13052015_cdn/sindaxel-300-mg50-ml

KISA ünüN gİLcİsİ
1. nrşrnİ rrngi ünüuüN ı.uı
a
SINDAXEL
2.
300 mg/50 mL
i.V. infiizyon için konsantre çözelti içeren flakon
KALİTATİn vB KANTiTArir niı,nŞiıvı
Her bir ml'de;
Etkin madde:
Paklitaksel
6 mglmL
Yardımcr maddeler:
Etanol
Makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı)
385.0 mglmL
527.0 mg/ml içerir
"Yardımcı maddeler için Bölüm 6.l'ebakınız"
3. FARMASÖTİK FORM
Konsantre infüzyon çözeltisi
Berrak, renksizden soluk Sanya dek değişen renklerde, hafifçe vizköz konsantre enjektabl
solüsyon
4.
xr,İNİxÖzrcı,ı,İxr,Bn
4.l.
Terapötik endikasyonlar
Over Kanserinde
SINDAXEL,
o
)
o
platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birinci
basamak tedavisinde,
ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.
Meme Kanserinde
Erken evre adjuvan tedavide:
. S1NDAXEL'in, nod pozitif
meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve
siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.
Birinci basamak tedavide:
.
SrNDAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;
Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya
Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya
HER-2'si kuwetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu
immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine
olarak endikedir.
l/t9
ikinci basamak tedavide:
ı SINDAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin
ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik
açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.
Küçük Hıcreli olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)
SINDAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif
cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine
olarak endikedir.
Kaposi Sarkomada
AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir
4.2.
Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için SNDAXEL uygulanmasından
önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi SNDAXEL uygulamasından
yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg
deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya
eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.
Daha
sonraki
tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500
hücre/mm3 (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000
. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi
periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20
aza|tılmalıdır. Nörotoksisite insidansl Ve nötropeni şiddeti dozi|e artar.
hücre/mm3 ve
hücre/mm3) ol
İlerlemiş veya metastatik over kanserinde
tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik
ygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik
ile
kombine edilerek kullanılacak i,. SrNJili'JİffiİİTffifiH'nx'}lJ",Tjfiİl,bileşiği
Tek ajan tedavisi: Daha önceden kemot^erapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada
bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mglml'dir'
Meme kanserinde
Adjuvan tedavi:
sNıaxEL,
antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür
olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 775 mglm2 dozunda uygulanır.
SINDAXEL, doksorubisin
Soffa verilmelidir. Önerilen
mg/m2'dir.
(50
SNDAXEL
kom
ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat
dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yold,an220
SINDAXEL'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsi
edilen dozu, kürler arasında
trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu
trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.
2lt9
iyi tolere
3
edilmişse
Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan
175 mg/m2 olarak uygulanır.
Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-l00 mglm2 dozunda
haftada bir kullanılabilir
Pre-medikasyon, SINDAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon
sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu
(ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür
tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.
Deksametazonun başlangıç dozu 8mg dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı
herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon
dozu önceki haftanın yansl (4 mg) olacak şekilde azaltılır' Devam eden haftalarda klinik
SNDAXEL 30 mgl5 ml Enjektabl Solüsyon olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu
bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarlsl olacak şekilde
azaltılır.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde
Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik
I.V. infiizyonla l75 mglmz dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik
I.V. infiizyonla l 35 mglm2'|ik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile
kombine edilerek kullanılacak ise SINDAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.
Tek ajan tedavisi: srNoaxLL |75-225 mğm2 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V.
infiizyonla uygulanır.
AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda
ikinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan l35
mglm2 SNDAXEL ya dakürler arasında 2haftaara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan l00
mgl m2 S NDAXEL uygulanı r (doz yo ğunluğu 45 - 5 0 mgl m2 lhafta1.
HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda
aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:
1' Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan l0 mg'a
2. SiNDAXEL tedavisi ya|nızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm3 olursa
3.
