Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI Y. Doç. Dr. Aykut Çilli Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Antalya Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar ikiye ayrılırlar: 1) Kabul edilebilir düzeydeki toksisite profili ile birlikte en efektif olan “birinci sıra” ilaçlar, 2) Genellikle daha az etkili, daha pahalı ve daha çok toksisitesi olan “ikinci sıra” ilaçlar. Birinci sınıfta bulunanlar; başta izoniazid olmak üzere, rifampisin, etambutol, pirazinamid streptomisin (ve morfozinamid)’dir. ve onun türevi Tüberkülozlu hastaların büyük çoğunluğu bu ilaçlarla başarılı bir şekilde tedavi edilebilirler. İkinci sınıfta etionamid, paraminosalisilik asid, tiasetazon (amitiozon), ofloksasin sikloserin, ve siprofloksasin, streptomisin-dışı aminoglikozidler olan viomisin, kapreomisin, kanamisin ve amikasin bulunur. Son 20 yılda AİDS olgularının artması ve bu hastalığın ileri döneminde Mycobacteriu olguların avium yaklaşık 1/3’ünde kompleksi (MAC) bakterilere bağlı dissemine atipik tüberküloz enfeksiyonu gelişmesi yukarıdaki sınıflandırmaya “MAC türü mikobakterilere karşı kullanılan” ilaçlar sınıfının eklenmesini gerektirmiştir. MAC mikobakterileri yukarıda belirtilen birinci sınıftaki ilaçlara ve ikinci sınıftakilerin çoğuna dirençlidir. Bu üçüncü sınıfta bulunan ilaçlar rifabutin, makrolid antibiyotikler olan klaritromisin ve azitromisin, fluorokinolon türevleri olan siprofloksasin ve ofloksasin, aminoglikozitlerden amikasin ve bir lepra ilacı olan klofazimin’dir. Antitüberküloz ilaçların klinik olarak önemli olan özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. İzoniazid İzonikotinik asidin hidrazididir. İzoniazid halen mevcut olan antitüberküloz ilaçların en güçlüsüdür. Klinik konsantrasyonlarda üzerinde dozlarla oluşan dormant bakteriyostatik, hızlı basiller çoğalanlar üzerinde bakterisid (tüberkülisid) etki yapar. Ayrıca makrofajlar ve kazeöz lezyonlar içine girebilmesi, iyi absorbe edilmesi, kolay alınması ve ucuz olması bu ilacı en önemli antitüberküloz ilaç yapar. İzoniazid mikobakterilerde ileri derecede morfolojik değişiklikler meydana getirir. Bakterinin aside dayanıklı olma özelliği kaybolur. Ziehl boyası 163 Aykut Çilli ile boyanma özellikleri değişir. On gün süre İzoniazid mikroorganizma içine diffüzyon ve ile kültür ortamında izoniazid ile temasta oksijen bağımlı aktif transport ile alınır ve kalan dirençli organizmalarda bu uptake azalmış bakterilerde immünojenik (kobayı tüberküline karşı allerjik kılma özelliği) özelliği ortadan kalkar. Kaviter lezyonlar içinde ekstrasellüler olarak bulunan ve hızlı çoğalan mikobakteriler üzerinde özellikle etkilidir. Ayrıca hücreler içine kolayca girebildiğinden makrofajlar içindeki mikobakteriler üzerinde kültür ortamındakiler kadar etkilidir. İzoniazid, mycobacterium bakteriler başka tuberculosis’ten üzerinde antibakteriyel etki yapmaz. Bu nedenle çok dar spektrumlu bir ilaçtır. olabilir. İzoniazid mide-barsak kanalından çabuk ve tama yakın absorbe edilir, biyoyararlanımı yaklaşık olarak karbohidrat %90’dır. Ağır ve yağlı yemekler, besinler, gecikmiş emilime ve çeşitli yayımlara göre -%90 ile %50 arasında azalmış maksimum konsantrasyonlara neden olur. Karaciğerde N-asetillenmek