tc sağlık bakanlığı haydarpaşa numune eğitim ve araştırma
advertisement
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I.ÜROLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ.DR. FERİDUN ŞENGÖR PROSTAT KANSERİ İNCE İĞNE BİYOPSİ SPESİMENLERİNDEKİ PROGNOSTİK BULGULARIN, RADİKAL PROSTATEKTOMİ SPESİMENLERİNDEKİ PROGNOSTİK BULGULAR İLE KARŞILAŞTIRILMASI DR.YILDIRIM ATİLLA CAN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL 2007 1 Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, her konuda çok şey öğrendiğim hocam, 1. Üroloji Kliniği Şefi Doç.Dr. Feridun ŞENGÖR’e, asistanlığımın ilk senesinde birlikte çalışma fırsatı bulduğum 2. Üroloji Klinik Şefi Doç.Dr. M.İhsan KARAMAN’a saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Gerek uzmanlık eğitimim gerekse tez çalışmamda bana yol gösteren ve hiçbir yardımı esirgemeyen Op.Dr.Ö.Ergin YÜCEBAŞ’a, yetişmemde büyük emeği geçen Doç.Dr.Ali TEKİN, Op.Dr.A.Rüknettin ASLAN, Op.Dr.Ahmet BİLGİN’e, kısa bir süre birlikte çalışabildiğim Op.Dr.Melih BEYSEL, Op.Dr.Hüseyin KANBEROĞLU, Op.Dr.Metin ÖZTÜRK, Op.Dr.Cevdet KAYA’ya teşekkür ederim. İhtisas sürem boyunca beraber çalıştığım Op.Dr.Mete Ekinci, Op.Dr.Şafak Kulalı, Op.Dr.Sinan Kireççi, Op.Dr.Hakan Karataş, Op.Dr.Erdal Alkan, Op.Dr.Yavuz Başbuğ, Op.Dr.Necip Pirinççi, Op.Dr. Serdar Sayan, Op.Dr.Alpaslan Yüksel, Op.Dr.Murat Tüken, Op.Dr. Eyüp Veli Küçük, Op.Dr.Cahit Şahin, Op.Dr.Kadir Demirel, Dr.Eren Soner Tekin, Dr.Özgür Haki Yüksel, Dr.Bülent Keser, Dr.Bugra İçli, Dr.Mahmut Erdem Koyuncu, Dr.Fatih Yanaral, Dr.Seyit Özdemir’e ayrıca teşekkür ederim. Eğitim süresince birlikte emek verdiğimiz başta sorumlu hemşiremiz Sema Yakar ve tüm hemşire ve sağlık personeline teşekkür ederim. Her zaman desteklerini, yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen hepsi birbirinden değerli kardeşlerime, her zaman yanımda hissettiğim annem ve babama, eşim Meryem CAN’a, varlığı ile mutluluk kaynağımız olan oğlum Dursun Polat Can’a tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr.Yıldırım Atilla CAN 2 İÇİNDEKİLER 1 SİMGE VE KISALTMALAR 2 GİRİŞ VE AMAÇ 3 GENEL BİLGİLER 4 Embriyoloji 4 Anatomi 5 Sınıflandırma 6 Epidemiyoloji 7 Etyoloji ve Moleküler Genetik 9 Patoloji 11 Evreleme 15 Tanı 18 Tedavi 23 GEREÇ VE YÖNTEMLER 29 BULGULAR 31 TARTIŞMA 40 ÖZET 47 KAYNAKLAR 48 3 SİMGE VE KISALTMALAR BPH; Benign Prostat Hipertrofisi BT; Bilgisayarlı Tomografi AR; Androjen Reseptörü AJCC; American Joint Comittee on Canser CAPB; 1p36 Lokusu CYP17; Sitokrom P459C17α CYP3A4; Sitokrom P450 3A4 DHT; Dihidrotestosteron DÜSG; Direk Üriner Sistem Grafisi FSH; Folikül Stimülan Hormon GST Pi; Glutatyon-S-Transferaz Pi HRPK; Hormon-Refrakter Prostat Kanseri HSD3B2; Tip 2 3βhidroksisteroid Dehidrogenaz IGF-I; Insulin-Like Growth Factor I İVP; İntra Venöz Pyelografi LH; Lüteinizan Hormon LHRH; Lüteinizan Hormon Releasing Hormon MRG; Manyetik Rezonans Görüntüleme PCAP; 1q42.2-43 Lokusu PİN; Prostatik İntraepitelyal Neoplazi HGPİN; High Grade PIN LVI; Lenfo Vasküler İvvazyon PNI; Peri Nöral İnvazyon PSA; Prostat Spesifik Antijen RT; Rektal Tuşe SRD5A2; 5α-Redüktaz Tip 2 Gen TRUS; Transrektal Ultrasonografi UICC; Union Internationale Contre le Canser/International Union Against Cancer XRT; Eksternal Beam Radyoterapi VDR; Vitamin D Reseptörü VACURG; Veterans Administration Cooperative Urological Research Group RRP; Retropubik Radikal Prostatektomi 4 GİRİŞ VE AMAÇ Prostat kanseri, dünyada en sık görülen kanserler içerisinde dördüncü sırada olup (1 ) insidansı ve mortalite oranları ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Yeni tarama testleri ve tedavideki gelişmeler, 1990’lı yılların başından sonra insidansda, tanı anındaki evrede ve mortalitede dramatik değişimlere neden olmuştur. Prostat kanserinde güncel tanı yöntemleri; rektal tuşe ( RT), serum prostat spesifik antijen (PSA)’i ve sistematik biyopsi ile birlikte yapılan transrektal ultrason ( TRUS) kombinasyonunun etkin kullanımını içerir (2 ). Günümüzde prostat kanseri grade’lemesinde en sık kullanılan sistem Gleason grade’leme sistemidir. Bu sistemde, incelenen spesimende sıklıkla görülen glandüler şekle primer bir grade ve en sık görülen ikinci glandüler şekile ise sekonder bir grade verilir. Grade’ler 1 ile 5 arasında değişir. Primer ve sekonder grade toplanarak ‘ Gleason skoru’ elde edilir (1 ). Prostat kanserinin Gleason skoru kanserin biyolojik davranışı hakkında bilgi veren en önemli veridir (3 ). Gleason skorunun yüksek olması kanserin agresifliğinin bulgusudur (4 ). Prostatektomi spesimeninden elde edilen Gleason skorunun, hastalığın prognozunun tahmininde güvenilir bir veri olduğu kanıtlanmıştır. İğne biyopsilerinden elde edilen biyopsi materyalinin histolojik Gleason skoru ise hastalığın prognozunun klinik olarak belirlenmesinde ve tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinde kullanılan önemli bir veridir (4 ). Ancak yapılan araştırmalar iğne biyopsisi ile elde edilen spesimenlerle, radikal prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında farklılıklar olduğu göstermiştir. Bu farklılıklar hem düşük hem de yüksek Gleason skorları olabilmektedir. Bu nedenle izlenecek tedavi stratejisinin doğru seçilebilmesi iğne biyopsileri ile elde edilen spesimenlerdeki Gleason skorunun güvenilirliğine bağlıdır. Çalışmamızda, kliğinimizde ince iğne prostat biyopsisi ile prostat kanseri tanısı alıp radikal prostatektomi yapılan hastaların, ince iğne biyopsi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN değerleri ile radikal prostatektomi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN değerleri arasında farklılık olup olmadığını araştırdık. Bu bulgular ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları ve prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında bir ilişki olup olmadığını sorguladık. 5 GENEL BİLGİLER EMBRYOLOJİ Embryonal gelişimin dördüncü ve yedinci haftaları arasında ürorektal septum kloakayı anorektal kanal ve primitif ürogenital sinüse böler. Primitif ürogenital sinüs üç kısımdan oluşur. Yukarda yer alan ve büyük parça mesanedir. Ürogenital sinüsün pelvik parçasından erkeklerde prostatik ve membranöz üretra gelişir. Bu iki oluşum vezikoüretral kanalı meydana getirirler. Üçüncü kısım ise ürogenital sinüsün fallik parçası olarak da adlandırılan definitif ürogenital sinüstür. Kloakanın bölünmesi sırasında, mezonefrik kanalların kaudal kısımları mesane duvarı içine doğru emilir. Sonuçta, mezonefrik kanalların tomurcukları halindeki üreterler mesaneye ayrı ayrı girerler. Böbreklerin yukarı doğru yükselişi sonucu, üreter orifisleri de yukarı doğru kayar. Mezonefrik kanal orifisleri de birbirine yaklaşır, prostatik üretraya açılır ve ejakülatör kanalları meydana getirir (5,6 ) Prostat, embryolojik hayatın onikinci haftasında fetal testisten salgılanan androjenik hormonların etkisi ile gelişmeye başlar(7 ). Bu dönemde üretradan birçok epitelyal çıkıntılar gelişmeye başlar. Bunlar müllerian tüberkülü ve komşu ejakülatör duktusların bulunduğu seviyenin hem altında hem de üstünde gelişirler(8 ). Bu solid tübüler çıkıntılar devamlı dallanarak karmaşık bir duktus sistemi oluştururlar. Bu yapı ürogenital sinüs çevresindeki farklılaşmakta olan mezankimal hücreler ile karşılaşır. Bu karşılaşma sonucu mezankimal hücreler onaltıncı haftadan itibaren tübüler çevresinde çoğalmaya başlar ve periferde sıklaşarak daha sonra kapsül yapısını oluştururlar. Yirmikinci haftada müsküler stroma oldukça gelişmiş bir hal alır ve doğuma kadar gelişmeye devam eder (9 ). Otuzuncu haftada daha önce solid yapıda olan tübüller lümenli hale gelirler ve asiner yapılar oluşmaya başlar. Tübüler yapılar mezenkim dokusunun içine doğru ilerlemeye devam ettikçe lobüler kümeler halinde asinotübüler yapılar oluşur. Prostatın glandüler epiteli envajina olan endodermal hücrelerden farklılaşır, stroma ve düz kas lifleri ise mezenkimal kaynaklıdır. Ejakülatör kanallar ise Wolf kanalı kaynaklıdır. Ancak prostat zonlarından santral zonun da Wolf kanalından kaynaklanmış olabileceği iddia edilmiştir (6,10,11 ). Bu iddia prostatın değişik zonlarından farklı ve belirli patolojik olayların kaynak almasını açıklayabilir. Doğumu takip eden 5-6. haftalardan itibaren prolifere olan duktal yapılarda sekresyon belirtileri görülmeye başlar ve daha sonra alveolar yapılar oluşur. Prostat bu dönemden 6 püberteye kadar herhangi bir değişikliğe uğramadan kalır. Püberte ile birlikte 6 veya 7 yıl içinde glandüler elamanlar hızla gelişir ve prostat erişkin boyutlarına ulaşır (10 ). ANATOMİ Prostat, küçük pelviste symphisis pubica ve arcus pubisin arkasında, diafragma ürogenitalenin üzerinde, mesanenin altında ve ampulla rectinin üzerinde bulunur (12 ). Prostatın normal ağırlığı yaklaşık 20 gr’dır ve uzunluğu yaklaşık 2.5 cm olan prostatik üretrayı içerir (2 ). Erişkinde prostat fibromüsküler bir stroma içinde 30-50 adet tubuloalveolar gland içeren sekretuar bir organdır. Bu glandlar, 16-32 adet kanal ile verumontanumun iki yanından prostatik üretraya açılır (13 ). Şekil olarak, tabanı mesane boynuna oturan, tepesi ise ürogenital diafragma üzerinde bulunan ve membranöz üretra ile devam eden ters bir piramide benzemektedir (14 ). Prostat, posterior, anterior ve iki inferolateral olmak üzere dört yüzeye sahiptir (13). Prostatın arterial kan akımı inferior vezikal arter tarafından sağlanır. Prostatın venleri Santorini pleksusuna drene olurlar (1 ). Prostatın primer lenfatik akımı obturator lenf düğümlerine olduğu kadar internal ve eksternal iliak gruplara doğru da olur. Prostatın sinirleri inferior hipogastrik pleksustan gelmektedir (13). Zonal Anatomi Lowsley tarafından ilk yapılan ilk yapılan anatomik sınıflandırmada prostat, anterior, posterior, median, sağ lateral ve sol lateral olmak üzere 5 loba ayrılmaktaydı. Erişkin prostatı üzerindeki ayrıntılı anatomik ve histolojik çalışmalardan sonra Mc-Neal 1968’ de glandüler elemanları santral zon, periferik zon ve transizyonel zon olmak üzere üç, nonglandüler yapıları ise anterior fibromüsküler stroma ve preprostatik sfinkter olmak üzere iki zona ayırmıştır (2,13 ). Anterior fibromüsküler stroma: Stroma tüm prostat dokusunun %30’ unu oluşturan ve özellikle anteriorda yer alan bir dokudur. Fibröz ve müsküler dokudan oluşur. Glandüler yapılar içermez. Detrüsör kasından köken alır ve prostatın ön yüzünü tümüyle kaplar. Preprostatik sfinkter: Prostatik üretrayı tümüyle saran düz kas sfinkteridir. Glandüler elemanlar içermez. Retrograd ejakülasyonu önlemekle görevlidir. 7 Santral zon: Glandüler yapılardan oluşur, verumontanumun arkasında üretrayı saracak biçimde yerleşmiştir. Birbirlerine bitişik oldukları için santral alan ile transizyonel alan arasındaki ayrımı yapmak zordur. Transizyonel zon: Distal ve proksimal üretranın birleşim yerinde, üretranın hemen çevresinde yer alan küçük bir grup glandüler elamanlardan oluşmuştur. Tüm prostatın %5’ inden azını oluşturmasına rağmen fonksiyonel önemi çok fazladır. Benign prostat hiperplazinin köken aldığı alan olarak tanımlanmıştır. Periferik zon: Glandüler yapıları içeren prostatın en büyük bölümüdür. Prostat karsinomunun sıklıkla periferik alandan geliştiği bilinmektedir (13 ). SINIFLANDIRMA Prostat tümörlerinin Mostafi ve ark. hücre tipini ve malignhiteyi esas alarak sınıflandırmışlardır. I. Epitelyal Tümörler A. Benign: 1. Papiller adenom B. Malign: 1. Asiner adenokarsinom ( Prostat adenokarsinom) 2. Transizyonel hücreli karsinom 3. Skuamöz hücreli karsinom 4. Periüretral duktal karsinom 5. Papiller duktal karsinom 6. Endometrial karsinom 7. İndiferansiye karsinom 8. Müsinöz adenokarsinom 9. Papiller kistadenokarsinom 8 10. Adenomatoid kistik adenokarsinom II. Epitelyal Olmayan Tümörler A. Benign: 1. Leiomyom 2. Fibrom B. Malign: 1. Rabdomyosarkom 2. Leiomyosarkom 3. Fibrosarkom 4. Malign fibröz histiyositom III. Karışık Tümörler 1. Karsinoid 2. Karsinosarkom 3. Malign melanom 4. Nevüs IV. Metastatik Tümörler Rektum, mesane, prostatik üretra, veziküla seminalis ve periüretral gland tümörleri infiltrasyonu( 15). EPİDEMİYOLOJİ Prostat kanseri Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D.)’nde tanısı konulan kanserler arasındailk sırada ve yine bu ülke erkeklerde kanser ölümleri arasında ikinci sırada yer almaktadır. Dünyada ise prostat kanseri erkeklerde en sık görülen kanserler içinde dördüncü sıradadır ancak değişik ülkelerin içinde ve ülkeler arasında insidansı ve ölüm oranları belirgin 9 bir şekilde değişmektedir. 