serum adiponektin seviyesinin glisemik kontrol üzerine etkisinin
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Dr. YILDIZ BARUT SERUM ADİPONEKTİN SEVİYESİNİN GLİSEMİK KONTROL ÜZERİNE ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ) Dr. Mustafa CANHOROZ İSTANBUL 2005 ÖNSÖZ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, akın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm. Dr. Arslan DAĞAR’ a sevgi ve saygılarımı sunarım. Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O’nun yokluğunu aratmayan Şef Vekilimiz Uzm. Dr. Yıldız BARUT’a sevgi ve saygılarımı sunarım. Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şef Vekili Uzm. Dr. Sacide ATALAY’a; Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Hastanesi Başhekimi ve 1. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Melahat KURUTEPE’ye; Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Uzm. Dr. Tuna TEZEL’e sonsu saygı ve şükranlarımı sunarım. İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin’e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın’a, Uzm. Celal Duman’a, Uzm. Dr. Ali Öztürk’e, Uzm. Dr. Müzeyyen Karasakal’a, Uzm. Dr. Ayça Kaya’ya teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım. Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim ve tüm aileme, tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr. Mustafa Canhoroz 2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ……………………………………………………………………………. 2 GİRİŞ ve AMAÇ ………………………………………………………………………… 4 GENEL BİLGİLER A. Diyabetes Mellitus …………………………………………………………… 6 B. Adipoz Dokunun Endokrin Fonksiyonları …………………………………... 38 C. Metabolik Sendrom ve İnsülin Direnci ……………………………………… 48 MATEYAL ve METOD ………………………………………………………………… 55 BULGULAR …………………………………………………………………………….. 58 TARTIŞMA ……………………………………………………………………………... 64 SONUÇ .………………………………………………...……………………………….. 69 ÖZET …………………………………………………………………………………….. 71 KAYNAKLAR …………………………………………………………….…………….. 72 3 GİRİŞ ve AMAÇ Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserit halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu vücutta en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoitler gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin, interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Leptin, enerji homeostazisini düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir. Resistin, insülin direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin reseptör sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir. Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak cevap verir. 4 Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo koşullarda, kronik uygulamalarda, Adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür. Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği de saptanmıştır. İnsülin direnci gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz adiponektin enjeksiyonları insüline hassasiyeti düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır. Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler. Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi ve rezistansı üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir. Bunun yanında antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile bağıntılıdır. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı. Bu çalışmada adiponektinin diyabetik hasta popülasyonunda glisemik kontrolde belirgin bir etkisi olup olmadığını araştırdık.(87-94) 5 GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUS Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol açan,heterojen,bir grup karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir özelliğidir ve bu yüzden şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir. Doğru ve mantıklı tanı kriterlerinin belirlenmesindeki problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı alandır ve diyabet gelişme riski olan insanları erken dönemde tanıyıp komplikasyonların önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar ikinci derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir. Diyabetes Mellitus Tarihi Diyabetes mellitus’ a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında “Medhumeh” adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla” seyreden bir hastalıktan bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını 6 M.S. 130 – 200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermiştir. Dört ciltlik eserinde diyabeti “hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin açılmış kapağı gibi sürer gider. Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir.” diyerek tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır. (1) Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur.(2) Thomas Willis 1600’lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek tespit ettiği şekerin verdiğini göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa’da Claude Bernard diyabetik hastalardaki pankreasa ait muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları bağlayarak veya kanallara yağ veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye uğrayacağını göstermiştir. 1869 yılında “Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar” isimli tezinde Paul Langerhans kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez bahsetmiştir. 1893 yılında Laguese, Langerhans tarafından tarif edilen adacıkların endokrin pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları ismini vermiştir.(3) 1921 yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek glukoz düzeylerini düşürdüğünü göstermişlerdir. 1922 yılında Leonard Thompson adında Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir. İnsülinin moleküler yapısı 1955’de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine 7 Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran kişidir. Bu insülin kısa tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu. 1936 yılında Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek ilk defa uzun etkili insülinlerden birini buldu. 