östrojen reseptörü negatif invaziv meme karsinomlarının morfolojik

T.C.
Sa lık Bakanlı ı
stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi
Patoloji Laboratuvarı.
ef: Doç. Dr. Erol Rü tü Bozkurt
ÖSTROJEN RESEPTÖRÜ NEGAT F
NVAZ V MEME KARS NOMLARININ
MORFOLOJ K - MMUNFENOT P K ANAL Z
VE YEN FONKS YONEL MEME KARS NOMU
SINIFLAMASINDAK YER
Dr. Fadime BAHADIR
UZMANLIK TEZ
stanbul-2008
ÖNSÖZ
E itime ve bilime
önem veren,
bizlere
rahat bir çalı ma ortamı
sa layan ba hekimimiz; Operatör Dr. Özgür Yi it’e,
Patoloji bilgisi ve bilimselli i ile tanıma ansına sahip oldu um,,etik
yönüyle herkese kar ı samimi, özverili, her zaman sevgi ve saygı ile anaca ım
de erli hocam, klinik efim; sayın Doç. Dr. Erol Rü tü Bozkurt’a,
Asistanlı ım süresince destek olan klinik ef yardımcımız Dr. Bilgin
Aksoy’a,
Bilgisi, karakteri ve yardımseverli i ile bana çok
ey ö retti ine
inandı ım, tez danı manım; Dr. Zuhal Gücin’e,
Asistanlı ım süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, her zaman
destek olduklarını hissettiren, uzmanlarım Dr.Osman Nuri Hüten, Dr.Feray
Günver, Dr. Gülben Erdem Huq, Dr. Kemal Behzato lu, Dr.Cem Leblebici,
Dr.Esra Pa ao lu, Dr.Nevra Dursun’a,
Asistanlık
sürecini
payla tı ım,
dostluk
ve
arkada lıklarını
unutamayaca ım; Dr. Melin Özgün Geçer, Dr. Nilsen Erdo an, Dr.Tu çe
Güzel Çay, Dr. Meltem Öznur, Dr. Melike Özcan, Dr. Gülzade Karaman,
Dr. ule Canberk, Dr. Pelin Yıldız’a,
Hiçbir zorunlulukları olmamasına ra men çalı malarımda
özverileriyle
teknik olarak
titizlik ve
destek sa layan Burcu Atay, Aslı Tüysüz,
Hacı Ali Kurt, Osman Saman, . Koray Cengiz, Tu ba Ay ar'a,
Her zaman yanımda olan sevgili e ime, canım kızlarım Esra ve Elif’e
Ömür boyu benden deste ini esirgemeyen, beni yeti tiren anneme ve
babama
Sonsuz te ekkür ederim.
i
Ç NDEK LER
1.G R VE AMAÇ ..................................................................................
2.GENEL B LG LER ...............................................................................
1
3
2.1.TAR HÇE .................................................................................................................
2.2.EMBR OLOJ ...........................................................................................................
2.3.ANATOM ................................................................................................................
Memenin arterleri.....................................................................................................
Memenin sinirleri .....................................................................................................
Memenin lenfatik direnajı ........................................................................................
2.4.F ZYOLOJ VE H STOLOJ ...................................................................................
2.5.YEN PROGEN TÖR HÜCRE MODEL ..........................................................
2.6.MEME KANSER ....................................................................................................
nsidans ve Epidemiyoloji ........................................................................................
WHO Sınıflaması......................................................................................................
Etyoloji......................................................................................................................
nvaziv meme karsinomu..........................................................................................
nvaziv duktal karsinom......................................................................................
nvaziv lobüler karsinom ....................................................................................
Tubuler karsinom ................................................................................................
nvaziv kribriform karsinom ...............................................................................
Medüller karsinom ..............................................................................................
Müsin üreten karsinom .......................................................................................
Nöroendokrin tümörler .......................................................................................
nvaziv papiller karsinom ...................................................................................
nvaziv mikropapiller karsinom.........................................................................
Apokrin karsinom ...............................................................................................
Metaplastik karsinom..........................................................................................
Prognostik parametreler..................................................................................................
2.7.MEME KANSER SINIFLAMASINA YEN YAKLA IM VE
BAZAL BENZER MEME KARS NOMLARI......................................................
3
4
4
5
5
5
6
7
10
10
10
13
14
14
16
17
18
18
18
18
18
19
19
19
20
28
3.MATERYAL-METOD .......................................................................... 34
Kullanılan antikorlar ................................................................................................ 35
HK Boyama yöntemi ve de erlendirme ................................................................ 36
statiksel De erlendirme .......................................................................................... 37
4.BULGULAR ...........................................................................................
5.TARTI MA ............................................................................................
6.RES MLER.............................................................................................
7.SONUÇLAR ...........................................................................................
8.KAYNAKLAR........................................................................................
ii
38
58
65
73
75
KISALTMALAR
BLBC :Basal like breast carcinoma (bazal benzeri meme kanseri).
BRCA1: Breast Carcinoma- 1.
CK
: Cytokeratin.
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor(epidermal büyüme faktör reseptör)
ER
: Öströjen Reseptör.
GEP
: Gen Ekspresyon Paterni.
H&E : Hematoksilen Eozin.
EAH : stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi.
HK
: mmunhistokimya.
NOS
: Non othervise spesificiated.
PBS
: Phosphate Buffered Saline.
PR
: Progesteron Reseptör.
SMA : Smooth Muscle Actin (Düz kas aktini).
TDLU : Terminal Duktal Lobuler Unit.
WHO : World Health Organization(Dünya sa lık örgütü).
iii
ÖZET
Meme kanserleri oldukça sık görülen ancak; biolojik davranı olarak geni bir yelpazede da ılan;
heterojenöz bir hastalık grubudur. Klinik olarak bu kadar geni da ılıma ra men ço u meme
kanseri (%75-80) aynı histolojik tanıyı (NOS- invaziv duktal karsinom) almaktadır. Büyük bir
bölümü luminal fenotipte olup; memenin duktus ve asinüslerindeki luminal yüzde yer alan
hücrelerin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bunlar; ER, PR, CK8, CK18 ve CK19’ dur.
%2-18’i ise memenin duktus ve asinüslerindeki dı kısımda yer alan kontraktil miyoepitel veya
bazal tabaka hücrelerinin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bu proteinler yüksek molekül
a ırlıklı sitokeratinler (CK5/14) ve düz kas aktini markerleridir. ( SMA, Calponin, p63 ). Henüz
bu grup tümörler rutin pratikte tanınamamakta ve terminolojileri konusunda da net bir konsensus
yoktur. Bu tümörlere bazaloid, bazal benzeri veya myoepitel diferansiasyon gösteren duktal
karsinom gibi de i ik isimler verilmektedir.
Son yıllarda belirgin olarak birbirlerinden farklı meme kanseri tipleri tanımlanmaktadır. Bunlar:
Luminal A , Luminal B, HER-2(+), Bazal benzeri ve Normal meme benzeri. Bu ayırım temel
olarak tümörün köken aldı ı hücre tipine özgü genler ile belirlenmektedir. Östrojen reseptörü
ta ıyan karsinomlar luminal tipe uymakta ve iyi prognoz gösterip antiöstrojen tedaviden yüksek
oranda yarar görmektedir. En kötü prognozlu grup ise HER-2(+) ve bazal benzeri meme
karsinomlarıdır.. Bazal benzeri meme karsinomları rutin patikte gözden kaçan ya da farkında
olunmayan oysa gelecekte yeni tedavi modelleri için aday tümör gruplarıdır.
Bu çalı manın amacı ER (-) meme kanserlerinin morfolojik ve immunhistokimyasal profillerini
analiz ederek incelemek; HER-2 pozitif, üçlü negatif/ bazal benzeri altgrupları ve bunların görülme
sıklıklarını ara tırmak;
benzer ve farklı özelliklerini tanımlamaktır..
Çalı mamızda; 47 ER(-), 16 ER (+) olgunun patoloji ar ivinden blok ve lamları çıkarılarak
yeniden incelendi. H&E ile boyalı tümöral doku kesitlerinde çe itli morfolojik parametreler olan;
tümör marjini, lenfoid stromal infiltrasyon, , berrak hücreli ,basaloid, undiferansiye/küçük hücreli
patern, skuamöz /i si hücreli de i iklik, tumoral dev hücre varlı ı, belirgin santral fibroz/nekroz
varlı ı de erlendirildi. Uygun bloklara HK olarak: ER, PR, HER-2, SMA, Calponin, p63, CK5/6,
CK14, CK17, CK18, BRCA1 antikorları çalı ıldı.. Miyoepitelyal diferansiasyonu belirlemek için;
Calponin , SMA, P63 ,Luminal diferansiasyon için; CK18, Bazaloid diferansiasyon için; CK5/6,
CK14, CK17 kullanıldı.
Sonuç olarak ER(-)
meme karsinomlarında;
yüksek grade, belirgin lenfoid stroma,
santral
fibroz/nekroz, itici invazyon sınırı gibi morfolojik bulgular daha sık izlenmi olup buna ilaveten
skuamoid, berrak hücreli ve i si hücreli de i ikliklerde saptanmı tır.Bazal CK,
Düz kas
markerleri, BRCA1 ER(+) kanserlere oranla daha yüksek bulundu.
Anahtar kelimeler: Bazal fenotip, meme kanseri, östrojen reseptörü, yeni fonksiyonel sınıflama,.
iv
SUMMARY
Breast carcinoma is a very common but extremely heterogeneus disease that exhibits a full range
of bilogical behaviour. Despite this range of behaviour most tumors (75%) are categorized within a
single histological diagnostic category of invasive ductal cancer of NST. The majority of those
have a luminal phenotype; that is they express smilar proteins to those found in the normal inner
luminal cells of breast ducts and asini and such as express ER, CK8/18. But 2-18% also coexpress
proteins normally found in the outer contractile myoepithelial or basal layer of normal breast duct
and asini. These proteins include CK5/14, Smooth muscle markers (SMA, Calponin, p63). These
tumors are usually ER(-), PR(-), HER-2(-) (Triple negative ). There are not identified in routine
practice and there is no consensus terminology about these tumors. Their own preferred name, such
as basaloid, basal-like or ductal carcinoma with myoepithelial phenotype to describe them.
In recent years; have identified several distinct breast cancer subtypes.These are: luminalA,
luminalB , Basal-like , HER-2 overexpressing and Normal breast like.
These results strongly
support the notion that different tumor subtypes originate from different cell types. The worst
prognosed group is Basal like and HER-2 (+) subtypes. Basal like breast carcinomas can escape
observation in routine practice
or not realised however these tumour groups are candidates for
future treatment models.
The purpose of this study was to determine the characteristics of 47 ER(-) breast cancers through
analysis of several morphological and immunophenotypical profile and
research the HER-2
positive and triple negative/ basal like subsets and their frequency, common and diverse features
by routin morphologic and immunohistochemical examination.
47 ER (-), 16ER(+) cases with retrievable histological material (blocks and slides) were included
in this study. Patients' clinical history and cancer characteristics including tumor type, histological
grade, tumor size, lymph node status were obtained from the pathology database. An H&E stained
section from a representative tumor block was examined for the various morphological parameters
such as pushing margin, lymphoid stromal infiltrate, clear cell changes, basaloid change,
undifferentiated/small cell pattern, squamoid or spindle cell changes, tumor giant cells and
prominent central fibrosis/necrosis. The antibodies utilized included ER, PR, CK5/6, CK18,
CK14,CK17, SMA,
BRCA1, CerbB-2, p63.
Calponin, SMA, p63 were utilized to identify
myoepithelial differentiation, CK5/6, CK14, CK17 which identify basal; CK18 luminal epithelial
differentiation respectively were also included.
Finally: High grade,, lymphoid stroma,
and central fibrosis/necrosis are the dominant
morphological findings. In addition, squamoid, clear cell and spindle cell differentiation may be
identified. Alterations in protein expression of basal type cytokeratins, SMA, Calponin and
BRCA1, are also more commonly seen than ER(+) invasive breast cancers.
Key words: Basal phenotype, breast cancer, estrogen receptor, new functional classification.
v
1) G R
VE AMAÇ
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen karsinomdur. Tüm kanserler içinde
kadınlarda görülme sıklı ı %22 dir; bu oran geli mi
Mortalite riski
ülkelerde %26’ya kadar yükselir.
%18 olup akci er karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır (1).
Ülkemizde bu konuda yeterli istatiksel veri bulunmamakla birlikte Türkiye Bilimsel
Ara tıma Kurumu’nun 1994 yılı verilerine göre 1985-1990 yılları arasında kadınlarda
görülen kanserler arasında %23,2 ile ilk sırada yer almaktadır (2)
Meme karsinomları; morfolojik, klinik, hormon reseptör düzeyi, tedaviye yanıtlarına
göre farklı özellikleri olan, heterojenöz gruplara sahip tümörlerdir. Bu farklılı ın sebebi:
altta yatan hedef hücre (kanser hücresi) popülasyonundaki farklılık,
aktivasyonu
ve/veya
tümör
supresor
gen
fonksiyon
farklı onkogen
kayıplarındaki
de i ik
kombinasyonlardır. Fakat yıllardır kullanılan klasifikasyon morfoloji esaslıdır (3).
Günümüzde meme karsinomlarına yapılan medikal tedavilerde östrojen / progesteron
reseptörü varlı ı ve CerbB-2 overexpresyon düzeyi oldukça önemlidir. ER (+) meme
karsinomlarında antiöströjen tedavisi (Tamoxifene ve Raloxifene ) primer medikal tedavi
yöntemi olarak uzun yıllardır kullanılmaktadır. Yakla ık meme karsinomlarının % 60-65’i
ER ve PR pozitiftir (4,5).
Histolojik olarak iyi diferansiye tümörler genelde ER(+) olup bu tümörlerin büyük
bir kısmı iyi prognoza sahiptir (6). Buna kar ılık meme karsinomlarının %30’u
ER
negatiftir. ER( –) meme karsinomları incelendi inde, genelde az diferansiye, tedaviye
yanıtları zayıf olan, kötü prognoza sahip tümörler oldu u anla ılmı tır (4,1,6).
Pek çok meme karsinomu vakası NOS nvaziv Duktal Karsinom tanısı almasına
ra men çok farklı klinikler gösterebilmektedir. Histopatolojik özellikleri benzer gibi
1
gözükse de farklı davranı ların nedeni
tümörün
genetik özelliklerinde aranmaya
ba lanmı ve tümörlerde gen ekspresyon paternleri ile ilgili ara tırmalar hız kazanmı tır.
cDNA mikroarray yöntemi ile olu an
gen ekspresyon paternlerine göre meme
karsinomları 5 tipe ayrılmaktadır. Luminal A , Luminal B, HER2(+), Bazal benzeri ve
Normal meme benzeri. Bu ayırım temel olarak tümörün köken aldı ı hücre tipine özgü
genler ile belirlenmektedir (3,5,9,10). Yeni fonksiyonel meme karsinomu sınıflamasına
göre östrojen reseptörü ta ıyan karsinomlar luminal tipe uymakta, iyi gidi li grupta yer
almakta ve antiöstrojen tedaviden yüksek oranda yarar görmektedir. En kötü prognozlu
grup ise HER2(+) ve bazal benzeri meme karsinomlarıdır. Bu 2 grup karsinom da genelde
östrojen reseptörü negatif olmakla birlikte
HER2(+) olanlar Trastuzumab(Herceptin)
tedavisinden faydalanırken bazal benzeri grupta hem hormon reseptörleri
hem de
HER2/neu onkogen ekspresyonu olmadı ından ( triple negatif: ER, PR, HER-2 negatif )
tedavi seçene i kısıtlıdır (3,9).
Bazal benzeri meme karsinomlarının tüm meme karsinomları içinde ortalama (%218) % 10 kadar kısmı olu turdukları; ER (-) grupta % 30; triple (-) grupta ise % 50 den
fazla yer aldıkları belirtilmekte, ancak rutin pratikte gözden kaçan ya da bu ekilde
isimlendirilmedikleri için farkında olunmayan oysa gelecekte yeni tedavi modelleri için
aday tümör grubu oldukları vurgulanmaktadır (7-10). Tümör grupları içinde prognozu
kötü, medikal tedavilere dirençli, ER (-), PR(-), HER2(-) (triple negatif) olan bazal
benzeri meme karsinomları üzerinde çok çe itli çalı malar mevcuttur (5,9).
Bu çalı mada; triple negatif / bazal benzeri karsinom sıklı ının daha fazla olma
olasılı ından hareketle östrojen reseptörü (-) meme karsinomları çalı ma grubu olarak
seçildi. 47 ER(-) invaziv meme karsinomu vakasında;
ortak morfolojik prognostik
parametreler, HER2 (+)grup ve bazal benzeri grup oranı, triple negatif tümörlerdeki bazal
benzeri grubun oranı,
karsinomunun tanısında
bu iki subgrup arasındaki
farklılıklar ve bazal benzeri meme
kullanılabilecek immunhistokimyasal panel
de erlendirildi.
Sonuç olarak; ER(-) meme karsinomlarının morfolojik, immunhistokimyasal özelliklerini
daha iyi anlamak ve yeni fonksiyonel klasifikasyona göre de erlendirmek hedeflendi.
2
2) GENEL B LG LER
TAR HÇE
Meme kanseri insanlık tarihinde
tanımlanmı ilk kanser türlerinden biridir. lk
olarak tarihçi Herodot (M.Ö. 484-425), bir yazısında Darius’un karısı Atossa’nın
memesinde ülserle mi bir tümör oldu unu ve bunun Pers’li doktor Democedes tarafından
tedavi edildi ini belirtmi tir.
Hipokrat (M.Ö 460-370), ilk olarak meme tümörlerini iyi huylu ve kötü huylu olarak
ikiye ayırmı ; kötü huylu olanın yayılabildi ini ve ölüme sebep oldu unu yazmı tır.
Daha sonraları
skenderiye’de ya ayan D.r Leonides (M.S 80), mastektomi
ameliyatını anlatmı ; Alman cerrah Wilhelm Fabry von Hilden (M.S. 1560-1624) aksiller
lenf dü ümlerinin de çıkartılması gerekti ini belirtmi tir.
Fransız cerrah Henri François Le Dran (1685-1770) 1757 yılında ‘‘ meme kanserinin
ba langıçta lokal bir hastalık oldu unu, büyüdükçe aksiller lenf dü ümlerine ve buradan da
genel dola ıma geçerek uzak organlara yayıldı ını’’ bildirmi tir.
William Stewart Halsted, 1894’te ilk radikal mastektomiyi yapmı ve yaptı ı 50
vakalık radikal mastektomi serisi meme cerrahisinin temelini olu turmu tur.
1948 yılında Patey ve Dyson “Modifiye Radikal Mastektomi” tekniklerini
açıklamı lardır. Son yıllarda “meme koruyucu cerrahi” teknikleri popülerlik kazanmı tır.
3
EMBR YOLOJ
nsanlarda embriyonal hayatın 6. haftasında, embriyonun üzerinde, aksilladan
inguinal bölgeye, do ru seklinde olan ektodermal kalınla ma süt çizgisini olu turur. Süt
çizgisinin pektoral bölgedeki 1/3’lük parçasının orta kısmı daha belirgin bir ekil alarak
memenin ilk tasla ını olu turur; 2/3’ lik kısmı embriyonal hayatın 9. haftasında atrofiye
olarak kaybolur (13,14).
Bu pektoral ektodermal kalınla ma geli mesine devam ederken, di er taraftan da
derine do ru, gö üs duvarı ve mezenkimine invagine olur ve epitelial tomurcuklar geli ir.
