Stajyer Ders Notu - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
1
Beyin gelişimi ve çocukluğa özgü bazı gelişim bozuklukları
Nöroembryoloji ve Pediatrik Davranış Nörolojisi
Giriş
Beynin, özellikle serebral korteksin gelişimindeki bozukluklar pediatrik yaş grubundaki pek
çok nörolojik ve nöropsikiyatrik tablonun temelini oluşturur. Bu nedenle normal beyin
gelişimi ve bozuklukları hakkında bilgi sahibi olmak gerekir. Bu gelişim çeşitli genetik
programlarla çevresel (fiziksel ve kimyasal) etkenlerin sürekli etkileşiminin sonucunda
gerçekleşir. Gelişim özellikleri aynı zamanda, klinik nörolojinin dayandığı temel ilkeleri
[Korkmaz, 2000] de belirler.
Genler ve ürünleri proteinler arasında, hatta genlerin birbirileri arasında karmaşık
etkileşimlere bağlı olarak embryogenezis oluşur. Bu süreçte annenin kanındaki biyokimyasal
maddeler, uterustaki fiziksel ve kimyasal koşullar da çevresel etkenler olarak çok etkili olur.
Yani beyin oluşumu önce fiziksel ve kimyasal daha sonra toplumsal çevrenin zaman zaman
belirleyici etkileri altında gerçekleşir.
Bu süreçteki bozukluklar değişik hastalıkların ve bunlara bağlı semptomların (belirtilerin)
açığa çıkmasına neden olur. Hastalık belirtileri ve çeşitli davranış bozuklukları bir spektrum
(yelpaze) içinde açığa çıkar. Bunun nedeni embryogenezisteki etkileşimin iki yönüne yani bu
süreci sağlayan genetik ve çevresel etkilerin karşılıklı etkisine bağlıdır. Patolojik yapılar ve
bozuk işlevlere bağlı olarak açığa çıkan belirtiler en hafiften en ağıra doğru bir yelpaze içinde
yer alır. Bu yelpazenin bir ucu normal, diğer ucu ölümdür. Temel iki etkenin, yani gen (ler)
faktörü ve gen-dışı (çevre) faktölerin özel bir toplamı, hastalığın klinik şiddeti değişkenlik
gösterebilen biçimlerini belirler.
I. BEYİN GELİŞİMİ
Beyin gelişiminin hafta ve aylara karşılık düşen değişik aşamaları ağırlıklı olarak peşpeşe
ama sıklıkla eşzamanlı olarak ortaya çıkar. Bir yanda hücre sayısı ve hücreler özelleşirken öte
yanda belli bir eksen etrafında dizilme, segmentleşme ile kaba mimari açığa çıkar. Önce
taslak oluşturulur. Daha sonra bunun üstünde incelikli beyin gelişimi gerçekleşir. Bu gelişim
başından sonuna dek birbiriyle etkileşim halindeki gen aileleri (organize edici genler,
Homeobox grubu genler gibi) tarafından düzenlenir [Sarnat, 2000].
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
2
3-5 hafta İlk aşamalarında insan embriyosu basit bilaminar bir disktir. Fertilizasyondan
hemen sonra hızla çoğalan hücreler üç temel tabaka olan endoderm, ektoderm ve mezodermi
oluşturur. Ektodermden nöroektoderm gelişir ve ilk birkaç hafta içinde nöral preplak oluşur.
Nöral preplak daha sonra notokordun üstündeki ektodermin kalınlaşması ile oluşan nöral plak
tarafından ikiye bölünür. Yani nörolojik gelişim, notorkordun oluşumu ile başlar. Çünkü
notokorddan salgılanan bazı kimyasal maddeler etraftaki dokuların dönüşümüne ve böylece
nöral plak oluşumuna neden olur. Bu ajanların başlıcalarından biri ATIVIN olup mezodermnöroektoderm oranını belirler. NOGGIN ise nöroektodermin oluşumunu indükler. [ Nöronun
temel ayırt edici özelliği, hem salgılama, hem membran eksitabilitesinin birarada olmasıdır. Henüz
olgunlaşmamış hücreler, nöropeptit sentezler ve süreci etkiler. Bunun en iyi örneği serebellumda
substans P sentezidir. Buna karşın olgunlaşmış hücreler bunu yapamayabilir.] [Bicknese, 1999]
Bu sürecte başlıca etkin olan genler ise organize edici genlerdir. Organize edici genler
embryolojik gelişimin temel yönlerini, yani simetri, vücudun kraniyel ve kaudal doğrultuları,
dorsal ve ventral kısımlarının oluşumunu belirler. {Bu genler, aynı zamanda ortamdaki
farklanmamış hücrelerin nöral hücrelere dönüşmesini sağlar veya sınırlayıcı etkileri ile hücrelerin belli
bir yönde özelleşmesini sağlarlar.} Hücrelerin başka hücrelere ve yapılara dönüştüğü ve bu
şekilde özgül işlevlerin gerçekleştirildiği, yani hücrelerin kompleks bir yapıya dönüştüğü
sürece indüksiyon denir [Sarnat, 1998].
Onsekiz günlükken nöral plak kıvrılmaya başlar ve nöral tüpü oluşturur. Nöral tüpün uzaması
ve içe kendi üstüne doğru kapanması süreci başlar. Nöral tüp kapanması (nörülasyon),
[Evrard, 1992] beynin arka kısmında başlar ve her iki uca doğru fermuar gibi kapanmaya
başlar. Bu süreç nöral tüp kapanınca biter ve gelişmekte olan beynin temeli olur. İlk önce ön
ucu kapanır (24 gün) prozensefalon oluşur; daha sonra arka ucu (28 gün) kapanır ve spinal
kord oluşur. Nöral tüp kapanmasından sonra merkezi sinir sisteminin temel altbirimlerini
ifade eden anatomik işaret noktaları oluşmaya başlar.
Nöral tüp kapanması da pek çok faktörün etkisi altındadır. Majör rolü retinoik asit oynar.
Retinoik asit reseptörleri, nörülasyon ve nöral tüp kapanması sırasında vardır. Bu nedenle
eksojen retinoik asit veya sodyum valproat (bir anti-epileptik) gibi analogları bu süreci
bozabilir. Folat da bir kofaktör olarak nöral tüp kapanmasında rol alır. Bu nedenle folat
yetmezlikleri de nöral tüp defektlerine neden olabilir ve hamilelik sırasında kullanımı bu
bozuklukların insidensini düşürür. Defektler nöral tüpün herhangi bir yerinde olabilmekle
birlikte en sık iki ucun kapanamaması tarzında görülür. Nöral tüp defektleri oldukça sıktır ve
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
3
1000’de 1 rastlanır. Erken tanısı mümkündür. Hamilelik döneminde yapılan üçlü testte
saptanacak alfa-fetoprotein yüksekliği ile veya yapılan ultrason-intrauterin manyetik rezonans
tetkiki ile nöral tüp defektleri önceden tanınabilir. Bu durumda medikal abortus söz konusu
olur.
Bu süreçteki bozukluklar:
Posterior nöropordaki defektler:
Spina bifida occulta, myeloşizis, diastometomyeli, “tethered” kord, menengoseldir.
Anterior por kapanma defektleri:
Kranioraşizis, anensefali, arinensefali, alober holoprozensefali, sefalosel, hidromyeli,
meningomyelosel ve septo-optik displazi yer alır.