1972’de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik kontrol sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem olduğunun 1993’de saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı bir uygulama biçimi olduğu ortaya konmuştur. 1926’da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır. 1942’de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir. 1980’li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın bulunması, ve de diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan insülin olan Lys-pro’nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak görülmektedir. Diyabetes Mellitus’un Tanısı Diyabetin tanısı için belirli sınırlar oluşturulmasının birkaç yolu düşünülmüştür. Genellikle diyabet tanısı, kan şekerinin normal, sağlıklı bir toplum için tanımlanmış olan sınırın dışında olması veya klinik ve diyabete bağlı patolojilere yol açan kan şeker düzeyi ile konulurdu. İlk olarak ikinci seçenek tercih edilmiş ve altın standart olarak retinopati kullanılmıştır. Bunun sebebi, diğer komplikasyonlarla karşılaştırıldığında, tanısının daha kolay konabilmesi ve diyabete özgü olmasıydı. Birkaç çalışma, geniş nüfus tabanlı 8 örneklerde glukoz değerlerine göre retinopatinin görülme sıklığını belirlemiştir(6). Bu çalışmalarda görülmüş ki, glukoz değerleri 110 mg/dl ve 126 mg/dl olan grupta retinopati prevalansı artmaktadır. Özellikle tip 2 diyabette, kardiyovasküler hastalıklar, diyabete özgü komplikasyonlardan daha fazla morbidite ve mortaliteye yol açmaktadırlar. Bu yüzden diyabetin kan şekeri ile retinopati arasındaki ilişkiden çok, sonrasında oluşan kardiyovasküler problemler ile olan ilişki temelinde tanımlanması mantıklıdır (7). Diyabetin klasik olarak tanı konduğu değerlerin bir hayli altında risk artmaya başlar ve eşik değerinin etkisi konusunda sağlam deliller yoktur(7,8). Retinopati oluşumu göz önüne alınırsa, bu komplikasyonun görülme sıklığının, açlık plazma glukozunun 140 mg/dl olduğu durumlarda arttığı gözlenmiştir(9). Fakat bu konuda yapılan yeni çalışmalarda bunun doğru olmadığı ve retinopati gelişmesinin gerçekte 120 mg/dl ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz düzeyleri ve glukoz yüklemesinden sonraki ikinci saatteki 200 mg/dl’ den fazla olan plazma glukoz düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.(10,11) Artık dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl’ nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (11)(Tablo 1). Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA) 1. Diyabet semptomları ve ≥200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi: 9 Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri; Poliüri; polidipsi; Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı 2. Açlık plazma glukoz düzeyi ≥126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası 3. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl Açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır (12). Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterlerini karşılıyorsa OGTT’ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa OGTT gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir. (Tablo 2) Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır (11). Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması Açlık Plazma Glukozu Normal < 110 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu ≥ 110 mg/dl ve <126 mg/dl Diyabet ≥ 126 mg/dl OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu Normal < 140 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu ≥ 140 mg/dl ve <200 mg/dl Diyabet ≥ 200 mg/dl 10 Diyabetes Mellitus’un Sınıflaması İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır (9,13). WHO’ nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir. (Tablo 3) Tablo 3. Diyabetes mellitus’ un etiyolojik sınıflaması (ADA) I- Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) A- İmmünolojik B- İdiyopatik II- Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM) İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir. III- Diğer Spesifik Tipler 11 A- β Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk 1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3) 2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1) 4- Mitokondriyal DNA 5- Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk 1- Tip A insülin rezistansı 2- Leprechaunizm 3- Rabson-Mendenhall sendromu 4- Lipoatrofik diyabet 5- Diğerleri C- Egzokrin pankreas hastalıkları 1- Pankreatit 2- Travma/Pankreaktomi 3- Neoplazm 4- Kistik fibrozis 5- Hemakromatozis 6- Fibrokalkülöz pankreas 7- Diğerleri D- Endokrinopati 1- Akromegali 2- Cushing sendromu 3- Glukagonoma 12 4- Feokromasitoma 5- Hipertiroidizm 6- Somatostatinoma 7- Aldesteronoma 8- Diğerleri E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1- Vacor 2- Pentadimin 3- Nikotinik asit 4- Glukokortikoidler 5- Tiroid hormonu 6- Diyazoksit 7- Beta-adrenerjik agonistler 8- Tiazidler 9- Dilantin 10- Alfa-interferon 11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1- Konjenital Rubella 2- Sitomegalovirüs 3- Diğerleri G- İmmün diyabetin bilinmeyen formları 1- Stiff-mann sendromu 2- Anti-insülin antikoru 3- Diğerleri 13 H- Diyabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar 1- Down Sendromu 2- Klinefelter Sendromu 3- Turner Sendromu 4- Wolfram Sendromu 5- Friedreich Ataksisi 6- Huntington Koresi 7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu 8- Miyotonik Distrofi 9- Porfiria 10- Prader-Willi Sendromu 11- Diğerleri IV- Gestasyonel Diyabetes Mellitus Epidemiyoloji Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Türkiye’ de diyabet prevalansı % 3,84, tip 2 diyabet prevalansı % 2,04, tip 1 diyabet prevalansı % 1,08’ dir.