Sayıları yakla ık 15-25 kadar olan bu sekonder solid yapılar, fetal hayatın 4. ayında olu an
ve yüzeyden derine do ru radier bir ekilde da ılan uzantılardır. Gebeli in son üç ayında
plasentaya ait seks hormonları fetal dola ıma girerler ve bu dallanmı epitelial dokuların
kanalize olmasını sa larlar. Bunlar memenin ana duktal sistemini olu tururlar. Zamanla
bunlarında sekonder olarak dallanması sonucu küçük duktus ve asiniler ortaya çıkar.
Do uma yakın ana kanallar ile bunların büyük dallarının geli ti i gözlenir. Parenkimal
differensiasyon gebeli in 32 ile 40. haftalarında lobülo-alveoler yapıların geli mesiyle
olu ur. Ayrıca meme glandı kitlesinde dört misli bir artı olur ve meme ba ını areola
kompleksi geli ir.Yeni do anda uyarılan meme dokusu kolostrum salgılar ve bu salgı
plasental hormonların ortadan kalkmasından sonra, memenin involusyonu sonucu 3-4 hafta
içinde kesilir (13,14,15).
Erken dönemlerde memenin büyümesi seks steroid hormonlarından ba ımsızdır;
ancak 15. haftada meme dokusu testesterona duyarlıdır. Testesteronun mezenkimal
komponentin geli mesinde etkili oldu u dü ünülmektedir (13,14,15).
ANATOM
Eri kin bir kadında meme glandı, genellikle ön gö üs duvarının süperfisyal pektoral
fasyasının süperfisyal ve derin tabakaları arasında bulunur. Memeler 2. veya 3. kaburga ile
6. veya 7. kaburgalar arasında yer alırlar(13,14,15).
Memenin yukarı-a a ı çapı ortalama 10-12 cm ve santral bölgede maksimum
kalınlı ı yakla ık 5-7 cm’dir. Laktasyonda olmayan bir memenin a ırlı ı, 150-200 gr ve
laktasyonda ise 400-500 gr kadardır. Areola yakla ık 2,5 cm kadardır.
4
Memenin arterleri:
nternal meme arteri’nin (internal torasik arter) ön perforan dalları. Memenin yakla ık %
60’ını, özellikle medial ve santral kısımlarını besler.
Lateral torasik arter (eksternal meme arteri). Memenin %30’unu, özelikle üst ve dı
kadranları besler.
Torakoakromial arterin pektoral dalı
En üst torasik arter (Supreme torasik arter)
Posterior interkostal arterlerin lateral dalları
Sub kapsuler arter
Torakodorsalarter
Memenin venleri:
nternal meme veninin perforan dalları (memenin kan ta ıyan en büyük venleridir). Aynı
taraftaki innominat venlere dökülürler.
Aksiller ven;gö üs duvarından ve memenin derin yüzeylerinden gelen birçok dalı
alır.Bunlar genellikle aksiller arterin dallarına yanda lık ederler.
nterkostal venler.Bu venler ile vertebral venler ve sonuç olarak döküldü ü azigos venler
arasında ili ki mevcuttur.Her üç venöz drenaj da tümörlerin akci ere metastazında önemli
rol oynarlar.
Memenin sinirleri:
Sensorial ve sempatik efferentlifler ta ıyan 4.,5.,6. interkostal sinirlerin anterior
ve lateral dallarından geli irler.
Memenin lenfatik drenajı:
Memenin lenfatik drenajının %75’i aksiller lenf nodlarına, %3-25’i internal
mamarial lenf nodlarına ve az bir kısmı posterior interkostal lenf nodlarınadır.
Aksiller lenf nodları meme kanserinin yayılımındaki major yoldur. Aksiller lenf nodları,
1)pektoral kasın orta kısmındaki apikal ve subklaviküler lenf nodları, 2) pektoralis minorun
lateralinde bulunan, aksiller veni izleyen lenf nodları, 3) pektoralis minörün altında
bulunan santral lenf nodları diye üç grupta incelenir (14).
Metastatik ilerlemeyi belirlemek için, aksiller lenf nodları memedeki aksiller lenfatik
drenajın izledi i yola göre derecelendirilmi tir. 1. lenf nodları iki lateral kenarı arasıdır; 2.
derece pektoralis minörün lateral ve medial kenarlarının arası ve arkasıdır; 3.pektoralis
minörün ikik lateral kenarı ve superior kenarı arasıdır. Ayrıca 3. derece subklavikuler,
intraklaviküler ve apikal nodları da içerir (16).
5
F ZYOLOJ VE H STOLOJ
Meme; asini ve duktusları olu turan epitelial parenkim ve onları destekleyen
muskuler ve fasyal elemanlar, de i ik miktarlarda ya , kan damarları, sinirler ve lenfatikler
içerir. Epitelial parenkim, her biri ayrı bir salgı kanalı ile meme ba ına açılan 15-20 lobdan
olu ur. Her lob da 20-40 kadar lobül
içerir.Yani her duktus bir meme lobunu ve 2040 kadar lobülü drene eder. Lobül memedeki
temel yapıdır. Lobül içi stroma interlobüler
stromadan daha gev ek ve hücreseldir.Aynı
stroma
ince bir tabaka halinde
tüm kanal
sistemini çevreler. Her bir lobülde bir toplayıcı
duktus çevresinde gruplanmı , sayıları 10 ile
100 arasında de i en ‘alveol’ ( asinüs duktuli)
içerirler ( ekil1). Bunların sayıları ya a ve
fizyolojik
artlara
göre
de i ir.
Genç
kadınlarda sayıları en fazladır ve en büyük
görünümdedirler.Menapozdan
sonra
ise
lobüllerin sayısı azalır ve her biri ancak birkaç
asini
içeren
küçük
üniteler
ekline
dönü ürler(32).
ekil 1: nsan memesindeki lobulüsler ve TDLU görünümü (Anatomy of the human breast).
Kanallar asinüs grubundan ilk çıkı larında ‘terminal duktus’ , birkaç terminal duktus
birle erek ‘subsegmental duktus’ , bunlar birle erek ‘segmental (laktifer ) duktus’ adını
alır.Laktifer duktuslar meme ba ının hemen altında geni leyerek
‘laktifer sinüsü’
olu tururlar.Laktifer sinüsler laktasyon sırasında süt depolarlar. Kanal en son ‘toplayıcı
duktus’ adını alarak meme ba ına açılırlar. Her lobül asinüsler ile terminal duktusun bu
asinüs grubu içindeki kısmını içerir, buna ‘Terminal Duktus-Lobuler Ünite (TDLU)’ denir.
Bu kanal sistemi memenin i levsel bölümüdür. Ancak kanal sistemini çevreleyen
fibroadipöz doku meme hacminin büyük bölümünü olu turur(32,33).
Toplayıcı kanalın meme ba ına açıldı ı küçük bir parçanın çokkatlı yassı epitelle dö eli
olması dı ında kanal sisteminin tamamı içte lüminal kenar boyunca uzanan ve kesintisiz
olarak devam eden epitelial hücre tabakası, dı ta myoepitel tabakası ile kaplıdır (5,7).
6
Epitel tabakasının uzun ekseni myoepitelial tabakanın uzun eksenine diktir.
Myoepitel hücreleri
duktuslarda
i si görünümdedir ve az çok
devamlı bir tabaka
olu turur, alveollerde daha çok yıldızsı görünümdedir ve asinüsler çevresinde
sepet
benzeri bir yapı yaparlar, burada luminal epitel hücreleri bazal membranla daha fazla
temas eder.Lobül içinde
myoepitel hücreleri
effaf halo ile çevrili çıplak nüveler
biçiminde oldu u gibi, myoid görünüm yada ince i si hücreler biçimindede olabilir. Bu
ikili tabakayı lamininden zengin bazal membran çevreler. Bununda çevresinde bir yada
iki tabaka ‘sınırlayıcı fibroblastlar’ vardır (5,7,17,27).
YEN
PROGEN TÖR HÜCRE MODEL
Deneysel çalı malar uzun zamandır meme epiteli içinde kendini ve memeyi
yenileyen /tamir eden adult stem hücre varlı ını dü ündürmektedir. Ancak 10 yılı a an
süredir öne sürülen bu hücreleri gösteren spesifik bir belirleyici ortaya konamamı tır. Son
zamanlarda yüksek molekül a ırlıklı keratinler (CK5/14) ve hücre dizisine spesifik
markerlar kullanılarak (CK8/18 ve SMA) ortak progenitör hücre varlı ı hakkında daha çok
delil elde edilebilmi tir.
Bildi imiz üzere meme dokusu meme ba ından terminal
ünitelere kadar 2 temel tip hücreden olu ur. Dı ta-bazalde kontraktil özellikli, myoepitel
hücreleri; içte ise sekretuar özellikli luminal hücre (7,17, 18).
Yeni progenitör hücre modeline göre
insan memesindeki progenitör hücreler;
myoepitelial hücre ve glandüler hücre diferansiasyonu olmak üzere iki yönde
diferansiasyon göstermektedir ( ekil2). Bu diferansiasyon sırasında ara formlarda
mevcuttur (18) .
Memede stem hücre konsepti giderek kabul görmekte ve bu konsepte göre
fonksiyonel meme gland yapısı tek bir stem hücreden kurulabilmektedir. Karsinogenezdeki
stem hücre modeline göre; stem hücrenin kendini yenileme ve diferansiasyonunda olu an
aberasyon malign formasyonda anahtar rol oynamaktadır (3).
7
ekil2: Memenin progenitör hücresi ve glandüler epitel/ myoepitel hücre yönünde
diferansiasyon a aması.
ekil3: Progenitör hücre modeline göre meme epitel hücrelerinin diferansiasyon a amasına göre
immunhistokimyasal boyanma özellikleri.
Progenitör hücre modeline göre hücrelerin mmunhistokimyasal olarak boyanma
özellikleri özetle u ekildedir ( ekil:3 ).
8
CK5/14 (+): Progenitör hücre.
CK5/14 (+) ve CK8/18 (+) : ntermediate glandüler hücre.
CK5/14 (+) ve SMA(+) : ntermediate miyoepitelial hücre.
CK8/18 (+): Diferansiye glandüler hücre.
SMA(+),Calponin(+),P63(+) : Diferansiye miyoepitelial hücre.
Progenitör hücre:
mmunhistokimyasal olarak belirgin yüksek molekül a ırlıklı
sitokeratinlerin (CK5/14) ekspresyonu ile karakterize primitif hücrelerdir.Her iki yöne
diferansiye olma gücüne sahiptir.
ntermediate glandüler hücre:Bu hücreler glandüler diferansiasyon ile progenitör hücre
arasında bulunan geçi a amasındaki ara form hücrelerdir. mmunhistokimyasal olarakda
yüksek molekül a ırlıklı sitokeratinler olan CK5/14 ile beraberinde CK18 ekspresyonu
gösterirler.Östrojen reseptörleri ço unlukla gözlenmez.
Diferansiye glandüler hücre:CK 8/18
ekspresyonu ile karakterizelerdir.Östrojen
reseptörleri vardır. Glandüler diferansiasyonun son a amasındaki hücrelerdir.Laktasyonda
sayıları belirgin olarak artı gösterir.
ntermediate miyoepitelial hücre:CK5/14 ve Düz kas aktini ekspresyonu ile karakterize
hücreler olup, Calponin ekspresyonuda mevcuttur.Bu hücrelerde miyoepitel hücre ile
progenitör hücre arasında bulunan geçi a amasındaki ara form hücrelerden olu maktadır.
Miyoepitelial hücre:Düz kas aktini ve Calponin ekspresyonu gösteren terminal dönemin
diferansiye hücresidir (18).
9
MEME KANSER
NS DANS VE EP DEM YOLOJ
Meme kanserleri, meme parenkim epitelinden, özellikle de terminal duktal lobüler
ünitenin hücrelerinden geli ti i dü ünülen adenokarsinomlardır.
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen karsinomdur.Tüm kanserler içinde
kadınlarda görülme sıklı ı %22 dir; bu oran geli mi
ülkelerde %26’ya kadar yükselir.
Mortalite açısından %18 ile akci er karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır (1).
Türkiye’de Bilimsel ve Teknik Ara tırma Kurumu’nun 1994 verilerine göre; 19851990 yıllarında kadınlarda %23,2 ile en sık görülen kanserdir (2). Tahmin edilen meme
kanseri insidansı yakla ık 10-15/100 000’dir. En yüksek risk ta ıyan Kuzey Amerika,
Avrupa ve Avusturalya gibi zengin ülkelerdeki tüm kadınların %6’sı 75 ya ından önce
meme kanserine yakalanmaktadır (16). Ancak Afrika ve Güney ve Do u Asya ( Japonya
dahil ) da bu oran di er ülkelerin üçte biri kadardır.
1980’lerden itibaren hem geli mi hem de geli mekte olan ülkelerde meme kanseri
insidansı artmaktadır. Ancak erken tanı ve tedavi yöntemlerinde geli meler nedeniyle bazı
ülkelerde son yıllarda mortalitede azalma saptanmı tır (16).
Meme kanserleri insidansı di er pek çok epitelyal tümörde oldu u gibi ya la artar.
SINIFLAMA
Meme tümörlerinde günümüzde en çok Dünya Sa lık Örgütünün ( WHO ) önerdi i
sınıflama kullanılmaktadır (tabo1,2) (16).
10
TABLO 1: DÜNYA SA LIK ÖRGÜTÜ SINIFLAMASI ( WHO 2003)
EP TEL AL VE MYOEP TEL AL TÜMÖRLER
nvaziv Duktal karsinom(NOS)
Mikst tip DC.
Pleomorfik tip DC.
Osteoklastik dev hücreli tip DC.
Koryokarsinomatöz tip DC.
Melanositik tip DC.
• nvaziv lobüler karsinom
• Tubüler karsinom
• nvaziv kribriform karsinom
• Medüller karsinom
• Müsinöz karsinom ve belirgin müsin
• içeren di er tümörler
Müsinöz karsinom
Kistadeno Ca ve kolumnar hücreli
müsinöz karsinom
Ta lı yüzük hücreli karsinom
• Nöroendokrin tümörler
Solid nöroendokrin karsinom
Atipik karsinoid tümör
Küçük hücreli/yulaf hücreli karsinom
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
• nvaziv papiller karsinom
• nvaziv mikropapiller karsinom
• Apokrin karsinom
• Metaplastik karsinom
Pür epitelyal metaplastik karsinom
Skuamöz hücreli karsinom
si hücreli metaplastik karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Mukoepidermoid karsinom
Mikst epitelyal ve mezenkimal
metaplastik
karsinom.
• Ya dan zengin karsinom
• Sekretuar karsinom
• Onkositik karsinom
• Adenoid kistik karsinom
Asinik hücreli karsinom
• Glikojenden zengin berrak hücreli
karsinom
• Sebasöz karsinom
• nflamatuar karsinom
Lobüler neoplazi
Lobüler in situ karsinom
• ntraduktal proliferatif lezyonlar
Basit duktal hiperplazi
Flat epitelyal atipi
Atipik duktal hiperplazi
Duktal in situ karsinom
• Mikroinvaziv karsinom
• ntraduktal papiller neoplaziler
Santral papillom
Periferal papillom
Atipik papillom
ntraduktal papiller karsinom
ntrakistik papiller karsinom
• Benign epitelyal proliferasyonlar
Adenozis ve varyanları
Sklerozan adenozis
Apokrin adenozis
Blunt-duct adenozis
Mikroglandüler adenozis
Adenomiyoepitelyal adenozis
Radyal skar/kompleks sklerozan
lezyon
Adenomlar
Tubüler adenom
Laktasyonel adenom
Apokrin adenom
Pleomorfik adenom
Duktal adenom
Miyoepitelyal lezyonlar
• Miyoepiteliyozis
• Adenomiyoepiteliyal adenozis
• Adenomiyoepiteliyoma
• Malign miyoepiteliyoma
11
TABLO 2: DÜNYA SA LIK ÖRGÜTÜ SINIFLAMASI ( WHO 2003)
MEZENK MAL - F BROEP TEL AL VE D ER TÜMÖRLER
Mezenkimal tümörler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hemanjiyom
Anjiyomatozis
Hemanjiyoperistom
Psödoanjiyomatöz stromal hiperplazi
Myofibroblastom
Fibromatozis( agresif )
nflamatuar Myofibroblastik tümör
Lipom
Anjiyolipom
Granüler hücreli tümör
Nörofibrom
Schwannom
Anjiyosarkom
Liposarkom
Rabdomyosarkom
Osteosarkom
Leiomyom
Leiomyosarkom
Meme ba ı tümörleri
• Meme ba ı adenomu
• Siringomatöz adenom
• Meme ba ının Paget hastalı ı
Malign lenfoma
• Diffüz B-hücreli lenfoma
• Burkitt lenfoma
• Ekstranodal malt tipi marjinal zon
B-hücreli lenfoma
• Folliküler lenfoma
Metastatik tümörler
Erkek memesinin tümörleri
- Jinekomasti
- Karsinom
nvaziv/in situ
Fibroepiteliyal tümörler
• Fibroadenom
• Filloides tümör
Benign
Borderline
Malign
• Periduktal stromal sarkom
Mamaryal hamartom
12
ETYOLOJ
Meme kanserinin etyolojisi multifaktoriyeldir ve genetik, diet, üreme faktörleri,
hormonal dengesizlik gibi pekçok faktöre ba lıdır.Yapılan çalı malar meme kanserinin
fiziksel egzersizin az oldu u ancak yüksek kalorili, hayvansal ya lar ve proteinlerden
zengin olan "Batılı" ya am tarzı ile arttı ı gösterilmi tir ( 16).
Genetik ve ailesel öykü:
Meme kanseri di er kanserlere göre çok daha fazla ailesel kümelenme gösterir.
Meme kanserlerinin ortalama %5-10’unun spesifik herediter mutasyonlarla ilgili oldu u
kabul edilmektedir..Herediter meme kanserli kadınlarında ortalama yarısı BRCA1 geninde
(kromozom 17q21.3’de lokalize ) mutasyonlara sahiptir ve ayrıca 1/3’ünde BRCA2’de
mutasyonlar (kromozom 13q12-13’te) söz konusudur. Bunlar büyük kompleks yapıya
sahip tümör supressör geni özelli inde genlerdir ve bu genlerin karsinogenezisteki rolü ve
meme kanserine ili kin rölatif spesifitesi hala
tam olarak açıklı a kavu mu olmamakla
birlikte, bu genlerin ikisininde DNA tamirinde kritik bir rol oynadı ı dü ünülmektedir.
(11,15,16).
Reprodüktif ya am tarzı
Meme kanseri riski sıklıkla erken menarj, nulliparite ve/veya geç ya ta az sayıda
çocuk do urmu kadınlarda,infertil hastalarda, geç ya ta menapoza girmi kadınlarda
artmı tır (19). Ayrıca laktasyonun meme kanserinde koruyucu bir faktör oldu u
bulunmu tur (16).
Eksojen hormonlar
ki tip hormonal komponentin meme kanseri artı ıyla ilgisi bulunmu tur: oral
kontraseptifler ve menapozda kullanılan hormon replasman tedavisi. Her iki ilacın
kullanımında da uzun süre ve tekrarlayan kullanımlarda çok az rölatif artmı bir risk
mevcuttur (15).
Beslenme
Yüksek oran da meyve ve sebze alımı meme kanseri riskini azaltır. Yüksek vücut
kitlesi, postmenopozal hastalarda kanser geli me riskini artırır. Benzer olarak hayvansal
ya ların yüksek alımı, kırmızı et tüketimi de kanser geli im riskini artırır (20).
13
Alkol ve sigara
Alkol tüketimi meme kanseri riskini azaltır. Ancak sigaranın anti-östrojenik etki ile
kanser geli im riskini azalttı ı dü ünülmektedir (21).
