Bipolar Bozukluk İle Anksiyete Bozukluğu Birlikteliği

advertisement
Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18(1):59-71
Bipolar Bozukluk İle Anksiyete Bozukluğu Birlikteliği:
Bir Gözden Geçirme
Dr. Lut TAMAM1
Özet / Abstract
Son yıllarda artan sayıda klinik ve epidemiyolojik çalışma, bipolar bozukluk ile anksiyete bozukluklarının yüksek
oranda birliktelik gösterdiklerini bildirmektedir. Bu çalışmalar bu iki hastalık grubu arasındaki birlikteliğin istisnadan çok kural niteliğinde olduğu ve anksiyete bozukluğu ek tanısının tüm topluma oranla bipolar bozukluk
hastalarında daha yüksek oranda bulunduğunu göstermiştir. Bipolar bozukluk tanısı almış hastalarda yaşam boyu
anksiyete bozukluğu ek tanısı görülme sıklığı % 24 ile % 93 arasında değişmektedir. Bu hastaların büyük kısmında
birden fazla anksiyete bozukluğu ek tanısı bulunmaktadır. Anksiyete bozuklukları ek tanısı alan bipolar bozukluk
hastalarında genel psikopatoloji düzeyinde önemli bir artışın olduğu, tedavi yanıtının azaldığı, hastalık sürecinin
olumsuz etkilendiği ve özkıyım riskinin arttığı görülmüştür. Günümüzde yaygın olan tedavi uygulamalarında, bipolar bozukluğa ait belirtilerin tedavisinin çoğu zaman öncelikli olarak ele alınması, eşlik eden anksiyete bozuklukları
tanısına yeterli dikkat ve özenin gösterilmesini önlemektedir. Bu durum tedavinin gecikmesine, direnç oluşmasına
ve ciddi işlev yitimlerine neden olmaktadır. Bu sorunları önleyebilmek ve hastaların yaşam kalitesini artırabilmek
için, anksiyete bozukluğu ek tanısının erken aşamada-gerekirse tarama testleri kullanılarak-tanınması ve tedavi
edilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu gözden geçirme yazısında, bipolar bozukluk-anksiyete bozuklukları birlikteliğine yönelik yaygınlık çalışmalarının ışığında, ek tanının sosyodemografik ve klinik değişkenlerle olan ilişkisi ve
olası tedavi yaklaşımlarına değinilecektir.
Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, anksiyete bozuklukları, ek tanı
SUMMARY: Comorbid Anxiety Disorders in Bipolar Disorder Patients: A Review
In recent years, a growing number of clinical and epidemiological studies have reported high rates of comorbid
anxiety disorder in patients with bipolar disorder. These studies have stated that comorbid anxiety disorder in
bipolar patients is the rule rather than the exception. Lifetime anxiety disorder comorbidity rates among bipolar
disorder patients are estimated to be between 24% and 93%, based on several different clinical and epidemiological
studies. Bipolar patients usually are diagnosed with comorbid multiple anxiety disorders rather than a single one.
Anxiety disorder comorbidity is associated with greater psychopathology, decreased treatment response, poor
outcome, and increased suicidality. Current prevalent treatment approaches almost always give priority to the
symptomatic treatment of bipolar episodes, which inevitably influences the provision of adequate attention and
care to the diagnosis and treatment of a comorbid anxiety disorder. This approach has important therapeutic
and clinical implications, such as delays in treatment leading to resistance to drugs and severe functional losses.
Therefore, the treating psychiatrist needs to carefully evaluate, diagnose, and treat comorbid anxiety disorders
in the early stages to avoid any unpleasant consequences and to improve the quality of life of patients. In this
paper, an overview of comorbid anxiety disorder in bipolar disorders is presented, with a special emphasis on its
prevalence, its relationship to sociodemographic and clinical variables, and possible therapeutic approaches.
Key Words: Bipolar disorder, anxiety disorder, comorbidity
1
Doç., Çukurova Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., Adana.
Dr. Lut Tamam, e-posta: ltamam@mail.cu.edu.tr
59
GİRİŞ
Majör depresyon ile anksiyete bozuklukları arasında,
klinik ve fenomenolojik açıdan belirgin bir ilişki olduğu,
uzun zamandan beri bilinmektedir (Issler ve ark. 2004).
Diğer bir duygudurum bozukluğu olan bipolar bozukluk
(BPB) ile anksiyete bozukluklarının birlikteliğinin klinik
özellikleri, epidemiyolojisi ve tedavisi üzerinde ise aynı
yoğunlukta durulmamıştır. Bu ilişkiyi araştıran öncü çalışmalardan biri, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde
yürütülen “Epidemiologic Catchment Area (ECA)” çalışmasıdır (Chen ve Dilsaver 1995a). Bu epidemiyolojik
çalışmada, panik bozukluğu (PB) ek tanısının BPB’si
olan hastalarda, unipolar bozukluğu olan hastalara göre
daha yüksek oranlarda bulunduğu bildirilmiştir. İzleyen
yıllarda, BPB ve anksiyete bozuklukları arasındaki ilişkiyi
araştıran yayınların sayısı hızla artmıştır (Boylan ve ark.
2004, Cassano ve ark. 1999, Cosoff ve Haffner 1998,
McElroy ve ark. 2001, Feske ve ark. 2000, Himmelhoch
ve ark. 1998, Pini ve ark. 1997, 1999). Bu çalışmalardan
elde edilen en önemli sonuçlar; bu iki hastalık grubu arasındaki birlikteliğin oldukça yaygın olduğu ve anksiyete
bozukluğu görülme sıklığının, genel topluma göre BPB
hastalarında daha yüksek oranda bulunduğudur (Bauer
ve ark. 2005). Ayrıca bu birlikteliğin tanınmasının, hastalara doğru tanı konmasında ve uygun tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde çok büyük katkısı vardır (Myers
ve Thase 2000). Bu birlikteliğin saptanamaması durumunda ise hastalık belirtilerinin kişilik patolojisi olarak
yorumlanabileceği, karma dönemlerin tanınmasında
güçlük çekileceği ve tedaviye yanıtsızlığa neden olabileceğine dikkat çekilmiştir (Myers ve Thase 2000).
Bu gözden geçirme yazısında, BPB ile anksiyete bozuklukları arasındaki birlikteliği araştıran klinik ve epidemiyolojik çalışmalar ışığında, anksiyete bozukluğu ek
tanısının sosyodemografik ve klinik değişkenlerle olan
ilişkisi ve olası tedavi yaklaşımlarının değerlendirilmesi
amaçlanmıştır. Bu amaca yönelik olarak yurtdışı ve yurtiçi psikiyatri yazını taranmıştır. PubMed, EMBASE,
ISI Web of Science ve Google Scholar veri tabanlarında
1968-2005 yılları arasında yer alan yurtdışı makaleler
“anxiety disorder, social phobia, phobia, post traumatic
stress disorder, generalized anxiety disorder, obsessive
compulsive disorder, panic disorder, bipolar disorder,
anxiety, bipolarity” anahtar sözcükleri çeşitli kombinasyonlarda girilerek taranmış ve elde edilen sonuçlar değerlendirilerek uygun makaleler ele alınmıştır. Bu makalelerden özellikle BPB ile anksiyete bozukluk birlikteliğinin
çeşitli yönlerine (epidemiyoloji, klinik özellikler ve tedavi yanıtı) odaklananlar seçilerek tam metinlerine ulaşılmıştır. Ülkemizde yapılan araştırmalar ise, aynı anahtar
60
sözcüklerle, 1995-2005 yıları arasında ULAKBİM’de yer
alan tezler, ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline
ve Çukurova Psikiyatri Dizini gibi çeşitli ulusal veri tabanları taranarak araştırılmış ve saptananların tam metinlerine ulaşılmıştır.
Bu gözden geçirme çalışmasında ilgili mevcut veriler
ışığında, BPB tanısı almış hastalarda genel olarak anksiyete bozukluğu ve ayrı ayrı anksiyete bozukluklarının
yaygınlığının belirlenmesi, ek tanı varlığının çeşitli sosyodemografik ve klinik değişkenlerle ilişkisi ve anksiyete
bozukluğu ek tanısı olan hastalara tedavi yaklaşımları
gibi birlikteliğin çok farklı yönleri üzerine odaklanılmıştır.
Epidemiyolojik bulgular
BPB ve anksiyete bozukluklarının birlikteliğinin
sıklığını ve diğer ilişkili özelliklerini araştıran çok sayıda
epidemiyolojik ya da klinik, geniş ölçekli çalışma yapılmıştır. (Boylan ve ark. 2004, Henry ve ark. 2003, Simon
ve ark. 2004). Ülkemizde bu yönde yapılmış en az üç
farklı klinik kesitsel araştırma bulunmaktadır (Altındağ
ve ark. 2006, Tamam ve Özpoyraz 2002, Ünal 2002).
Çalışmalardan elde edilen bulgular, BPB tanısı alan hastalarda yaşam boyu anksiyete bozukluğu ek tanısı görülme sıklığının % 24 ile % 93 arasında değiştiğini göstermektedir (Henry ve ark. 2003, Kessler ve ark. 1997,
McElroy ve ark. 2003, Pini ve ark. 1997). Geniş ölçekli
bir yurtdışı çalışmasında, Boylan ve arkadaşları (2004),
138 BPB hastasından % 55.8’inde en az bir anksiyete bozukluğu ek tanısı bulunduğunu, % 31.8’inde ise birden
fazla anksiyete bozukluğu bulunduğunu bildirmişlerdir.
Ülkemizde yapılan bir klinik çalışmada ise, Tamam ve
Özpoyraz (2002) 70 BPB-I tanısı konmuş düzelme dönemindeki hastalarda, yaşam boyu en az bir anksiyete
bozukluğu ek tanı sıklığının % 61.4, çoğul anksiyete
bozukluğu sıklığının ise % 38.6 olduğunu bulmuşlardır. Benzer çalışma deseniyle, benzer özelliklere sahip bir
hasta grubunda yapılan bir diğer çalışmada, bu oranlar
sırasıyla % 27.1, % 10 olarak bildirilmiştir (Altındağ ve
ark. 2006).