4.
indirilmeldir;
başlatılmalı ya
da tekrarlanmalıdır;
Takip eden SiNDAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir
süre <500 hücre/mm3) geliştiren hastalarda o/o20 aza|tılmalıdır.
Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)
başlatılmalıdır.
Uygulama şekli:
SINDAXEL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.
SINDAXEL, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line
uygulanmalıdır.
SINDAXEL flakon multidoz uygulanabilir. Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.
3lt9
bir filtre
ile
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetm ezliği :
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - ry. Derece
miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infiizyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması
aşağıdaki tabloda sunulmuştur.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir
Karaciğer Yetmezliği olan Hastalar icin Önerilen Doz
Karaciğer Yetmezliği derecesi
Bilirubin Seviveleri'
Tavsive Edilen SINDAXEL
Transaminaz Seviyeleri
Dozub
24 - Saatlik İnfüzyon
<2xNÜS
2-<l}xNÜS
<l0xNUS
>
l0xNUS
VC
< 1.5
ms/dl
135 mglm2
VE
< 1.5 me/dl.
100 mg/m2
VC
|,6-7,5ms,ldL
50 mglm2
veya
> 7,5
3-
Tavsiye edilmez.
Saatlik İnfüzvon
<10xNUS
VC
<l0xNÜS
VC
l,26-2,0xNÜS
135 mglm2
<10xNÜS
VC
2,07-5,0xNÜS
90 mglm2
>
u
mgldL
10xNÜS
veya
< |,25 x
> 5,0 x
NÜS
NUS
3 ," 24 saatlik inftizyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri
dizaynlndaki farklı lıklardan dolayıdır.
b
775 mglm2
Tavsiye edilmez.
arasındaki farklılıklar klinik çalışma
ıuurıy" edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz
azaltması bireysel
toleransa göre yapı lmalıdır.
NÜs : Normal
üst sınır
Pediyatrik popülasyon: SNDAXEL'in 18 yaşln altındaki çocuklarda Ve
güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.
ergenlerde
Geriyatrik popülasyon: SINDAXEL'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yoktur
4,3.
Kontrendikasyonlar
Paklitaksele Veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak izere diğer bileşenlerine karşı
isi olanlarda kontrendikedir.
alerj
4119
Ayrıca başlangıç nötrofil Saylsl 1,500 hücre/mm3'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve
başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları l,000 hücre/mm3'den düşük olan AIDS'e bağlı
Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.
4.4.
Özel kullanım uyarrlarl ve önlemleri
SINDAXEL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi
altında uygulanmalıdır. Önemli aşlrl duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun
destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.
SINDAXEL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır
SNDAXEL ile
tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler Ve H2
antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; balam 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)'
SiNDAXEL bir platinum komponenti ile kombine olarak verildiği
Zaman platinum
komponentinden önce verilmelidir.
Anafilalrsi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, SINDAXEL alan hastalarda yaygın olarak
oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda
nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler
ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse SINDAXEL infi'izyonu derhal kesilmeli ve hastaya
bir daha S[NDAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonlan,
taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşın duyarlılık reaksiyonları SiNDAXEL tedavisinin
kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.
H e mat
o
I
oj
i
k
To
l<s i s i t e
Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz
sınırlayan toksisitedir. SNDAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.
Başlangıç nötrofil sayısl 1500 hücre/mm3'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000
hücre/mm3' den az olduğunda) olan hastalara SiNDAXEL uygulanmamalıdır.
SiNDAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm3'den az)
gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun %o 20 azaltılması önerilir.
Ağır Kalp lletim Anormallikleri
Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. SNDAXEL
uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha
Sonra SiNDAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.
er Toks is ite
uygulanmasl Slrastnda hipotansiyon, hipertansiyon Ve bradikardi gözlenmiştir;
hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun
kararı doğrultusunda SINDAXEL infiizyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir.
Kar diyov
as kül
SNDAXEL
önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik
monitorizasyon gerekmez.
5lt9
SINDAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya
doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir
(bkz. bölüm 4.8. istenmeyen etkiler).