4. haftada embryo, 4 mm uzunluğundadır.
5-10 hafta
Segmentasyon [Bicknese, 1999] Nöral tüpün kapanmasından sonra tüpün ön
ucunda 3 yerde şişkinleşme ve boğumlanma (primer beyin kesecikleri) başlar. Bunlar,
prozensefalon,
mezensefalon
ve
rombensefalondur.
Prozensefalon,
telensefalon
ve
diensefalona dönüşür.
Serebral korteks, telensefalondan doğar. Mezensefalondan, yine
mezensefalon
Rombensefalondan
oluşur.
metensefalon
ve
myelensefalon
doğar.
Metensefalondan da serebellum, pons ve bulbus oluşur. Myelensefalondan da spinal kord
oluşur. Bu süreçte özellikle arka beyinde segmentasyon belirgindir. Segmentasyon, Hox
(homeobox) genlerinin kontrolü altındadır. Bunlar temel segmentleri belirleyerek hüce
göçünün hangi sınırlar içinde gerçekleşeceğini belirler. Özellikle 8 rombomer oluşur ve
bunların sekizincisi spinal kordu oluşturur.
Bu süreçteki bozukluklar:
Hox genlerindeki mutasyonlar Chiari malformasyonları gibi bozukluklara yol açar. Bunun
dışında mezensefalon-metansefalon agenezisi, serebellar agenezi, hipoplazi, korpus
kallazomun parsiyel agenezisi, serebellar gelişme bozuklukları (Dandy-Walker sendromu,
Joubert sendromu vb.) görülebilir.
2-4 ay
Proliferasyon (çoğalma) ve diferensiasyon (farklanma) [Joseph, 1996] Aslında
başından beri var olan ama bu aylarda yoğunluğuna kavuşan bir süreçtir. Gelişimin bu
aşamasında çözülmesi gereken iki sorun vardır. Bunlardan birincisi uygun oranlarda kortikal
hücre tiplerinin oluşturulmasıdır. Bunun için hücrelerin uygun miktarda çoğalması
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
4
(proliferasyon) ve sonra da uygun erişkin lokalizasyonlarına göçü gerekir. İkinci olarak
korteksin yöresel farklılığının (ki işlev farklılığı buna bağlıdır), yani diferensiasyon yaratacak
bir mekanizmanın gelişmesidir.
Bir nöronun gelişimi, ayrı ve dizisel bir kontrol süreci içinde tanınır. Bu aşamaların bir kısmı
progenitor hücrelerin proliferasyonu, post-mitotik hücrelerin oluşumu, hücre göçü,
postmigratuar hücre farklanmasının değişik aşamaları (akson, dendrit oluşum ve sinaptik
mekanizmanın kurulması) şeklindedir. 1Apoptoz, hücre çoğalması sürecinde çok önemli bir
rol üstlenir. Sinir sisteminde “redundancy”, yani gereğinden fazla hücre ve bağlantı varlığı
çok temel bir özelliktir ve bu durum, apoptoz ile ilişkilidir. Programlı hücre ölümü veya
apoptoz, gelişen sinir sisteminin temel bir özelliğidir. Programlı hücre ölümünün
mekanizmaları iyi anlaşılmamıştır, fakat özgül genler ve büyüme faktörleri ve hedefleri ile
ilgili özgül genler tarafından belirlenen bir süreçtir. Fetal sinir sisteminde üretilen hücreler,
olgunlukta gerekenin % 30-70 fazlasıdır. Fazlalık hücreler günler-haftalar sebat eder ve sonra
ölür. Beyinde ilk-hücre (progenitor) ölümü, akson ölümü, sinaps ölümü ve olgun hücre
ölümü görülür. Aslında genetik olarak apoptoz sinir sisteminde her hücrede vardır. Ancak
“Nerve growth factor” ve “basic fibroblast growth factor” gibi maddeler apoptozu
engeller. Glial hücreler ölmez, astrositlere dönüşür. Apoptoz mekanizmalarının aktivasyonu
nörodejeneratif hastalıkların nedeni olarak gösterilmiştir [Sarnat, 1998].
Bu süreçteki bozukluklar:
Proliferasyonla ait bozukluklarda Mikrosefali veya Makrosefali görülür.
Farklanma (diferansiasyon) döneminde “Neural crest” hücreleri nörotropik faktörler altında
nöron veya gliaya dönüşür. Nöral krest hücreleri, periferik sinir sistemi ve otonom sinir
sistemini oluşturur. Farklanma da hem genetik hem çevresel faktörlerin etkileşiminin
sonucudur. Örneğin PAX genleri spesifik hücre tiplerini ( örn serebellar granül hücreleri)
belirler. Embryogenezisi belirleyen değişik gen gruplarına ait araştırmalar halen sürmektedir
[Sarnat, 2000].
Bu süreçteki bozukluklar:
Farklanma sürecindeki bozukluk neoplastik yönde olursa disembryoplastik nöroepitelyal
tümör gibi hastalıklar, non-neoplastik doğrultuda olursa tuberoz skleroz gibi hastalıklar
görülür.
1
Vücut içinde de apoptoz vardır. Eritrositlerin 120 günlük ömrü buna örnektir. Apoptoz, nekrozdan farklıdır
çünkü apoptozda hücre mitokondrisi son ana kadar canlıdır [Sarnat, 2000].
NÖROLOJİ Ders notları
2-5 ay
Dr Barış Korkmaz
5
Migrasyon (hücre göçü) [Evrard, 1992 ; Bicknese, 1999] Germinal matriks, 7
haftalıkken oluşur. Ventriküler zonda yer alan germinal matriks, tüm nöronların ve gliaların
kaynağıdır. Nöroblastlar germinal matriksten dışa doğru radyal glial lifleri takip ederek
ilerler. Bu olaya migrasyon denir. Girus ve sulkuslar oluşur. 6 tabakalı korteks oluşur.
Gelişimsel bozuklukların çoğu bu dönemde açığa çıkabilir. Beşinci ayda (20 haftalık) temel
bazı giruslar oluşur; giruslar glioblast aşamasında tamamlanır. (Bunun anlamı girus oluşumu
sırasında beynin genel hacminde değişme olmamasıdır.) Migrasyonu da kolaylaştıran
(örneğin glikoproteinler) ve engelleyen etkenler vardır.
Yöresel yapı tanımlandıktan sonra, kortekste önce oluşan en yaşlı nöronlar preplak denen bir
yapıyı oluşturur. Daha sonra oluşanlar kortikal plak denen geçici bir yapıyı (yani 2. ve 6.
tabakaları) oluşturur. Gelişen kortikal plak, marjinal zon (gelecekteki 1. tabaka) ve subplak
(gelecekteki 6. tabakanın derin hücreleri ve beyaz cevher) şeklinde, preplağı ikiye böler.
Preplak ve subplak neuronları daha baştan yüksek bir morfolojik olgunluğa sahiptir.
Subplak, sinaptik bağlantılar ve uzun aksonları ile erken olgunlaşmış bir nöronal oluşumdur.