Anksiyete bozuklukları ayrı ayrı ele alındığında,
BPB’nda en sık, hangi anksiyete bozukluğu ek tanısının
bulunduğunu belirlemek güçtür. BPB’na eşlik eden anksiyete bozukluklarının yaygınlığı ile ilgili farklı sonuçlar
ve farklı sıralamalar bildirilmiştir (Issler ve ark. 2004).
Bu süreçte karşılaşılan en önemli sorunlardan biri, BPB
olgularının büyük bir bölümünün, aynı anda birden
fazla anksiyete bozukluğu tanı ölçütünü karşılamasıdır
(Boylan ve ark. 2004). McElroy ve arkadaşlarının (2001)
288 bipolar hastanın alındığı ABD’de yürüttükleri bir ek
TABLO 1. BPB-Anksiyete Bozukluğu Ek Tanısı İle İlişkili Bazı
Sosyodemografik-Klinik Değişkenler.
Demografik değişkenler
Düşük sosyoekonomik düzey
Kadın cinsiyet
Düşük eğitim düzeyi
Klinik değişkenler
Daha az ötimik kalma süresi
Yaşam boyu madde kullanım bozukluğunda artış
Eşik altı belirtilerde artış
Başlangıç yaşının erken olması
Daha ağır belirtiler
Daha çok depresif/karma atak
Yaşam boyu daha fazla atak
Daha kötü genel psikopatoloji düzeyi
Özkıyım riskinde artış
Hızlı döngülülük
Yaşam kalitesinin azalması
Tedaviye yanıtın kötü olması
tanı dağılımı büyük bir rol oynamaktadır. Kimi çalışmalarda örneklem grupları, sadece BPB-I hastalarından
oluşurken (Tamam ve Özpoyraz 2002), kimileri BPB-I’e
ek olarak BPB-II ve başka türlü adlandırılamayan BPB
hastalarını da dahil etmiş (McElroy ve ark. 2001) ya da
BPB ile birlikte şizoaffektif, unipolar depresyon hastaları
(Pini ve ark. 1997) da alınmıştır. Ayrıca, örneklem grubunun sosyodemografik özelliklerinin, yatan ya da ayaktan hasta olup olmadıklarının da sonuçlar üzerinde etkili
olduğu düşünülmektedir (Simon ve ark. 2003). Çalışma
sonuçlarını etkilemesi olası diğer klinik özellikler, yapılan görüşmeler sırasında hastaların mani ya da depresyon
döneminde olmaları ve kullanılan tedavi yaklaşımlarının farklılığıdır (Gaudiano ve Miller 2005). Bu konuda yapılan ilk çalışmalarda SCID-I (DSM-IV Eksen I
Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme/“The
Structured Clinical Interview for DSM-IV”) gibi yapılandırılmış görüşme ölçeklerinin kullanılmamış olması,
sonuçların son yıllarda bu nesnel ölçeklerle yapılan çalışmaların bulguları ile karşılaştırılmasını güçleştirmektedir
(Cosoff ve Haffner 2000, Tamam ve Özpoyraz 2002).
Daha yüksek dozlarda ilaç kullanma ihtiyacı
İçgörünün fazla olması
(Bauer ve ark. 2005’ten değiştirilerek alınmıştır).
Bipolar bozukluk ile ayrı ayrı anksiyete bozuklukları arasındaki ilişki
Obsesif kompulsif bozukluk
tanı çalışmasında, en sık görülen yaşam boyu anksiyete bozukluğunun PB (% 20) olduğu, bunu sosyal fobi
(SF) (% 16), özgül fobi (ÖF) (% 10), obsesif kompulsif
bozukluk (OKB) (% 9), post-travmatik stres bozukluğu
(PTSB) (% 7), ve yaygın anksiyete bozukluğunun (YAB)
(% 3) izlediği bildirilmiştir. McElroy ve arkadaşlarının
(2001) çalışmasında, sıklığı en düşük saptanan YAB’nin
(% 31 oranı ile), Boylan ve arkadaşlarının (2004) çalışmasında en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısı olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada YAB’yi sırasıyla, PB (%
27), SF (% 17), PTSB (% 15), ÖF (% 10) ve OKB (%
9) izlemiştir. Bu iki geniş ölçekli çalışmada bildirilen sıklık ve sıralamaların aksine, ülkemizde 1999-2001 yılları
arasında yürütülen bir çalışmada (Tamam ve Özpoyraz
2002) yaşam boyu en sık görülen anksiyete bozukluğu
ek tanısının, OKB (% 39) olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada ek tanı olarak saptanan diğer anksiyete bozuklukları azalan yaygınlık sırasıyla, ÖF (% 26), SF (% 20),
PTSB (% 14), YAB (% 14) ve PB (% 10)’tur.
Geçmişte OKB, BPB’den çok majör depresyonla
ilişkilendirilmiştir. Son zamanlarda ise OKB’nin BPB ile
daha güçlü bir ilişkisi olduğu düşünülmektedir (Freeman
ve ark. 2002, Myers ve Thase 2000). Yapılan öncü çalışmalardan birinde (Chen ve Dilsaver 1995b), BPB’u
olan hastalarda OKB gelişme riskinin unipolar depresyonu olan hastalara oranla iki kat, BPB ya da unipolar
depresyonu olmayan psikiyatrik hastalara oranla üç kat
fazla olduğu bildirilmiştir. Çeşitli çalışmalarda ise, BPB
hastalarında OKB ek tanısı sıklığının % 7 ile % 39 arasında değiştiği ve yaşam boyu OKB ek tanı sıklığının
ortalama olarak en az % 10 oranında olduğu saptanmıştır
(Krüger ve ark. 1995, 2000, Simon ve ark. 2004, Tamam
ve Özpoyraz 2002). Benzer biçimde, ABD’de yürütülen
STEP-BD (“Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder”) araştırmasına ait sonuçların
bir bölümünün sunulduğu yeni bir çalışmada, 500 BPB
hastasında, OKB görülme sıklığının % 11 olduğu bildirilmiştir (Simon ve ark. 2004).
Çalışmalardan elde edilen bu farklı sonuçların, çalışmaya alınan hasta sayısının az olması ile birlikte, temelde
kullanılan yöntem ve örneklem gruplarının farklılığından
kaynaklandığı düşünülmektedir (Simon ve ark. 2003).
Bu farklılıkta, özellikle örneklemi oluşturan hastaların
Elde edilen bu rakamların yanı sıra, yazında sıkça bildirilen dönemsel OKB–BPB ilişkisi, her hastalık için diğerine ilişkin aile öyküsünün bulunması, her iki hastalık
grubunun etiyolojisinde başta serotonerjik sistem olmak
üzere, benzer nörotransmiter sistemlerin etkin olması ve
61
TABLO 2. Anksiyete Bozukluğunun Eşlik Etttiği Bipolar Bozuklukta Bazı Tedavi Yaklaşımları.
OKB-BPB
1. Sıra DD (özellikle valproat)1 + BDT
2. Sıra AD2 (SSRI ya da klomipramin) ve/veya Atipik AP 3
Alternatif: DD olarak lamotrijin/topiramat
PB-BPB
1. Sıra DD (özellikle valproat ve gabapentin kombinasyonu)1
2. Sıra AD2
Ek tedaviler: BDT, benzodiazepinler4
SF-BPB
1. Sıra DD (özellikle valproat ve gabapentin kombinasyonu)1
2. Sıra AD2 (özellikle SSRI, moklobemid)
Ek tedaviler: BDT
Alternatif: DD olarak topiramat, pregabalin, levetiracetam
TSSB-BPB
1. Sıra DD
2. Sıra AD2 (SSRI’lar)
3. Sıra Atipik AP (olanzapin, risperidon, ketiapin)
Ek tedaviler: benzodiazepinler4
AD: Antidepresanlar, AP: Antipsikotikler; BPB: Bipolar bozukluk, OKB:
Obsesif kompulsif bozukluk; SF: Sosyal fobi; PB: Panik bozukluk; TSSB:
Travma sonrası stres bozukluğu; DD: Duygudurum düzenleyici, BDT:
Bilişsel davranışçı terapi.
*2. Sıra ilaçların, 1. sıra ilaçlarla kombinasyon olarak kullanılması önerilmektedir.
1
Tüm duygudurum düzenleyicileri gerekirse kombinasyon olarak kullanılabilir. Monoterapide valproat öncelikli tercihtir.
2
Manik kayma riski unutulmamalı, SSRI’lar daha az manik kayma yaptığı için tercih edilmelidir.
3
Obsesif kompulsif belirtileri alevlendirebileceği unutulmamalıdır.
4
Alprazolam’ın manik kayma yapabileceği unutulmamalıdır. Klonazepam ya da lorazepam tercih edilmelidir.
antidepresan ve duygudurum düzenleyicilerine yanıt vermeleri gibi benzeşen özellikler, bu iki hastalık grubunun
ortak etyolojik kökenlerinin olabileceğini göstermektedir (Krüger ve ark. 2000, Perugi ve ark. 1997, 1998,
Tamam ve Özpoyraz 2002). OKB ek tanısı alan BPB
hastalarında, OKB belirtilerinin saf OKB hastası olanlara göre daha yavaş başladığı, dönemsel özellikler gösterdiği, daha çok depresyon dönemi geçirdikleri, özkıyım
girişimi sayısının fazla olduğu ve OKB tedavisine daha
az yanıt verdikleri gözlenmiştir (Perugi ve ark. 1999a,
2001, Perugi ve Toni 2004). OKB belirtileri açısından,
OKB-BPB hastalarında agresif, dürtüsel, dinsel ve cinsel
obsesyonların, kontrol, biriktirme ve tekrar etme kompülsiyonlarının daha sık görüldüğü saptanmıştır (Perugi
62
ve Toni 2004). OKB ek tanısı alan BPB hastalarında,
karma maninin daha çok görüldüğü de bildirilmiştir
(McElroy ve ark. 2001). Ayrıca bu iki hastalığın birlikteliği, tedaviyi özellikle antidepresanların kullanılması açısından güçleştirebilmekte ve OKB ek tanılı BPB’si olanların, zor hastalar grubunda değerlendirilmesine neden
olabilmektedir (Raja ve Azzoni 2004).