ve kısmen de izonikotinik aside dönüşmek suretiyle metabolize edilir. Asetillenme en önemli biyotransformasyon Etki mekanizması kesin olarak mekanizmasını oluşturur. İlacın ıtrah hızı bilinmemektedir. Bir görüşe göre bakteri içine asetilasyon giren izoniazid orada bir peroksidaz’ın etkisi kimselerde genetik bir değişiklik nedeniyle altında hidrazin ve izonikotinik aside dönüşür. karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2) Sonuncu madde bakteride nikotinik asidin enzimi normal kimselere göre daha az antimetaboliti miktarda oluşur. Böyleleri izoniazid’i yavaş olarak etki yapar ve bir hızı orantılıdır. inaktive hücrede hidrojen peroksid yıkımı yapılamaz Bunlarda ve fazla miktarda biriken bu madde letal etki normal yapar. Etki mekanizması ile ilgili diğer bir ortalama 5-6 kez daha yavaştır. Eliminasyon bulgu, M. tuberculosis kültürlerine izoniazid yarı ömrü hızlı asetilleyicilerde ortalama 1.1 uygulandığında NAD saat, yavaş asetilleyicilerde ise 3 saat işaretli prekürsör bulunmuştur. Yavaş asetilleyicilerde normal asid yapısına dozda izoniazid ile tedavi yapılırsa ilaç nedeni vücutta birikir, nörit ve hepatit bunlarda daha içeriğinin düşmesi ve metabolitlerin mikolik katılmasının azalmasıdır. Bunun (yavaş Bazı koenzim A türünün sentezini bozar. Sonuçta mikobakterilerin ederler ile izoniazid’in (hızlı inaktivasyon astilleyici) C-24 enziminin otozomal dominant bir karakterdir. İzoniazid izoniazid tarafından inhibisyonudur. Mikolik karaciğerde birçok (CYP1A2, CYPC9 ve asid, mikobakterilerin hücre duvarının önemli CYP3A4) mikrozomal oksidaz enzimini inhibe bir yapı taşı olduğundan, onun sentezinin eder, bozulmasının ile düzeyini artırabilir. Böbreklerden izoniazid’in Etki sadece küçük bir kısmı atıldığı için doz ilaç sadece hücrenin bağdaşmadığı mekanizması direncinin 164 desatüraz yaşamı düşünülmektedir. iyi bilinmediği nedenleri de açık için değildir. bunlarla ciddi yıkılan böbrek hastalarda azaltılmalıdır. Hızlı göre fazla delta-5 oluşur. kimselere hızı, mikolik asid sentezinin önemli bir enzimi olan asid oranda asetilleyiciler). asetilleme, ilaçların yetmezliği plazma olan Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları İzoniazid oral uygulanabilir. ve parenteral İzoniazid’in olarak erişkinlerdeki rifampisin’in daha kapasitesi fazla olduğu edici düşünülmektedir. günlük olağan dozu maksimum 300 mg İzoniazid’in olmak üzere, 5 mg/kg’dır. İzoniazid genellikle proteine oral tek doz olarak verilir ancak ikiye olabileceği bölünmüş dozda da verilebilir. İzoniazid’in nerdeyse bağlanmaz, rifampisin ise kabaca toksik etkileri profilaktik piridoksin tedavisi ve %80 hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi ile ortamda daha iyi emilir. Hem besinler, hem azaltılabilir. Pridoksin’in (günlük 15-50 mg) de özellikle malnütre hastalara ve nöropati tedaviye predispozisyonu olan kişilere (örn. yaşlılar, tüberkülozu olmayan hastalarda rifampisin gebe dozunun ve serum ilaç düzeyinin yeniden kadınlar, diabetliler, alkolikler ve erken sterilize bakterisidal bağlanma öne oranında antasitler etkisinin kapasitesi ile sürülmüştür: bağlanır. izoniazid Rifampisin emilimini yavaş ilişkili asit azaltır. Standart veren dirençli yanıt üremikler) verilmesi