İlaçlar - Başkent Üniversitesi

advertisement
T.C.
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TIBBİ ONKOLOJİ
BİLİM DALI
YATAN VE POLİKLİNİK TAKİPLİ KANSERLİ HASTALARDA
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİN SIKLIĞI VE CİDDİYETİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
YANDAL UZMANLIK TEZİ
Uzm. Dr. ALİ AYBERK BEŞEN
ANKARA / 2013
T.C.
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TIBBİ ONKOLOJİ
BİLİM DALI
YATAN VE POLİKLİNİK TAKİPLİ KANSERLİ HASTALARDA
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİN SIKLIĞI VE CİDDİYETİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
YANDAL UZMANLIK TEZİ
Uzm. Dr. ALİ AYBERK BEŞEN
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. HÜSEYİN ABALI
Proje No: KA 12/123
ANKARA / 2013
TEŞEKKÜR
Tıbbi Onkoloji Yan Dal Uzmanlık eğitimim sırasında sağladıkları geniş
imkânlardan dolayı Kurucu Rektörümüz Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a,
Rektörümüz Sayın Prof. Dr. Kenan Araz’a ve Adana Uygulama ve Araştırma Hastanesi
Merkez Müdürü Sayın Yrd. Doç. Dr. Turgut Noyan’a,
Tıbbi Onkoloji Yan Dal Uzmanlık eğitimim boyunca ufkumu genişleten,
desteğini ve tecrübesini daima yanında hissettiğim değerli bölüm başkanımız Sayın
Prof. Dr. Özgür Özyılkan’a, tez çalışmamda danışmanlığımı yaparak emekle, sabırla,
bilgi ile ve her şeyden ötesi sevgi ile çalışmalarıma ışık tutan desteğini bir an olsun
üzerimden eksik etmeyen saygıdeğer hocam Prof. Dr. Hüseyin Abalı’ya, hekimlik
mesleğinin inceliklerini ve farklı bakış açılarını gösteren birlikte çalışmaktan gurur
duyduğum Sayın Yrd. Dr. Umut Dişel’e, tanımaktan ve aynı ekipte olmaktan büyük
mutluluk duyduğum Sayın Doç. Dr. Özden Altundağ ve Doç. Dr. Ömer Dizdar’a, Uzm.
Dr. Sadık Muallaoğlu, Uzm. Dr. Hüseyin Mertsoylu, Uzm. Dr. Ahmet Sezer, Uzm. Dr.
Fatih Köse, Uzm. Dr. Cemile Karadeniz’e, Uzm. Dr. Ahmet Taner Sümbül’e
Tez çalışma sürecimde benden desteklerini esirgemeyen servis ve poliklinikte
çalışmaktan mutluluk duyduğum bütün mesai arkadaşlarıma,
Hayatımın her anını güzelleştiren, her şeyiyle yanımda olan ve iyi ki varsınız
dediğim sevgili eşime ve çocuklarıma,
Yaşam onuru ile her zaman yanımda olan anne ve babama teşekkür ederim.
Uzm. Dr. Ali Ayberk BEŞEN
I
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR....................................................................................................................... I
İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II
TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ III
ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................. IV
KISALTMA LİSTESİ ..................................................................................................... V
ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ............................................................................. VI
ABSTRACT and KEY WORDS ...................................................................................VII
1. GİRİŞ ve AMAÇ ........................................................ Error! Bookmark not defined.
2. GENEL BİLGİLER .................................................... Error! Bookmark not defined.
2.1. Yaşlılarda ilaç metabolizmasını etkileyen faktörler ........................................... 2
2.2. İlaç–ilaç etkileşimleri ......................................................................................... 3
2.2.1. Farmasötik ilaç etkileşimleri ....................................................................... 4
2.2.2. Farmakodinamik ilaç etkileşimleri.............................................................. 4
2.2.3. Farmakokinetik ilaç etkileşimleri................................................................ 5
2.2.3.1. Absorbsiyon .................................................................................... 5
2.2.3.2. Dağılım ........................................................................................... 8
2.2.3.3. Metabolizma ................................. Error! Bookmark not defined.
2.2.3.3. 1. Sitokrom P450 sistemi ............................................................. 9
2.2.3.3. 2. Genetik polimorfizm .............................................................. 12
2.2.3.4. Atılım ............................................................................................ 13
2.3. Onkoloji pratiğinde ilaç-ilaç etkileşimleri........................................................ 13
2.3.1. Anti-neoplastik ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri .............................. 14
2.3.2. Destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri ...... Error!
Bookmark not defined.
2.3.3. Komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç
etkileşimleri ............................................................................................... 18
3. HASTALAR ve YÖNTEM ........................................................................................ 19
3.1. Çalışma tasarımı ............................................................................................... 19
3.2. İstatistiksel Analiz ............................................................................................ 21
4. SONUÇLAR ............................................................................................................... 22
4.1. İlaç bilgileri ....................................................................................................... 24
4.2. Potansiyel ilaç etkileşimleri .............................................................................. 25
5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 34
KAYNAKLAR ............................................................... Error! Bookmark not defined.
EKLER............................................................................................................................ 47
II
TABLO LİSTESİ
Tablo No
Tablo 1.
Tablo 2.
Tablo 3.
Tablo 4.
Tablo 5.
Tablo 6.
Tablo 7.
Tablo 8.
Sayfa No
CYP 450 ile metabolize olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri ....... Error! Bookmark not defined.
Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ................................................................... 15
Aprepitant ile oluşan ilaç-ilaç etkileşimleri .......................................................................... 16
Palyatif tedaviyi ilgilendiren ilaçların potansiyel etkileşimleri ........................................... 17
. İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi ...................................................... 20
Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri ............................................................ 23
Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ................................................................... 32
Palyatif tedavi ve komorbidite için kullanılan ilaçları içeren etkileşimler......................... 33
III
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil No
Sayfa No
Şekil 1. Hastaların kullandığı ilaç sayısı ................................................................................................ 24
Şekil 2. İlaç kullanım yüzdesi .................................................................................................................. 25
Şekil 3. Tüm hastalar değerlendirildiğinde potansiyel ilaç etkileşimlerinin oranı ............................. 26
Şekil 4.Potansiyel ilaç etkileşimlerinin en yüksek ciddiyetinin dağılımı ............................................. 27
Şekil 5. İlaç etkileşimi tespit edilen hastaların etkileşim sayısına göre dağılımı ................................ 28
Şekil 6. İlaç gruplarına göre potansiyel ilaç etkileşimleri..................................................................... 29
Şekil 7. Potansiyel ilaç etkileşimlerinin hasta cinsiyetine göre dağılımı .............................................. 30
Şekil 8. Komorbid hastalık varlığına göre potansiyel ilaç etkileşimlerinin dağılımı .......................... 30
Şekil 9. Yatan ve poliklinik hastalarında potansiyel ilaç etkileşimi..................................................... 31
IV
KISALTMA LİSTESİ
5-FU
: Fluorourasil
FA
: Folinik asit
CYP
: Sitokrom
BCRP
: Meme kanseri direnç proteini
TSA
: Trisiklik anti-depresan
SSRİ
: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri
NSAİD
: Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar
ACE
: Anjiotensin dönüştürücü enzim
DPD
: Dihidroprimidin dehidrogenaz
5-HT3
: Serotonin
NK
: Nörokinin
MAO
: Monoamino oksidaz
KKB
: Kalsiyum kanal blokerleri
KOAH
: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
OAD
: Oral anti-diyabetik
SSS
: Santral sinir sistemi
DMAH
: Düşük molekül ağırlıklı heparin
V
ÖZET
Yatan ve poliklinik takipli kanserli hastalarda ilaç etkileşimlerinin sıklığı ve
ciddiyetinin değerlendirilmesi
Amaç: Kanserli hastalara kanser tedavisi yanında destek tedavisi amacıyla ve
komorbid hastalıklarının tedavisi için birçok ilaç reçetelenmektedir. Bu çoklu tedaviler
nedeniyle bu grup hastalar potansiyel ilaç etkileşimleri açısından artmış risk
altındadırlar. İlaç etkileşimleri kanserli hastalarda yan etkilerin artması veya antitümöral aktivitenin azalması ile sonuçlanabilir. Çalışmamızda ayaktan ve yatarak takip
edilen kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini
değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Haziran ve Temmuz 2012 tarihleri arasında takip
edilen 571 hasta dâhil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, kanser tedavisi,
komorbid hastalıklar ve destek tedavisi amacıyla kullanılan ilaçlar çalışma için
tasarlanan anket formuna kaydedilmiştir. İlaç etkileşimlerinin saptanması ve ciddiyetine
göre sınıflandırlması internet tabanlı (www.mims.com) ‘’interaction checker’’ programı
ile yapılmıştır.
Bulgular: Hastaların ortanca yaşı 57 idi ve %49,0’u kadın hastalardan
oluşmaktaydı. Hastaların %83,0’ünü ayaktan takip edilen, %17,0’sini ise yatarak tedavi
gören hastalar oluşturdu. Kullanılan ortanca ilaç sayısı 5 (aralık 0-12) idi. Hastaların
257’sinde (%45,0) en az bir potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır. İlaç etkileşimlerinin
yaklaşık %90,0’ını ciddi ve orta derecede ilaç etkileşimleri oluşturdu (%87,0 orta
derece, %3,5 ciddi). İlaç etkileşimleri ilaç gruplarına göre değerlendirildiğinde en az
etkileşimin anti-neoplastik ilaçlar ile komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan
ilaçlar arasında olduğu saptandı. Çok değişkenli analizde erkek cinsiyet, komorbidite
varlığı ve hastanede yatma durumunun potansiyel ilaç etkileşimi riskini artırdığı
bulundu (p<0,01).
Sonuç: Potansiyel ilaç etkileşimleri kanserli hastalarda sıktır. Özellikle erkek
hastalar, komorbid hastalığı olanlar ve yatan hastalar potansiyel ilaç etkileşimi için risk
altındadırlar.
Anahtar Kelimeler: İlaç etkileşimleri, yan etki, kanser.
VI
ABSTRACT
The prevalence and severity of drug interactions in hospitalized and ambulatory
cancer patients
Aim: Cancer patients are prescribed numerous medications not only to treat
cancer but also to treat comorbid illnesses and for supportive care. These multiple
treatments increase the risk of potential drug interactions in this population. Drug
interactions in cancer patients may increase the intensity of side effects or reduce
antitumoral activity. The aim of our study is to determine frequency and severity of
potential drug interactions in ambulatory and hospitalized cancer patients.
Material and Method: For this purpose, 571 patients followed up during a 2month period of June to July 2012 were included in the study. Patient’s data including
demographics and medications prescribed for cancer, supportive care and comorbid
ilnesses were recorded using a questionnaire designed for the study. An internet based
‘’interaction checker’’ program, www.mims.com, was used to identify drug interactions
and to classify them acording to their severity.
Results: The median age of the patients was 57 years and 49.0% were female.
83.0% and 17.0% patients were ambulatory and hospitalized, respectively. The median
number of drugs used was 5 (range 0-12). In 257 patients (45.0%) at least one drug
interaction was identified. 90.0% of the drug interactions were severe and moderate
interactions (87.0% moderate, 3.5% severe). Drug interactions were assessed in groups
and the least interaction was found between anti-neoplastic drugs and the drugs to treat
comorbidities. In multivariable analysis, male gender, presence of comorbidity and
hospitalization were increased risk factors for potential drug interactions (p<0.01).
Conclusion: Potential drug interactions are common in cancer patients. Male
patients, those with comorbid conditions and hospitalized patients are at greater risk of
potential drug interactions.
Key Words: Drug interactions, adverse effect, cancer.
VII
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Kanserin farmakolojik tedavisi tıbbi tedavinin en zor konularından biridir.
Tedavide kullanılan sitotoksik kemoterapötik ilaçlar kompleks farmakolojik profilleri
olan, dar terapötik pencereye sahip ve bir arada kullanıldıklarında ve bireyler arasında
farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıklar gösteren çok güçlü ajanlardır.
Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ilaçların birçok yan etkisi vardır.
Her ne kadar bu yan etkilerin çoğu ilacın kendi toksisitesi ile ilişkili olsa da ilaç
etkileşimleri de bu yan etkilerin ortaya çıkmasına ya da şiddetlenmesine neden olabilir.
İlaç-ilaç etkileşimi bir ilacın klinik etkisinin başka bir ilacın müdahalesi sonucu
artması veya azalması olarak tanımlanabilir (1). Etkileşim ilaçlar arasında olabileceği
gibi ilaçlarla yiyecekler, tamamlayıcı tedavi amacı ile kullanılan çeşitli bitkiler, çevresel
faktörler (sigara gibi) arasında da olabilir.
Kanser için tedavi gören hastalar genellikle çoklu kemoterapi rejimleri ile
birlikte, çeşitli hormonal tedaviler, anti-emetik, analjezik ve antibiyotikler gibi destek
tedavileri ve bazı özel durumlar için verilen tedaviler (örneğin beyin metastazı olup
anti-konvülzan ilaç kullanımı) nedeniyle çok sayıda ilaç kullanmak zorunda kalabilirler.
İlaç etkileşimlerinin önemi artıran bir başka nokta da kanserin genellikle bir ileri
yaş hastalığı olmasıdır. Kanserli hastaların yaklaşık olarak %60’ını 65 yaş ve üstü
hastalar oluşturmaktadır (2). Bu hasta populasyonunda ilaç kullanımını gerektiren
komorbid hastalıklar daha sık olarak görülmektedir. Altımışbeş yaş üstü kanserli
hastalarda %80 kadar sıklıkta komorbid hastalık bildirilmiştir (3).
Bütün bunlar göz önüne alındığında kanser için medikal tedavi alan hasta
grubunun potansiyel ilaç etkileşimleri açısından yüksek risk altında oldukları
öngörülebilir. Hastalarımızda ilaç etkileşimleri sorununun büyüklüğü bilinmemektedir.
Bu nedenle tıbbi onkoloji polikliniğinde ayaktan takip edilen ve yatarak tedavi
gerektiren kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini
değerlendirmeyi amaçladık.
1
2. GENEL BİLGİLER
Kanser nedeniyle tıbbi tedavi gören hastalar birçok yan etkiye maruz
kalmaktadır. Bu yan etkilerin çoğunluğu verilen ilaçların kendisine bağlı olsa da ilaç
etkileşimleri de bu yan etkilerin ortaya çıkmasına veya artmasına neden olabilmektedir.
