerrahi sınır pozitifliğini kötü prognostik faktör olarak kabul etmiĢtir. ÇalıĢmamızda bir
hastada cerrahi sınır pozitifliği bulunduğundan sağkalım ve rekürrens üzerine etkisi
istatistiksel olarak analiz edilemedi.
Tümör çapı ile prognoz arasında iliĢki olduğunu belirten araĢtırmacılar varsa da çoğunlukla
tümör çapı ile prognoz arasında belirgin bir iliĢki bulunmadığı kabul edilmektedir( 44,
111). Quah ve ark. nın yaptığı çalıĢmada evre II kolon kanserli hastalarda tümör çapının
sağkalıma etkisinin olmadığı gösterilmiĢtir (114). Park ve ark.(129) tarafından 2230
hastanın katıldığı çalıĢmada tümör çapı prognozla iliĢkisiz bulunmuĢtur. Bizim
çalıĢmamızda tümör çapı ortalaması 5cm idi (aralık, 2-17cm). Evre II kolon kanserli
hastalarda ve kemoterapi alan grupta tümör çapının sağkalım ve rekürrens üzerine etkisinin
olmadığı saptanmıĢtır.
Barsak duvarına invazyon derinliği TNM evreleme sisteminin esasını teĢkil eder ve temel
prognostik kaktörlerden biri olarak kabul edilmektedir (44, 111). T4 primer tümörü olan
evre II kolon kanserli hastaların 5 yıllık sağkalım oranları % 72 dir. Bu oran T2 primer
tümörü ve 4 den daha az lenf nodu tutulumu olan evre 3 kolon kanserli hastaların 5 yıllık
sağkalım oranından daha düĢüktür. Burton ve ark. (119) tarafından yapılan çalıĢmada T4
evre kötü prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. Gill ve ark. (122) tarafından fluorourasil
bazlı kemoterapi alan 3302 evre II ve evre 3 kolon kanserli hastada tümöral invazyon
rekürrens ve genel sağkalım ile iliĢkili prognostik faktör olarak bulunmuĢtur. Quah ve
ark.(114) tarafından yapılan çalıĢma evre II kolon kanserli hastada yüksek risk faktörlerini
belirlemeyi amaçlamıĢtır. Bu çalıĢmaya 448 tane posoperatif kemoterapi almadan sadece
cerrahi tedavi yapılan evre II kolon kanserli hasta dahil edilmiĢ. 53 aylık ortalama izlem
süresinde T4 tümör bulunması T3 tümör ile karĢılaĢtırıldığında, 5 yıllık hastalığa özgü
sağkalım oranı T3 tümörde % 92 (89- 95), T4 tümörde % 69 (61-98) olarak saptanmıĢtır.
76
Bizim çalıĢmamızda T4 evre T3 evre ile karĢılaĢtırıldığında T4 tümör varlığında mortalite
oranı % 15,4, T3 evrede ise % 9,7 olarak saptandı. Ancak T4 varlığının genel sağkalıma
etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.(p=0,8) T4 evrede rekürrens oranının %38,5,
T3 evrede ise %6,5 olduğu görüldü. T4 evrenin rekürrens üzerine etkisi olduğu saptandı (p
= 0,015). Kemoterapi alan evre II kolon kanserli hastalarda ise T4 tümörün rekürrens ve
genel sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Sonuç olarak T4 evre,
bağımsız kötü prognostik faktör olarak kabul edildi.
TNM evrleme sisteminin bir parçası olarak lenf nodu analizi prognoz hakkında bilgi
sağlamaktadır. Kolon kanserinde çıkarılan lenf nodu sayısının ne olması gerektiği
konusunda farklı otörler tarafından farklı öneriler yapılmıĢtır (44,76). 2007 yılında AJCC
ve Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) sponsorluğunda düzenlenen bir panelde kolon
kanseri hastalarında en az 12 adet lenf nodu çıkarılması gerektiği bildirilmiĢtir.(130) Asaad
ve ark. (116) tarafından TNM evre II 174 kolon kanserli hastada prognostik faktörlerin
araĢtırıldığı çalıĢmada 7 ve daha az sayıda lenf nodu çıkarılan grupta prognozun daha kötü
olduğu gösterilmiĢtir. Prandi ve ark.(131) tarafından 3648 kolon kanserli hastada yapılan
çalıĢmada aynı evrede çıkarılan lenf nodu sayısı 8-12 arasında olan hastaların; 7 ve daha az
sayıda lenf nodu çıkarılan hastalara göre daha uzun bir HSK ve GSK sürelerine sahip
olduğu bulunmuĢtur. Yine bu çalıĢmanın sonuç kısmında, yetersiz sayıda lenf nodu
çıkarılan evre II hastaların kesin olarak evre II kabul edilmeyecekleri; bu hastalarda daha
düĢük sağkalım beklentisi nedeniyle adjuvan kemoterapi almaları gerektiği belirtilmiĢtir.
61371 evre II kolon kanseri hastasının katıldığı 17 çalıĢmanın sonuçlarının yayınlandığı
reviewde, artmıĢ lenf nodu incelemesi ile artmıĢ sağkalım oranlarının 17 çalıĢmadan 16‘
sında saptandığı gösterilmiĢtir (63). Her ne kadar düĢük ve yüksek riskli hastaların
ayırımında 12 rezeke edilmiĢ lenf nodu cut-off değeri kullanılsa da risk derecesi süreklidir.
