HIES - Universitätsklinikum Freiburg

Primer İmmun Yetmezlikleri Hakkında Bilgilendirmeler
Güncelleme: 10/2010
Hiper- IgE Sendromlu (HIES) Hastalar İçin Bilgilendirme
1. HIES nedir?
2. Bu hastalığa hangi sıklıkta rastlanır?
3. Bu hastalığın sebepleri nelerdir?
4. Bu irsi bir hastalık mıdır?
5. Bu hastalık nasıl tespit edilir?
6. Bu hastalığın hangi tedavi imkanları mevcuttur?
7. Uzun süreli gelişme beklentisi (prognoz) nasıldır?
8. Aşı yapılabilir mi?
9. Çocuk anaokuluna/okula gidebilir mi?
10. Bu hastalığın iyileşmesi mümkün müdür?
1
HIES nedir?
Hiper IgE sendromu (HIES) doğuştan
gelen kronik bir hastalıktır ve özellikle
savunma sisteminin hatalı yönlendirilmesine bağlıdır.
Klasik hiper IgE sendromu bir multi sistem hastalığıdır, yani vücudun birçok
yapısı eş zamanlı olarak bu hastalıktan
muzdariptir. Bu hastalığın en önemli
semptomları, diğer bir tabirle hastalık
belirtileri ciltte ve vücudun yumuşak
bölgelerinde tekrar beliren apseler,
akciğer iltihapları ve egzamalı bir cilt
hastalığıdır. Apseler genellikle ciltte yerleşmiş şekilde görülürler. Apseler kızarıklık, aşırı ısınma ve ağrı
gibi apse hallerinde sıkça görülen
belirtiler şeklinde veya bu belirtiler
görülmeksizin de ortaya çıkabilirler.
Akciğer iltihaplarında çoğu hallerde
arızanın iyileşme eğilimi görülür ve
buna eş olarak tipik Pnömatosel (kistik boş alanlar) oluşur. Alerjik asmatik
bir akciğer hastalığı da oluşabilir, ama
bu tipik sayılmaz. Egzama kurudur ve
çoğu zaman kaşıntı yapar, ama atopik
bir egzamanın tipik dağılımını göstermez. Cilt semptomları çoğu zaman
çocuk henüz emzirme devresindeyken
belirir. Bu esas semptomların yanısıra
klasik HIES hastalığında bağ dokuda bir bozukluk görülür. Burada yüz
hatları kabalaşır, süt dişlerinde düşme
olmaz (kalan diğer dişlerin normal
gelişmesi yanısıra), eklemler normalindan fazla bükülebilir, Skolioz oluşabilir
ve kemiklerde normalden fazla kırılma
görülebilir. Sıkça hallerde tırnakların
altında kronik mantar enfeksiyonları
da buna dahildir.
Klasik HIES hastalığının yanısıra bugün
için diğer bir hastalık daha hiper IgE
sendromu olarak sınıflandırılmaktadır
(otosomal resesif form, DOCK-8
arızası), ama bu hastalığın seyri, klinik tablosu, prognozu ve terapisi HIES
hastalığından önemli boyutta değişik
bir şekil arz etmektedir. DOCK-8
eksikliği olan hastalarda hastalık daha
şiddetli seyreder; buna ek olarak virüslere ve mantarlara karşı bir enfeksiyon
yatkınlığı durumu mevcuttur (örneğin
herpes yani uçuk enfeksiyonları çok sık
ve şiddetli bir görünüm arz eder, siğil,
et beni gibi büyükçe et parçacıkları
oluşur, ayrıca sümüksel dokularda
Candida, yani kandidiyatis denilen
bir mantar türünden enfeksiyonlar
oluşabilir). Bunların yanısıra sıkça hallerde solunum yollarında alerji ve gıda
hazımsızlıkları belirir. Öte yandan bağ
doku anormallikleri böyle hastalarda
görülmemektedir.