Tüm ilaç yan etkilerinin yaklaşık olarak %20-30’unun ilaç etkileşimleri ile ilişkili
olduğu ve klinik olarak anlamlı etkileşimlerin yaşlı hasta grubunun %80’ini etkileyecek
kadar artmış sıklıkta olduğu bildirilmektedir (4). İlaç etkileşimleri çoklu ilaç ile tedavi
gören hastalarda morbiditenin önemli nedenlerinden biri olmakla beraber mortaliteye de
neden olabilmekte kanserli hastalarda mortalitenin %4’ünün ilaç etkileşimleri ile ilişkili
olabileceği düşünülmektedir (5).
Anlamlı ilaç etkileşimleri ilaç geliştirilirken faz çalışmaları sırasında ortaya
konamayabilir. Bazen ilaç faz çalışmalarını geçip onay aldıktan ve piyasaya sürüldükten
sonra önemli ilaç etkileşimleri saptanabilmekte bu nedenle ilaçlara endikasyon
kısıtlamaları gelebilmekte hatta ilaç piyasadan çekilmek zorunda kalınabilmektedir
(sisaprid, astemizol, terfenadin, serivastatin, sorivudin gibi)
İlaç etkileşimi riski, bir arada kullanılan ilaç sayısı ile doğru orantılı olarak
artmaktadır. İki çeşit ilaç kullanan bir hastada tahmini ilaç etkileşimi insidansı %5,6
iken bu oran beş çeşit ilaç kullanan bir hastada %56’ya yedi farklı ilaç kullanımında ise
%100’e kadar çıkmaktadır (6). Kanserli hasta popülasyonu sıklıkla beraberinde
komorbid hastalığa sahip yaşlı hasta grubudur (7). Bir çalışmada ortalama komorbid
hastalık sayısı 55-64 yaş arası hastalarda 2,9 olarak, 65-74 yaş arasında 3,6 ve 75 yaş
üstünde ise 4,2 olarak bulunmuştur (8). Doğal olarak bu hastalarda çok sayıda ilaç
kullanımı ve beraberinde potansiyel ilaç etkileşim sıklığının da yaşla beraber artmış
olacağı öngörülebilir.
İlaç etkileşimleri ilaçların fiziksel veya kimyasal uyumsuzluğundan (farmasötik
etkileşim), reseptör düzeyinde birbirlerinin etkilerini değiştirmelerinden
(farmakodinamik etkileşim) veya ilaçların birbirlerinin emilim, dağılım veya atılımlarını
etkilemelerinden (farmakokinetik etkileşim) kaynaklanabilir.
2.1. Yaşlılarda ilaç metabolizmasını etkileyen faktörler
Yaşlı hastalarda sadece ilaç kullanım sıklığındaki artış değil aynı zamanda yaşa
bağlı karaciğer ve böbrek fonksiyonlarındaki değişiklikler de ilaç metabolizmasını
etkilemektedir.
İlaç farmakokinetiğini oluşturan absorbsiyon, dağılım, biyotransformasyon ve atılım
süreçlerinin tümü yaşla birlikte değişikliğe uğramaktadır. Yaşlılarda gastrik kan
akımının, asit salgısının ve barsak rezorpsiyon yüzeyinin azalması ilaç absorbsiyonun
azalmasına yol açarken, gastrointestinal motilitenin azalması ve mide pH ‘sının artması
ilaç absorbsiyonun artmasına neden olabilir (9). Yaşlanma ile total plazma protein
miktarı aynı kalmakla beraber plazma albümin düzeyinde %15-20 oranında azalma
meydana gelmektedir. Bu azalma, özellikle plazma proteinlerine bağlanan ilaçlarda
serbest ilaç düzeyini etkileyeceğinden terapötik aralığı dar olan ilaçların etkilerinin ve
yan etkilerinin artmasına yol açabilmektedir (10).
Yaşlılık ile beraber karaciğerin kan akımında ve enzim aktivitesinde azalma
meydana gelmekte bu durumda ilaç metabolizmasında azalmaya neden olmaktadır (11).
Yaşlılarda ilaç atılımını etkileyen en önemli farmakokinetik olay ise renal
fonksiyonların yaşlanmayla birlikte azalmasıdır. Yaşlanmayla renal kan akımı %30-40
oranında azalmakta, aynı zamanda böbreğin tübüler fonksiyonları ve reabsorbsiyon
2
kapasitesi de buna paralel olarak düşmektedir. Penisilin ve digoksin gibi temel olarak
renal yolla itrah edilen ilaçların plazma konsantrasyonları artacağından bu ilaçlar
verilirken kreatinin klirensine göre doz hesabı yapılarak verilmesi uygun olacaktır (12).
2.2. İlaç–ilaç etkileşimleri
İlaç etkileşimleri sonuçlarına göre iki farklı sınıfta değerlendirilebilir.
1. Potansiyel ilaç etkileşimleri: İlaç kombinasyonun potansiyel olarak etkileşim
içinde olma olasılığını gösterir klinik olarak etkileşimin gösterilmesi şart
değildir.
2. Gerçek ilaç etkileşimleri: İlaç etkileşiminin sonuçlarının klinik olarak veya
laboratuvar yöntemlerle gösterilmesidir.
İlaç etkileşimlerinin üç olası sonucu vardır. İlaçların etki ve/veya yan etkisinde
artma; etki ve/veya yan etkide azalma; etkileşim içinde olan ilaçlardan beklenmeyen bir
yanıtın ortaya çıkması (13).
İlaç etkileşimleri farmakolojik olarak ise 3 farklı sınıfa ayrılır
1. Farmasötik etkileşimler
2. Farmakodinamik etkileşimler
3. Farmakokinetik etkileşimler
3
2.2.1. Farmasötik ilaç etkileşimleri
Farmasötik ilaç etkileşimleri iki bileşiğin fiziksel veya kimyasal olarak uyumsuz
olmasından kaynaklanan etkileşimlerdir. Sisplatinin bir tiol bieşiği olan mesna ile
karışımının mesna-platin kovalan bağı nedeniyle inaktive olması örnek olarak
gösterilebilir (14). İlacın taşıyışıcısının ilacın farmakokinetik ve farmakodinamik
özelliklerini değiştirmesi de farmasötik ilaç etkileşimlerine örnek olarak gösterilebilir.
Örneğin, bir antrasiklin olan doksorubisinin pegile lipozomal enkapsüle formu
ilacın farmakokinetik özelliklerini ve toksisite profilini belirgin olarak değiştirmektedir.
Doksorubisinin lipozomal formu serbest formu ile karşılaştırıldığında eğri altında kalan
plazma ilaç konsantrasyonunun (AUC) 300 kat fazla, klirensi 250 kat az ve ilacın
dağılım hacmi 60 kat azalmış olarak saptanmıştır. Bu değişimlerle beraber doksorubinin
serbest formunun en önemli toksisiteleri kemik iliği süpresyonu ve kardiyotoksisite iken
lipozomal formunda palmar-plantar eritrodizestesi ön plana çıkmıştır (15,16).
Farmasötik ilaç etkileşimi konusunda göz önünde bulundurulması gereken bir
diğer konu da sitotoksik ilacın içinde bulunduğu karışımdır. Paklitaksel, alkol ve
polioksietile kastor yağı ile karışım halinde kullanılmakta olup kastor yağı hem
paklitakselin hem de paklitaksel ile kombine halde verilen diğer kemoterapötik ilacın
farmakokinetiğini etkileyebilmektedir (17). Antrasiklinlerin kardiyotoksisitesinin
paklitaksel ile kombine kullanımında artmasının nedeninin paklitaksel karışımı içinde
bulunan polioksietile kastor yağının doksorubisinin farmakokinetiğini modifiye edici
etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir (18).
2.2.2. Farmakodinamik ilaç etkileşimleri
İki veya daha fazla sayıda ilacın aynı fizyolojik süreçlerden etkilendiği
durumlarda farmakodinamik ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir. Aynı reseptör düzeyinde
gelişen etkileşimler genellikle inhibitör etki yaratırken farklı reseptörleri kapsayan
etkileşimler ise inhibitör veya potansiyelize edici olabilir (19). Reseptör-ligand
ilişkisine agonist/antagonist klasik bakış açısının bu düzeyde gelişen tüm fizyolojik
süreçleri açıklamada yetersiz kalması ters agonizma mekanizmasını gündeme
getirmiştir. Sinyal transdüksiyonunda önemli role sahip olan G proteinine bağlı
reseptörler aktive edici agonist yokluğunda bile spontan aktiviteye sahip reseptörlerdir.
Histamin, adrenerjik, adenozin, dopamin, serotonin ve opioid reseptörleri bu grup
reseptörlerdendir (20).
4
Ters agonizma kavramının anlaşılmasından sonra daha önce intrinsik aktivitesi
olmayan ve antagonist olduğu düşünülen çeşitli ligandların aslında bu spontan aktiviteyi
engelledikleri görülmüş ve bu ligandlara ters agonist denmiştir. Çeşitli ilaçların
antagonistik veya ters agonistik etkilerinin öğrenilmesi hem etki ve yan etki
mekanizmalarının anlaşılması hem de ilaç-ilaç etkileşimlerinin daha iyi kavranması
açısından yararlı olabilir.
Kemoterapi ajanları farklı yan etki profilleri ve etki mekanizmaları olan ilaçların
sinerjistik etkilerinden yararlanmak amacıyla sıklıkla kombinasyon halinde
verilmektedir.
Kolon kanseri tedavisinde birlikte kullanılan fluorourasil (5-FU) ve folinik asit
(FA) tek başına 5-FU ile karşılaştırıldığında daha etkin olup, bu etkinlik 5-FU’nun
etkisinin FA biyomodulasyonu ile artmasından kaynaklanmaktadır. 5-FU anti-tümöral
etkisini büyük oranda timidilat sentazı inhibe ederek gerçekleştirmektedir. Yüksek
metilentetrahidrofolat düzeyi 5-FU- timidilat sentaz kompleksi arasındaki bağı stabilize
ederek sinerjistik etki gösterir. Yapılan farmakokinetik çalışmalarda FA’nın 5-FU’nun
metabolizmasının in vivo veya in vitro olarak etkilemediği bu etkileşimin
farmakodinamik bir etkileşim olduğu saptanmıştır (21).
Farmakodinamik ilaç etkileşimi sisplatin veya karboplatin ile taksan (paklitaksel
veya dosetaksel) kombinasyonlarında da gözlenmiştir. Karboplatin sisplatinden daha
büyük oranda renal eliminasyona uğrar. Paklitaksel karaciğerde sitokrom (CYP) enzim
sistemi tarafından inaktive edilir. Paklitaksel karboplatin kombinasyon tedavisinde
ilaçların verilme sırasının toksisite profilini belirgin ölçüde etkilediği gösterilmiştir.
Paklitaksel sonrası karboplatin verilen hastalarda hematolojik toksisitenin ilaçların
sadece sırasının değiştirilerek uygulanmasına göre daha az olduğu saptanmıştır. Her iki
uygulama şeması arasında karboplatin veya paklitakselin farmakokinetik özelliklerinde
herhangi farklılık saptanmamıştır ve ilaçlar arası farmakodinamik etkileşimin ilaç
sekansı ile ilişklili olduğu anlaşılmıştır (22).
2.2.3. Farmakokinetik ilaç etkileşimleri
Farmakokinetik ilaç etkileşimleri bir ilaç diğerinin absorbsiyon, dağılım,
metabolizma veya atılımını değiştirdiğinde oluşan etkileşimlerdir.
2.2.3.1. Absorbsiyon
İki ilacın aynı anda uygulanmasının klinik olarak anlamlı etkileşime yol
açabileceği bilinmektedir. Fluorokinolon ve tetrasiklin gibi antibiyotikler demir,
kalsiyum içeren yiyecekler ve antasitler ile aynı anda verildiğinde şelasyon
oluşturmakta ortaya çıkan bileşik emilime uğramadan atılmaktadır (23).
İlacın vücut tarafından emilimini etkileyen çeşitli faktörler mevcuttur. Bunlar
yaş, midenin hidroklorik asit sekresyonu, gastrik boşalma zamanı, intestinal motilite,
safra asidi sekresyonu olarak sıralanabilir. Temel emilim mekanizması non-iyonize ilaç
moleküllerinin lipofilik gastrointestinal mukoza tarafından pasif difüzyon ile
alınmasıdır. Bu nedenle mide pH’sı, mide boşalma zamanı ve gastrointestinal motiliteyi
etkileyen bütün etkenler aynı zamanda ilaç emilimini de değiştirebilmektedir. Gerek H2
reseptör blokerleri gerekse de proton pompa inhibitörleri toplumda sık rastlanan
gastroözefajial reflü hastalığı, peptik ülser ve yatan hastalarda stress ülser
profilaksisinde yaygın olarak kullanılmakta olup asit salgısını azaltarak mide PH’sını
artırmaktadır (24). Makrolid grubu bir antibiyotik olan eritromisin intestinal motiliteyi
artırmakta olup bu etkisi nedeniyle sisaprid yerine motilite artırıcı olarak
5
kullanılmaktadır. Sisaprid CYP3A4 izoenzimini inhibe eden diğer ilaçlarla kombine
halde kullanıldığında QT süresini uzatması nedeniyle aritmilere ve torsa de pointese
neden olduğu gerekçesi ile piyasadan çekilmiştir (25). Mide boşalmasını geciktiren
ilaçlar ise ilacın ince barsağa geçiş süresini yavaşlatarak ilacın absorbsiyonunu
azaltırlar.
Warfarin emilimi de çeşitli yiyecekler, bitkisel katkılar ve ilaçlardan
etkilenmektedir. Özellikle K vitamininden zengin olduğu bilinen yeşil yapraklı
sebzelerden fazla miktarda tüketilmesi warfarinin anti-koagülan etkisini azaltabilir hatta
tersine çevirebilir (26).
Alkollü içeceklerin anksiyolitiklerin ve opioidlerin sedatif etkisini artırdığı
bilinmektedir. Alkol diğer etkileşimler içinde de yer alabilir. Metronidazol alan bir
kişide bir ağız dolusu alkol alımı bile disulfiram etkisi de denilen etkileşim ile ciddi
bulantı ve kusmaya neden olabilir.