Subplak hücreleri, lokal devreleri ve iç bağlantıları oluşturur. Subplak, korteks dışından gelen
en erken oluşan afferent bağlantıları alırlar ve aksonları da korteksten subkortikal yapılara
giden en erken efferent bağlantıları oluşturur. Subplak bozulursa, korteksin normal
innervasyonu ve örgütlenmesi oluşmaz. Bu kompleks ve oldukça olgunlaşmış yapı geçicidir;
subplak nöronları korteks olgunlaşmadan önce kaybolur. Tabaka 1’de kalan hücrelerin de
çoğu ölür ve olgunluk sırasında neredeyse hücresiz bir alan bırakır. Kortikal plak içinde pek
çok hücre, hatta bağlantı kurmuş olanları bile ölebilir. Bu hücre ölümü de ayarlıdır ve belli bir
sıra izler. (5. tabaka önce ölür, sonra 4. tabaka vs). Gelişimin sağlıklı yürümesi açısından bu
gereklidir.
Kortikal plakda oluşan hücreler sıra ile oluşur ve aynı sırada göç eder. Nöronlar 1.tabakanın
sonuna varıncaya kadar göç ederler ve bu noktada en yeni nöronlar radyal migrasyonu
sonlandırır ve diferansiye olurlar. Primatlarda 5.tabaka önce oluşur, sonra 4. ve daha sonra
sırası ile gerisi gelir.
Sonuç olarak, özetle, kortikal plak, preplakı ikiye ayırır. Önce 1. (marjinal zon) ve 6. tabaka
( subplak) oluşur sonra diğer tabakalar belli bir sıra ile, 5,4,3,2. tabaka şeklinde oluşur.
Her bir nöronun kortikal tabakasının ve işlevinin, o nöronun ne zaman üretildiği ile ilişkili
olduğu düşünülmektedir. Ventriküler hattaki üretim noktası, nöronun son gideceği yeri ve
işlevi belirlemektedir. Bu ise üzerinde göç ettiği radyal glia tarafından belirlenir. Korteks
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
6
geniş ölçüde radyal kolonlarla organizedir. Böylece belli bir kolonun hücreleri ventriküler
zonda aynı noktada üretilir ve aynı radyal glia üzerinde yolculuk eder.
Bu süreçteki bozukluklar: [Osborn, 1994; Fenichel, 1997]
Kortikal gelişimin düzenlenişindeki bozukluklar KORTİKAL MİGRASYON DEFEKTLERİne yol
açar. Lisensefali, düz beyin demektir ve normal giruslar oluşmaz. Bu beyinde iki hemisfer
oluşur ve silvien yarık oluşur ve öyle kalır. Hücre göçü olmaz. Genetikteki son bulgular
lisensefalinin genetik temellerini aydınlatmaktadır. Pakigiri, normalden çok büyük giruslarla
beyin oluşumudur demektir. Manyetik Rezonans (MR) görüntülemesi ile tanınır ve fokal
olarak , sadece bir hemisferde veya jeneralize olabilir. Polimikrogiri, fokal veya jeneralize
olabilir. Polimikrogiri, migrasyon başladıktan sonraki korteks gelişimindeki bozukluklara
bağlıdır. Kan damarlarının dağılımındaki destrüktif lezyonlar porensefaliye neden olur; ayrıca
kritik bir anda bu durum ortaya çıkarsa şizensefaliye de neden olur. Bu olay, ikiz gebeliklerde
veya anne hipertansif olduğunda (eklempsi) daha sıktır. İki durum da damarsal sorunlar
açısından risk taşır. Vasküler olayın gestasyonel zamanı, lezyonun açığa çıkmasını belirler.
Nöronal migrasyondan sonra infarkt oluşumu doku kaybı ve kavitasyona neden olur. Tüm
şizensefali olguları sporadik vasküler olaylara ikincil değildir. Ailevi şizensefali olguları
vardır ve bu lezyonlar diğer konjenital defektlerin varlığında da oluşur
KORTİKAL MİGRASYON ANOMALİLERİ ve DAVRANIŞ SORUNLARI
[Bicknese, 1999] Küçük
migrasyon anomalileri ve heterotopiler çeşitli gelişimsel bozukluklarla örneğin epilepsi ve
psikiyatrik bozukluklarla ilişkili bulunmuştur. Özellikle bazı dirençli epilepsi nöbetleri,
sıklıkla migrasyon anomalileri ve fokal kortikal defektlerle ilişkilidir. İnfantil spazmları olan
hastaların çoğunda fokal pakigiri ve mikrogiri alanları vardır. Şizofreni de bu tip
bozukluklarla ilişkilidir. Ventrikül ve sulkusların büyümesi şizofrenide bildirilmiştir ama
bunların doğumda mevcut olan veya sonradan olan hücre kaybına bağlı olup olmadığı belli
değildir. MR incelemeleri şizofreniklerde
temporal lobların hipoplastik olduğunu
göstermektedir. Son zamanlarda pek çok şizofreni olgusunun parahipokampal girus
boyutlarında küçülme saptanmıştır. Bu azalma hücre sayısındaki azlığa bağlı olup gliozis ve
hipoksiye bağlı değildir. İlerleyici değildir. Benzer şekilde otistik çocukların MR’lerinde
serebellum anormallikleri vardır. Ancak henüz kesinleşmiş bulgu yoktur. Pek çok rötarde
çocukta nöronlar küçük gözükür ve daha az sayıda dendritleşme gerçekleşir. Büyüme
faktörlerine yanıtta yetersizlik veya eksiklik buna neden oluyor olabilir. Anguler girustaki
bazı mikroskopik fokal heterotopiler, disleksinin nedeni olarak yorumlanmıştır.
Glia oluşumu (GLİAGENEZ)
[Sarnat, 2000]
İnsanlarda pek çok nöronun 2. trimester
sırasında oluştuğu bilinmektedir. Glialar bundan sonra da üretilir. Myelinizasyon gibi süreçler
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
7
6 aylıkken başlar, 40’lı yaşlara kadar sürer. Astrositler, ventriküler zonda radyal glialardan
türeyerek oluşur. Mikroglialar, MSS’ye giren makrofajlardan oluşur. Astrositler, gelişen ve
olgun beyinde serebral mikroçevrenin düzenlenmesini sağlar.
6 ay–erişkin
Myelinizasyon: Oligodendrisitler hem merkezi sinir sisteminde (MSS)
hem periferik sinir sisteminde myelin üretir. Ayrıca “nerve growth factor” salgılayarak
aksonların gelişmesini uyaran diğer molekülleri
olgunlaşmasının
bir
indeksidir.
midgestasyondan sonra 5 akson
Başlangıçta
üretir. Myelinizasyon, gecikmiş beyin
1
oligodendrisit
hücresi
55
akson,
myelinler. Myelinizasyon gen kontrolü altındadır ama
hücrelerin olgunlaşması ve diferansiye olması, ayrıca ana lipidlerin de hazır olması gerekir.
Myelinleşme santralden periferiye, inferiordan superiora ve posteriordan anteriora doğru olur.
Myelinleşme, mediyal longitudinal fasikülüste (MLF), 24 haftalık gestasyonda başlar ve 28.
haftada biter. Kortikospinal traktın myelinizasyonu 38. haftada başlar ve 2 yaşına kadar sürer.