Örneğin pek çok çalıĢmada 20 lenf nodu çıkarılan hastaların 15 lenf nodu çıkarılanlara
göre daha olumlu sonuçların olduğu gösterilmiĢtir. Yine National Cancer Database‘n
yaptığı geniĢ populasyonlu bir çalıĢma 35787 hastada rezeke edilen lenf nodu sayısının
sağkalım süreleri ile iliĢkisini araĢtırmıĢtır.1-7 lenf nodu rezeksiyonu yapılan hastalar ile
karĢılaĢtırıldığında 8-12 yada 13 den fazla lenf nodu eksize edilen hastalarda ölüm riski %
19-32 daha düĢük saptanmıĢtır.(p < 0.01) (63). ÇalıĢmamızda 12 den daha az lenf nodu
diseksiyonu yapılan evre II kolon kanserli hastalarda mortalite oranı % 13,3 iken 12 den
daha fazla lenf nodu diseksiyonu yapılan hastalarda ise mortalite oranı % 11,9 olarak
saptandı. 7‘den daha az lenf nodu rezeksiyonu yapılan hastalarda ise mortalite oranı %11,1
77
iken bu oran 7‘den fazla lenf nodu çıkarılanlarda %12,5 idi. Diseke edilen lenf nodu
sayısının genel sağkalıma etkisinin olmadığı görüldü. Literatürden farklı sonuçların elde
edilmesinde hasta sayısının yetersiz olmasının payı olduğu düĢünüldü. ÇalıĢmamız
sonucunda istatistiksel olarak anlamlı sonuç elde edilmese de rezeke edilen lenf nodu
sayısının hastalığın rekürrensi ile iliĢkili olduğu düĢünülmektedir. 12‘den ve 7‘den daha az
lenf nodu örneklemesi yapılan hastalarda rekürrens oranları % 33,3 iken 12 ve 7‘den fazla
lenf nodu diseksiyonu yapılan hastalarda bu oran sırasıyla %16,7 ile %18,8 olarak
saptandı. Kemoterapi alan evre II kolon kanserli hastalarda da çıkarılan lenf nodu sayısının
rekürrens ve genel sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Evre II kolon kanseri için yüksek riskli özellikleri tanımlamak üzere guidelinelar
oluĢturulmuĢtur. Yüksek riskli evre II kolon kanseri hastalığı aĢağıdakilerden en az birinin
varlığı ile tanımlanmaktadır; T4 tümör, kötü histolojik grade, lenfovasküler tutulum,
baĢvuru esnasında barsak obstruksiyonu, lokalize perforasyon ya da belirlenemeyen pozitif
sınırları olan T3 lezyonu ve yetersiz örneklenmiĢ lenf nodlarıdır.(1 den az) (95). Elde
edilen veriler bu özellikleri olan hastaların % 60 olan 5 yıllık sağkalım sürelerinin evre 3
hastalara benzer özellikte olduğunu göstermektedir. (94) Bu nedenle her ne kadar etkinliği
prospektif olarak geçerlilik kazanmamıĢ olsa da adjuvan kemoterapi genellikle bu
özelliklerden en az birine sahip olan evre II kolon kanserli hastalara önerilmektedir.
Intergroup 0035 çalıĢması, yüksek riskli 318 evre II kolon kanseri hastanın retrospektif
analizi sonucunda bu grupta adjuvan tedavi ile sağkalım süresinde fayda sağlandığını öne
sürmüĢtür.(94) Adjuvan kemoterapi alan yüksek riskli hastaların almayan hastalarla
retrospektif
olarak
karĢılaĢtırıldığında
sağkalım
sürelerinde
anlamlı
farklılık
saptanmamıĢtır.(94) ASCO tarafından geliĢtirilen rehberler nöral invazyonu da yüksek risk
özelliği olarak kategorize etmektedir (96). Bu rehberde evre II hastalar için adjuvan
kemoterapiden olası mutlak yararlanım 5 yıllık sağkalım oranlarında %2-4 artıĢ olarak
tahmin edilmektedir. Bizim çalıĢmamızda da T4 lezyon,12 den daha az lenf nodu
örneklemesi yapılması, cerrahi sınır pozitifliği, tanı anında perforasyon ya da obstruksiyon
bulgusu olması, lenfovasküler invazyon, kötü diferansiyasyon gibi bulgular yüksek risk
faktörleri olarak kabul edildi. Hastalar 1 ve 1‘den fazla risk faktörü taĢımalarına göre
gruplandırıldı. Birden fazla risk faktörü olan evre II kolon kanserli hastalarda rekürrens
oranının daha yüksek olduğu görüldü (%34,6) ancak rekürrens üzerine etkisi istatistiksel
olarak anlamlı bulunmadı (p = 0.14). Birden fazla risk faktörü olanlarda mortalite oranı
%11,5 iken risk faktörü olmayanlarda bu oranın %17,7 olduğu görüldü. Bu oransal
78
farklılık hasta sayısının yetersizliğine bağlandı. Kemoterapi alan grupta da birden fazla risk
faktörü olanlarda rekürrens oranının daha yüksek olduğu görüldü ancak risk faktörünün
olmasının rekürrens ve genel sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Kolon kanseri erken evrede yakalanıldığı zaman, minimal morbidite ve mortalitesi olan
uygun cerrahi giriĢim ile yüksek oranda küratif tedavi edilebilen bir malignitedir. (132)
Tek baĢına cerrahiyle sağlanan % 75‘lik sağ kalıma rağmen, bazı evre II hastalar, nod
pozitif hastalarınkine benzer sonuçlarla daha yüksek bir relaps riskine sahiptirler. Adjuvan
kemoterapi, % 30‘ lara varan genel sağ kalım avantajı sunmaktadır.(133) Adjuvan
kemoterapi genellikle yüksek riskli evre II kolon kanseri hastalarına (T4 lezyon,
perforasyon, kötü diferensiye histoloji veya yetersiz lenf nodu örneklemesi gibi )
verilmektedir. Birçok analiz, adjuvan tedavi alan evre II hastalarda çok değiĢken sonuçlar
bildirmiĢtir. 1565 evre II hastanın aldığı tedavi protokollerinin, Ulusal Cerrahi Adjuvan
Meme ve Barsak Projesi (NSABP) tarafından yapılan derlemesi, mortalitede % 32‘ lik bir
relatif azalma bildirmiĢtir. Mortalitedeki bu azalma %5‘ lik bir mutlak sağ kalım avantajına
dönüĢmüĢtür.(134) Erlichman ve ark‘ın yaptığı bir meta-analiz (135) , ardıĢık 5 gün 5-FU
ve LV ile tedavi edilmiĢ 1020 yüksek riskli T3 ve T4 kanserli hastada % 2‘lik bir anlamlı
olmayan kazanç saptamıĢtır.(% 82‘ye %80, p = 0.217) Yine Schrag ve arkadaĢlarının
yaptığı bir baĢka çalıĢmada aralarında %31‘inin adjuvan tedavi alığı 3700 rezeke edilmiĢ
evre II kolon kanseri hasta belirlenmiĢ.(136) 5 FU ile, tıkanma, perforasyon ve T4
lezyonlardan dolayı yüksek riskli kabul edien hastalarda bile tek baĢına cerrahiyle kıyasla,
sağkalım katkısı (%74‘e %72) saptanmamıĢtır. Yakın tarihli MOSAIC çalıĢmasında,
FOLFOX-4 kemoterapisi evre II hastalarda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da avantaj
sağlamıĢtır. BaĢka bir çalıĢmada ise kemoterapi yada tek baĢına cerrahiye randomize edilen
evre II hastalarda medyan 4.2 aylık bir takip sonrasında ölüm riski ve nüks oranı 5 FU ve
LV kemoterapisi lehine olmuĢtur. Ġngiltere‘de QUASAR çalıĢmasında 3239 hasta (%91
evre II kolon kanseri) 5-FU/FA alan ya da gözlem yapılanlar olmak üzere randomize
edilmiĢti. 5,5 yıllık bir gözlem sonrası araĢtırmacılar 5-FU/FA‘nın evre II hastaların
sağkalım oranlarında iyileĢtirdiğini gösterdiler. Her ne kadar mutlak fayda az miktarda olsa
da kemoterapisiz 5 yıllık mortalite % 20 olarak varsayıldığında relatif ölüm riski sağkalım
sürelerinde %3,6‘lık mutlak bir artıĢa dönüĢmektedir.(95% GA,1.0 - 6.0) ÇalıĢmanın
düzenlenmesinde pek çok olumsuz nokta bulunması (rektal kanserli hastaların çalıĢmaya
dahil edilmesi, merkezi patolojik incelemede kalite kontrolünün bulunmaması,4 değiĢik 5FU/FA rejiminin kullanılması) herhangi bir sonuca varmayı engellemiĢtiri (94).