SiNDAXEL'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak
geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan
temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her
3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. izleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit
edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafindan ventriküler fonksiyon
değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu(mg/m2)
dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu
asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı
tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor
tarafindan dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse
kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).
Sinir Sistemi
Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya
çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm SiNDAXEL kürlerinde dozun % 20 azaltılması
önerilir. SiNDAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi
(MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine
yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne
bakınız).
iyon Yer i Re aks iyonu
Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif
olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde terleme
şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda
olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel
uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre
etmesi, yani "tekrarı" nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon,
nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak
bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya az:un süreli bir infiizyon
sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.
Enj
\
elrs
Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon
olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanmasl sırasında infiizyon yerinin yakından gözlenerek
infiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.
Karaciğer Yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - ry. Derece
miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infi'izyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması
"Pozoloji ve uygulama şekli'' bölümündeki tabloda verilmiştir.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.
Pediyatrik Kullanım
AXEL'in 3 saatlik intravenöz infiizyonla 350 mg/m 'den 420
ye kadar giden
dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle
S
6/19
bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen
SINDAXEL taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir.
Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin
direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan
yüksek doz|ar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) S1NDAXEL'in bu
popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.
Geriyatrik Kullanım
ileri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve
etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan2228 hasta ve adjuvan meme
kanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649
hasta (Yol7) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya izerindedir.
Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken' bazı
çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik
çalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme
sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı Ve genç hastalarda aynı gibi
görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların Saylslrun düşük olması nedeniyle
karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili
bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatİa kalma
oranl sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde
olmamıştır.
SINDAXEL, hacmin yaklaşık
0%50'si kadar, doz başına 20 g'a dek etanol (alkol) içerir.
Yani,
(2l0 mL) şaraba eşdeğer etanol vardır. Alkol
bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ya da
karaciğer hastalığı ya da epilepsi için yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
her dozda yarlm litre biraya ve büyük bir bardak
Sindaxel 527 '0 mg makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı) içerir ve bu maddeye
bağlı ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilir.
4.5.
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Başka ilaçların SINDAXEL üzerindeki etkisi:
Sisplatin
Klinik kombinasyon çalışmalannda paklitakselin sisplatinden ONCE uygulanması ile
karşılaştırıldığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği Zaman, daha belirgin
miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık% 33 aza|ma görülür.
Inhibinrleri
Paklitaksel metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafindan
katalize edilir. Paklitaksel bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4
substratları, inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri
(rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığ| Zaman
dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak, paklitakselin 6o-hidroksipaklitaksele metabolize olması
bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin,
teniposid, etoposid, ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal
Sitolçrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndtikleyicileri ve
retinoik asit, montelukast ve CYP2C8'in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6ahiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 velveya
7
/t9
CYP3A4 substratları, indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler
Sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.
Simetidin
Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.
SiNDAXEL'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi
Dol<sorubisin
Paklitaksel doksorubisinden ÖNcp ve önerilenden daha uzun infi.izyon süreleri kullanılarak
uygulandığl Zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik
Ve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24
saatte,
doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün)
p|azma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak,
bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel inftizyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın
verilerinde toksisite paterni üzerinde Slranın bir etkisine rastlanmamıştır.
Paklitaksel'in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması,
paklitaksel Ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin Ve aktif
metabolitlerinin eliminasyonu azalabi|eceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.
Epirubisin
Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin,
paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan
epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.
4.6.
Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
SINDAXEL'in gebelik velveya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri
bulunmaktadır.
SiNDAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi:
SINDAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. SiNDAXEL'in embriyo ve
fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi aza|ttığı da sıçanlarda gösterilmiştir.
Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar,
SiNDAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer
SNDAXEL gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta
muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi:
Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
emzirme durdurulmalıdır.
S
iND AXEL' i n ferti
l
it ey
i
azalttığı
sı
çan arda gö steri lmi ştir.