Postnatal 1. ayda talamus, korona radiyato, internal kapsülün posterior kısmında, 3. ayda
optik radyasyoda, 6. ayda internal kapsül ön kısmı ve presantral girusda myelinizasyon
gerçekleşir. Daha sonra 8. ayda parietal ve frontal, 12. ayda temporal lob myelinleşir. Korpus
kallosumun ise myelinleşmesi daha geç oluşur; 4. ayda başlar ve orta adolesan dönemde
biter. En geç prefrontal korteks ipsilateral temporal ve parietal lob bağlantısı myelinleşir ve
32. yaşa kadar sürer [Bicknese, 1999; Osborn, 1994].
Bu süreçteki bozukluklar:
Bu aşamada görülen bozukluklar enzim defektlerine bağlı dismyelinizasyon hastalıklarıdır.
Bunlar, lökodistrofiler (akmadde hastalıkları) olarak da tanınır.
Sinaptogenezis en son aşama olup, mental gelişim açısından büyük önem taşıdığı
varsayılmakta, sinaptik sayıda artışlar ve fazlalık sinapsların yokolmasının sağlıklı bir
sinaptogenez açısından önemli olduğu düşünülmektedir. Bir kez göç oldu mu uygun hedef
hücrelerle gerekli bağlantıların kurulması gerekir. Bu ise, büyüme konisi denen ve hedefe
kilitlenmiş özel bir akson ucu ile gerçekleşir. Bu yönlenme ve fazla kısımları atma, “nerve
growth factor” gibi kimyasal ajanların etkisi altında olur [Sarnat, 2000]. Akson uçlarını bir
çeşit moleküler duyum yönlendirir. Bu kimyasal maddeler, yol üstündeki hücreler üstünde
vardır veya onlar tarafından salgılanır. Hedefin kendisi de bazı ipucu moleküller bırakıyor
olabilir. Genetik veya cerrahi yoldan bu ipuçlarının kaldırılması, aksonların amaçsız
büyümesine neden olabilir. Aksonlar bir kez hedeflerine varınca, sorun varacağı özgül
noktayı tam olarak bulmasıdır. Yol ve bölge seçiminde yer alan etkenler oldukça özgülken
burada deneme-yanılma yöntemi geçerlidir; bir dizi yanlışlığın düzeltilmesi gerekir. Örneğin
Yale üniversitesinden Pasko Rakic, önce retina ve lateral genikulat çekirdek arasında
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
8
bağlantıların, sonra, görsel korteks ve 4. tabaka arasındaki bağlantıların oluştuğunu
göstermiştir [Rakic,1988]. Bunun anlamı şudur. Nöronlar yapısal mimarileri gibi işlevsel
özelliklerini de geç yaşlara kadar kazanmazlar. Adres seçimi yaparken, nöronlar yanlışlarını
düzeltirler. Bu seçim, her bir aksonun bireysel dağılım dizgesine dayanır. Örneğin Hubel ve
Wiesel, kısa süreli bir körlüğün bebek kedilerde daha sonra kortikal körlüğe yol açtığını
kanıtlamışlardır. Tek gözdeki körlüğün, ilgili oksipital bölgede gelişmemeye yol açtığı
saptanmıştır [Hubel ve Wiesel, 1968]. Kullanım, oksipital lobdaki mimariyi belirler.
Birarada deşarj yapan hücreler birbirine bağlanır. Bu durum lateral genikülat nukleusta
gerçekleşmez, çünkü bu yapı doğumdan önce oluşumunu tanımlamıştır.
Değişik aksonal yol bulma mekanizmaları vardır [Sarnat, 2000]. Örneğin iki hücre arasında
bir haberleşme gerçekleşir. Bu durumda 1-2 mm içinde hedef hücre, diğerine moleküler
sinyal gönderir. Başka bir seçenek ise hücrenin hareket edeceği zemine yapışması ve o
şekilde ilerlemesidir. Kemotaktik etkileşim de söz konusu olabilir. Nöronun aksonu hedefine
doğru gelişirken dendritler de filizlenir. Aksogenez, serebral kortekste göç tamamlandıktan
sonra, serebellumda ise daha önce başlar. En yoğun 3. trimestrde gerçekleşir. Aksogenezde
nörotropik ve nörotransmitterler de rol oynar.
Sinaptogenezis, klinik açıdan izlenebilen bir olgunlaşmaya yol açar. Tüm gelişim yavaş
biriken gelişim ve ardından gelen belli bir noktadaki sıçramalarla gerçekleşir [Herschkowitz,
1996]. Örneğin 2-3. ay civarında neonatal reflekslerin kaybolması, spontan ağlamaların
azalması ve geçmiş olayların daha iyi hatırlanması; buna karşın 7-10 ayda işleyen belleğin
daha gelişmesi, yabancılara karşı korkunun artması ve separasyonu hissetme, sinaptogeneziste
görülen sinaptik patlamalarla ilişkili olarak bulunmuştur. Sinaptogenezis, yüksek kortikal
işlevlerin gelişmesinde önemli rol oynar.
Bu süreçteki bozukluklar:
Sinaptogenezisteki
sorunlara
bağlı
belirgin
klinik
bir
bozukluk
veya
hastalık
tanımlanmamıştır. Ancak gerek MR gerekse pozitron emisyon tomografisinde (PET) hiç bir
patoloji saptanmayan pek çok nörolojik hastalıkta veya gelişimsel bozuklukta sinaptogenezise
ait bir bozukluk varsayılabilir. Postnatal toksik, hipoksik , iskemik ve metabolik hasarlar
sinaps oluşumunu ve gelişimini bozabilir.
Prenatal hastalıkların anlaşılmasında önemli kavramlardan biri
selektif vulnerabilitedir
(hasara veya belli bir patolojik etkene yatkınlık). Normal yapı ve işlevin bozulmasına yol
açan etkenler normal beyin gelişimini bozar. İlginç olan beyin gelişiminin değişik
aşamalarında aynı etkenler farklı sonuçlara yol açabilir. Fetal dönemde kokain
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
9
entoksikasyonuna uğrayan bebeklerde görülen migrasyonel defektler (dolayısı ile mental
rötardasyon ve davranış anormallikleri oluşur), çevresel ajanların beyin gelişiminin yatkın
dönemlerinde ne denli etkili olduğunun kanıtıdır.
Pek çok prematüre bebekte, selektif vulnerabilite, serebral felce neden olan mekanizmayı
açıklar. Örneğin olgunlaşmamış nöronlar hipoksik hasara görece duyarsızdır ama viral
enfeksiyonlara çok duyarlıdır. İntrauterin enfeksiyonlar ilk üç ay içinde çok daha ağır
sonuçlara yol açar. Herpes Zoster enfeksiyonu, 21 haftadan önce olursa bebekte ağır nöron
kaybı görülür ve ağır gelişimsel gerilik ortaya çıkar. Enfeksiyon, daha sonra oluşursa sinir
sisteminin doğrudan invazyonu nadirdir. Benzeri bir sorun ilk trimesterdeki sitomegalovirüs
enfeksiyonlarında da görülür ve lisensefali ve diğer migrasyonel defektlere yol açar.
Buna
karşın olgunlaşmış nöronlar, viral enfeksiyonlara dayanıklıdır ama hipoksik hasardan görece
daha az???? etkilenir [Bicknese, 1999].