79
Intergroup 0035 çalıĢmasında yüksek riskli evre II kolon kanserli 318 hastanın retrospektif
analizi bu grupta adjuvan kemoterapi ile sağkalım sürelerinde fayda sağlandığını öne
sürmüĢtür (94). Adjuvan kemoterapi alan yüksek riskli hastaların almayan hastalarla
retrospektif
olarak
karĢılaĢtırıldığında
sağkalım
sürelerinde
anlamlı
farklılık
saptanmamıĢtır (94). Pek çok çalıĢmada evre II kolon kanserinde adjuvan kemoterapi ile
sağkalım sürelerinde küçük, ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artıĢ(%2-%5)
olduğu gösterilmiĢtir. Ancak çalıĢmaların çoğu evre II ve evre III kolon kanserli hastaları
içerdiği için sadece evre II hastaların sağkalım sürelerinin analizi anlamlı değildir. Bu
nedenle evre II hastalara adjuvan kemoterapi verilmesi kararı, çalıĢmaların alt grup
analizlerine, veritabanı çalıĢmalarına ve metaanaliz çalıĢmalarına dayanmaktadır. Buna
göre evre II hastaların katıldığı (1016 hasta) 5 Avrupa çalıĢmasının en büyüklerinden biri
olan IMPACT analizi adjuvan kemoterapi sonrasında sağkalım sürelerinde istatistiksel
olarak anlamlı artıĢ olduğunu gösterememiĢtir (94).
Bizim çalıĢmamızda da kemoterapi alan evre II kolon kanserli hastalarda ortalama
sağkalım beklentisi %93,1, almayanlarda ise %73,7 olarak saptandı. YaklaĢık % 20 gibi
sağkalım avantajı olduğu görülse de literatürle benzer Ģekilde adjuvan kemoterapi
verilmesinin evre II kolon kanserli hastalarda genel sağkalıma etkisinin istatistiksel olarak
anlamlı olmadığı görülmüĢtür (p = 0,87). Kemoterapi alan hastalarda rekürrens oranının
daha yüksek olduğu görüldü.(%25,6) Ancak sadece cerrahi tedavi sonucunda gözlem
yapılan hastalarla kemoterapi alan hastalar karĢılaĢtırıldığında rekürrensiz sağkalım
oranının adjuvan kemoterapi alanlarda daha yüksek olduğu görüldü.(%83,4 vs.%68,7
GA:%95)Yine kemoterapi verilmesinin hastalıksız sağkalım süresine avantajı olduğu
düĢünülse de istatistiksel olarak etkisi anlamlı bulunmadı. (p=0,307) Birden fazla risk
faktörü olan ve kemoterapi alan hastalarda ortalama hastalıksız sağkalım süresinin artmıĢ
olduğu saptandı. Adjuvan kemoterapi alan evre II kolon kanserli hastalarda T3 ve T4
tümörü karĢılaĢtırıldığında T4 tümörü olanların kemoterapiden daha fazla fayda gördüğü
düĢünülmüĢtür (sağkalım beklentisi ortalama % 90,5 ; %95 GA). Ancak bu hasta
gruplarında da kemoterapinin rekürrens ve genel sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak
anlamlı bulunmamıĢtır. ÇalıĢmada sadece evre II kolon kanserli hastalar katıldığından
hasta sayısındaki yetersizlik ve çoğunluğu MAYO rejimi olsa da kemoterapinin
standardize edilmemesi nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı sonuç elde edilemediği
düĢünülmektedir.
80
Amerikan Klinik Onkoloji Derneği paneli, evre II hastalar için adjuvant kemoterapi
kullanımının önerilmemesi kararıyla sonuçlanmıĢtır (133). Otuz yedi randomize kontrollü
çalıĢma ve 11 meta-analizin bir derlemesi, postoperatif tedaviyle istatistiksel olarak
anlamlı hiçbir sağkalım avantajı bulamamıĢtır. Tedavi, özel hasta alt grupları (T4 lezyon,
perforasyon, kötü diferansiye histoloji veya yetersiz lenf nodu örneklemesi, gibi) için
düĢünülmelidir ve hastanın klinik ve patolojik özellikleri son derece önemlidir.
Kolorektal kanserin tedavisinde patolojik tümör evrelemesi anahtar rol oynar. Buna karĢın
belirgin ölçüde evre bağımsız olan ve moleküler heterojeniteyi yansıtan çeĢitlilik
gözlenmiĢtir. Bu durum da yeni prognostik ve prediktif belirteçlere ihtiyaç olduğunu
göstermektedir. KRK‘lerin çoğunluğu kromozomal insitabilite göstermesine rağmen
yaklaĢık %15‘i defektif mismatch repair (MMR) genine sahiptir. Defektif MMR (dMMR)
ya mikrosatellit insitabilitesiyle ya da DNA MMR genindeki protein ürünlerinin kaybıyla
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ölçülmektedir. dMMR geni olan KRK‘ler proksimal kolon
predominansı, zayıf farklılaĢma, müsinöz histoloji, intra ve peritümöral lenfatik
infiltrasyon, diploid DNA‘yı içeren ayırıcı özellikleri taĢır. Yüksek dereceli MSI ( MSI-H)
ve MLH1,MSH2 proteinlerinin ekspresyon kaybı yüksek oranda birliktelik gösteriri.