Vücut a ırlı ı
Otuz yıldır yapılan 100’den fazla çalı ma yüksek vücut a ırlı ının postmenopozal
hastalarda meme kanseri riskini artırdı ını göstermi tir. Vücut a ırlı ı, reprodüktif, ya am
tarzı risk faktörleri ve fiziksel aktiviteden ba ımsız bir risk faktörüdür. Vücut-kitle indeksi
24kg/m²’nin üstünde olan postmenapozal kadınlarda insidans oranı artmı tır (16).
Fiziksel aktivite
Fiziksel aktivite ve meme kanseri arasındaki ili ki menopozdan ba ımsızdır. Fiziksel
olarak aktif kadınlarda bu oran %20-40 oranında azalmaktadır (20).
Endojen hormonlar
Epidemyolojik çalı malar seks steroidlerinin (östrojen, progesteron ve androjenlerin)
meme kanserinin geli mesinde önemli rol aldı ını göstermektedir. Meme kanseri riski,
ovaryal östrojen ve progesteron sentezinin kesildi i ve ovaryal androjen sentezinin
kademeli olarak arttı ı, menopoz öncesi dönemde menapoz sonrası döneme göre çok daha
hızlı bir artı gösterir. Yapılan havyan çalı malarında östrojenin meme dokusunda hücresel
proliferasyonu artırdı ı ve apopitozisi inhibe etti i gösterilmi tir. Azalmı seks hormonu
ba layan globuline ra men, artmı testesteron ve androstenodion seviyesi olanlarda,ayrıca
seks hormonu ba layan globuline ba lanmamı serbest östron, östrodiol ve biyolojik
olarak kullanılabilen östrodiol seviyesi yüksek postmenopozal kadınlarda artmı risk
bulunmu tur.
NVAZ V MEME KARS NOMU
nvaziv meme kanserleri, kom u dokulara invazyon gösteren ve uzak bölgelere
metastaz yapmaya meyilli olan tümör grubudur. nvaziv meme karsinomlarının yakla ık
%70-80’i invaziv duktal karsinomlardır (16).
NVAZ V DUKTAL KARS NOM
nvaziv duktal karsinom özel tiplerin herhangi biri içinde sınıflandırılamayan tüm
meme kanserleri için kullanılan bir terimdir ve bu tümörün özel bir biçimde duktal
sistemden köken aldı ını göstermez.Ancak meme kanserlerinin ço unun köken aldı ı gibi,
14
invaziv duktal karsinomun da terminal duktal lobüler üniteden kaynaklandı ı
dü ünülmektedir. Son yıllarda invaziv duktal karsinom adının, duktal NOS karsinom
olarak kullanılması tercih edilir hale gelmi tir.Duktal NOS karsinomlar di er meme
tümörlerinde oldu u gibi nadiren 40 ya
altında görülürler. En sık görülen meme
kanseridir. Meme kanserlerinin yakla ık %75’i invaziv duktal karsinomdur (15,16,23).
Makroskobik olarak tipik vakalar sarımsı-gri renkte, çevre meme dokusuna ı ınsal
uzanımlar gösteren santral bir kitle eklindedir. Kesit yüzü kumludur, nekrozun sebep
oldu u beyazımsı çizgilenmeler (chalky white) bu tipe özgü bir özelliktir. Gri-beyaz sert
alanlar desmoplastik stromal yanıtı gösterir. Bazen iyi sınırlı ve lobule konturlu
olabilir.Tümör boyutu 10mm ile 100mm arasında de i kenlik gösterir (15,16,20,23).
Mikroskobik olarak tümör hücreleri solid adalar ya da trabeküller eklinde dizilim
gösterebilir, tümörün diferansiyasyonuna göre de i ken oranlarda tubül yapıları
olu turabilir. Duktal karsinom hücreleri ekil ve boyutta oldukça de i kenlik gösterir,
lobüler karsinoma oranla daha büyük ve pleomorfiktir, nükleolleri belirgindir. Mitoz oranı
de i kendir, atipik mitozlar görülebilir. Bazen psödokist formasyonuna neden olacak kadar
yo un nekroz bulunabilir. ntrasellüler ya da intralüminal müsin bulunabilir. Epitel
hücrelerinde apokrin, skuamöz ya da berrak hücre metaplazisi görülebilir. nvaziv duktal
karsinomlarda stroma miktarı büyük de i kenlik gösterir. Yo un hyalin ya da sellüler
fibroblastik stroma görülebilir. Büyük oranda yo un hyalin stroma içermesi nedeniyle sert
kıvamlı olan tümörlere eskiden skiro karsinomlar adı verilmekteydi. Kalsifikasyon sıktır,
genelde epitelyal komponentin içinde bazen de stroma yer alır. Nadiren stroma da
osteoklast benzeri dev hücreler ve dev hücreli granülomlar görülebilir.
nvaziv duktal karsinomların %20’sinde de i en oranlarda lenfoplasmositik yanıt
geli ir. Perinöral invazyon (%28), lenfatik invazyon (%33) ve kan damarı invazyonu
görülebilir(15,16,20,23).
Yeterli örnekleme yapıldı ında in situ karsinom oda ı görülebilir. n situ komponent
genellikle duktaldir, ancak bazen in situ duktal ve in situ lobüler karsinom birarada
bulunabilir (15,20). Olguların küçük bir kısmında intraduktal karsinom olmaksızın in situ
lobüler karsinom invaziv duktal karsinom ile birlikte bulunabilir.
nvaziv duktal karsinomun %50’sinden fazlası özel bir yapı olu turuyorsa mikst tip
karsinom
olarak
adlandırılır
(16).
Duktal
komponenet
tümörün
%10-%49’unu
olu turmalıdır. Mikst karsinomlar iki grup olarak tanımlanırlar: mikst duktal ve özel tip
veya mikst duktal ve lobüler karsinom.
15
Duktal NOS karsinomda 10 yıllık ya am %30-%50 arasında de i ir. Prognoz, grade,
tümör boyutu, lenf nodu tutulumu ve östrojen-progesteron ve c-erbB-2 durumuna göre
de i iklik gösterir (15,16). Ayrıca tümörün fokal olması ve memedeki pozisyonu da
prognozda etkilidir.
Pleomorfik karsinom
Pleomorfik ve bizar dev tümör hücrelerinin, tümörün %50’den fazlasını olu turdu u
veya tümör hücrelerinin yüksek oranda i si ve skuamöz diferansiyasyon gösterdi i yüksek
gradeli bir duktal NOS karsinom tipidir. Tümöre tanı konuldu unda %12 aksiller metastaz
vardır ve tümör boyutu ortalama 5,4 cm kadardır. Kavitasyon ve nekroz sık görülür. Grade
III tümörlerdir. %19 lenfovasküler invazyon görülür. 3 veya daha aksiller lenf nodu
metastazı olguların %50’sinde izlenir (15,16,24).
Osteoklastik dev hücreli karsinom
Osteoklastik dev hücrelerin karsinomların stromasında bulunmasıyla karekterlidir.
Bu olguların 1/3’ünde lenf nodu metastazı mevcuttur. Be
yılık ya am di er
karsinomlardan daha yüksektir (%70). Prognoz karsinomun özellikleriyle ilgilidir (16).
Koryokarsinomatöz özellik ta ıyan karsinom
Duktal NOS karsinomlu hastaların serumlarında bazen ß-HCG düzeyleri nadiren
yüksek bulunabilir(16).
Melanositik özellikleri olan karsinomlar
Literatürde duktal karsinom ve melanom birlikteli i sadece birkaç vakada
vardır (16).
NVAZ V LOBÜLER KARS NOM
nvaziv lobüler karsinom varyantlarıyla birlikte tüm invaziv meme karsinomlarının
yakla ık %15’ini olu turur ( 24).
Makroskopik olarak düzensiz infiltratif ya da iyi sınırlı olabilece i gibi bazen lezyon
çıplak gözle görülmeyebilir. Kalsifilasyonun sık görülmeyi i, diffüz büyüme paterni ve
multifokal olabilmesi mamografide saptanmasını güçle tirir. Bilateral karsinom de i ik
serilerde %6-28 oranında bildirilmi tir (15).
16
Mikroskobik olarak kohezyonları zayıf, küçük, üniform, yuvarlak hücrelerin lineer
bir dizilim göstermesi (indian file) ya da stroma içinde dar trabeküller
eklinde
infiltrasyonu ile karakterizedir. Kohezyon yoklu u bu tümör için ayırt edici bir özelliktir.
Tümör hücreleri duktuslar ve lobülüsler etrafında targetoid dizilim gösterirler (16,21,28).
Normal glandüler yapıların korunmasına lobüler karsinomlarda sık rastlanır. Atlayıcı
lezyonlar da lobüler karsinomlarda sık görülür (21). Malign hücreler daha küçük, daha az
pleomorfik, mitotik figürler daha az, nekroz nadirdir. ntrasitoplazmik lümen varlı ı sık
görülür. Ta lı yüzük hücreli alanlar görülebilir (15,16). nvaziv lobüler karsinomlarda
stroma genellikle abondan ve yo un fibröz tiptedir. Hemen her vakada periduktal ve
perivenöz elastozis oda ı görülür.
nvaziv lobüler karsinomun farklı büyüme paternine sahip ancak klasik tiple aynı
sitolojik özellikleri ve kohezyon kaybını gösteren bir takım varyantları vardır: solid patern,
alveoler patern, tubülolobüler patern, pleomorfik-apokrin varyant (15,,16,28). nvaziv
lobüler karsinomun
subtiplerini mikroskopik olarak invaziv duktal karsinomdan ayırt
etmek bazen çok güçtür. Klasik invaziv lobüler karsinomda %80-90 varyantlarında
%50’den az in situ lobüler karsinom birlikteli i görülmektedir (15).
nvaziv lobüler karsinomda aksiller lenf nodu tutunumu %3-10 arasında de i ir.
Metastatik yayılım bazen izole hücreler eklinde olabilir ve histiyositlerden ayırım için
immunhistokimyasal boyama gerekebilir.
nvaziv lobüler karsinomun metastatik kapasitesi invaziv duktal karsinoma göre daha
fazladır (15).
TUBÜLER KARS NOM
Meme kanserlerinin %2’sini olu turan iyi prognozlu bir tümörüdür. Genellikle duktal
NOS karsinomdan daha ya lı hastalarda daha küçük boyutta, daha az aksiller metastaz
yapmı olarak kar ımıza çıkar (16,20). Makroskobik olarak duktal NOS karsinomdan farkı
yoktur. Ancak boyutu genellikle 0,2-2 cm arasında de i ir. Mikroskobik olarak açık bir
lümen etrafını çevreleyen tek tabaka epitelyal hücrelerin olu turdu u yuvarlak veya oval
tubüllerle karakterlidir. Tubüllerin bir kenarı uzamı görünümdedir. Nükleer plemorfizm
ve mitotik aktivite azdır. Myoepital tabakası yoktur. Bu durum sklerozan adenozis ile
ayırıcı tanısında önemlidir (15).
17
NVAZ V KR BR FORM KARS NOM
Meme kanserlerinin %0.8-3.5’ini olu turur. yi prognozludur. 53-58 ya ları arasında
görülür. Genellikle kitle olu turmaz. Mamografide mikrokalsifikasyonlarla karakterlidir.
On yıllık ya am süresi %90-100 arasında de i ir (24).
MEDÜLLER KARS NOM
Meme karsinomlarının %1-7’sini olu turur. Ortalama görülme ya ı 45-52’dir.
Makroskobik olarak yuvarlak iyi sınırlı ve yumu aktır. Griden beyaza kadar de i en,
sıklıkla nekroz ve kanama içeren kesit yüzü vardır. Boyutu genellikle 2.0-2.9 cm
arasındadır.
Mikroskobik olarak medüller karsinom çok az stroma, belirgin lenfoplazmositer
infiltrasyon içerisinde az diferansiye hücrelerin olu turdu u kordonlarla karekterize iyi
sınırlı bir tümördür. Tümör hücrleri genellikle belirgin kırmızı bir sitoplazmaya sahiptir.
Nükleer pleomorfizm ve mitoz yüksek seviyededir. Sinsityal bir yapı mevcuttur. Tümör
hücreleri glandüler yapı olu turmazlar. yi bir prognoza sahiptir (15,16).
MÜS N ÜRETEN KARS NOMLAR
Belirgin ekstrasellüler ve intrasellüler müsin üreten tümörlerdir. Bu tümörler;
müsinöz karsinom, müsinöz kist adenokarsinom ve ta lı yüzük hücreli karsinom olarak
üçe ayrılırlar (16).
NÖROENDOKR N TÜMÖRLER
Memenin
nöroendokrin
tümörleri
gastrointestinal
sistem
ve
akci erdeki
nöroendokrin tümörlerle aynı morfolojik özellikleri ta ırlar. %2-5 oranında görülürler ve
hastaların ço unlu u altıncı veya yedinci dekadtadır. Solid nöroendokrin karsinom, küçük
hücreli karsinom ve büyük hücreli nöroendokrin karsinom olarak üçe ayrılırlar (15,20).
NVAZ V PAP LLER KARS NOM
yi prognozlu, %1-2’den az görülen meme tümörleridir. Sıklıkla postmenopozal
hastalarda görülür. Di er meme kanserlerinden ayırıcı belirgin makroskobik bir özelli i
yoktur (15,16). Mikroskobik olarak, sınırlı ince veya künt papillalar ve bunların solid
alanlar eklinde stromaya uzanımları ile karakterlidir. Genellikle grade II tümörlerdir.
Vakaların %25’inde duktal in situ karsinom mevcuttur. Üçte birinde lenfatik invazyon
vardır (15).
18
NVAZ V M KROPAP LLER KARS NOM
Meme kanserleri içinde görülme sıklı ı %2’den azdır. Klini e solid kitle olarak
gelirler ve ilk ba vuruda hastaların %72-75’inde aksiller lenf nodu metastazı
mevcuttur (16).
APOKR N KARS NOM
Tümör hücrelerinin sitolojik ve immunhistokimyasal olarak %90’dan fazlasını
apokrin hücrelerin olu turdu u bir karsinomdur. Prospektif serilerde meme tümörleri
içinde görülme sıklı ı %0.4 bulunmu tur (15,21).
METAPLAST K KARS NOMLAR
Bütün meme kanserleri içinde görülme sıklı ı %1’den azdır. A a ıdaki gibi
sınıflandırılırlar:
Saf epitelyal
Skuamöz:Büyük hücreli keratinize, i si hücreli, akantolitik tip skuamöz karsinom.
si hücre differasiyasyonu gösteren adenokarsinom.
Adenoskuamöz, mukoepidermoid karsinomu da içerir.
Epitelyal ve mezenkimal karı ık
Kondroid metaplazili karsinom
Osseoz metaplazili karsinom
Karsinosarkom
19
PROGNOST K PARAMETRELER
1- Hasta ya ı: 50 ya üzeri ve 35 ya altı hastaların kötü prognoza sahip oldu u
bulunmu tur (10).
2- Nodal metastaz: Mastektomi ile tedavi edilen invaziv karsinomlu hastalarda, pozitif
aksiller lenf nodu en önemli prognostik faktördür. Hastalıksız ya am süresi, rekürrens,
rekürrens hızı ve tedaviye yanıtsızlık pozitif aksiller lenf nodu sayısı ile orantılıdır(15).
Ayrıca lenf nodu metastazında ekstranodal yayılımın varlı ı da kötü bir prognostik
faktördür (29).
3-Stromal
invazyon:Morfololojik
parametreler
içinde
en
önemli
prognostik
belirleyicidir(10).
4- Tümör çapı: Evreleme sisteminde kullanılan ba ımsız bir prognostik faktördür. Primer
tümörün çapı, nodal metastaz insidensi ve survi ile iyi korelasyon gösterir (15,16).
5- Tümör tipi: Klasik duktal ve lobüler karsinom arasında anlamlı prognostik bir farklılık
yoktur. Tubüler karsinom, kribriform karsinom ,müsinöz karsinom, papillaer karsinom ve
adenoid kistik karsinomda prognoz daha iyi, ta lı yüzük hücreli karsinom ve
karsinosarkom da prognoz oldukça kötüdür (15,16,21).
6- Grade: nvaziv duktal karsinom ve di er tüm invaziv tümörler, tubül/gland formasyonu,
nükleer pleomorfizm, mitotik sayıya göre "grade"lendirilir (Tablo 3) (16,20).
20
Tablo 3:Meme’nin histolojik semi-kantitatif grade’leme metodu.
(Elston ve Elis’e göre)
Özellik
Skor
Tubül ve gland formasyonu
Tümörün büyük ço unlu u (>%75)
1
Orta derecede (10-75%)
2
Az veya hiç (<10%)
3
Nükleer pleomorfizm
Küçük, regüler uniform hücreler
1
Orta derecede boyut artı ı ve de i kenlik
2
Belirgin de i kenlik
3
Mitotik sayı
Mikroskop sahası alanına ba lıdır
1-3
Üç de i ik alan yüzölçümünde mitotik sayım örnekleri
Alan çapı (mm)
0.44
0.59
0.63
Alan yüzölçümü (mm²)
0.152
0.274
0.312
1 puan
0-5
0-9
0-11
2 puan
6-10
10-19
12-22
3 puan
>11
>20
>23
Mitotik sayım
Grade 1 – iyi diferansiye: 3-5 puan
Grade 2 – orta diferansiye: 6-7 puan
Grade 3 – az diferansiye: 8-9 puan
Ancak yapılan bazı çalı malar yukarıdaki histolojik gradelemenin yanında nükleer
bir gradeleme sistemininde yapılması gerekti ini, nükleer gradelemenin histolojik
gradeleme dı ında prognostik bir faktör oldu unu savunmu lardır. Ayrıca duktal karsinom
dı ındaki meme karsinomlarında
histolojik grade kullanıllamaz, daha çok nükleer
gradeleme sistemi kullanılır. Contesso ve arkada larının nükleer gradeleme sistemi
a a ıdaki gibidir:
Nükleer Grade I- Uniform boyutta ve ekilde nukleuslar.
Nükleer Grade II- Nukleuslarda orta derecede boyut artı ı ve de i kenlik.
Nükleer Grade III- Yüksek seviyede de i ken, bizar, dev nukleuslar (15).
7- Evre: Çok güçlü bir prognostik faktördür. Meme kanserinin evrelendirilmesi hastalı ın
anotomik yaygınlı ını de erlendirmek ve tedavinin tipini belirlemek için gereklidir.
Evrelemede tümörün boyutu (T), lenf nodu metastazının olup olmaması (N) ve uzak
metastazın olup olmamasını (M) esas alan TNM evreleme sistemi kullanılmaktadır (16).
21
MEME KARS NOMUNDA TNM SINIFLAMASI (WHO 2003)
T- Primer tümör
Tx Saptanamayan tümör.
T0 Primer tümöre ait bulgu yok.
Tis Karsinoma in situ.
Tis(DC S) Duktal karsinoma in situ.
Tis(LC S) Lobüler karsinoma in situ.
Tis(Paget) Tümör olmaksızın meme ba ının Paget hastalı ı.
Not:Tümörlü Paget hastalı ı tümörün boyutuna göre sınıflandırılır.
T1 Tümör en büyük boyutunda 2cm veya daha az.
T1mic Mikroinvazyon en büyük boyutunda 0,1cm veya daha az.*
T1a Tümör en büyük boyutunda 0,1cm’den büyük , 0,5cm’den küçük ölçüde.
T1b Tümör en büyük boyutunda 0,5cm’den büyük , 1cm’den küçük ölçüde.
T1c Tümör en büyük boyutunda 1cm’den büyük , 2cm’den küçük ölçüde.
T2 Tümör en büyük boyutunda 2cm’den büyük , 5cm’den küçük ölçüde.
T3 Tümör en büyük boyutunda 5cm’den büyük ölçüde.
T4 Tümörün boyutuna bakmaksızın gögüs duvarına veya deriye direkt yayılımın
bulunması.
Not:Gö üs duvarı tanımı, kaburgalar, interkostal kaslar,ve serratus anterior kasını içerir, ancak pektoral
kası içermez.