Panik bozukluk
Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar PB ile BPB arasında açık bir ilişki olduğunu göstermektedir. Yaygınlık
çalışmalarında, BPB hastalarında PB ek tanı sıklığının
% 6 ile 43 arasında değiştiği saptanmıştır (Freeman ve
ark. 2002, Perugi ve ark. 1999a, 1999b, Sasson ve ark.
2003). Bir çok geniş ölçekli çalışmada PB, BPB hastalarında en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısıdır
(Issler ve ark. 2004, McElroy ve ark. 2001). Tersini araştıran çalışmalarda, PB tanısı alan hastalarda normal topluma oranla daha yüksek oranlarda (% 6-21 arasında)
BPB olduğu bulunmuştur (Dick ve ark. 1994, Brieger 2000). Ayrıca aile ve genetik çalışmaların sonuçları da BPB-PB ilişkisini desteklemektedir. (Doughty ve
ark. 2004, MacKinnon ve ark. 1997, Rotondo ve ark.
2002). MacKinnon ve arkadaşları (1997, 2002) hem PB
olan hastaların ailelerinde hem de BPB olan hastaların
ailelerinde, diğer bozukluğun ek tanı sıklığının normal
topluma oranla daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Bu
bulgulara dayanarak, her iki tanının birlikte konduğu
bu hastaların BPB’nin ailesel genetik bir alt grubunu
temsil edebileceği düşünülmüştür (Issler ve ark. 2004,
MacKinnon ve ark. 1997, Rotondo ve ark. 2002).
MacKinnon ve arkadaşları (1997, 1998) öngörülen
genetik alt tipte 18. kromozomun önemli bir rolü olduğunu öne sürmüşlerdir. Diğer bir çalışmada (Rotondo
ve ark. 2002), panik bozukluğu olan ve olmayan BPB
hastalarının katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve serotonin taşıyıcı (5-HTT) gen polimorfizmi yönünden
farklılık taşıdığı bildirilmiştir. Öte yandan Doughty ve
arkadaşlarının (2004), 109 bipolar hasta ve 226 yakını
üzerinde yürüttükleri bir aile çalışması ise BPB-panik
bozukluk birlikteliğinin ayrı bir alt grubu ya da bozukluğu temsil ettiği varsayımını desteklememiştir. Yazarlar
bu konuda kesin bir sonuca varılabilmesi, BPB hastaları
ve ailelerinde, PB’nin aktarımına katkıda bulunan düzeneklerin belirlenebilmesi ve olası gizli panik yatkınlığının ortaya çıkarılabilmesi için, panik atağı kışkırtma
testlerinin kullanılmasını önermişlerdir.
Yaygın anksiyete bozukluğu
Hem epidemiyolojik hem de klinik çalışmalarda,
BPB ve YAB yaşam boyu birliktelik oranının % 3 ile %
43 arasında değiştiği bildirilmiştir (Boylan ve ark. 2004,
Kessler 1999, Pini ve ark. 1997). Boylan ve arkadaşları
(2004) YAB’nin % 31.2 oranı ile BPB olan hastalarda
yaşam boyu en sık görülen anksiyete bozukluğu olduğunu belirlemişlerdir. Aynı çalışmada YAB’nin diğer anksiyete bozukluklarından daha fazla işlev bozukluğuna ve
ağır belirtilere yol açtığı gözlenmiş, ancak özgül olarak
YAB’nin BPB sürecine olan etkisini araştıran bir çalışmanın yapılmamış olduğuna da dikkat çekilmiştir. BPB
ile anksiyete bozuklukları arasında anlamlı bir ilişkinin
varlığı kabul edilmekle birlikte, genetik, epidemiyolojik
ve fenomenolojik çalışmalar, YAB ile unipolar depresyon
arasındaki ilişkinin başta BPB olmak üzere diğer bozukluklarla olan ilişkisinden daha belirgin olduğunu desteklemektedir (Brieger 2000).
Travma sonrası stres bozukluğu
Bipolar olgularda yaşam boyu TSSB ek tanı sıklığının
klinik çalışmalarda % 7 ile 21 arasında değiştiği, epidemiyolojik çalışmalarda ise bu oranın % 40’lara kadar çıktığı
görülmektedir (Issler ve ark. 2004, Kessler ve ark. 1997,
McElroy ve ark. 2001, Muesser ve ark. 1998, Tamam
ve Özpoyraz 2002). Bin ikiyüz ondört BPB hastasının
ele alındığı bir gözden geçirmede (Otto ve ark. 2004),
BPB’de TSSB yaygınlığı ortalama % 16 olarak bulunmuş ve bu oranın normal toplumda görülen yaşam boyu
TSSB yaygınlığının yaklaşık iki katı olduğu bildirilmiştir. Aynı çalışmada bipolar-TSSB birlikteliği olan hastalarda çok sayıda eksen-I bozukluğu, daha çok travmaya
maruz kalma, nörotizm puanlarının daha yüksek ve dışa
dönüklük puanlarının ise daha düşük olduğu, sosyoekonomik durumun daha kötü ve sosyal desteğin daha az
olduğu görülmüştür. BPB hastalarının özellikle manik
dönem sırasında, hastalıkla ilişkili olumsuz yaşantılar
yaşayabilecekleri, hastanın travmatize olabileceği ve böylece hastalığının kendisinin bir travma olarak TSSB’ye
zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir (Shear 1997).
Öte yandan, olumsuz yaşam olaylarının BPB’de mani
ya da depresyon dönemlerinin ortaya çıkmasına neden
olabileceği de unutulmamalıdır (Perugi ve Toni 2004).
TSSB-BPB ilişkisini özgül olarak araştıran kapsamlı bir
çalışma henüz yapılmamıştır.
Sosyal fobi
Yazında BPB hastalarında yaşam boyu SF ek tanısının
görülme sıklığı % 5-47.2 arasında değişmektedir (Bauer
ve ark. 2005, Freeman ve ark. 2002). Bu ek tanılı BPB
hastalarının çoğunda SF’nin BPB’den önce başladığı düşünülmektedir (Perugi ve ark. 1999b). Diğer yandan BPB’de
özellikle depresyon dönemleri sırasında hastaların içe kapanmaları, sosyal fobi kliniğine benzer bir duruma neden
olabilir (Himmelhoch 1998). Depresyonla birlikte görülen sosyal anksiyete belirtilerinin bipolar hastalarda hipomaninin karşıtı bir durumu temsil ettiği kabul edilmektedir (Himmelhoch 1998). Aynı yazısında Himmelhoch
(1998), SF hastalarından oluşan bir grup fobik hastanın,
BPB yelpazesine ait olabileceğini de ileri sürmüştür. Bu
yelpazede değerlendirilen sosyal fobik hastaların, özellikle
antidepresan tedavi sonrası inhibisyonda güçlük gösterdikleri ve bu aşamada BPB-II ile olan ilişkilerinin ortaya
çıktığı düşünülmüştür. Ayrıca bu hasta grubunda tedaviye
direnç oluşumu, alkol bağımlılığı geliştirme, yaygın SF
tanısı alma ve diğer ek tanıların bulunma olasılığı da oldukça yüksektir (Issler ve ark. 2004, Perugi ve ark. 1999a,
1999b, Perugi ve Toni 2004).
Anksiyete bozukluğu birlikteliğinin sosyodemografik ve klinik değişkenlerle ilişkisi
Yapılmış olan çalışmaların çoğu, BPB’de anksiyete
bozukluğu ek tanısının, kesin tanıyı, tedaviyi ve hastalık sürecini büyük oranda etkilediğini düşündürmektedir (Bauer ve ark. 2005, Boylan ve ark. 2004). Unipolar
depresyonda olduğu gibi, BPB’de de anksiyete bozukluğu ek tanısı, hastalık belirtilerinin şiddetinin artmasına,
hastalığın süre-genleşmesine, tedavi yaklaşımlarına yetersiz yanıt verilmesine yol açmaktadır (Gaudiano ve Miller
2005). Yazındaki çalışma sonuçları çalışmadan çalışmaya
farklılık gösterse de, anksiyete bozuklukları ek tanısı ile
çok sayıda klinik ve sosyodemografik değişkenin ilişkisi
olduğu gösterilmiştir.
Sosyodemografik değişkenlerle İlişkisi
Yapılan çalışmalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı ile
sosyodemografik faktörden çok azı arasında ilişki olduğu bildirilmiştir (Simon ve ark. 2004, Strakowski ve ark.
1998, Tamam ve Özpoyraz 2002). İki klinik çalışmada,
anksiyete bozukluğu ek tanısı ile kadın cinsiyet arasında bir ilişki tanımlanmışken (Strakowski ve ark. 1998,
Tamam ve Özpoyraz 2002), diğer çalışmalarda ek tanı
varlığı ile eğitim (Simon ve ark. 2004) ve sosyoekonomik
düzeyinin düşüklüğü (Strakowski ve ark. 1998) ilişkili
bulunmuştur. Şu aşamada anlamlı ilişki bildiren çalışma
sayısının sınırlı olması nedeniyle, sosyodemografik değişkenlerle anksiyete bozukluğu ek tanısı arasında belirgin bir ilişkiden söz etmek mümkün değildir.
Klinik değişkenlerle ilişkisi
Başlangıç yaşı ile ilişkisi
Aksini bildiren çalışmalar bulunmakla birlikte
(Tamam ve Özpoyraz 2002), bazı çalışmalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı alan BPB hastalarında, daha
63
erken başlangıç yaşı olduğu bulunmuştur (Boylan ve
ark. 2004). Özellikle ergenlik döneminde başlayan
psikiyatrik hastalıkların uzun vadede hastanın gelişimsel
sürecinde çeşitli etkileri olduğu ve bu nedenle hastaların
sonraki yaşamlarında daha ciddi duygudurum bozukluklarına yatkın hale gelebildikleri öne sürülmektedir (Boylan ve ark. 2004, Wozniak ve ark. 2002). Ayrıca erken
dönemde hastalığı geliştiren bireylerin hastalıkla başa
çıkmak ve hastalıktan bağımsız, kararlı bir kimlik yapısı
geliştirebilmek için yeterince zamanları olmamaktadır.