MLH1 ve MSH2, MSI ile benzer prognostik değer içerir. (137,138) 5-FU bazlı adjuvan
tedavi verilen ve sadece cerrahi tedavi yapılan kolorektal kanserli hastaların
karĢılaĢtırıldığı randomize klinik çalıĢmalardan elde edilen bilgilerle, MMR geninin
prediktif rolü olduğu gösterilmiĢtir. Bu çalıĢmalarda tedaviden faydalanım MSI durumuyla
değiĢmektedir ve 5-FU tedavisi alan MSI-H olan hastaların cerrahiye oranla daha az fayda
gördüğü saptanmıĢtır (139,140). Bununla çeliĢen araĢtırmalar ise genellikle cerrahi ve 5FU tedavisi alanları kapsayan karĢılaĢtırmalı grupların randomize olarak seçilmediği, hasta
gruplarında farklılıkların olduğu tarafsız olmayan araĢtırmalardır.
Sargent ve ark. dMMR genine sahip kolorektal kanserli hastaların 5-FU‘den fayda
görmediği hipotezini test eden uluslar arası çalıĢma yapmıĢlardır (141). 457 evre II ve III
kolorektal kanserli hastalarda dMMR ve pMMR genleri belirlenmiĢ, 5-FU bazlı tedavi alan
ve sadece cerrahi tedavi yapılan hastalar karĢılaĢtırılmıĢtır. Tek çeĢitli analizde sadece
cerrahi ile tedavi edilen hastalarda dMMR geni varlığının hastalıksız sağkalım ve genel
sağkalıma etkisinin olduğu görülmüĢ ancak çok çeĢitli analizde istatistiksel olarak anlamlı
bulunmamıĢtır. MMR durumu ve 5-FU ile tedavi edilen hastaların sonuçları arasında
bağlantı gözlenmemiĢtir.(p = 0,7) Yine dMMR geni olan hastalar için 5-FU ile tedavinin
81
hastalıksız sağkalım üzerine faydası olmadığı saptanmıĢtır (p = 0.5). Ancak pMMR
tümörlü hastalarda tedavi faydalı bulunmuĢtur.p = 0,002). Evre III hastalığı olan ve pMMR
tümörlü hastalarda tedavinin hastalıksız sağkalıma etkisi olduğu gözlenirken evre II
hastalığı olan ve pMMR tümörlü hastalarda tedavinin hastalıksız sağkalıma etkisinin
olmadığı saptanmıĢtır. Yeni bilgilere göre MMR durumu özellikle sporadik evre kolon
kanserli ve flouroprimidin bazlı kemoterapi düĢünülen hastalarda klinik açıdan yararlı bir
belirteçtir. US Intergroup E5202 çalıĢmasında 5-FU ile tedavinin dMMR tümörlü
hastalarda faydasının az olması nedeniyle bu hastaların FU bazlı adjuvan kemoterapi
almaması gerektiği belirtilmektedir (141). Gözlem önerilmesi hastaları tedavi nedenli
toksisitelerden, masraftan, kemoterapi boyunca düĢük hayat kalitesinden kurtarmaktadır.
Kromozomal insitabilite ile iliĢkili diğer marker adayları 18q ve 17p delesyonudur. 18q
kaybı kolon kanserinde oldukça sık görülmektedir ancak prognotik değeri çeliĢkilidir.
Kromozomal 18q allelik kaybı olmayan evre II hastaların klinik gidiĢatı mükemmel olup 5
yıllık hastalıksız sağkalım oranları %96‘dır. (Allelik kaybı olanlarda %54‘tür.) (94). Ancak
bu gözlem baĢka bir çalıĢma ile konfirme edilmemiĢtir. (94) 18q‘nun prediktif rolü adjuvan
kemoterapi alan hastalarda değerlendirilmiĢtir. MSI-S evre 3 tümörü olan ve 5-FU bazlı
kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda 5 yıllık sağkalım süresi kr.18q‘da allel kaybı
olmayan hastalarda kayıp olan hastalara göre belirgin olarak yüksektir.(%74 v.%50, p =
0.006) (142).
Sonuç olarak, adjuvan tedavinin evre II kolon kanserindeki rolü, rutin kullanımı ile ilgili
yeterli veri olmaması nedeniyle halen netlik kazanmamıĢtır. Ancak evre II hastaların
adjuvan tedaviden fayda göreceği ve adjuvan tedavi kararı verilirken klinik ve patolojik
risk faktörlerinin göz önünde bulundurulması gerektiği artan oranlarda kabul görmektedir.
Ülkemizde retrospektifde olsa bir çalıĢma yapılmamıĢtır. Bizim çalıĢmamız obstrüksiyon,
lenfovasküler invazyon, kötü veye orta derecede diferansiye tümör, perforasyon, 7 veya
12‘den daha az lenf nodu rezeksiyonu yapılması evre II kolon kanserli hastalarda rekürrens
oranının arttığını göstermiĢtir. Yine özellikle T4 tümör varlığında evre II kolon kanserli
hastalarda nüksün daha sık olduğunu doğrulamaktadır. Evre II kolon kanserli hastalarda
kemoterapi avantajlı gibi gözüksede % 25 hastada nüks saptanmıĢtır. Literatürle benzer
Ģekilde çalıĢmamız sonucunda evre II kolon kanserli hastalarda kemoterapinin sağkalım ve
rekürrens üzerine etkisi olmadığı kanıtlanmıĢtır.
82
ASCO ve NCCN tarafından düzenlenen panelde (64) tedavi ve kontrol grupları arasında %
90 kuvvet ve anlamlılık düzeyi 0,05 olmak üzere sağkalım oranları arasında % 2 fark
saptamak için 9680 hastalık bir örnek grubu gerektiğini belirlemiĢtir. Bu çalıĢmanın
retrospektif özellikte olması ve kısıtlı hasta sayısı daha ileri sonuçlara varmamızı
engellemektedir.