T4a Gö üs duvarına yayılım.
T4b Ödem (portakal kabu u görünümü) veya meme derisinde ülserasyon veya aynı
taraf memede satellit deri nodülleri.
T4c Yukarıda belirtilen 4a ve4b’nin birlikte görülmesi.
T4d nflamatuar karsinom.**
Not:*Mikroinvazyon en büyük çapında 0,1cm’den büyük bir oda ı içermeyen kanser hücrelerinin bazal
membranı a arak çevre dokulara yayılmasıdır.birden fazla mikroinvazyon oda ı varsa mikroinvazyonu
sınıflamak
için
sadece
en
büyük
oda ın
ölçüsü
de erlendirilir(tüm
odakların
toplamını
kullanmayınız).Birden çok mikroinvazyon oda ının varlı ı, birden çok ve daha büyük invaziv karsinomlarla
birlikte olabilece inden belirtilmelidir.
** Memenin inflamatuar karsinomugenellikle altta bir kitle olmaksızın meme derisinin erizipeloid sınırları
olan diffüz belirgin deri endürasyonu ile karekterlidir.Klinik olarak inflamatuar karsinomun patolojik
evrelemesi sırasında (T4d) ,e er deri biopsisisi negatifse ve lokalize ölçülebilir primer bir kanser yoksa T
kategorisi evre pTx kabul edilir.Evre T4b veT4d’de belirtilenler hariç, meme ba ının retraksiyonu,veya di er
deri de i iklikleri T1,T2,T3,,2de de sınıflamayı etkilemeksizin görülebilir.
22
N- Bölgesel Lenf Nodları
Nx Bölgesel lenf nodları elde edilemiyor (örn: daha önce çıkartılmı ).
N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.
N1 Aynı taraf fikse olmayan lenf nodları metastazı.
N2 Aynı tarafın fikse lenf nodlarında metastaz veya aksiller lenf nodlarıının metaztazı
olmadı ı durumlarda aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin
metastaz.
N2a Birbirlerine veya di er yapılara fikse olan aksiller lenf nodlarında metastaz.
N2b Klinik olarak tesbit edilebilen* aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında metastaz,
kinik olarak aksiller lenf nodları tespit edilemiyor.
N3 Aynı taraf infraklaviküler lenf nodları aksiller lenf nodu metastazı olarak veya
olmaksızın metastazlı;veya klinik olara aynı taraf aksiller lenf nodları ve internal mamaryal
lenf nodları metastazlı; veya aynı taraf supraklaviküler lenf nodlarında aksiller ve internal
mamaryal lenf nodu tututlumu olarak veya olmaksızın metastazlı.
N3a nfraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.
N3b nternal mamaryal ve aksiller lenf nodu metastazları.
N3c Supraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.
M- Uzak Metastaz
Mx Uzak metastaz de erlendirilemiyor.
M0 Uzak metastaz yok.
M1 Uzak metastaz var.
PTNM Patolojik Sınıflama
pT- Primer Tümör
Primer kanserin patolojik sınıflaması için rezeksiyon sınırlarında makroskobik olarak
tümör hücresi görülmemelidir.Cerrahi sınırlarda sadece mikroskobik boyutlarda tümör
varsa bu olgu pT olarak sınıflanabilir.
pN- Bölgesel lenf nodları
pNx Bölgesel lenf nodları de erlendirilemedi (daha önce çıkartılmı
veya hiç
çıkartılmamı ).
pN0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.*
pN1mi Mikrometastazlar (hepsi 0,2mm’den büyük fakat hiçbiri en büyük boyutunda
2mm’den büyük de il).
23
pN1 Aynı taraf 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve/veya klinik olarak tespit edilemeyen,
ancak sentinel lenf nodu ara tırılmasında internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik
metastaz.**
pN1a En azından bir tanesi en geni boyutunda 2mm’den büyük, 1-3 aksiller lenf bezinde
metastaz.
pN1b Klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile tespit edilen
internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik metastaz.
pN1c 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel
lenf nodu incelemesinde tespit edilen internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik
metastaz.
pN2 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 4-9 metastaz ve/veya aynı taraf aksiller lenf nodu
metastazı olmaksızın, aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak tespit
edilmi .
pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı,en az bir tanesinde çap 2mm’den büyük.
pN2b Aksiller lenf nodu metastazı olmaksızın klinik olarak tespit edilebilen internal
mamaryal lenf nodlarında metastaz.
pN3 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla lenf nodu, veya infraklaviküler
lenf nodlarında metastaz, veya klinik olarak tespit edilmi aynı taraf internal mamaryal lenf
nodu metastazı ve bununla birlikte bir veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, veya
3’den daha fazla aksiller lenf nodu metastazı ve bununla birlikte klinik olarak tespit
edilememi
ancak internal mamaryal lenf nodlarında metastaz, veya ipsilateral
supraklaviküler lenf nodlarında metastaz.
pN3a Aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla metastaz (en az bir tanesi
2mm’den büyük) veya infraklaviküler lenf nodlarında metastaz.
pN3b Klinik olarak tespit edilmi internal mamaryal lenf nodu metastazı ve bununla
birlikte bir veya daha fazla aksiller lenf nodu pozitifli i, veya 3’den fazla aksiller lenf
nodunda metastaz ve klinik olarak tespit edilmemi ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile
tespit edilmi internal mamaryal lenf nodunda metastaz.
pN3c Supraklaviküler lenf nodlarında metastaz.
Not:* Rejyonel lenf nodlarında sadece izole tümör hücrelerinin oldu u vakalar pN0 olarak
sınıflandırılır. sole tümör hücreleri H&E ile bulunamayan ancak immunhistokimyasal
veya moleküler metodlarla bulunan 0,2mm’den daha küçük çapa sahip tek tümör hücresi
veya küçük hücre kümeleridir.
TC’ler tipik olarak metastatik aktivite kanıtları
göstermezler.
pM- Uzak metastaz. pM kategorileri di er m kategorileri ile aynıdır (15).
24
STAGE SINIFLAMASI
WHO 2003
Stage0
Tis
N0
M0
Stage I
T1
N0
M0
StageIIA
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T2
N1
M0
N0
M0
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1,2
M0
T4
N0,N1,N2
M0
StageIIB
T3
StageIIIA
StageIIIB
StageIIIC
Herhangi T
N3
M0
StageIV
Herhangi T
Herhangi N
M1
8- Vasküler invazyon: Tümör hücrelerinin vasküler bo luklarında görülmesi lenf bezi
metastazı ile kuvvetli ili kilidir. Vasküler invazyon erken lokal rekürrens ve uzak
metastazın önemli bir belirleyicisidir (15).
9- Stromal reaksiyon (30).
10- Tümör nekrozu (15).
11- Cilt ve meme ba ı invazyonu (21).
12- Bilateralite (15,16).
13- Hormon reseptörleri: (ER ve PR)
Hormon reseptörlerinin pozitifli i hormon tedavisi ve kemoterapiye cevap ile ili kili
oldu undan meme kanserlerinde tedavinin düzenlenmesi için öströjen ve progesteron
reseptörlerinin
belirlenmesi günümüzde standart bir çalı madır.(10 ). Öströjen pozitif
hastalarda tedaviye yanıt oranı %70 iken reseptör negatif hastalarda bu oran %5’dir.Her
iki resptörüde pozitif olan hastalarda tedaviye yanıt çok daha iyidir (2,20,30).
Östrojen
ve benzeri ligandlar etkilerini hücre içine sızarak ve çekirdekteki ER’ne
ba lanarak yapmaktadır. Bu ba lanma ile dimerize olan reseptör DNA üzerindeki hedef
noktalara ba lanmaktadır (10).
25
Alfa ve Beta iki izoformu olan ER’nün alfa izoformu ‘’klasik’’ER olarak bilinen ve 595
aminoasitlik bir moleküldür.Beta formu daha kısadır ve 530 amiasitten olu ur.Her iki
molekülün DNA’yı ba layan bölümü %95’e yakın bir benzerlik gösterir.Bu iki izoformun
kendilerine has fizyolojik rollerini yapan hormon ba ladıkları bölümlerdeki
farklılıklardır (49).
ER ve PR onkogen veya tümör supressör gen sınıfına dahil edilmezler ancak meme
kanserinin hem ba langıcında hemde ilerlemesinde aracı rol oynadıkllarından kanser geni
gibi dü ünülebilir (49).
14- Hücre proliferasyonu: Yüksek proliferasyon hızına sahip tümörler daha kötü
prognozludur. Hücre proliferasyonu mitoz sayımı, immun histokiyasal olarak ki-67,
PCNA, katepsin D, p53, bcl-2, CerbB-2, EGFR ekspresyonu analizi ve flow sitometri gibi
yöntemlerle belirlenir (16).
Katepsin D:Asidik lizozomal bir proteazdır.Meme kanser hücrelerinin proliferasyonu ve
tümör invazyonunda rol oynayan prognozla ili kili bir enzimdir (20).
p53: 17. Kromozomun kısa kolunda yer alan bir tümör supressör genidir. Hücre siklusunda
özellikle DNA hasarında hücrenin G1 fazından S fazına geçi in denetlenmesinde görevi
vardır. p53 geninde mutasyon geli mesi bu fonksiyonun durmasına yol açar (20,30).
Yapılan bir çok çalı mada meme kanserlerindeki 17 P’nin kaybı ile malign histolojik
özellikler arasında yakın ili ki gösterilmi tir. P53 ekspresyonu gösteren meme
kanserlerinde; yüksek histolojik grade,yüksek proliferasyon indeksi, aneploidi, ER ve PR
yoklu u arasında korelasyon mevcuttur. Meme kanserlerinin %20-30’unda
p53
inaktivasyonu gözlenmi tir (32).
bcl-2:Mitokondrion, Endoplazmik retikulum ve nükleus membranında yerle ik bir
proteindir.Hücrelerin apopitoza gidi inde rolleri vardır. bcl-2’nin meme tümör dokularında
varlı ını gösteren bir çok çalı ma mevcuttur.Genelde bcl-2 ekspresyonu ER varlı ı ile
korelasyon gösterirken EGFR ve p53 ekspresyonu ile zıt korelasyon gösterirler (25).
CerbB-2: (Her2 /Neu): p185 olarak isimlendirilen bu onkogen 17.kromozomda q122ye
yerle mi tir ve protein ürünü hücre bölünmesi ve farklıla masına katılır. Ancak gen
yapısında bir de i iklik meydana geldi inde veya amplifikasyonu ve a ırı ekspresyonu
nedeniyle kanser patogenezine katılan bu onkogen meme kanserleri için önemli bir
prognostik marker olarak kabul edilmektedir (26).
26
CerbB-2 onkoproteini plazma membranına yerle en epidermal büyüme faktörüne benzer
bir transmembran reseptör proteinidir.Bu onkogen EGFR ailesinin ikinci üyesidir. Meme
karsinomlarının
%15-25’unda
FISH
ile
saptanan
HER-2
amplifikasyonu
ve
immunhistokimyasal yöntemle saptanan protein overekspresyonu vardır (26).
HER-2overekspresyonu kötü prognostik parametredir ve genellikle histolojik grade’i
yüksek,
lenf
nodumetastazı
olan
ve
hormon
reseptörleri
negatif
tümörlerde
görülmektedir(.mavi kitap 31,26.) CerbB-2 genini a ırı ekspreyonu veya amplifikasyonu
meme kanserlerindeki transforme hücrelerin %10-40’ında gösterilmi tir.Bu onkogenin
kopya sayılarının yüksek bulunu u, tümörün grade’i ile do ru orantılı olarak
saptanmı tır.CerbB-2 geninin amplifikasyonuna sahip hastalarda ve metastazı bulunan
meme kanserli hastalarda kullanılan ve de ilk olu turulan bioiojil düzenleyici Trastuzumab
(Herceptin )’dir.Bu ilaç CerbB-2 proteinine yüksek ba lanma kapasitesine sahip, insana
göre geli tirilmi rekombinant monoklonal antikordur ve CerbB-2’yi a ırı üreten meme
kanser hücrelerinin büyümesini baskılar (26)
EGFR:(Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü,HER1):Hücre memebran reseptörü olan
EGFR
ailesi
HER1,HER2,HER3,HER4’den
olu ur.Her
üçüde
yapısal
homoloji
gösterirler.EGFR;170 kD’luk bir transmembran glikoproteinidir ve stoplazmik parçası
trozin kinaz aktivitesi gösterir.Ligandları EGF,Heregulin ve Kripto-1’dir. EGFR gen
amplifikasyonunun kötü prognozla il kili oldu u bir çok karsinomda gösterilmi tir.Kanser
hücrelerinde gen amplifikasyonunun gözlenmesi onun onkogen oldu unun göstergesidir.
Hormona ba ımlı ve ba ımsız meme kanserleri üzerinde yapılan bir çok çalı mada ER (-)
olan tümör gruplarının ER(+) gruplardan anlamlı olarak EGFR ekspresyonu daha yüksek
oranda izlenmi tir (31).
BRCA1 ve BRCA2: Son 20 yıllık bir çalı mada meme karsinomlarında BRCA1 ve
BRCA2 yatkınlık genleri klonlanmı tır. Bu genler DNA hasarının tamirinde rol oynayan
proteinleri kodlar.Bu genlerin eksikli inde ortaya çıkan DNA hasar birikimleri kansere yol
açar.Meme karsinomlarının %10’unda BRCA gen mutasyonları
saptanmı tır.BRCA1
17.kromozomun q21 bölgesinde lokalizedir.BRCA2 geni ise 13.kromozomun q12-13
bölgesindedir (31).
27
Meme kanseri olan kadınların %5-10 ‘unda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının
oldu u tahmin ediliyor. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları, Yahudi kökenli kadınlarda daha
yaygın. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları ta ıyan kadınlarda, ya am boyu meme kanseri
olu ma riski %40-85 arasında de i iyor. Meme kanseri hikayesi olan ta ıyıcıların
kontralateral hastalık riski, yılda %5 kadar yüksektir.
BRCA2 mutasyonları ta ıyan erkekler de yüksek meme kanseri riski ta ıyorlar. Her
iki gendeki mutasyonlar aynı zamanda yüksek over kanseri riskine de yol açar. Ek olarak,
mutasyon ta ıyıcıları di er kanserler için de yüksek risk ta ıyor olabilirler ( 31,47 ).
MEME KANSER SINIFLAMASINA YEN YAKLA IM VE
BAZAL BENZER MEME KARS NOMLARI
Meme kanseri;
morfolojik, prognostik ve tedaviye cevap açısından oldukça
heterojen bir hastalık olup bu heterojenite nedeni olarak altta yatan hedef hücre (kanser
hücresi) popülasyonundaki farklılık, farklı onkogen aktivasyonu ve/veya tümör supresor
gen fonksiyon kayıplarındaki de i ik kombinasyonlar suçlanmaktadır. Fakat yıllardır
morfoloji temelli bir klasifikasyon temelinden hareket edilmektedir. Son çalı malar meme
kanserlerinde CK5 ve CK14 ve CK 17 varlı ını ara tırmakta ve klasifikasyonu buna
dayanarak yapmaya yönelmektedir. Bu tip keratin ekspresyonunu gösteren sporadik
karsinomların kötü prognozlu ve BRCA1 ile ili kili oldukları üzerinde durulmaktadır (47).
Bu önemli gözlem “fonksiyonel meme kanseri”denen yeni bir sınıflamaya götürmektedir.
Bu sonuçlar kanserli meme dokusu kadar normal meme dokusunun da incelenmesi ve
ekspresyon profilinin ara tırılmasına yöneltmi tir.
Meme dokusu meme ba ından terminal ünitelere kadar 2 temel tip hücreden olu ur.
Dı ta-bazalde kontraktil özellikli, epitel hücreleri (myoepitel) ; içte ise sekretuar özellikli
luminal hücre. Deneysel çalı malar uzun zamandır meme epiteli içinde kendini ve memeyi
yenileyen /tamir eden adult stem hücre varlı ını ara tırmaktadır. Ancak 10 yılı a an süredir
öne sürülen bu hücreleri gösteren spesifik bir belirleyici ortaya konamamı tır. Son
zamanlarda yüksek molkül.a ırlıklı keratinler (CK5/14) ve hücre dizisine spesifik
markerler kullanılarak (CK8/18 ve SMA) ortak progenitör hücre varlı ı hakkında daha çok
delil elde edilebilmi tir (9).
28
1980’li yılların ba larında Moll ve arkada ları de i ik insan tümörlerinde
CK
ekspresyonlarını ara tırarak katalog haline getirmeyi amaçladılar ve çalı maya alınan 7
meme kanseri olgusundan 4’ü basit tip sitokeratinleri (CK 7, 8,18 ve 19) eksprese ederken
3’ünde ilaveten Ck 6 ekspresyonu bulundu. Daha sonraki 3 yılda epidermisin bazal tabaka
hücrelerinin CK 5 ve CK14’ ün de içinde oldu u bir grup sitokeratini eksprese etti i
anla ıldı ve bu keratinlere bazal tip keratinler dendi. Meme ve bazı organlarda myoepitel
denilen hücrelerin bazal CK eksprese etti i de anla ıldı. Ayrıca myoepitelial tümör /
karsinomlar yanısıra duktal ve lobüler karsinomlarda da
bazal tip siitokeratinlerin
ekspresse olabildi i görüldü ( % 0- % 17,4) (34).
1987’de Dairkee ve arkada ları memede bazal CK(+) karsinomların daha erken
rekürrens yaptı ını ve prognostik öneme sahip olabilece ini belirttiler (35).
1990 da Domagala ve arkada ları vimentin ekpresse eden lenf nodu metastazı
negatif, fakat 5 yıl içinde kötü gidi gösteren bir grup tümör tanımladılar. Bunlar aynı
zamanda geni
santral nekrozlu, yüksek
grade’li, mitotik indeksi yüksek, ER(-)
tümörlerdi.(35)
Santini ve arkada ları da benzer özellikte ayrıca EGFR(+), CK14-17 (+), SMA(+)
tümörler tanımladılar (36).
1998’de Malzahn ve arkada ları vimentin(-),
grade3 ve ER(-) tümörler içinde
CK5-14-17 pozitifli i gösteren küçük bir alt grubun tüm sa kalım ve hastalıksız sa kalım
açısından kısa survive sahip olabilece ini ileri sürdüler.
Sonuç olarak
bu grup tümörler
son zamanlarda
sık bahsedilen moleküler
çalı malarında ilgi oda ı haline gelmi ve son 10 yılda moleküler çalı malar hız kazanmı
binlerce genin e zamanlı olarak de erlendirilmesi imkanı do mu tur. Tümör dokusu
örneklerinden
gen ekspresyon profili (GEP) çıkarılarak
meme kanserlerinde
yeni
moleküler klasifikasyona gidilmi tir (37).
Memede GEP’e dayalı kanser klasifikasyon çalı maları ilk kez 2000’de Perou ve
arkada ları tarafından ba latıldı ( 38 ).
Meme karsinomlarının cDNA mikroarray yöntemi ile gen ekspresyonları incelendi
ve bu sonuçlara göre gruplara ayrıldı (38). GEP sonuçları genellikle 5 ana gruptan
bahsetmektedir ( ekil4).
Luminal A, Luminal B, Normal meme benzeri, Her-2
overeksprese eden, Bazal benzeri (9).
29
Luminal: ER(+)dir.ve ER ‘ye cevap veren genler ekspresse olmu tur. Ayrıca PR, GATA3,
BCL2 ekspresyonuda yüksektir. Her-2 overekspresyonu zayıftır.
Luminal A’da ER ile ili kili
genler daha fazla ekspresse edilirken, Luminal B’de
proliferatif genlerin ekspresyonu daha fazladır. Özellikle Her-2 overekspresyonu yüksektir.