gerekir. gözden geçirilmesi gerektiği öne sürülmüştür. Rifampisin Rifampisin Bir rifamisin türüdür. Tüberküloz tedavisinde izoniazid’den sonra ikinci önemli ilaçtır. Hem hızlı çoğalan, hem de dormant duruma geçmiş mikobakterilere etkilidir. Gerek hücre dışındaki ve gerekse hücre içindeki mikobakterilere bakterisid etki yapar. M. başka tuberculosis’den gram leprae, pozitif ve Mycobacterium gram negatif kokuslara, koliform basillere ve klamidya grubu mikroorganizmalara karşı da etkilidir. inhibe eder. direnç RNA polimeraz enzimini Mikobakterilerde gelişmesi diğer rifampisine bakterilerde olduğundan daha yavaştır. Direnç gelişimini önlemek için izoniazid, pirazinamid, etambutol ve/veya başka bir ilaçla birlikte kullanılır. Tek doz halinde alınabilmesi, bütün tüberküloz ilaçları içinde etki gücü bakımından izoniazid’e en yakın ilaç olması, yan etkilerinin ondan daha az olması ve diğer ilaçlara dirençli suşlara karşı etkili bulunması bu ilacın değerini artırır. İnsan çalışmalarında izoniazid, rifampisine göre daha fazla erken bakterisidal aktivite göstermiştir bazı mikrozomal enzimleri (CYP2C9 ve CYP3A4 gibi) güçlü ve selektif bir şekilde indükler. Buna bağlı olarak varfarin’in yıkımını artırır, etkinliğini azaltır. Östrojenlerin yıkımını artırır. Oral kontraseptiflerin etkinliğini azalttığından bu ilacı kullananlarda doz artırılmaz ise rifampisin tedavisi istenmeyen gebeliğe ve ara kanamalara neden olabilir. Benzer bir şekilde oral antidiyabetiklerin, prednisolon ve diğer glükokortikoid ilaçların da yıkımını artırarak Mikobakterilerin karaciğerde etkinliklerini azaltır. Kinidin ve digoksin’in metabolizmasını hızlandırır ve serum düzeylerini düşürür. Rifampisin kesildiği zaman diğer ilaçlara bağlı rebound etki nedeniyle oluşan toksisiteyi saptamak önemlidir. Bu durumda, daha önce tedavi edici düzeylerde olan bir ilaç dozu, enzim indüksiyonu tehlikeli etkisi derecede konsantrasyonlarının ortadan kalktığında yüksek serum birikmesine neden olabilir. Tüm antitüberküloz ilaçlar içinde rifampisin’in en uzun postantibiyotik etkiye (67.8 sa) sahip olduğu gösterilmiştir. Rifampisin tüberküloz tedavisinde oral olarak fakat 165 Aykut Çilli günde tek doz halinde ya yemekten 1 saat Morfozinamid (morinamid): Pirazinamid’in N- önce ya da yemekten 2 saat sonra verilir. morfolinometil türevidir. Hem kendi başına, hem de vücutta pirazinamide dönüşmek Pirazinamid suretiyle Nikotinanamid’in sentetik pirazin analoğudur. İzoniazid derecesinde olmasa bile oldukça güçlü tüberkülisid etkisi vardır. Bu etkisini hem çoğalma halindeki, hem de dormant duruma geçmiş mikobakteriler üzerinde gösterir. Monositler ve makrofajlar içindeki yavaş çoğalan mikobakteriler üzerinde en etkili tüberkülisiddir. Kazeöz lezyonlardaki mikobakterilere rifampisin kadar, fakat izoniazid’den daha fazla etkilidir. Pirazinamid antitüberküloz Farmakolojik özellikleri etki ve yapar. yan tesirleri bakımından pirazinamide benzer. Türkiye’de pirazinamid yerine kullanılmaktadır. genellikle Çocuklarda bu ilaç kullanılmaz. Tüberküloz tedavisindeki günlük dozu 50 kg’ın altında olanlarda 1.5 g, 50 kg’ın üstünde olanlarda 2 g’dır. Doz 3 veya 4’e bölünerek verilir. Etambutol tüberküloz tedavisinin kısaltılmasında çok Etambutol, başka