Hastaların kanında yükselen düzeyde
immun globulin E tespit edilmesine
bağlı olarak bu hastalığa IgE sendromu ismi verilmiştir. İmmun globulin E
(IgE) bir antikordur. Antikorlar enfeksiyonlarla mücadelede önemli bir rol
oynarlar. IgE için parazit ve kurtların
yol açtığı enfeksiyonlarla mücadele
söz konusudur. Öte yandan IgE alerjik
reaksiyonların oluşmasında da önemli
bir rol oynamaktadır. Buna bağlı olarak alerji hastalarında çoğu hallerde
belirgin ölçüde normalden yüksek IgE
2
düzeyi olduğu belirlenmiştir. Hiper IgE
sendromunda saptanan yüksek IgE düzeyleri alerjik hastalıklara veya parazit
enfeksiyonlarına bağlı değildir. Yüksek
IgE düzeyinin sebebi, IgE oluşturan
kan hücrelerinin genetik sebepli yanlış
yönlendirilmesidir. Bu yanlış yönlendirme neticesinde aşırı derecede IgE
üretilir (hiper = aşırı). Ama sadece
IgE düzeyinin yükselmesi, tek başına
hastalığa sebep olan bir etkiye sahip
değildir.
Bu hastalığa hangi sıklıkta rastlanır?
HIES hiper IgE sendromu ender rastlanan bir hastalıktır. Almanya’da takriben
100.000 kişide 1 defa rastlanır.
3
Bu hastalığın sebepleri nelerdir?
Hastalığın bilinen dış etkenleri mevcut
değildir. Yanlış beslenme, enfeksiyonlar, aşılar, ilaçlar ve diğer dış faktörler HIES hastalığının oluşmasına
kesinlikle katkıda bulunmamaktadır.
HIES genetik bir hastalıktır. Vücudun
protein üretiminden sorumlu yapı
planında yani genlerinden birinde
bir arıza vardır ve bu arıza sebebiyle
protein gereken şekilde veya gereken
düzeyde yapılamamakta veya hiç
oluşturulamamaktadır. Hiper IgE sen-
dromunda çeşitli genler bu durumla
bağlantılı olabilir. Bundan dolayı
aslında tam olarak tek bir hastalıktan
değil de, çeşitli HIES hastalıkları
olduğundan bahsetmek gerekir. Bu
hastalığın seyri de değişik olmaktadır.
Neden değişik kalıtsal aktarım yolları
mevcuttur sorusunun cevabı, çeşitli
genlerin ve HIES hastalık türlerinin
mevcut olmasıdır, diye cevaplanabilir.
Hiper IgE sendromunda değişiklik
arz eden genler özellikle savunma
hücrelerinin yönlendirilmesinden
sorumlu olanlardır. Bunlardan klasik
tip, yani klasik hiper IgE sendromu,
hastalıkların takriben %70’i için söz
konusudur. Bu hastalık tipi STAT-3
diye adlandırılan bir genin mutasyonu sonucunda oluşur. STAT-3 geni
diğer ödevlerinin yanısıra ciltte ve
akciğerde savunma maddelerinin
oluşturulmasından sorumludur. STAT3 geni ayrıca kan hücrelerinin iltihap
yerine nakledilmesinden de sorumludur ve iltihap reaksiyonunun normal
seyretmesi konusunda yetkilidir. STAT3 geni ayrıca bağ dokusu gelişiminde
de bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla
STAT-3 geninin yapı planındaki
bozuklukları örneğin akciğer iltihabı
4
durumunda uygun bir savunma ve
iltihap reaksiyonu oluşturmaksızın
hastalığın şiddetli seyretmesine sebep
olmaktadır. STAT-3 yapı planındaki
hatalar sebebiyle bağ dokusu
hasarı durumunda iyileşme zor
gerçekleşmektedir. Bu arada DOCK-8
diye isimlendirilen, immun arızasına
neden olan ve belirgin yüksek düzeyde IgE oluşturulmasına sebep olan
diğer bir gen daha keşfedilmiştir. Bu
gen hatasının oluşturduğu hastalığa
şimdilik otosomal resesif hiper IgE
sendromu ismi verilmiştir. Ama bu
hastalık kliniksel tablosu, hastalık
seyri, prognoz ve terapisi konularında
klasik Hiper IgE sendromundan belirgin ölçüde değişik bir görünüm arz
etmektedir.
Bu irsi bir hastalık mıdır?
Bu soruya hem evet hem hayır diye
cevap vermek mümkündür. Yukarıda
da belirtildiği gibi değişik HIES hiper
IgE sendromu hastalıkları mevcuttur.
Hastalığın bazı variasyonları kalıtım
yoluyla yani irsi olarak aktarılabilir.