Merkaptopurin’nin oral biyoyararlanımı ilaç allopurinol ile kombine olarak
verildiğinde belirgin olarak artmaktadır. Allopurinol intestinal mukoza ve karaciğerde
ksantin oksidaz enzimini inhibe eder ki aynı enzim merkaptopurinin inaktif tiourik asite
dönüşümünü de sağlamaktadır. Kombine kullanımda merkaptopurinin oksidatif
katabolik yolağı inhibe olarak ilacın parçalanması azalmakta anabolik konversiyon için
daha uygun hale gelmektedir. Anabolik konversiyon sayesinde başta tioguanin olmak
üzere sitotoksik ürünler oluşmaktadır. Bu etkileşim yüzünden kemik iliği supresyonu ve
karaciğer toksisitesi gibi bazen ölümcül olabilen yan etkiler gelişebilmektedir (27).
Son zamanlarda intestinal P-glikoprotein dışarı akış pompasının inhibisyonu
veya indüksiyonunun özellikle siklosporini ilgilendiren önemli ilaç etkileşimlerinde ön
plana çıktığı gözlenmiştir. P-glikoprotein, yapımı genetik olarak kodlanmış ve tüm
vücutta dağılmış olan bir protein olup temel görevi toksin ve ilaçların hücre dışına
çıkarılmasıdır. Özellikle barsak mukozasında P-glikoprotein ekspresyonunun arttığı
durumlarda substrat ilaçların biyoyararlanımları azalırken, P-glikoprotein ekspresyonun
azalması durumunda ilaç düzeyleri toksik dozlara çıkabilmektedir (28). İntestinal Pglikoprotein düzeyi alınan gıda cinsi ile de değişebilmekte örneğin portakal suyu Pglikoprotein yolu ile levofloksasinin intestinal transportunu değiştirmektedir (29).
Ağızdan alınan kemoterapi ilaçları diğer verilme yollarına göre hasta uyumu
açısından daha uygulanabilir olsa da ilaçların biyoyararlanımı konusundaki zorluklar
oral anti-neoplastik ilaç geliştirilmesi karşısındaki önemli engellerden biridir. İntestinal
epiteldeki ilaç taşıyıcıları ve CYP enzimleri (örneğin CYP3A4 ve CYP3A5) etkisi ile
ilaç absorbsiyonu ciddi şekilde azalmaktadır (30). Bu ilaç taşıyıcıları hakkında önemli
bilgiler, tümör direnç mekanizmaları araştırılırken saptanmıştır. Tümör hücreleri bazen
tek bir ilaca maruz kaldıktan sonra birden fazla ilaca dirençli hale gelirler ki buna çoklu
ilaç direnci denilmektedir. Çoklu ilaç direncinin mekanizmalarından biri de Pglikoprotein, BCRP ve MRP gibi ATP bağımlı enzimlerin aşırı ifadesidir. Bu proteinler
sadece dirençli tümör hücrelerinde değil aynı zamanda bariyer fonksiyonu olan, barsak
epiteli, kan-beyin bariyerindeki endotel hücreleri ve plasenta gibi sağlıklı dokularda da
bulunurlar (31).
İntestinal epitelde P-glikoproteini, CYP3A4 enzimi ile yakın yerleşimli olup CYP3A4
enzim inhibisyonu yapan pek çok ajan aynı zamanda P-glikoproteinini de inhibe
edebilir. Bu nedenle hem CYP3A4 hem de P-glikoproteini substratı olan bir ilaç her iki
proteini de inhibe eden başka bir ilaç ile kombine olarak verildiğinde ilk ilacın
metabolize olmamış formunun emilimi artacaktır. İlacın hepatik metabolizması ve
6
dolayısı ile renal ve/veya biliyer ekskresyonu da azalacağından maruz kalınan ilaç
miktarı bariz olarak artmış olacaktır (32,33).
Mdr 1a/1b P-glikoproteini eksik knock-out fareler ve yaban tip fonksiyonel Pglikoproteinine sahip farelerle yapılan çalışmalarda P-glikoproteininin paklitaksel dâhil
çeşitli anti-neoplastik ilaçların oral yolla alındığında emilimini engellediği ve
paklitakselin oral yolla uygulanması sonrası paklitakselin AUC’sinin knock-out
farelerde yaban tipe göre 6 kat fazla olduğu gösterilmiştir (34,35).
7
Elacridar ve siklosporin gibi P-glikoproteinini inhibe eden ilaçlar barsak
mukozasında P-glikoprotein fonksiyonunu engelleyerek paklitakselin oral
biyoyararlanımını artırabilmekte ve paklitakselin plazma konsantrasyonunu terapötik
düzeylere çıkartabilmektedir (35,36).
Sonuç olarak P-glikoprotein, BCRP (Meme kanseri direnç proteini) ve CYP3A4
gibi proteinlerin modülasyonu çoklu ilaç direncini kırmada ve oral yolla kullanılabilen
anti-neoplastik ilaç geliştirilmesinde yararlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin bir
örneği ve bir ilaç geliştirme stratejisi olabilir.
2.2.3.2. Dağılım
İlaçların dağılımı total vücut suyu, ekstrasellüler sıvı hacmi, yağ dokusu oranı ve ilacın
plazma proteinlerine bağlanma kapasitesi tarafından belirlenir. Albumin ve alfa 1
glikoprotein ilaçların bağlandığı başlıca dolaşan plazma proteinleridir. Bu proteinler
üzerindeki ilaç bağlanma bölgeleri için yarışma bazı ilaç etkileşimlerinde önemli
olabilir. İlaç etkileşiminin klinik olarak anlamlı olabilmesi için ilacın proteine bağlı olan
kısmının yüksek oranda olması (>%95) veya dar terapötik pencereye sahip bir ilaç
olması gerekmektedir. Örneğin fenitoin %89-93 oranında plazma proteinlerine bağlı
olarak bulunur ve oldukça dar terapötik penceresi olan bir ajandır. Fenitoin salisilatlarla
veya valproik asit ile birlikte verildiğinde aynı bağlanma bölgesine yarışma nedeniyle
serbest ilaç konsantrasyonu artar. Serbest fenitoin düzeyi 2 mcg/ml üzerine çıktığında
ataksi, nistagmus, nöbet eşiğinde düşme gibi, yan etkiler gözlenebilir (37).
İlacın bağlı olmayan serbest kısmının biyolojik olarak aktif olduğunun bilinmesine ve
teorik olarak ilacın proteinden ayrılmasının dağılım hacmini artıracağı düşünülmesine
rağmen net farmakodinamik etkiyi tahmin etmek güçtür. Çünkü serbest ilaç formu hem
hedef yüzey için daha uygundur hem de metabolik ve renal eliminasyona daha açıktır.
2.2.3.3. Metabolizma
Metabolizmada meydana gelen değişimler ilaç-ilaç etkileşimi
patofizyolojisindeki en karmaşık mekanizma olup, karaciğer enzimlerinin inhibisyonu
veya indüksiyonu ile ortaya çıkarlar. İlaç metabolizması iki kategoride incelenebilir:
Faz 1 ve faz 2 transformasyon reaksiyonları.
Faz 1 reaksiyonlar oksidasyon, hidroliz ve redüksiyon reaksiyonlarını içerir. Faz
1 reaksiyonlar sonrası genellikle daha az toksik, daha lipofilik ve böylece ekskresyona
uygun bileşikler oluşur. Bazı durumlarda ana bileşikten daha aktif olan metaboliti
oluşabilir. (örneğin; asetaminofen, metanol ve etilen glikol).
Faz 2 reaksiyonlar ise glukorinidizasyon, sülfatlaşma, asetilasyon ve metilasyon
reaksiyonlarını içermekte olup temel olarak ilacın biyolojik aktivitesinin sona ermesine
yol açar (37).
2.2.3.3. 1. Sitokrom P450 sistemi
İnsan sitokrom P450 sistemi 50’den fazla enzim içeren ve faz 1 ilaç
metabolizma reaksiyonları dışında çeşitli besinler, endojen maddeler ve çevresel
toksinlerin de metabolizmasında yer alan enzimlerden oluşur. Enzimler aminoasit
sekanslarına göre aile ve alt ailelere ayrılırlar. İsimlendirme yapılırken CYP ön eki
sonrası aile sınıfını belirten bir sayı ardından alt aile sınıfını gösteren bir harf ve spesifik
izoformu belirten bir sayı konarak adlandırma tamamlanır (örneğin CYP2D6) (38).
Sitokrom P450 enzimleri karaciğerde endoplazmik retikumlarda bulunmaktadır. Bunun
dışında vücutta intestinal mukozada (CYP3A3/4), beyinde (CYP2D6), ve böbrekte
(CYP3A5) de bulunurlar (39,40). İntestinal mukozada yerleşik olarak bulunan CYP3A4
8
ilk geçiş metabolizmasında önemli role sahip olup subtrastlarının portal dolaşıma daha
az oranda katılmasına yol açar.
İnsanlarda tüm ilaçların %90’ının oksidasyon işlemlerinin altı ana enzim
tarafından yapıldığı tahmin edilmektedir, bunlar: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 enzimleridir. Bunlar arasında en önemlileri ise tüm
karaciğer ilaç metabolizmasının %85’inden sorumlu olan CYP1A2, CYP2D6 ve
CYP3A4 enzimleridir (38).
Bazı ilaçlar tek bir CYP izoformu tarafından metabolize edilirken pek çok ilaç ise
birden fazla CYP izoformunun substratı olabilir. Enantiyomerlerde farklı izomerler
tarafından metabolize olabilirler. Örneğin, kuvvetli bir anti-koagülan olan S-warfarin,
CYP2C9 tarafından metabolize edilirken daha az aktif R-warfarin ise CYP1A2, 2C19
ve 3A4 enzimleri tarafından metabolize edilmektedir.
Birçok ilaç ve/veya metaboliti bir veya daha fazla sayıda CYP izoformunu
indükleyerek veya inhibe ederek ilaç klirensini değiştirebilir.
İlacın bir veya daha fazla CYP izoformunun sentezini uyarması sonucu ortaya
çıkan indüksiyon genellikle günler hatta haftalarla ifade edilen bir süreci kapsar (32,38).
Sonuç olarak etkilenen enzim izoformunun substratı olan ilacın metabolizması üç kata
kadar artabilmektedir.
CYP izoformlarının inhibisyonu ise kompetitif veya non-kompetitif inhibisyon
şeklinde olablir. İki ilaç aynı CYP izoformu için substrat olduğunda kompetitif
inhibisyon ortaya çıkar. Bu tür inhibisyon doz bağımlıdır aynı zamanda klinik
anlamlılığa ulaşması için söz konusu CYP izoformunun doygunluğa ulaşması
gerekmektedir (32,38). Dahası ilacın düşük dozları bir CYP izoformunu inhibe
edebilirken başka bir CYP izoformunun inhibisyonu aynı ilacın daha yüksek dozlarını
gerektirebilir (41).
Non-kompetitif inhibisyon ise ilaç CYP izoformuna geri dönüşümsüz olarak
bağlandığında ortaya çıkan inhibisyondur. Belirli bir CYP izoformunu inhibe eden bir
ilaç bu enzim için substrat olmak zorunda değildir.
İndüksiyonun aksine inhibisyonun oluşması ilacın uygulanmasından hemen
sonra meydana gelir ancak maksimal inhibisyon için ilacın plazma seviyesinin kararlı
hale gelmesi gerekmektedir. İlaç kesildikten sonra inhibitör etkinin süresini ise ilacın
yarı ömrü ve inhibisyonun türü belirler. Non-kompetitif inhibisyon daha uzun sürelidir
çünkü inhibe edici ilaç sistemden uzaklaştıktan sonra etkilenen enzimin tekrar yapılması
gerekmektedir (38).
Belirli bir CYP enziminin inhibisyonu veya indüksiyonu sonrası ortaya çıkacak
klinik sonuç hem etkilenen ana bileşiğin hem de metabolitinin farmakolojik aktivitesine
bağlıdır. Eğer ana bileşiğin biyolojik aktivitesi metabolitinden fazla ise bu durumda
metabolizmasının inhibisyonu ilacın plazma düzeyini dolayısıyla terapötik ve/veya
toksik etkilerini artırır. Tersi düşünüldüğünde eğer ana bileşik metabolitinden daha az
aktif ise (örneğin ön ilaç ise) bu durumda metabolizmanın inhibisyonu azalmış etkiye
neden olur.
Farklı CYP izoformları farklı oranlarda ilaç metabolizmsında yer alırlar
dolayısıyla ilaç-ilaç etkileşimlerindeki bulunma sıklıkları da değişkendir. CYP3A
karaciğerde en yaygın olarak bulunan CYP izoformu olup, ilaç etkileşimleri içinde en
sık yer alan CYP enzimlerinden biridir. CYP3A (özellikle CYP3A4) ilaçların
%50’sinden fazlasının metabolizmasında yer alır. CYP3A glukokortikoidler tarafından
indüklenirken greyfurt suyu, eritromisin, azol bileşikleri bilinen inhibitörleridir (32,38).
CYP izoformlarının subtratı olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
9
Tablo 1. CYP 450 ile metabolize olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri (39, 40, 42-48).
Enzim
CYP1A2
Substrat
Asetaminofen, kafein,
fenotiyazinler, tersiyer TSA
(amitriptilin, imipiramin)
İnhibitör
Fluvoksamin,
kinolonlar
CYP2C9
Fenitoin, naproksen, warfarin
S-warfarin
CYP2C19
Fenitoin, TSA (amitriptilin,
imipiramin), propranolol,
omeprazol, diazepam,
barbituratlar
Fluvoksamin,
fluoksetin
CYP2D6
Kodein, oksikodon,
haloperidol, sekonder TSA,
dekstrometorfan,
fenotiyazinler, B-blokerler
Kinidin, fluoksetin
CYP3A3/4
Sedatize edici olmayan
antihistaminikler (terfenadin,
astemazol), kinidin, tersiyer
TSA, benzodiyazepinler
(alprazolam, midazolam),
kalsiyum kanal blokerleri,
azol antibiyotikler,
makrolidler, SSRİ,
kortikosteroidler
Norfluoksetin,
ketokonazol,
eritromisin, greyfurt
suyu
TSA: Trisiklik anti-depresan
SSRİ: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri
Anti-neoplastik ilaçların birçoğu da CYP3A4 tarafından temizlenmektedir.
CYP3A4 tarafından metabolize olan ilaçlar arasında siklofosfamid, ifosfamid ve
taksanlar (paklitaksel, dosetaksel) sayılabilir. Bu ilaçları içeren kemoterapi protokolleri
ile tedavi gören hastalar CYP3A4 substratı veya inhibitörü olan benzodiyazepin, antifungal azoller, anti-histaminikler veya anti-konvülzan ilaçları aynı zamanda
kullanırlarsa ilaç etkileşimleri açısından risk altında olabilirler.