hiçbir antimikrobiyal ilaç önemli bir rol oynar, çünkü pirazinamid diğer ailesi ile ilişkisi olmayan ayrı bir bileşiktir. Di- tüberküloz ilaçları tarafından öldürülmeyen (1-butanol)-etilendiimin asidik basil dekstro şeklidir. Birinci sıra ilaçlara artan Pirazinamid’in bakteriyel direnç nedeniyle geliştirilmiştir. aktivitesini göstermesi için neden asidik bir Tüberkülostatik bir ilaçtır ve etkinliği izoniazid ortama gereksinim duyduğu bilinmemektedir. ve Bir kendisine ortamdaki popülasyonunu yarı öldürür. çalışmada, asidik dorman pH’nın M. rifampisine karşı dihidroklorür’ün göre düşüktür, yavaş direnç ancak gelişmesi tuberculosis’de pirazinamidin aktif derivesi teröpatik değerini artırır. Streptomisin veya olan intrasellüler izoniazid’e karşı direnç kazanmış suşlar gösterilmiştir. üzerinde de etkilidir. Antitüberküloz ilaç Tersine, nötral veya alkali pH’da pirazinoik kombinasyonuna direnç gelişimini önlemek asidin M. tuberculosis hücrelerinin dışında veya olduğu bulunmuştur. tuberculosis’in hemen hemen tüm suşları, pirazinoik akümülasyonunu Tüberkülisid asidin artırdığı etkisinin mekanizması belli değildir. Günümüzde tedavi programlarında birinci sıra ilaç şeklinde izoniazid ve geciktirmek için katılır. M. Mycobacterium kansasii ve bir çok M. avium kompleksi etambutole duyarlıdır. Tüberkülostatik etki mekanizması kesin rifampisine ek olarak kullanılmaktadır. Mide- olarak belli değildir. Mikolik asidin sentezini barsak kanalından iyi absorbe edilir. Vücutta bozmaz, fakat onun mikobakterinin hücre tüm dokulara ve vücut sıvılarına kolayca duvarına katılmasını inhibe eder. Hücre dağılır. Esas olarak böbreklerden atılarak içinde çinko ve bakırı şelasyon yapmak elimine edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü suretiyle bağlar. Bu durumun antitüberküloz 10-16 saattir. ve toksik etkinliğine sanılmaktadır. 166 katkıda bulunduğu Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları Mide-barsak kanalından %70-80 tüberküloz veya tüberküloz menenjit gibi ciddi oranında ve hızlı absorbe edilir; besinler tüberküloz şekillerinde etambutol Streptomisin gibi alımı ile etkileşmez. Vücutta bir tercih edilir. aminoglikozit olan çoğunlukla biyotransformasyona uğramaz. kanamisin de tüberküloz tedavisinde onun Tamamıyla böbreklerden atılır, itrahı oldukça yerine kullanılabilir. Kısa süreli rejimlerde hızlıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda izoniazid, rifampisin ve pirazinamid tedavisi doz zorunludur. ile birlikte en sık olarak seçilen dördüncü ilaç Plazmada proteinlere az bağlanır (%10’dan etambutol’dür. Ancak, dördüncü ilaç olarak az); fakat eritrositler içine kolayca girer ve etambutol yerine streptomisin kullanıldığında orada toplanan ilaç depo görevi yapar, kan nüks oranlarının bir miktar daha düşük düzeyinin uzun süre sürdürülmesini sağlar. olduğu bildirilmiştir. Tüberküloz tedavisinde Etambutol’ün tüberküloz tedavisindeki normal streptomisin’in günlük 15 mg/kg (veya 1 gr) yetişkin dozu günde bir kez verilen 15 dozunda, im enjeksiyon yoluyla 2-3 ay mg/kg’dır. Etambutol süreyle verilmesi önerilmektedir. çocuklarda görme ayarlaması yapılması 5 yaşın altındaki fonksiyonları test Para-aminosalisilik asid (PAS) edilemeyeceğinden önerilmez. Sadece