Bu durum bireylerin hastalığın etkilerine karşı savunmasız kalmalarına yol açmaktadır. Bu varsayım henüz
kanıtlanmamış olmakla birlikte, erken çocukluk dönemlerinde anksiyete bildiren çocuk BPB hastalarında, hastalık şiddetinin daha ağır olduğu ve erişkin dönemde BPB
tablosunun daha ağır seyrettiğini bildiren çalışmaların
sonuçlarıyla uyumlu görünmektedir (Dickstein ve ark.
2005). Çocuk BPB hastalarında yapılan bir çalışmada,
anksiyete bozukluğu ek tanısının çok erken başlangıçlı
BPB’nin bir göstergesi olabileceği de ileri sürülmüştür
(Wozniak ve ark. 2002).
Hastalık dönemi, gidişi, şiddeti ve prognozla ilişkisi
BPB’si olan hastalarda saptanan anksiyete ya da anksiyete bozukluğunun, genel olarak hastalık dönemi sayısını, depresyon dönemlerinin sıklığını ve süresini ve dönemler arası eşik-altı duygudurum belirtilerinin sıklığını
artırarak, hastalığın prognozunu kötüleştirdikleri bildirilmektedir (Boylan ve ark. 2004, Feske ve ark. 2000,
Tamam ve Özpoyraz 2002). Ayrıca hastalık döneminin
tipi ya da süreç değişkenleri bakımından, anksiyete bozukluğu ek tanısının hızlı döngülü BPB, karma atak ya
da disforik BPB ile ilişkili olduğu düşünülmektedir
(Freeman ve ark. 2002).
Henry ve arkadaşları (2003), 318 olgu üzerinde yaptıkları bir çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısının,
BPB gidişine etkisinin olmadığını gözlemiş, bu durumu
örneklem grubunun çoğunlukla (% 74) BPB-I olgularından oluşmasına bağlamıştır. Çeşitli çalışmalarda BPBII ile çeşitli anksiyete bozuklukları birlikteliğinin daha
belirgin olduğu ve daha çok bu tür bipolar olgularından
oluşan örneklem gruplarıyla yapılan çalışmalarda anksiyete bozuklukları ek tanısının anlamlı düzeyde yüksek
olduğu ileri sürülmüştür (Doughty ve ark. 2004, Manning ve ark. 1997, Perugi ve ark. 1999, Rihmer ve ark.
2001). Öte yandan, McElroy ve arkadaşları (2001) ise
BPB-I ve BPB-II olguları arasında yaşam boyu anksiyete
bozukluğu ek tanı sıklığı açısından (sırasıyla, % 42 ve %
45) bir farklılık olmadığını bildirmiştir.
64
Ülkemizde yapılan bir çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısı alan bipolar hastalarda genel psikopatoloji ve
anksiyete düzeylerinin, anksiyete bozukluğu ek tanı sayısının artışı ile bir paralellik gösterdiği bildirilmiştir (Tamam
ve Özpoyraz 2002). Aynı çalışmada psikometrik ölçeklerdeki bu anlamlı yükselmeye karşın; özkıyım, hastalık süresi, hastaneye yatış gibi birçok diğer değişkende anlamlı
bir değişiklik olmaması nedeniyle, anksiyete bozukluğu ek
tanısının BPB süreci ve sonlanımına nasıl bir etkide bulunduğunun kesin olarak belirlenmesinin güç olduğu vurgulanmıştır. Boylan ve arkadaşları ise (2004), genel olarak
anksiyete bozukluğu ek tanısının BPB sürecine olumsuz
bir etkisinin bulunduğunu, fakat ek tanı sayısının artması
ile hastalık şiddeti ve sonlanımı arasında bir ilişki olmadığını ileri sürmüşlerdir. Bu noktada ek tanı sayısından çok,
anksiyete bozukluğunun türü üzerinde durulması gerektiği savunulmuştur.Dönemsel olmaktan çok, süregen bir
gidiş gösteren YAB ve SF ek tanılarının daha çok belirtiye
ve işlev kaybına neden olduğu ve hastalık gidişini olumsuz etkilediği bildirilmektedir (Boylan ve ark. 2004, Feske
ve ark. 2000). Duygulanımdaki olumsuzluklar, kaygı ve
gerginlik gibi belirtilerin ötimik dönemde de sürmesi, bipolar örneklemlerinde SF ve YAB’unun başlangıç yaşının
BPB’dan önce olması, bu iki anksiyete bozukluğunun öne
çıkmasının nedenleri olarak gösterilmektedir (Boylan ve
ark. 2004).
Mizaçla ilişkisi
BPB-I’un klinik özellikleri ile mizaç arasında bir ilişki
olduğu ileri sürülmektedir (Henry ve ark. 2003). Özellikle
nöbet sıklığı ile hipertimik mizaç arasındaki olası bir ilişki üzerinde durulmaktadır. Henry ve arkadaşları (2003)
depresif mizaç ile anksiyete bozukluğu ek tanısı arasında
güçlü bir bağ bulunduğunu saptamışlardır. Aynı çalışmada, bu sonuçlara dayanarak hipertimik ve depresif mizacın
BPB’un iki alt grubunu tanımlayabileceği ileri sürülmüştür. Bu iki grup dışında, özellikle BPB-II hastalarında gözlenen değişken duygudurumla seyreden depresyon ve sıkça görülen anksiyete belirtileri ile siklotimik mizacın yakın
ilişkisi olduğu da düşünülmektedir (Akiskal 2002).
İçgörü ile ilişkisi
Hastalığa içgörüsü daha fazla olan BPB hastalarında, anksiyete bozukluğu ek tanısının daha sık görüldüğü
saptanmıştır (Pini ve ark. 2003). Aynı çalışmada, OKB
ve SF ek tanısı alan hastalarda, PB ek tanısı alan hastalara
oranla içgörünün daha fazla olduğu, daha az hastaneye
yattıkları, daha az hastalık dönemi geçirdikleri belirlenmiştir. PB ek tanısı alan BPB hastaların içgörüsünün az
olması ile bedenselleştirme düzeneğini daha çok kullanmaları arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür.
Madde kullanımı ile ilişkisi
BPB ve anksiyete bozuklukları tanısı alan hastalarda
yaşam boyu madde kullanım bozuklukları tanısı konma
olasılığı oldukça yüksektir (Keller 2006). Anksiyete bozukluğu ek tanısı almayan BPB hastalarında bile yaşam
boyu madde kullanım bozukluğu bulunma sıklığının
sağlıklı kişilere oranla yüksek olduğu ve karma nöbet,
iyileşme süresinin uzaması, fiziksel hastalıklarda artış ve
artmış özkıyım sıklığı ile ilişkili olduğu sıkça bildirilmiştir (Krishnan 2005). Bir anksiyete bozukluğu ek tanısı
varlığında ise BPB’ta yaşam boyu alkol ve madde kullanım bozukluğu sıklığının iki katına kadar arttığı saptanmıştır (Bauer ve ark. 2005, Simon ve ark. 2004). Bu
hastalarda alkol ve madde kullanım bozukluğu ek tanısı,
sağlık hizmetlerinin daha çok kullanılması, işlevsellikte
bozulma, saldırgan davranışların artması riski ve tedaviye yanıtsızlık gibi çeşitli faktörlerle de ilişkilendirilmiştir
(Keller 2006). Anlamlı ilişki bildiren çalışmaların dışında, bazı çalışmalarda ise anksiyete bozukluğu ek tanısı ile
madde kullanım bozukluğu arasında anlamlı bir ilişki
olmadığı ve sürece bir etkisinin bulunmadığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (Henry ve ark. 2003,
Tamam ve Özpoyraz 2002).
Ayrıca anksiyete bozukluğu varlığının, özkıyımla ilgili risk ve düşüncelerin artmasına ve ötimik kalınan sürede azalmaya neden olduğu, iş, sosyal ve genel işlevselliğe
ve psikopatoloji düzeyine olumsuz etkisinin bulunduğu,
tedavi yanıtını zorlaştırarak yaşam kalitesini düşürdüğü, hastalar, aileleri ve sosyal çevreleri üzerinde önemli
olumsuz etkilerinin bulunduğu bildirilmiştir (Bauer ve
ark. 2005, Keller 2006).
Çeşitli çalışmalarda BPB hastalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı varlığında saptanan başlıca anlamlı değişkenler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Bipolar bozukluk ve anksiyete bozukluklarının
birlikteliklerini açıklamaya yönelik model önerileri
BPB ve anksiyete bozuklukları arasındaki ilişkiyi
açıklamaya yönelik çeşitli varsayımlar ve ilişki modelleri ortaya konmuştur. Bu ilişkiyi ya da iki bozukluk arasındaki ortak noktaları açıklayan ve yaygın olarak kabul
gören bir model henüz bulunmamaktadır. Freeman ve
arkadaşları (2002) BPB ile anksiyete bozuklukları arasındaki örtüşmeyi açıklayabilecek üç kavramsal modeli
tartışmaya açmıştır.
Bu modellerden ilki, her iki bozukluğun patofizyolojik olarak farklı hastalıklar olduğunu, birlikteliklerinin
ise her iki hastalık grubunun oldukça sık görülmesinin
bir sonucu olduğunu ileri sürer. Yüksek anksiyete dü-
zeyleri olan hastaların lityuma yanıt verme oranlarının
daha düşük olması ve benzodiazepinlerin uzun dönemde
duygudurum düzenleyici etkilerinin olmaması bu modeli destekleyen veriler olarak sunulmuştur (Freeman
ve ark. 2002). Diğer yandan, geniş ölçekli epidemiyolojik çalışmaların sonuçları bu iki bozukluk grubunun
birlikteliğinin tesadüfi olamayacağını göstermekte ve bu
modeli desteklememektedir (Chen ve Dilsaver 1995a,
1995b Kessler ve ark. 1997). MacKinnon ve arkadaşları
(1997) tarafından ortaya atılan ve diğer bazı araştırıcılardan (Doughty ve ark. 2004, Rotondo ve ark. 2002) destek bulan PB ek tanısının BPB ile genetik bir bağlantısı
olduğu biçimindeki bulgular da bu modelin geçerliliğini
desteklememektedir.
