İnsülin duyarlı dokulardaki ve makrofaj/monositlerdeki TLR`ler

LİPİDLER ve İNFLAMASYON
(3)
Toll-like Reseptörler (TLRs)
• TLRs innate immün sistemde önemli rolleri olan
proteinlerdir.
• Mikroplardan köken alan molekülleri tanırlar.
• Mikroplar deri ve GİS mukozası gibi fiziksel
bariyerlere ulaştıklarında, TLRs tarafından tanınırlar
ve immün sistem hücreleri uyarılır.
• İsimleri, Drosophila’da tanımlanmış olan ve Toll diye
adlandırılan genin sentezlediği protein ile benzerlik
göstermesinden dolayı verilmiştir.
Drosophila melanogaster
Türkçe'de "sirke sineği", İngilizce'de "meyve sineği (Fruit Fly)"
• Aktivasyonlarını takiben immün hücrelerde:
1) Sitokin sentezi artar ve inflamasyona neden olur.
2) Fagositoz ve bakterinin sindirimi.
3) Antijenlerin CD4+ T hücrelere sunumu olur.
4) Etken viral ise, hücre protein üretimini durdurup
apoptozise gider
5) İnterferon salgılanır.
• TLRs, fagositoz ve adezyondan daha ziyade, sitokin
sentezi ve hücresel aktivasyondan sorumludur.
• TLRs hem omurgalı hem de omurgasızlarda mevcuttur
ve immün sistemin en korunmuş komponentlerinden
biridir.
• İnsanda ve farede 13 TLRs (TLR1 - TLR13)
tanımlanmıştır.
• TLRs, pattern recognition receptor (PRR)’lerdendir ve
patojenlerde olan ve konakçı molekülleri ile
karıştırılmayan, genel olarak PAMPs diye adlandırılan,
molekülleri tanırlar.
• PAMPs, patojenler için yaşamsal öneme sahip
olmaları nedeniyle elimine edilemezler ve mutasyona
uğramazlar (evolutionarily conserved). Aynı durum
TLRs için de geçerlidir.
• PAMPs: LPS (TLR4), lipoproteinler, lipopeptidler
(TLR2), flagellin (TLR5), viral double-stranded RNA
(TLR3), bakteriyel veya viral DNA-CpG (TLR9),
diğer DNA ve RNA.
• İlave olarak non-self ligandlar olarak tanımlanan
moleküller: Taxol, canlı Mycobacterium tuberculosis
(Mtb) bacilli, respiratuar syncytial virus (RSV), fare
meme tümörü virusu, murine lösemi virusu.
• Patojenin TLR4-MD2 ile bağlanması çok güçlü
immün yanıt oluşturur.
• TLR4-MD-2, sepsiste, yeni ilaç geliştirilmesinde
hedef molekül olma potansiyeline sahiptir.
- TLR’lerin endojen aktivatörleri (otoimmün ve steril
inflamasyonun eşlik ettiği diğer hastalıklarda rol
oynayabilirler, örn. iskemik kalp, RA, artrit):
- Surfactant protein-A
- HSP60 (Chlamydia and human)
- HSP70 (TLR2 ve TLR4)
- Fibronectin domain A, fibrinogen (TLR4)
- Saturated fatty acid (TLR4, 2, 1, 6)
- Minimally modified LDL (low density
lipoprotein) (TLR4)
- Host DNA (TLR9) ve RNA (TLR3) from
damaged cells
• Pek çok TLR agonisti, yapısında sature yağ asidi içerir
(Laurik, miristik, palmitik gibi).
• Bu yağ asidleri çıkartılır veya unsature’lerle yer
değiştirilirse agonist etkinlik kaybolur ya da
antagonistik özellik kazanır.
• Sature ve unsature yağ asidlerinin inflamatuar gen
ekspresyonu (COX-2, iNOS, IL-1α) üzerine etkileri
zıttır.
• Sature yağ asidleri, COX-2 ve iNOS ekspresyonunu,
TLR4 (293T), 2, 1 ve 6 (makrofaj ve SW620)
üzerinden artırırlar.
• TLR4 aktivasyonu için MD2 ve CD14 gereklidir.
• Sature yağ asidleri TLR4 ve 2’de, MyD88-dependent
yolağı aktive eder.