M. tuberculosis’e etkili, çok dar Streptomisin M. spektrumlu karşı tuberculosis’e etkin olduğu bir ilaçtır. para-aminobenzoik olarak konversiyonunu bir ilaçtır, 1940’larda para- aminobenzoik asidin yapısal analoğudur ve gösterilen ilk ilaçtır. Streptomisin parenteral kullanılan PAS, asidin kompetitif folik aside olarak bloke keşfinden bugüne sürekli olarak tüberküloz ederek kemoterapisinde majör bir rol oynamıştır. bakteriyostatik etki yapabilir. Streptomisin ve Streptomisin ribozomuna izoniazide göre çok daha zayıf etkilidir. Bu irreversibl olarak bağlanır, böylece protein ilaca karşı mikobakteride direnç gelişmesi, sentezini inhibe eder. Streptomisin’in bakteri streptomisin ve rifampisine karşı olana göre ve makrofajlar içine girme yeteneği düşüktür. daha geç ve güç olur. Birlikte kullanıldığında M. kansasii sıklıkla streptomisine duyarlıdır, bu ilaçlara ve izoniazide direnç gelişmesini ancak diğer nontüberküloz mikobakteriler geciktirir. Günümüzde, 2 yaşın altındaki nadiren çocuklarda bakterinin duyarlıdır. 30S Klinikte kullanılan M. üzerinde tuberculosis tüberkülozun kombine dozlarda, streptomisin’in etkisi esas itibariyle tedavisinde kullanılır. Bunlarda etambutol’ün bakteriyostatiktir. streptomisin’le görme ile ilgili toksik etkisinin başladığını tedavi süpresif bir tedavidir, yani vücuttaki saptamak zor veya olanaksız olduğundan odaklarda yerleşmiş bakteri ilaç ortamda onun yerine PAS kullanmak gerekir. Böylece bulunduğu sürece çoğalamaz; fakat baskı altında bakterilerin kalır, Etionamid tamamıyla yokedilmesi (eradikasyon) mümkün olmaz. Etionamid ikinci sıra bir ajandır, primer ilaçlar etkili Streptomisin kaviteler içine (fakat kazeöz olmadığında veya kontrendike olduğunda diğer ilaçlarla birlikte kullanılır. lezyonlara değil) iyi nüfuz eder. Dissemine 167 Aykut Çilli Etionamid izoniazid gibi izonikotinik asidden üretilmiştir ve bakterisidal etkilidir. Gerçek etki mekanizması izoniazid’deki duvarında bilinmemekle gibi mikolik birlikte, mikobakteriyel asid hücre sentezini inhibe ederek etki ettiği düşünülmektedir. Etionamid sadece oral olarak kullanılır. Yetişkinler için başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır; doz 15-20 mg/kg oluncaya kadar artırılır. Gastrik iritasyonu azaltmak için yemeklerle birlikte bölünmüş dozlarda verilir. orchidaceus tarafından üretilen geniş spektrumlu bir D-alanin’in analoğudur, ve alanin rakemaz ve D-alanil-D-alanin sentaz’ın hareketini kompetitif olarak inhibe eder. Bu enzimler hücre duvarının prekürsörlerini inhibe ederler, ve bunların inhibisyonu hücre büyümesinde gerilemeye ve büyük olasılıkla lizis yolu ile bakterisidal hücre sentezinde DNA giraz yetersizliğe yol açar. Diğer antitüberküloz ilaçlarla etkileşimi önemlidir. Rifampisin gibi RNA ve protein sentez inhibitörleri kinolonların bakterisidal etkisini azaltabilirler. Bir florokinolonlar çalışmada içinde ve tüm levofloksasin, grepafloksasin’in M. ölümüne neden olduğu (MİK90 1 µ/ml), ofloksasinin’de ayrıca etkili olduğu (MİK90 2 µ/ml) gösterilmiştir. Aynı çalışmada gösterdiği sırasıyla saptanmıştır 64 spektrumlu bir ve 8 değerleri µ/ml). Geniş florokinolon olan genellikle oral rağmen, iyi absorbe birlikte alınan başarısız antiasidler absorbsiyonu