CK8/18 Luminal A’da yüksek orandadır, Luminal B’de de i kendir .
Bazal benzeri : ER(-), Her-2(-), Myoepitel marker ekspresyonu dü ük, EGFR, Pcatherin,
cKit, Bazal sitokeratin(CK5/6,CK14,CK17) ekspresyonu yüksek, kötü prognoz, genç ya ,
BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili tümörlerdir .
ncelenen bazal benzeri tümörlerin morfolojik olarak genelde grade 3, Duktal/NOS veya
metaplastik., co rafik nekrozu sık, itici invazyon sınırı, stromal lenfositik cevabı yüksek
oldu u gözlenmi tir.
Her-2 overekspresse eden:HER-2 onkogen ekspresyonu yüksek olup, ER(-) tümörlerdir.
Normal meme benzeri: Gen ekspresyonu olarak Bazal epitel hücre ve adipöz doku hücre
genleri yüksek derecede eksprese edilirken, lüminal epitel gen ekpresyonu. Zayıftır. Bazı
literatürlerde
yapılan
HK
çalı malarında
boyanma
izlenemedi inden
dolayı
isimlendirilemeyen (undetermine) grup da denilmektedir(18,40,47,51).
ekil 4: Perou ve arkada larının 82 meme karsinomu olgusunda 689 intrensek gen seti
hazırlanarak yapılan GEP sonucunda olu an 4 subgrup. Her-2 pozitif (kahverengi), luminal (mavi),
normal meme benzeri (ye il), bazal benzeri (turuncu). (From Rouzier R, Perou CM, Symmans WF
et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative) .
30
Nielsen ve arkada ları bazal benzeri tümör grubunu incelediler ve bu gruba yapılan IHK
çalı malar sonucu: ER(-), HER.2(-), Bazal CK(+), EGFR(+), c.kit(+) buldular (tablo 4). Bu
panelin basal benzeri meme karsinomların identifikasyonu için çok uygun oldu unu,
EGFR (HER.-1) ve c.kit pozitifli inin yeni tedavi hedefi olabilece ini vurguladılar (40).
Tablo 4: Nielsen.O.T ve arkada larının çalı masında 663 meme karsinomu olgusuna uygulanan
cDNA Mikroarray analizi sonucu olu an 4 grubun mmun histokimyasal karakterleri . (a) HER2
pozitif ( 3+ membranöz boyanma ) grup H olarak isimlendirilmi .; (b) HER2 negatif ve ER
pozitif, ise grup E; (c) E er tümor HER-2 ve ER negatif ama bazal sitokeratin ve veya EGFR ile
pozitif ise (CK 5/6, ve/veya EGFR) grup B; (d) E er tumor 4 marker ile boyanmıyorsa , grup N
(undetermine) olarak isimlendirilmi tir. Bazal grup % 15 oranında izlenmi tir (40).
Grup
HER2
ER
sitokeratin 5/6 ve/veya EGFR
H (HER2)
Pozitif
negatif
negatif
Boyanma oranı
(%)
150 (%23)
E (luminal)
Negatif
Pozitif
negatif
263 (%40)
B (bazal tip)
Negatif
Negatif
Biri veya her ikisi pozitif
102 (%15)
N (negatif)
Negatif
Negatif
Negatif
148 (22)
Fulford ve Easton a göre; meme kanseri yaygın ve heterojen bir hastalık grubudur.
Klinik olarak bu kadar geni da ılım göstermelerine ra men ço u meme kanseri (%75-80)
aynı histolojik tanıyı (NOS- invaziv duktal karsinom) almaktadır. Tümörlerin büyük bir
bölümü luminal fenotipte olup; memenin duktus ve asinüslerindeki iç kısımda (luminal
yüz) yer alan hücrelerin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bunlar; ER, PR, CK8,
CK18 ve CK19’ dur. Ancak
meme kanserlerinin
%2-18’i ise memenin duktus ve
asinüslerindeki dı kısımda yer alan kontraktil miyoepitel veya bazal tabaka hücrelerinin
salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bu proteinler yüksek molekül a ırlıklı
sitokeratinler CK14, CK5/6, CK17 ) ve düz kas aktini markerleridir. ( SMA, Calponin,
p63 ). Henüz bu grup tümörler rutin pratikte tanınamamakta ve terminolojileri konusunda
da net bir konsensus yoktur. Bu kadar büyük oranda görülen kanserin
tek bir histolojik
kategoriye sokulması çok anlamlı de ildir. Farklı ara tırmacılar, bu tümörlere bazaloid,
bazal benzeri veya miyoepitel diferansiasyon gösteren duktal karsinom gibi de i ik
isimler vermektedir. Bu tipler genelde kötü prognozlu, beyin ve akci er metastazları
sıktır. Surveyleri kısa, ER(-) ve HER-2 (-) oldukları için monoterapi ansları yoktur.
31
Sonuç olarak; mmunhistokimyasal olarak CK5/6, ER, HER-2, EGFR paneli basal
benzeri meme karsinomlarını belirlemek için iyi bir kombinasyon’dur (9).
Fulford G ve arkada ları ba ka bir çalı masında bazal benzeri meme karsinomlarını
uzun dönem survey ve metastaz açısından incelediler ve
443 grade3 Invaziv duktal
karsinom olgusunda yapılan HK çalı mada %20 olguda CK14 (+) bulundu. Basal
benzeri tümörlerin farklı biyolojik davranı a sahip olup lenf nodu , karaci er ve kemik
metastazları az ancak beyin metastazı daha çok oldu u gözlendi. Uzun süreli survey CK14
pozitiflerde negatiflere göre daha iyi gibi görünsede metastaz yaptı ında kötü klinik
seyirin hızlandı ı gözlendi. Bazal benzeri tümörlerinde
kendi aralarında da heterojen
oldu u; >%90 CK 14 (+) ise : Diffüz Bazal : daha iyi prognozlu, < %90 CK(+)ise
Bazoluminal tip : Daha kötü prognozlu oldu u gözlendi ( ekil 5) (41).
Laakso M ve arkada larına göre, bazal CK eksprese eden meme kanserleri tipik
olarak ER(-)’dir ve farklı gen ekspresyonları ile ayrı bir antitedir denildi. Bu grup içinde
de birden fazla biyolojik antite oldu u ileri sürüldü. IHK olarak CK5/14 ekspresyonlarına
bakıldı, image analizi ile boyanma yüzdeleri de erlendirildi. Sonuçlar olguların
klinikopatolojik özellikleri ve relapssız geçen süreleri ile kar ıla tırıldı. CK5/14 pozitifli i
% 10,5 olguda saptandı. %5-69 boyanma heterojen (dama tahtası benzeri) bazoluminal,
%70> boyanma diffüz bazal olarak kabul edildi (grafik1) (42).
Grafik1: Tümör hücrelerinin CK5/14 ekspresyon derecelerine göre da ılımı. Hetrojenöz boyanma
gösterenler bazoluminal, uniform boyanma gösterenler diffüz bazal subtip olarak isimlendirilmi tir.
CK14 ile boyanma oranı: %5-69:bazoluminal tip , % 70 ise diffüz bazal tip ( 42).
32
ekil 5 .Bazal CK ve Luminal CK ekspreyonuna göre meme karsinomu klasifikasyonu. Bazal
benzeri tümörler ço unlukla memenin (primitif )progenitör hücreleri ile aynı özellikte olup
luminal fenotipli tümörler; memenin diferansiye glandüler hücresiyle benzer özellik gösterirler.
Bazoluminal tümörler intermediate fenotipte olup, heterojenöz bazal sitokeratin ekspresyonu ve
yüksek HER-2 overekspresyonu gözlenir (41 ).
33
3) MATERYAL VE METOD
Çalı mamızda 2001-2007 tarihleri arasında
stanbul E itim ve Ara tırma
Hastanesinde meme karsinomu nedeniyle opere edilerek patoloji labaratuarına gönderilen
mastektomi ve eksizyonel biopsi materyalleri incelendi. Bunlardan 47 Öströjen reseptörü
ile negatif boyanan, 16 Öströjen reseptörü ile pozitif boyanan invaziv meme karsinomu
olgusu de erlendirilmeye elveri li bulunarak çalı ma kapsamına alındı. Hastalara ait klinik
bilgiler, tümörün lokalizasyonu, boyutu ve aksiller lenf nodlarına yayılıp yayılmadı ı ar iv
kayıtlarından elde edildi.
Olgulara ait labratuarımızın ar ivinde bulunan H&E ile boyalı preparatlar yeniden
incelendi. Tümörün histolojik tipi, histolojik grade, anjiolenfatik invazyon, aksiller lenf
nodu metastaz sayısı, santral nekroz ve fibroz, inflamatuar stromal cevap, infiltrasyon
paterni de erlendirildi. Her olgu için kanama ve nekroz içermeyen ve tümörü en iyi temsil
eden bloklar seçildi. Bu bloklardan 4 mikron kalınlı ında kesitler elde edilip immunhistokimyasal olarak; ER, PR, CerbB-2, SMA, Calponin, P63, CK5/6, CK14, CK17, CK
18, BRCA1 antikorları uygulandı.
Olgular tümör boyutuna göre pTNM sınıflaması esas alınarak 0-2cm (T1), 2-5cm
(T2), 5cm’nin üstü (T3) olarak gruplara ayrıldı.
Gradeleme Elston ve Ellis’in histolojik grade’leme sistemine göre ve Contesso’nun
nükleer gradeleme sistemine göre yapıldı. Tümöral lenfositik yanıt, tümör çevresindeki
lenfoplazmositer infiltrasyonun iddetine göre hafif, orta, a ır eklinde gruplandırıldı.
34
Anjiolenfatik invazyon için lenfatikleri ve vasküler yapıları dö eyici endotel
hücrelerinin seçilmesi ve bu hücre gruplarının, endotel hücreleri ile temasta olması esas
alınarak pozitif ve negatif olarak de erlendirildi.
Aksiller lenf nodu durumu de erlendirmesi pTNM sınıflamasındaki N sınıflaması
esas olarak alınarak; aynı taraf lenf nodunda metastaz yok(N0), aynı taraf 1-3 aksiller lenf
nodunda metastaz (N1), aynı taraf 4-9 aksiller lenf nodunda metastaz (N2), aynı taraf
aksiller lenf nodunda 10 veya daha fazla metastaz (N3) eklinde de erlendirildi. nternal
mamaryal
ve
di er
bölgesel
lenf
nodları
klinik
bilgi
yetersiz
oldu u
için
de erlendirilemedi.
Östrojen-progesteron reseptör boyanması %5’dan az ise ( - ), %5’dan fazla ise (+)
olarak de erlendirildi. CerbB-2 için overekspresyon skoru kullanıldı. Yaygın, kuvvetli
komplet membranöz boyanma: skor3 pozitif olarak kabul edidi.
KULLANILAN ANT KORLAR
Çalı mamızda toplam 63 olguya ER, PR, CerbB-2, Calponin, SMA, p63, CK5/6,
CK14, CK17, CK18, BRCA1 antikorları çalı ıldı . Kullandı ımız antikorlardan CK14
kullanıma hazır olup di erleri liyofilize doku kültürlerinden elde edildi i için, kendi
dilüsyon oranlarına göre distile su ile sulandırıldı (Tablo5).
TABLO 5: KULLANILAN PR MER ANT KORLAR
Antikor
Firma
Klon
Dilusyon
ER
Neomarkers
SP1
1:80
PR
Neomarkers
SP2
1:200
CerbB2
Neomarkers
e-4001+3B5
1:600
SMA
Neomarkers
1A4
1:150
P63
Neomarkers
4A4+Y4A3
1:300
Calponin
Neomarkers
CALP
1:200
CK5/6
Dako
D5/6B4
1:100
CK14
Neomarkers
LL002
Kullanıma hazır.
CK17
Neomarkers
E3
1:100
CK18
Thermo
DCLO
1:200
BRCA-1
Dako
GLK-2
1:100
35
MUNH STOK MYASAL BOYAMA YÖNTEM
mmunhistokimyasal çalı ma streptovidin – avidin – biotin yöntemiyle yapıldı.
Olgulara
immunhistokimyasal yöntem ile boyama için formalin fiksasyonlu parafin
gömülü bloklardan Pozitif Charge'li lamlara 4-5 mikronluk kesitler alındı. Tüm kesitler
deparafinize edilmek üzere etüvde bir gece bekletildi. 15 dakika içinde be kez ksilenden
geçirilmek suretiyle deparafinizasyona devam edildi. Daha sonra 20 dakika içinde üç farklı
%99’luk etil alkol ve üç farklı %96’lık alkolden geçirilerek kesitler hidrate edildi. Distile
suda be dakika yıkandı. Mikrodalga fırında 4 defa 5 dakika CK5/6 için 0.01M’lik edta
buffer, di erleri için 0.01M’lik sitrat buffer uygulaması yapıldı. Mikrodalgadan sonra, 20
dakika oda ısısına gelinceya kadar bekletildi. Distile su ile yıkandı. PBS (Phosphate
Buffered Saline)‘de 2 kez 3’er dakika bekletildi. Lam üzerindeki dokuların etrafı
hidrofobik kalemle çizildi. %3’lük Hidrojen peroksit ile 15 dakika bekletildikten sonra,
enzim isteyen antikorlardan Calponin için; Tripsin, CK5/6 için Proteinaz K damlatılıp 5
dakika bekletildikten sonra PBS’de 2 kez 3’er dakika bekletildi. Ultra V Blok damlatılarak
10 dakika inkübasyona bırakıldı.
Yıkamadan sonra
primer antikorları damlatılarak 1 saat süreyle inkübasyona
bırakıldı. PBS’de 2 kez 3’er dakika geçirildi. “Polyvalent secondary antibody” ile 15
dakika inkübe edildi. PBS’de 2 kez 3’er dakika bekletildikten sonra 15 dakika süreyle
Streptavidin
Peroksidaz
serumu
uygulandı.
Tekrar
PBS’den
geçirilen
dokular
AEC(kromojen) ile 15 dakika inkübe edildi. Renk alan camlar çe me suyunda yıkandıktan
sonra mayer hematoksilende bir dakika bekletildi. Son olarak kesitler su bazlı bir balsam
ile kapatıldı.
MMUNH STOK MYASAL DE ERLEND RME
Boyanan preparatlar ı ık mikroskobunda incelendi.
ER, PR, Sitokeratinler (CK5/6, CK14, CK17, CK18), BRCA1, p63, Calponin, SMA
için pozitif kontrol olarak internal alanlardaki normal memenin epitelial ve miyoepitelial
ve düz kas hücreleri kullanıldı.
CerbB-2 için pozitif kontrol olarak, daha önce kuvvetli pozitif boyandı ı bilinen,
eksternal kontrol bloklar kullanıldı. Hücrelerdeki boyanma semikantitatif bir skala ile
de erlendirildi (H skoru).
-
Boyanma yok.
-
Fokal alanlarda seyrek boyanma( %1-4 ) veya arada tek tek pozitif hücreler.
-
En azından bir odakta( %5-69) kuvvetli boyanma veya çok sayıda alanda ortadan
zayıfa kadar de i en boyanma.
36
-
Neoplastik hücrelerin %70’inden daha fazlasında kuvvetli boyanma .
ER, PR, P63 için nükleer boyanma, CerbB-2, için stoplazmik membranöz boyanma,
Sitokeratinler, SMA, Calponin, BRCA1 için stoplazmik boyanma paternleri pozitif olarak
kabul edildi.
STAT KSEL DE ERLEND RME
Bu çalı mada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile
yapılmı tır.
Verilerin de erlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart
sapma) yanı sıra nitel verilerin kar ıla tırmalarında ki-kare gerçeklik testi ve Fisher’in
kesin olasılık testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde de erlendirilmi tir.
37
4) BULGULAR
2000-2007 yılları arasında stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi’nde, eksizyonel
biopsi, lumpektomi, basit mastektomi, modifiye radikal mastektomi ve aksiller disseksiyon
yapılan,
patoloji bölümünde invaziv meme karsinomu tanısı alan, öströjen reseptörü
negatif 47 olgu çalı ma grubunu olu turdu. Kontrol grubu olarak 16 Östrojen reseptörü
pozitif invaziv meme karsinomu olgusu kullanıldı. ER (-) olguların %’78’i invaziv duktal
karsinom NOS, %6,3’ü
metaplastik karsinom, %'6,3’ü myoepitelial diferansiasyon
gösteren nvaziv duktal karsinom, %2,2’si nöroendokrin diferansiasyon gösteren nvaziv
duktal karsinom, % 2,2'si Apokrin diferansiasyon gösteren nvaziv duktal karsinom,
%4,25'i
invaziv lobüler karsinom, % 2,2’si’
mikst(müsinöz+ duktal) karsinom, %
2,2’si’mikst (lobuler+müsinöz) karsinomdu. En genç hasta 27, en ya lı hasta 79 ya ında
olup, ortalama
hasta ya ı 52’idi.
Olguların %36’sı
Tüm karsinomlara
nükleer grade’leme yapıldı.
nükleer grade (NG)II, %64’ü nükleer grade (NG)III olarak
de erlendirildi. Tümör çapları TNM klasifikasyonuna göre gruplandırıldı. Olguların
ortalama tumor çapı 3,6 cm olup %14’ü T1(0-2 cm), %.86.'sı T2(2-5 cm) ve T3 (5 cm
üzeri)'dü.
Olguların %64’ünde anjiolenfatik invazyon tespit edilmedi; % 36’sında anjiolenfatik
invazyon mevcuttu. %36,5’inde iltihabi stromal yanıt hafif, %29,5’inde orta, %39,5’inde
belirgindi.(Resim: 2). %27,65’inde pushing margin (Resim1 ) , %42,5’inde santral fibroznekroz mevcuttu. Tümör nekrozu 41 (%87,23) olguda mevcut olup 6 (%12,77) olguda
izlenmedi.
38
Aksiller lenf bezi metastazı sınıflandırılması TNM klasifikasyonuna göre yapıldı.
ER(-) olguların %41,2’sinde aksiller lenf bezi metastazı saptanmadı (N0), %58,8’inde
aksiller lenf bezi metastazı mevcuttu. %25,6’sı N1(1-3), %7,6’sı N2(4-9), %25,6’sı N3(10
ve üzeri) olarak saptandı (Tablo14).
Kontrol grubu olan ER (+) olguların
%81,25’ NOS nvaziv Duktal Karsinom,
%6,25’i mikst( lobüler+ duktal) karsinom, %12,25'i lobuler karsinomdu. En genç hasta
22, en ya lı hasta 70ya ında olup, ortalama hasta ya
53’dü.
%18,5’i nükleer grade
(NG)I, %68,5'i nükleer grade (NG)II, %13'ü nükleer grade (NG)III olarak de erlendirildi.
Tümör çapları ortalama 3,4 cm olup, TNM’e göre %33,5’i’ T1(0-2 cm), %66,5’i T2(2-5
cm) ve T3(5 cm üzeri)’ dü. %87,5’inde anjiolenfatik invazyon tespit edilmedi; %12,5’inde
anjiolenfatik invazyon mevcuttu. %64,5’inde iltahabi stromal yanıt hafif, %23,5’inda orta,
%12'sinde belirgindi. . Olguların hepsi infiltratif karakterde olup
santral fibrozis-nekroz
izlenmedi. Tümör nekrozu %37,5 olguda mevcut olup %62 olguda izlenmedi (Tablo15).
ER negatif olgularında yapılan immunhistokimyasal boyanma sonuçlarına göre;
CerbB-2 ile %21.2, CK5/6 ile %42.4, CK14 ile %38.3, CK17 ile %36.2, CK18 ile %63.6,
SMA ile %21.2, Calponin ile %21.2, p63 ile %14.9, BRCA1 ile %.55.3 pozitif boyanma
izlendi (Tablo:16,18).