1990’ ların başında yeni tarama testleri ve gelişmiş tedavilerin bulunmasıyla ilgili olarak hastalığın insidansında, teşhis esnasındaki evrede ve mortalitede belirgin değişiklikler olmuştur (1 ). İnsidans: Dünyada erkeklerde görülen kanserler içinde dördüncü sırayı almaktadır (1,13). Dünyada bütün kanserlerin %32’ sini teşkil etmektedir (13). A.B.D.’ de ise cilt kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır. ( 13,16,17 ). İskandinav ülkelerinde prostat kanseri insidansı güney Avrupa ülkelerine göre daha yüksektir. Asya ülkeleri, özellikle Japonya ve Çin dünyada en düşük prostat kanseri insidansına sahiptir (1 ). Japonya’da prostat kanser ölümleri içersinde yedinci sırayı almaktadır (13 ). Ülkemizde ise gerçek bir istatistik yoktur. Ancak Sağlık Bakanlığı’nın bildirilen vakalar çerçevesinde yaptığı değerlendirmelerde prostat kanseri 6.-7. Sıralarda yer almaktadır (13 ). Yaş: Prostat kanseri sıklıkla ileri yaş hastalığıdır. A.B.D.’ de yeni prostat kanseri tanısı konulan erkeklerin %75’i 65 yaşından daha yaşlıdır. Ancak, 50-59 yaş arasında olan erkeklerin prostat kanseri tanısı alması 1970’ li yıllardan sonra belirgin bir şekilde artmıştır. Yeni tarama testlerinin ortaya çıkmasıyla klinik olarak erken teşhis edilen vakaların sayısında artış olmuştur. Dolayısı ile hastalık daha erken yaşlarda teşhis edilmektedir. Bu yüzden hastalık orta yaş hastalığı haline gelmiştir (1,18 ). Evre: Prostat kanserinin insidansında belirgin değişmeye ek olarak, prostat kanserinin tanı esnasındaki evresinde de değişiklik olmuştur. PSA testinin kullanıma girmesinden sonra lokal-bölgesel hastalığın insidansında artış olurken, metastatik hastalığın insidansı azalmıştır. Bu değişikliklere bağlı olarak radikal prostatektomi ile tedavi edilen, klinik olarak lokalize prostatektomi ile tedavi edilen, klinik olarak lokalize prostat kanseri erkeklerin sayısında artış olmuştur (1 ). Mortalite: A.B.D.’ de 1990’ lı yıllarda her yıl 40 bin kişi prostat kanserinden dolayı ölmekte iken bu oranın 1999’ da 37400’ e, 2000 yılında ise 31400’ e düşeceği bekleniyordu ki bu yaklaşık %25’ lik bir azalmaya tekabül eder. A.B.D.’ de kanser mortalitesindeki bu azalmaya rağmen 10 Avrupa’ nın bazı bölgelerinde azalmamıştır. Güneydoğu Hollanda’ daki mortalite 1994’ den bu yana artmaya devam etmiş ve 33/100.000 seviyesine ulaşmıştır. İsveç’ in güneydoğu bölgesinde prostat kanseri mortalitesinde 1987-1995 yılları arasında hiçbir azalma eğilimi olmadan 28-33/100.000 oranında kalmıştır (1 ). Risk Faktörleri: Prostat kanserinin inisiasyonu ve progresyonu ile ilgili spesifik bir sebep henüz bilinmemesine rağmen hem genetik hem de çevresel faktörlerin hastalığın gelişiminde rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Herediter prostat kanseri: Yapılan vaka kontrollü çalışmalar, prostat kanserinin bir ailede birden fazla kişide görülmesi nedeniyle bazı prostat kanserlerinin kalıtımsal olabileceğini göstermiştir. Androjen: Prostat kanserinin inisiasyonu ve progresyonu androjenler tarafından etkilenir. Prostat tümörleri androjenlere karşı aşırı duyarlıdırlar ve medikal veya cerrahi kastrasyondan sonra gerilerler. Genetik polimorfizmler: prostat kanserlerinin sadece yaklaşık %10’ nunun nadir, yüksek penetrasyon gösteren genler vasıtasıyla kalıtıldığı düşünülse de, prostat kanserinin gelişimine multipl, daha sık rastlanan, düşük penetrasyon gösteren genlerin de katkıda bulunması daha olasıdır. Bu genlerden bazıları; 5α- Reduktaz Tip 2 Gen ( SRD5A2), Tip 2 3 βhidroksisteroid dehidregenaz ( HSD3B2) geni, sitokrom P459C17α (CYP17) geni, sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) geni, androjen reseptör (AR) geni, Vitamin D reseptörü ( VDR) genidir. İnsulin-Like Growth Faktor I (IGF-1) : IGF-1 ‘in normal ve transforme prostat epitelyum hücrelerinde hem mitotik hem de antiapopitotik etkisi vardır. Beslenme : Çevresel faktörlerin protat kanserinde rol oynayabileceğine dair ikna edici kanıtlar mevcuttur. Yüksek yağ tüketimi ve yüksek kalsiyum tüketimiyle artmış protat kanseri arasında ilişki bulunmuştur. Yapılan çalışmalarda domatesin içinde yüksek konsantrasyonlarda bulunan lycopene alımı ve vitamin E (α-tokoferol) alımı, ayrıca selenyum kanda yüksek konsantrasyonlarda bulunması ile prostat kanseri riskinin azaldığı bildirilmiştir. 11 Seksüel aktive, sigara kullanımı, boy, kilo ve alkol tüketimi: Prostat kanseri riski modülasyonu için birtakım genetik ( boy ve kilo) ve çevresel ( Seksüel aktive, sigara kullanımı ve alkol tüketimi) teoriler ortaya atılmıştır. Genel olarak bu faktorler ile prostat kanseri riski arasında tutarlı bir ilişki olduğuna dair bir yayın yoktur(1). ETYOLOJİ VE MOLEKÜLER GENETİK Prostat kanserinin kesin etyolojisi hala bilinmiyor olsa da, prostat kanserinin inisiasyonundan ve progresyonundan moleküler olaylar ile ilgili ciddi gelişmeler olmuştur. Prostat kanseri etyolojisini içeren bilgiler, hem histolojik kanser inisiasyonuna hem de invazif klinik prostat kanseri progresyonuna sebebiyet veren aşamaları içermelidir. Bu bağlamda, burada prostat kanseri inisiasyonuna ve progresyonuna sebebiyet veren etyolojik faktörler ayrı konu başlıkları altında incelenecektir. Prostat Kanseri İnisiasyonu Kalıtımsal Prostat Kanseri: Prostat kanserlerinin tahminen %10’ nunun kalıtımsal olduğuna inanılır. 1.Kalıtımsal Prostat Kanseri 1: İsveç ve A.B.D.’de prostat kanseri için yüksek risk taşıyan 91 ailenin yapılan bağlılık analizleri, 1 nolu kromozomun uzun kolunda majör hassas bir lokus (1q24-25) bulunmasını sağlamıştır. Bu lokusta bir anormalliği olan bireylerin daha erken yaşlarda prostat kanseri geliştirme eğilimi vardır. 2.PCAP ve CAPB: Yüksek prostat kanseri insidansı olan 47 Fransız ve Alman ailede 1998 yılında yapılan bir çalışmada, ailenin %50’ sinin kromozom 1q42.2-43 (PCAP) ile bağlantısı olduğu saptanmıştır. Yine Seattle grubunun yaptığı başka bir çalışmada ise nadir bir hassas lokus olan 1p36 (CAPB) lokusu keşfedilmiştir. 3.Kalıtımsal Prostat Kanseri X: Populasyon çalışmaları, bazı ailelerde protat kanseri kalıtımının X’ e bağlı türünün olabileceği göstermiştir. Sporadik Prostat Kanseri: Prostat kanserlerinin %90’ dan fazlasının sporadik olarak olarak oluştuğuna inanılır. 1.Kromozom 8p’deki heterozigositenin kaybı: Sporadik prostat kanserlerinin analizi sonucunda, sıklıkla kromozom 8p’nin üzerinde lokalize olmuş birkaç tane potansiyel tümör 12 supresör alan saptanmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda primer prostat kanseri olan erkeklerde kromozom 8p bölgesinde delesyonlar saptanmıştır. 2.Nkx3.1: yapılan araştırmalarda Nkx3.1 geni olmayan sıçanlarda prostat duktal morfogenezisinde ve sekretuar protein yapımında bariz defektler ortaya çıkmıştır. Daha da şaşırtıcı olarak yaşlı ve Nkx3.1 geni olmayan sıçanlarda displastik değişiklikler ve hatta kanser oluşmuştur (1 ). Prostat Kanseri Progresyonu Pten/Akt: Kromozom 10q’da bulunan Pten ve Akt genlerinde ki heterozigosite kaybı prostat kanserinde sıklıkla gözlenen bir genetik değişikliktir. P27: P27 kromozom 12p12’de lokalize olmuş muhtemel tümör supresör gendir. Yapılan çalışmalarda metastatik prostat kanseri olan hastaların ortalama %50’ de kromozom 12p12’ de heterozigot kaybı saptanmıştır. MYC: Bu onkogen kromozom 8q24 üzerinde bulunur ve prostat kanser progresyonunda rol oynayan genlerden biri gibi görünmektedir. Androjen respörü (AR): AR’ de ve androjen metabolitlerinde görülen polimorfizmler, epidemiyolojik olarak prostat kanseri gelişimi ile alakalıdır (1 ). PATOLOJİ Prostattaki kanserlerin %95’ den fazlası adenokarsinomlardır. Diğer %5’ in %90’ ını transizyonel hücreli karsinomlar oluşturur ve geriye kalan diğer kanserler ise nöroendokrin (küçük hücreli) kanserler ve sarkomlardır (2 ). Tümör küçük bir odak halinde ise makroskopik olarak görmek olanaksızdır. Genelde tümör prostatın dış kısmından homojen, düzensiz ve sert alanlar olarak belirlenir. Tümör kıvam olarak memenin skirö karsinomuna benzer. Rengi gri, gri-beyaz ya da beyaz-sarı olabilir (15 ). Bu bölümde konumuzla ilgili olarak prostat kanserinin prekürsörü olan prostatik intraepitelyal neoplazi (PİN ) ve adenokarsinomdan bahsedilecektir. Prostatik İntraepitelyal Neoplazi (PİN) PİN, invazif prostat kanserinin prekürsörüdür. İnvazif prostat kanserinin ayırıcı kritik özelliği glandüler yapıdaki bazal hücre tabakasının olmamasıdır. Oysa PİN’ deki sitolojik özellikler prostat kanserindekiyle aynı olmasına rağmen bazal hücre tabakası mevcuttur. PİN 13 yüksek grade ve düşük grade olmak üzere iki kategoriye ayrılır ( 2 ). PİN, demetler halinde, mikropapiller, kribriform ve düz olmak üzere 4 yapısal tip arzeder. %97’ si demetler halindedir. Bazen adenokanserin duktal yayılımından ayırmak güç olabilir. Keratin boyası ile bazal tabaka incelenmelidir (13 ).PİN’ i yüksek grade veya düşük grade olarak sınıflandırmak önemlidir, çünkü prostat iğne biyopsilerinde tespit edilen yüksek grade PİN, invazif prostat kanserlerinin yaklaşık %80’ de tespit edilmesine rağmen, düşük grade PİN invazif prostat kanserlerinin %20’ de tespit edilir. Bu nedenle prostat iğne biyopsisinde sadece yüksek grade PİN saptanan bir hastada biyopsinin tekrar edilmesi atlanmış invazif prostat kanseri olasılığını ekarte etmek için kritik bir öneme sahiptir (2 ). Yüksek grade’ li PİN tespit edilen hastaların, bir yıl sonra yapılan ikinci biyposilerinde %35-70’ e varan oranda kanser görülmektedir (13 ). PİN, yaşla artmakla beraber 20-30 yaşlarında dahi %10-20 oranında rastlanır. Gençlerde görülen, daha çok düşük grade’ li PİN’ lerdir. 50 yaşın üzerinde prostat kanseri olanların %82’ de, olmayanların %43’ de yüksek grade’ li PİN görülür. Kanser hacmi ne kadar fazla ise, PİN hacmide o kadar fazladır (13 ). PİN de, prostat kanseri gibi multisentirik olup, yine en çok prostat kanserlerinin de sıklıkla oluştuğu bölge olan (%60-70) periferik zonda görülür. Transizyonel zonda ise prostat kanserlerinin %10-20’ si görülürken, bu zonda yaklaşık %8 oranında PİN görülür (2,19 ). Adenokarsinom Lokalizasyonu ve boyutları: Adenokarsinomların %60-70’ i periferik zonda, %10-20’ si transizyonel zonda, %5-10’ u santral zonda görülür (2 ). Prostat adenokarsinomlarının %85’ den fazlası multifokaldir (1 ). Genelde prostat kanserinin büyüklüğü ile yayılımı arasında bir ilişki vardır. Tümör büyüklüğü ile grade arasında da bir ilişki mevcuttur (1 ). Prostat adenokarsinomunun prostat dışına lokal yayılımı, seminal veziküle invazyonu ve uzak metastazları, tümör volümü ve kötü diferansiasyon arttıkça artar. Küçük ve iyi diferansiye tümörler genelde prostata sınırlı iken, büyük veya kötü diferansiye tümörler daha sıklıkla lokal olarak yayılır veya lenf nodları ya da kemiklere metastaz yaparlar (2 ). 0.5 cm2’ den küçük tümörlerde ekstraprostatik yayılıma sık rastlanmaz, 4 cm2’ den küçük tümörlerde lenf nodu metastazı ya da seminal vezikül invazyonu nadiren görülür (1 ). Tümör yayılımı: Periferik yerleşimli adenokarsinomlar perinöral aralık invazyonu vasıtası ile lokal olarak prostat dışına yayılıma eğilimlidirler. Prostat adenokarsinomunun 14 prostat dışına yayılımı çoğu tümörlerin lokalizasyonuna paralel olarak genellikle posterior ve posterolateral bölgeden olur. Tümör prostatın tabanından prostatik kapsülü penetre ederek peri-seminal veziküler yumuşak dokuya ulaşabilir ve buradan da seminal vezikülü tutabilir. Daha nadiren ejakülatuar kanallara direk yayılım ile seminal veziküller tutulabilir ya da prostat tabanından seminal vezikül duvarına direk yayılım ile seminal veziküller tutulabilir (1 ). Lokal olarak ilerlemiş prostat adenokarsinomu üriner obstrüksyonla sonuçlanabilecek mesane trigonuna yayılım gösterebilir. Prostat adenokarsinomunun lokal yayılımı ile rektum da tutulabilir ancak bu nadirdir çünkü Denonviller fasyası güçlü bir bariyer oluşturur (2 ). Prostat adenokarsinomunun en sık metastaz yaptığı organlar lenf nodları ve kemiklerdir (1 ). Lenfatik metastazlar en sık obturator lenf nodu zincirinde görülür. Daha az sıklıkla common iliak, presakral ve periaortik lenf nodlarına da metastaz yapabilir. Kemik metastazları, lumbar vertebralar en sık olmak üzere sıklıkla aksiyal iskelet sistemine olur. Diğer en sık metastazlar ise sırasıyla proksimal femur, pelvis, torasik vertebralar, kotlar, sternum, kafatası ve humerusa olur. Metastatik prostat adenokarsinomunun tipik kemik lezyonları osteoblastiktir. Uzun kemiklerin tutulumu patolojik fraktürlere neden olur. Corpus vertebranın epidural aralığa doğru ilerleyen belirgin tümör kitlesi ile tutulumu kord kompresyonu ile sonuçlanabilir (2 ). Yapılan otopsilerde akciğer metastazlarına da sıkça rastlanır. Ancak klinik olarak akciğer metastazları genellikle asemptomatiktir. Yapılan otopsilerde prostat kanserinin lenf nodları, kemikler ve akciğerlerden sonra en sık metastaz yaptığı organlar, mesane, karaciğer ve adrenal glandlardır. Premortem dönemde testislerde de az olmayan sıklıkta metatazlar görülür (1 ). Santral sinir sisteminin tutulumu ise genellikle kafatası metastazlarının direk yayılımı ile oluşur (2 ). Makroskopik görünüm: Tümörün makroskopik olarak görülebilmesi için en az 5 mm çapa ulaşmış olmalıdır (13 ). Tümör beyaz veya sarı, oldukça sert, bazen nodül halinde fokaldir, bazen de tüm dokuyu ve vezikula seminalisleri invaze etmiştir. Adenom