CYP2D6 ise tüm karaciğer CYP aktivitesinin %1-5 kadarını oluşturmasına
rağmen, tüm ilaçların yaklaşık olarak %25’inin metabolizmasında yer alır. Düşük
kapasitesine rağmen yüksek afinitesi nedeniyle kolay satüre olabilen bir izoform olan
CYP2D6 bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimlerinde önemli rol oynamaktadır. Bununla
birlikte CYP2D6 düzeyinin temel belirleyicisi genetik yapıdır (38).
10
2.2.3.3. 2. Genetik polimorfizm
İlaç metabolizmasında yer alan enzimlerin düzeyleri genetik yapıya göre kişisel
farklılıklar gösterebilir. Genetik polimorfizm CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9 ve
CYP2C19 izoformlarında saptanmış olup polimorfizm frekansı etnik gruplara göre
farklılık göstermektedir. Bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimlerini değerlendirirken
farmakogenomik yapı da önem kazanmaktadır (32, 33, 38).
Genetik polimorfizmin ilaç metabolizmasına etkisinin görülebilmesi için söz
konusu ilacın eliminasyonun büyük oranda fenotipik özellikleri genetik olarak
belirlenmiş olan enzime bağımlı olması gerekmektedir. CYP2D6 enzimini kodlayan
gendeki polimorfizm izoenzim aktivitesi farklı olan dört fenotipin oluşmasına neden
olur. Bunlar zayıf, orta, hızlı ve çok hızlı metabolize ediciler olarak sınıflandırılırlar.
Esas metabolizma yolu CYP2D6 enzim sistemi olan ilaçlar göz önüne alındığında ilacın
efektif kan düzeyine ulaşması için çok hızlı metabolize ediciler daha yüksek ilaç
dozlarına ihtiyaç duyarken, zayıf metabolize ediciler de ise daha düşük dozlarda veya
ilaç dozları arası sürenin açılması ile ilacın terapötik doz üzerine çıkması önlenebilir.
Aktivasyonu CYP gerektiren ilaçlar için ise tersi durum söz konusudur. Örneğin
kodeinin morfine aktivasyonu CYP2D6 gerektirmekte olup hızlı metabolize edici
bireyde beklenenden daha yüksek dozlarda morfin düzeylerine ulaşılabilir (49).
Etnik kökene göre CYP2D6 fenotipi değerlendirildiğinde zayıf metabolize
edicilerin insidansı Afro-Amerika’lılarda %0-2 Asya’lılarda %1’den az, beyaz ırkta ise
%5-10, çok hızlı metabolize ediciler ise Asya’lılarda %0,5-2,5, Akdeniz’lilerde %7-12,
Doğu Afrikalılarda ise %29 kadardır (50, 51).
İlaç-ilaç etkileşimi penceresinden bakıldığında CYP2D6 enzimini inhibe eden
bir etkileşim fenotipik olarak hızlı metabolize edici özelliklere sahip kişinin zayıf
metabolize edici gibi davranmasına yol açarken zaten zayıf metabolize edici fenotipe
sahip bireylerde belirgin fark yaratmayacaktır.
Genetik polimorfizm, klinik kullanımdaki ilaçların yaklaşık olarak %15’inin
hidroksilasyonunu gerçekleştiren CYP2C9 izoformu için de geçerlidir. CYP2C9
özellikle S-warfarin metabolizmasında yer alır. Yaban tip protein yanında azalmış veya
eksik metabolik aktiviteye sahip beş aleli daha tanımlanmıştır. Bu varyant alellerden
birini veya birkaçını taşıyan bireyler özellikle S-warfarin gibi ilaçlar söz konusu
olduğunda ilaç-ilaç etkileşimleri açısından risk altında olabilirler (52).
11
2.2.3.4. Atılım
İlaçların atılımının temel yolu böbrekler vasıtasıyladır. Biliyer sekresyon,
plazma esterazları ise minör yolaklardır. Gastrointestinal sistemden absorbsiyon gibi
renal eliminasyon da birden çok faktöre dayalıdır, bunlar glomerüler filtrasyon hızı,
tübüler sekresyon ve tübüler reabsorbsiyondur.
İdrarın alkalinizasyonu veya asidifikasyonu ilaçların daha fazla veya daha az
atılımına neden olabilir. Bazı ajanlar da renal tubuler sekresyonu engelleyerek diğer
ilacın daha yüksek serum düzeylerinin oluşumuna katkıda bulunabilir. Klasik olarak
probenesidin beraber kullanıldığında beta laktam antibiyotiklerin serum düzeylerini
artırması söylenebilir. Bununla beraber probenesid sülfonamidler, ketorolak,
metotreksat ile kullanıldığında toksisitelerini artıracağından beraber kullanılmamalıdır
(53).
Renal atılım ve ilaç etkleşimleri düşünüldüğünde potasyum tutucu diüretik olan
spironolaktonun diğer potasyum düzeyini yükseltebilecek olan ilaçlarla kullanımı dikkat
gerektirir. Özellikle-eğer renal fonksiyonlarda bozulma varsa spironolaktonun
anjiotensin II reseptör blokerleri, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri,
beta blokerler, non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAİD) ilaçlar ile kullanımı ciddi
hiperpotasemiye ve mortal olabilecek aritmilere neden olabilir (54).
Birçok anti-neoplastik ilacın temel eliminasyonu inaktif komponentlerine
metabolize olmaları iken özellikle platin bileşikleri ve metotreksatın esas atılım yolu
böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon iledir. Probenesid,
salisilatlar veya trimetoprim-sulfametoksazol beraber kullanıldığında metotreksat
düzeylerini özellikle yüksek doz kemoterapi olan hastalarda toksik düzeylere çıkarabilir
(55). Benzer şekilde proton-pompa inhibitörleri de metotreksatın aktif tubuler
sekresyonunu inhibe ederek belirgin toksisiteye neden olabilir (56).
2.3. Onkoloji pratiğinde ilaç-ilaç etkileşimleri
Kanser nedeniyle tedavi gören hastalar parenteral veya oral spesifik tedaviler
almaktadırlar. Kansere spesifik tedavi yanında, yan etkilerin kontrolü için verilen destek
tedavileri, ağrı palyasyonu için verilen tedaviler ve varsa komorbid hastalıklar için
verilen tedaviler düşünüldüğünde ilaç etkileşimleri a) anti-neoplastik ilaçları
ilgilendiren ilaç etkileşimleri b) destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç
etkileşimleri c) komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç
etkileşimleri olarak sınıflandırılabilir.
12
2.3.1. Anti-neoplastik ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri
5-FU genellikle anti-tümöral etkinin artırılması amacıyla lökovorin ile kombine halde
kullanılmaktadır. 5-FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzim dihidroprimidin
dehidrogenaz (DPD) enzimidir. Japonya’da 5-FU ön ilacı olan tegafur ile tedavi
görmekte iken oral anti-viral sorivudin ile eş zamanlı tedavi alan 15 hastada klinik
olarak 5-FU toksisitesine benzer toksik ölümler gözlenmiştir. Daha sonra yapılan
değerledirmelerde sorivudinin barsak florasında 2-bromovinil-urasile metabolize olduğu
ve bu metabolitin DPD’yi irreversible olarak inhibe ettiği saptanmıştır (57).
İrinotekan metastatik kolon kanseri ve glioblastoma multiformenin de dâhil
olduğu çeşitli malignitelerin tedavisinde tek başına veya başka ilaçlarla birlikte
kullanılmaktadır. CYP3A4 irinotekan metabolizmasında önemli role sahiptir. CYP3A4
enziminin indüklenmesi irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38 düzeyini azaltırken
inaktif metabolitlerinin artmasına yol açmakta, dolayısıyla irinotekanın etkinliğini
azaltmaktadır. Fenitoin ve fenobarbital gibi anti-konvülzan ilaçlar CYP3A enzimini
indüklediği ve dolaysıyla irinotekan etkinliğini azalttığı bilinen ilaçlardan ikisidir.
CYP3A enzimini inhibe eden valproik asit, ketokanazol gibi ilaçlar ise SN-38
inaktivasyonunu azaltmak sureti ile irinotekan toksisitesini artırabilen ilaçlardır (58).
Metotreksat romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklar yanı sıra özellikle
osteosarkom tedavisinde yüksek dozlarda kullanılmaktadır. Metotreksatın NSAİD’ler
ile birlikte kullanıldığı durumlarda fatal olabilecek etkileşimler bildirilmiştir.
NSAİD’ler metotreksatın primer atılım yolu olan renal tubuler sekresyonu ve
prostaglandin sentezini engellemek sureti ile renal kan akımını azaltarak atılımı inhibe
ederler (59). Benzer şekilde proton pompa inhibitörleri ve metotreksat birlikte
kullanımınında mevcut olan potansiyel etkileşim nedeniyle, birlikte kullanılmaları
önerilmemektedir. Tablo2‘de bazı anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ve
sonuçları özetlenmiştir.
2.3.2. Destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri
Bulantı ve kusma kemoterapinin en fazla korkulan yan etkilerindendir.
Kullanılan kemoterapi ajanlarına göre değişmekle birlikte hastaların birçoğu bulantıdan
etkilenmektedir (60). Kemoterapi sonrası bulantının ilk sekiz saati (akut faz) kısmen
serotonin (5-HT3) reseptör antagonistlerine yanıtlı iken 24 saatten sonra ortaya çıkan
bulantı ve kusma (gecikmiş bulantı kusma) tedavisinde (özellikle sisplatin,
siklofosfamid ve antrasiklinlere bağlı) başarı oranı bu ajanlarla %50’nin altında
kalmaktadır (61).
13
Tablo 2. Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri (62-68)
Anti-neoplastik ilaç
Doksorubisin
Etkileştiği ilaç
Paklitaksel
Klinik sonuç
Eş zamanlı kullanımda
artmış kardiyotoksisite
Metotreksat
Bazı NSAİD’ler
Artmış ve uzamış
metotreksat serum düzeyi
Paklitaksel
Sisplatin
Paklitaksel klirensinde
azalma miyelotoksisite artışı
5-FU
Metronidazol
5-FU klirensinde azalma
toksisite artışı
Kapesitabin
Fenitoin
Fenitoin düzeyinde artış
İmatinib
Klaritromisin
İmatinib serum düzeyinde
artış
Tamoksifen
Warfarin
Anti-koagülan aktivite artışı
Gecikmiş bulantının tedavisinde kortikosteroidler bir miktar fayda sağlasa da bu konuda
esas ilerleme nörokinin (NK)-1 reseptör antagonistlerinin ve uzun etkili 5-HT3 reseptör
antagonisti olan palonosetronun kullanılması ile sağlanmıştır.
Şu an kullanımda olan 5-HT3 reseptör antagonistleri (ondansetron, dolasetron,
granisetron, tropisetron, palonosetron) farmakodinamik olarak benzer olsalar da
farmakokinetik olarak özellikle CYP enzimleri ile etkileşimleri bakımından farklılıklar
gösterirler. 5-HT3 resptör antagonistlerinden granisetron CYP2D6 izoenzimine bağımlı
olmayan ve ilaç metabolizmasında rol aldığı bilinen CYP enzimlerini inhibe etmeyen
tek moleküldür (69). Ondansetron ise birçok izoenzimi kullanmakta ve CYP1A2 ve
CYP2D6’yı orta derecede inhibe etmektedir.
Kortikosteroidlerden sıklıkla deksametazon anti-emetik olarak kullanılmaktadır.
Deksametazon, metilprednizolon, prednizolon ve prednizon CYP3A trafından
metabolize edilmektedir. CYP3A enzimini indükleyen ve inhibe eden ilaçlar
steroidlerin klirensini etkilemektedir. Deksametazonun kendisi aynı zamanda CYP3A
ve muhtemelen CYP2D6 enzimlerini indükleyerek bu izoenzimlerin sübstratlarının
plazma seviyelerinin düşmesine neden olabilir (70, 71).
14
NK-1 antagonisti olan aprepitant kortikosteroidler ve 5-HT3 reseptör
antagonistleri ile kombine olarak yüksek ve orta derecede emetojenik kemoterapi
rejimlerinde kullanılmaktadır (72). Aprepitantın eliminasyonunda primer yolak
CYP3A4 enzimidir. Bu izoenzimin sübstratı olmakla birlikte aprepitant aynı zamanda
CYP3A enzimini orta derecede inhibe eder ve CYP2C9 enzimini bir miktar indükler.
Aprepitantın en bilinen ilaç etkileşimi deksametazon ile olandır ve birlikte kullanımında
deksametazonun AUC’sinde 2,2 kat artış olmuştur (73). Benzer etki metilprednizolon
içinde geçerlidir. Anti-neoplastik ilaçlardan CYP3A4 ile metabolize olduğu bilinen
ilaçlar; vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin ve vinorelbin), paklitaksel, dosetaksel,
etoposid, irinotekan, ifosfamid, imatinib, gefitinib ve dasatinibtir (70, 74, 75).
Aprepitantın dâhil olduğu ilaç-ilaç etkileşimleri Tablo3’te gösterilmiştir.
Tablo 3. Aprepitant ile oluşan ilaç-ilaç etkileşimleri
İlaçlar
Aprepitant etkisi ve
önerilen düzeltmeler
Referans
Dosetaksel
Aprepitant
eklenmesi ile
oluşan AUC
değişimi
0.97 kat
Belirgin farmakokinetik
veya toksik etki yok doz
modifikasyonu gereksiz
74
Vinorelbin
1.01 kat
Plazma konsantrasyonuna
belirgin etki yok
75
Deksametazon
2,2 kat
%50 doz azaltılmalı
73
Metilprednizolon
2,5 kat
Oral
%50 doz azaltılmalı
iv
Midazolam
oral/iv
1,3
73
%25 doz azaltılmalı
76
3,3/1,24 kat
Plazma konsantrasyonuna
orta derece etki birlikte
kullanımda dikkatli olunmalı
15
Kanser tedavisi gören hastalarda hem opioid olmayan hem de opioid analjezikler sık
olarak kullanılmaktadır. Fentanil ve bu gruptaki diğer analjezikler yüksek oranda
plazma proteinlerine bağlanırlar. Protein düzeyini etkileyen hastalıklar ve durumlar
analjezik etki düzeyini değiştirebilir. Fentanil CYP3A4 ile metabolize olmaktadır (77).
Eritromisin, klaritromisin ve simetidin gibi ilaçlar ilaç metabolizmasını yavaşlatıp
uzamış ilaç etkisine neden olabilir (78). NSAİD’lar anti-inflamatuvar etki yanında
siklooksijenaz 1 inhibisyonu yolu ile anti-agregan etki de gösterirler. Bu nedenle bu
ilaçların diğer anti-agregan ve anti-koagülan ilaçlarla birlikte kullanımı kanama riskini
artırmaktadır (79, 80).