azaltır. Ofloksasin ilaçlarla siprofloksasinden daha iyi absorbe edilir ve diğer biyoyararlanımı %100’e ulaşır. Ofloksasin tüberkülostatik ilaçlar arasında çapraz-direnç idrar ile değişmeden atılırken, siprofloksasin yoktur. Renal yetmezlik durumunda ilaç ana ilaç ve metabolitlerin kombinasyonu toksik olarak atılır. olduğunda, birlikte diğer kullanılır. ilaçlar µ/ml (MİK90 aktivite gösterdiği bulunmuştur. edilmelerine tüberkülozun ve moksifloksasin’in rifampisin’e benzer in vitro veya ekstrapulmoner trovafloksasin gemifloksasin’in daha düşük in vitro aktivite Kinolonlar primer gösterirler. inhibisyonu DNA replikasyonunda ve protein olmaktadır. Günümüzde sikloserin pulmoner tedavisinde etki tuberculosis’e karşı en fazla aktiviteye sahip Streptococcus antibiyotiktir. DNA giraz inhibisyonu yapan florokinolonlar siprofloksasin Sikloserin Sikloserin Florokinolonlar tüberkülostatik Siklosporin konsantrasyonlarda ve birikebilir. Sikloserin yeniden tedavi gerekli olduğunda veya diğer kullanılmalıdır. ilaçlara direnç Tüberküloz tedavisi için kullanıldığında diğer efektif ilaçlarla birlikte verilmelidir. Yetişkinler için günde iki kez 250500 mg önerilmektedir. 168 Tiasetazon durumunda Çok ucuz olduğundan gelişmekte olan ülkelerde izoniazid’le birlikte çok yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. İnvitro etkinliği ve farmakokinetiği konusundaki bilgiler sınırlıdır. Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları İlaç adrenal glandlarda konsantre olur ve mikobakterilere bağlı akciğer içinde bakteriyostatik konsantrasyon- tedavisinde rifampine lara ulaşır. Tiasetazon’un belirgin yan etkileri tuberculosis’e bağlı akciğer tüberkülozunun ve önemli toksisitesi vardır. Bu ilaç etionamid tedavisinde kullanılır. İnsanlarda uzun yarı ile benzer yapıdadır ve bulantı, kusma, ömrü vardır ve intermittan tedavi rejimleri için abdominal rahatsızlık ve iştahsızlık dahil iyi bir adaydır. benzer bir yan etki profili vardır. En önemli ve enfeksiyonların dirençli M. Klofazimin yan etkileri öldürücü eritema multiforme ve Klofazimin tüberküloz tedavisinde yaygın bir toksik epidermal nekrozis’dir. şekilde kullanılmış olan bir riminofenazin’dir. Makrolidler Bu ilaç çok ilaça dirençli tüberküloz Yeni makrolidler klaritromisin ve azitromisin tedavisinde yararlı olabilir. Oral olarak aktiftir bir çok nontüberküloz mikobakteriye karşı fakat absorbsiyonu değişkendir. Klofazimin etkindir. Ayrıca pulmoner ve dissemine M. retiküloendotelyal avium-intacellulare enfeksiyonlarına karşı da dokularda birikir. klinik olarak etkilidir. Her iki makrolidin’de AİDS’li hastalarda dissemine M. avium sistemde ve adipoz Kanamisin, amikasin, kapreomisin, viomisin enfeksiyonundan korunmada etkili olduğu gösterilmiştir. Hızlı direnç gelişim riskinden ötürü bu ajanlar tek başına verilmemelidir. Klaritromisin sitokrom P-450 enzim sistemi tarafından metabolize edilir ve serum düzeyleri rifampisin gibi enzim indükleyicileri tarafından dramatik Azitromisin, olarak sitokrom azaltılır. P-450 sistemi tarafından metabolize edilmez ve belirgin ilaç benzer özellikler göstermektedir. Hepsi “ikinci sıra” ilaçlardır ve sadece dirençli mikroorganizmaların ya da nontüberküloz mikobakterilerin neden olduğu hastalığın