ile sınırı seçilemez (15 ). Mikroskopik görünüm: Mikroskopik olarak bazı kanserlere tanı koymak zordur. Zira, bu hücreler teke tek iyi diferansiyedir ve anaplazi bulguları tam olmayabilir. Anaplazik karsinoma rahatlıkla tanı konur. Hücrelerin büyüklük ve şekli farklıdır, nüve büyük veya küçük olabilir. Bir veya iki nükleollü ve bazen intranüklear vaküoller vardır. Sitoplazma granüler ve vaküollüdür. Yapısal farklılık prostat adenokarsinomunun tanısında önemli kriterdi. Anaplazi belirgin değilse, asiner gruplara dikkat edilir. Asinüsler ışınsal dizilimlerini 15 yitirmiş gruplar halinde düzensiz dağılım gösterirler. Adenokarsinomda bazal membran, düzenini, gevşek doku çatısını kaybetmiştir. Malign epitelyum hücreleri tek tek ya da gruplar halinde düz kas grupları arasında ya da onları infiltre etmiştir. Stromal invazyonda asinüsler sırtsırta dizilmiş ve arada stroma kalmamıştır. Asinüslerin normal kıvrımları kaybolmuştur. Malign hücreler ince damarların ve lenfatiklerin lümeninde gözlenebilir. Küçük asinilerin lümeninde eozinofilik kristaller bulunabilir. Perinöral, nöral alanlara invazyon gösterir. Stromal invazyon erken başlar. Tümör tanısında hücresel anaplazi şüpheli ise ayrıca histoşimikal ve elektron mikroskopu çalışmaları olanaksız ise bu invazyon esaslı bir kriterdir. Perinöral aralık invazyonu prostat karsinomunun tanısında çok güvenilir patolojik bulgudur. Diferansiasyon kötüleştikçe glandüler yapı kaybolur. Prostat adenokarsinomu büyüme paterni olarak; a) Küçük asiner, b) Büyük asiner, c) Kribriform, d) Solid/trabeküler görünümde olabilir (15 ). Grade’ leme: Prostat kanserinin histolojik yapısı, biyolojik malignite ile belirgin olarak ilişkilidir. Geçtiğimiz yüzyılda yaklaşık olarak 30 tane grade’ leme sistemi tarif edilmiştir. Bu grade’leme sistemlerinin çoğu yavaş ilerleyen iyi diferansiye kanserler ile hızlı ilerleme gösteren kötü diferansiye tümörleri tanımlamakta başarılı olmuşlardır. Ancak, tümörlerin büyük çoğunluğunu oluşturan ve klinik ve biyolojik olarak ilerlemeleri de orta seviyede olan orta derecede diferansiye olan kanserlerin gruplanmasında daha az başarılı olmuşlardır. Gleason grade’leme sistemi, ‘’ Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG)’’ isimli çalışma grubu tarafından 1960 ile 1975 yılları arasında 4000’ den fazla hastanın incelenmesi ile oluşturulmuş ve günümüzde yaygın olarak kullanılan grade’ leme sistemidir. Bu grade’ leme sistemi glandüler diferansiasyonun derecesini tayin etme yöntemine dayanan bir sistemdir (19,20 ). Bu sistemde , tümöre ait bir grade oluşturulurken incelenen spesimende sıklıkla görülen glandüler şekle primer bir grade ve en sık görülen ikinci glandüler şekile ise sekonder bir grade verilir. Grade’ ler 1 ile 5 arasında değişir. Eğer bütün spesimende sadece bir tür mevcut ise o zaman primer ve sekonder grade aynı olarak rapor edilir. Primer ve sekonder grade toplanarak ‘gleason skoru’ elde edilir. Gleason grade’leri 1 ile 5 arasında değiştiği için gleason skoru da 2 ile 10 arasında değişir. Gleason skoru 2-4 arasında değişen tümörler iyi diferansiye, Gleason skoru 5-6 arasında değişen tümörler orta derecede diferansiye, Gleason skoru 8-10 arasında değişen tümörler ise kötü diferansiye olarak tanımlanır. Gleason skoru 7 olan tümörler ise bazen orta dercede diferansiye tümörler içine bazen de kötü diferansiye tümörler içinde tanımlanmışlardır. Burada üzerinde durulması gereken nokta ise hastaları prognostik gruplar içine sokarken belki 16 de en önemli nokta primer Gleason grade’ idir. Bu husus, Gleason skoru 7 olan hastaların değerlendirilmesinde önemlidir. Gleason skoru 7 olan ancak primer Gleason grade’i 4 (4+3) olan hastaların prognozu primer Gleason grade’ i 3 (3+4) olan hastalardan daha kötüdür. Birçok klinik seriler bu iki grubu birbirinden ayıramamıştır ve bu nedenle bu hastalar değerlendirilirken daha dikkatli olunmalıdır (21,22 ). Gleason grade 1 ve 2 küçük üniform şekilli, birbirine yakın duran glandlar ve bunların aralarına giren az miktarda stroma ile karakterizedir. Gleason grade 3 çeşitli büyüklükteki glandlar ve bunların arasında giren normal stroma ile karakterizedir. Gleason grade 3’ün bir varyantı ise kribriform şekil olarak adlandırılır. Bu şekilde küçük hücre grupları araya giren stroma olmaksızın birçok gland lümeni ile perfore olmuş şekilde görülür. Kribriform glandların sınırları düzgündür. Gleason grade 4’ün çeşitli histolojik görünümleri vardır. Bütün Gleason grade 4 şekillerinde görülen karakteristik bulgu tamamlanmamış gland formasyonudur. Bazen glandlar ortak bir hücre sınırı paylaşan birleşmiş glandlar olarak görünerler. Bazen de hücre kümeleri uzun zincirler halinde görünürler. Gleason grade 4’te de kribriform glandlar görülebilir ancak hücre toplulukları büyüktür ve sınırlar parmak şeklini alacak şekilde birbiri içine girmiş olarak görülür. Gleason grade 5’ te genellikle lümen formasyonu ya da lümen görünümü olmayan tek infiltre hücreler bulunur. Komedokarsinom kribriform glandların görünümünde, santral alanlarında nekroz bulunan Gleason grade 5’ in sık rastlanmayan bir varyantıdır (1 ). Gleason grade’leme sisteminin başarısı aşağıdaki dört faktöre bağlanmıştır: 1.Morfogenetik ve histogenetik modellere bağlı kalmaksızın histolojik şekiller glandüler diferansiasyon derecesi belirtilerek tespit edilmiştir. 2.Basit ve standardize edilmiş bir şekil Gleason tarafından yaratılmıştır. 3.VACURG tarafından yapılan çalışmanın, gelecekteki bilgilere açık, prospektif bir çalışma olması nedeniyle bu grade’ leme sisteminin kendi kendini belirleyen bir grade’ leme sistemi olmasına ve objektif olarak gelişimine olanak sağlamıştır. 4.Diğer grade’leme sistemleri farklı olarak Gleason grade’leme sistemi primer ve sekonder tümör grade grubu oluşturarak dört farklı tümör grubu oluşmasını sağlamıştır (19). 17 EVRELEME Prostat kanserlerinin, klinik ve patolojik evrelemesi yapılmaktadır. Klinik evrelemede günümüzde kabul gören sistemler, TNM evreleme sistemi ve Whitmore-Jewett evreleme sistemleridir. TNM evreleme sistemi 1992’de Amerika Joint Comitee on Canser (AJCC) ve Union International Contre le Canser/ İnternational Union Against Canser (UICC) kurumları tarafından oluşturulmuştur ve 1997’de yine bu kurumlar tarafından revize edilmiştir. AJCC/ UICC verilerine göre ‘p’ öntakısı TNM sisteminin klinik sınıflandırmasıyla kıyaslanabilecek patolojik sınıflandırmasını simgeler (pTNM) (23). aşağıda bu evreleme sistemleri tablo 1,2 ve 3’de açıklanmıştır. Tablo 1. Prostat Kanserinde TNM Evreleme Sistemi (1,2,24) T - Primer tümör Tx- Primer tümör değerlendirilemiyor Tis- Karsinoma insitu (PIN) T1a- Benign hastalık için yapılan rezeksiyonda %5’den daha az dokuda tümör mevcut. RT normal T1b- Benign hastalık için yapılan rezeksiyonda %5’den daha fazla dokuda tümör mevcut. RT normal T1c- PSA yüksekliği nedeniyle yapılan biyopside tespit edilmiştir. RT ve TRUS normal. T2a- Tümör yalnızca bir tarafta RT ile palpabldır veya TRUS ile görülebilir ancak prostata sınırlıdır. T2b- Tümör her iki tarafta RT ile palpabldır veya TRUS ile görülebilir ancak prostata sınrlıdır. T3a- Tek taraflı veya her iki taraflı ekstrakapsüler yayılım. T3b- Vezikula seminalis tutulumu. T4- Tümör direk olarak mesane boynu, sfikter, rektum, levator kaslara ya da pelvik yan duvarlara yayılım gösterir. N- Bölgesel lenf nodları (Obturator, internal iliak, eksternal iliak, presakral lenf nodları. Nx- Bölgesel lenf nodları değerlendirelemiyor. N0- Bölgesel lenf nodlarına metastaz yok N1- Bölgesel lenf noduna veya nodlarına metastaz var. M- Uzak metastazlar. Mx- Uzak metastaz değerlendirilemiyor. M0- Uzak metastaz yok. M1a- Bölgesel olmayan lenf nodlarına metastaz. M1b- Kemik metastazı. M1c- Diğer uzak organlara metastaz. 18 Tablo 2. Prostat Kanserinde Whitmore-Jewett Evreleme Sistemi (2) A1- ≤ 3 adet fokal kanser var ve benign hastalık için rezeke edilen dokunun ≤ %5’de kanser var, Gleason skoru < 7 A2- > 3 adet fokal kanser var ve benign hastalık için rezeke edilen dokunun > % 5’de kanser var, Gleason skoru ≥ 7 B1- 1.5 cm veya daha küçük palpabl nodül var, prostata sınırlı. B2- 1.5 cm’den daha büyük palpabl nodül var, prostata sınırlı. C1- Palpabl ekstrakapsüler yayılım. C2- Palpabl seminal vezikül tutulumu. D0- Kemik sintigrafisi negatif ancak serum asit fosfataz düzeyi yüksek olan klinik olarak lokalize hastalık. D1- Pelvik lenf nodu metastazı. D2- Kemik metastazı. D3- Hormon-refrakter prostat kanseri. Tablo 3. Prostat Kanserinde Patolojik Evreleme (1,24) pT1- Patolojik T1 sınıflandırması yoktur. PT2- Organa sınırlı tümör, hastalık prostatik kapsül içine sınırlıdır. pT3a- Kapsül tutulumu var, hastalık prostatik kapsül ötesindeki periprostatik dokuya yayılmıştır ancak veziküla seminalis tutulumu yoktur. pT3b- Veziküla seminalis tutulumu var, hastalık prostat kapsül dışına çıkmış ve veziküla seminalislerin müsküler duvarını tutmuştur ancak pelvik lenf nodu tutulumu yoktur. pN0- Pelvik lenf nodu tutulumu yoktur. pN1- Pelvik lenf nodu tutulumu mevcuttur. 19 TANI Semptomlar Erken evre prostat kanserli hastaların birçoğu asemptomatiktir. Semptomların varlığı sıklıkla lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik hastalığı düşündürür. Obstruktif ya da irritatif işeme şikayetleri tümörün üretra veya mesane boynuna lokal olarak yayılmasından veya mesane trigonuna direkt olarak yayılmasından dolayı kaynaklanabilir. Kemiklere metastaz kemik ağrısına neden olabilir. Spinal korda bası yapan kolumna vertebralis metastazları, paresteziler, alt ekstremitelerde güç kaybı, üriner ve fekal inkontinans gibi kord basısı semptomlarına neden olabilir (2). Lokal invazyon ve metastatik yayılıma bağlı bulgular: Prostat kanseri mesane, seminal veziküller ve rektum yayılımı yaparak, hematüri, hemospermi, perineal ağrı, rektal kanama ve tenezm gibi lokal semptomlara neden olabilir. Mesane arkasına doğru olan sessiz ilerleme ile renal yetmezlikle sonuçlanabilen bilateral üreter obstrüksiyonuna neden olabilir. Açıklanamayan halsizlik ve geçmeyen kemik ağrıları olan 40 yaş üstündeki erkeklerde dikkatli olunmalıdır (19). Mesane çıkım obstrüksyonuna bağlı lokal semptomlar: Prostatik hastalığa bağlı mesane çıkımının mekanik obstrüksyonu sonucu alt üriner sistem semptomları (hesitancy, projeksiyon ve kalibrasyonda azalma, niktüri, sık idrara gitme ve urgency) görülür. Mesane çıkım obstrüksyonu sıklıkla geç bir bulgudur ve idrar retansiyonu nedeni ile başvuran hastaların sadece %13’de, altta yatan neden prostat kanseridir (19). Bulgular Rektal tuşeyi de içeren bir fizik muayene yapılması şarttır. Sertlik tespit edilirse, kanser olabileceği ve ileri tetkik (PSA, TRUS ve biyopsi gibi) ihtiyacı olduğu konusunda uyanık olunmalıdır. Büyük bölgesel lenfadenopati ile birlikte olan lokal olarak ilerlemiş hastalık alt ekstremitelerde lenfödeme neden olabilir. Kord basısının spesifik bulguları basının seviyesine bağlıdır ve alt ekstremitelerde güçsüzlük ya da spastisite ve artmış bulbokavernöz refleksi içerebilir (2). Laboratuar Bulgular Azotemi, hem trigona direkt yayılım hem de retroperitoneal lenfadenopati nedeni ile oluşabilen bilateral üreter obstrüksyonu sonucu ortaya çıkabilir. Metastatik hastalıkta anemi 20 olabilir. Kemik metastazları varlığında alkalen fosfataz yüksek olabilir. Prostat sınırları dışına çıkmış hastalıkta serum asit fosfataz düzeyleri yüksek olabilir (2). Tümör Belirleyiciler-Prostat Spesifik Antijen (PSA) Serum PSA’sı prostat kanseri tanısı koymada bir çığır açmıştır. Güncel tanı stratejileri, RT, serum PSA’sı ve sistematik biyopsi ile birlikte yapılan TRUS kombinasyonunun etkin kullanımını içerir. Ne yazık ki, BPH, üretral enstrümantasyon ve enfeksiyonların serum PSA’sını yükseltmesi nedeni ile PSA prostat kanseri için spesifik değildir. Her ne kadar üretral enstrümantasyon ve enfeksiyonlar klinik olarak ekarte edilebilse de yüksek serum PSA’sının BPH’ne mi bağlı yoksa prostat kanserine mi bağlı olduğu ayrımını yapmak halen oldukça problem yaratmaktadır. PSA’yı prostat kanseri tanısına özel hale getirmek için çeşitli stratejiler araştırılmıştır. Bunların ortak amaçları yanlış-pozitif test sonuçlarını azaltmaktır. Bu spesifiteyi ve pozitif prediktif değeri arttırır ve gereksiz biyopsileri azaltır, maliyeti düşürür, kanser tanısının morbiditesini azaltır. PSA’yı prostat kanserine özel bir tanı yöntemi haline getirmek için yapılan girişimler sonucunda PSA velositesi (zamana bağlı PSA değişiklikleri), PSA dansitesi (prostat büyüklüğüne bağlı seviyelerin standardizasyonu), yaşa göre değişen PSA referans aralıkları (yaşa bağlı prostat büyümesi ve okült prostatik hastalığın ayrımı için) ve PSA formları (PSA’nın serbest ve proteine bağlı formları) ortaya çıkmıştır (2). 