Anti-depresan ilaçlar da onkoloji pratiğinde sık kullanılan ilaçlar olup MAO
inhibitörleri, trisiklik anti-depresanlar (TSA) ve SSRİ’lar bu grupta değerlendirilir.
SSRİ grubundaki ilaçlar arasında paroksetin ve fluoksetin CYP2D6’yı en fazla inhibe
eden ilaçlardır. Fluvoksamin ise en fazla inhibitör etkiyi CYP1A2 üzerine gösterir (43).
Onkoloji pratiğinde sıklıkla kullanılan opioid, nöroleptik ve antidepresanların potansiyel
etkileşim olasıkları Tablo 4‘te gösterilmiştir.
Tablo 4. Palyatif tedaviyi ilgilendiren ilaçların potansiyel etkileşimleri
İlaçlar
Opioidler
Hidromorfon
Morfin
Methadon
Kodein
Oksikodon
Potansiyel etkileşim
Referans
Düşük
Düşük
Orta
Orta
Yüksek
81
81
82
83
84
Nöroleptikler
Haloperidol
Yüksek
83
Kortikosteroidler
Yüksek
85
Anti-depresanlar
TSA
SSRİ
MAO inh.
Yüksek
Yüksek
Yüksek
86
87
88, 89
Anksiyoitikler
Benzodiyazepinler
Orta
90
16
2.3.3. Komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç
etkileşimleri
Kanserin sıklıkla bir ileri yaş hastalığı olması nedeniyle bu yaş grubundaki
hastalarda diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon, koroner arter
hastalığı, inme gibi), solunumsal bozukluklar gibi komorbid hastalıkların insidansı da
fazladır.
ACE inhibitörleri temel olarak anjiotensin II’yi inhibe ederek anti-hipertansif
etki gösterirler, NSAİD’ler ise prostoglandin sentezini inhibe ederek ACE
inhibitörlerinin anti-hipertansif etkilerini engelleyebilirler. Renal perfüzyonun azaldığı
durumlarda (hipovolemi, hipotansiyon) gibi ACE inhibitörleri ile NSAİD’lerin birlikte
kullanımı akut böbrek yetersizliğini kötüleştirebilir veya ortaya çıkmasına neden
olabilir. Bu yüzden bu riskli hasta grubunda beraber kullanımdan özellikle kaçınmak
gerekir (91). Beta blokerler ise bradikardiye neden olurlar ve QT uzamasını
kolaylaştırabilirler (örneğin sotalol). Bu nedenle bu ilaçların QT süresini uzatabilecek
antibiyotikler (örneğin eritromisin), anti-emetikler (örneğin ondansetron) kullanımı
torse des pointes riski taşıdığından birlikte kullanılmamaları önerilir (92).
Tüm kalsiyum kanal blokerleri (KKB) CYP3A ile metabolize olurlar. CYP3A
inhibitörleri KKB’nin plazma konsantrasyonlarını yükselterek hipotansiyona neden
olabilirken, bu enziminin indüklendiği durumlarda ise anti-hipertansif etkide azalma
olabilir (93).
CYP3A ve P-glikoprotein üzerindeki inhibitör etki nedeniyle KKB doksorubisin,
irinotekan, taksanlar gibi bazı anti-neoplastiklerin klirensini azaltıp toksisitelerinin
artmasına neden olabilirler. Verapamilin hem doksorubisinin hem de paklitakselin
klirensini azaltarak toksisitelerini artırdığı bildirilmiştir (94,95).
17
3. HASTALAR ve YÖNTEM
3.1. Çalışma tasarımı
Çalışmamıza Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp
Fakültesi Adana Uygulama ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğinde
ayaktan ve Tıbbi Onkoloji servisinde yatarak tedavi gören hastalar dâhil edilmiştir
(proje no: KA12/123). Hastalar çalışmaya ardışık olarak alınmış, herhangi bir antineoplastik tedavi alma şartı aranmamıştır. Çalışma verilerinin toplanmasına Başkent
Üniversitesi Etik Kurul çalışma onayı alındıktan sonra başlanmıştır.
Tüm hastalardan çalışmaya katılmaları istenmiş, kabul edenlerden onam formu
alındıktan sonra çalışma için düzenlenen anket formu doldurulmuştur. Bu forma
hastaların demografik bilgilerinin yanısra, varsa komorbid hastalıkları ve bu hastalıklar
için kullandıkları ilaçlar, kemoterapi ve/veya hormonal tedavi alıp almadıkları varsa
kemoterapi/hormonal tedavi çeşidi ve destek tedavisi için kullanılan ilaçlar
kaydedilmiştir. Kullanılan ilaçlar üç gruba ayrılmıştır. Anti-neoplastik ilaçlar (oral veya
iv), destek tedavi amacıyla kullanılan ilaçlar ve komorbid hastalıkların tedavisinde
kullanılan ilaçlar. Hastaların kullandıkları toplam ilaç sayıları kaydedilmiştir. Birden
fazla etken madde içeren ilaçlar sayılırken ve ilaç etkileşimi için değerlendirilirken
etken madde sayısı göz önüne alınmıştır (valsartan+hidroklorotiyazid içeren bir antihipertansif için valsartan ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı değerlendirilmiştir).
Potansiyel ilaç etkileşimlerinin taranması elektronik ortamda bir ‘’Interaction Checker’’
programı ile (www.mims.com) ile yapılmıştır. Bu programın seçilme nedeni
uygulamanın farklı bölgelerde ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesine imkân vermesi,
etkileşimin ciddiyetinin yanında, etkileşiminin mekanizması, kanıt düzeyi ve alınacak
tedirbirler, takip edilmesi gereken parametreler konusunda ayrıntılı bilgi vermesi
olmuştur.
İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti altı seviyede, kanıt düzeyleri ise dört grupta
değerlendirilmiştir (Tablo 5).
18
Tablo 5. İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi
Tanım
Düzey
Etkileşim
5-ciddi
Bu ilaçlar arasındaki etkileşim hayatı
tehdit edici olabilir veya kalıcı hasar
bırakabilir. Bu ilaçlar genellikle beraber
kullanılmazlar,
medikal
müdahale
gerekebilir.
4-orta
İlaç etkileşimi hastanın genel durumunda
bozulmaya yol açabilir. Etkileşimin
bulguları açısından hasta izlenmelidir.
Medikal müdahale veya tedavi değişikliği
gerekebilir.
3-minör
Etkileşimin klinik etkileri sınırlıdır ancak
tedirgin edici olabilir. Etkileşimin
bulguları konusunda hasta izlenmelidir.
2-uyarı
Birlikte
uygulanan
ilaçların
etki
mekanizmalarına bağlı olarak etkileşim
oluşabilir. Kombine edilen ilaçlara göre
azalmış veya artmış etki konusunda
dikkatli olunmalıdır.
1-klinik olarak anlamlı değil
Etkileşim olabilir ancak klinik sonuçları
anlamlı değildir.
0-etkileşim saptanmadı
Teorik olarak etkileşim olma olasılığı olsa
da bu konuda veri yoktur.
Bilimsel kanıt
Etkileşimin varlığı kontrollü çalışmalar ile
ortaya konmuştur
Kontrollü çalışmalar olmasa da vaka
serileri etkileşim varlığını kuvvetle
destekler
Etkileşimin varlığına dair sınırlı yayın
vardır ve çoğu vaka takdimi şeklindedir
Etkileşim
sadece
teorik
olarak
mümkündür
4-İyi yerleşmiş
3-İyi
2-Sınırlı
1-Yerleşmemiş
19
3.2. İstatistiksel Analiz
Sonuçlar normal dağılan veriler için ortalama, standart sapma; normal dağılıma
uymayan sayısal veriler için ortanca, değer aralığı ve nominal veriler olarak ifade edildi.
Potansiyel ilaç etkileşimlerinin cinsiyet, komorbid hastalık durumu ve yatan ya da
poliklinik hastaları arasındaki görülme sıklıkları çapraz tablolar kullanılarak verildi.
Gruplar arasında fark bulunup bulunmadığı yerine göre Ki-kare ya da yerine göre
Fisher’s Exact testleri kullanılarak karşılaştırıldı. Tüm veriler SPSS sürüm 15,0 (SPSS
Inc. Chicago, IL) bilgisayar programı kullanılarak analiz edildi ve p<0.05 değeri
istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi.
20
4. SONUÇLAR
Çalışmaya Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Adana
Uygulama ve Araştırma Merkezi Hastanesinde Tıbbi Onkoloji Polikliniğinde ayaktan
takip edilen ve yatarak tedavi gören 571 hasta dâhil edilmiştir. Çalışma grubunu
oluşturan 571 hastanın 293’ü (%51,3) erkek, 278’i (%48,7) kadındı. Hastaların ortanca
yaşı 57 idi. Kanser türlerine göre değerlendirildiğinde 123 hastada akciğer kanseri
(%21,5),118 hastada meme kanseri (%20,7) saptandı. 571 hastanın 474’ü poliklinik
takipli hasta iken (%83), 97 hasta (%17) serviste yatan hastalardan oluşmaktaydı. Tüm
hastaların 242’sinde (%42) en az bir komorbid hastalık saptanırken, 329 hastada (%58)
komorbid hastalık saptanmadı. Komorbid hastalıklar değerlendirildiğinde 127 hastada
(%22) hipertansiyon, 94 hastada (%16,5) diyabetes mellitus mevcuttu. Komorbid
hastalığı olan 242 hastanın 231’i (%41) komorbid hastalığı için ilaç kullanmakta iken
571 hastanın 372’si (%65) ise palyatif ilaç kullanmakta idi. Hastalara ait demografik
veriler Tablo’6 da özetlenmiştir.
21
Tablo 6. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri
Hasta özellikleri
Sayı (n)
Yüzde (%)
Hasta Sayısı
571
100
Ortanca
Minimum
Maksimum
57
17
89
-
Kadın
Erkek
278
293
48,7
51,3
Kanser türü
Akciğer
Meme
Kolo-rektal
Lenfoma
Genito-üriner
Safrayolu-pankreas
Mide-özefagus
Santral sinir sistemi
Baş-boyun
Sarkom
Germ hücreli tm.
Diğer
123
118
78
48
45
38
25
10
25
20
9
32
21,5
20,7
13,7
8,4
7,9
6,7
4,4
1,8
4,4
3,5
1,6
5,6
Yatan/poliklinik hasta
Yatan
Poliklinik
97
474
17
83
Komorbidite
Var
Yok
242
329
42,4
57,6
Komorbidite türü
Hipertansiyon
Diyabetes mellitus
Koroner arter hastalığı
KOAH (Kronik obstrüktif akciğer hastalığı)
Hipotiroidi
Kalp yetersizliği
Hiperlipidemi
127
94
45
30
20
8
18
22,2
16,5
7,9
5,3
3,5
1,4
3,2
Komorbid ilaç kullanıyor
231
40,5
Komorbid ilaç kullanmıyor
340
59,5
Palyatif ilaç kullanıyor
372
65,1
Palyatif ilaç kullanmıyor
199
34,9
Yaş
Cinsiyet
22
4.1. İlaç bilgileri
Hasta reçete bilgileri ve order formlarından kullanılan ilaç çeşitleri ve sayıları
kaydedildi, hastaların evde kullandıkları ilaçlar da değerlendirmeye alındı. Ortanca ilaç
kullanım sayısı 5 olarak bulundu (minimum 0, maksimum 12). Yatan hastalarda ortanca
kullanılan ilaç sayısı 7 iken poliklinik hastalarında 4 idi. Hastaların kullandıkları ilaç
sayısına yönelik bilgiler Şekil 1 ve 2’de verilmiştir.
12
Kullanılan ilaç sayısı
10
8
6
4
2
0
Şekil 1. Hastaların kullandığı ilaç sayısı
23
20
Has
ta
yüz
desi
(%)
15
10
%16
%12
5
%13
%10
%9
%8
%6
%7
%7
%5
%2,5
%0,9
%0,2
10
11
12
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
İlaç sayısı
İlaç sayısı
Şekil 2. İlaç kullanım yüzdesi
4.2. Potansiyel ilaç etkileşimleri
Çalışmaya alınan 571 hastadan 257’sinde (%45) en az bir potansiyel ilaç etkileşimi
saptanırken, 314 hastada ise herhangi bir etkileşim saptanmamıştır (Şekil 3).
24
60
50
Has 40
ta
yüz
desi
(%) 30
%55
%45
20
10
0
Yok
Var
Potansiyel ilaç etkileşimi
Şekil 3. Tüm hastalar değerlendirildiğinde potansiyel ilaç etkileşimlerinin oranı
Potansiyel ilaç etkileşimlerinin ciddiyeti değerlendirilirken Tablo 5’te gösterilen ve ilaç
etkileşimlerinin ciddiyetini 6 seviyeye ayıran bir ölçek kullanılmıştır. Her bir hasta
değerlendirilirken tüm ilaç etileşimlerinin sayısı kaydedilmiştir ve en ciddi ilaç
etkileşimi değerlendirmeye alınmıştır (örn. bir hasta için 3 tane uyarı seviyesinde, 1 tane
de orta seviyede ilaç etkileşimi saptandığında toplam ilaç etkileşim sayısı 4, etkileşim
seviyesi 4-orta seviye olarak kaydedilmiştir). Değerlendirme bu şekilde yapıldığında 1
hastada (%0,4) uyarı seviyesinde, 23 hastada (%9) minör, 224 hastada (%87) orta
seviyede, 9 hastada (%3,5) ise ciddi ilaç etkileşimi saptanmıştır. İlaç etkileşimlerinin
ciddiyetine göre dağılımı Şekil 4’te verilmiştir.
25
100
80
Has
ta 60
yüz
desi
(%)
%87
40
20
%0,4
%3,5
%9
0
Uyarı
Minör
Orta
Ciddi
Potansiyel ilaç etkileşiminin ciddiyeti
Şekil 4.Potansiyel ilaç etkileşimlerinin en yüksek ciddiyetinin dağılımı
Hasta bazında ilaç etkileşimlerinin sıklığına bakıldığında ise 130 hastada bir etkileşim
(%50), 51 hastada 2 etkileşim (%20), 39 hastada 3 etkileşim (%15), 18 hastada 4
etkileşim (%8), 11 hastada 5 etkileşim (%4), 5 hastada 6 etkileşim (%2), 2 hastada 7
etkileşim (%0,8) ve birer hastada 9 ve 10 farklı ilaç etkileşimi (her ikisi de %0,4) olmak
üzere toplam 539 ilaç etkileşimi saptanmıştır (Şekil 5).