BPB-anksiyete bozuklukları ilişkisini açıklamaya
yönelik ikinci model ise, bu hastalıkların birbirlerinden
farklı, fakat patofizyolojik olarak ilişkili hastalıklar olduğunu öne sürmektedir (Freeman ve ark. 2002). Bu iki
bozukluk arasındaki ilişkiyi vurgulayan genetik, epidemiyolojik veriler bu modelin geçerliliğini desteklemektedir. Bu modeli destekleyen diğer önemli veri kaynağı, her
iki hastalık grubunun etiolojisinde rol oynadığı düşünülen ortak biyolojik düzeneklerdir. Her iki bozukluğun
gelişiminde rol oynayan nörotransmiter ve nöromodülator sistemlerin örtüştüğü düşünülmektedir. Bu sistemler
arasında noradrenerjik, dopaminerjik, GABAerjik, serotoninerjik sistemler sayılabilir. Bu sistemlerin BPB ve
anksiyete bozuklukları ile ilgili özelliklerinden kısaca söz
etmek yararlı olacaktır.
PB ve TSSB’de noradrenerjik işlevlerde bir anormallik olduğu ve plazma noradrenalin ve metabolitlerin
düzeylerinin de değiştiği saptanmıştır (Bremner ve ark.
1998, Southwick ve ark. 1993). BPB’ta ise sadece manik
dönemde değil, tüm hastalık dönemlerinde noradrenerjik işlevselliğin artmış olduğu gösterilmiştir (Young ve
ark. 1994). Bu bulgular, bütün hastalık dönemlerinde,
bu üç bozukluğun bir ortak özellik olarak, genel bir noradrenerjik işlev artışı gösterdiklerini ortaya koymuştur
(Freeman ve ark. 2002). Dopaminerjik sistemin işlevselliği noradrenerjik sistemin aksine, sadece BPB’un manik
döneminde ve anksiyete bozukluklarının belirtilerinin
belirgin olduğu dönemlerde artış göstermektedir. Birbirleriyle çelişen veriler bulunmakla birlikte, GABA’nın
da anksiyete bozuklukları ile BPB arasındaki örtüşmenin
bir bölümünü açıklayabileceği düşünülmektedir (Freeman ve ark. 2002). Kimi çalışmalar BPB’nin mani ve
depresyon dönemlerinde plazma GABA düzeylerinin
azaldığını, kimileri ise kontrol grubu ile fark olmadığını
bildirmişlerdir (Petty ve ark. 1990, Roy ve ark. 1991).
Anksiyete bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışma-
65
larda da, GABA düzeyinin kontrol grubundan anlamlı
biçimde farklılık gösterdiğini bildiren bulgular tutarlı
bir biçimde tekrarlanamamıştır. GABA’erjik sistemin bu
iki bozukluktaki rolünü gösteren bulguların büyük bir
kısmı bu hastalıklarda etkin ilaçların etki mekanizmalarının incelenmesi sonrası elde edilmiştir. Örneğin, beyinde çeşitli enzimlere etkiyerek GABA düzeylerini artıran valproatın duygudurum düzenleyici olarak BPB’nin
tedavisindeki etkisinin kanıtlanmış olması ve anksiyete
bozukluklarında etkin olduğunu bildiren çalışmaların
varlığı, bu sistemin hem BPB hem de anksiyete bozukluklarının patofizyolojisindeki rolünün bir göstergesi
olarak sunulmaktadır (Keck ve ark. 2006). Serotonerjik sistemin tüm anksiyete bozukluklarının gelişim ve
hastalık sürecindeki rolü-SSRI’ların tedavideki belirgin
etkinliği aracılığıyla-kesin bir biçimde gösterilmiş olmasına karşın, BPB’taki rolü henüz kesin olarak açıklığa
kavuşturulamamıştır (Kent ve ark. 1998, Mahmood ve
Silverstone 2001). SSRI’ların BPB’un depresyon dönemindeki etkinliği; lityum ve valproatın etki mekanizmalarından birinin serotonerjik iletiyi artırmaları olduğunun gösterilmesi; serotoninin BPB sürecinde bir rolünün
olduğunu düşündürmekle birlikte, bu rolün karmaşık ve
araştırılması gereken birçok yönlerinin olduğu da kabul
edilmektedir (Freeman ve ark. 2002).
Önerilen üçüncü modelde ise; bipolar ve anksiyete
bozuklukları temelde yatan duygudurumun düzenlenmesindeki bir bozukluğun, yani ortak bir patofizyolojik
anormalliğin, farklı görüntüleri olarak kabul edilmektedirler (Freeman ve ark. 2002). Bu modelde, hastalarda gözlenen yaygın anksiyete, sosyal anksiyete, panik
ataklar, obsesyonlar ve kompulsiyonlar gibi belirtiler,
BPB’nin mani ve depresyon dönemleri gibi patolojik
afektif durumlar ya da belirtiler olarak değerlendirilirler.
Karma ve disforik manide sıkça görülen anksiyete bulguları bu modelin varlığını desteklemektedir. Bu modelin
anksiyete belirtileri gösteren manik hastalarda lityuma
olan yanıtsızlığın ve anksiyete bozukluğu olan hastalarda
antidepresan kullanımına bağlı ortaya çıkan manik atakların açıklanmasında yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Freeman ve arkadaşları (2002), bu modellerin her
birinin farklı hasta alt-gruplarını açıklayabileceğine vurgu yaparak, hangi modelin tam olarak geçerli olduğunu
saptamanın mümkün olmadığını bildirmişlerdir.
Tedavi yaklaşımları
Anksiyete bozukluğu ve BPB birlikteliği üzerinde yeterince durulmaması, doğal olarak tedavi süreçlerini de
etkilemektedir. Bu konuda son yıllarda bazı önemli ça-
66
lışmalar yapılmakla birlikte, elde edilen bulgular kesin bir
tedavi rehberi oluşturmak için yeterli değildir (Perugi ve
Toni 2004). Buna karşın, varolan kontrolsüz çalışmalar,
olgu sunumları ve klinik deneyimlerin ışığında bazı temel
konular üzerinde fikir birliğine varılmıştır.
BPB-anksiyete bozukluğu olgularını tedavi ederken,
öncelikler mutlaka belirlenmelidir. Bipolar hastalarda
anksiyete bozuklukları sorgulanmalı, ardından tedaviye
bir yön verilmelidir (Myers ve Thase 2000). Duygudurumu kontrol altına almadan antidepresan ilaç başlanması,
BPB dönemlerinin alevlenmesine yol açarak anksiyete
belirtilerinin daha da kötüleşmesine neden olabilir, çünkü anksiyete bozukluklarının tedavisinde kullanılan ilaçların büyük çoğunluğu (Örn. SSRI, trisiklik antidepresanlar (TSA) v.b.) bipolar hastalarda manik kaymaya ya
da hızlı döngüye neden olabilirler (Sasson ve ark. 2003).
Bu unsurların tedavi eden hekimler tarafından dikkate
alınıp, yarar-zarar dengesine göre, farmakoterapide hangi ilaçların kullanılacağına karar verilmesi zorunludur.
Psikiyatri ve psikofarmakoloji yazınında, BPB-anksiyete bozukluğu birlikteliğinin tedavisine yönelik olarak
yapılmış çalışma sayısı, kontrollü çalışmalarda ek tanı
alan olguların çalışma dışı bırakılmaları nedeniyle oldukça sınırlıdır (Issler ve ark. 2004). Olgu sunumları, açık
çalışmalar ve klinik gözlemlerden elde edilen sonuçları
gözden geçiren makalelerde de değerli tartışmalar yapılmış ve bu tür ek tanılı hastaların tedavisine yönelik önerilerde bulunulmuştur. Bu yazıların birinde, Perugi ve Toni
(2004) BPB’nin kontrolüne öncelik verilmesinin zorunlu
olduğunu belirtmiş ve tedaviye duygudurum düzenleyicilerle başlanmasını, daha sonra gerekirse antidepresan eklenmesini önermişlerdir. Diğer bazı yazarlar, bu hastalarda
bilişsel davranışçı terapiler (BDT) gibi farmakoterapi dışı
seçeneklerin göz önünde tutulmasını istemişlerdir (Sasson ve ark. 2003). Manik hastalarda bu seçeneğin kullanımının sınırlı olduğuna da dikkat çekilerek, en doğru
yaklaşımın, hastaların duygudurum düzenleyicileri ve atipik antipsikotiklerle düzelmelerinin ardından, anksiyete
tedavisinde kullanılan ilaçlardan (TSA’lar yerine SSRI’lar
gibi) manik kaymaya yol açma riski daha az olanların eklenmesi olduğu belirtilmiştir.
Bu genel tedavi yaklaşımlarının yanısıra ayrı ayrı anksiyete bozuklukları–BPB birlikteliğinin tedavisine yönelik bazı önerilerde bulunmaktadır. Bu konuda yapılmış
öneriler ve yaklaşımlar Tablo 2’de özetlenerek gösterilmiş,
aşağıda da bu önerilerle ilgili açıklamalara yer verilmiştir.
Bu öneriler ve tablo incelenirken bazı noktaların dikkate
alınması gerekmektedir. Hiçbir duygudurum düzenleyicinin anksiyolitik etkisi kesin olarak ortaya konamamıştır.
Ayrıca yazında çeşitli duygudurum düzenleyicilerin, bipolar hastalarda birlikte bulunan farklı anksiyete bozukluklarındaki etkinliklerini araştıran, karşılaştıran kontrollü bir
çalışma bulunmamaktadır (Freeman ve ark. 2002). Bu konuda elde ettiğimiz bilgilerin büyük kısmı ek tanı olmaksızın sadece anksiyete bozuklukları ya da BPB hastalarında
yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar ya da olgu ve
açık uçlu çalışmalardan elde edilen verilerden ibarettir. Bu
nedenle bir duygudurum düzenleyicinin belirgin bir anksiyete bozukluğu ek tanı grubunda daha etkin olduğunu
gösteren bir bulgu yoktur.