1.PSA velositesi: PSA velositesi, serum PSA’sının değişiminin oranını anlatır. Retrospektif bir çalışmada prostat kanserli erkeklerin, prostat kanseri olmayan erkeklere göre prostat kanseri tanısı konmadan önceki yıllarda daha hızlı yükselen serum PSA’ları olduğu gösterilmiştir. Serum PSA değerleri yılda 0.75ng/ml’den daha hızlı yükselen erkeklerin prostat kanserine yakalanma risklerinin arttığı düşünülmektedir. Yüksek PSA velositesi, ancak birkaç serum PSA analizinin aynı laboratuar en az 18 aydan fazla sürelik bir periyod içinde yapıldığı zaman anlamlı sayılmalıdır (2). 2.PSA dansitesi: PSA seviyeleri BPH dokusunun gramı başına yaklaşık 0.12ng/ml yükselir. Bu nedenle BPH’a bağlı olarak büyük prostatı olan hastaların PSA seviyeleri yüksektir. PSA’nın prostatın völümüne olan oranına PSA dansitesi adı verilmiştir. Bazı yazarlar PSA dansitesinin 0.1 ya da 0.15’i aştığında prostat biyopsisi alınması gerektiğini savunurken, diğerleri PSA dansitesinin faydalı bir yöntem olmadığını savunmaktadır. PSA dansitesi ile 21 ilgili olarak şu gerçekler de göz önünde bulundurulmalıdır. 1. Epitel-stromal oranlar prostattan prostata değişir ve sadece epitelyum PSA üretir. 2. Prostatik volümü hesaplamadaki hatalar %25’i bulur (2). 3.Yaşa göre değişen PSA referans aralıkları: Normal erkekler için olan yaşa-bağlı PSA değerleri tablo 4’de gösterilmiştir. Yaş yükseldikçe PSA’daki yükselmenin; BPH’a bağlı prostat glandındaki büyüme, subklinik prostatit insidansının yükselmesi ve mikroskopik, klinik olarak belli olmayan prostat kanseri prevalansının artması sonucu olduğu düşünülmektedir (2). Tablo 4. Yaşa göre değişen PSA referans aralıkları (2). YAŞ ARALIĞI NORMAL PSA ARALIĞI 40-49 0-2.5 50-59 0-3.5 60.69 0.4.5 70-79 0-6.5 4.PSA’nın moleküler formları: PSA’daki en yeni gelişme PSA’nın çeşitli moleküler formları (serbest ve proteine bağlı) olduğunun farkına varılmasıdır. Serum PSA’sının yaklaşık %90’ı alfa-1-antikimotripsine bağlıdır ve daha az bir kısmı ise serbesttir veya alfa-2makroglobulinlere bağlıdır. Bu son formda, antikorlar için kullanılan epitoplar halen kullanılmakta olan analiz yöntemlerinde mevcut değilken alfa-1-antikimotripsine bağlı PSA’nın 5 epitopundan 3’ü gizli halde bulunabilir. İlk çalışmalar prostat kanserli hastaların benign hastalığı olanlara göre daha düşük serbest PSA yüzdeleri olduğunu göstermiştir. Geniş kapsamlı ve çok merkezli yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, normal RT’li ve total PSA seviyeleri 4-10 ng/ml arasında olan erkeklerde, serbest PSA’da %25’lik bir kestrim değeri yani free/total PSA oranları %25’den az olan hastalarda, prostat kanserlerinin %95’ini saptarken, gereksiz biyopsilerin %20’sini önler. %25’den fazla serbest PSA’sı olan kanserlerin yaşlı hastalarda prevalansı daha yüksektir ve genellikle tümör grade’i ve volümü bakımından daha az korkutucu formlarda bulunur. Değişik analiz yöntemleri için optimal kestrim seviyelerinin saptanması için ileri değerlendirme çalışmalarına ihtiyaç vardır ve bu sevilerde ırka bağlı muhtemel değişiklikler de göz önünde bulundurulmalıdır (2). 22 Prostat Biyopsisi Günümüzde prostat biyopsisi genellikle TRUS eşliğinde yapılmaktadır (1,2). TRUS eşliğinde yapılan prostat biyopsisi, 10 yıldan daha fazla yaşam beklentisi olan ve RT’de anormallik olan ve/veya PSA seviyelerinde yükseklik olan hastalarda kesin endikedir. Prostat biyopsisinin, RT’si normal olan ve yüksek serum PSA seviyeleri olan hastalara yapılması da uygundur. Bu prosedürün uygulanacağı bütün hastalara bir muvafakat formu imzalatılmalıdır. Hastalara, prosedür uygulanmadan 10 gün önce aspirin veya nonsteroid antienflamatuar ilaçların kesilmesi gerektiği söylenmelidir. Prosedür öncesinde komplike olmayan hastalarda uzun etkili oral florokinonlar antibiotik profilaksisi olarak başlanabilir. İmplantları olan veya kalp kapağı hastalığı olan hastalarda, 1 gr ampisilin IM ve 80 mg gentamisin IM bu tedaviye ek olarak profilakside önerilmektedir. Prosedür öncesinde barsak temizliği uygulanabilir. Prosedür için genellikle lokal anesteziye ihtiyaç duyulmaz ancak ağrılı hemoroidleri, rektal fissürleri veya proktiti olan hastalarda, lidokainli jellerin kullanımı faydalıdır (1). Sistemik sekstant (6 adet) prostat biyopsisi prostat kanserinin tanısını koymada en sık kullanılan tekniktir. Biyopsiler, midsagittal çizgiden glandın lateral kenarı ve orta hattın ortasından olacak şekilde, prostatın her iki lobunun apeks, orta bölüm ve basisinden alınır. Sekstant biyopsi ile elde edilen bilgilerden prostat kanserinin tanısını koymak ve evreleme yapmak için istifade edilmeye odaklanılmıştır (2). Kanser tanı oranlarını yükseltmek amacıyla sistematik biyopsi stratejileri üzerinde yapılan çalışmalar devam etmektedir. Kanser tanısı için konvansiyonel sekstant biyopsilere ek olarak iğnenin daha laterale kaydırılmasıyla, periferik zonun bazal ve orta bölümünden alınan biyopsilerin faydası olduğu gösterilmiştir (2,25). Bu amaçla RT’si anarmol veya PSAdeğerleri 4 ng/ml’den fazla olan 235 hastada yapılan bir çalışmada, lateral biyopsilerin kanser tanı sensitivitesini %14 arttırdığı ve lezyon içinden biyopsi alma ihtiyacını ortadan kaldırdığı saptanmıştır (2). 23 Son zamanlarda 50 cm3’den büyük prostatlarda transizyonel alandan sistematik biyopsi almanın önemine dikkat çekilmiştir. Bu amaçla RT’si anormal veya PSA değerleri 4 ng/ml’den fazla olan ve prostat volümü 50 cm3’den büyük olan 213 hastaya TRUS eşliğinde periferik alandan ve transizyonel alandan toplam 12 biyopsi eden sekstant biyopsiler alınmştır. Bu çalışmada transizyonel alandan biyopsilerin kanser tanı sensitivitesini %13 arttırdığı saptanmıştır (2). Prostat biyopsisi genellikle emniyetli bir yöntem olarak bilinir ancak prosedür sonrasında enfeksiyon, kanama, üriner obstrüksiyon ve vazovagal reaksiyon gibi komplikastonlar görülebilir. Bu prosedürün en ciddi komplikasyonu bakteriyel sepsistir. Bu nedenle hastalar prosedür sonrasında sepsisde görülebilecek semptomlar hakkında bilgilendirilmelidir. Kanama, daha sık olarakda hematüri prostat biyopsisinden sonra en sık görülen komplikasyondur. İdrar retansiyonu hastaların %1 ile %2’sinde görülebilir. Anksiyete ve biyopsi esnasında duyulan rahatsızlığa bağlı olarak vazovagal reaksiyon gelişebilir. Hastanın Trendelenburg pozisyonuna getirilmesi bu gibi durumlarda genellikle yeterlidir (1). Görüntüleme Yöntemleri 1.Akciğer grafisi: Metastazlar saptanabilir. Prostat kanseri akciğerlerde nodüllerden çok infiltratif tipte metastaz yaptığından, tanı zordur. Torasik vertebra, Kosta ve sternumda kemik metastazları saptanabilir (15). 2. Direk üriner sistem grafisi (DÜSG) ve İntravenöz pyelografi (IVP): Prostat kanserlerinden ölen hastaların %85’de kemik metastazları vardır. Kemik sintigrafilerindeki görüntüleri dejeneratif artrit, Paget hastalığı, daha önceden geçirilen travmaya bağlı skleroz bulgularından ayırmak için DÜSG şarttır. Tipik osteoblastik lezyonlar saptanır. IVP her zaman gerekli olmamakla beraber, böbrek fonksiyonları, mesanenin durumu, rezidüel idrar, kanserin trigon ve üreter alt uçlarına invazyon ile oluşan üreterohidronefrozun durumu göstermede yararlıdır. İlk evrelerde BPH’inde görülen bulgular tespit edilir(13). 3.TRUS: Eğer kanser tanısı konmuş ise, TRUS prostat biyopsisi almada ve lokal evreleme yapmak için bilgi sağlamada kullanışlı bir yöntemdir. RT ve PSA ile beraber kullanılmaya başlanan TRUS ve eşliğinde yapılan ince iğne biyopsisi, prostat kanseri tanısı koymakta ve tedavi seçiminde kolaylık sağlamıştır (26). Eğer görülebiliyorsa, prostat kanseri genellikle periferik alanda hipoekoik lezyon olarak görülür. TRUS, aynı zamanda PSA dansitesini ölçmek amacıyla da kullanılan prostat volümünü ölçmeyi de mümkün kılar (2). 24 4. Endorektal manyetik rezonans görüntüleme: Endorekal koil manyetik rezonans görüntülemenin evrelemedeki kesinliğinin %51 ile %92 arasında değiştiği bildirilmiştir (2). 5. Aksial görüntüleme (Bilgisayarlı Tomografi (BT), Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Prostat kanserli hastalarda pelvisin Cross-sectional görüntülenmesi, cerrahi ya da radyoterapi gibi kesin lokal terapi alacağı düşünülen yüksek riskli hastalarda lenf nodu metastazı ayrımını yapmak için selektif olarak kullanılmaktadır. Hem MRG hem de BT bu amaçla kullanılırlar. Lenfadenopati saptanan hastalara BT eşliginde ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilir. Eğer lenf nodu metastazı doğrulanırsa, bu hastalar alternatif tedavi rejimlerinin adayı olabilirler. Bu görüntüleme yöntemleri pahalıdır ve sensitivitesi sınırlıdır (2). Son zamanlarda çeşitli yazarlar tarafından patolojik evreyi tahmin etmeye yardım etmek amacıyla nomogramlar ve olasılık eğrileri yayınlanmıştır (27,28). 6. Kemik sintigrafisi: Prostat kanseri metastaz yaptığı zaman sıklıkla kemiğede metastaz yapar. Hastanın ilk gelişinde yumuşak doku metastazları nadirdir. Yeni prostat kanseri konmuş bir erkek için kemik sintigrafisi ilk değerlendirmenin standart bir parçası olarak düşünülmesine rağmen serum PSA’sının değerlendirilmesi ile bu yöntem uygulanmayabileceği hakkında oldukça fazla kanıt vardır (2). TEDAVİ Lokalize Hastalık 1. İzlem: İyi seçilmiş prostat kanserli hastalarda izlem tek başına, en uygun tedavi şekli olabilir. Ancak böyle serilerdeki çoğu hasta yaşlıdır ve küçük, iyi-diferansiye kanserlidir. Böyle seçilmiş populasyonlarda bile kanser ölüm oranları %10’a yaklaşır. Buna ek olarak hastalarda izleme rejiminin uygulamasına son verecek kriterlerin ne olduğu tanımlanmamıştır (2). 2. Radikal prostatektomi: Radikal perineal prostatektomi ilk olarak 1904’de Hugh Hamptom Young tarafından yapılmıştır ve radikal retropubik yaklaşım ilk olarak 1945’de Millin tarafından tanımlanmıştır. Ancak prosedür inkontinans ve impotans gibi sıklıkla oluşan komplikasyonlar nedeniyle popüler olmamıştır. Pelvisin cerrahi anatomisinin daha iyi anlaşılması radikal prostatektominin yeniden doğuşuna neden olmuştur. Dorsal ven kompleksinin anatomisinin tanımlanmasıyla, cerrahi teknikte operatif kan kaybının azalmasını sağlayan modifikasyonlar yapılmıştır. Bununla birlikte görüntünün daha iyi olması, idrar yolunun rekonstrüksiyonunun daha iyi yapılmasını ve kontinansın daha iyi olmasını sağlayan 25 daha hassas apikal disseksiyon yapılmasına olanak sağlamıştır. Anastomaz öncesi mesane mukazasının eversiyonu, mukazaların karşı karşıya gelmesini temin eder. Anatomik disseksiyonlar, prostat apeksinin anatomisini ve bunun distal üretral sfinkterik mekanizma ile olan ilişkisini daha iyi anlamamıza imkan sağlamıştır. Kavernöz sinirlerin izlediği yolun tanımlanması, potensin korunmasını sağlamak amacıyla cerrahi teknikte modifikasyonlar yapılmasına neden olmuştur. Radikal prostatektomi uygulanan hastaların prognozu, spesimenin patolojik evresi ile ilişkilidir. Lenf nodu pozitif olan hastalarda uzak metastazlar kaçınılmazdır. Radikal prostatektomi yapılmış ve seminal vezikül tutulumu olan hastaların çoğunda uzak organ hastalığı olabilir. Uygun preoperatif klinik parametrelerin kullanılarak hastaların cerrahi için seçilmesi ile, kötü prognostik faktörlü hastaların cerrahi tedavisi giderek azalmaktadır. Bir çok araştırmacı radikal prostatektomideki evreyi tahmin etmek amacıyla, serum PSA seviyeleri, klinik RT ve biyopsi ile elde edilen Gleason skorunu baz alarak nomogramlar yayınlanmıştır. Organa sınırlı prostat kanseri olduğu düşünülen hastaların primer tedavisi radikal prostatektomidir (29,30). Klinik olarak pozitif lenf nodu olmayan organa sınırlı kanseri olan hastaların prognozunu tahmin etmek oldukça güçtür (31). Ancak 10 yıllık hastalıksız yaşama süreleri çeşitli serilerde %70 ve %85 arasında değişmektedir. Fokal ekstrakapsüler yayılımı olan hastaların hastalıksız yaşama süreleri 5 yıllık %85 ve 10 yıllık %75’dir. Daha geniş ekstrakapsüler tutulumu olan hastaların 5 ve 10 yıllık yaşama süreleri sırasıyla %70 ve %40’dır. Yüksek grade’li (Gleason toplamı >7) tümörlerin progresyon riski düşük grade’li tümörlere göre daha fazladır. Gleason toplamı 2-6 olan hastaların 10 yıllık hastalıksız yaşam ihtimalleri %70’den fazla, Gleason toplamı 7 olan hastaların %50 ve Gleason toplamı >8 olan hastaların %15’dir. Cerrahi sınır pozitifliği sadece geniş ekstrakapsüler tutulumu olan tümörleri anlamlı olarak etkiler. Radikal prostatektomi sonrası pozitif cerrahi sınırları olan hastaların tedavisi tartışma konusudur. Bu hastaların hepsinde relapslar görülmesinin yanı sıra adjuvan radyoterapi için uygun adayların seçimi de problem yaratan bir konudur. Bu hastalarda relaps gözlendiğinde adjuvan radyoterapinin mi yoksa radyoterapinin mi üstün olduğunu saptamak amacıyla geniş çok merkezli bir çalışma yürütülmektedir. Bu çalışmanın sonuçları ancak birkaç yıl sonra elde edilebilecektir. 