26
60
50
40
Has
ta 30
yüz
desi
(%)
%50
20
10
%20
%15
%8
%4
0
1
2
3
4
5
%2
%0,8
6
7
%0,4
9
%0,4
10
Potansiyel ilaç etkileşimi sayısı
Şekil 5. İlaç etkileşimi tespit edilen hastaların etkileşim sayısına göre dağılımı
Hastaların kullandıkları ilaçlar anti-neoplastik ilaçlar, palyatif tedavi için kullanılan
ilaçlar (steroidler, anti-emetikler, anksiyolitikler, analjezikler gibi) ve komorbidite için
kullanılan ilaçlar (anti-diyabetik, anti-hipertansif ilaçlar, anti-depresanlar gibi) olarak
gruplandırıldıktan sonra potansiyel ilaç etkileşimlerinin hangi gruplar arasında olduğuna
da bakılmıştır. Böylece potansiyel ilaç etkileşimi saptanan toplam 257 hastanın 83’ünde
palyatif tedavi ile anti-neoplastikler arası etkileşim (%32), 64 hastada komorbidite
ilaçları arasında etkileşim (%25), 69 hastada komobidite ve palyatif tedaviler arası
etkileşim (%27), 80 hastada palyatif tedaviler arası etkileşim, (%31), 87 hastada anti-
27
neoplastikler arasında etkileşim (%34) ve 8 hastada (%3) ise anti-neoplastikler ile
komorbidite için kullanılan tedaviler arası etkileşim saptanmıştır (Şekil 6).
Potansiyel ilaç etkileşimi
1:Palyatif- anti-neoplastik arası 2:Komorbid ilaçlar arası 3:Komorbid-palyatif arası
4: Palyatif ilaçlar arası 5: Anti-neoplastik ilaçlar arası 6:Komorbid-anti-neoplastik arası
Şekil 6. İlaç gruplarına göre potansiyel ilaç etkileşimleri
Çalışmamızda potansiyel ilaç etkileşimlerini etkileyebilecek faktörleri
incelediğimizde hasta cinsiyeti ile ilişki olduğu gözlendi. 293 erkek hastanın 139’unda
(%47) potansiyel ilaç etkileşimi saptanırken, 278 kadın hastanın 116’sında (%41) ilaç
etkileşimi mevcuttu ve erkek hastalarda potansiyel ilaç etkileşimi anlamlı olarak fazla
idi (p<0,01) (Şekil 7). Potansiyel ilaç etkileşimi sıklığı ile komorbidite varlığı arasındaki
ilişki de istatistiksel olarak anlamlı idi. Komorbid hastalığı olmayan 329 hastanın
205’inde (%62) potansiyel ilaç etkileşimi saptanmazken, 124’ünde (%38) potansiyel
ilaç etkileşimi olduğu görülmüştür. Komorbiditesi olan 242 hasta incelendiğinde ise, bu
hastaların 111’inde (%46) potansiyel ilaç etkileşimi yok iken 131 hastada (%54) ise
potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (p<0,01) (Şekil 8).
28
Potansiyel ilaç etkileşimleri açısından yatan ve poliklinik hastaları arasındaki fark
değerlendirildiğinde; 97 yatan hastanın 38’inde (%39) hastada ilaç etkileşimi
saptanmazken 59 (%61) hastada ilaç etkileşimi saptanmıştır. Poliklinikte takip edilen
474 hastanın 278’inde (%59) ilaç etkileşimi saptanmamıştır, 196 hastada ise (%41)
potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (p<0,01) (Şekil 9).
Şekil 7. Potansiyel ilaç etkileşimlerinin hasta cinsiyetine göre dağılımı (p<0,01)
Şekil 8. Komorbid hastalık varlığına göre potansiyel ilaç etkileşimlerinin dağılımı (p<0,01)
29
Hasta yüzdesi (%)
Şekil 9. Yatan ve poliklinik hastalarında potansiyel ilaç etkileşimi (p<0,01)
Anti-neoplastik ilaçları içeren ve çalışmada sık saptanan ilaç etkileşimleri, saptanma
sıklığı (hasta sayısı) açıklaması, ilaç etkileşiminin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi
Tablo 7’de verilirken, palyatif ve komorbid hastalıklar için verilen tedavileri
ilgilendiren ilaç etkileşimleri sıklığı, açıklamaları, ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi
Tablo 8’de verilmiştir.
30
31
Tablo 7 Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri
İlaçlar
Sayı
Açıklama
Ciddiyet Kanıt
Doksorubisin-siklofosfamid
16
Siklofosfamid doksorubisinin serum
konsantrasyonunu ve
kardiyotoksisitesini artırabilir
Orta
2
Paklitaksel-karboplatin
12
Orta
3
Sisplatin-vinorelbin
14
Platin derivelerinden sonra
uygulanması önce uygulanmasına
göre daha derin nötropeni yapabilir
Ardışık veya eş zamanlı
kullanımlarında daha belirgin
hematolojik toksisite olabilir
Orta
4
Sisplatin-ifosfamid
1
Orta
3
Karboplatin-ifosfamid
1
Sisplatin ve ifosfamidin birlikte
kullanmımları renal fonksiyon
bozukluğu riskini artırabilir
Birlikte kullanılmaları renal
fonksiyon bozukluğu insidansını
artırabilir
Orta
3
Fluorourasil-folinik asit
34
Orta
2
Orta
3
Birlikte kullanımda folinik asit
fluorourasilin anitümöral
aktivitesinde ve doz kısıtlayıcı yan
etkilerinde artışa yol açabilir
Deksametazon CYP 3A4
indüksiyonu ile dosetaksel ve
paklitakselin metabolizmasını artırır
aktivitesini azaltabilir
Deksametazonpaklitaksel/dosetaksel
20/29
Deksametazon-irinotekan
15
Birlikte kullanımda lenfositopeni ve
hiperglisemiye neden olabilir
Orta
2
Aprepitantvinorelbin/etoposit/dosetaksel
13/5/5
Aprepitant CYP3A4 enzimini inhibe
ederek, vinorelbin, etoposit ve
dosetaksel gibi ilaçların serum
düzeylerinde ve etkilerinde artışa yol
açabilir
Orta
1,1,2
32
Siklofosfamid-allopurinol
1
Birlikte kullanılmaları kemik iliği
supresyonuna yol açabilir
Orta
2
Everolimus-klaritromisin
1
Klaritromisin CYP3A4 inhibisyonu
ile büyük oranda CYP3A4
metabolize olan everolimusun serum
konsantrasyonunu artırabilir.
Orta
1
Vinorelbin-fenitoin
1
Her iki ilaç birbirinin serum
düzeyini azaltabilir
Orta
2
Tablo 8 . Palyatif tedavi ve komorbidite için kullanılan ilaçları içeren etkileşimler
İlaçlar
Sayı
Açıklama
Ciddiyet Kanıt
Deksametazon-aprepitant
30
Aprepitant CYP 3A4 enzimini orta
düzeyde inhibe ederek deksametazonun
serum düzeyini arırır. Birlikte kullanımda
deksametazon dozunun azaltılması önerilir
Orta
2
Deksametazon-NSAİDa
/aspirin
29
Steroid ve NSAİD’lerin beraber
kullanılmaları gastrointestinal ülserasyon
ve kanama riskini anlamlı olarak artırır
Orta
3
Enoksaparin-NSAİDb
9
Orta
3
Warfarin-aspirin
1
Anti-agregan ve anti-trombotik ajanların
eş zamanlı kullanılmaları kanama riskini
artırır
Kombine kullanımda kanama riski artar
Ciddi
3
Aspirin-NSAİDC
3
Ciddi
3
Fentanil-klaritromisin
3
Salisilatlar ve NSAİD eş zamanlı
kullanımda gastrointestinal kanama riski
artaken, düşük doz aspirinin
kardiyoprotektif etkisi azalabilir
Klaritromisin özellikle yaşlı hastalarda
fentanilin serum düzeylerini yükselterek
toksisitesini artırabilir
Ciddi
2
33
Sertralin-metoklopramid
1
Her iki ilacın etkisi artar ve serotonin
sendromu ve/veya ekstrapiramidal
semptomlar oluşabilir.
Ciddi
2
Silazapril-spironolakton
1
ACE inhibitörleri ve potasyum tutucu
diüretiklerin birlikte kullanılmarı özellikle
renal fonksiyon bozukluğunda ciddi
hiperkalemiye yol açabilir
Ciddi
4
Deksametazon-OADd/insülin
18/10
Glukokortikoidler insülin ve OAD
ilaçların hipoglisemik etkilerinin
azalmasına yol açarak kan glukoz
konsantrasyonunu artırırlar
Orta
3
SSS etkileşimie
20
Bu ilaçların birlikte kullanılmaları
sinerjistik etki ile SSS’de depresan etkiye
(sedasyon gibi) yol açabilir
Orta
2
aDiklofenak,
metamizol, tenoksikam, etodolak, naproksen, flurbiprofen bNaproksen, etodolak, tenoksikam,
cDiklofenak, flurbiprofen, tenoksikam dMetformin, gliklazid, pioglitazon, glimeprid, akarboz
diklofenak
eMorfin/fentanil/kodein-alprazolam/amitriptilin/lorazepam/flukonazol, fentanil/tramadolsertralin/essitalopram/sitalopram (serotonin sendromu) OAD: Oral anti-diyabetik SSS: Santral sinir sistemi
34
5. TARTIŞMA
Çalışmamızın esas amacı polifarmasi prevalansının sık olduğu düşünülen
kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini araştırmaktı. Bu
çalışmaya Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Adana
Uygulama ve Araştrma Merkezi Hastanesi Tıbbi Onkoloji polikliniğinde ayaktan ve
serviste yatarak tedavi gören toplam 571 hasta dâhil edilmiştir. Çalışma grubunu
oluşturan hastaların %51’i erkek ve ortanca yaş 57 idi. Kanser türlerine göre en sık
akciğer kanseri (%21,5) ve ikinci sıklıkta meme kanseri (%20,7) saptandı. Hastaların
%83’ünü poliklinik hastaları, %17’sini ise serviste yatan hastalar oluşturdu. Tüm
hastaların %42’sinde en az bir komorbid hastalık saptanırken, komorbid hastalıklar
içinde hipertansiyon %22 ile ilk sırada diyabetes mellitus ise %16,5 ile ikinci sıklıkta
bulundu. Tüm hastaların %40,5’i komorbidite için, %65’i ise palyatif amaçlı ilaç
kullanmakta idi. Ortanca kullanılan ilaç sayısı 5 olarak bulundu. Hastaların yaklaşık
%16’sı herhangi bir ilaç kullanmaz iken maksimum kullanılan ilaç sayısı ise 12 idi.
Çalışmaya alınan 571 hastanın 257’sinde en az bir potansiyel ilaç etkileşimi (%45)
saptanmıştır. Potansiyel ilaç etkileşimleri ciddiyetine göre altı seviyede değerlendirilmiş
ve tüm potansiyel ilaç etkileşimlerinin yaklaşık olarak %90’ının orta ve ciddi ilaç
etkileşimlerinden oluştuğu (%87 orta, %3,5 ciddi etkileşim) görülmüştür. Hasta bazında
değerlendirildiğinde ilaç etkileşimi saptanan hastaların %23’ünde bir etkileşim, %9
hastada 2 etkileşim, %7 hastada ise 3 etkileşim olduğu görülmüştür. İlaç gruplarına göre
değerlendirildiğinde en az etkileşimin komorbidite için kullanılan ilaçlar ile antineoplastikler arasında olduğu (%3), palyatif ve anti-neoplastik ilaçların kendi arasında
ve birbirleri ile ilaç etkileşimlerinin daha sık olduğu (yaklaşık olarak %32) gözlenmiştir.
Potansiyel ilaç etkileşimlerini etkileyebilecek faktörler çok değişkenli analizle
incelendiğinde ise erkek cinsiyet, komorbidite varlığı ve serviste yatma durumu anlamlı
olarak ilişkili bulunmuştur. 293 erkek hastanın %47’sinde potansiyel ilaç etkileşimi
mevcut iken, 278 kadın hastanın ise %41’inde potansiyel ilaç etkileşimi saptandı.
Komorbid hastalığı olmayan hastalarda potansiyel ilaç etkileşimi sıklığı %37 iken,
komorbid hastalığı olanlarda ise %54 idi. Poliklinikte takip edilen hastaların %41’inde
ilaç etkileşimi saptanırken, bu oran yatan hastalarda ise yaklaşık olarak %61 olarak
bulunmuştur.
Potansiyel ilaç etkileşlimlerinin sıklığı hasta popülasyonu ve değerlendirme
yapılan yere (poliklinik vs yatan hasta) göre değişkenlik göstermektedir. Kanser hastası
olmayan hasta gruplarında yapılan çalışmalarda, acil serviste ayaktan görülen hastalarda
bu oran %16 kadar düşükken aile hekimlerince ayaktan takip edilen hastalarda %70’e
varan oranda potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (96).
Malignitesi olan hastalarda yapılan prevelans çalışmalarında ise potansiyel ilaç
etkileşimi ayaktan takip edilen hastalarda bir çalışmada %58, yatarak tedavi gören
hastalarda ise %63 olarak bulunmuştur (97,98). Çalışmamızda tüm hastaların %45’inde
en az bir potansiyel ilaç etkileşimi saptadık. Diğer çalışmalara göre saptanan daha düşük
oranın nedeni çalışmaya aldığımız hastaları (özellikle poliklinik hastalarını) herhangi bir
tedavi alma zorunluluğu olmadan ardışık olarak almamız olabileceği gibi potansiyel ilaç
etkileşimlerini değerlendirmede farklı programların kullanılmış olmasının da katkısının
olabileceğini düşünmekteyiz.