tedavisinde kullanılırlar. Hepsinin parenteral olarak verilmesi gereklidir ve benzer farmakokinetiklere ve toksisiteye sahiptirler. Bu ilaçlar potansiyel olarak ototoksik ve etkileşimi yoktur. nefrotoksik olduklarından, bu gruptan iki ilaç Rifabutin birarada kullanılmamalıdır ve streptomisinle MAC mikobakterilerinin yaptığı tüberküloz hastalığında kullanılan bir rifamisin türüdür. Diğer bir rifamisin türevi olan rifampine yapısı ve antibakteriyel etki mekanizması tarafından benzer. Bu bölümde gruplanan ilaçlar pek çok açıdan Onun polimeraz tüberkülostatik gibi mikobakteriyel RNA enzimini inhibe eder, etki yapar. MAC kombine edilmemesi gereklidir. Kanamisin, bir aminoglikozittir. Tüberkülozlu hastaların küçük grupları günlük 1 g kanamisin ile tedavi edilmişlerdir. Toksik etkileri sıktır: nöromüsküler paralizi, solunum depresyonu, agranülositozis, anaflaksi ve nefrotoksisite. mikobakterilerine karşı rifampinden daha güçlü etki yapar. AİDS’li hastaların MAC’a karşı korunmasında, nontüberküloz Amikasin’de bir aminoglikozittir. Bir çok mikobakteri türüne karşı oldukça aktiftir ve 169 Aykut Çilli nontüberküloz mikobakterinin neden olduğu gösterirler. Kapreomisin bakterisidal ajanlar hastalığın tedavisinde önemli bir ilaç olabilir. tolere Kapreomisin, Streptococcus edilemediğinde mikroorganizma capreolus antitüberküloz tarafından oluşturulan antimikobakteriyel bir veya dirençli varlığında ilaçlarla diğer kombine edilerek kullanılır. siklik peptiddir. İlaç hem in vitro hem de deneysel tüberkülozda etkilidir. Tek başına Viomisin, bir çok dirençli tüberküloz suşlarına verildiğinde kapreomisine karşı bakteriyel karşı etkilidir. Kapreomisin ve viomisine karşı direnç çapraz-direnç sıklıkla oluşmaktadır. gelişir; bu mikroorganizmalar kanamisin ve neomisin ile çapraz direnç Tablo 1. Antitüberküloz ilaçların klinik olarak önemli bazı özellikleri İlaç Non-mikobakteriyal patojenlere karşı aktivite Diğer antitüberküloz ilaçlarla çaprazdirenç Gastrointestinal kanaldan emilim Eliminasyon yolu İzoniazid İnaktif Yok İyi Karaciğerde asetilasyon Rifampisin Aktif Diğer rifamisinler Yağlı yiyecekler emilimini geciktirir Pirazinamid İnaktif Yok İyi Etambutol İnaktif Yok İyi Safrada desacetylrifampicin olarak atılır Pirazinoik aside metabolize olur İdrarda değişmeden atılır Streptomisin Aktif Kanamisin, viomisin Yok İdrarda değişmeden atılır Tiasetazon İnaktif Etionamid, İyi Kısmen metabolize olur, kısmen idrarda değişmeden atılır Kısmen metabolize olur, kısmen idrarda değişmeden atılır Karaciğerde metabolize edilir İdrarda değişmeden protionamid PAS İnaktif Yok İyi Etionamid veya protionamid Diğer aminoglikozitler İnaktif Tiasetazon İyi Aktif Aminoglikozitler Kötü atılır Sikloserin İnaktif Yok İyi Ofloksasin Aktif Yok İyi Kısmen metabolize olur, kısmen idrarda değişmeden atılır İdrarda değişmeden atılır 163 Aykut Çilli KAYNAKLAR 1. Oğuz Kayaalp. Tüberküloz ve diğer mikobakteri infeksiyonlarında kullanılan ilaçlar In: Tıbbi Farmakoloji. 2002: 306-312. chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium complex Gilman’s. The disease CL, Panchagnula R. Antituberculosis drugs and new drug development. Curr Opin Pulm Med 2001; 7(3):142-7. 