Öte yandan bazı variasyonları, diğer
bir tabirle hastalığın ortaya çıkma
şekilleri, sadece kısmen de belirebilmektedir, yani ailede sadece tek bir
kişide hastalık görülebilmektedir.
İrsi bir hastalığın mevcudiyeti de-
mek, hastanın annesinden ve/veya
babasından hatalı geni kalıtsal yoldan
almış olması demektir. Her insanda
her genin birisi anneden birisi de
babadan gelen iki parçası mevcuttur.
Kalıtsal hastalıkların çoğunda her iki
genin de yani gen parçalarının hatalı
olması gerekir. Çünkü sağlıklı bir tek
gen genel olarak yeterli düzeyde
sağlıklı protein üretebilme kabiliyetine sahiptir. STAT-3 arızası sebebiyle
oluşan HIES hastalığında, hastalığın
baş gösterebilmesi için tek bir hatalı
gen yeterlidir. Bu şu anlama gelir:
Anne veya babadan biri hasta ise,
çocuklarında hasta olma olasılığı %50
oranındadır. Bu hastalık otosomal
dominant kalıtsal bir hastalıktır. Öte
yandan STAT-3 arızası sıkça hallerde
kendiliğinden de belirebilmektedir.
Bunun yanısıra HIES hastalığının
otosomal resesif formları da mevcuttur (örneğin DOCK-8 arızası). Bu
variasyonda hastalığın belirebilmesi
5
için her iki genin hatalı yani arızalı
olması gereklidir. Hastalığın klinik
seyri biraz değişik bir görünüm arz
eder. Çoğu hallerde bağ dokusu
bozukluğu belirtileri görülmemektedir, ama buna karşın virüs ve mantar
enfeksiyonlarına karşı bir yatkınlık ve
belirgin ölçüde allerji yatkınlığı durumu söz konusudur. DOCK-8 arızasında
IgE düzeyi her zaman yüksek düzeyde
değildir.
Bu hastalık nasıl tespit edilir?
Şimdilik klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığını kanıtlayabilmek için
basit bir kan testi mevcut değildir. Bu
nedenle burada önemli olan, özenli
bir bedensel muayene ve etraflı bir
anemnez yani hastalık geçmişi tespiti
yapılmasıdır. Ayrıca çok sayıda kan
tahlili gerekir. Bu tahliller yardımıyla
yüksek düzeyde IgE bulunup
bulunmadığına bakılır ve ayrıca
Eosinophili durumu mevcudiyeti
incelenir (alyuvarların özel bir şekli).
Bu iki belirti ağır atopik egzama ve/
veya bronşiyal astım hastalarında da
görüldüğünden, klasik HIES ile cildin
ve akciğerin de dahil olduğu çocuk
yaşta görülen bazı şiddetli alerjik
hastalıklardan ayırdetmek bazen
kolay olmayabilir. HIES hastalığının
karekteristik semptomlarının bir
çoğu hastalığın seyrine bağlı olarak
ilerleyen yaşlarda gelişmektedir. İşte
bu gerçekten dolayı çoğu hallerde bir
hastayı ancak uzun bir süre izledikten
sonra doğru bir diyagnoza ulaşmak
mümkündür.
Diyagnoza ulaşmak için yardımcı
unsur olarak özel bir HIES-Score
geliştirilmiştir. Bu skor bir semptom
tablosundan ibarettir. Bu tablo üzerine
HIES hastalığına özgü tipik bulgular
kaydedilir ve bunlar değerlendirilerek
bir sonuca ulaşılması amaçlanır.
Kliniksel bir diyagnoza ulaşabilmek
için (yani genetik kanıtlanmamış
bir diyagnoza ulaşılması için) belirli
bir puan sayısına erişilmesi gerekir.
İmmünolojik belirgin olarak hafızalı
B hücrelerinin azlığı ve Th17 hücre
sayısının düşüklüğü kanıtlanır. Bu
bulgular spesifik değildir, yani birçok
diğer hastalıklarda da görülebilirler. Bunun ötesinde STAT-3 geninde
değişiklik olup olmadığını saptamak
için genetik bir inceleme yapılabilir.
Böyle değişikliklerin bulunduğu
anlaşılırsa, artık diyagnoz genetik
olarak da kanıtlanmış sayılır. Öte
6
yandan değişiklikler görülmezse,
HIES hastalığının mevcut olmadığı
anlamına gelmez. HIES hastalığının
otosomal resesif şeklinin mevcut
olduğu şüphesi söz konusu ise, çoğu
hallerde bazı lenfositlerin eksikliği
dikkati çeker. Burada hastalığın
kanıtlanması için DOCK-8 geni incelenebilir.