Obsesif kompulsif bozukluk–bipolar bozukluk
BPB ile bir arada bulunan anksiyete bozuklukları arasında tedavisi en güç ve karmaşık olanı OKB’dir. Diğer
anksiyete bozukluğu ek tanılarında olduğu gibi OKB’si
olan bipolar hastalarda da duygudurum belirtilerine tedavide öncelik verilmesi önerilmektedir (Myers ve Thase
2000).
OKB ek tanısı olan bipolar hastalarda tedaviye, uygun bir duygudurum düzenleyici ilaçla başlamak gereklidir. Hiçbir duygudurum düzenleyici ilacın OKB’ta tek
başına etkinliği gösterilememiştir (Issler ve ark. 2004).
Ayrıca OKB-BPB hastalarında herhangi bir duygudurum düzenleyicinin diğerine kesin olarak üstün olduğunu
gösteren bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte
bazı duygudurum düzenleyici ilaçların diğerlerine oranla
çalışma ve klinik değerlendirmeler sonucunda öne çıktığı
görülmektedir. İki farklı çalışmada yüksek anksiyete puanları olan bipolar hastaların lityuma daha az yanıt verdikleri
bildirilmiştir (Feske ve ark. 2000, Young ve ark. 1993).
Ayrıca yüksek anksiyete düzeylerinin varlığı ile sıklıkla
ilişkilendirilen BPB’nin karma dönemlerinin lityum tedavisine yanıtının az olduğu, valproata ise daha iyi yanıt
verdiği sıklıkla bildirilmektedir (Keck ve ark. 2006). Karbamazepinin OKB hastalarında etkin olduğunu bildiren
bazı olgu sunumları ve açık uçlu çalışmalar bulunmakla
birlikte (Keck ve ark. 2006), bu konuda yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Sasson ve arkadaşları (2003) olumlu
olgu sunumlarına atıfta bulunarak, lamotrijin ve topiramatın OKB-BPB hastalarında etkinliğinin ayrıntılı olarak
araştırılmasını önermişlerdir.
Atipik antipsikotiklerinin çoğunun (amisulpirid, olanzapin, risperidon, ketiapin, aripiprazol) tedaviye dirençli
OKB olgularında etkin olduğunu bildiren araştırmalar
bulunmaktadır (Bystritsky ve ark. 2004, Connor ve ark.
2005, Denys ve ark. 2002, Metin ve ark. 2003, Pfanner
ve ark. 2000). Benzer biçimde bu antipsikotik ilaçların
BPB akut döneminde ya da koruyucu tedavi olarak da
etkinlikleri ortaya konmuştur (Perugi ve Toni 2004). Bu
nedenlerle atipik antipsikotik ilaçlar, başta içgörüsü olmayan OKB ya da psikotik mani belirtileri gösteren hastalar olmak üzere, OKB-BPB hastalarında duygudurum
düzenleyicilerine ek bir tedavi olarak kullanılabilir. Bu
süreçte, bazı atipik antipsikotik ilaçların obsesif kompulsif belirtilerin ortaya çıkmasına ya da mevcut belirtilerin
alevlenmesine neden oldukları unutulmamalıdır (Lykouras ve ark. 2003).
Tedavi sürecinde obsesif kompulsif belirtilerin devam
etmesinin BPB hastalarında depresyon belirtilerinin süregenleşmesine yol açacağı ve klinik tabloyu kötüleştireceği de sıklıkla vurgulanmaktadır (Issler ve ark. 2004).
OKB’de etkinliği kesin olarak ortaya konmuş tek ilaç
grubu SSRI’lar olduğu için, bir süre sonra tedaviye antidepresanların eklenmesi kaçınılmaz olacaktır. Bu süreçte,
OKB-BPB hastalarının tedavisinde antidepresan ilaçların
tümünün manik kayma ve hızlı döngüye yol açma risklerinin yüksek olduğu unutulmamalı ve yarar-zarar dengesi
gözetilerek tedavi sürdürülmelidir.
Özetle, bu hastalarda tedaviye valproat öncelikli olmak üzere duygudurum düzenleyicilerle başlanması, aynı
zamanda OKB’de etkinliği kesin olarak bildirilmiş olan
bilişsel davranışçı terapilerin (BDT) uygulanması önerilmektedir. Tedavi sürecinde özellikle OKB belirtilerinde
düzelme olmazsa, önce SSRI’lar daha sonra tedaviye yanıt alınmazsa atipik antipsikotik ilaçlar -olası yan etkileri
hesaba katılarak (SSRI’larda manik kaymaya yol açma,
antipsikotiklerde obsesif kompulsif belirtilerde artış gibi)tedaviye eklenebilir. Tam olarak etkinliği ortaya konmamış yeni olası duygudurum düzenleyiciler (lamotrijin ya
da topiramat) alternatif olarak düşünülmelidir.
Panik bozukluk–bipolar bozukluk
Bu hasta grubunda ideal tedavi yaklaşımı hem panik
atakları önleyici hem de duygudurum düzenleyici işlevi
görecek ilaç ya da ilaç kombinasyonları kullanılmasıdır
(Sasson ve ark. 2003). Antiepileptik ilaçlardan valproat
ve karbamazepinin hem panik belirtilerinin kontrol altına
alınmasında hem de duygudurum düzenleyicisi olarak etkin olduğunu gösteren bazı ön çalışmalar bulunmaktadır
(Guay 1995, Tondo ve ark. 1989). Yapılmış olan çalışmalar, gabapentinin akut mani ve dirençli bipolar depresyonda veya BPB’de duygudurum düzenleyicisi olarak etkili bir ilaç olmadığını göstermiştir (Karataş ve ark. 2003).
Bununla beraber, başta PB olmak üzere anksiyete bozukluğu ve madde bağımlılığı ek tanıları olan bipolar hastaların tedavisinde gabapentin ekleme tedavisinin etkili olduğu bildirilmektedir (Perugi ve ark. 2002). GABA’erjik
özelliklerinden dolayı, valproat ve gabapentin kombinasyon tedavisinin BPB hastalarında anksiyete belirtilerinin
67
tedavisinde en uygun yaklaşım olduğu düşünülmektedir
(Perugi ve Toni 2004).
Duygudurum düzenleyicilerle kontrol edilemeyen
panik belirtiler için antidepresan ilaç eklenmesi gerekebilir. Hemen hemen tüm antidepresanlar tedavide etkin
olmakla birlikte, manik kaymaya yol açma riski daha az
olan antidepresanlar (SSRI’lar) öncelikli olarak yeğlenmelidir. Bu hastalarda, bağımlılık riskini de dikkate alarak,
kısa bir süre için benzodiazepinlerin tedaviye eklenmesi
düşünülebilir. Benzodiazepinlerden alprazolam mani ve
hipomaniye yol açabileceğinden, klonazepam ya da lorazepam tercih edilmelidir. Ayrıca BDT’nin de uygun
hastalarda tedavi sürecine eklenmesi önerilmektedir
(Freeman ve ark. 2002).
Sosyal fobi–bipolar bozukluk
Eldeki verilerin sınırlılığına karşın, bu hasta grubunda
tedavi yaklaşımlarının PB-BPB hasta grubuyla benzerlik
gösterdiği düşünülmektedir. Gabapentin’in sosyal fobide etkin olduğunu bildiren bir plasebo kontrollü çalışma
bulunmakla birlikte (Pande ve ark. 1999). Sosyal fobik
bipolar hastalarda etkin olduğuna bildiren bir çalışma
yoktur. Ancak eldeki verilere dayanarak, bu iki bozukluğun birlikteliğinin tedavisinde kullanılabilecek önemli bir
alternatif olduğu düşünülmektedir (Sasson ve ark. 2003).
Bunun dışında bu hastalarda, etkin olduğu bilinen tüm
duygudurum düzenleyici ilaçlar (lityum, valproat, karbamazepin) kullanılabilir. Dirençli olgularda, bilinen riskleriyle çeşitli antidepresanlar (SSRI, geri dönüşümlü ya da
dönüşümsüz monoaminoksidaz inhibitörleri (RİMA ve
MAOİ) mevcut tedaviye eklenebilir. Duygudurum düzenleyici olmaya aday çeşitli antiepileptik ilaçların (topiramat, pregabalin, levetiracetam) SF belirtilerinde etkinlik gösterebileceği ve bu konunun araştırılması gerektiği
bildirilmiştir (Keck ve ark. 2006).
Travma sonrası stres bozukluğu–bipolar bozukluk
Bu hasta grubunda tedavi yaklaşımı, diğer anksiyete
bozukluklarına olan yaklaşıma çok benzemektedir. Lityum, valproat, karbamazepin ve gabapentinin tek başlarına ya da ekleme tedavisi olarak TSSB’un tedavisinde
etkili olduğunu bildiren çeşitli olgu sunumları ve açık
uçlu çalışmalar yazında yer almaktadır (Forster ve ark.
1995, Fesler 1991, Hamner 2001, Karataş ve ark. 2003,
Lipper 1988). Belirtileri duygudurum düzenleyicileri ile
kontrol altına alınamayan olgularda ek tedavi olarak başta
SSRI’lar olmak üzere çeşitli antidepresanların kullanılması önerilmiştir (Issler ve ark. 2004). Özellikle irritabilite,
aşırı uyarılmışlık, uyku bozuklukları gibi travma sonrası
stres belirtilerinin tedavisinde, atipik antipsikotiklerden
68
bazılarının (risperidon, olanzapin, ketiapin) monoterapi ya da ekleme tedavisi olarak etkin olduğunu gösteren
çeşitli çalışmalar bulunmaktadır (Hamner ve ark. 2003,
Monnely ve ark. 2003, Stein ve ark. 2002). Bu bulgulardan yola çıkılarak, TSSB-BPB’nin dirençli olgularında
atipik antipsikotiklerin, duygudurum düzenleyici ve antidepresanlarla birlikte kullanılması akla yatkın gelmektedir.