26 Radikal prostatektomi morbiditesi önem arzeder ve kısmen cerrahın tecrübesiyle ilgilidir. İntraoperatif komplikasyonlar, kan kaybı, rektal yaralanma ve üretral yaralanmadır. Kan kaybı retropubik yaklaşımda, perineal yaklaşıma nazaran daha sık görülür çünkü teknik olarak dorsal ven kompleksi kesilmektedir. Rektal yaralanma, retropubik yaklaşımda nadiren oluşur ve perineal yaklaşımda daha sık görülür ancak genellikle sekel kalmaksızın, hemen onarılabilir. Üteral yaralanma oldukça nadirdir. Perioperatif komplikasyonlar, derin ven trombozu, pulmoner emboli, lenfosel oluşumu ve yara enfeksiyonunu içerir. Geç komplikasyonlar üriner inkontinans ve impotansdır. Bu hastalarda total üriner inkontinans nadiren (<%3) görülmesine rağmen, stres üriner inkontinans hastaların %20’sine kadar görülebilir. Cerrahi sonrası kontinans yavaş yavaş geri döner. Hastaların %50’si ilk 3 ayda, %75’i 6 ayda ve geri kalanı 9-12 ayda kontinan hale gelir. Yaş kontinan hale gelmek için en önemli faktördür. Cerrahi öncesi potent ve seksüel olarak aktif olan hastalarda tek veya her iki nörovasküler paketin korunması erektil fonksiyonun korunmasını sağlayabilir. Ancak lokalize prostat kanserli olduğu varsayılan hastalarda ekstrakapsüler yayılım sık rastlanan bir bulgu olduğu için sinir koruyucu cerrahi selektif olarak uygulanmalıdır. Eğer ekstrakapsüler yayılım varsa nörövasküler paketin korunması tümör rekürrensinin olasılığını arttırır. Cerrahi sonrasında potensin korunması yaşa, cerrahi öncesi seksüel fonksiyona ve bir veya her iki nörövasküler paketin korunmasına bağlı olarak değişir. Yapılan çalışmaların sonuçlarına göre 60 yaşın altında olan ve her iki sinirin korunduğu hastalarda potensin korunma oranları %40%82 arasında iken tek sinir korunduğunda bu oranlar %20-%60’a düşer. Yaşları 60 ve 69 arasında olan erkeklerde potensin korunma oranları her iki sinir korunduğunda %25-%75 ve tek sinir korunduğunda ise %10-%50 arasında değişir. Seksüel fonksiyonun tekrar kazanılması cerrahiyi takiben 6-12 ay sonra olur (2). 3. Radyoterapi-eksternal beam terapi: Geleneksel eksternal beam radyoterapi (XRT) teknikleri, prostata 6500-7000 cGy’in güvenli bir şekilde verilmesine imkan sağlar. Sıklıkla bu XRT teknikleri hedef kitlenin yeterli radyoterapi almasını sağlayamamaktadır ve prostat kanserli hastaların %21-%41 gibi büyük bir oranı radyoterapi almaktadır (2). 4. Radyoterapi-brakiterapi: Brakiterapi, hastalıklı bir organa (prostata) radyoaktif materyal içeren çekirdeklerin geçici veya kalıcı olarak yerleştirilmesiyle uygulanan tedavi amaçlı radyasyon verilmelidir. Teknolojik gelişmeler sonucunda radyoaktif çekirdeklerin TRUS eşliğinde yerleştirilebilmesi brakiterapiye duyulan ilgiyi yeniden canlandırmıştır (32). 27 5. Kriyocerrahi: Geçen birkaç yıl içinde lokalize prostat kanserinin tedavisinde kriyocerrahiye karşı duyulan ilgi tekrar canlanmıştır. Bunun nedeni lokalize prostat kanseri tedavisinde daha az invazif olan tedavi yöntemlerine karşı duyulan ilginin artması ve bunun yanı sıra, son zamanlarda gelişmiş perkütan teknikleri, TRUS kullanımında uzmanlaşma, gelişmiş kriyoteknoloji ve kriyobiyolojinin daha iyi anlaşılmasını da kapsayan bir çok teknik yeniliklerinin olmasıdır (2). Lokal İlerlemiş Hastalık: Günümüzde evre T3 prostat kanserli bir çok hasta neoadjuvan hormonoterapi sonrası XRT ile tedavi edilmektedir. Bu yaklaşımın tek başına XRT’den üstün olduğu birçok randomize çalışma ile kanıtlanmıştır (2) Rekürren Hastalık: 1.Radikal prostatektomi sonrası: Radikal prostatektomi sonrası rekürrens görülmesine yatkınlık kanserin grade’ine, patolojik evreye ve ekstrakapsüler yayılımın büyüklüğüne bağlıdır. Radikal prostatektomi sonrası PSA’nın iki katına çıkma zamanı 6 ay veya daha kısa olanlarda metastatik hastalık görülme ihtimali daha fazladır. İzole lokal rekürrens tanısı konan hastalara radyoterapi önerilmelidir (2). 2.Radyoterapi sonrası: Tam bir radyoterapi sonrası PSA seviyesinin yükselmesi kanser rekürrensine işaret eder. Prostat biyopsileriyle ile lokal rekürensler saptanabilir. Rekürrensin şekline bakılmaksızın, birçok hastaya androjen ablasyon tedavisi yapılır(2). Metastatik Hastalık: 1.Başlangıç endokrin tedavisi: Birçok prostat karsinomunun hormona bağımlı loduğu ve metastatik prostat karsinomu olan erkeklerin yaklaşık olarak %70-80 ‘ i androjen deprivasyon tedavisinin çeşitli formlarına cevap verdiği iyi bilinmektedir. Androjen deprivasyonu çeşitli metod ve ajanlar kullanılarak hipofiz gonad aksının çeşitli seviyelerinden başlatılabilir. Hangi seviye için hangi ilacın kullanılabileceği tablo 5’de gösterilmiştir (2). 28 TABLO 5. Protat kanserinde androjen ablasyon tedavisi.(2) SEVİYE AJAN DOZ -ŞEKLİ DOZAJ(MG) SIKLIK Hipofiz Dietilstilbesterol Oral 1-3 Günlük Goserelin Subkutan 10.8 Her 3 ayda bir Goserelin Subkutan 3.6 Her ay Leupromide İntramuskuler 22.5 Her 3 ayda bir Leupromide İntramuskuler 7.5 Her ay Ketokanazol Oral 400 Günlük Aminoglutetimid Oral 250 Günde 4 defa Oral 50 Günlük Flutamide Oral 250 Günde 3 defa Nilutamide Oral 150 Günlük Adrenal Testis Orşiektomi Prostat Hücresi Biculatamide Günümüzde primer androjen blokajının en sık kullanılan formları lüteinizan hormon releasing hormon (LHRH) agonistlerinin kullanılması ve orşiektomi yapılmasıdır (2). Ancak lüteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormon (FSH) hormon salınımını kontrol eden LHRH’ın ilk enjeksiyonunu takip eden 1-2 hafta içinde hipofizden LH ve FSH salınımında artma olur ve buna bağlı olarak serum testosteron seviyesi yükselir. Testosteron düzeyindeki bu artış, hastaların %10-15’inde ‘flare reaksiyon’ denen ve başta ağrı olmak üzere semptomlarda artma veya kötüleşme ile karekterize olan bir tabloya yol açar. Bu nedenle üreteral obstrüksiyon veya kitlesel vertebral metastazı olan olgularda LHRH agonistlerinin kullanımı kontraendikedir. Flare reaksiyonunun önlenmesi için hastalara LHRH agonist enjeksiyondan önce veya eşzamanlı olarak antiandrojenler verilebilir (33). Spinal kord kompresyonu veya dissemine intravasküler koagulasyonu olan hastalar gibi ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda, ketokanazol etkisinin hızlı başlaması nedeniyle dikkate alınmalıdır (2). 29 2. Endokrin tedavi başarısızlığında erken manüpülasyonlar: Komplet androjen blokajı tedavisi almaktayken serum PSA seviyelerinde yükselme gözlenen hastalarda hemen antiandrajen tedavisi kesilir. Bu hastalarda hem ikincil bir PSA cevabı hem de yumuşak doku hastalığında gerileme de görülür (2). 3. Hormon-refrakter hastalık: Hormonal tedavide başarısız olunan metastatik prostat kanserli hastaların sistemik tedavisi yüz güldürücü değildir. Sadece kemiklerde metaztazı olan hastalarda tedaviye cevabın değerlendirilmesi oldukça güçtür. Bu hastalarda PSA ‘nın bu amaçla kullanılabileceği düşünülmektedir. Hormon-refrakter prostat kanseri (HRPK) tanısı konulduktan sonra median hayatta kalma süresinin 40-60 hafta olduğu ve hiçbir ilacın veya ilaç kombinasyonunun bu süre üzerine etki ettiğinin gösterilemediği unutulmamalıdır. İlerlemiş prostat kanserinde kullanılan bazı tedavi rejimleri tablo 6 ‘da gösterilmiştir (2). Tablo 6.İlerlemiş prostat kanserinde kullanılan bazı tedavi rejimleri(2). Tedavi n %50 PSA cevabı(%) Mitoksanton+prednison 80 33 Vinblastin+estramustin 25 46 Etoposid+ estramustin 42 57 Etoposid+estramustin+vinorelbin 25 56 Paklitaksel+estramustin 32 58 Docetaksel+estramustin 21 62 Siklofosfamid+doksorubisin 35 46 Ketokanazol+doksorubisin 38 55 30 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamızın temel amacı, kliğinimizde ince iğne prostat biyopsisi ile prostat kanseri tanısı alıp radikal prostatektomi yapılan hastaların, ince iğne biyopsi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN değerleri ile radikal prostatektomi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN değerleri arasında farklılık olup olmadığı, bu bulgular ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları ve prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında bir ilişki olup olmadığını araştırdık. Bu amaçla kliniğimizde Mayıs 1996 ve Haziran 2007 tarihleri arasında organa sınırlı prostat kanseri nedeniyle RRP uygulanan 200 ardışık hasta çalışmamıza dahil edilmiştir. Hastaların ortalama yaşı 64.04±6.17 yıldır (40/76). Bu 200 hastanın bilgileri retrospektif olarak incelendi. Parmakla rektal muayenede prostat kanseri şüphesi olan ve/veya serum PSA yüksekliği saptanan olgulara transrektal ultrasonografi eşliğinde prostat biyopsisi uygulanmıştır. TRUS eşliğinde prostat biyopsi işlemi, radyoloji kliniğinde bulunan Siemens SonoLine Adara ultrasonografi cihazı ve biplaner multisektör 6.5 Mhz Ev 13S transrektal ultrason probu kullanılarak, lateral dekübitis pozisyonunda yapılmıştır. Prostat biyopsileri, Biopty marka yaylı sistem ile çalışan biyopsi tabancası kullanılarak 18 gauge 20 cm Biopty biyopsi iğnesi ile alınmıştır. Prostatın her iki lobu apex, median ve bazis lokalizasyonu ve birer adet transizyonel zondan olmak üzere 6-10 adet biyopsi örneği alınmıştır. Biyopsi ile alınan parçalar %10 formalin ile fiske edilmiştir. Alınan örneklerin patolojik incelemesi Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Anabilim Dalında tek bir deneyimli patolog tarafından yapılmıştır. Biyopsi materyali rutin işlemden geçirildikten sonra parafin bloklara gömülerek, 4 mikron kalınlığında kesitler alınmış ve Hematoksilen-Eozin ile boyanmıştır. Biyosi materyallerinin morfolojik değerlendirmesinde kanser saptanan olgularda lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN belirlenmiş, grade; Gleason sistemine göre en sık ve ikinci sıklıkta gözlenen paternler toplanarak skor elde edilmiştir. Prostat biyopsisi ile prostat adenokarsinomu saptanan olguların klinik evresi, prostatın rektal muayenesi, postero-anterior akciğer grafisi, tüm vücut kemik sintigrafisi ve tüm batın radyolojik görüntüleme (BT veya MR) ile belirlenmiştir. Klinik evreleme ile organa sınırlı prostat kanseri olarak değerlendirilen hastalara cerrahi tedavi endikasyonu konulmuştur. 31 Organa sınırlı prostat kanseri nedeniyle radikal retropubik prostatektomi uygulanan hastaların, cerrahi materyal incelemeleri yine Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Anabilim Dalında tek bir deneyimli patolog tarafından yapılmıştır. Cerrahi materyal en az 24 saat %10’luk formaldehit ile tespit edilmiş ve cerrahi sınırların belirlenmesi amacıyla tüm dış yüzeyi siyah çini mürekkebi ile boyanmıştır. Önce distal (apikal) ve proksimal (mesane boynu) cerrahi sınırlar ile vezikula seminalisler alınmıştır. Distal cerrahi sınır; apeksten 0.5-1 cm’lik bir bölümü ampute edilerek ayrılmıştır, konizasyon şeklinde dilimlenerek tümü yan yatırılarak işleme alınmıştır. Proksimal cerrahi sınır; distal cerrahi sınır gibi sınır yüzeyi çok ince traşlanarak alınmış ve boyalı yüze yatıralarak kasetlenmiştir. Vezikula seminalisler; prostat ile birleşme yerlerinden örnekler yapılarak sağ ve sol olarak işleme alınmıştır. Alınan dokularda v.seminali-prostat geçişi görülmüştür. Kalan v.seminalis dokuları işleme tabi tutulmuştur. Daha sonra prosat tam örnekleme işlemine alınmıştır. Tam örneklemede distal ve proksimal cerrahi sınırlar ve v.seminalis tabanı işleme alınmıştır. Prostat dokusu apeksden (distalden) proksimale (mesane boynuna) olacak şekilde 3mm aralarla dilimlenmiştir. Her bir dilim ayrı ayrı makroskopik olarak değerlendirilmiştir. Distalden proksimale kodlanarak, her bir dilim kasetlere sığıcak boyuta gelecek şekilde kesilerek işleme alınmıştır.Rutin işlemlerden geçirilerek parafine gömülen bloklardan 4-5 mikron kalınlıkta kesiler elde edilen preparatlar Hematoksilen-Eozin ile boyanmıştır. Cerrahi materyalin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, high-grade PIN’i belirlenmiş, grade ve skorunun belirlenmesi yine Gleason sistemine göre yapılmştır. İstatistiksel İncelemeler: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Mc Nemar testi kullanıldı. Duyarlılık, özgüllük hesaplamalarında tarı tarama testleri kullanıldı. Ayrıca parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Spearman’s rho korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. Duyarlılık (Sensitivity): Gerçek hastalar içinden testin hastaları belirleyebilme özelliğidir. Özgüllük (Specificity): Gerçek sağlamlar içinden testin sağlamları belirleyebilme özelliğidir. 32 Pozitif Kestirim Değeri: Test pozitif (hasta) sonucu verdiği zaman, olgunun gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür. Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlam) sonucu verdiği zaman, olgunun gerçekten sağlam olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür 33 BULGULAR Çalışma Mayıs 1996 ve Haziran 2007 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji Kliniği’nde yaşları 47 ile 76 (64.04±6.17 ) arasında olan 200 olgu üzerinde yapılmıştır. Tablo 1: Lenfovasküler İnvazyon Değerlendirmesi Lenfovasküler İnvazyon Cerrahi Materyal + 1 (% 0,5) İnce İğne + 1 (% 0,5) Biyopsi - 18 (% 9,0) Toplam 180 (% 90,0) 19 (% 9,5) 181 (% 90,5) Duyarlılık 5,26 Özgüllük 99,45 Pozitif Kestirim Değeri 50,00 Negatif Kestirim Değeri 90,91 Toplam 2 (% 1,0) Mc Nemar p 0,001** 198 (% 99,0) 200 (% 100) ** p<0.01 Lenfovasküler invazyon değerlendirmesinde cerrahi materyal ile ince iğne biyopsisi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum saptanmadı (p:0.001; p<0.01). Her iki yöntem arasındaki uyum düzeyi % 7.9’dur (Cohen Kappa: 0.079). Cerrahi materyal sonucunda lenfovasküler invazyon sonucunun pozitif çıkma oranı % 9.5 iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı % 1’dir. İnce iğne biyopsisinin duyarlılığı % 5.26, özgüllüğü % 99.45, pozitif kestirim değeri % 50 ve negatif kestirim değeri % 90.91’dir (Tablo 1). 