Bu hastalığın hangi tedavi imkanları
mevcuttur?
Klasik HIES hiper IgE sendromu
hastalığının tedavisi birinci ölçüde
profilaks uygulanmasıyla, diğer bir
tabirle ihtiyati önlem alınmasıyla
ve beliren semptomların terapisiyle
gerçekleşir. Hastalık sebebini tedavi
etmek şimdilik mümkün değildir.
Hastalık sayısını mümkün mertebe
düşük düzeyde tutabilmek amacıyla
profilaks uygulanması denenmektedir.
Profilaks terimi, hastalığa karşı ihtiyati
önlem alma anlamına gelmektedir.
Burada profilaks, cilt ve solunum
yollarında tekrar beliren enfeksiyonlara karşı antibiyotik kullanmak
şeklinde gerçekleşir. Bazı hallerde
bu profilaks yeterli olmamaktadır. Bu
durumlarda antikor infüzyonu vererek terapi uygulanması denenebilir.
Cildin görünümünü iyileştirebilmek
amacıyla lokal yani yerel tedavi
imkanlarından faydalanılır. Lokal tedavi seçenekleri olarak örneğin antimi-
kotik (mantar büyümesini etkileyen)
kremler, yağlayan ve icabında kortizon
içeren veya antibiyotik içeren merhemler bulunmaktadır. Bazı hallerde
mantar enfeksiyonlarına karşı profilaks
uygulaması gerekli olabilir.
Enfeksiyonlar belirirse tamamen
iyileşmeleri için yoğun tedavi edilmeleri gerekir. Bu arada şu hususun
bilinmesi gerekmektedir: Kısıtlı iltihap
reaksiyonu sebebiyle bir akciğer
iltihabı durumunda veya bir apse
bulunması halinde hastalık ciddi
boyutta olsa bile hastanın şikayetleri
pek az olabilir. Bu sebepten dolayı
ateşe yol açan her hastalık ciddiye
alınmalıdır. Kısıtlı immun sistemi
sebebiyle tedavi çoğu hallerde sağlıklı
hastalarda olduğundan daha uzun
sürer. Bazı hallerde apsenin ameliyatla
yarılması gerekebilir ve hatta akciğer
ameliyatı yapılmasından kaçınmak
mümkün olmayabilir.
DOCK-8 arızası halinde ciddi bir immun arızası var demektir. Bu hastalığa
sahip insanlarda beliren enfeksiyonlar
ve bazen görülen damar iltihapları
(vaskulit rahatsızlığı) hayati tehlike arz
edecek şekilde seyredebilir. Bu nedenle bu tür bir hastalıkta kemik iliği nakli
7
konusunun bir seçenek olarak incelenmesi gerekir. Bu tür bir tedavinin
uygulanması bir yandan hastalığın
bireysel olarak seyrine, öte yandan
uygun bir kemik iliği bağışçısının
bulunmasına bağlıdır. Bu konudaki
karar, bu ender hastalığın tedavisinde
tecrübe sahibi özel bir terapi merkezinde verilmelidir.
Uzun süreli gelişme beklentisi
(prognoz) nasıldır?
Klasik HIES hiper IgE sendromu
hastalığında hastalığın uzun süreli
gelişme beklentisi yani prognozu
iyi sayılır. Uzun süreli olarak özellikle tekrar beliren enfeksiyonlar
sebebiyle kronik akciğer hastalıkları
sorun yaratmaktadır. Bu yüzden kısa
aralıklarla akciğerlerin tekrar tekrar
muayenesi gerekir. Bu kapsamda düzenli aralıklarla akciğerlerin
fonksiyonları muayene edilmelidir.
Buna ek olarak akciğer röntgen filmlerinin çekilmesi ve ayrıca bilgisayarlı
tomografi yaptırılması gerekir.