1
8119
SNDAXEL ile
tedavi sırasında
4.7.
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
SNDAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde
tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin
MSS üzerinde yapabileceği mütemel etkiler dikkate alınmalıdır.
Hastalar araç Ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.
4.8.
İstenmeyen etkiler
Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti SINDAXEL tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan
akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlı
Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar
(flrsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve
destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.
*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M. avium intracellulare, özofagea|
kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati
Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çokyaygın (u ı/ıo;; yaygın (> 1/100 ila< 1/l0);yaygn olmayan (> |11,000 ila< 1/100);
seyrek (> 1/10,000 ila < l/l,000); çok seyrek (< l/l0,000), bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon (özellikle üriner sistem ve üst solunum yolu enfeksiyonları)
Yaygın olmayan: Septik şok
Seyrek: Sepsis, peritonit, pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Miyelosupresyon, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni,
Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom,
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Kızarıklık ve döküntü gibi minör hipersensitivite reaksiyonları
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. hipotansiyon,
anjiyonörotik ödem, solunum srkıntrsı, genel ürtiker, titremeler, sırt ağrısı, göğüs ağrısı,
taşikardi, karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, diyafo rez v e hipertansiyon)
Seyrek: Anafi laktik reaksiyon
Çok seyrek: Anafilaktik şok
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi
Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfüzyonel durum
9/19
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın : Nörotoksisite (periferal nöropati),
Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Grand mal nöbet, otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile
sonuçlanan), ensefalopati, konvülziyon, sersemlik, ataksi, baş ağrısı
Göz hastalıkları
Çok seyrek: Özellikle önerilenden daha yüksek doz alan hastalarda optik sinir ve/veya görme
bozukluğu (gözde kıvılcım çakması)
Bilinmiyor: Maküler ödem, fotopsi, görsel yizen cisimcikler
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, AV blok ve senkop kardiyomiyopati, asemptomatik
ventriküler taşikardi, bigemine taşikardi
Seyrek: Kalp yetmezliği
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit
Çok seyrek: Şok
Bilinmiyor: Filebit
Solunum, göğüs bozukluklarr ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fıbröz' intersitisyel pnömoni,
dispne, akciğer zarında efüzyon,
Çok seyrek: Ökstırtik
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, mukozal inflamasyon
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit,
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, nötropenik kolit,
kabızlık
assit
'
özafajit,
Hepato_bilier hastalıkIar
Çok seyrek: Hepatik nekroz, hepatik ensefalopati (her ikisi de fatal sonuçlu olarak bildirilen
olgular dahil)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif cilt ve tımak değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif
Bilinmiyor: Skleroderma
t0/19
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Artralji, miyalji
Bilinmiyor: Sistemik lupus eritematozus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (lokalize ödem, ağrı, eritem, endürasyon dahil, bazen
damar dışına sızıntı sellülit, cilt fibrozu ve cilt nekrozu ile sonuçlanabilir
Seyrek: Dehidrasyon, pireksi, ödem, asteni, malazi
Araştırmalar
Yaygın: AST (SGOT) seviyesinde ciddi artış, alkalin fosfataz seviyesinde ciddi artış
Yaygın olmayan: Bilirubin seviyesinde ciddi artış
Seyrek: Kan kreatinin seviyesinde yükselme
Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi
Başka türlü belirtilmediği Sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan SINDAXEL
ile (135 veya 175
biriyle ve 3 veya 24 saat|1k uygulamayla) tedavi edilen
^glm'dozlarından
solid tümörleri olan 8l2 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.
Hematolojik toksisite: SINDAXEL'Ln doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği
süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve
genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) 24-saat|ik infüzyonla
3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infiizyon süresinin miyelosupresyon
üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış
olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli
olarak ortay a çıkmamıştır.
Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların Yo|'inde fatal
olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. idrar yolu enfeksiyonları ve üst
solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. Ileri
HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı
altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların Yo67'inde en azbir firsatçı enfeksiyon rapor
edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.