Kontrol grubu olan ER pozitif olguların immunhistokimyasal boyanma sonuçlarına
göre; CerbB-2 ile %.25, CK5/6 ile %6.25, CK14 ile %6.25, CK17 ile %6.25, CK18 ile
%100, BRCA1 ile %31.25 pozitif boyanma izlendi. SMA, Calponin, p63 ile boyanma
izlenmedi (Tablo17,18).
HK analiz sonucunda ER negatif tümörlerde 6 olguda( %12,76 ) sadece bazal
sitokeratinlerle ( CK5/6, CK17, CK 14) pozitif boyanma izlendi. 10 Olguda( %21,7 )
bazal sitokeratin ve luminal sitokeratin( CK18) ile pozitif boyanma izlendi. 10 olguda
(%21) myoepitel markerler ( SMA, Calponin, p63) , ve veya CK14, CK18 ile pozitif
boyanma izlendi. 4 olguda (%8,5) luminal sitokeratin, bazal sitokeratin ve miyoepitel
markerlerle boyanma izlenmedi. 17 olguda(%36,17) sadece luminal sitokeratin(CK18)'le
pozitif boyanma izlendi (Tablo:16,19).
ER(-) tumor grubunda
CerbB-2 ile 10 olguda overekspresyon izlendi.(resim8).
Bunlardan bir olguda skor:2, di erlerin skor:3’dü. HER-2 pozitif 10 olgunun 6’sı sadece
luminal sitokeratin(CK18) ile , 3 tanesi bazal ve luminal sitokeratinlerle, 1 olguda sadece
bazal sitokeratinlerle pozitif boyanma izlendi (Tablo16).
39
Triple negatif 37 olgu saptandı. Bunlardan 11 olguda sadece luminal sitokeratinlerle,
5 olguda sadece bazal sitokeratinlerle, 7 olguda bazal ve luminal sitokeratinlerle pozitif
boyanma izlendi. 4 olguda hiçbir antikorla boyanma izlenmedi. (Tablo:16,25)
ER (+) tümörlerin HK analiz sonuçlarına göre bir olguda (%6,25) bazal CK+luminal
CK ile pozitif boyanma ve CerbB-2 ile overekspresyon izlendi. 16 olguda da luminal
sitokeratin(CK18)'le pozitif boyanma mevcuttu (tablo19).
Çalı mamızdaki verilerin de erlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların
(ortalama,standart sapma) yanı sıra nitel verilerin kar ıla tırmalarında ki-kare gerçeklik
testi ve Fisher’in kesin olasılık testi kullanıldı.
TABLO 6: ER NEGAT FL
VE HASTA YA I L K S
HASTA YA I ER POZ T F ER NEGAT F
(kontrol grup)
Hasta ya ı
N:16
N:47
50 Ya altı
4
%25
23
49
50 Ya üzeri
12
%75
24
51
ER negatifli i ile
hasta ya ları
²:1,9
P=0,169
kar ıla tırıldı ında
ER negatif olguların ya
ortalaması 52, ER pozitif olguların ya ortalaması 53 bulunmu ; ER negatifli i ve ya
arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05)
ER negatifli i ve hasta ya ı
80
70
60
50
50 ta altı
40
50 ya üstü
30
20
10
0
ER(+)
ER(-)
Grafik 2: ER negatifli i ve hasta ya ı.
40
TABLO 7: ER NEGAT FL
VE TÜMÖR ÇAPI L K S
TÜMÖR
ER POZ T F
ER NEGAT F
(kontrol grup)
N:16
%
N:47
%
Ki-kare
TÜMÖR ÇAPI
²:0,57
0-2 CM
4
%33.5
6
%14.6
2 CM ÜZER
12
%66.5
41
%85.4
P
P=0,446
ER negatifli i ile tumor çapları kar ıla tırıldı ında ER (-) olguların tumor çapı
ortalaması 3.6 cm , ER pozitif olguların tumor çapı ortalaması 3.4 cm bulunmu ve ER
negatifli i ile tümör çapı arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05)
TÜMÖR ÇAPI
90
80
70
60
50
0-2 CM
40
2 CM ÜZER
30
20
10
0
ER POZ T F
ER NEGAT F
Grafik 3:ER negatifli i ve tümör çapı
TABLO 8: ER (-) GRUBUN MORFOLOJ K ÖZELL KLER
-
Morfolojik özellikler
olgu sayısı
-
Pushing margin
13
%27,6
-
Lymphoid stroma (belirgin)
16
%34
-
Berrak hücreli de i iklik
9
%19,15
-
I si hücreli de i iklik
9
%19,15
-
Komedo-tip nekroz
17
%36,2
-
Skuamoid de i iklik
6
%12,75
-
Undiferansiye/küçük hücre
2
%4,25
-
Tumöral dev hücre
15
%32
-
Santral nekroz/fibroz
20
%42
41
(%)
TABLO 9: ER NEGAT FL
VE LT HAB STROMAL YANIT
ER POZ T F
ER NEGAT F
N:16
%
N:47
%
HAF F
11
%64,5
17
%36.5
ORTA
4
%23.5
14
%29.5
1
%12
16
%34
ltihabi yanıt
DDETL
²:6,3
P=0,041
ER negatifli i ile iltihabi stromal yanıt kar ıla tırıldı ında ER negative olguların
% 34’ünde belirgin iltihabi yanıt varken , ER pozitif olguların %12’sinde belirgin iltihabi
yanıt gözlenmi tir ve
ER negatifli i ile iltihabi stromal cevap arasında istatiksel olarak
belirgin anlamda ili ki elde edilmi tir. (p<0,05).
TABLO 10: ER NEGAT FL
ER POZ T F
VE NÜKLEER GRADE
ER NEGAT F
(kontrol grup)
²:17,85
N:16
%
N:47
%
NG1
3
% 18.5
0
0
NG2
11
%68.5
17
%36
NG3
2
%13
30
%64
Nükleer grade
ER negatifli i ile
P=0,0001
nükleer grade kar ıla tırıldı ında ER negatif olguların %
64’ünde NG3 iken , ER pozitif olguların %13’ünde NG3 gözlenmi tir . ER negatifli i
ile NG arasında istatiksel olarak belirgin anlamda ili ki elde edilmi tir. (p<0,05)
NÜKLEER GRADE
80
70
60
50
ER POZ T F
40
ER NEGAT F
30
20
10
0
NG1
NG2
NG3
Grafik 4: ER negatifli i ve nükleer grade.
42
TABLO 11: ER NEGAT FL
VE DAMAR NVAZYONU
ER POZ T F ER NEGAT F
(kontrol grup)
DAMAR
N:16
%
N:47
%
²:2,15
NVAZYONU
P=0,142
VAR
2
%12,5
17
%36,17
YOK
14
%87,5
30
%63,83
ER negatifli i ile anjiolenfatik invazyon kar ıla tırıldı ında ER negative olguların
%36,17’sinde anjiolenfatik invazyon varken,
ER pozitif olguların %12,5’inde
anjiolenfatik invazyon saptanmı tır. ER negatifli i ile anjiolenfatik invazyon arasında
istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05).
DAMAR NVAZYONU
100
90
80
70
60
VAR
50
YOK
40
30
20
10
0
ER POZ T F
ER NEGAT F
Grafik 5: ER negatifli i ve anjiolenfatik invazyon.
43
TABLO 12: ER NEGAT FL
ER POZ T F
VE TÜMÖR NEKROZU
ER NEGAT F
(kontrol grup)
Tümör nekrozu
N:16
%
N:47
%
VAR
6
%37,5
41
%87,23
YOK
10
%62,5
6
%12,77
²:13,06
P=0,0003
ER negatifli i ile tümör nekrozu kar ıla tırıldı ında ER (-) olguların % 87,23’ünde
nekroz mevcut iken, ER(+) olguların %37,5’inde nekroz gözlenmi tir .ER negatifli i ile
tumor nekrozu arasında istatiksel olarak belirgin anlamda ili ki elde edilmi tir (p<0,05).
TÜMÖR NEKROZU
100
90
80
70
60
Tümör nekrozu var
50
Tümör nekrozu yok
40
30
20
10
0
ER pozitif
ER negat,f
Grafik 6: ER negatifli i ve tümör nekrozu ili kisi.
44
TABLO 13: ER NEGAT FL
VE NODAL STATÜ
ER NEGAT F
ER POZ T F
(kontrol grup)
Nodal statü
N:16
%
N:39
%
Ki-kare ²:4,3
pN0
4
%30,7
16
41,2
pN1
5
%38,4
10
25,6
pN2
3
%23.3
3
7,6
pN3
1
%7.6
10
25,6
P=0,230
ER (-)’li i ile nodal statü kar ıla tırıldı ında ER (-)’li i ile nodal statü arasında
istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (P>0.05)
ER NEGAT FL
VE NODAL STATÜ
45
40
35
30
25
ER POZ T F
ER NEGAT F
20
15
10
5
0
N0
N1
N2
N3
Grafik 7:ER negatifli i ve nodal statü.
45
TABLO 14:ER (-) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER VE
D
ER K N K PARAMETRELER
Histolojik tumor tipi
Olgu sayısı:47
NOS. nvaziv Duktal Karsinom ( DC)
yüzde
37
%78,7
Metaplastik karsinom
3
%6.3
Mikst(müsinöz+ duktal ) karsinom
1
%2,12
Nöroendokrin diferansiasyon gösteren DC
1
%2,12
Myoepitel diferansiasyon gösteren DC
3
%6.3
Mikst (lobuler+müsinöz) karsinom
1
%2,12
Lobular karsinom.
2
%4.25
Hasta ya ı 27–79 (ortalama ya :52 )
Tumor çapı (cm)
2cm’den küçük
6
%12.7
2cm’den büyük
41
%87.3
Staga 0: (node negative)
16
% 33,2
Stage 1( 1–3 nodes positive)
10
% 25,6
Stage 2 ( 4 or more nodespositive)
3
% 7,6
Stage 3 (4 or more nodespositive)
10
%25,6
2
17
% 36
3
30
%64
Nodal statü
Vasküler invazyon
17/47
ER(-) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER
DC.NOS
METAPLAST K CA
Myoepitel dif..
gösteren DC.
Nöröendokrin dif.
gösteren DC
LOBÜLER CA.
M KST(Lobüler+ Duktal)
M KST(Müsinöz+Duktal)
Grafik 8:ER negatif olguların histoloik tümör tipleri.
46
%36.1
TABLO 15:ER (+) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER VE
D
ER K N K PARAMETRELER
Histolojik tumor tipi
Olgu sayısı:16
NOS. nvaziv Duktal Karsinom ( DC)
yüzde (%)
13
%81,25
Mikst(lobüler + duktal ) karsinom
1
%6,25
Lobular karsinom
2
%12,25
Hasta ya ı 22–70 (ortalama ya : 53)
Tumor çapı (cm)
2 cm’den küçük
4
%25
2 cm’den büyük
12
%75
Stage0: (node negatif)
4
%25
Stage 1( 1–3 nodes positif)
5
%31,25
Stage 2 ( 4 or more nodespositif)
3
%18,25
Stage 3 (4 or more nodespositif)
1
%6,25
Nodal statü
Nükleer Grade
1
3
%18,25
2
11
%68,75
3
2
%12,25
Vasküler invazyon
2/16
%12,25
ER(+) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER
DC.NOS
LOBÜLER CA.
M KST(lObüler+ Duktal)
Grafik 9: ER pozitif olguların histoloik tümör tipleri.
47
TABLO 16: ER(-) ÇALI MA GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI
Bp no
ER
PR
her-2
ck5/6
ck14
Ck17
Ck18
sma
calponin
P63
Brca1
1229/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
1338/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
2390/03
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(+)
(-)
(++)
(++)
(+)
(++)
2579/03
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(-)
(+)
(-)
(-)
(-)
(++)
5069/03
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
8366/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
10513/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
12880/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
12169/03
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
1816/03
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(+)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(+)
5096/04
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
8703/05
(-)
(-)
(+++)
(++)
(++)
(+)
(++)
(-)
(-)
(+)
(-)
7244/04
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(++)
8608/04
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
10969/04
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(+)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
10011/06
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(++)
10478/04
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
11573/04
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
8444/06
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
5087/06
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(-)
(++)
(++)
(-)
(++)
19270/06
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
8436/06
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(++)
(++)
(+)
(++)
6028/07
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(+)
20091/06
(-)
(-)
(-)
(++)
(+)
(+)
(-)
(++)
(++)
(+)
(-)
23062/06
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(++)
1020/07
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(-)
(-)
(++)
(++)
(+)
(++)
19718/06
(-)
(-)
(-)
(++)
(++)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
10792/
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(-)
(++)
(++)
(+)
(+)
527/07
(-)
(-)
(-)
(++)
(++
(+)
(+)
(+)
(+)
(-)
(-)
48
TABLO 16: ER(-) ÇALI MA GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI
Bp no
1899/07
3956/07
4068/07
20046/06
18390/07
19339/07
20516/07
21481/07
26233/07
22144/07
7573/04
25942/07
14254/07
5937/07
27053/07
16773/07
22437/07
27720/07
ER
PR
her-2
Ck
5/6
Ck
14
Ck
17
Ck18
sma
Calponin
P63 Brca1
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(+++)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(+++)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(+)
(-)
(-)
(++)
(++)
(++)
(+)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(+)
(+)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
(-)
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
(-)
(+)
(+)
(+)
(-)
(-)
(+++)
(++)
(+++)
(-)
(++)
(++)
(+)
(++)
(+++)
(++)
(-)
(+++)
(-)
(++)
(++)
(-)
(++)
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
49
(-)
(++)
(-)
(-)
(+)
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(++)
(++)
(++)
(++)
(+)
(-)
TABLO 17: ER(+) KONTROL GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI
Bp no
ER
PR
her-2
Ck
Ck
Ck
5/6
14
17
Ck18
sma
calponin
P63
Brca1
8044/05
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
13051/07
(+++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(+)
2179/04
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
2169/03
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
530/07
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
12816/04
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
12405/04
(++)
++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
14620/05
(+++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
2373/07
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
14634/06
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
4480/07
(+++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
8072/04
(++)
(++)
(+++)
(+)
(+)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
5554/04
(+++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
2817/03
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(++)
5978/03
(+++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+++)
(-)
(-)
(-)
(-)
11869/05
(++)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
(++)
(-)
(-)
(-)
(-)
50
TABLO18: MMUNH STOK MYA SONUÇ ANAL Z
ER NEGAT F GRUP
ER POZ T F GRUP
Antikor
Negatif
Pozitif
%
Negative
Pozitif
%
CerbB-2
37
10
%21,2
15
1
6,25
SMA
37
10
%21,2
15
1
%0
P63
40
7
%14,9
16
0
%0
CALPON N
37
10
%21,2
16
0
%0
CK5/6
27
20
%42,4
16
1
%6,25
CK14
29
18
%38,3
16
1
%6,25
CK17
31
17
%36,2
16
1
%6,25
CK18
17
30
%63,6
0
16
%100
BRCA1
21
26
%55,3
11
5
%31,25
TABLO 19: HK BOYAMA SONUCU OLU AN GRUPLAR
TÜMÖR T PLER
ER(-)
ER(+)
n:47
%
n:16
%
Bazal benzeri
6
%12,76
O
%0
Bazoluminal
10
%21,27
1
%6,25
Luminal
17
%36,17
15
%93,75
Myoepitelial
10
%21,27
0
%0
4
%8,5
0
%0
simlendirilemeyen
Ki kare
P=0,002
ER(-) olgularda olu an gruplar ER(+) olgulardaki gruplarla kar ıla tırıldı ında ER(-)
tümörlerde bazal benzeri, bazaluminal ve myoepitelial gruplar ER pozitiflere göre belirgin
anlamda daha yüksek saptanmı tır. (p<0,05).
51
100
90
80
70
60
ER pozitif
50
ER negatif
40
30
20
10
f
le
nd
ir i
He
r-2
po
zit
i
le
m
ey
en
Lu
m
in
al
yo
ep
it e
lia
l
sim
M
Ba
za
l
Ba
za
l
um
be
nz
er
i
in
al
0
Grafik 10: ER (-) tümörlerde HK boyanma sonucuna göre olu an subgruplar.
TABLO 20: ER NEGAT F TÜMÖR SUBGRUPLARININ
LT HAB STROMAL YANITI
LT HAB
HAF F
ORTA
BEL RG N
STROMAL YANIT
%
N
%
N
%
Bazal benzeri(6)
1
%16,6
1
%16,65
4
66,65
Bazaluminal(10)
3
%30
2
%20
5
%50
Luminal(17)
11
%65
4
%23,5
2
11,5
Myoepitelial(10)
2
%20
3
%30
5
%50
2
%50
2
%50
0
%0
simlendirilemeyen(4)
52
TABLO 21: ER NEGAT F TÜMÖR SUBGRUPLARININ
NF LTRASYON PATERN
NF LTRAN
EKSPANS L
TÜMÖR SUBGRUPLARI
N:47
%
N:47
%
Bazal benzeri(6)
3
%50
3
%50
Bazaluminal(10)
5
%50
5
%50
Luminal(17)
17
%100
0
%0
Myoepitelial(10)
5
%50
5
%50
4
%100
0
%0
simlendirilemeyen(4)
BRCA1 EKSPRESYON ORANLARI
80
70
60
50
40
BRCA1 EKSPRESYONU VAR
BRCA1 EKSPRESYONU YOK
30
20
10
0
ER POZ T F
ER NEGAT F
Grafik 11:ER negatifli i ve BRCA1 ili kisi.
TABLO 22: ER(-) NEGAT FL
LE BRCA1 EKSPRESYON KAYBI
BRCA1
BRCA1
EKSPRESYONU VAR EKSPRESYONU YOK
Östrojen
N
%
Negatif
26
Pozitif
5
ER(-)’li i ile
N
%
N
%55,31 21
%44,6
47
%31,25 11
68,75
16
BRCA1 ekspresyon oranı
%55,31’inde, ER(+) olgularında %31,25’inde
%
kar ıla tırıldı ında
²:1,88i P=0,169
ER(-) olguların
BRCA1 ekspresyonu izlendi. ER(-)
tümörlerde brca1 ekspresyon kaybı %44 olup ER negatifli i ile ile BRCA1 ekspresyonu
kaybı arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05).
53
ERnegatifli i ve bazal fenotip ili kisi
100
90
80
70
60
Bazal fenotip var
50
Bazal fenotip yok
40
30
20
10
0
ER pozitif
ER negatif
Grafik 12: ER negatifli i ve bazal fenotip.
TABLO 23:ER NEGAT F TÜMÖRLERDE BAZAL FENOT P L K S
Bazal fenotip
Var
Yok
Östrojen
N:63
%
N:63
Negatif:n:47
26
%55,31 21
Pozitif:n:16
1
6,25
%
Ki-kare
P:
11,74
0,0006 **
%44,69
15
93,75
ER negatifli i ile bazal fenotip izlenme oranı kar ıla tırıldı ında ER negatif
olguların %55,31’inde, ER pozitif olguların da %6,25’inde
negatifli i ile
bazal fenotip varlı ı
arasında
bazal fenotip izlendi. ER
istatistiksel bir anlam elde edilmi tir.
(p<0,05). (Not:bazal fenotip olarak:bazal benzeri+bazaluminal+myopitelial grup birlikte
de erlendirilmi tir).
TABLO 24:ER NEGAT FlL
VE M YOEP TEL D FERANS ASYON L K S
Var
Östrojen
N
Yok
%
N
%
N
%
Ki-kare
P:0,106
²:2,61
Negatif
10
% 21,3
37
%78,7
47
Kontrol grubu(er pozif
0
%0
16
%100
16
grup)
ER(-)’li i ve miyoepitelial diferansiasyon ili kisi kar ıla tırıldı ında ER(-)’li i ile
miyoepitelial diferansiasyon arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05).