34 Tablo 2: Perinöral İnvazyon Değerlendirmesi Perinöral İnvazyon Cerrahi Materyal + - Toplam İnce İğne + 18 (% 9,0) 2 (% 1,0) 20 (% 10,0) Biyopsi - 113 (% 56,5) 67 (% 33,5) 180 (% 90,0) 131 (% 65,5) 69 (% 34,5) 200 (% 100) Toplam Duyarlılık 13,74 Özgüllük 97,10 Pozitif Kestirim Değeri 90,00 Negatif Kestirim Değeri 37,22 Mc Nemar p 0,001** ** p<0.01 Perinöral invazyon değerlendirmesinde cerrahi materyal ile ince iğne biyopsisi arasında istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı (p:0.001; p<0.01). Her iki yöntem arasındaki uyum düzeyi % 7.9’dur (Cohen Kappa: 0.079). Cerrahi materyal sonucunda perinöral invazyon sonucunun pozitif çıkma oranı % 65.5 iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı % 10’dur. İnce iğne biyopsisinin duyarlılığı % 13.74, özgüllüğü % 97.10, pozitif kestirim değeri % 90 ve negatif kestirim değeri % 37.22’dir (Tablo 2). Tablo 3: High Grade PIN Değerlendirmesi High Grade PIN Cerrahi Materyal + 4 (% 2,0) İnce İğne + 9 (% 4,5) Biyopsi - 130 (% 65,0) Toplam 139 (% 69,5) 57 (% 28,5) 61 (% 30,5) Duyarlılık 6,47 Özgüllük 93,44 Pozitif Kestirim Değeri 69,23 Negatif Kestirim Değeri 30,48 ** p<0.01 35 Toplam Mc Nemar p 13 (% 6,5) 187 (% 93,5) 200 (% 100) 0,001** High grade PIN değerlendirmesinde cerrahi materyal ile ince iğne biyopsisi arasında istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı (p:0.001; p<0.01). Cerrahi materyal sonucunda high grade PIN sonucunun pozitif çıkma oranı % 69.5 iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı %6.5’tir. İnce iğne biyopsisinin duyarlılığı % 6.47, özgüllüğü % 93.44, pozitif kestirim değeri % 69.23 ve negatif kestirim değeri % 30.48’dir (Tablo 3). Tablo 4: İğne Biyopsi Gleasen Skoru ile Cerrahi Materyal Gleasen Skoru dağılımı İnce Cerrahi Materyal Gleasen Skoru İğne Biyopsi 4 5 6 7 8 9 3 - 1 (%0,5) 5 (%4,0) 3 (%1,5) 1 (%0,5) - 4 - 1 (%0,5) 2(%1,0) 1 (%0,5) - - 5 1 (%0,5) 4 (%2,0) 8 (%4,0) 5 (%2,5) - - 6 - 12(%6,0) - 2(%1,0) 7 1(%0,5) 6(%3,0) 9(%4,5) 30(%15,0) 2(%1,0) 5(%2,5) 8 - - - 2(%1,0,9 - 4(%2,0) 9 - - - 1(%0,5) 1 (%0,5) 2 (%1,0) Toplam 2 (%1,0) 4(%2,0) 13(%6,5) Gleasen Skoru 61(%30,5) 27(%13,5) 24(%12,0) 88(%44,0) 69(%34,5) İnce iğne biyopsi spesmenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesmenlerinin gleason skoru hastaların %48,5 (97 hasta) aynı iken, %33,5’inde (67 hasta) her iki skor arasında 1 fark; %10’unda (20 hasta) 2 fark; % 6,0’sında (12 hasta) 3 fark; %1,5’unda (3 hasta) 4 fark ve %0,5’inde (1 hasta) 5 fark saptanmıştır. Prostetetomi spesmenlerinin gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesmenlerinin gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların %16,5’inde (33 hasta) gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %35,0’inde (70 hasta) ise daha düşük olduğu saptanmıştır (Tablo 4). 36 10 9 Ince Igne Biyopsi Gleasen Skoru 8 7 6 5 4 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Şekil 1: İnce İğne Biyopsi Gleasen Skoru ile Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Korelasyon Grafiği İnce iğne biyopsi Gleasen skoru ile cerrahi materyal Gleasen skoru arasında pozitif yönde, % 38.5 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir korelasyon bulunmaktadır (r:0.385; p:0.001; p<0.01) (Şekil 1). Tablo 5: İnce İğne Biyopsi Gleasen Skoru Değerlendirmesi Lenfovasküler İnvazyon Perinöral İnvazyon High Grade + - İnce İğne Biyopsi Gleasen Skoru N Ort±SD Medyan 2 9,00±0,00 9 198 6,03±1,12 6 + - 20 180 6,75±1,12 7 5,98±1,13 6 + - 13 187 6,46±1,45 6 6,03±1,12 6 PIN Mann Whitney U test kullanıldı p 0,010* 0,607 * p<0.05 Not: Lenfovasküler invazyon sonucu pozitif olan sadece 2 olgu bulunduğundan, buna ilişkin ince iğne biyopsi gleasen skoru değerlendirmesi yapılmamıştır. 37 High grade PIN pozitif ve negatif olan olguların ince iğne biyopsi gleasen skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.607; p>0.05) (Tablo 5). Perinöral invazyonu pozitif olan olguların ince iğne biyopsi gleasen skorları, perinöral invazyonu negatif olan olguların ince iğne biyopsi gleasen skorlarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p:0.010; p<0.05) (Tablo 5) (Şekil 2). 6,8 6,6 6,4 6,2 6 5,8 5,6 5,4 + Perinöral İnvazyon İnce İğne Biyopsi Gleasen Skoru Şekil 2: Perinöral İnvazyona Göre İnce İğne Biyopsi Gleasen Skoru Dağılımı 38 Tablo 6: Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Değerlendirmesi Lenfovasküler İnvazyon Perinöral İnvazyon High Grade + - Cerrahi Materyal Gleasen Skoru N Ort±SD Medyan 19 7,52±1,43 7 181 6,32±0,86 6 + - 131 69 6,71±1,04 7 5,93±0,62 6 + - 139 61 6,52±0,89 6 6,26±1,17 6 PIN Mann Whitney U test kullanıldı p 0,001** 0,001** 0,345 ** p<0.01 High grade PIN pozitif ve negatif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.345; p>0.05) (Tablo 6). Lenfovasküler invazyonu pozitif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorları, lenfovasküler invazyonu negatif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorlarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p:0.001; p<0.01) (Tablo 6) (Şekil 3). High grade PIN pozitif ve negatif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.345; p>0.05) (Tablo 6). 7,6 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6,4 6,2 6 5,8 5,6 + Lenfovasküler İnvazyon Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Şekil 3: Lenfovasküler İnvazyona Göre Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Dağılımı 39 6,8 6,6 6,4 6,2 6 5,8 5,6 5,4 + Perinöral İnvazyon Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Şekil 4: Perinöral İnvazyona Göre Cerrahi Materyal Gleasen Skoru Dağılımı Perinöral invazyonu pozitif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorları, perinöral invazyonu negatif olan olguların cerrahi materyal gleasen skorlarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p:0.001; p<0.01) (Şekil 4). 40 TARTIŞMA Prostat kanseri tüm dünyada görülen kanserler içinde dördüncü sırayı (1,13) almaktadır. 1983 yılında sinir koruyucu cerrahi tekniğin bulunmasıyla retropubik radikal prostatektomi, prostat kanserli hastaların tedavisinde daha sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır(34). Günümüzde gelişen yöntemler sayesinde radikal prostatektomi ile prostat kanserli uygun hastalarda küratif tedavi sağlanmaktadır. Klinik olarak prostatik kapsül tutulumu olmayan ve metastaz lehine bulgusu olmayan lokalize prostat kanserli hastalar radikal prostatektomi için uygun olan hastalardır(19,35,36,37). Ancak radikal prostatektomi lokalize prostat kanserli her hastaya yapılmamalıdır. Prosedür kür sağlanabilecek veya kür sağlanmaya ihtiyacı olacak kadar uzun yaşayacağı tahmin edilen hastalara uygulanmalıdır(19,38). Bu nedenle yaş, komorbidite (hipertansiyon, sigara içme, diabet vb.) ve doğru klinik evreleme radikal prostatektomi için hasta seçerken dikkate alınması gereken önemli faktörlerdir(19,39). Radikal prostatektomiye uygun hastaları seçerken kullanılan preoperatif klinik evreleme yöntemleri TR, TRUS, BT, ve bazı merkezlerde endorektal manyetik rezonans görüntülemedir. Ancak bu yöntemlerden her birinin sonuçları yanıltıcı olabilir ve bu yöntemlerle lokal hastalığı olduğu düşünülen hastaların en az üçte birinin kapsüle penetre olduğu saptanmıştır. Bu nedenle günümüzde doğru klinik evreleme yapılabilmek için özel çaba sarfedilmektedir. Zira bu evrelemenin doğru yapılabilmesi ile hastalıksız yaşam sürelerinde ve yaşam kalitesinde artış, ekonomik olarak da bir fayda sağlanabileceği açıktır. Partin ve ark. radikal prostatektomi sonrası tümörün patolojik evresini tahmin etmek amacıyla iğne biyopsisindeki Gleason skoru, TR ile saptanan hastalığın evresi ve serum PSA seviyelerinin beraber değerlendirildiği nomogramlar hazırlanmıştır(19,40). Prostat kanserinin histolojik grade’i hastalığın agresifliği ve biyolojik progresyonu hakkında bilgi verir, prognoz tahmininde kullanılan kriterlerden biridir ve tedavi yönteminin seçilmesinde etkilidir(4,41). Günümüzde prostat kanserinin grade’lenmesinde en sık 41 kullanılan yöntem, tümörde en sık ve ikinci en sık görülen glandüler şekillerin tanımlanarak toplandığı bir yöntem olan Gleason grade’leme yöntemidir(21,22,42,43). Radikal prostatektomi spesimenindeki Gleason skorunun sağkalımın güvenilir bir belirteci olduğu ispatlanmıştır(42,44). Prostat kanserli hastalarda Gleason grade’nin saptanması, bu hastalığın prognozunun belirlenmesinde ve tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinde önemli bir faktör olması(45,46,47) nedeniyle, ince iğne biyopsisi ile elde edilen spesimenlerinin Gleason grade’lemesinin doğruluğu önem arzeder(21,43,45,48). Ancak ince iğne biyopsisi ile alınan biyopsi örneklerinin Gleasaon skoru ile prostatektomi sonrası Gleason skoru arasında farklılıklar olduğu bazı yazarlar tarafından iddia edilmiştir(42,49,50,51,52). Bu farklılıklarının da prostat kanserinin heterojenitesi ve multisentritesinden kaynaklandığı ileri sürülmüştür(4). Yapılan yayınlar incelendiğinde, ince iğne biyopsisi ile radikal prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru arasındaki uyumun %24 ile %78 arasında değiştiği görülmektedir(53). Biz de bu çalışmamızda kliniğimizde prostat kanseri tanısı alıp retropubik radikal prostatektomi yapılan hastaların ince iğne biyopsisi ile alınan spesimenlerinin Gleason skorları ile retropubik radikal prostatektomi spesimenlerinin Gleasonlarının karşılaştırmasını, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN değerlendirmesinde cerrahi materyal ile ince iğne biyopsisi arasında istatiksel olarak anlamlı bir uyumun olup olmadığı, ayrıca lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN’i pozitif olan olguların ince iğne biyopsi ve cerrahi materyal gleason skorları ile negatif olan olguların ince iğne biyopsi ve cerrahi materyal gleason skorları arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık olup olmadığını inceledik. Garnett ve ark.(46) tarafından yayınlanan bir çalışmada klinik olarak lokalize prostat kanserli 115 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Bu çalışmada ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru 34 hastada(%29.56) aynı, 49 hastada(%42.6) her iki skor arasında 1 fark ve 32 hastada(%27.82) 2 ya da daha fazla fark 42 saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsisi yapılan hastaların 37’de(%32.17) Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların 44’de(%38.26) ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Bu çalışmanın sonucuna göre yazar, tanı amaçlı alınan biyopsi spesimenlerinin prostatektomi sonrası tümör grade’ni, bütün hastalarda olmamakla birlikte, hastaların çoğunda doğru olarak tahmin edebileceği kanısına varmıştır. Spires ve ark.(54) tarafından yayınlanan bir çalışmada 67 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çalışmada ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru 39 hastada(%58.2) aynı, 24 hastada(%35.82) her iki skor arasında 1 fark ve 4 hastada(%5.97) 2 ya da daha fazla fark saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların 10’da(%14.92) Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların 18’de(%26.86) ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Çalışmanın sonucunda yazar biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında iyi bir ilişki olduğu görüşüne varmıştır. Bostwick ve ark.(3) tarafından 316 hastalık bir seri ile yapılan çalışmada, ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru hastalarının %35’de aynı iken, %39’da her iki skor arasında 1 fark ve %26’da 2 fark saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleasaon skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların %25’de Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %40’da ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Thickmann ve ark.(45) tarafından 124 hastanın dahil edildiği çalışmanın sonuçlarına göre, ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin 43 Gleason skoru hastaların %28’de aynı iken, %34’de her iki skor arasında 1 fark ve %38’de 2 fark saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların %15’de Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %57’de ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada yapılan kappa analizi sonuçlarına göre ince iğne biyopsisi ile elde edilen spesimenlerin Gleason skorları ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında zayıf bir uyumluluk bulunmuştur(κ=0.31). Cookson ve ark.