Diğer tüm anksiyete bozukluklarında olduğu gibi
benzodiazepinler tedaviye eklenebilecek diğer bir seçenektir.
TARTIŞMA
Yapılmış çok sayıda çalışma, BPB-Anksiyete bozukluk birlikteliğinin oldukça sık görüldüğünü, anksiyete
ek tanısının BPB hastalarında hastalık şiddeti ve sürecini
olumsuz etkilediğini ortaya koymuştur. Bu genel ortak
kanıya karşın şu aşamada, ek tanıların yaygınlığı, klinik
değişkenlerle ilişkisi, açıklamaya yönelik modeller konusunda bir fikir birliğine varıldığını söylemek güçtür.
PB’nin BPB’de oldukça sık bulunduğunu belirten ve
aralarındaki ilişkinin genetik yanına vurgulayan çalışmalar, PB-BPB olgularını BPB’nin bir alt grubu olarak değerlendirmeyi önermişlerdir (MacKinnon ve ark. 1997,
1998). Öte yandan, diğer çalışmalarda OKB ek tanısının
daha sık görüldüğü bildirilmiştir (Tamam ve Özpoyraz
2002). Ülkemizde yapılan benzer desendeki iki çalışmada, OKB’nin en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısı
olması ilgi çekicidir (Altındağ ve ark. 2006, Tamam ve
Özpoyraz 2002). Ülkemizde BPB hastalarında kişilik bozukluğu ek tanılarını araştıran iki farklı çalışmada yurtdışındaki çalışmalardan farklı olarak, yüksek oranda obsesif
kompulsif kişilik bozukluğu saptanmıştır (Tamam ve ark.
2004, Üçok ve ark. 1998). Bu iki ayrı bulgu, bir arada
değerlendirildiklerinde, ülkemizde BPB tanılı hastalarda
obsesif kompulsif özelliklerin diğer kültürlere oranla daha
yüksek oranlarda bulunabileceğini akla getirmektedir. Bu
sonuçların kültüre özgü bir farklılık ya da çalışmaların
kısıtlılıklarından kaynaklanan bir durum olabileceği göz
önüne alınmalı ve nedeninin anlaşılabilmesi için geniş
ölçekli bir ulusal çalışma ve kültürlerarası karşılaştırmalı
çalışmalar yapılmalıdır.
Bugün için anksiyete bozuklukları-BPB arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik ortaya atılan ve herkes
tarafından kabul gören bir model bulunmamaktadır.
Daha önce de belirttiğimiz gibi, ortaya atılmış mevcut
modeller, tüm BPB hastalarının durumlarını ve bu iki
bozukluğun birlikteliğini tamamen açıklamakta yetersiz
kalmaktadır. Özellikle aile ve genetik analizleri içeren
çalışmaların, ileride bu birlikteliğin moleküler temellerini aydınlatarak hastalıkların doğası hakkında bize daha
çok bilgi vereceği umulmaktadır. Şu ana kadar yapılmış
çalışmaların diğer bir kısıtlılığı ise çoğunda tüm anksiyete bozuklukları ek tanılarının BPB sürecine etkisini
birarada değerlendirmeleridir. Şimdiye değin yapılan çalışmalar arasında, bazı araştırıcılar (MacKinnon ve ark.
1997, 1998, Rotondo ve ark. 2002) PB’un BPB ilişkili
bir genetik alt grup başlığı altında ele alınması gerektiğini belirtirken, diğerleri (Boylan ve ark. 2004) anksiyete
bozukluklarından en çok YAB ve SF varlığının BPB’nin
gidişine ve sonlanımına önemli etkisi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ayrı ayrı anksiyete bozukluklarının eşlik ettiği BPB’un fenomenolojik, klinik ve moleküler düzeyde
daha geniş gruplarda değerlendirilmesi, şu ana dek ortaya
KAYNAKLAR
Akiskal HS (2002) Classification, diagnosis and boundaries of bipolar
disorders: A review. Bipolar Disorders, 1. baskı, M Maj, HS Akiskal, JJ
Lopez-Ibor, N Sartorius (Ed), West Sussex, U.K., Wiley, s. 1-52.
Altındağ A, Yanık M, Nebioğlu M ve ark. (2006) The comorbidity of
anxiety disorders in bipolar I patients: prevalence and clinical correlates.
Isr J Psychiatry Rel et Sci (baskıda).
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR ve ark. (2005) Prevalence and
distinct correlates of anxiety, substance, and combined comorbidity in
a mult-site public sector sample with bipolar disorder. J Affect Disord,
85:301-315.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M ve ark. (2004) Impact of comorbid
anxiety disorders on outcome in a cohort of patients with bipolar disorder.
J Clin Psychiatry, 65:1106-1113.
Bremner JD, Krystal JH, Southwick SM ve ark. (1998) Noradrenergic
mechanisms in stress and anxiety: II. Clinical studies. Synapse, 23:39-51.
Brieger P (2000) Comorbidity in bipolar affective disorder, in Bipolar
Disorders: 100 years after manic-depressive insanity (Eds: A Marneros, J
Angst) Kluwer Acad, Great Britain, 215-229.
Bystritsky A, Ackerman DL, Rosen RM ve ark. (2004) Augmentation
of serotonin reuptake inhibitors in refractory obsessive-compulsive
disorder using adjunctive olanzapine: a placebo controlled trial. J Clin
Psychiatry, 65:565-568.
atılan yorumların sadece varsayımsal düzeyde kalmasını
önleyecektir.
Günümüzde birliktelik durumlarının tedavisinde,
BPB belirtilerine öncelik verilmesi ve çoğu zaman ek tanıya yönelik tedavilerin aksatılarak anksiyete bozuklukları ek tanısına yeterli özenin gösterilmesini önlemektedir.
Bu durum tedavinin gecikmesine, direnç oluşumuna ve
ciddi işlev yitimlerine neden olabilmektedir. Bu sorunları
önleyebilmek ve hastaların yaşam kalitesini artırabilmek
için anksiyete bozukluklarının -erken aşamada- gerekirse
tarama testleri kullanılarak tanınması ve tedavi edilmesi
büyük önem taşımaktadır. BPB hastalarını tedavi eden
hekimlerin bu konuda gerekli özeni gösterip, en uygun
tedavi yaklaşımlarını seçmeleri gerekmektedir.
psychiatric disorders in Edmonton: Panic disorder. Acta Psychiatr Scand,
376(Suppl):36-44.
Dickstein DP, Rich BA, Binstock AB ve ark. (2005) Comorbid
anxiety in phenotypes of pediatric bipolar disorder. J Child Adolesc
Psychopharmacol, 15:534-548.
Doughty CJ, Wells JE, Joyce PR ve ark. (2004) Bipolar-panic disorder
comorbidity within bipolar disorder families: a study of siblings. Acta
Psychiatr Scand, 6:245-252.
Feske U, Frank E, Mallinger AG ve ark. (2000) Anxiety as a correlate
of response to the acute treatment of bipolar I disorder. Am J Psychiatry,
157:956-962.
Fesler FA (1991) Valproate in combat-related posttraumatic stress
disorder. J Clin Psychiatry, 52:361-364.
Forster PL, Schoenfeld FB, Marmar C ve ark. (1995) Lithium for
irritability in post-traumatic stress disorder. J Trauma Stress, 8:143-149.
Freeman MP, Freeman SA, McElroy SL ve ark. (2002) The
comorbidity of bipolar and anxiety disorders: prevalence, psychobiology,
and treatment issues. J Affect Disord, 68:1-23.
Gaudiano BA, Miller IW (2005) Anxiety disorder comorbidity in
Bipolar I Disorder: relationship to depression severity and treatment
outcome. Depress Anxiety, 21:71-77.
Guay DR (1995) The emerging role of valproate in bipolar disorder
and other psychiatric disorders. Pharmacotherapy, 16:631-647.
Cassano GB, Pini S, Saettoni M ve ark. (1999) Multiple anxiety
disorder comorbidity in patients with mood spectrum disorders with
psychotic disorders. Am J Psychiatry, 156:474-476.
Hamner MB, Brodrick PS, Labbate LA ve ark. (2001) Gabapentin
in PTSD: A retrospective, clinical series of adjunctive therapy. Ann Clin
Psychiatry, 13:141-146.
Chen YW, Dilsaver SC (1995a) Comorbidity of panic disorder in
bipolar illness: evidence from the Epidemiological Catchment Area survey.
Am J Psychiatry, 152:280-282.
Hamner MB, Deitsch SE, Brodrick PS ve ark. (2003) Quetiapine
treatment in patients with posttraumatic stress disorder: an open trial of
adjunctive therapy. J Clin Psychopharmacol, 23:15–20.
Chen YW, Dilsaver SC (1995b) Comorbidity for obsessive-compulsive
disorder in bipolar and unipolar disorders. Psychiatry Res, 59:57-64.
Henry C, Van den Bulke D, Bellivier F ve ark. (2003) Anxiety
disorders in 318 bipolar patients: Prevalence and impact on illness severity
and response to mood stabilizer. J Clin Psychiatry, 64:331-335.
Connor KM, Payne VM, Gadde KM ve ark. (2005) The use of
aripiprazole in obsessive compulsive disorder: preliminary observations in
8 patients. J Clin Psychiatry, 66:49-51.
Himmelhoch JM (1998) Social anxiety, hypomania and the bipolar
spectrum: data, theory and clinical issues. J Affect Disord, 50:203-213.
Cosoff SJ, Hafner RJ (1998) The prevalence of comorbid anxiety
in schizophrenia, schizoaffective disorder and bipolar disorder. Aust NZJ
Psychiatry, 32:67-72.
Issler CK, Sant’anna MK, Kapczinski F ve ark. (2004) Anxiety
disorders comorbidity in bipolar disorder. Rev Bras Psiquiatr, 26(Suppl
3): 31-36.
Denys D, van Megen H, Westenberg H ve ark. (2002) Quetiapine
addition to erotonin reputake inhibitor treatment in patients with
treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: an open-label study.
J Clin Psychiatry, 63:700-703.