• Balık yağı içeren özel diyetle (EPA ve DHA’dan
zengin) beslenen insanların kanından alınan ve LPS
ile indüklenen monositlerde, COX-2
ekspresyonundaki artma ve IL-2, IL-1 ve TNF-α
sentezindeki artma suprese (azalmış) edilmiştir.
• DHA ise tek başına pekçok TLR(2,3,4,5,9) için bir
pan-inhibitördür.
• Unsature yağ asidlerinin bu etkileri oluşturmadaki
hedefleri, TLR’nin kendisi veya hemen
proksimalindeki olaylardır, downstream signaling
component’ler değil.
• TLR2 ve 4 inhibisyonunda n-3 PUFAs, n-6 PUFAs ve
n-9 UFA’dan çok daha potenttir.
İnflamasyon, Sitokinler ve İnsülin Direnci
• Obezite, insülin direnci ve Tip-2 diabetes ile kronik
inflamasyon arasında çok yakın bir ilişki vardır
(artmış sitokin yapımı, artmış akut faz reaktanları ve
ilgili diğer mediyatörler, inflamatuar signaling
yolakların aktivasyonu ile karakterize).
• Obezite, diabet ve kronik inflamasyon arasındaki
bağlantıyı çok açık bir şekilde gösteren ilk bulgu,
obez farelerin yağ dokusunda overepressed edildiği
bulunan TNF-α olmuştur.
Innate Immunity ile Fatty acid-induced İnsülin Direnci
Arasındaki Köprü: TLRs
• Yağ asidleri, proinflamatuar yolakları aktive ederek, insülin
direnci oluşturabilir; fakat mekanizma tam bilinmemektedir.
• TLR’ler esas olarak innate immün sistem hücrelerinde,
monosit/makrofajlarda bulunur.
• Fakat, TLR’ler, özellikle TLR2 ve 4, yağ doku, kas dokusu ve
karaciğer hücreleri gibi pekçok farklı hücrelerde de vardır ve
signal iletimini aktive edebilirler.
• TLR2 gen polimorfizmi sıklığı ile, insülin direnci ve diabet
için yüksek risk taşıyan populasyonlar arasında korelasyon
olduğu gösterilmiştir.
• Bu bulgu şu hipotezin gelişmesine neden olmuştur: İnsülin
duyarlı dokulardaki ve makrofaj/monositlerdeki TLR’ler,
sature NEFA’ler tarafından aktive edilir ve bu olay sonucu
indüklenen proinflamatuar yolaklar NEFA-induced insülin
direncine yol açar.
Mediators of Inflammation
Volume 2006, Article ID 64980, Pages 1–6
Research Communication
The Evaluation of the Role of Beta-Hydroxy
Fatty Acids on Chronic Inflammation and
Insulin Resistance
A. S. Soydan, H. S. Dokmetas, M. Cetin,
A. Koyuncu, E. Kaptanoglu, and H. Elden
• Laurik asid’in, makrofaj hücre kültürlerinde TLR4
signal yolağını başlattığı gösterilmiştir.
• Palmitik asidin, C2C12 mouse myotube’de TLR2
reseptörleri üzerinden insülin direnci oluşturduğu
gösterilmiştir (IL-6 artışıyla birlikte).
• TLR4’ün, sistemik NEFA (oleat ve palmitat karışımı)
infüzyonu sırasında oluşan insülin direncine aracılık
ettiği gösterilmiştir.
• TLR4, beslenme, lipidler ve inflamasyon arasındaki
bağlantıyı sağlar ve immün sistem, değişen beslenme
koşullarında, nerji dengesi ve insülin direnci
arasındaki düzenlemede rol alır.
• Aterosklerozis (TLR4 ve 2, oxLDL, mmLDL,
AggLDL, VLDL, LDL, endotoksin, foam cell)
HEDEF MOLEKÜLLER
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
-
Yağ asidleri (özellikle sature olanlar)
Kompleks lipidler (fosfolipid, lipoprotein)
CD14 ve diğer CD reseptörler
LBP
TLRs ve MD2
Sinyal transdüksiyon proteinleri
Bazı nükleer proteinler ve reseptörleri ve
DİYET…
1) Yağ asidleri ile TLR’ler arasındaki ilişki yabancı
ajanlara karşı sonradan öğrenilmiş bir şey mi, yoksa
asıl amaç endojen agonistler için mi? Tesadüf?
Yaşlanma ve ölüm…
2) İnflamasyonu tetikleyen pekçok endojen molekül
olabilir. Güçlü adaylardan birisi lipidlerdir.