II. GEÇ YÜRÜYEN ÇOCUĞUN AYIRICI TANISI ve SEREBRAL FELÇ
Yürüme, sinir sistemi (piramidal sistem, ekstrapiramidal sistem, serebellum, duyu yolları),
iskelet sistemi (kemik, kas ve eklemler), göz ve iç kulak gibi değişik yapı ve organların işlevi
ve katılımı ile gerçekleşir. Çocuklarda başlıca kas hastalıklar ve özellikle kortikospinal yol ve
piramidal sistemi tutan nörolojik nedenler geç yürümeye neden olabilir. Daha ağır klinik
tablolarda ise motor gelişim daha alt basamaklarda kalır. [Fenichel, 1997]:
1.Normal sınırlar içinde varyasyon (çocuk normal gelişimin alt sınırındadır ve yaşıtlarını
sınırda da olsa yakalar)
2.Nöromusküler hastalıklar (myopatiler, myastenik sendromlar, spinal musküler atrofiler,
motor nöron hastalıkları, nöropatiler)
3.Spinal kord hastalıkları (myelopatiler)
4.Serebral hastalıklar
i. İlerleyici klinik tablosu olanlar (metabolik, genetik vb kökenli hastalıklar)
ii. Statik klinik tablosu olanlar (serebral felç)
SEREBRAL FELÇ (SF) Motor rötardasyona yol açan başlıca nedenler arasında serebral felç
vardır. Çocukluk çağının ciddi sorunlarından biri olup, her 1000 çocuktan ikisini ilgilendirir
ve erken tanınarak uygun rehabilitasyona başlanması ve hastanın fonksiyonel sorunlarına
bilimsel bir yaklaşımda bulunulması halinde, uzun vadede oldukça olumlu sonuçlar alınır.
Serebral felç, öncelikle statik (non-progresif) bir klinik tablodur. Ayırıcı tanıda LeschNyhan, ataksia telanjiektazi, lökodistrofi, organik ve amino asit metabolizma bozuklukları
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
10
gibi yavaş ilerleyen ve/veya sinsi başlayan hastalıklardan ayırmak gerekir. Ayrıca araya giren
enfeksiyon, travma vb. ile görülen geçici kötüleşmelerin görüldüğü ilerleyici olmayan
tablolara dikkat etmek gerekir. Bu nedenle tek bir görüşmede serebral felç tanısı
konamayabilir ve tanı için bir süre izlemek zorunlu olur. SF’nin ikinci temel özelliği motor
güçsüzlük (parezi ya da pleji) olup kas gücünü ve/veya hareket sistemini ilgilendiren bir
muayene bulgusu olarak belirlenir. Üçüncü temel özelliği gelişmekte olan bir beyinde açığa
çıkmasıdır; yani hastanın yaşı olay olup bittiğinde en fazla 4-5 yaş olmalıdır.
Erken tanı, risk faktörlerini belirleyerek gerekli tedbirleri almakla olanaklı olur. Bu risk
faktörleri şu şekilde ayırt edilir [Eicher ve Batshaw, 1983; Nelson, 1989]:
PRENATAL MATERNAL
Akut-kronik hastalıklar, ilaç-alkol kullanımı, toksemi, düşük-ölü
doğum hikayesi.
PERİNATAL
Obstetrik komplikasyonlar, prematürelik, düşük doğum kilosu, çoğul gebelik,
fetal kalp hızında anormallikler (fetal aritmiler), vajinal çıkışta geliş şekli (örn.makat gelişi),
amniyotik kesenin erken ruptürü, plasental erken ayrılma, solunum ve resusitasyon gereği,
hipoglisemi
NEONATAL
POSTNATAL
Nöbet, sepsis, menenjit, ağır hiperbilirubinemi, hipoksi.
Epilepsi nöbeti, MSS enfeksiyonu, tekrarlayan orta kulak enf, kötü beslenme,
büyüme sorunu, toksik nedenler (kurşun vs.), aile içi anlaşmazlıklar ve düşük sosyoekonomik ve sosyokültürel düzey.
Serebral felç sınıflaması ( etiyolojik sınıflama) [Eicher ve Batshaw, 1993]
2
Çeşitli nörogenetik hastalıklar, malformasyonlar, intrauterin enfeksiyonlar
Prenatal
(TORCH) başlıca nedenlerdir. Günümüzde SF’nin % 85 prenatal nedenlere bağlı olduğu
düşünülmektedir.
Perinatal
Serebral hemoraji, doğum komplikasyonlarına bağlı hipoksik-iskemik
ensefalopati ve perinatal enfeksiyonlar başlıca nedenlerdir.
Postnatal
Herpes simpleks başta olmak üzere MSS enfeksiyonları, kafa travmaları ve
serebrovasküler olaylar temel nedenlerdir.
{preterm: 37 hafta altı; term: 37 hafta dolması; perinatal: Doğumdan başlangıcından yaşamın 7.
gününe kadar; postnatal : 7. günden 2. yaşına kadar}
2
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
11
Serebral felç sınıflaması (tutulan hareket sistemine göre) [Nelson, 1989]
spastik /piramidal (tetraplejik,
hemiplejik,
diplejik)
Görülen en ağır tablo spatik
tetraplejidir. Spastik tetraplejinin de farklı alt tipleri vardır. Bu başlık altında bacaklarda
ağırlıklı, 3 ekstremitede ağırlıklı, bir yanda hemipleji-diğer tarafta hemiparezi veya simetrik
gerçek tetrapleji
olguları toplanır. Kuadriplejik tip SF’nin en sık nedeni hipoksik-iskemik
ensefalopatidir.
Spastik dipleji prematürelerde daha sıktır (tüm prematürelerin %10-33’ü); çünkü germinal
matriks kanaması daha fazla olur ve bacağa giden komşu piramidal lifleri tutar. Spastik dipleji
olgularının bir bölümü tamamen düzelir ve ileride okul sorunları, akademik başarısızlık
görülebilir. Hemiplejik serebral felç sıklıkla konjenitaldir. Olguların 2/3’ü intrauterin, 1/3’ü
perinatal beyin hasarına bağlıdır.
rijit/ekstrapiramidal (koreo-atetoz, distonik)
Ekstrapiramidal tutuluş sıklıkla hipoksi
nedeniyle olur. Ülkemizde kernikterus da nedenler arasındadır. SF’ye ait belirtiler kendini 2
yaşından sonra gösterir. Bu yaştan önce gelişim geriliği ve hipotoni dikkati çekebilir.
ataksik
Ataksik tip olguların yaklaşık % 10’unu oluşturur. Serebellar bir lezyona bağlı
olarak görülür. Olguların % 41’inde etiyoloji saptanamaz. Klinik açıdan gelişim geriliği
dikkati çeker.
Klinikte sıklıkla mikst tip serebral felç olgularıyla karşılaşılır.
Serebral felç ve zeka
SF tanısı alan hastaların % 50-75’i mental rötardedir. Mental
rötardasyon, hemiplejik SF’de daha seyrektir. Bunların da % 50’si tedavi edilemez gruptadır; %
30’unda epilepsi nöbeti olur. Nöbetler mental rötardelerde sıktır. Kuadripleji varlığı mental
rötardasyonun ağırlığını gösterir [Paneth ve Stark, 1983].
Serebral felç ve epilepsi SF'de epilepsi varlığı genel olarak prognoz açısından olumsuz bir
bulgu olmasına ve durdurulmadığında gelişimi çok olumsuz etkilemesi, buna karşın tedavi
edilir olması nedeniyle üzerinde dikkatle durulması gereken bir sorundur. Epilepsi nöbetleri,
hemiplejik ve kuadriplejik tiplerde daha sık görülür [Nelson, 1989].