Eldeki mevcut verilere dayanarak yüksek riskli evre II kolon kanserinde adjuvan
kemoterapinin etkinliği sadece speküle edilebilir ve 5-FU/FA bazlı rejimler yeterli bir
opsiyon olabilir. BaĢta duyusal nöropati olmak üzere toksisite, maliyet ve sağkalım
sürelerinde artıĢ olmaması MOSĠAC çalıĢmasında oxaliplatin ile kombinasyonu
desteklememektedir. DüĢük riskli evre II kolon kanserli hastalar için tedaviden edinilen az
miktardaki fayda kemoterapiye bağlı ağır toksisite ve ölüm riski ile dengelenmektedir. Bu
nedenle evre II kolon kanserli hastaların tedavi alıp almamasına bireysel özellikler
değerlendirilerek karar verilmeli, yüksek riskli hastalarda oxaliplatin veya irinotekan bazlı
kemoterapi rejimlerinin etkinliği prospektif çalıĢmalarla değerlendirilmelidir. Genetik ve
moleküler markerların belirlenmesi ileri dönemde adjuvan yaklaĢımlardan fayda görecek
hastaların belirlenmesinde yardımcı olabilir.
83
7. KAYNAKLAR
1.
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Smigal C, Thun MJ, et.al.Cancer
statistic,2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43-66.
2.
O‘Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new AJCC
sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96: 1420-4.
3.
Grene F, Page D, Fleming I, Fritz A. AJCC Cancer Staging Manual. New York:
Springer-Verlag; 2002.
4.
Compton CC, Grene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond.CA
Cancer J Clin. 2004;54:295-308.
5.
Sobin LH, Grene FL. TNM classification. Clarification of number of regional lymph
nodes for pN0. Cancer.2001;92:452.
6.
Nauta R,Stablein DM, Holyoke ED.Survival of patients with stage B2 colon
carcinoma. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Arch Surg
1989;124:180-182.
7.
Engstrom PF, Benson AB 3 rd, Saltz L, Colon Cancer Clinical Practice Guidelines in
Oncology. JNCCN 2003;1:40-153
8.
De Dosso S,Sessa C, Saletti P. Adjuvant therapy for colon cancer: present and
perspectives. Cancer Treat Rev. 2009; 35: 160-166.
9.
Carrato A. Adjuvant treatment of colorectal cancer. Gastrointest Cancer Res. 2008;
2(4 Suppl): S 42-46.
10. Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected
stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3):CD005390.
11. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:
33-64
12.
Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statstics. CA Cancer J Clin.
1998; 48: 6- 29
13. Potter, J.D. Food and Cancer Prevention II: summary of the meeting. Cancer Lett
1997;114: 337-8.
14. Thun MJ, Namboodiri MM, . Heath JW. Aspirin use and reduced risk of fatal colon
cancer. N Engl J Med, 1991. 325: 1593-1596.
15. Winawer, S.J. et al., Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy.
The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med, 1993. 329: 1977-1981.
84
16. Buğra D. Kolon Anatomisi. Alemdaroğlu K, Akçal T, Buğra D (Editörler). Kolon
Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları Ġstanbul: Türk Kolon ve Rektum Cerrahi
Derneği; 2003.s.21-30.
17. Pedro LP, Efrain BC, Isabel A, Antonıo M et al: Prognostic significance of
circumferential margin involvement in Rectal Adenocarsinoma Treated With
preoperative Chemoradiotherapy and Low Anterior Resection. Journal of Surgical
Oncology2005;90: 20-25
18. Crawford JM, Kumar V:Robbins Temel Patoloji. In ÇevikbaĢ U. Ağız BoĢluğu
Gastrointestinal Sistem. 7. ed, Ġstanbul: Nobel Tıp Kitabevi,2003: 563-590.
19. KuĢakçıoğlu Ö. Kolorektal Kanser Hastalıkları. Ġstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri,
2003:1- 27.
20. Gönen Ö. Kolorektal Kanser Epidemiyolojisi, Kolorektal Özel Sayısı. Türkiye
Klinikleri Journal of Surgery 2004;9: 57-65
21. Bozfakıoğlu Y, Müslümanoğlu M: Cerrahi Gastroenteroloji. Edit. :Değerli Ü,
Bozfakıoğlu Y. Kolon Hastalıkları. 4. baskı, Ġstanbul: Nobel tıp Kitabevi, 1997:142168.
22. Kodner IJ, Fry RD, Fleshman JW, Birnbaum EH, Read TE. Principles of Surgery
(Cerrahinin Ġlkeleri). Türkçe çeviri editörü; Geçim Ġ.Ethem. 7th ed. Antıp.
2004:1283-1394.
23. Cooper HS: Sternberg‘s Diagnostic Surgical Pathology. In: Mills SE. Intestinal
Neoplasms. Vol 2, 4 th ed: Lippincott Williams &Wilkins, 2004: 1543- 1601.
24. Hawk ET, Limburg PJ, Viner JL. Epidemiology and prevention of colorectal cancer.
Surg Clin North Am, 2002; 82: 905-941.
25. Chao A, et al., Cigarette smoking and colorectal cancer mortality in the cancer
prevention study II. J Natl Cancer Inst, 2000. 92: 1888- 1896.
26.
J. Ackerman‘s Surgical Pathology. In Rosai J. Gastrointestinal Tract, Large
Bowel. 9th ed, Mosby Company; China, 2004:776- 823.
27. Dahl J, Greenson JK. Histology for Pathologist. In: Mills S.E. Colon. 3th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; Philadelphia, 2007:627- 643.
28. Potter JD, Slattery ML, Bostick RM, et al. Colon cancer: A review of the
epidemiology. Epidemiol Rev 1993;15: 499.
29. Ekbom A,et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N
Engl J Med 1990. 323: 1228-33.
85
30. Lynch HT, et al. Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of
hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology
1993; 104: 1535-1549.
31. Lynch,HT, Smyrk TC. Identifying hereditary nonpolyposis colorectal cancer. N Engl
J Med, 1998. 338: 1537- 1538.
32. Stewart M, Macrae FA, Williams CB. Neoplasia and ureterosigmoidostomy: a
colonoscopy survey. Br J Surg, 1982. 69: 414-416.
33. Sandler RS,
Sandler DP. Radiation-induced cancers of the colon and rectum:
assessing the risk. Gastroenterology 1983; 84: 51-57.