54
TABLO25: TR PLE NEGAT FL K VE BAZAL FENOT P L K S
Bazal fenotip
Triple
Var
Yok
N
%
N
%
²:
negatif
22
%59,4
15
%40,6
neg
4
%40
6
%60
P=
grupn:37
Triple
0,229
olmayan n:10
Triple negatiflik
ve bazal fenotip
ili kisi kar ıla tırıldı ında triple negatif olguların
%59.4’ünde bazal fenotip izlendi. Triple negatif olmayan olgularında %40’ında bazal
fenotip izlendi. Triple negatiflik ile bazal fenotip arasında
istatistiksel bir anlam elde
edilememi tir. (p>0,05). ²:26,88
p: 0,008
TABLO 26:ER(-) TÜMÖR SUBGRUPLARININ NODAL STATÜSÜ
TÜMÖR
Pno
GRUPLARI
Pn1
pN2
pN3
Bazal benzeri(6)
2
%33,3
3
%50
0
%0
1
%16,6
Bazaluminal(9)
3
%33,3
5
%55,5
0
%0
1
%11,1
Luminal(14)
3
%21,4
0
%0
3
%21,4
8
%57,1
Myoepitelial(8)
6
%75
2
%25
0
%0
0
%0
2
%66,6
0
%0
O
%0
1
%33,3
simlendirilemeyen(3)
ER negative gruplar
ve
nodal statü
²:26,88
p: 0,008
ili kisi kar ıla tırıldı ında bazal benzeri,
bazaluminal ve myoepitelal grupların nodal statü olarak N0 ve N1 düzeyinde kaldı ı
izlenmi tir. Bazal fenotip
ve
nodal statü arasında istatistiksel
edilebilmi tir.(p<0.05).
55
bir anlam elde
TABLO 27: ER (-) TÜMÖR SUBGRUPLARININ
NÜKLEER GRADE ORANLARI
NÜKLEER GRADE
NG1
N
NG2
NG3
%
N
%
N
%
Bazal benzeri
0
%0
2
%33,5
4
%66,5
Bazaluminal
0
%0
4
%40
6
%60
Luminal
0
%0
10
%58,8
7
%41,2
Myoepitelial
0
%0
0
%0
10
%100
0
%0
2
%50
2
%50
simlendirilemeyen
²:9,54
P=0,04
ER negatif gruplar ve nükleer grade ili kisi kar ıla tırıldı ında bazal benzeri,
bazaluminal ve myoepitelial subgruplarında yüksek nükleer grade izlenmi ve istatiksel
olarakta anlamlı bulunmu tur.(p<0.05).
TABLO 28: ER (-) TÜMÖR SUBGRUPLARININ
BRCA1 EKSPRESYON ORANLARI
BRCA1 Pozitif
BRC A1 negatif
N
%
N
%
Bazal benzeri(6)
5
%83,3
1
%16,7
Bazaluminal
8
%80
2
%20
Myoepitelial
6
%60
4
%40
Luminal
6
%35,3
11
%64,7
1
%25
3
%75
E(-)TÜMÖR
GRUPLARI
simendirilemeyen
ER negatif tumor gruplarında BRCA1 ekspresyon oranlarına bakıldı ve en yüksek
Ekspresyon kaybı myoepitelial ve luminal fenotipte izlendi.
56
90
80
70
60
50
brca1 poziitif
40
brca1 negatif
30
20
10
ey
en
in
al
le
nd
i
ril
em
lu
m
isi
m
m
yo
ep
it e
li a
l
in
al
ba
za
lu
m
ba
za
lb
en
ze
ri
0
Grafik 13:ER(-) tümör grupları ve BRCA1 ekspresyon oranları.
TABLO 29:BAZAL FENOT P VE BRCA1 EKSPRESYONU
BRCA1 POZ T F
BRCA1 NEGAT F
%
E(-)TÜMÖR
%
²:
P=
7,42
0,006**
GRUPLARI n:47
Bazal fenotip(bazal
19
%83,3
7
%16,7
7
%35,3
14
%64,7
benzeri+bazaluminal+myo
epitelial)
N:26
Luminal fenotip ve
isimlendirilemeyen
N:21
ER negative tumor gruplarında bazal fenotip( bazal benzeri+bazaluminal+luminal)
ile BRCA1 ekspresyon kaybı kar ıla tırılmı ve bazal fenotip te %16 , di er grupta(luminal
ve isimlendirilemeyen) ise %64 ekspresyon kaybı izlenmi tir.
57
5) TARTI MA
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanser olup, tanı ve tedavi yöntemleri
alanındaki tüm geli melere ra men ölüm nedenleri arasında akci er karsinomundan sonra
2. sırada yer alır (11). Morfolojik, klinik, hormon reseptör düzeyi, tedaviye yanıtlarına
göre farklı özellikleri olan, heterojenöz gruplara sahip tümörlerdir (9). Cerrahi tedaviden
sonra dü ük ve yüksek riskli grupları belirlemek için kullanılan ve prognostik açıdan
de erli olan; histolojik tip, histolojik grade, hormon reseptörü varlı ı, HER-2
amplifikasyonu, tümör boyutu, proliferasyon indeksi, nekroz, anjiolenfatik invazyon,
meme ba ı tutulumu, intraduktal tümöral komponent varlı ı ve aksiller lenf bezi tutulumu
gibi pek çok parametre vardır (11,15). Ancak aynı kategoriye sokulan tümör gruplarının
klinik olarak çok farklı seyretmesi bazı parametrelerinde ilave edilmesi gerekti ini akla
getirmektedir (9).
Günümüzde bu tümörlere
yapılan medikal tedavilerde
önemlidir. ER (+) meme karsinomlarında
ER
düzeyi oldukça
antiöströjen tedavisi (Tamoxifene ve
Raloxifene) yıllardır kullanılan primer medikal tedavi yöntemidir.Yakla ık meme
karsinomlarının % 60-65’i ER (+) dir (6). Histolojik olarak iyi diferansiye tümörler
genelde ER (+) olup bu tümörlerin büyük bir kısmı iyi prognoza sahiptirler(6).
Buna kar ılık meme karsinomlarının %20’si ER negatiftir ve bu grup tümörler daha
kötü prognozlu, genelde yüksek histolojik grade’ye sahip tümörlerdir. Teorik olarak bu
negatifli in sebebi 2 ekilde açıklanmaktadır.
58
Teorilerden biri; tümör hücrelerindeki ER ekspresyonunun downregülasyonu,
di eride
tümör
hücrelerinin
normalde
hiç
ER
ekspresse
etmeyen
hücrelere
diferansiasyonudur (44).
Bilindi i üzere normalde memede duktus ve asinüslerde, bazal tabakada bulunan
myoepitelial hücrelerde ER ekspresse etmezler ( 44). Bazı kaynaklarda ER (-)’ li ini
tümör hücrelerinin myoepitelial diferansiasyonu ile ili kilendirmektedir (44).
Putti.T.C ve arkada ları 291 ER (-) meme karsinomu olgusunu morfolojik ve
immunhistokimyasal olarak incelemi ler. Olguların büyük bir ço unlu unu (%85) invaziv
duktal karsinom, ikinci sıklıkta ise (%8) atipik medüller karsinom olu turmu . Sık görülen
morfolojik parametreler; yüksek histolojik grade, komedo nekroz, lenfoid stroma, santral
nekroz ve fibroz olup;
pushing marjin
aksiller lenf nodu negatifli i ile korelasyon
gösteriyormu . HK olarak tümör hücrelerinde prognostik marker olarak bilinen; p53 ve
HER-2, ekspresyonları yüksek bulunmu . HK çalı maları sonucunda :
p53 ie %60,
HER-2 ile %32, BRCA1 ile %68, CK5/6 ile %45, CK18 ile %69, SMAile %26 oranında
pozitif boyanma saptanmı . Ck5/6 ile basal fenotip, Ck 18 ile luminal fenotip, SMA ile
myoepitelial fenotip incelenmi . Bazal CK
luminal
CK
ekspresyonu
kar ıla tırılmı ve
gösteren
ekspresyonu gösteren ER(-) tümörler ile
ER(-)
bazal fenotip arttıkça
tümörlerin
prognostik
parametreleri
kötü prognoz gözlenmi tir. Ayrıca ER(-)
tümörlerde herediter meme kanserinde rol oynayan BRCA1 gen mutasyonuda anlamlı
olarak yüksek bulunmu tur. BRCA1 ekspresyon kaybı %32 olup
genelde grade3
morfolojidekilerde saptanmı . ER(-) meme kanserleri morfolojik, fenotipik ve genotipik
farklı bir antitedir sonucuna varılmı tır (6).
Bizim çalı mamızda ise; 47 ER(-) meme kanseri olgusunun büyük ço unlu unu
(%78,7) NOS invaziv duktal karsinom, ikinci sıklıkta (%6,7) metaplastik karsinom ve
myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom olu turmaktaydı.
HK
çalı maları sonucu: CerbB-2: %21.2, CK5/6: %42.4, CK18:%63,6, SMA:%21. BRCA1
ekspresyon kaybı %44.7 bulundu (Tablo:18). HK sonuçları literatürlerle uyumlu bulundu.
Histolojik tanı olarak metaplastik karsinom ve myoepitelial diferansiasyon gösteren
karsinom olguları HK analizine göre en çok bazal fenotip gösteren gruplardı.
Rutin çalı ma esnasında bu tanılara sahip karsinomlarda bazal fenotip açısından
daha ayrıntılı inceleyip bazal CK ekspresyonlarına bakılması gerekti i kanısına varıldı.
59
Rakha ve Putti; Bazal benzeri ve myoepitelial fenotip gösteren meme karsinomlarını
klinik ve morfolojik olarak kıyaslamı lardır.
Bazal benzeri karsinomlar tüm meme
karsinomları içinde % 18,6 oranda bulunmu .
Bazal benzeri 2 grupta incelenmi .
Dominant bazal patern (> %50 bazal CK ekspresyonu). Ve bazal karakteristik (%10-50
bazal CK ekspresyonu). Myoepitel fenotip içinde SMA, p63, calponin ekspresyonu
de erlendirilmi . Bazalfenotipte: grade 3 morfoloji, büyük tümör çapı, hormonreseptör
negatifli i, luminal keratin negatifli i, p53, EGFR,
Pcadherin pozitifli i, BRCA1
ekspresyon kaybı gözlenmi .. .NPI(Nothingam Prognostik ndeks) kötü, bununla ili kili
olarakda uzak metastaz ve rekürrensi yüksek olup, komedo nekroz, lenf nodu negatili i,
il kili bulunmu . Hasta ya ı, vaskuler invazyon, GCDFP ve HER-2 pozitifli i ile ili ki
saptanmamı . Hastalıksız sa kalım ve tümörlü sa kalım kısa izlenmi . Sonuç olarak;
bazal fenotipli meme karsinomlar ba ımsız survey belirleyicisidir denilmi (27).
Bizim çalı mamızdada
bazal benzeri olarak isimlendirdi imiz grupta grade3
morfoloji (resim5 ), belirgin iltihabi stromal yanıt( resim2 ), itici invazyon sınırı (resim 1 ),
büyük tümör çapı, bazal CK pozitifli i, anlamlı bulunmu tur . BRCA1 kaybı, hasta ya ı
ve anjiolenfatik invazyon ili kisi saptanmamı tır (Tablo21,27,28,29).
Myoepitel fenotipte ise: genç ya , grade3 tümör, kötü NPI, hormon reseptör
negatifli i, luminal CK negatif; p53, EGFR, P-cadherin, E-cadherin, pozitif bulunmu .
Tm çapı, lenf nodu tutulumu, vasküler invazyon, HER-2, GCDFP ve nöroendokrin marker
pozitifli i ile korelasyon saptanmamı . En sık görülen histolojik tip NOS invaziv duktal
karsinom olup, tubuler mikst, medüller karsinom da sık görülen histolojik tiplermi . Ayrıca
i si, berrak, bazaloid hücreli de i ikliklerde saptanmı . Tümörlü sa kalım kısa izlenmi ,
hastalıksız sa kalım survey belirleyicisi olarak kabul edilmemi . Sonuç olarak bazal
fenotipin prognoz açısından myoepitel fenotipten daha kötü oldu u, herediter BRCA1
mutasyonunun daha sık gözlendi i, fenotip olarak benzer özellikler olsada iki grup
arasında farklı özeliklerin oldu u belirtilmi tir (27).
Bizim çalı mamızdaki myoepitel fenotip gösteren
10 olgu saptandı (%21.27).
Olgular garde3, luminal CK ekspresyonu dü ük, nodal statü olarak büyük bir kısmı NO
olan,
ekspansil
büyüme
paternine
sahip
tümörlerdi.(tablo:26,27).Tümör
çapı
,
anjiovasküler invazyon ile korelasyon saptanmadı.
Ensık görülen histolojik tip, NOS invaziv duktal karsinom olup, ikinci sıklıkta
myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom saptandı..
si, bazaloid,
berrak hücreli de i iklikler (resim4) bu grupta daha sık izlendi. HER-2 pozitifli i
saptanmadı.
60
Kesse-Adu.R ve arkada larınının yaptı ı bir çalı mada; 117 Meme karsinomlu (77
ER pozitif,47 ER negatif ) olguda myoepitel diferansiasyonu ara tırılmı . Sonuç olarak ER
(-) tümör grubunda %29, ER (+) tümör grubunda ise %2.5 myoepitelial diferansiasyon
saptanmı (44).
Bizim çalı mamızda ise 47 ER(-) olgunun 10'unda (%21,27) myoepitelial
diferansiasyon izlendi. 16 ER(+) olguda hiç miyoepitelial diferansiasyon saptanmadı.
statiksel olarak (p:0.106>0.05 ) ER negatifli i ile miyoepitelial diferansiasyon ili kisi
anlamlı bulunmadı (Tablo:24).
Son yıllarda
meme karsinomlarında HER-2 overexpresyonu düzeyide dikkate
alınmakta ekspresyon düzeyine göre Trastuzumab (Herceptin)
tedavisi prosedüre
eklenmektedir. HER-2 gen amplifikasyonu veya overekspresyonu meme karsinomlarının
%15-25’inde izlenmektedir (26).Ancak ER (-) olan antiöstrojen tedaviden faydalanamayan
tümör grubu HER-2 overekspresyonu da gösteremeyebilir. Bu grup tümörler Tamoksifen
ve veya Herceptin tedavisinden faydalanamamaktadır, çünkü tümörler tarafından bu
proteinler ekspresse edilmememektedir (10). Bu gruba bazı kaynaklarda triple negatif
meme karsinomları denmektedir (5).
Rakha.A.E ve arkada ları 1986-1998 yılları arasında tanı alan 1994 invaziv meme
karsinomu olgusunda %16.3’ünde triple negatif fenotipli ( ER(-), PGR(-),
HER.2(-) )
tümör grubunun morfolojik ve kilnik özelliklerini incelemi ler. IHK olarak: ER, PR,
HER-2, AR, EGFR, P.cadherin, E.cadherin, CK5/6, CK14, p53 çalı mı lar. Tümörlerin
ço u invaziv duktal karsinom (NOS), büyük çaplı, ekspansil büyüme paterni gösteren,
prognostik indeksi kötü, rekürrens ve uzak metastaz oranı yüksek , hastalıksız sa kalım ve
tüm sa kalım açsından kötü klinik gidi li tümörlermi .
Bu tümörlerde: AR(-), E.cadherin(-), bazal CK(+), p.cadherin (+), p.53(+),
EGFR(+) saptanmı . Sonuç olarak lenf nodları negatif olan tümör gruplarında
bazal
fenotip tek prognostik markerdir denilmi tir.
Triple(-) karsinomlarda
bazal CK oranı: %55,7
bulunmu ; meme
kanserleri
biolojik davranı ve tedaviye yanıt açısından heterojen bir hastalık grubudur denmi (5).
Bizim çalı ma grubumuzda toplam 47 ER(-) meme karsinomu olgusunun 37'si
triple negatifti.(%78,7) Tümörlerin ço u invaziv duktal karsinom olup ikinci sıklıkta
metaplastik karsinom ve myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom yer
alıyordu. Triple negatif olgulardaki bazal CK ekspresyon oranlarına bakıldı. Sonuç olarak
bazal CK pozitifli i %59.4 bulundu. Bazal CK ekspresyonu literatürde bahsedildi i
oranda
saptandı ancak kontrol grubunda %40 bazal CK pozitifli i saptandı ı için
istatiksel olarakta triple negatiflikle bazal CK pozitifli i anlamlı bulunmadı (Tablo:25).
61
1987’de Dairkee ve ark memede bazal CK(+) karsinomların daha erken rekürrens
yaptı ını ve prognostik öneme sahip olabilece ini belirttiler (35).
1990 da Domagala ve arkada ları Vimentin ekpresse eden, lenf nodu negatif olan,
fakat 5 yıl içinde kötü gidi gösteren bir grup tümör tanımladılar. Bunlar aynı zamanda
geni
santral nekrozlu, yüksek gradeli, mitozu yüksek, ER(-) tümörlerdi. Bizim
çalı mamızdada tümör gruplarındaki nodal statü de erlendirildi ve bazal fenotip gösteren
grupta N0 yüksek saptandı.Ayrıca bazal fenotipli tümör grubu
yüksek nükleer
grade(resim4 ) ve geni santral nekroz ve komedo nekroz (resim3 ) varlı ı di er gruplara
oranla belirgin anlamda yüksekti.
Santini ve arkada larıda yine benzer morfolojik özellikte ve EGFR(+), CK14/17(+),
SMA(+) tümörler tanımladılar.(36)
1998’de Malzahn ve arkada ları
CK5/6-14-17
vimentin(+), grade3 ve ER(-) tümörler içinde
pozitifli i gösteren küçük bir alt grubun tümörlü sa kalım ve hastalıksız
sa kalım açısından kısa surveye sahip olabilece ini ileri sürdüler (37).
Günümüzde klasik olarak hastaya adjuvan kemoterapi, radyoterapi ya da hormonal
terapi verilip verimeyece ini gösteren bazı faktörler belirlenmi tir.
Bunlar; ya , tümör çapı, grade, lenf nodu ve hormon reseptör durumu vb.
Bazal fenotip gösteren
hastalar genelde klinisyen için adjuvan tedavi açısından
karar vermesi zor olan gruplar olmu tur. Tanı olarak net bir konsensus olu madı ı gibi
tedavi protokolleri de henüz belirli de ildir. Fakat LN(-) 10 hastadan 2-3 ü adjuvan tedavi
verilmesine bakmaksızın exitus, 7’si adjuvan tedavi. verilmese de ya amakta ve sonuçta
yalnız 1 hastada adjuvan kemoterapi ile kanser ile ili kili ölümün gerçekten önlenebildi i
anla ılmaktadır. Özet olarak, klinikopatolojik özellikleri benzer gibi gözükse de farklı
davranı ların temeli meme kanserlerindeki farklı genetik özelliklerde yatmaktadır.
Son 10 yılda moleküler çalı maların geli mesi ile binlerce genin e zamanlı olarak
çalı ılması imkanı do mu tur. Tümör dokusu örneklerinden gen ekspresyon profili (GEP)
çıkarılarak tümörlerde yeni moleküler klasifikasyonu getirmi tir (40).
Nielsen ve Hsu 300 meme karsinomunun Gen ekspresyon profilini çıkardılar. %19
bazal benzeri fenotip saptandı. Bazal benzeri olan gruba HK olarak CK5/6, EGFR, c.kit,
ER ve CerbB-2 çalı ıldı. Sonuç olarak: CK5/6 : % 62, EGFR: %57, c.kit: %29, ER (-)
ve ERB.B2 (-) ekspresyon göstermi ler. Bazal fenotip için HK paneli: Sensitivite % 76
Spesifite %100 bulundu. Bazal benzeri meme kanserleri için tam anlamı ile güvenilir IHK
belirleyiciler ya da IHK seti yoktur
ancak az sayıda dar bir HK paneli kullanılırsa bir
kısım bazal benzeri meme kanserleri gözden kaçabilir denildi. En azından duktal tip
62
morfolojideki karsinomlar için CK5/6 ( +), EGFR(+), ER(-), HER2(-)/dü ük olma durumu
BLBC(basal like breast cancer) için oldukça diagnostik olabilece i belirtildi. Tedavisi güç
olan BLBC grubunun EGFR ve c.kit ekspresyonunun anlamlı olması yeni medikal tedavi
ajanlarına olanak sa layabilece i belirtildi (40).