Tanı yöntemleri Serebral felç tanısında kraniyel MR en iyi yöntemdir. Kalsifikasyonlar söz
konusu olduğunda kraniyel BT de yapılması gerekir. PL (ponksiyon lomber) genellikle
gerekli olmaz. EEG eğer epilepsi nöbeti varsa yararlıdır. Ayrıca küçük çocuklarda beyin
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
12
gelişimini değerlendirmek ve izlemek için yapılabilir. EMG fizik tedavi uygulanacağı zaman
veya ortopedik girişimlerde ya da ayırıcı tanı amacıyla yapılır.
Serebral felç komplikasyonları [Paneth ve Stark, 1983]
Olguların 2/3’ünde solunum ve beslenme komplikasyonları şeklinde bulber semptomatoloji; kalça
lüksasyonu, kontraktür, skolyoz şeklinde de ortopedik komplikasyonlar görülür. Yarısına yakınında
epilepsi ve sekonder mikrosefaliyle karşılaşılır. Bunlar dışında görme kusurları, işitme sorunları,
denge, duruş ve
yürüme sorunları ve ince motor işlev bozuklukları görülür. Hemen tamamına
yakınında duygusal sorunlar ve emosyonel labilite olur. Ayrıca iletişim sorunları, öğrenme sorunları,
meslek bulamama ve toplum dışına itilme çok sıktır.
Tedavi Komplikasyonlara yöneliktir. Başlıca tedavi fizyoterapidir. Farmakolojik tedavide
lioresal, değişik antiepileptikler ve psikotrop ajanlar kullanılır.
III. GEÇ KONUŞAN ÇOCUĞUN AYIRICI TANISI
Geç konuşmaya başlayan ya da dil sorunu olan çocuklarda aşağıda sözü edilen bozuklukların
birkaçı birarada olabilir [Korkmaz, 2000].
1. İşitme kaybı
Lisan öğrenmeyi olanaksız kılacak işitsel duyu yitiminin orta ve şiddetli
düzeyde, yani 60-70 dB değerinde olması gerekir. Sessiz harflerin algılanması için gerekli
yüksek frekanslı seslerin geniş ölçüde bozulmasına neden olan duyma yitimleri
tehlikelidir ve gözden kaçabilir. Konuşulan lisanın
büyük kısmı sessiz harflerden
oluştuğu için yüksek frekanslı seslerin kaybı lisan öğrenmeyi olumsuz yönde şiddetle
etkiler, hatta bazı çocuklarda tamamen ortadan kaldırır.
2. Fiziksel nedenler
Yarık dudak, yarık damak ve benzeri konuşma organlarına ait
anatomik bozukluklar bunlar arasındadır.
3. Depresyon, psikoz gibi psikiyatrik tablolar
4. Psikososyal deprivasyon
Sağır-dilsiz ebeveyn, çocuk istismarı vb. gibi nedenler söz konusudur.
5. Diğer
Evde birden fazla yabancı dil konuşulması, kardeşlerin ikiz olması, erkek çocuk olma, dilin
özelliği (örneğin Rusça geç öğrenilir) diğer etkenlerdir.
NÖROLOJİ Ders notları
6. Mental rötardasyon
Dr Barış Korkmaz
13
Zeka geriliği, çoğu zaman lisan öğrenme işlemini yavaşlatır ve
lisan öğrenme yeteneklerinin zayıflamasına yol açar. Ancak lisan öğrenme
yeteneğini
tümüyle engellemesi için zihinsel bozukluğun çok şiddetli olması gerekir. Zihinsel işlevleri
yeterli olmayan çocuklarda sadece dil yetisinde değil diğer birçok bilişsel yeti alanında
bozukluk görülür.
7. NÖROLOJİK
a. Disfoni (ses bozukluğu)
b. Dizartri (artikülasyon bozukluğu)
c. Disfazi (gelişimsel ve edinsel disfazi)
Gelişimsel disfazi, genetik bir temelde beyin gelişimindeki bozukluklara bağlı olarak ortaya
çıkar [Bates, 1992]. Gelişimsel disfazide, normal dil gelişimi hem nicelik hem de nitelik
açısından değişik bozulmalara uğrar. Gelişimsel disfazinin değişik tipleri dilin kısımlarının
tutulma şekline göre ayırt edilir.3 Örneğin telafuz kusurları fonolojik bozukluk olarak tanınır.
Klinikte sıkça görülen hem telafuz hem de cümle yapısına ilişkin ifade bozuklukları ise
fonolojik-sentaktik bozukluklar olarak isimlendirilir. Küçük çocuklarda anlama bozuklukları,
lisanın işlenmesi ve oluşturulmasını değişmez bir tarzda etkilediği için bu tip bozukluklar, her
zaman olmasa bile, anlamanın sıklıkla ifadeye göre korunduğu mikst tip bozukluklara yol
açar. Buna karşın saf ifade bozukluklarıyla izole bir şekilde karşılaşılır. Gelişimsel disfazi,
erkek çocuklarında daha sık görülür. Konuşması geciken bu çocukların 1/3’ü parmak ucuna
basarak yürür. Gelişimsel disfazilerde özel bir tanı tekniği yoktur. Tanı, klinik değerlendirme
ve testlerle konabilir. Tedavide konuşma terapisi uygulanır [Coombes, 1987] .
Çocukluk çağına ait edinsel disfazi sendromları da erişkin afazi sendromlarına benzer.
Nörologları yakından ilgilendiren ve konuşma bozukluğu ile seyreden bazı sendromlar vardır.
Bunlardan biri Landau-Kleffner (LKS) sendromudur.
Dilin kısımları: Fonoloji, ilgili lisanda konuşurken çıkarılan seslere ait kodlamayı içerir. Sentaks,
kelimeler üzerinde yapilan işaretleri ve kelime eklerini (çoğul,geçmis,cins) ve iyi oluşturulmuş,
gramatik olarak doğru, müphem olmayan cümlelerin oluşmasını sağlayacak şekilde dizilişini içerir.
Semantik, kişinin kelime hazinesinde (lexicon) bulunan sözcüklerin anlamını ve cümle düzeyinde
sözel mesajların bir anlam taşımasını ifade eder. Pragmatik, kişinin karşındakilere anlamlı mesaj
verebilmek için konuşulan lisanda uyması gereken kuralları kapsar. Bunlardan sözel pragmatik,
konuşmaya başlarken ve karşılıklı yapılan konuşmalarda uyulması gereken kuralları, ayrıca söylemek
istenilen şeyi açık ve seçik olarak belirtme, konu değiştirme vs gibi durumları kapsar; sözel olmayan
pragmatik, anlatılmak istenen şeyi daha iyi vurgulamak için, konuşurken vücut, mimik, yüz ifadesi ve
ses tonunun (prozodi) kullanımını içerir [Allen ve ark.,1988].
3
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
14
Landau-Kleffner Sendromu {Edinsel Epileptik Afazi} [Beaumanoir, 1992].