2. Mandell GL, Petri WA. Drugs used in the avium 9. Agrawal S, Thomas NS, Dhanikula AB, Kaul In: Goodman Pharmacological & Basis of Therapeutics, McGraw-Hill.1996: 1155-1169. 10. Schaller A, Sun Z, Yang Y, Somoskovi A, Zhang Y. Salicylate reduces susceptibility of mycobacterium tuberculosis antituberculosis drugs. multiple Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8):2636-2639. 3. Iseman MD. Çev: Şeref Özkara. Tüberküloz kemoterapisi, doğrudan gözetimli tedavi dahil In: Klinisyenler için Tüberküloz Kılavuzu. Nobel Tıp Kitabevleri. 2002:271-321. 11. Mehta JB, Shantaveerapa H, Byrd R, Morton SE, Fountain F, Roy TM. Utility of rifampin blood levels in the treatment and follow-up of active pulmonary tuberculosis in 4. Douglas JG, McLeod MJ. Pharmacokinetic patients who were slow to respond to routine factors in the modern drug treatment of directly tuberculosis. 120:1520-1524. Clin to Pharmacokinet 1999; 37(2):127-146. 12. 5. Miesel L, Rozwarski DA, Sacchettini JC, Jacobs of observed therapy. Chest 2001; Lei B, Wei CJ, Tu SC. Action mechanism antitubercular isoniazid. Activation by WR. Mechanism for isoniazid action and Mycobacterium tuberculosis KatG, isolation, resistance. and characterization of inha inhibitor. J Biol Novartis Found Symp 1998;217:209-20. Chem 2000; 275(4):2520-6. 6. Bardou F, Raynaud C, Ramos C, M A Laneelle, 13. Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, Laneelle G. Mechanism of isoniazid uptake in Murakami K, Nair S, Goldfarb A, Darst SA. mycobacterium Structural mechanism for rifampicin inhibition of tuberculosis. Microbiology 1998;144:2539-2544. bacterial 7. Ruiz-Serrano MJ, Alcala L, Martinez L, Diaz M, Marin M, Gonzales-Abad MJ, Bouza E. In vitro rna polymerase. Cell 2001; 104(6):901-12. 14. Zhang Y, Young DB. Molecular activities of six fluoroquinolones against 250 mechanisms of isoniazid: a drug at the front line clinical isolates of mycobacterium tuberculosis of tuberculosis control. Trends Microbiol 1993; susceptible 1(3):109-13. or antituberculosis resistant drugs. to first Antimicrob line Agents Chemother 2000; 44(9):2567-8. AFB. Postantibiotic antituberculosis agents alone Ruiz P, Rodriguez-Cano F, Zerolo FJ, Casal M. Investigation of the in vitro activity of 8. Chan CY, Au-Yeang C, Yew WW, Hui M, Cheng 15. streptomycin against mycobacterium effects of tuberculosis. Microb Drug Resist 2002;8(2):147- and in 9. combination. Antimicrob Agents Chemother 2001;44(9):2567-8. 164 Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları 16. Zhu M, Starke JR, Burman WJ, Steiner 18. Somoskovi A, Parsons LM, Salfinger M. P, Stambaugh JJ, Ashkin L, Bulpitt AE, Berning The molecular basis of resistance to isoniazid, SE, Peloquin CA. Population pharmacokinetic rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium modeling of pyrazinamide in children and adults tuberculosis. Respir Respir Res 2001; 2(3):164- with 8. tuberculosis. Pharmacotherapy 2002; 22(6): 686-95. 17. 19. Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C. Comparative pharmacokinetics of antibacterials. Pharmacokinet 40(5):327-41. 165 Clin the and pharmacodynamics rifamycin 2001; Zhang Y, Scorpio A, Nikaido H, Sun Z. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide. 1999;181(7):2044-9. J Bacteriol