Çalışmamızın ortaya koyduğu önemli bulgulardan biri de saptanan potansiyel
ilaç etkileşimlerinin yaklaşık %90 kadarının orta ve ciddi ilaç etkileşimlerinden
oluşmasıdır. Ciddi etkileşimler ‘’hayatı tehdit edici veya kalıcı hasar bırakabilecek’’
35
etkileşimler olarak tanımlanmaktadır. Biz çalışmamızda, ilaç etkileşimlerinin
sonuçlarının klinik veya laboratuvar yöntemlerle konulduğu gerçek ilaç etkileşimlerini
değil kombinasyonun olası riskini değerlendiren potansiyel ilaç etkileşimini
değerlendirmeyi amaçladık. Buajordet ve arkadaşları tarafından Norveç’te yapılan
ölümcül ilaç etkileşimlerinin değerlendirildiği çalışmada 732 ölümün 133’ünün (%18,2)
ölümcül ilaç yan etkisi nedeniyle olduğu ve kanserli hastalarda ilaç etkileşimlerine bağlı
mortalitenin tüm ölümlerin %4’ünden sorumlu olduğu gösterilmiştir (5). Opere kolon
kanserli hastalarda oksaliplatinin etkinliğini gösteren çalışmalardan biri olan NSABP C07 çalışmasında haftalık bolus 5-FU tedavisi hastalara tek başına veya oksaliplatin ile
birlikte verilmiştir. Toksisite nedeniyle onkoloji pratiğinde fazla tercih edilmeyen bu
rejimin kemoterapi başlandıktan sonra 60 gün içindeki mortalitesinin %1,2 olduğu
düşünüldüğünde potansiyel ilaç etkileşimlerinin önemi ve bu konuda farkındalığın
artmasının gerekliliği ortaya çıkmaktadır (99). Anti-neoplastik ilaçların diğer ilaçlar ile
etkileşimleri anti-neoplastik ilacın metabolizmasında azalma ile birlikte ilacın serum
düzeylerinde artış ve toksisitesinde artış ile sonuçlanabileceği gibi anti-neoplastik ilacın
metabolizmasını artırarak ilaç serum düzeyleri ve etkinliğinde azalma ile de
sonuçlanabilir.
Anti-neoplastik ilacın etkinliğinin azalması ile sonuçlanan en güncel ilaç
etkileşimi tamoxifen ile SSRİ’lar arasında oluşan etkileşimdir. Östrojen reseptörü
pozitif olan erken evre meme kanserinde adjuvan tamoksifen verilmesi rekürrens riskini
%50 ve meme kanserine bağlı ölümleri üçte bir oranında azaltmaktadır (100).
Tamoksifen bir ön ilaç olup karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemi ile aktif
metabolitleri olan 4-hidroksitamoxifen ve 4-hidroksi-N-desmetiltamoxifene
(endoksifen) dönüşmektedir. Endoksifenin en önemli aktif metabolit oduğu
düşünülmektedir. Tamoksifenin endoksifene dönüşümü temel olarak CYP2D6
izoenzimi tarafından katalize edilmektedir (101). Meme kanserinde depresif bozukluk
sıklığı hastaların %25’i kadarında görülmektedir (102). Tedavide kullanılan SSRİ’ler
ise farklı oranlarda CYP2D6 inhibisyonu yaparak tamoksifen metabolizmasını
etkilemekte ve aktif metabolit olan endoksifen düzeylerini azaltmaktadırlar. Kelly ve
arkadaşlarının 66 yaş ve üstü meme kanseri olan ve tamoksifen ile birlikte bir çeşit
SSRİ kullanan 2430 hastayı inceledikleri kohortta kuvvetli bir CYP2D6 inhibitörü olan
paroksetinin (diğer SRRİ için geçerli değil) bu hasta grubunda meme kanserine bağlı
mortaliteyi artırdığını saptamışlardır (103).
Çalışmamızda bir hastada fenitoin ve vinorelbin arasında her iki ilacın da serum
düzeylerinde azalmaya yol açabilecek etkileşim mevcuttu. Vinka alkaloidleri CYP3A4
enzim sistemi ile metabolize olmaktadır. Vinkristin ile birlikte enzim indükleyici antiepileptik (fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin) veya enzim indüklemeyen antiepileptik tedavi alan beyin tümörlü hastalarda yapılan çalışmada vinkristinin sistemik
klirensinin enzim indükleyen anti-epileptik alan hastlarda %63 daha yüksek ve
AUC’sinin %43 daha düşük olduğu saptanmıştır. Plazma konsantrasyonundaki bu
azalmanın ilacın etkinliğini azaltıp azaltmadığı ise net olarak bilinmemektedir (104).
Enzim indükleyen anti-epileptiklerin, paklitakselin de hepatik klirensini artırdığı
bilinmektedir. Üç haftada bir üç saatlik infüzyonla verilen paklitakselin maksimum
tolere edilebilen dozu ilaç tek başına verildiğinde 240 mg /m2 iken, enzim indükleyen
anti-epileptiklerle beraber verildiğinde maksimum tolere edilebilen ilaç dozu 360
mg/m2’ye çıkmaktadır. Paklitakselin doz kısıtlayıcı toksisitesi de etkileşim varlığında
periferik nöropati iken ilaç etkileşimi yok iken miyelosüpresyon ve gastrointestinal
toksisite ön plana çıkmaktadır. İlaç etkinlik ve yan etki profilinde ilaç etkileşimi
36
nedeniyle ortaya çıkan bu değişim nedeni ile enzim-indükleyen anti-epileptiklerin
taksanlarala beraber kullanımı önerilmez. Kullanımın gerekli olduğu durumlarda ise
paklitaksel dozunun %50 artırılması gerekebilir (105).
Çalışmamızda yaklaşık elli hastada taksanlar ile deksametazon aradında
etkileşim saptanmıştır. Deksametazon’un beş gün, günde 8 mg kullanılmasının
CYP3A4 aktivitesini ortalama olarak %26 artırdığı gösterilmiştir (106).
Deksametazonun anti-emetik veya sıvı retansiyonu için kullanılan dozları da benzer
olup bu dozlarda CYP3A4 aktivitesini ve muhtemelen taksanların klirensini artırmasına
rağmen bu etkileşimin klinik önemini ortaya koyacak randomize çalışma yoktur.
Potansiyel ilaç etkileşimine etki eden faktörler incelendiğinde erkek cinsiyet,
komorbid hastalığın varlığı ve serviste yatma durumu ilaç etkileşimi ile anlamlı olarak
ilişkili idi. Yapılan değerlendirmede komorbid hastalık bakımından erkek ve kadın
hastalar arasında anlamlı farklılık olmamasına rağmen ortalama ilaç kullanım sayısı
erkeklerde 5 kadınlarda ise 4 adet olarak saptanmıştır. Daha önceki çalışmalarda da ilaç
etkileşimi prevalansının kullanılan ilaç sayısı ile orantılı olduğu bulunmuştur. Goldberg
ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada potansiyel ilaç etkileşimi prevalansı iki ilaç
kullanan hastalarda %13 iken yedi ve üzeri ilaç kullanımında prevalans %80’in üstüne
çıkmaktadır (107). Yine yatan hastalarda poliklinik takipli hastalara oranla kullanılan
ilaç sayısının ortanca değerinin fazla olması (yediye karşı dört) ve yatan hastalarda
komorbid hastalık sıklığının fazla olması (%56’ya karşı %39) yatan hastalarda
poliklinik hastalarına göre artmış ilaç etkileşimi insidansını açıklamaktadır.
Anti-neoplastik ilaçları içermeyen ilaç etkileşimleri değerlendirildiğinde
glukortikoidlerin, özellikle deksametazonun, aprepitant, NSAİD, düşük molekül
ağırlıklı heparin (DMAH) ve anti-diyabetik ilaçlarla etkileşim içinde olduğunu saptadık.
Kortikosteroidlerin özellikle NSAİD’ler ile birlikte kullanımı gastrointestinal sistem
toksisitesi için önemlidir. NSAİD’ler kanserli hastalarda ağrı palyasyonu için en sık
kullanılan ilaç gruplarından biridir. Kortikosteroid kullanımı peptik ülser kanaması için
bağımsız risk faktörü olup (OR 2,7), bu risk eş zamanlı NSAİD kullanımı ile iki katına
çıkmaktadır. Bu nedenle her iki ilacı kullanan hastalar gastrointestinal toksisite
nedeniyle yakın takip edilmeli ve özellikle yaşlı hastalar mukozal koruyucu ilaçlar
kullanmalıdır (108). Diğer çalışmaların aksine çalışmamızda az sayıda hastada warfarin
ile ilaç etkileşimi saptadık. Bunun en önemli nedeni kliniğimizde venöz tromboembolisi
olan hastalarda vitamin K antagonistleri yerine DMAH tercih etmemizdir. Kanserli
hastalarda rekürren venöz tromboemboli tedavisi için DMAH ile warfarinin
karşılaştırıldığı iki randomize klinik çalışma mevcuttur. Bu çalışmalardan büyük
olanında dalteparinin warfarine kıyasla rekürren venöz tromboli insidansını majör
kanama riskini artırmadan azalttığı (%9’a karşı %17) gösterilmiştir (109).
Çalışmamızda 9 hastada ise DMAH ile birlikte NSAİD kullanımına bağlı kanama
riskini artırabilecek etkileşim mevcuttu.
Özellikle palyatif tedavi alan hastalarda sık rastlanan başka bir etkileşim türü de
santral sinir sistemi etkileşimleridir. Santral sinir sistemi etkileşimi özellikle opioid
analjezik alan hastaların birlikte anksiyolitik veya anti-emetik amaçla benzodiyazepin
sınıfından ilaçlar veya SSRİ kullanımı ile oluşmaktadır. Opioid agonistleri ve
benzodiyazepinler eş zamalı kullanımda sinerjistik etki ile sedasyonda artış ve solunum
depresyonunda artışa neden olabilirler (110). Tramadol veya opioid agonistlerin
(fentanil gibi) SSRİ grubu anti-depresanlar ile eş zamanlı kullanımları da göğüs ağrısı,
sinüs taşikardisi ve konfüzyon ile karakterize serotonin sendromuna yol açabilmektedir
37
(111). Bu nedenle onkoloji pratiğinde sık kullanılan bu kombinasyonu alan hastaların
SSS toksisitesi açısından klinik takipleri önemlidir.
İlaç etkileşimlerinin önlenmesi için uygulamada olan yöntemlerinden bazıları
elektronik order verme sistemlerine entegre edilmiş olan elektronik uyarıcılar, akıllı
telefonlara yüklenebilen ve etkileşimleri tarayan programlar ve web tabanlı tarama
araçları bu yöntemlerden bazılarıdır. İlaç etkileşimlerini önlemenin en iyi yolu tam
olarak bilinmese de bu konuda farkındalığın artması ve özellikle yüksek riskli hasta
gruplarında dikkatli olunması gerekmektedir.
Sonuç olarak kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin insidansını
yüksektir ve birçoğu klinik olarak önemlidir. Özellikle yatan hastalar, komorbiditesi
olanlar ve çoklu ilaç kullananlar yüksek risk altında olup özellikle bu hasta gruplarında
ilaç etkilişimlerinin taranması ve tanınması klinik olarak tehlikeli sonuçların ortaya
çıkmasını engelleyebilir.
38
KAYNAKLAR
1.Scripture CD, Figg WD. Drug interactions in cancer therapy. Nat Rev Cancer 6: 546–
558, 2006.
2. Yancik R, Ries LAG. Aging and cancer in America. Hematol Oncol Clin North Am
14:17–23, 2000.
3. Yancik R, Ganz PA, Varricchio CG, Conley B. Perspectives in comorbidity and
cancer in older patients: approaches to expand the knowledge base. J Clin Oncol
19:1147–54, 2001.
4. Köhler GI, Bode-Böger SM, Busse R, et al. Drug–drug interactions in medical
patients: effects on in-hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin
Pharmacol Ther 38:504–13, 2000.
5. Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J et al. Fatal adverse drug events: the paradox of
drug treatment. J Intern Med 250: 327–341, 2001.
6. Karas Jr S. The potential for drug interactions. Ann Emerg Med 10:627–30, 1981.
7. Abali H, Ata A, Ozdogan M, Turhal S et al. Frequency of comorbid illnesses in
cancer patients in Turkey. J Buon 16(3):557-60, 2011.
8. Yancik R. Cancer burden in the aged. Cancer 80: 1273–83, 1997.
9. Kayaalp S. O. Rasyonel Farmakoterapi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 9. Baskı,
Hacettepe-Taş. Ankara. Cilt l, s 99-101, 2000.
10. Eşkazan Esat: Farmakokinetik ve Akılcı İlaç Kullanımı. İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu. Yayın No: 11. İstanbul. s 34-37, 1999.
11. Anantharaju A, Feller A, Chedid A. Aging liver. A review. Gerontology 48:343–53,
2002.
12. Grahame-Smith D. G. & Aronson J. K: Drug Theraphy in Old People: Oxford
Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Second Edition, Oxford
Universty Press. s 14l-146, 1992.
13. Yancik R, Ganz PA, Varricchio CG, Conley B. Perspectives in comorbidity and
cancer in older patients: approaches to expand the knowledge base. J Clin Oncol
19:1147–54, 2001
14. Verschraagen M, Kedde MA, Hausheer FH, Van der Vijgh WJF. The chemical
reactivity of BNP7787 and its metabolite mesna with the cytostatic agent cisplatin:
comparsion with the nucleophiled thiosulfate, DDTC, glutathione and its disulfide
GSSG. Cancer Chemother Pharmacol 51: 499–504. 2003.
39
15. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Oncologist 8 (suppl 2): 17–24,
2003.
16. Gabison A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal
doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet 42: 419–36,
2003.
17. Sparreboom A, Van Tellingen O, Nooijen WJ, Beijnen JH. Non-linear
pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle
cremophor EL. Cancer Res 56: 2112–15, 1996.
18. Millward MJ, Webster LK, Rischin D, et al.. Phase I trial of cremophor EL with
bolus doxorubicin. Clin Cancer Res 4: 2321–29, 1998.
19. Lehne RA. Drug–drug and drug–food interactions. In: Pharmacology for nursing
care. 4th ed Philadelphia: W.B. Saunders Co. p. 59–65 [chapter 7], 2001.
20. de Ligt RAF, Kourounakis AP, IJzerman AP. Inverse agonism at G protein-coupled
receptors: (patho)physiological relevance and implications for drug discovery. Br J
Pharmacol; 130:1–12, 2000.
21. Machover D. A comprehensive review of 5-fluorouracil and leucovorin in patients
with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 80: 1179–1187, 1997.
22. Calvert AH. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
combination carboplatin/paclitaxel. Semin Oncol 24, S2: S85–S90, 1997.
23. Neuhofel AL, Wilton JH, Victory JM, et al. Lack of bioequivalence of ciprofloxacin
when administered with calcium-fortified orange juice: a new twist on an old
interaction. J Clin Pharmacol 42:461 2 6, 2002.