(44) tarafından 226 hastalık bir seri ile yapılan çalışmada, ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru hastaların %31’de aynı iken, %43’de her iki skor arasında 1 fark ve %26’da 2 farksaptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsisi ile hastaların %15’de Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %54’de ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Köksal ve ark.(4) tarafından 134 hastalık bir seri ile yapılan çalışmada, ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru hastaların %45’de aynı iken, %44’de her iki skor arasında 1 fark ve %11’de 2 fark saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların %10’da Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %45’de ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Altay ve ark.(55) tarafından 61 hastalık bir seri ile yapılan çalışmada, ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skoru ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skoru hastaların %45.9’da aynı iken, %29.5’de her iki skor arasında 1 fark ve %27.86’da 2 fark 44 saptanmıştır. Bu çalışmada, prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsi ile hastaların %11.84’de Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların %42.26’da ise daha düşük olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise 200 hasta çalışmaya dahil edilmiş olup, ince iğne biyopsi spesimenlerinin gleason skorları ile prostatakyomi spesimenlerinin Gleason skoru hastaların %48.5’da(97hasta) aynı iken, %33.5’de(67hasta) her iki skor arasında 1 fark ve %10’de(20hasta) 2 fark saptanmıştır. Çalışmamızda , prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları ile ince iğne biyposi spesimenlerinin Gleason skorları karşılaştırıldığında, ince iğne biyopsisi ile hastaların%16.5’da(33hasta) Gleason skorunun daha yüksek olduğu ve hastaların%35.0’de(70hasta) ise düşük olduğu saptanmıştır. Bu bulgular, bir çok araştırmacınında bulduğu gibi (3,4,44,45,46,54,55), ince iğne biyopsisi ile Gleason skorunun düşük saptanma ihtimalinin daha yüksek olduğunu desteklemektedir. Çalışmamızda ince iğne biyopsi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN’i ile prostatektomi spesimenlerinin lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN’i karşılaştırılmıştır. Cerrahi materyal sonucunda lenfovasküler invazyon sonucunun pozitif çıkma oranı%9.5(19 hasta) iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı%1(2 hasta) olarak bulunmuş. Cerrahi materyal sonucunda perinöral invazyon sonucunun pozitif çıkma oranı%65.5(131 hasta) iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı%10(20 hasta) olarak bulunmuş. Cerrahi materyal sonucunda High grade PIN sonucunun pozitif çıkma oranı%69.5(139 hasta) iken; ince iğne biyopsisinde pozitif çıkma oranı%6.5(13 hasta) olarak bulunmuştur. Bu bulgular bir çok çalışmada cerrahi materyalde lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN saptama ihtimalinin daha yüksek olduğunu destekler(56-58,59-63,64-77). 45 Çalışmamızda ince iğne biyopsi spesimenlerinin LVI, PNI, HGPIN’i pozitif olan olguların ince iğne biyopsi gleason skorları ile LVI, PNI, HGPIN’i negatif olan olguların ince iğne biyopsi gleason skorları karşılaştırılmıştır. LVI sonucu pozitif olan sadece 2 olgu bulunduğundan, buna ilişkin ince iğne biyopsi gleason skoru değerlendirmesi yapılmamıştır. Patologların LVI’ı tanımak için farklı kriterler kullanmasından dolayı bir çok çalışmada insidans hızları farklı verilmiştir. Ayrıca birçok araştırıcı immumhistokimyasal kullanarak endotel-sınır aralığını, tümör çevresindeki çekilmiş alan artefaktını doğru olarak tanımlıyamamıştır. Bu da LVI yorumunu yapmaya zorlanmaya neden olmuştur(56,57,58). Perinöral invazyonu pozitif olan olguların ince iğne biyopsi gleason skorları, perinöral invazyonu negatif olan olguların ince iğne biyopsi gleason skorlarından istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir(p:0.010; p<0.05).Bu da ince iğne biyopsisinde perinöral invazyon görülüyorsa ince iğne biyopsi gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. Bu prostatektomi piyesinde ekstraprostatik yayılım riski fazla demektir(78,79,80,81,82). Tek başına lenf nodülü metastazları ve ameliyat sonrası progresyonu ihtimalini gösterir(83). Ameliyat sonrası cerrahi sınır pozitifliği ihtimalini arttırır(%17.5)(79).Yüksek patolojik evre ile beraber olduğunu gösterir ve biyopside PNI’nu bulunan erkeklerin %75’de prostatektomi patolojisinde kapsüler penetrasyonu gösterir(84). High grade PIN pozitif ve negatif olan olguların ince iğne biyopsi gleason skorları arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır(p:0.607; p>0.05). HGPIN’in biyopsideki insidansı %4-6’dır(85,86,87). Öyle görülüyor ki, High grade PIN’in düşük gleason skorludan yüksek gleason skorluya kadar bir çok prostat adenokarsinomunun öncü lezyonu olduğunu ve High grade PIN’in olup olmaması gleason skorlarını etkilemediğini gösterir. Ancak, High grade PIN’in bulunması da mutlaka kanser oluşacak anlamına gelmez(88). Çalışmamızda prostatektomi spesimenlerinin LVI, PNI, HGPIN’i pozitif olan olguların cerrahi materyal gleason skorları ile LVI, PNI, HGPIN’i negatif olan olguların 46 cerrahi materyal gleason skorları karşılaştırılmıştır. LVI’u pozitif olan olguların cerrahi materyal gleason skorları, LVI’u negatif olan olguların cerrahi materyal gleason skorlarından istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir(p:0.001; p<0.01). Buda cerrahi materyalde LVI görülüyorsa cerrahi materyal gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. LVI insidans hızı cerrahi materyalde %14-53 gibi geniş bir alana sahiptir. Bir çok çalışmada LVI önemli istatiksel analize sahip olmasına rağmen yalnız iki tanesi önemli bağımsız olarak rapor edilmiştir(56,57,58). LVI’nun varlığı, tümörün tam eradikasyonu için düşük ve uzak nüks için ise yüksek olasılığı göstermektedir(89,90,91,92,93). PNI’nu pozitif olan olguların cerrahi materyal gleason skorları, PNI’nu negatif olan olguların cerrahi materyal gleason skorlarından istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir(p:0.001; p<0.01). Bu da cerrahi materyalde PNI görülüyorsa cerrahi materyal gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. PNI cerrahi materyal spesmenlerinde %75-84 oranında görülür(59,60,61,62,63). PNI’in varlığı bağımsız prognostik evreleme değerine sahip olduğunu gösterir(94). HGPIN’i pozitif ve negatif olan olguların cerrahi materyal gleason skorları arasında istatiksel olarak bir farklılık bulunmamaktadır(p:0.345; p>0.05). HGPIN radikal prostatektomilerde %85-100 oranında görülür(71,72,73,74). Radikal prostatektomi spesimenlerindeki HGPIN’in prevalansının dikkate değer bir şekilde yüksek görülmesinin nedeni; lezyon ve prostat kanserler arasında güçlü bir ilişkinin yansımasıdır(71-74). Bu da HGPIN’in olup olmaması gleason skorlarını etkilemediğini gösterir(71-74). 47 ÖZET 1. Çalışma sonucunda; ince iğne biyopsi spesimenlerinin Gleason skorları ile prostatektomi spesimenlerinin Gleason skorları arasında anlamlı bir ilişki olduğu: ince iğne biyopsi spesimenlerinin, prostatektomi spesimenindeki Gleason skorunu saptamakta başarılı olduğu bulunmuştur. Ancak, prognoz tayini yapılırken, tedavi seçenekleri değerlendirilirken ve sonuçlar karşılaştırılırken ince iğne biyopsi spesimenleri Gleason skorunun, prostatektomi spesimeni Gleason skorundan en sık olarak 1 puan fark göstermesi hatırda tutulmalıdır. 2. Çalışmada; cerrahi materyalde lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, High grade PIN saptama ihtimalinin ince iğne biyopsi spesimenine göre daha yüksek olduğu görülmüştür. 3. Çalışmaya göre; ince iğne biyopsi spesimeninde perinöral invazyon görülüyorsa gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. 4. Çalışmaya göre; cerrahi materyalde LVI görülüyorsa gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. 5. Çalışmaya göre; cerrahi materyalde PNI görülüyorsa cerrahi gleason skorunun yüksek çıkma riski fazla demektir. 6. High grade PIN’in ince iğne biyopsi spesmenlerinde ve cerrahi materyal spesimenlerinde olup olmaması gleason skorlarını etkilemediğini göstermiştir. 7. İnce iğne biyopsi spesimeninde LVI’nun çok az görülmesi patologların LVI’nu doğru olarak tanımlıyabilmesi için bu spesimenlerin yetersiz kalmasından kaynaklanmaktadır. Bu da istatistiksel olarak LVI’nun ince iğne biyopsi gleason skorlarını etkileyip etkilemediğini değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. 48 KAYNAKLAR 1. Walsh PC, Retik BA, Vaughan ED, Wein AJ. Campbell’s urology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Co., 2007:3001-221. 2. Presti JR. Neoplasm of the prostate gland. In: Tanagho EA, McAninch JW(Eds.). Smith’s general urology. 15th ed. San Francisco: The McGraw-Hill Companies, 2000:399-421. 3. Bostwick DG. Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316 matched prostatectomies. Am J Surg Pathol 1994;18(8):796-803. 4. Köksal İT, Özcan F, Kadıoğlu TC, Esen T, Kılıçaslan I, Tunç M. Discrepancy between Gleason scores of biopsy and radical prostatectomy specimens. Eur Urol 2000;37:670-4 5. Sadler TW: Langman’s Medical Embryology, ed 6, Baltimore, Williams & Wilkins, 1990. 6. Kirby RS, Christmas TJ: Benign Prostatic Hyperplasia, ed 2, London, Mosby International, 1997. 7. Siiteri PK, Wilson JD: Testosterone formation and metabolism during male sexual differentiation in the human embryo. J Clin Endocrin Metab 1974;136:1148-1152. 8. Tanagho EA: Anatomy of the lower urinary tract; in Walsh PC, Retic AB, Stamey TA, Vaughan ED Jr.(eds): Campbell’s Urology, ed 6, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1992, vol 1, pp40-69. 9. Tanagho EA: Embryology of the genitourinary system; in Tanagho TA, McAninch JE(eds): Smith’s General Urology, ed 14, Norwalk, Appleton & Lange, 1995, pp17-30. 10. Hinman F Jr: Atlas of Urosurgical Anatomy, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1993. 11. McNeal JE: Regional morphology and pathology of the prostate. Am J Clin Pat 1968;49:347357. 12. Çimen A. Anatomi. Bursa: Uludağ Üniversitesi Basımevi, 1991:368-70. 13. Göğüş O. Prostat tümörleri. Anafarta K, Göğüş O, Bedük Y, Arıkan N (Editörler). Temel üroloji’de. Ankara: Güneş Kitabevi, 1998:726-51. 14. Atılgan D. Lokalize prostat kanserinin tedavisinde interstisyel I-125 implantasyonu (tez). İstanbul: İÜ İstanbul Tıp Fak; 2001. 49 15. İnci O. Ürogenital tümörler. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1985:105-34. 16. Babaian RJ, Grunow WA. Reliability of Gleason grading system in comparing prostate biopsies with total prostatectomy specimens. Urology 1985;25(6):564-7. 17. Öbek C, Louis P, Civantos F, Soloway MS. Comparison of digital rectal examination and biopsy results with the radical prostatectomy specimen. J Urol 1999; 161:494-9. 18. Lowe FC, Gilbert SM, Kahane H. Evidence of increased prostate cancer detection in men aged 50 to 59: A review of 324,684 biopsies performed between 1995 and 2002. Urology 2003; 62(6):1045-9. 19. Kirk D. International handbook of prostate cancer. 2nd ed. Glasgow: Euromed Communications Ltd, 2002:13-93. 20. Aihara M, Lebovitz RM, Wheeler TM, Kinner BM, Ohori M, Scardino PT. Prostate spesific antigen and Gleason grade: An immunohistochemical study of prostate cancer. J Urol 1994: 151:1558-64. 21. Groll R, Fleshner NE, Sugar L, Ezer D, Klotz L. Clinical significance of biopsy-derived primary Gleason score among radical prostatectomy candidates with Gleason 7 tumors. Urology 2002; 59(4):551-4. 22. Makarov DV, Sanderson H, Partin AW, Epstein JI. Gleason score 7 prostate cancer on needle biopsy: Is the prognostic difference in Gleason scores 4+3 and 3+4 independent of the number of involved cores? J Urol 2002; 167:2440-2. 23. Killi R, Hekimgil M. Prostat kanserinin radyolojik ve patolojik evrelendirilmesi. Çal Ç, Cüreklibatır İ (Editörler). Prostat kanserinde tedavi’de. İzmir: Deomed Medikal Yayıncılık, 2003:39-70. 24. Dillioğlu Ö. Genitoüriner kanserlerde evrelendirme prensipleri. Kocaeli: Deomed Medikal Yayıncılık, 2001:41-49. 25. Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, et al. Six additional systematic lateral cores enhance sextant biopsy prediction of pathological features at radical prostatectomy. J Urol 2004; 171:204-9. 50 26. Shinghal R, Terris MK. Limitations of transperineal ultrasound-guided prostate biopsies. Urology 1999; 54(4):706-8. 27. Partin AW, Yoo J, Carter HB, Pearson JD, Chan DW, Epstein JI, et al. The use of prostate- specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993; 150:110-4. 28. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. JAMA 1997; 277(18):1445-51. 