Konuşmayı
öğrenmiş çocuklarda ani ya da dereceli bir konuşma yitimi görülür. Öncesinde, beraberinde veya
sonrasında tedaviye direnç göstermeyen seyrek epilepsi nöbetleri olur. Bazı olgularda hiç bir zaman
epilepsi nöbeti görülmez. Ancak konuşma sorunu ile birlikte EEG’de ciddi anormallikler olması tanı
için zorunludur. Çocuklarda bazen işitsel agnozi görülür, yani seslerin anlamı kavranmaz. Ayrıca
anlama kusuru çok belirgin olabilir ve mutizm görülür. Beraberinde hiperaktivite ve otizm gibi
davranış sorunları açığa çıkabilir. Bu sendrom, serebral disfonksiyonun farklı ve kritik dil gelişimi
dönemlerinde özel gelişen beyin sistemleri üzerindeki etkisini incelemek için eşsiz bir durum oluşturur.
Tedavide steroid, immunoglobulinler ve antiepileptikler kullanır ama tedaviye yanıt çok değişkenlik
gösterir. Aktif epileptik dönem çoğunlukla tam ve kalıcı bir remisyona girmeden önce yıllarca sürebilir.
LKS, kısmen ya da tamamen geri dönüşlü olup fokal sendromda diğer iletişimsel, bilişsel ve
davranışsal bozukluklar yanısıra sözel dil hiç gelişmeyebilir, gecikebilir, sapabilir veya düzensiz
gelişebilir.
Selektif mutizm
Normal anlama yeteneğine sahip, ses kayıtları ile dökümante edildiği gibi kendi
evi gibi belli bir ortamda konuşan ancak örneğin okul gibi başka ortamlarda suskun olan çocukları
ifade eder. Her tür tıbbi ve psikolojik girişime direnç gösteren ve yıllarca sürebilen, selektif mutizmin
arkasında sıklıkla disfazi gibi gelişimsel sorunlar, sosyal fobi, anksiyete bozukluğu gibi duygusal
sorunlar veya otizm gibi hastalıklar yer alır [Bishop ve Rosensbloom , 1987].
8. OTİZM [Rapin, 1997; Korkmaz, 2000]
Otizm, beynin daha çok genetik bir temelde açığa çıkan
ve hayat boyu devam eden
gelişimsel bir bozukluğudur. Klinik belirtilerin şiddeti değişkenlik gösterir; bu nedenle otistik
yelpaze içinde en ağırdan en hafife kadar değişik şiddette otistik davranış özellikleri
görülebilir. Görülme sıklığı klasik otizm için 1000’de 1, hafif otizm için 1000’de 2-4’tür.
Davranışsal belirtiler 3 temel alanda belirlenir ve bunlardan biri dildir. Otistik çocukların
tümü küçük yaşlarda disfaziktir. Önceleri hiç konuşmazlar (mutizm) veya kelime dağarcıkları
çok sınırlıdır. Bu nedir diye sormaz, işaret etmezler. Ekolali ve ezberlenmiş kalıpları
kullanarak, dil yetisindeki bozuklukları telafi etmeye çalışırlar. Genellikle telaffuz kusuru
görülmez. Bir kısmı zamanla konuşmaya başlar ama konuşmalarının pragmatik yanı
bozuktur. Dilin iletişim kurmayı sağlayan görgü kurallarına uymada çok yetersiz kalırlar.
Yani konuşma başlatma, konuşmayı karşılıklı bir tarzda sürdürme, belli bir konuyu sürdürme,
imaları ve şakaları anlama gibi dil özelliklerinde zorlanırlar.
NÖROLOJİ Ders notları
Sosyal ilişki, oyun
Dr Barış Korkmaz
15
İlk olarak göz temasının yetersizliği, yabancı ve tanıdıklar arasında
ayrım yapmama ile tanınırlar. Oyun içeriği gelişmez, sembolik oyun oynamaz ve diğer
çocuklarla ilişki kurmaz. Zamanla aile içinde ve yakın çevrelerinde çok sınırlı ilişkiler
kurarlar.
Dar ilgi alanı, stereotipi
Beceriksizlik, hipotoni, sarsaklık, anormal duysal belirtiler (sese
karşı aşırı duyarlılık gibi) ve çeşitli takıntıları olur. Stereotipi olarak bilinen istemsiz
hareketleri tipiktir. Bunlar kanat çırpma hareketleri, sağa sola veya öne arkaya doğru amaçsız
bir şekilde saatlerce sallanmalar şeklindedir.
Otistiklerde zeka
Otistiklerin 2/3’ü mental rötardedir. Ancak bir bölümü belli alanlarda
üstün zekalı olabilir. Zihinsel yetileri açısından ham görsel bellekleri daha iyidir. Temel
sorunları empati alanındadır. Diğer insanların duygu ve amaçlarına yönelik içgörüleri genel
olarak yetersizdir.
Asperger sendromu
Otizmin değişik bir formudur. Bu çocuklar zamanında konuşmaya
başlayabilir ve bilgiçce konuşma tarzları olabilir. Genellikle zekaları yüksektir.
Otistik regresyon
Olguların 1/3’ü ortalama 21 aylıkken bir gerileme sürecine girerler.
Gerileme öncesi bu çocuklar ya tamamen normal ya da hafif otistik olabilirler. Video kayıtları
ile bu durum doğrulanmıştır.
Prognoz
Belirtiler yaşla daha ılımlı hale gelebilir. Ancak tam bir düzelme hemen hiç bir
zaman olmaz. Tedavi, eğitimle olur.
OTİZMİN NÖROBİYOLOJİK TEMELLERİ
[Gillberg ve Coleman, 1992; Korkmaz, 2000]
Nörogenetik : Otizmin genetik bir temeli olduğuna işaret eden ilk bulgulardan biri,
erkeklerde kızlara oranla 3-4 kez daha sık görülmesi olmuştur. Bu oran farklılığının, zekası
iyi durumda olan otistiklerde daha belirgin olduğu dikkati çekmiştir.
Tek yumurta ikizlerinde çift yumurta ikizlerine oranla görülme yüzdesinin belirgin olarak
yüksek olması da otizmin genetik bir hastalık olduğu lehine yorumlanmıştır.
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
16
Otizme neden olan ya da otistik belirtilerle seyreden pek çok hastalık vardır ve bunlar içinde
genetik bozukluklar ilk sırada yer alır. Bunlar arasında başlıca tuberoz skleroz,
frajil X,
konjenital enfeksiyonlar, beyin malformasyonları, fenilketonüri, Angelman
sendromu ve değişik nörogenetik hastalıklar (örn.Cornelia de Lange sendromu) yer alır.
İnsan Genom Projesine göre, otizmden sorumlu en az 5 gen vardır Otizmle ilişkili olduğu
sanılan başlıca genler 15. kromozom, 13. kromozom, 6.kromozom ve 7. kromozom üstünde
yer almaktadır .
Otistik çocuğu olan ailenin ikinci bir otistik çocuk sahip olma riski, ortalama % 5 olup normal
riske kıyasla 100-200 kat artmış bir otizm riskini ifade eder. Otistik bir çocuğun akrabalarında
otizm veya benzeri durumlarla karşılaşma olasılığı vardır.
Örneğin otistik bir çocuğun
ailesinde % 70 oranında gecikmiş dil ve gelişimsel faktörlerin sıklığı dikkati çekmektedir .