Sorlie T ve Perau CM
sporadik meme karsinomları ile herediter BRCA1 gen
mutasyonu ili kili meme karsinomlarında Gen Ekspresyon analizi çalı mı lar. Herediter
BRCA1 mutasyonuna ba lı olan meme karsinomu gruplarında bazal fenotipin anlamlı
olarak yüksek oldu u gözlenmi (35).
Bizim çalı mamızda ise bazal fenotip gösteren grupta BRCA1 ekspresyonu %83,
olup (resim11 ) literatürlerde bahsedildi i gibi bazal fenotipteki ekspresyon kaybı yüksek
bulunmadı aksine luminalfenotipte ekspresyon kaybı daha yüksek saptandı.
Foulkes ise BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili meme karsinomlarında bazal CK
ekspresyonunu yüksek oldu unu gözlemlemi
çalı ması sonucunda ‘BRCA1 stem cell
regülatörüdür ’ hipotezini öne sürmü ( 41).
Kusinska ve Potemski ER(-) meme karsinomlarında GEP çalı ması yapmı sonuç
olarak ER (-) meme Ca’lar 3 subgruba ayrılmı . Basal benzeri, HER-2 (+), Normal meme
benzeri subtip.
HER-2 subtip: HER-2 amplifikasyon genleri (17q22-24’te amplifikasyon ); grb7
gen ekspresyonu gösterir.
Normal meme benzeri: Adipöz doku ve non-epitelial di er hücrelerden salınan
genleri(+) ve bazal epitel genleri kuvvetle eksprese olur. Luminal epitel genleri zayıftır.
Bazal benzeri subtip: CK5/6, CK 14/17, laminin ve ya
asidi ba layan
proteinler (+) 195 olguluk Meme karsinomu serisinde IHK olarak CK5/6, ER ,PR, CK17,
HER-.2 çalı ılmı . HER-2(+) subtip ve basal benzeri subtip gösteren hasta gruplarında
tümöral sa kam ve hastalıksız sa kalım sürelerinin kısa oldu u gözlenmi . HK çalı ma
sonucunda, CK 5/6 %36.9, CK17 %21 olguda (+) bulunmu (43).
Bizim çalı mamızda CK5/6 %42.4,
CK17 %36,2 (+) bulundu (resim13 ,14 ).
Matos ve Dufloth Gen Ekspresyon profiline göre meme karsinomlarını 5 grupta
topladılar..
1:Bazal benzeri.
3:Luminal(A).
2:HER-2 (+)
4:Luminal(B).
5:Normal meme dokusu benzeri.
GEP çalı ması sonunda TMA (Doku mikroarray ) tekni i kullanarak 168 invaziv meme
karsinomu olgusuna subtiplerin karakterini belirlemek üzere HK olarak 7 moleküler marker
çalı ılmı : ER, HER-2, Pcadherin, p63, CK5/6, Ki 67, Bcl2 (tablo 30) (45).
63
TABLO 30:
GEP SONUCU OLU AN GRUPLARIN HK PANEL
SUB T P
ER
HER-2
P-cad.ve veya p63
Ekspresyon
ve/veya CK5/6
Yüzdesi%
Luminal A
Pozitif
Negatif
Pozitif/negative
89(56.3)
Luminal B
Pozitif
Pozitif
Pozitif/ negative
26(16.5)
Bazal
Negatif
Negatif
Pozitif
12(7.6)
Her-2 overekspr.
Negatif
Pozitif
Pozitif/ negative
28(17.7)
Negative
Negatif
Negatif
Negatif
3(1.9)
Livas ve arkada larıda
GEP ile BLBC olarak belirlenen 18 meme karsinomunda
CK8/18 % 83, EGFR % 72, CK 5/6 % 61, ER: % 0,
izlenmi . Kullanılan
HER-2: % 0 pozitif boyanma
HK panelinin bazal fenotipi belirlemede sensitivitesi %55 ,
spesifitesi %100’dür ve genetik olarak BLBC oldu u gösterilen meme karsinomlarında
IHK panel olarak yalnız CK5/6 kullanılması %39 oranda underdiagnoza yol açıyor
denildi (40).
Bizim çalı mamızdada bazı olgular sadece CK5/6 ile pozitif boyanırken (resim13 ).
bazı olgularda sadece CK14 veya CK17 ile (resim 12 , 14) pozitif boyanma gözlenmi tir.
Bu nedenle bazal CK ekspresyon analizi için tek marker çalı manın yetersiz tanıya neden
olabilece i kanısına varıldı.
Reis-Filho .J ve Simpson.T.P meme karsinomlarının CHG (Comparative genomic
hybridization) analizi sonucunda tümörün grade’sine göre farklı genetik de i iklikler
gözlemlemi ler. Örne in: Grade1,iyi diferansiye karsinomlarda sıklıkla 1q ve 16q kaybı,
grade2 ve grade3 karsinomlarda 8q,17q ve 20q kaybı gözlemlemi ler . Sonuç olarak farklı
biolojik davranı ların temeli farklı genetik de i iklerde yatmaktadır denilmi moleküler
çalı malar morfoloji esaslı çalı maların yerini almaya ba lamı tır (46,48).
64
6) RES MLER
Resim 1: ER negatif tümörlerde itici invazyon sınırı (pushing border).
Resim 2: ER negatif tümörlerde itici invazyon sınırı ve belirgin peritümöral iltihabi
stromal yanıt.
65
Resim 3: ER negatif tümörlerde yaygın komedo nekroz varlı ı.
Resim 4:ER negatif tümörlerde berrak hücreli de i iklikler.
66
Resim 5: ER negatif tümörlerde multinükleer tümöral dev hücreler.
Resim 6: ER ile negatif boyanan histolojik grade’si yüksek tümör hücreleri.
67
Resim 7: ER ile pozitif boyanan tümör hücreleri.
Resim 8: ER negatif tümörlerde CerbB-2 ile kuvvetli membranöz boyanma.
68
Resim 9: ER negatif tümörlerde SMA pozitifli i
Resim 10: ER negatif tümörlerde Calponin pozitifli i
69
Resim 11: : ER negatif tümörlerde BRCA1 pozitifli i
Resim 12. ER negatif tümörlerde CK14 pozitifli i
70
Resim 13: ER negatif tümörlerde CK5/6 pozitifli i.
Resim 14: ER negatif tümörlerde CK17 pozitifli i.
71
Resim 15: ER pozitif tümörerde CK18 pozitifli i.
72
7) SONUÇLAR
•
Meme
kadınlarda en sık görülen ancak;
biolojik davranı olarak
geni bir
yelpazede da ılan; heterojenöz bir hastalık grubudur.
•
Son 10 yılda moleküler çalı maların geli mesi ile binlerce genin e zamanlı olarak
çalı ılması imkanı do mu , Tümör dokusu örneklerinden gen ekspresyon profili
(GEP) çıkarılarak meme kanserlerinde yeni moleküler klasifikasyonu getirmi tir.
•
Yeni moleküler klasifikasyona göre meme kanserleri 5 grupta toplanmı tır.
Luminal A , Luminal B, HER2(+), Bazal benzeri ve Normal meme benzeri. Bazal
benzeri ve HER-2 (+) grup klinik olarak kötü prognoza sahiptir.
•
Bazal benzeri grup; ER(-), Her-2(-) ekspresyonu dü ük, EGFR, ckit, bazal
sitokeratin(CK5/6,CK14,CK17) ekspresyonu yüksek, kötü prognoz, genç ya ,
BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili tümörlerdir.
•
ncelenen bazal benzeri tümörlerin morfolojik olarak genelde grade 3, Duktal/NOS
veya metaplastik, co rafik nekrozu sık, pushing margin ve
stromal lenfositik
cevabı yüksek oldu u gözlenmi tir.
•
Bu çalı mada; triple negatif / bazal benzeri karsinom sıklı ının daha fazla olma
olasılı ından hareketle ER (-) meme karsinomları çalı ma grubu olarak seçildi. 47
ER(-) invaziv meme karsinomu vakasında;
ortak morfolojik prognostik
parametreler, HER2 (+)grup ve bazal benzeri grup oranı, triple negatif tümörlerdeki
bazal benzeri grubun oranı,
benzeri
bu iki subgrup arasındaki
meme karsinomunun tanısında
panel de erlendirilmi tir.
73
farklılıklar ve bazal
kullanılabilecek immunhistokimyasal
•
Çalı ma grubumuzu olu turan ER(-)
belirgin lenfoid stroma,
meme karsinomlarında;
yüksek grade,
santral fibroz/nekroz, pushin margin
gibi morfolojik
bulgular daha sık izlendi , buna ilaveten skuamoid, berrak hücreli ve i si hücreli
de i ikliklerde saptandı..
•
Uygun bloklara HK olarak: ER, PR, HER-2, SMA, Calponin, p63, CK5/6, CK14,
CK17, CK18, BRCA1 antikorları
belirlemek için;
çalı ıldı.. Miyoepitelyal diferansiasyonu
Calponin , SMA, P63 ,Luminal
diferansiasyon için; CK18,
Bazaloid diferansiasyon için; CK5/6, CK14, CK17 kullanıldı..
•
HK boyamalar sonucunda 47 ER(-) olgunun 37'si triple negatif (%78,7), 10’u
HER-2 pozitifti (%21.2 ). ER(-) çalı ma grubunda toplam 26 olguda (%55.31),
ER pozitif olguların da %6,25’inde bazal fenotip izlendi. Triple negative gruptaki
bazal fenotip oranıda %59.4 bulundu.Literatürlerde bahsedildi i gibi bazal fenotip
ER negatiflerde ve triple negatiflerde anlamlı olarak yüksek saptanmı tır.
•
Yapılan çalı malarda ER(-) tümörlerde herediter meme kanserinde rol oynayan
BRCA1 gen mutasyonuda
mmunhistokimyasal
anlamlı olarak yüksek bulunmu tur. Bu mutasyon
olarak
BRCA1
ekspresyon
kaybı
ile
paralellik
göstermektedir. Bizim çalı mamızda ER(-) grupta BRCA1 ekspresyon kaybı %44
saptanmı tır. Sonuç literatür bilgileri ile uyumlu bulunmu tur. Ancak bazal fenotip
ile BRCA1 ekspresyon kaybı arasında korelasyon izlenmemi tir. Luminal fenotipte
BRCA1 ekspresyon kaybı daha yüksek saptanmı tır.
•
CK5/6, ER, HER-2, EGFR kombinasyonu Basal- benzeri meme karsinomlarını
belirlemek için iyi bir kombinasyondur; ancak bazal sitokeratin olarak tek
immunhistokimyasal marker kullanmak yetersiz tanıya neden olabilir. Bu nedenle
bazal CK olarak CK5/6, CK14, CK17 birlikte kullanılırsa BLBC yakalama ansı
daha yüksektir.
•
Sonuç olarak yeni fonksiyonel sınıflamaya göre bazal fenotip gösteren meme
karsinomları hormon reseptörleri negatif, HER-2 overekspresyonu göstermeyen,
yüksek grade’li, kötü prognozlu, tanı ve tedavi olarak net bir konsept olu mamı ,
ancak son zamanlardaki GEP çalı maları ile çok sık bahsedilen tümor grubu
olmu tur.
74
8) KAYNAKLAR
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden:
Globocan
2000. Int J Cancer. 2001; 94: 153-156.
2. Burget R, Tuncer , Bozdemi N. Türkiye’de kanser sıkılı ı. Çukurova Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dergisi.1994; 38-39.
3. Gusterson A.B,Ross T.D, Heath J.V,Stein T.Basal cytokeratins and their
relationship to the cellular origin and functional classification of breast
cancer.Breast cancer reseach 2005,7:143-148.
4. Rosai J. Ackerman’s Surgical Pathology, 8th ed. Vol II St. Louis, Mosby,
1996;565-1660
5. Rakha A.E, El Sayed E.A, Green R.A, Lee H.S.A .et al.Prognostic markers in
Triple –Negative Breast
Cancers.Cancer.January, 2007.Vol.109/number1.
6. Putti TC, Abd El-Rehim DM,A Rakha E et al. Etsrogen receptor- negative breast
carcinomas :a review of
morphology and immunophenotypical analysis.Modern
pathology (2005) 18,26-35.
7. Gudjonsson T, Adriance C.M, Sternlicht M.D et al. Myoepithelial cells : Their
origin and Function in Breast Morphogenesis and Neoplasia. Journal of Mammary
gland biology and neoplasia, Vol.10, No.3, July 2005.
8. Hanneman J, Lee H.S, et al.Br J Cancer. 2006. Nov 20; 95(10). 1334-41
9. Fulford LG, Easton DF, Reis- Filho JS, et al. Specific morphological features
predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast.
Histopathology 2006, 49, 22-34.
75
10. Filho S.J, Path MRC.Basal like breast cancers: From pathology to mouse models
and beyond. Breast Cancer Research Centre, London, UK
11. Kumar V, Cotran RS, Stanley L. Basic Pathology. 7th ed. Philadelphia,WB
Saunders Company, 2003; 191-192.
12. Grassadonia A, Tinari N, Iurishi I, Piccola E, Cumassi A. Glyconj J. 2004; 19:551556.
13. Stenberg SS. Histology for Pathologists, New York, Raven Pres, 1992; 71-82.
14. Ünal H, Ünal G. Meme Hastalıkları, stanbul, Nobel Tıp Kitabevi Ltd ti, 2001.
15. Tavasolli FA. Pathology of the Breast. 2nd edition. Connecticut, Appelton and
Lange, 1999
16. Tavasolli FA, Devilee P. World Health Organition Classification of Tumours.
Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon , IARC
Press, 2003;9-113.
17. Deugnier MA,Teuliere J, Faraldo M, Thiery J P, Glukhova M.The importance of
being a
myoepithelial
cells
lack corresponding
immuophenotypic markers
.Breast Cancer Research 2003.5:151-156.
18. Boecker W. Prenoplasia of the breast, Munich, Elsevier GmbH pres, 2006, 1: 2-9.
19. Wohlfahrt J, Melby M. Age at any birth is associated with breast cancer risk.
Epidemiology. 2004; 12:68-73.
20. Vogel PM, Georgiade NG, et al. The correlation of histologic changes in human
breast with the menstrual cycle. Am J Pathol1981;104:23-24.
21. Stenberg SS. Diagnostic Surgical Pathology, 3rd ed. Vol I Philedelphia, Lippincot
Williams and Wilkins,1999;319-379.
22. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer.I. The value
of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term
follow up. Histopathology. 1991;19:403-410.
23. Rosen PP. Rosen’s Breast Pathology, New York, Raven Press, 1992;71-82.
24. Damjanov I, Linder J. Anderson’s Pathology. 10th ed. St Louis, Mosby,1996;
2354-2381
25. Shingleton WW, Mc Carty KS. Breast Carcinoma: An Overview. Gynecol Oncol
1987; 26:271-283.
26. Francis G, BeadletG, Thomas S, Mengersen K.Evalution of estrogen and
progesterone receptor status in HER-2 positive breast carcinomas and correlation
with outcome. Pathology(October 2006) 38(5), pp. 391-398
76
27. Rakha EA, Putti TC, Abd El Rehim DM, Paish C, et al. Morphological and
immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial
differentiation. Journal of Pathology. 2006. 208: 495-506
28. Haber MH, Gattuso P, Spitz DJ, David O. Differential Diagnosis in Surgical
Pathology, Philidelphia,WB Saunders Company, 2002; 591-631.
29. Clayton F, Hopkins CL. Pathologic corerelates of prognosis in lymph node positive
breast carcinomas. Cancer. 1993; 71: 1780-1790
30. Bocker W, Moll R, Poremba C, et al. Common adult stem cells in the human breast
give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept.
Lab Invest. 2002; 82: 737-746.
31. Gabriea Dontu, Dorraya E.A, et al. Breast cancer stem /progenitor cells and the
estrogen receptor. Department of nt. Med. Endocrin and Metab. Vol.15 No.5 July
2004.
32. Barbareschi M, Pecciarini L, Cangi G.M, Macri E. P63, a p53 Homologue, Is a
Selective Nuclear Marker of Myoepithelial Cells of The Human Breast. The
American Journal of Surgical Pathology 25(8): 1054-1060, 2001.
33. Jungueria L.C, Carneiro J. Basic histology. 4th edition.
34. Moll R, Franke WW, Schiller DL: The catalog of human cytokeratins: patterns of
expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982, 31: 11-24.
35. Dairkee SH, Ljung BM, Smith H, Hackett A: Immunolocalization of a human basal
epithelium specific keratin in benign and malignant breast disease.
36. Santini D, Ceccarelli C, Taffurelli M, Pileri S, Marrano D: Differentiation
pathways in primary invasive breast carcinoma as suggested by intermediate
filament and biopathological marker expression. J Pathol 1996, 179:386-391.
37. Malzahn K, Mitze M, Thoenes M, Moll R: Biological and prognostic significance
of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast carcinomas.
Virchows Arch 1998, 433:119-129.
38. Perou CM, Jeffrey SS, van de Rijn M, Rees CA, Eisen MB, Ross DT,
Pergamenschikov A, Williams CF, Zhu SX, Lee JC, et al.: Distinctive gene
expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers. Proc
Natl Acad Sci USA 1999, 96:9212-9217
39. Siziopikou L, Rees CA, et al.Breast. 2007 FEB; 16(1):104-7.
40. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandex-Boussard
T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, et al.: Immunohistochemical and clinical
77
characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer
Res 2004, 10:5367-5374.
41. Fulford G.L, Reis-Filho J.S, Ryder K, Jones C .et al. Basal-like Grade III Invasive
Ductal Carcinoma of the Breast:Patterns of Metastasis and Long-Term
Survival.Breast Cancer Research 2007;9(1)
42. Loakso M, Tanner M,Nilsson J, Wiklund T.Basoluminal carcinoma :A New
Biologically and Prognostically Distinc Entity Between Basal and Luminal Breast
Cancer.Clinical Cancer Research Vol.12,4185-4191,July 15,2006.
43. Kusinska R, Potemski P,JesioneKupnicka D,Kordek R.Immunohistochemical
Identification of basal –type cytokeratins in anvasive ductal breast carcinomaRelation with grade, stage,Estrogen Receptor and HER2..Pol J Pathol
2005.56,3,107-110.
44. Kesse –Adu R, Shousha S. Myoepthelial markers are expressed in at least 29% of
oestrogen receptor negative invasive breast carcinoma. Modern pathology
(2004)17, 646-652.
45. Matos I, Dufloth R,Alveranga M,Zeferino L.C ,et al.p63,cytokeratin5,and pcadherin: three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast
carcinomas. Virchows Arch(2005) 447:668-694.
46. Filho.R.S.J,Simpson.T.P,Gale.T,Lakhani.S.R.The molecular genetics of breast
cancer: The contribution of comparative genomic hybridization. PathologyResearch and practice 201(2005)713-725.
47. Pinilla.S.M,Honrado.E,Hardisson D.Caveolin1 expression is assocated with a basal
like phenotype in sporadic and hereditary breast cancer.Breast cancer Research and
Treatment (2006) 99:85-90
48. Simpson T.P, Filho.R.S, Gale T,Lakhani S.R.Molecular evalution of breast
cancer.J.Pathol 2005;205:248-254.
78