Bilgisayar tomografisi yardımıyla
küçük lekeler ve yaralar, dokulardaki
genişlemeler veya kistik boşluklar
görülebilir. Erken bir diyagnoza
ulaşarak ciddi komplikasyonlardan
kaçınmak mümkün olabilir. Klasik HIES
hastalığından muzdarip hastalarda
lenf boğumları kanserine (lenfom)
yakalanma riski daha yüksektir. Bu konuda uzmanlaşmış bir doktorda gereken uygun ihtiyati önlem muayeneleri
yapılarak hastalık oluşumu zamanında
fark edilirse genellikle başarılı tedavi
mümkündür.
DOCK-8 arızası durumunda prognoz bugün için henüz güvenli olarak
saptanamamaktadır, çünkü yeni
keşfedilen bu hastalık türü hakkında
elde henüz yeterli vaka raporu mevcut
değildir. Ama her halükarda prognoz
daha ciddidir ve bilinen önlemlerin
alınması faydalı olabilir.
8
Aşı yapılabilir mi?
HIES hiper IgE sendromu hastalığında
aşıların belirgin yan etkileri bilinmemektedir. Dolayısıyla bütün
aşılar aşı planına uygun bir şekilde
uygulanmalıdır. Ancak bazı aşılara
hastalar iyi cevap vermediklerinden,
aşı sonuçları kontrol edilmelidir.
9
DOCK-8 arızası durumunda canlı aşı
maddeleri içeren aşıların problemsiz uygulanıp uygulanmayacakları
konusunda henüz nihai bir kanaate
varılamamıştır. Her halükarda canlı
olmayan aşı maddelerini içeren aşılar
öngörülen şekilde vurulmalıdır.
Çocuk anaokuluna/okula gidebilir mi?
HIES hiper IgE sendromu hastalığından muzdarip çocuklar kısıtsız olarak anaokuluna ve okula gidebilirler.
10
Bu hastalığın iyileşmesi mümkün
müdür?
Klasik HIES hiper IgE sendromu hastalığı şimdiye kadar
iyileştirilememektedir. Hastalık kronik
seyretmektedir, yani ömür boyu
sürmektedir. Kararlı bir antibiyotikli
profilaks uygulanmalıdır, enfeksiyon
durumunda gereken tedavi gecikmeksizin yapılmalıdır, hastalığın seyri bu
konuda uzmanlaşmış bir merkezde
özenle takip edilmelidir. Beliren enfeksiyonlar vaktinde ve yoğun bir şekilde
tecrübeli uzmanlarca ele alınıp tedavi
edilmelidir. Burada sayılan hususlara
dikkat eden hastaların çoğu gayet
normal bir yaşam sürdürebilmektedir.
Öte yandan DOCK-8 arızası, kemik iliği
nakli uygulanmasıyla iyileşmektedir.
Primer İmmun Yetmezlikleri Hakkında Bilgilendirmeler
Yazarlar:
Henrike Ritterbusch
Prof. Dr. Stephan Ehl
Centrum für Chronische Immundefizienz
Universitätsklinikum Freiburg
(Freiburg Üniversite Kliniği, Kronik İmmun Yetmezliği Merkezi)
Mathildenstraße 1
79106 Freiburg
Tel. +49 (0)761 270-4524
henrike.ritterbusch@uniklinik-freiburg.de
stephan.ehl@uniklinik-freiburg.de
CCI Kurumu (Freiburg Üniversite Kliniği, Kronik İmmun Yetmezliği Merkezi),
Freiburg Üniversite Kliniğinin interdisipliner bir araştırma ve tedavi merkezidir.
Bu merkez, Federal Almanya Cumhuriyeti Eğitim Öğretim ve Bilimsel Araştırma
Bakanlığı (BMBF) tarafından desteklenmektedir. (www.cci-uniklinikfreiburg.
de). CCI araştırma ve tedavi merkezinde immun yetmezliği bulunan her yaşta
hastanın muayene, diyagnoz ve tedavileri gerçekleştirilmektedir.
CCI Kurumu, Pediatrik İmmünoloji Çalışma Birliği (API) ile birlikte çalışmaktadır.
API kuruluşu, immun yetmezliği hastalarını ülke çapında desteklemektedir (www.
kinderimmunologie.de). Doğuştan mevcut immun arızaları konusunda etraflı
bilgilere şu kuruluş üzerinden ulaşabilirsiniz: Deutsche Selbsthilfegruppe für angeborene Immundefekte (www.dsai.de) (Almanya doğuştan mevcut immun arızaları
konusunda kendine yardım inisiyatifi).
© 2010 Centrum für Chronische Immundefizienz