Otizmin sadece genetik nedenlere bağlı olmayıp çevresel nedenlerin de etkili olduğu
sanılmaktadır çünkü birbirine genetik olarak tıpatıp benzeyen ikizlerde otistik olma olasılığı
%70 bile değildir. Genetik açıdan birbirine tıpatıp benzeyen tek yumurta ikizlerinden biri
otistik olurken, diğeri normal veya normal sınırlar içinde olmaktadır. Bağışıklık
sistemlerindeki bozukluklar da virüsler gibi çevresel etkenlerin etkili olabileceğini
düşündürmektedir. Örneğin geçirilen bir ensefalit sonrasında otizmin geliştiği bilinmektedir.
Çevresel faktörler içinde intrauterin kan akımı değişiklikleri ve kan biyokimyası, kullanılan
ilaçlar (örneğin talidomit), radyasyon vb yer almaktadır. Sonradan oluşan beyin hasarına bağlı
olduğu apaçık bilinen otistik tablolar, örneğin hipoksik-iskemik ansefalopati, herpes simpleks
ensefaliti, intrauterin rubella enfeksiyonu da genetik-dışı etkenleri düşündürmektedir. Ancak
hiç bir hastalık otizmle tutarlı, kesin bir ilişki içinde değildir.
Nöropatoloji: Nöropatolojik araştırmalara göre otizm, beynin pek çok bölgesi ile ilişkilidir.
Serebellum (özellikle Purkinje hücreleri), frontal lob, limbik sistem (özellikle amigdala,
hippokampus, singulat girus), parietal lob, beyin sapı otizmde anormallikler saptanan başlıca
beyin yapılarıdır. Limbik sistemde azalmış (nöron) hücre boyutu ve artmış hücre yoğunluğu
bulunmuştur. Limbik sistemde de nöronlarda küçülme, sayıca çok artıp, dendritlerde aşırı
dallanma söz konusudur.
Nörogörüntüleme: Özellikle serebellumda vermis bölgesinde atrofi ve hipertrofi
saptanmıştır. Buna ek olarak artmış beyin hacmi ( makrosefali), frontal lobda ve korpus
kallosumda yapısal lezyonlar gösterilmiştir.
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
17
Biyokimya: Otistik çocukların trombositlerinde serotonin (beyinde de bol miktarda bulunan
bir nörotransmitter) yüksek bulunmuştur. Ancak çelişkili olarak beyinde serotonin miktarını
artıran ilaçlar, otistiklerde yararlı olmaktadır. Bu nedenle otistik çocukların beyninde
serotonin fazlalığı söz konusu olmayabilir.
Nörolojik muayene: Nörolojik muayenesi yapılan otistik çocukların çoğunda kaslarda bir
gevşeklik olduğu, eklemlerde aşırı bir elastikiyet olduğu hep dikkati çekmiştir. Bu çocuklarda
seyrek olmayarak el becerisinde bazı sorunlar olduğu da bilinir. Bu konuda yapılan bir
araştırmada değişik nörolojik muayene bozuklukları saptanmıştır. Bunlar arasında kas
tonusunda azalma (hipotoni), serebellar sistem bozukluğu
(yürüyüş, denge, alternan ve
ardışık hareketlere ilişkin bozukluklar), parietal lob işlev bozuklukları (grafestezi,
stereognozi, topagnozi) ve dispraksi (beceri sorunları vs) yer alır.
Otizmde EPİLEPSİ ve nörofizyolojik bulgular: Normal popülasyonda epilepsi görülme
sıklığı 1000’de 1’dir. Otistik çocuklarda bu nöbetler en sık ilk 3 yaşta ve pubertede olmak
üzere 18 yaşına kadar hastaların
%25-35’inde görülür. Bu hastalarda ciddi EEG
(elektroensefalografi) anomalileri sıktır. Bu bulgular otistik çocukların beyinlerinde
biyoelektrik bir bozukluk olduğunu da düşündürmektedir .
Hayvan Deneyleri:
Yapılan deneyler, bebek maymunların beyninde amigdala ve
hipokampus adlı bölgelerde oluşturulan hasarların, bu hayvanlar üzerinde sosyal temastan
kaçınma, sosyal ilişkiyi başlatamama, sosyal ilişkiyi kabul etmeme tarzında belirtilere neden
olduğunu göstermiştir. Bu bulgular otizmden sorumlu beyin yapılarının bu bölgelerde
olabileceğini düşündürmüştür.
NÖROLOJİ Ders notları
Dr Barış Korkmaz
18
KAYNAKLAR
Allen DA, Rapin I, Wiznitzer M. Communication disorders of preschool children: The physician’s
responsibility. Dev Behav Ped 1988; 9:164-170.
Bates E,Thal D, Janowsky JJ. Early language development and its neural correlates. (ed.) Segalowitz
SJ, Rapin I. Handbook of Neuropsychology Vol 7. Amsterdam, Elsevier 1992; 69-111.
Beaumanoir A. The Landau-Kleffner Syndrome. (2nd ed.) Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Dreifus F,
Perret A, Wolf P. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood And Adolescence John Libbey and
Company Ltd 1992; 234-243.
Bicknese AR. American Academy of Neurology, Annual Education Program, 1999.
Bishop D, Rosensbloom L. Childhood language disorders; classification and overview. (eds.) Yule W
and Rutter M. Language development and disorders. Oxford, Mac Keith Press,1987;16-42.
Coombes K. Speech therapy. (eds.) Yule W, Rutter M. Language development and disorders. Oxford,
Mac Keith Press 1987;350-367.
Eicher PE, Batshaw ML. Cerebral palsy in The Child with Developmental Disabilities ed by Batshaw
M.The Pediatric Clinics of North America 1993; 40(3):537-553.
Evrard P, Miladi N, Bonnier C, Gressesns P. Normal and abnormal development of the brain. (eds.)
Segalowitz SJ, Rapin I. Handbook of Neuropsychology. Vol 6 Amsterdam, Elsevier 1992; 11-45.
Fenichel GM. Clinical Pediatric Neurology, 3rd edition, WB Saunder Company, Philadelphia, 1997.
Gillberg C, Coleman M The Biology of the Autistic Syndromes. London: Mac. Keith Press, 1992
Herschkowitz N, Kagan J, Zilles K. Neurobiological bases of behavioral development in the first
year. Neuropediatrics 1997; 28: 296-306.
Hubel DH, Wiesel TN. Receptive fields and functional archietecture in the cat’s visual cortex. J
Physiol 1968; 195:215-243.
Joseph R. Neuropsychiatry, neuropsychology, and clinical neuroscience. Baltimore, Williams and
Wilkins, 1996.
Korkmaz, B. Pediatrik Davranış Nörolojisi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Yayınları, 2000.
Nelson K.B. Cerebral Palsy. (ed.) Swaiman KF, Pediatric Neurology 2nd ed.Mosby-Year Book,St
Louis ,1989;363-372.
Osborn AG. Diagnostic Neuroradiology. Mosby,St Louis, 1994,1-15.
Paneth N, Stark RI. Cerebral palsy and mental retardation in relation to indicators of perinatal
asphyxia.Am J Obstet Gynecol 1983; 147:960-966.
Rakic P. Specification of cerebral cortical areas. Science 1988; 241:170-176.
Rapin I. Autism. The New England Journal of Medicine 1997; 337:2,97-104.
Sarnat HB. Normal development of the nervous system.In: Textbook of pediatric neuropsychiatry.
Edb Coffey,CE, Brumback, RA., American Psychiatric Press,1998.
Sarnat HB. Molecular genetic classification of central nervous system malformations. J Child
Neurology 2000; 15 (10):675-687.