Hastaların yizde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000
hücre/mm3'ün altına düşmüştür; Yo7'sinin trombosit Saylml en kötü <50,000 hücre/mm3
düzeyinde olmuştur. Kanama episodları büti.ın kürlerin oh4'inde Ve bütün hastaların
Yo| 'ıjnde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu
olayların sıklığı sNoaxpL dozuve planı ile bağlantısız bulunmuştur.
Nörolojik: Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti
genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif doz|a artmıştır. Parestezi
genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati büttın hastaların Vo|'inde
paklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte 'bir kaç ay
içinde Sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler Sonucu oluşmuş
nöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.
olabileceğini hatırlatmaktadır
lllt9
Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi
uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti Ve sıklığı paklitaksel dozu ve
planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar
dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı,
terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı
duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale Veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını
gerektirmemiştir.
Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve
lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen
ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte
kabuklaşma Ve Soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu
reaksiyonlar 24-saatlik infiizyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.
Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon
sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila l0 günlük bir gecikme görülmüştür.
Kardiyovasküler: Bütün hastaların o/ol2'sinde Ve uygulanan btıttın kürlerin Yo3'inde
infiizyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların o/o3'inde ve bütün
kürlerin Yo|'inde infiizyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda
sinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri
şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi
süresince hastaların <Yol'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar
belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve SNDAXEL tedavisi
süresince sürekli e lektrokardiyo grafi k izleme yapı l malıdır.
Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare
ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infiizyonla 3-saatlik
infiizyonla olduğundan daha sık görülmüştür.
Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen
hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)
gözlenmiştir.
Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 8l2 hasta) veya
paklitaksel ile pazarlama Soffasr deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (> l/10); yaygın (z 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100);
seyrek (> l/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< l/l0,000), bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın olmayan: Septik şok
Seyrek: Pnömoni, sepsis
Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama
Seyrek: Febril nötropeni
12/19
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon,
anjiyonörotik ödem, solunum srkrntısr, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafi laktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafilaktik şok
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfi'izyonel durum
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan),
Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi
Göz hastalıkları
Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir velveya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım
çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel
yizen cisimcikler
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite
Kardiyak hastalık|ar
Çok yaygın: Anormal EKG
Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,
AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit
Çok seyrek: Şok
Solunum, göğüs bozukluklarr ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Dispne, akciğer zarında eflizyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer
fibrosisi, pulmoner embolizm
Çok seyrek: Ökstırtık
Gastrointestinal hastalıklar
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit
t3lt9
Hepato_bilier hastalıklar
Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal
sonuçlanabilen)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte d<ıktılme, nekroz ve fıbroz, radyasyon
recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif
dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Artralji, miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme,
nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem
Araştırmalar
Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi
yükselme
Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme
Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme
Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri
Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş
over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En iyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan
paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada
doksorubisiıı/siklofosfamid'den Sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci
basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli
hastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama
Soffasl deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da
tanımlanmıştır.
SINDAXEL ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak
3 saatlik infiizyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda,
nörotoksisite, artralji/miyalji Ve aşlrl duyarlılık reaksiyonlarlnln, siklofosfamidi takiben
sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir.
Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde
siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.
CA|39-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve
sisplatin 75 mglm2 ile kombine verildiğinde, j saatlik infüzyon ile 175 mglmz dozda
pakıitakseı iıe ciaai nörotoksisite görülme sıklığı 24 saatlik inftizyon ile l35 mglm2 doza göre
t4lt9
SINDAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi
sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış
görülebileceği bildirilmiştir.
SiNDAXEL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde
tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik inftizyonla
uygulanmasl Sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine
bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,
diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit
Ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumab
kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha faz|a sayıda ve daha
uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel /trastuzumab kombinasyonu ve tek
ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.
AXEL
Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş
ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde
konj estif k alp y etmezliği bildirilmiştir.
Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle
antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler
enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.