24. Joel J Heidelbaugh MD, Kathleen L Goldberg Pharm D et al. Overutilization of
Proton Pump Inhibitors: A Review of Cost-Effectiveness and Risk in PPI. Am J
Gastroenterol 104:S27–S32, 2009.
25. Gheuens J. Propulsid—Important drug warning. Janssen Pharmaceutica Research
Foundation; 2000.
26. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs
and food. Ann Intern Med 121:676 2 83, 1994.
27. Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an
avoidable drug-interaction. Ann Pharmacother 30: 951–54, 1996.
28. La Humma YL. Pharmacogenetics. In: Dipiro JT, editor. A Pharmacotherapy, a
pathophysiologic approach. 5th ed. New York (NY): McGraw Hill. p. 552 67; 2002.
40
29. Wallace AW, Victory JM, Amsden GW. Lack of bioequivalence when levofloxacin
and calcium-fortified orange juice are coadministered to healthy volunteers. J Clin
Pharmacol 43: 5392 44, 2003.
30. Kruijtzer CMF, Beijnen JH, Schellens JHM. Improvement of oral drug treatment by
temporary inhibition of drug transporters and/or cytochrome P450 in the gastrointestinal
tract and liver: an overview. Oncologist 7: 516–30, 2002.
31. Schinkel AH, Jonker JW. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding
cassette (ABC) family: an overview. Adv Drug Deliv Rev 55: 3–29, 2003.
32. Wilkinson GR. Pharmacokinetics. The dynamics of drug absorption, distribution,
and elimination. In: Hardman JG, Limbird LE, editors. Goodman & Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed New York: McGraw-Hill. p. 3–29, 2001.
33. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood
of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet 32:210–58, 1997.
34. Sparreboom A, Van Asperen J, Mayer U, et al. Limited oral bioavailability and
active epithelial excretion of paclitaxel (taxol) caused by P-glycoproetin in the intestine.
Proc Natl Acad Sci USA 94: 2031–35, 1997.
35. Bardelmeijer HA, Van Tellingen O, Schellens JHM, Beijnen JH. The oral route for
the administration of cytotoxic drugs: strategies to increase the efficiency and
consistency of drug delivery. Invest New Drugs 18: 231–40, 2000.
36. Bardelmeijer HA, Beijnen JH, Brouwer KR, et al. Increased oral bioavailability of
paclitaxel by GF 120918 in mice through selective modulation of P-glycoprotein. Clin
Cancer Res 6: 4416–21, 2000.
37.Manzi SF, Shannon M. Drug Interactions-A Review. Clin Ped Emerg Med 6: 93102, 2005.
38. Davis MP, Homsi J. The importance of cytochrome P450 monooxygenase CYP2D6
in palliative medicine. Support Care Cancer 9: 442–51, 2001.
39. Ciummo P, Katz NL: Interactions and drug-metabolizing enzymes. Am Pharm
35:41-52, 1995.
40. Ereshefsky L, Riesenman C, Lam YWF: Antidepressant drug interactions and the
cytochrome P450 system. Clin Pharmacokinet 29:10-19, 1995.
41. Hansten PD, Horn JR. The top 100 drug interactions. A guide to patient
management. Year 2001. Edmonds, WA, USA: H&H Publications; 2001.
42. Murray M: P450 enzyme: Inhibition mechanisms, genetic regulation, and effects of
liver disease. Clin Pharmacokinet 23:132-146, 1992.
41
43. Ereshefsky L: Drug-drug interactions involving antidepressants: Focus on
venlafaxine. J Clin Psychopharmacol 16:37S-49S, 1996.
44. Risenman C: Antidepressant drug interactions and the cytochrome P450 system: A
critical appraisal. Pharmacotherapy 15:84S99S, 1995.
45. Shader R, Moltke LL, Jurgen S, et al: The clinician and drug interactions: An
update. J Clin Psychopharmacol 16:197-201, 1996.
46. Bertilsson L, Dahl M-L, Tybring G: Pharmacogenetics of antidepressants: Clinical
aspects. Acta Psychiatr Scand 96: 14-21, 1997.
47. Flockhart D: Drug interactions and the cytochrome P450 system: The role of
cytochrome P450 2C19. Clin Pharmacokinet 29:45-52, 1995 (suppl 1).
48. Levy R: Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia
36:S8-S13, 1995.
49. Eichelbaum M, Gross AS: The genetic polymorphism of debrisoquine/sparteine
metabolism: Clinical aspects. Pharmacol Ther 46: 377-394, 1990.
50. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human
cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends
Pharmacol Sci 20: 342–9, 1999.
51 Kitada M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes in Asian
populations: focus on CYP2D6. Int J Clin Pharmacol Res 23: 31–5, 2003.
52. Schwarz UI. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C9
gene. Eur J Clin Invest 33(Suppl 2): 23–30, 2003.
53. Watson Laboratories I. Probenicid package insert. 2003.
54. Scott G. Spironolactone for heart failure: balancing benefit and risk. Pharmacist’s
letter. Stockton (CA): Therapeutic Research Center; 2004.
55. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of
low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet 30: 194–210,
1996.
56. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, et al. Potential interaction between methotrexate
and omeprazole. Ann Pharmacother 34:10242 7, 2000.
57. Kanamitsu S-I, Ito K, Okuda H, et al. Prediction of in vivo drug–drug interactions
based on mechanism-based inhibition from in vitro data: inhibition of 5-fluorouracil
metabolism by (E)-5-(2bromovinyl)uracil. Drug Metab Dispos 28:467–74, 2000.
42
58. Mathijssen RHJ, van Alphen RJ, Verweij J, et al. Clinical pharmacokinetics and
metabolism of irinotecan (CPT-11). Clin Cancer Res 7:2182–94, 2001.
59. Zucchero FJ, Hogan MJ, Sommer CD. Evaluations of drug interactions. St. Louis,
MO: First DataBank; 2001.
60. Abali H, Celik I. Tropisetron, ondansetron, and granisetron for control of
chemotherapy-induced emesis in Turkish cancer patients: a comparison of efficacy,
side-effect profile, and cost. Cancer Invest 25(3):135-9, 2007.
61. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Prevention of chemotherapy- and
radiotherapyinduced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic
Consensus Conference. Ann Oncol 17: 20–28, 2006.
62. Adriamycin (doxorubicin hydrochloride) [package insert]. New York, NY: Pfizer
Inc. 2006.
63. Abitrexate® (generic) [package insert]. Florence, KY: Xanodyne Pharmacal, Inc.,
2004.
64. Taxol® (paclitaxel) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company,
2007.
65. Yildirim Y, Ozyilkan O, Akcali Z, Basturk B. Drug interaction between
capecitabine and warfarin: a case report and review of the literature. Int J Clin
Pharmacol Ther. Feb;44(2):80-2, 2006.
66. Nolvadex® (tamoxifen citrate) [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca,
2005.
67. Gleevec® (imatinib) Product Information. Novartis, 2001.
68. Henriksson R, Grankvist K. Interactions between anticancer drugs and other
clinically used pharmaceuticals. A review. Acta Oncol 28: 451–62, 1989.
69. Bloomer JC, Baldwin SJ, Smith GJ, et al. Characterization of the cytochrome P450
enzymes involved in the in vitro metabolism of granisetron. Br J Clin Pharmacol
38:557–66, 1994.
70. Hayes EM. The cytochrome P-450 enzyme system. http://www.
edhayes.com/startp450.html [erişim tarihi 3 Ocak 2013].
71 Flockhart DA. Cytochrome P450 drug interaction table. http://
medicine.iupui.edu/flockhart/ [erişim tarihi 3 Ocak 2013].
72. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist
aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a
multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving
43
high-dose cisplatin—the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21: 4112–
4119, 2003.
73. McCrea JB, Majumdar AK, Goldberg MR et al. Effects of the neurokinin1 receptor
antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of dexamethasone and
methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther 74: 17–24, 2003.
74. Nygren P, Hande K, Petty KJ et al. Lack of effect of aprepitant on the
pharmacokinetics of docetaxel in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 55:
609–616, 2005.
75. Loos WJ, de Wit R, Freedman SJ et al. Aprepitant when added to a standard
antiemetic regimen consisting of ondansetron and dexamethasone does not affect
vinorelbine pharmacokinetics in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 59:
407–412, 2007.
76. Majumdar AK, McCrea JB, Panebianco DL et al. Effects of aprepitant on
cytochrome P450 3A4 activity using midazolam as a probe. Clin Pharmacol Ther 74:
150–156, 2003.
77. Guitton J, Buronfosse T, Desage M, et al: Possible involvement of multiple
cytochrome P450s in fentanyl and sufentanil metabolism as opposed to alfentanil.
Biochem Pharmacol 53: 1613-1619, 1997.
78. Scholz J, Steinfath M, Schulz M: Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl,
and sufentanil. Clinical Pharmacokinet 31: 275292, 1996.
79. Ticlid® (ticlopidine) Product Information. Roche, 2001.
80. Activase®(alteplase) Product Information. Genentech, 2002.
81. Rizack M, Gardner D: The Medical Letter Drug Interactions Program for Windows.
New Rochelle, NY, The Medical Letter, Inc, 1998 (computer program).
82. Inturrisi C: Disposition of narcotics and narcotic antagonists, in Vesell E, Braude
MC (eds): Interactions of Drugs of Abuse. New York, NY, New York Academy of
Sciences, pp 273-286, 1976.
83. Caraco J, Sheller J, Wood AJJ: Pharmacogenetic determination of the effects of
codeine and prediction of drug interactions. J Pharmacol Exp Ther 278:1165-1174,
1996.
84. Gagnon B, Bielach M, Watanabe S, et al: The use of intermittment subcutaneous
injections of oxycodone for opioid rotation in patients with cancer pain. Support Care
Cancer 7: 265-270, 1999.
44
85. Kivisto¨ K, Kroemer HK, Eichelbaum M: The role of human cytochrome P450
enzymes in the metabolism of anticancer agents: Implications for drug interactions. Br J
Clin Pharmacol 40:523-530, 1995.
86. Vandel S, Bertschy G, Bonin B, et al: Tricyclic antidepressant plasma levels after
fluoxetine addition. Neuropsychobiology 25: 202-207, 1992.
87. Bergstrom R, Peyton AL, Lemberger L: Quantification andmmechanism of the
fluoxetine and tricyclic antidepressant interaction. Clin Pharmacol Ther 51: 239-248,
1992.
88. Sternbach H: The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 148: 705-713, 1991.
89. Kline S, Mauro LS, Scala-Barnett DM, et al: Serotonin syndrome versus neuroleptic
malignant syndrome as a cause of death. Clin Pharm 8: 510-514, 1989.
90. Gear R, Miaskowski C, Heller PH, et al: Benzodiazepine mediated antagonism of
opioid analgesia. Pain 71: 25-29, 1997.
91. Mignat C, Unger T. ACE inhibitors. Drug interactions of clinical significance. Drug
Saf 12: 334–47, 1995.
92. QTdrugs.org. International registry for drug-induced arrhythmias.
http://www.QTdrugs.org. [erişim tarihi 4 Ocak 2013].
93. Flockhart DA, Tanus-Santos JE. Implications of cytochrome P450 interactions when
prescribing medication for hypertension. Arch Intern Med 162: 405–12, 2002.
94. Hansten PD, Horn JR. Drug interactions analysis and management. St. Louis, MO:
Facts and Comparisons; 2001.
95. Baker AF, Dorr RT. Drug interactions with the taxanes: clinical implications.
Cancer Treat Rev 27: 221–33, 2001.
96. Riechelmann RP, Zimmerman C. Potential drug interactions in cancer patients
receiving supportive care exclusively. J Pain Symptom Manage 35: 535-543, 2008.
97. Riechelmann RP, Moreira F, Smaletz O, et al. Potential for drug interactions in
hospitalized cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 56: 286-290, 2005.
98. van Leeuwen RWF, Swart EL, Boven E, Boom FA, Schuitenmaker MG,
Hugtenburg JG. Potential drug interactions in cancer therapy: a prevalence study using
an advanced screening method. Ann Oncol. 22(10): 2334-41, 2011.
99. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly
bolus fluorouracil andleucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III
colon cancer: results from NSABP C07. J Clin Oncol 25: 2198, 2007.
45
100. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365:
1687-717, 2005.
101. Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of
tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro:
prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 310:1062-75, 2004.
102. Fann JR, Thomas-Rich AM, Katon WJ, Cowley D, Pepping M, McGregor BA, et
al. Major depression after breast cancer: a review of epidemiology and treatment. Gen
Hosp Psychiatry 30:112-26, 2008.
103. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors
and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort
study. BMJ 340: c693, 2010.
104. Villikka K, Kivisto KT, Maenpaa H, Joensuu H, Neuvonen PJ. Cytochrome P450inducing antiepileptics increase the clearance of vincristine in patients with brain
tumors. Clin Pharmacol Ther 66: 589–93, 1999.
105. Chang SM, Kuhn JG, Rizzo J, et al. Phase I study of paclitaxel in patients with
recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium report. J Clin
Oncol 16: 2188–94, 1998.
106. McCune JS, Hawke RL, LeCluyse EL, Gillenwater HH, Hamilton G, Ritchie J,
Lindley C. In vivo and in vitro induction of human cytochrome P4503A4 by
dexamethasone. Clin Pharmacol Therap 68: 356–366, 2000.
107. Goldberg RM, Mabee JPAC, Chan L et al. Drug-drug and drug disease interactions
in the ED: analysis of a high-risk population. Am J Emerg Med 14: 447–450, 1996.
108 Weil J, Langman MJS, Wainwrigt P et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk
factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 46: 27-31,
2000.
109. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a
coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with
cancer. N Engl J Med 349: 146–153, 2003.
110. Maurer PM, Bartkowski RR. Drug interactions of clinical significance with opioid
analgesics. Drug Saf 8(1): 30-48, 1993.
111. Rang ST, Field J, Irving C. Serotonin toxicity caused by an interaction between
fentanyl and paroxetine. Can J Anaesth 55(8): 521-5, 2008.
46
ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı
: Ali Ayberk BEŞEN
Doğum Tarihi ve Yeri
: 06.02.1976, İskenderun
Adres
:Güzelyalı mah. Sun apt. No: 1 9/17
Çukurova/Adana
Telefon
: 0 (532) 500 52 69
E-mail
: ayberkbesen2000@yahoo.com
Mezun Olduğu Fakülte, Yıl
: İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, 2000
İhtisas Yeri, Yıl
:Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, 2006
Yan Dal İhtisas
: Tıbbi Onkoloji
Yabancı Dil
: İngilizce
47
Download