34. BetesM, et al. Use of colonoscopy as a primary screening test for colorectal cancer in
average risk people. Am J Gastroenterol 2003. 98: 2648-2654.
35. Klein RS. et al., Streptococcus bovis septicemia and carcinoma of the colon.Ann
Intern Med, 1979; 91: 560-562.
36. Jenkins PJ, et al. Acromegaly, colonic polyps and carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf)
1997; 47: 17-22.
37. Hu FB, et al. Prospective study of adult onset diabetes mellitus (type 2) and risk of
colorectal cancer in women. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 542-547.
38. Koenuma M, Yamori T, Tsuruo T. Insulin and insulin-like growth factor 1stimulate
proliferation of metastatic variants of colon carcinoma 26. Jpn J Cancer Res 1989;
80: 51-58.
39. Heath CW Jr, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and human cancer. Report
of an interdisciplinary research workshop. Cancer, 1994. 74: 2885-2888.
40. Abraham J, Allegra CJ, GulleyJ . Bethesda Klinik Onkoloji Kitabı Nobel Tıp
Kitabevleri Ltd.ġti. 2009
41. SR, Aaltonen LA (eds). Tumours of the colon and rectum. In: Pathology and
Genetics of
Tumours of the Digestive System-World Healty Organization of
Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2000:104- 19.
42. Chandrosoma P (ed). Colorectal malignant neoplasms. In: Gastrointestinal Pathology.
Appletion-Large, Stamferd, 1999: 339-359.
43. Bacon, H.E. and S.W. Eisenberg, Papillary adenoma or villous tumor of the rectum
and colon. Ann Surg, 1971; 174: 1002-1008.
44. Küpelioğlu AA. Kolorektal Kanserde Histopatoloji, Kolorektal Özel Sayısı. Türkiye
Klinikleri Journal of Surgery 2004; 9: 25- 7.
86
45.
Kumar V, Robbins S, Cotran R (Çeviri: U. ÇevikbaĢ ). Temel Patoloji. Ġstanbul:
Nobel Tıp Kitabevleri; 2000:505-514.
46. Gönen Ömür. Kolon ve ince barsak tümörleri. Temel Ġç Hastalıkları 1999; 1: 102333.
47. Özbal AN, Karahasanoğlu T. Kolon Kanserinde Klinik. Alemdaroğlu K, Akçal T,
Buğra D (Editörler). Kolon Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları. Ġstanbul: Türk Kolon
ve Rektum Cerrahi Derneği; 2003.s.421- 5.
48. Rosai J. Rosai and Ackerman‘s Surgical Pathology. In: Rosai J. Gastrointestinal
Tract,
Large Bowel. Mosby, 2004:1(9):776- 855.
49. Redston M. Surgical Pathology of the GI tract, Liver, Biliary tract, and Pancreas. 1 st
ed: Saunders, 2004;1: 441- 472.
50. Mandel JS, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal
occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med 1993. 328:
1365-71.
51.
Imperiale, T.F., et al., Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults
according to the distal colorectal findings. N Engl J Med, 2000. 343: 169- 74.
52.
Citarda F, et al., Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy
in reducing colorectal cancer incidence. Gut 2001; 48: 812-5.
53. Rex DK, et al., Relative sensitivity of colonoscopy and barium enema for detection of
colorectal cancer in clinical practice. Gastroenterology 1997; 112: 17- 23.
54. Yee J, et al., Colorectal neoplasia: performance characteristics of CT colonography
for detection in 300 patients. Radiology 2001; 219: 685-92.
55. Powell SM, et al., Molecular diagnosis of familial adenomatous polyposis. N Engl J
Med, 1993; 329: 1982- .
56. Dong, S.M., et al., Detecting colorectal cancer in stool with the use of multiple
genetic
57.
targets. J Natl Cancer Inst, 2001;93: 858- 65.
Bond, J.H., Polyp guideline: diagnosis, treatment, and surveillance for patients with
nonfamilial colorectal polyps. The Practice Parameters Committee of the American
College of Gastroenterology. Ann Intern Med 1993; 119: 836- 43.
58. Rosai J:Rosai and Ackerman‘s Surgical Pathology. In: Rosai J. Gastrointestinal
Tract, Large Bowel. Vol 1. 9 th ed: Mosby, 2004: 776-855.
59. Harpaz N, Saxena R: Modern Surgical Pathology. In: Weidner N, Cote RJ, Suster S,
Weiss LM. Gastrointestinal Tract, Large Intestine. Vol 1, 1 st ed: Saunders, 2003:
749-852.
87
60.
O‘Connell J, Bennett MW, O‘Sullıvan GC, Roche D, Kelly J, Collins JK Shanahan
F. Fas ligand expression in primary colon adenocarcinomas: Evidence that the Fas
counterattack is prevalent mechanism of immune Evasion in human colon cancer. J
Pathol 1998;186: 240-246.
61. Garrity MM, Burgart LJ, Mahoney MR, Windschitl HE, Salim M, Wiesenfeld M,
Krook JE et al. Prognostic value of proliferation, Apoptosis, defective DNA
mismatch repair, and p53 overexpression In patients with resected Dukes‘B2 or colon
cancer: A north central Cancer treatment group study. J Clin Oncol 2004; 22: 15721582.
62. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.
College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med
2000; 124: 979.
63. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer.(AREAS OF CONFUSION IN
ONCOLOGY)(Clinical report) Kopetz, Scott, et al. "Adjuvant chemotherapy for
stage II colon cancer." Oncology 22. 3 (2008): 260. Health Reference Center
Academic. Web. 25 Nov. 2009.
64. Reviews ın basic and clinical gastroenterology Systemic Treatment of Colorectal
Cancer Brıan M. WOLPIN and Robert J. MAYER 2008
65. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, Teper JE. Cancer of Colon. Ġn: DeVita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (eds). Principles and Practice of Oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1060- 1109.
66. Messerini L, Palomba A, Zampi G. Primary signet-ring cell carsinoma of the colon
and rectum. Dis Colon Rectum 1995;38: 1189.
67. de Bruine AP, Wiggers T, Beek C, et al. Endocrine cells in colorectal
adenocarcinomas: incidence, hormone profile and prognostic relevance. Int J Cancer
1993;54: 765.
68.
Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the
colon: clinicopathologic study of 11 cases. Hum Pathol 1999;30: 843.
69. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. National Cancer Institute Workshop
on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition:
development of
international criteria fort he determination of microsatellite
instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58: 5248.
70. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after
adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001;344: 1196.
88
71. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q allelic loss and prognosisi in
stage II and III colon cancer. Int Cancer 1998;79: 390.
72. Lıbuttı SK, Saltz LB, Rustgı AK, Tepper JE. Cancer of the colon. ―Cancer Principles
and Practice of Oncology‖ (Ed. Vincent T. De Vita, Jr. Samuel Hellman, Steven A.
Rosenberg)‘de, 7th edition, Section 8, Lippicott Williams&Wilkins, Philadelphia,
2005, s.1061- 1125.
73. Topuz E, Aykan FN. Kolorektal Kanserler. ―Sindirim Sistemi Kanserleri‖(Ed. Topuz,
E)‘nde,Ġstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Yayınları, Ġstanbul, 1998, s.373- 475
74.
Brucner HW, Pitrelli J, Merrick M . Adenocarcinoma of the Colon and Rectum. ―Cancer
Medicine‖ (Ed. Holland JF, Frei E)‘da , 5th Edition, 2001, s. 1472-1520.
75. Kuzu MA, Demirkıran A. Kolon Kanserinin Küratif Cerrahi Tedavisi. Alemdaroğlu
K, Akçal T, Buğra D (Editörler).
Kolon Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları.
Ġstanbul:Türk Kolon ve Rektum Cerrahi Derneği; 2003.s.427- 50.
76. Terzi C, Ünek T. Kolon Kanserinde Cerrahi Tedavi. Kolorektal Özel Sayısı. Türkiye
Klinikleri Journal of Surgery 2004; 9: 71-80.
77. Minsky BD, Mies C, Recht A ve arkadasları. Resectable adenocarcinoma of the
rectosigmoid and rectum. Patterns of the failure and survival. Cancer 1988; 61:14081416.
78.
Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N ve arkadasları. A clinical trial to evaluate the
worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of
the rectum. A progress report of the National Surgical Adjuvant breast and Bowel
Project protocol RO- 3. Dis Colon Rectum 1997;40:131.
79.
Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in
resectable
80.
rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980- 987.
Sayek Ġ. Kolorektal karsinomalar. ― Temel cerrahi‖ Cilt 1 (Ed. Sayek Ġ.)‘de, 2. Baskı,
Günes Kitabevi, Ankara, 1996, s. 1169- 1179.
81. Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in
adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an
evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum 1993;36: 564.
82. O‘Connell M, Martenson JA, Wieand H ve arkadasları. Improving adjuvant therapy
for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy
after curative surgery. N Eng J Med 1995;331:502- 507.
83. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Colon Cancer V.2. 2007. Rectal Cancer V.1. 2007.
89
84.
Aydıner A, Topuz E. ―Onkoloji El Kitabı‖, Turgut Yayıncılık, Ġstanbul, Kasım 2006,
s: 217- 234.
85. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan
plus ınfusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic
colorectal cancer: results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007; 25: 4779-4786.
86. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is
not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III
coloncancer: results of CALG 89803. J Clin Oncol 2007; 25: 3456-3461.
87. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of
oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil- leucovorin as first-line treatment
of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: 136-147.
88. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of
fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with
previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30.
89. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the
reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J
Clin Oncol 2004; 22: 229-237.
90.
Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus
FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the
Gruppo Oncologico Dell‘Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23: 4866-4875.
91. Mayer A, Takimoto M, Fritz E, et al. The prognostic significance of proliferating cell
nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in
colorectal cancer. Cancer 1993;71: 2454–2460.
92. Messersmith WA, Hidalgo M. Panitumumab, a monoclonal anti epidermal growth
factor receptor antibody in colorectal cancer: another one or the one? Clin Cancer
Res 2007; 13: 4664-4666.
93. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan
and 5-FU/LV with or without cetuximab in the first line treatment of patients with
metastatic colorectal cancer (Abstract). J Clin Oncol 2007;25:164s.
94. De Dosso S, Sessa C, Saletti P. Adjuvant therapy for colon cancer: Present and
perspectives. Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 160-166
95. Engstrom PF, Benson AB 3rd, Chen YJ, et al. National Comprehensive Cancer
Network: Colon cancer clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc
Netw 2005; 3:468-491.
90
96. Benson AB III, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical
Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J
Clin Oncol 2004; 22: 3408- 3419.
97. Hickish T, Boni C, Navarro M, et al. FOLFOX4 as adjuvant treatment for stage II
colon cancer: Subpopulation data from the MOSAIC trial (Abstract 3619). Proc Am
Soc Clin Oncol 2004; 23: 275.
98.
Morris EJ, Maughan NJ, Forman D, et al. Who to treat with adjuvant therapy in
Dukes B/stage II colorectal cancer? The need for high quality pathology. Gut 2007;
56: 1419-1425.
99. Smith RE, Colangelo L, Wieand HS, et al: Randomized trial of adjuvant therapy in
colon carcinoma: 10-year results of NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst
96:1128-1132, 2004.
100. Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated
fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C- 03. J Clin Oncol
1993; 11: 1879-1887.
101. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Intergroup study of fluorouracil plus
levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer. J Clin Oncol
1995; 13: 2936-2943.
102. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for
adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322: 352-358.
103. Haller DG, Catalano P, Macdonald JS: Phase III study of fluorouracil, leucovorin,
and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup
0089. J Clin Oncol 2005; 23: 8671-8678.
104. Gray R, Barnwell J, Hills R. QUASAR: A randomized study of adjuvant
chemotherapy vs observation including 3238 colorectal cancer patients (Abstract
3501). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 246.
105. Midgley R, Kerr DJ. Adjuvant chemotherapy for stage II colorectal cancer: The time
is right! Nat Clin Pract Oncol 2005; 2: 364-369.
106. de Gramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon
cancer:
Updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a
median follow-up of six years (Abstract 4007). J Clin Oncol 2007; 25(18S): 165s.
91
107. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly
bolus
fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II
and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007; 25: 2198-2204.
108. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2)
Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J
Clin Oncol 1999; 17: 1356-1363.
109. Chau I, Norman AR, Cunningham D, et al. Longitudinal quality of life and quality
adjusted survival in a randomised controlled trial comparing six months of bolus
fluorouracil/leucovorin vs. twelve weeks of protracted venous infusion fluorouracil as
adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 1551-1559.
110. Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, et al. Neurotoxicity from oxaliplatin combined
with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for
stage II and III colon cancer: NSABP C-07. J Clin Oncol 2007; 25:2205-2211.
111. Sökmen S. Kolorektal Kanserde Prognoz, Kolorektal Özel Sayısı. Türkiye Klinikleri
Journal of Surgery 2004; 9: 57-65.
112. Alici S, Aykan NF, Sakar B, et al. Colorectal cancer in young patients:
characteristics and outcome. Tohoku J Exp Med 2003; 199:8 5-93.
113. Fietkau R, Zettl H Klöcking S, Kundt G. Incidence, therapy and prognosis of
colorectal cancer in different age groups. A popülation-based cohort study of the
Rostock Cancer Registry. Strahlenter Onkol 2004; 180: 478-487.
114. Quah MH, Chou JF, Gönen M, Jinru Shia. Identification of Patients with High Risk
Stage II Colon Cancer for Adjuvant Therapy. Dis Colon Rectum 2008; 51: 503-507.
115. Han-Shiang C. Curative resection of colorectal adenocarcinoma: multivariate
analysis of 5-year follow-up. World J Surg 1999; 23: 1301-1306.
116. Asaad SM, Jubelirer SJ, Welch CA. Prognostic indicators for stage II (Dukes‘ stage
B) adenocarcinoma of the colon. W V Med J 2005; 101: 210-213.
117. Nelson RL, Dollear T, Freels S, Persky V. The relation of age, race, and gender to the
subsite location of colorectal carcinoma. Cancer 1998; 82: 1408-1410.
118. Sarfati D, Hill S, Blakely T, Robson B. The Effect of Comorbidity on the Use of
Adjuvant Chemotherapy and Survival from Colon Cancer: A Retrospective Chort
Study. BMC Cancer 2009; 9: 116
119. Burton S, Norman AR, Brown G, et al. Predictive poor prognostic factors in colonic
carcinoma. Surg Oncol 2006; 5: 71- 8
92
120. Enker WE, Havenga K, Polyak T, et al Abdomino perineal resection via total
mesorectal excision and autonomic nerve preservation for low rectal cancer. World J
Surg 1997; 21: 215-220.
121. Cohen AM, Tremittera S, Candela F, Thaler JT, Sigurson ER. Prognosis of node –
positive colon cancer. Cancer 1991; 67: 1859-1861.
122. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluoroyracil-based adjuvant
therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin
Oncol 2004; 22:1773-1775.
123. Petersen VC, Baxter KJ, Love SB, Shepherd NA. Identification of objective
pathological prognosis determinants and models of prognosis in Dukes‘ B colon
cancer. Gut 2002; 51: 6-7.
124. MenteĢ B, Leventoğlu S. Kolorektal Kanserlerin Klinik Özellikleri, Kolorektal Özel
Sayısı. Türkiye Klinikleri Journal of Surgery 2004;9: 36-8.
125. Doğusoy G. Kolon Kanserinin Patolojik Özellikleri. Alemdaroğlu K, Akçal T, Buğra
D (Editörler). Kolon Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları. Ġstanbul: Türk Kolon ve
Rektum Cerrahi Derneği; 2003.s.413-20.
126. Rault A, Collet D, Sa Cunha A, et al. Surgical management of obstructed colonic
cancer. Ann Chirr 2005; 130: 331-335.
127. Mekele J, Kiviniemi H, Laitinen S. Prognostic factors after surgery in patient
younger than 50 years old with colorectal adenocarcinoma. Hepatogastroenterology
2002; 49: 971-975.
128. Bui L, Rempel E, Reeson D, Simunovic M. Lymph node counts, rates of positive
lymph nodes, and patient survival for colon cancer surgery in Ontario, Canada: a
population-based study. J Surg Oncol 2006; 93: 439-445.
129. Park YJ, Park KJ, Park JG, et al. Prognostic factors in 2230 Korean colorectal cancer
patients: analysis of consecutively operated cases. World J Surg 1999; 23: 721-726.
130. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, GA: American
Cancer Society, 2007. Also available online. Last accessed December 20, 2007.
131. Prandi M, Lionetto R, Bini A, et al. Prognostic evalution of stage B colon cancer
patients is improved by an adequate lymphadenectomy: results of secondary analysis
of a large scale adjuvant trial. Ann Surg 2002; 235: 458-463.
132. Campton CC. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic, and molecular features.
Mod Pathol 2003; 16: 376-388.
93
133. Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology
reccommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol
2004; 22: 3408-3419
134. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al. Comparative efficacy of adjuvant
chemotherapy in patients with Dukes‘ B versus Dukes‘ C colon cancer: results from
four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies( C01,
C02, C03 and C04). J Clin Oncol 1999; 17: 1349-1355
135. Erlichman. Efficacy of adjuvant flourouracil and folinic acid in B2 colon cancer.
International multicenter pooled analysis of B2 colon cancer trials(IMPACT B2)
investigators. J Clin Oncol 1999; 17: 1356-1363.
136. Schrag D, Rifas-Shiman S, Saltz L, et al. Adjuvant chemotherapy use for medicare
beneficiaries with stage II colon cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3999-4005.
137. Rodríguez-Moranta F, Castells A, Andreu M, et al: Clinical performance of original
and revised Bethesda guidelines for the identification of MSH2/ MLH1 gene carriers
in patients with newly diagnosed colorectal cancer: Proposal of a new and simpler set
of recommendations. Am J Gastroenterol 101:1104-1111, 2006
138. Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, et al. Immunohistochemistry versus
microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J Clin Oncol 2002;
20: 1043-1048.
139. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al: Tumor microsatellite-instability status as a
predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer.
N Engl J Med 2003; 349: 247-257.
140. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, et al. Prognostic and predictive roles of highdegree microsatellite instability in colon cancer: A National Cancer Institute-National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol 2007;
25: 767-772.
141. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective Mismatch Repair As a Predictive
Marker for Lack of Efficacy of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy in Colon
Cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.
142. Ogunbiyi OA, Goodfellow PJ, Herfarth K, et al. Confirmation that chromosome 18q
allelic loss in colon cancer is a prognostic indicator. J Clin Oncol 1998;16: 427-433.
94