SNDAXEL ile birlikte rad}roterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon
pnömoniti bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanması
Ruhsatlandırma Soffasl şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlaması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yararlrisk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi GÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)
4.9. Doz aşlmr ve tedavisi
SINDAXEL doz aşlmlrun bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği
süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Pediyatrik hastalardaki doz
aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları
ve önlemleri).
5. FARMAKOLOJİK Özrrı,İxr,rn
5.1. Farmakodinamik özellik|er
Farmakoterapötik grup : Antineop lastik
ATC Kodu: L0lCD0l
aj
anlar
Etki mekanizması
SiNDAXEL'in aktif maddesi paklitaksel antineoplastik bir ajandır. Paklitaksel tübülin
Depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilizasyon Sonucu, hayati
interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik
t5lt9
reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül
demetlerinin oluşumunu Ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Paklitakselin farmakokinetiği 300 mglmz dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila
24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin aı1an
dozlar ile birlikte Crn315 Ve EAA'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun
olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin p|azma konsantrasyonu arttıkça
azalma gösterir.
intravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel p|azma konsantrasyonlarında bifazik Sapma
göstermektedir. Başlangıçtaki hız|ı Sapma periferal kompartmanlara dağılımı Ve ilacın
eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferal kompartmanlardan paklitakselin
yavaş olarak geriye taşınması ile ilişkilidir. 135 ve |75 mglm2 dozlarında ve 3 ve 24 saat|ik
infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü l3,|-52.] saat aralığındadır ve total vücut
klerensi |2.2 i|e 23.8llsaatlm2'dir. ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2'dir
ki bu paklitakselin yaygn ekstravasküler dağılımının velveya dokulara bağlandığının
göstergesidir.
Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen
EAAro4l ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine
dair bir kanıt yoktur.
Emilim
intravenöz uygulanır
Dağılım:
ilacın ortalama Yo 89'ıı Serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya
da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.
Biyotransformasyon:
Insan karaciğeri mikrosomlarl Ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin
başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafindan 6o-hidroksipaklitaksele metabolize
edildiğini göstermiştir; ayrrca CYP344 iki minör metabolit olan 3'-p-hidroksipaklitaksel ve
6u, 3'-p-dihidroksipaklitaksele metabolize eder. In vitro olarak, paklitakselin 6ohidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bk böIüm 4'5
'.
Diğer tıbbi aranler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Eliminasyon:
Paklitakselin 15-275 mglm2 doz|arda 1, 6 ve 24 saatlik infiizyonlar şeklinde intravenöz
uygulanmasını takiben dozun yo 1,3 i|aYo |2,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun
bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infi.izyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya
da 250 mglm2 paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin yol|'iJ idrarda
bulunmuş ve Yo7I'i |20 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun 0/o56'sı
i|a o/o|01'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %o5'i
sağlamışlardır
t6lt9
Doğrusallık/Doğrusal olmayan Durum:
Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar
vermiştir. |35 mglm2'lik doz Yo 30 artırı|arak I75 mglm2'ye çıkartıldığı Zaman Cn1nL, ve eğri
altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla o/o 7 5 ve oZ 81 artmıştır.
Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur,
çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek
yetmezliği:
araştırılmamıştır.
Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki
etkisi
Karaciğer yetmezliği: Paklitaksel 3-saatlik infiizyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde
karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli
hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın NÜS) < 2 katı olan hastalarda
uygulanan 175 mglm2 p|azma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya
seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS
olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da
azaltılmış bir dozda (ll0 mg/m2; g<ırtıı-tış, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış
gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmez|iği ve özel kullanım uyarıları
ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız.)
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
SINDAXEL'in karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin in vitro
lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (fare|erde mikronükleus testi)
(insan
olarak
klastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon
tayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertiliİede azalma ve implantasyon
sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasında
tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.
6. FARMASÖrix Öznı,ı,İxıBni
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı)
Sitrik asit (susuz),
Etanol
6.2. Geçimsizlikler
Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanl Veya infiizyon için solüsyon
hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC
infüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza
indirmek için seyreltilmiş SiNDAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik
torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle
uygulanmalıdır.
Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi tirunler ile karıştırılmamalıdır
6.3. Raf ömrü
36 ay
17
/19
6.4. Saklamaya yönelik
özel tedbirler
250C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.
Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.
Açılmamış SINDAXEL enjeksiyonluk flakonları orijinal ambalajda 250C a|tındaki oda
sıcaklığında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan
açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşıncabiraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur.
ilacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya datortu çözülmüyorsa o flakon atılır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip I saydam cam flakon, Tip I bromobütil lastik tıpa ve propilen diskli metal başlık.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler
SiNDAXEL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri
özel alanlarda sorumlu personel taraflndan aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven
kullanılmalıdır. Deri Ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler
alınmalıdır. Eğer SİNDAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz
membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,
yalrma ve kızarıklık görülmüştür. inhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,
boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanmasl
sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infiizyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.
SINDAXEL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile
uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde
önemli DEHP srzıntrsı olmamaktadır.
SNDAXEL infiizyondan
önce oZ0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, Yo5 dekstroz enjeksiyonu,
oh0,9
%5 dekstroz ve
sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile
final konsantrasyon 0,3-l,2 mğmL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.
Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm
alabilir. Mikropor membranı 0.22 mik'ron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.
Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı
kaydedilmemiştir.
SINDAXEL çözeltileri cam, polipropilen Ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı
Ve
saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.
Flakon açıldıktan soffa ve seyreltilmeden önce kutusunda 25"C'de maksimum 28 gün
saklanabilir.
Seyreltilmiş çözelti, 25"C veya 5oC'de, %5 dekstroz çözeltisi (D5w) ve Yo5 dekstrozlu ringer
o/o0,9 sodyum klorür enjeksiyonu (normal salin
çözeltisi ile seyreltildiğinde 7 güne kadar ve
solüsyonu - NSS) ile seyreltiğinde 14 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir.
Mikrobiyal açıdan seyreltilen ürün hemen kullanılmalıdır ya da buzdolabında 2-8"C arasında
24 saati geçmemesi koşulu ile saklanmalıdır.
nadir çökelme olguları bildirilmiştir. Çökelme riskini aza|İmak amacıyla, paklitaksel
seyreltmenin ardından mümkün olan en kısa sürede kullanılmalıdır ve aşırı ajitasyon,
18/19
vibrasyon Veya çalkalamadan kaçınılmalıdır' inflizyon setleri kullanımdan önce iyice
yıkanmalıdır. infüzyon sırasında, çözeltinin görünüşü düzenli olarak incelenmelidir ve
çökelme var ise infüzyon durdurulmalıdır.
Seyreltilmiş ürün tek kullanımlıktır.
Çoklu enjektör girişi ve ürün çekimini takiben flakonlar mikrobiyal, kimyasal ve fiziksel
stabilitelerini 250C'de 28 gün boyunca korur. Diğer kullanım süreleri ve şartları kullanıcının
sorumluluğundadır.
Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasrna yol açabileceklerinden
Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.
Uygun kullanım Ve antikanser ilaçların atılması
bulundurulmalıdır.
ile ilgili
prosedürler göZ önünde
Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için SINDAxEL 30 mgl5 mL enjeksiyonluk çözelti
içeren flakonu kullanırken her zaman SlVl Ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik
servislerde
' eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve
inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanmasl gibi işlemler dahildir.
Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve
"Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.
RUHSAT SAHIBI
Actavis ilaçları A.Ş.
Gültepe Mah., Polat iş Merkezi 34394 Levent/Şişli istanbul
Tel: 0 212 316 61 00
Fax: 0 212264 42 68
8.
r3Ur
RUHSAT NUMARASI
9. irx
ilk
nurrSAT TARİHİ/RUHSAT YENiLEME TARİHİ
ruhsat tarihi: | 4.03.201
|
Ruhsat yenileme tarihi:
10. xÜg'üN
YENİLENME TARİHİ
t9119