Karataş G, Tamam L, Özpoyraz N ve ark. (2003) Anksiyete
bozukluklarında gabapentin tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,
13:37-42.
Dick CL, Bland RC, Newman SC ve ark. (1994) Epidemiology of
Keck PE, Strawn JR, McElroy SL ve ark. (2006) Pharmacologic
treatment considerations in co-occurring bipolar and anxiety disorders. J
69
Clin Psychiatry, 67(suppl 1):8–15.
Keller MB (2006) Prevalence and impact of comorbid anxiety and
bipolar disorder. J Clin Psychiatry, 67(suppl 1):5–7.
Perugi G, Akiskal HS, Pfanner C ve ark. (1997) The clinical impact
of bipolar and unipolar affective comorbidity on obsessive-compulsive
disorder. J Affect Disord, 45:15-23.
Kent JM, Coplan JD, Gorman JM ve ark. (1998) Clinical utility of the
selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol
Psychiatry, 44:812-824.
Perugi G, Akiskal HS, Ramaciotti S ve ark. (1999a) Depressive
comorbidity of panic, social phobic, and obsessive-compulsive disorders
re-examined: Is there a bipolar II connection? Psychiatr Res, 33:53-61.
Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C ve ark. (1997) The epidemiology
of DSM-III-R bipolar I disorder in a general population survey. Psychol
Med, 27:1079-1089.
Perugi G, Toni C, Akiskal HS ve ark. (1999b) Anxious-bipolar
comorbidity. Diagnostic and treatment challenges. Psychiatr Clin North
Am, 22:565-583.
Kessler RC, DuPont RL, Berglund P ve ark. (1999) Impairment in
pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression at
12 months in two national surveys. Am J Psychiatry, 156:1915-1923.
Perugi G, Akiskal HS, Toni C ve ark. (2001) The temporal relationship
between anxiety disorders and (hypo) mania: a retrospective examination
of 63 panic, soical phobic and obsessive-compulsive patients with
comorbid bipolar disorder. J Affect Disord, 67:199-206.
Krishnan KR (2005) Psychiatric and medical comorbidities of bipolar
disorder. Psychosom Med, 67:1–8.
Krüger S, Baruning P, Cooke RG ve ark. (2000) Comorbidity of
obsessive-compulsive disorder in recovered inpatients with bipolar
disorder. Bipolar Disord, 2:71-74.
Krüger S, Cooke RG, Hasey GM ve ark. (1995) Comorbidity of
obsessive compulsive disorder in bipolar disorder. J Affect Disord,
34:117-120.
Lipper S (1988) PTSD and carbamazepine. Am J Psychiatry, 145:13221323.
Lykouras L, Alevizos B, Michalopoulou P ve ark. (2003)
Obsessivecompulsive symptoms induced by atypical antipsychotics.
A review of the reported cases. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry, 27:333-346.
MacKinnon DF, McMahon FJ, Simpson SG ve ark. (1997) Panic
disorder with familial bipolar disorder. Biol Psychiatry, 42:829-831.
MacKinnon DF, Jianfeng XP, McMahon F ve ark. (1998) Bipolar
disorder and panic disorder in families: an analysis of chromosome 18
data. Am J Psychiatry, 155:829-831.
MacKinnon DF, Zandi PP, Cooper J ve ark. (2002) Comorbid bipolar
disorder and panic disorder in families with a high prevalence of bipolar
disorder. Am J Psychiatry, 159:30-35.
Perugi G, Toni C (2004) Bipolarity presenting as anxiety disorder.
Primary Psychiatry, 11:31-35.
Perugi G, Toni C, Frare F ve ark. (2002) Effectiveness of adjunctive
gabapentin in resistant bipolar disorder: is it due to anxious-alcohol abuse
comorbidity? J Clin Psychopharmacol, 22:584-591.
Petty F, Kramer GL, Dunnam D ve ark. (1990) Plasma GABA in
mood disorders. Psychopharmacol Bull, 26:157-161.
Pfanner C, Marazziti D, Dell’Osso L ve ark. (2000) Risperidone
augmentation in refractory obsessive compulsive disorder: An open-label
study. Eur Neuropsychopharmacol, 10 (Suppl 3):349-350.
Pini S, Dell'Osso L, Amador XF ve ark. (2003) Awareness of illness
in patients with bipolar I disorder with or without comorbid anxiety
disorders. Aust N Z J Psychiatry, 37:355-361.
Pini S, Cassano GG, Simonini E ve ark. (1997) Prevalence of anxiety
disorders comorbidity in bipolar depression, unipolar depression and
dysthymia. J Affect Disord, 42:145-153.
Pini S, Dell’Osso L, Mastrocinque C ve ark. (1999) Axis I comorbidity
in bipolar disorder with psychotic features. Br J Psychiatry, 175:467-471.
Raja N, Azzoni A (2004) Clinical management of obsessivecompulsive-bipolar comorbidity: a case series. Bipolar Disord, 6:264-270.
Mahmood T, Silverstone T (2001) Serotonin and bipolar disorder. J
Affect Disord, 66:1-11.
Rihmer Z, Szadoczky E, Furedi J ve ark. (2001) Anxiety disorders
comorbidity in bipolar I, bipolar II and unipolar major depression: results
from a population-based study in Hungary. J Affect Disord, 67:175-179.
Manning JS, Haykal RF, Connor P ve ark. (1997) On the nature
of depressive and anxious states in a family practice setting: the high
prevalence of bipolar II and related disorders in a cohort followed
longitudinally. Compr Psychiatry, 38:102-108.
Rotondo A, Mazzanti C, Dell’Osso L ve ark. (2002) Catechol-omethyltransferase, serotonin transporter, and tryptophan hydroxylase gene
polymorphisms in bipolar disorder patients with and without comorbid
panic disorder. Am J Psychiatry, 2002;159:23-29.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T ve ark. (2001) Axis I psychiatric
comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288
patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry, 158:420-426.
Roy A, Dejong J, Ferraro T ve ark. (1991) CSF GABA in depressed
patients and normal controls. Psychol Med, 21:613-618.
Metin O, Yazıcı K, Tot S ve ark. (2003) Amisulpiride augmentation
in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. Hum
Psychopharmacol, 18:463-467.
Monnelly EP, Ciraulo DA, Knapp C ve ark. (2003) Low-dose
risperidone as adjunctive therapy for irritable aggression in posttraumatic
stress disorder. J Clin Psychopharmacol, 23:193–196.
Sasson Y, Chopra M, Harrari E ve ark. (2003) Bipolar
comorbidity: from diagnostic dilemmas to therapeutic challenge. Int J
Neuropsychopharmacol, 6:139-144.
Shear K (1997) Anxiety and bipolar disorder. Stanley Center
Innovations for Participants. 20 Ağustos 2005’te http://www.BPBkids.
org/site/PageServer?pagename=lrn_014_2 adresinden indirildi.
Mueser KT, Trumbetta SL, Rosenberg SD ve ark. (1998) Trauma
and post-traumatic stress disorder in severe mental illness. J Consult Clin
Psychol, 66:443-449.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR ve ark. (2004) Anxiety
disorder comorbidity in bipolar disorder patients: Data from the first 500
participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar
disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry, 161:2222-2229.
Myers JE, Thase ME (2000) Anxiety in the patient with bipolar
disorder: recognition, significance and approaches to treatment. Psychiatr
Ann, 30:456-464.
Simon NM, Smoller JW, Fava M ve ark. (2003) Comparing anxiety
disorders and anxiety-related traits in bipolar disorder and unipolar
depression. J Psychiatr Res, 37:187-192.
Otto MW, Perlman CA, Wernicke R ve ark. (2004) Posttraumatic
stress disorder in patients with bipolar disorder: a review of prevalence,
correlates, and treatment strategies. Bipolar Disord, 6:470–479.
Southwick SM, Krystal JH, Morgan CA ve ark. (1993) Abnormal
noradrenergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen
Psychiatry, 50:266-274.
Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW ve ark. (1999) Treatment
of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol, 19:341-348.
Stein MB, Kline NA, Matloff JL ve ark. (2002) Adjunctive olanzapine
for SSRI resistant combat-related PTSD: a double-blind, placebocontrolled study. Am J Psychiatry, 159:1777–1779.
Perugi G, Akiskal HS, Gemignani A ve ark. (1998) Episodic course
in obsessive-compulsive disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,
248:240-244.
Strakowski SM, Sax KW, McElroy SL ve ark. (1998) Course of psychiatric
and substance abuse syndromes co-occuring with bipolar disorder after a
first psychiatric hospitalization. J Clin Psychiatry, 59:465-471.
70
Tamam L, Özpoyraz N (2002) Comorbidity of anxiety disorder
among patients with bipolar I disorder in remission. Psychopathology,
35:203-209.
Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Elazığ. With bipolar disorder: a
review of prevalence, correlates, and treatment strategies. Bipolar Disord,
6:470-479.
Tamam L, Özpoyraz N, Karatas G ve ark. (2004) Personality disorder
comorbidity among patients with bipolar I disorder in remission. Acta
Neuropsychiatrica, 16:175-180.
Wozniak J, Biederman J, Monuteaux MC ve ark. (2002) Parsing the
comorbidity between bipolar disorder and anxiety disorders: a familial risk
analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol, 12:101-11.
Tondo L, Burrai C, Scamonatti L ve ark. (1989) Carbamazepine in
panic disorder. Am J Psychiatry, 146:265-266.
Young LT, Cooke RG, Robb JC ve ark. (1993) Anxious and nonanxious bipolar disorder. J Affect Disord, 29:49-52.
Üçok A, Karaveli D, Kundakçi T ve ark. (1998) Comorbidity of
personality disorders with bipolar mood disorders. Compr Psychiatry,
39:72–74.
Young LT, Warsh JJ, Kish SJ ve ark. (1994) Reduced brain 5-HT and
elevated NE turnover and metabolites in bipolar affective disorder. Biol
Psychiatry, 35:121-127.
Ünal A (2002) Bipolar bozukluğa komorbid eksen-I ve eksen-II
tanılarının araştırılması. Yayınlanmamış tıpta uzmanlık tezi. Fırat Üniv.
71
Download