29. Stackhouse GB, Sesterhenn IA, Bauer JJ, Mostofi FK, Connelly RR, Srivastava SK, et al. p53 and BCL-2 immunohistochemistry in pretreatment prostate needle biopsies to predict recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 1999; 162: 2004-5. 30. Ravery V, Boccon-Gibod LA, Dauge-Geffroy MC, Billebaud T, Delmas V, Meulemans A, et al. Systematic biopsies accurately predict extracapsular extension of prostate cancer and persistent/recurrent detectable PSA after radical prostatectomy. Urology 1994;44(3):371-6. 31. Stamey TA, Yemoto CM, McNeal JE, Sigal BM, Johnstone IM. Prostate canser is highly predictable: A prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens. J Urol 2000; 163:1155-60. 32. D’amico AV, Tempany CM, Schultz D, Cormack RA, Hurwitz M, Beard C, et al. Comparing PSA outcome after radical prostatectomy or magnenetic resonance imaging-guided partial prostatic irradiation in select patients with clinically localized adenocarcinoma of the prostate. Urology 2003; 62(6):1063-7. 33. Erözenci A. Hormonal tedavinin fizyolojik dayanağı. Erözenci A (Editör). Prostat kanserinde tedavi’de. İstanbul: Es Yayınları, 2003:58-61. 34. Jones EC. Resection magrin status in radical retropubic prostatectomy specimens: Relationship to type of operation, tumor size, tumor grade and local tumor extension. J Urol 1990; 144:89-93. 35. Partin AW, Yoo J, Carter HB, Pearson JD, Chan DW, Epstein JI, et al. The use of prostate spesific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110-4. 51 36. Rubin MA, Mucci NR, Manley S, Sanda M, Cushenberry E, Strawderman M, et al. Predictors of Gleason pattern 4/5 prostate cancer on prostatectomy specimens: Can high grade tumor be predicted preoperatively? J Urol 2001; 165:114-8. 37. Watson RB, Civantos F, Soloway MS. Positive surgical margins with radical prostatectomy: Detailed pathological analysis and prognosis. Urology 1996; 48(1):80-90. 38. Ackerman DA, Barry JM, Wicklund RA, Olson N, Lowe BA. Analysis of risk factors associated with prostate cancer extention to the surgical magrin and pelvic node metastasis at radical prostatektomy. J Urol 1993; 150:1845-50. 39. Sebo TJ, Bock BJ, Cheville JV, Lohse C, Wollan P, Zincke H. The percent of cores positive for cancer in prostate needle biopsy specimens is strongly predictive of tumor stage and volume at radical prostatectomy. J Urol 2000; 163:174-8. 40. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) fort he new millenium. Urology 2001; 58(6):843-8. 41. Malavaud B, Villers A, Ravery V, Tollon C, Rischmann P, Charlet JP, et al. Role of preoperative positive apical biopsies in the prediction of specimen-confined prostate cancer after radikal retropubic prostatectomy: A multi-institutional study. Eur Urol 2000; 37:281-8. 42. Fernanades ET, Sundaram CP, Long R, Soltani M, Ercole CJ. Biopsy Gleason score: how does it correlate with the final pathological diagnosis in prostate cancer. Br J Urol 1997; 79:615-7. 43. Kunz GM Jr, Epstein JI. Should each core with prostate cancer be assigned a separate gleason score? Hum Pathol 2003; 34(9):911-4. 44. Cookson MS, Fleshner NE, Soloway SM, Fair WR. Correlation between Gleason score of needle biopsy and radical prostatectomy specimen: Accuracy and clinical implications. J Urol 1997; 157:559-62. 45. Thicman D, Speers WC, Philpott PJ, Shapiro H. Effect of the number of core biopsies of the prostate on predicting Gleason score of prostate cancer. J Urol 1996; 156:110-3. 52 46. Garnett JE, Oyasu R, Grayhack JT. The accuracy of diagnostic biopsy specimens in predicting tumor grades by Gleason’s classification of radical prostatectomy specimens. J Urol 1984; 131:690-3. 47. Danziger M, Shevchuk M, Antenoscu C, Matthews GJ, Fracchia JA. Predictive accuracy of transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: Correlations to matched prostatectomy specimens. Urology 1997; 49(6):863-7. 48. Mills SE, Fowler JE. Gleason histologic grading of prostatic carcinoma. Correlations between biopsy and prostatectomy specimens.Canser 1986; 57:346-9. 49. Noguchi M, Stamey TA, McNeal JE, Yemoto CM. Relationship between systematic biopsies and histological features of 222 radical prostatectomy specimens: Lack of prediction of tumor significance for men with nonpalpable prostate cancer.J Urol 2001; 166:104-10. 50. Grossfeld GD, Chang JJ, Broering JM, Li YP, Lubeck DP, Flanders SC, et al. Under staging and under grading in a contemporary series of patients undergoing radical prostatectomy: Result from the cancer of the prostate strategic urologic research endeavor database. J Urol 2001:165:851-6. 51. Antonopoulos IM, Arap MA, Pompeo ACL, Sarkis AS, Hayek ORE, Danilovic A, et al. Comparison of Gleason score of prostate biopsy and radical prostatectomy specimen. In: Whitfield H (Ed) 25th Congress of the Société Internationale d’Urologie:2000 Oct-Nov 29-2 Singapore: Blackwell Science; 2000,p.141. 52. Gregori A, Vieweg J, Dahm P, Paulson DF. Comparison of ultrasound-guided biopsies and prostatectomy specimens: Predictive accuracy of Gleason score and tumor site. Urol Int 2001; 66:66-71. 53. San Francisco IF, DeWolf WC, Rosen S, Upton M, Olumi AF. Extended prostate needle biopsy improves concordance of Gleason grading between prostate needle biopsy and radical prostatectomy. J Urol 2003;169:136-40. 54. Spires SE, Cibull ML, Wood DP Jr, Miller S, Spires SM, Banks ER. Gleason histologic grading in prostatic carcinoma. Correlation of 18-gauge core biopsy with prostatectomy. Arch Pathol Lab Med 1994; 118:705-8. 53 55. Altay B, Kefi A, Nazlı O, Killi R, Semerci B, Akar I. Comparison of Gleason scores from sextant prostate biopsies and radical prostatectomy specimens. Urol Int 2001;67:14-8. 56. Bahson RR, Dresner SM , Gooding W, Becich MS(1989). Incidence and prognostic of lymphatic and vascular invasion in radical prostatectomy specimens. Prostate 15:149-155. 57. Herman CM, Wilcox GE, Kattan MW, Scardino PT, Wheeler TM(2000). Lymphovascular invasion as a predictor of discase progression in prostate cancer.Am J Surg Pathol 24:859863. 58. Salomao DR, Graham SD, Bostwick DG(1995). Microvascular invasion in prostate cancer correlates with pathologic stage. Arch Pathol Lab Med 119:1050-1054. 59. Maru N, Ohori M, Kattan MW, Scardino PT, Wheeler TM(2001). Prognostic significance of the diameter of perineural invasion in radical prostatectomy specimens.Hum Pathol 32:828833. 60. Bastacky SI, Walsh PC, Epstein SI(1993). Relationship between perineural tumor invasion on needle biopsy and radical prostatectomy capsular penetration in clinical stage B adenocarcinoma of the prostate. Am J Surg Pathol 17:336-341. 61. Egan AS, Bostwick DG(1997). Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer based on needle biopsy finding: perineural invasion lacks significance on multivariate analysis. Am J Surg Pathol 21:1496-1500. 62. Epstein SI, Potter SR(2001). The pathological interpretation and current controversies. J Urol 166:402-410. 63. Bonin SR, Hanlon AL, Lee WR, Movsas B, al Saleem TI, Hanks GE(1997). Evidence of increased failure in the treatment of prostate carcinoma patients who have perineural invasion treated with three-dimensional conformal radiction therapy. Cancer 79:75-80. 64. Bostwick DG, Qian S, Frankel K(1995). The incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies. J Urol 154:1791-1794. 65. Hu JC, Palapattu GS, Kattan MW, Scardino PT, Wheeler TM(1998). The association of selected pathological features with prostate cancer in a singleneedle biopsy accession. Hum Pathol 29:1536-1538. 54 66. Langer JE, Rovner ES, Coleman BG, Yin D, Arger PH, Malkowicz SB, Nisenbaum HL, Rowling SE, Tomeszewski SE, Wein AJ, Jacobs JE(1996). Strategy for repeat biopsy of patients with prostatic intraepithelial neoplasia detected by prostate needle biopsy. J Urol 155:228-231. 67. O’dowd GJ, Miller MC, Orosco R, Veltri RW(2000). Analysis of repeated biopsy results within 1 year after a noncancer diagnosis. Urology 55:553-559. 68. Wills ML, Hamper UM, Partin AW, Epstein SI(1997). Incidence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in sextant needle biopsy specimens. Urology 49:367-373. 69. Gauding PB, Sesterhenn IA, Wojno KS, Mostofi FK, Epstein SI(1997). Incidence and clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in TURP specimens. Urology 49:558-563. 70. Pacelli A, Bostwick DG(1997). Clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in transurethral resection specimens. Urology 50:355-359. 71. de la Torre M, Haggman MJ, Brandstedt S, Burchc(1993). Prostatic intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma in total prostatectomy specimens: distribution volumes and DNA ploidy. Br J Urol 72:207-213. 72. Qian J, Wollan P, Bostwick DG(1997). The extent and multicentricity of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenocarcinoma. Hum Pathol 28:143148. 73. Quinn BD, Cho KR, Epstein SI(1990). Relationship of severe dysplasia to stage B adenocarcinoma of the prostate. Cancer 65:2328-2337. 74. Wiley EL, Davidson P, Mclntire DD, Sagolowsky A(1997). Risk of concurrent prostate cancer in cystoprostatectomy specimens in related to volume of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology 49:692-696. 75. Troncoso P, Babain RS, Ro JY, Grigmon DS, Von Eschenbach AC, Ayala AG(1989). Prostatic intraepithelial neoplasia and invasive cystoprostatectomy specimens. Urology 34:52-56. 55 prostatic adenocarcinoma in 76. Perachino M, di Ciolo L, Barbetti V, Ardoino S, Vitali A, Introini C, Vigliercio G, Puppo P(1997). Results of rebiopsy for suspected prostate cancer in symptomatic men with elevated PSA levels Eur Urol 32:155-159. 77. Wiley EL, Davidson P, Mclntire DD, Sagalowsky AI(1997). Risk of concurrent prostate cacer in cystoprostatectomy specimens is related to volume of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology 49:692-696. 78. Bastacky SI, Walsh PC, Epstein n. Relationship between perineural tumor invasion on needle biopsy and radical prostatectomy capsular penetration in clinical stage B adenocarcinoma of the prostate. Am J Surg Pathol 1993; 17:336-341. 79. Holmes OF, Walsh PC, Pound CR, Epstein n. Excision of the neurovascular bundle at radical prostatectomy in cases with perineuralinvasion on needle biopsy. Urology 1999; 53.752-756. 80. Ravery V, Boccon-Oibod LA, Dauge-Oeffroy MC, et al: Systemic biopsies accurately extension of prostate cancer and persistent/recurrent detectable PSA after radical prostatectomy. Urology 1994;44:371-376. 81. Taille A, Rubin MA, Bilgiella E, et ai: Can perineural invasion on prostate needle biopsy predict prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy? J Urol 1999b;162:103-106. 82. Vargas SO, Jiroutek M, Welch WR, et ai: Perineural invasion in prostate needle biopsy specimens. Corralation with extraprostatic extension at resection. Am J Clin Pathol 1999; 111:223-228. 83. Stone NN, Stock RG, Parikb D, et al: perineural invasion and seminal vesicle involvement predict lymph node metastasis in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 1998;160:1722-1726. 84. Egan AJ, Bostwick DG: Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer based on needle biopsy findings: Perineural invasion lacks significance on multivariate analysis. Am J Surg Pathol 1997; 21:1496. 85. Mettlin C, Lee F, Drago J, Murphy GP: American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1991;67:2949-2958. 56 86. Bostwick DG, Qian J, Frankel K: The incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies. J Urol 1995; 154:1791-1794. 87. Novis DA, Zarbo RJ, Valenstein PA: Diagnostic uncertainty expressed in prostate needle biopsies. A Colloge of American Pathologists Q-probes study of 15753 prostate needle biopsies in 332 institutions. Arch Pathol Lab Med 1999;123:687-692. 88. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, et al: The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993;150:379-385. 89. Jewett HJ: The present status of radical prostatectomy for stages A and B prostatic cancer. Urol Clin North Am 1975;2:105. 90. Walsh PC, JewettHJ: Radical surgery for prostatic cancer. Cancer Suppl 1980; 45:1906. 91. Partin AW, Borland RN, Epstein JI, Brendler CB. Influence of established capsular penetration on prognosis in men with clinically localized prostate cancer. J Urol 1993a;150:135. 92. Catalona WJ, Smith DJ: Five-year tumor recurrence rates after anatomic radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;152:1837. 93. Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC: PSA following anatomical radical retropubic prostatectomy: Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am 1997;24:395. 94. Byar DP, Mostofi FK, Veterans Administration Cooperative Urological Research Group: Carcinoma of the prostate: Prognostic evaluation of certain pathological features in 208 radical prostatectomies examined by step-section technique. Cancer 1972;30:5. 57