(64) Tip 1 diyabet çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar içinde en sık görülenlerinden biridir. Dünyada her yıl 50 000 yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı konmaktadır. Beyaz ırkta 20 yaş altı çocuk ve gençlerde tip 1 diyabet insidensi binde 1-3 civarındadır.(16) 14 Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyenlere oranı 2/1’ dir.(24,30) A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. (24) Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır. Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. Tip 1 diyabetin yıllar süren semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik döneme geçişi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya haftalar sürebilen balayı dönemi başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını oluşturur (14,15). 15 Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes mellitus. İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa pankreatik beta hücrelerinin otoimmün hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90’ ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1 diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık başlangıç dönemi çocukluk ve gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır. İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus insülin eksikliği varlığı ile birlikte olan ve otoimmün beta hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi ölçüldüğünde normal saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır. (17) Diğer Spesifik Tipler Bu kategori, birçok spesifik hastalığın, ilacın ve durumun sebep olduğu bir seri diyabetik sendromu kapsar (bkz. Tablo 3). Genetik araştırmalar, daha önce tip 2 diyabetin bir formu olarak gözüken MODY (maturity-onset diabetes of young) patogenezine yeni bakış açıları kazandırmıştır. MODY, değişik kromozomlardaki birçok genetik lokusun mutasyonlarıyla tariflenen beta hücre fonksiyonlardaki genetik bozukluklarla tanımlanır. En sık görülen formu olan MODY Tip 3, 12. kromozomda bulunan hepatosit nükleer faktör 1alfa (HNF- 1α) adındaki transkripsiyon faktöründe oluşan mutasyonla ilgilidir. MODY Tip 2 16 ise 7. kromozom üzerinde bulunan glukokinaz genindeki mutasyonla ilişkilidir. Bütün bu durumlar, baskın otozomal bir şekilde geçerler. (14) İnsülin etkisindeki genetik bozukluklara bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diyabet tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden ağır diyabete kadar değişebilir.(18) Birçok ilaç insülin salgılanmasını bozar. Bu ilaçlar diyabete neden olmazlar, sadece insülin direnci olan bireylerde diyabetin oluşmasını hızlandırırlar (19). Vacor ve intravenöz pentadimine gibi toksik maddeler ise beta hücrelerini kalıcı olarak tahrip ederler (20). Bazı virüs enfeksiyonları diyabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan hastalarda HLA ve immün belirteçler bakımından tip 1 diyabet özelliği gösteren diyabet oluşmuştur. Ayrıca coxackievirüs B, cytomegalovirüs, adenovirüs ve kabakulak virüsünün diyabet oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür (21). Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom anomalilerinin olduğu birçok genetik sendrom diyabetinin artmış sıklığı ile birlikte olabilir. Gestasyonel Diyabetes Mellitus Gestasyonel diyabet terimi ilk kez gebelik sırasında oluşan veya saptanan bozulmuş glukoz toleransını tanımlamaktadır. Gebelikten önce bilinen diyabeti olan kadınlar gestasyonel diyabet olarak tanımlanamaz. Gestasyonel diyabet genellikle gebelikle ilgili insülin antagonistik hormonlarının tepe yaptığı ikinci veya üçüncü trimesterde ortaya çıkar. Doğumdan sonra her zaman olmamakla beraber, genellikle glukoz toleransı normale döner. Buna rağmen bu hastaların % 30 ila % 40’ ında tip 2 diyabet 5 ila 10 yıl arasında gelişebilir. Nadiren hamilelik tip 1 diyabeti başlatabilir. Gestasyonel diyabet gebe kadınların hemen hemen % 2’ sinde gelişmektedir. Hastalar genellikle hafif ve asemptomatik hiperglisemi ile 17 seyretmelerine rağmen hiperglisemiye bağlı fetal morbidite ve mortaliteden korunmak için genellikle insülin ile sıkı bir tedavi gerekir(14). WHO gebelerde OGTT yorumunun gebe olmayan erişkinlerdeki gibi yapılmasını önermekte, NDDG ise 100 gr glukoz ile 3 saatlik OGTT önermektedir. WHO ayrıca her gestasyonel diyabet olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını önermektedir(22). ADA’ ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz toleransının; diyabet, bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı veya normoglisemi olarak sınıflandırılması ve hastaların uzun dönem takibi gereklidir(23). Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Bozulmuş Açlık Glukozu Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) tanısı, 2 saat sonundaki glukoz konsantrasyonu 140 mg/dl ila 200 mg/dl olan sınırdaki hastalar için tanımlanmıştır. Bu hastalar tipik olarak normal veya hafif yükselmiş açlık plazma glukoz seviyesine sahip olmakla beraber sadece oral glukoz yüklemesi ile karşılaştıklarında belirgin hiperglisemi gösterirler. Yaklaşık olarak bozulmuş glukoz toleransına sahip kişilerin üçte biri 10 yıl içerisinde tip 2 diyabetes mellitus geliştirirler. Bozulmuş glukoz toleransı aynı zamanda metabolik sendrom X’ in de bir parçasıdır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Normal popülasyonun açlık glukoz değerlerinin 110 mg/dl’nin üstünde olması pek sık görülmemektedir. Buna ek olarak 110 mg/dl’ yi aşan açlık glukoz seviyeleri 1. faz insülin salınımının bozulması ve mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon gelişme riskinde artmayla ilişkilidir. Bu yüzden normal glukoz dengesi ve diyabet arasında kalan, bozulmuş açlık glukozu (IFG) adı verilen yeni bir tanısal kategori yaratılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu olan kişiler 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasında açlık kan şekerine sahiptirler. 1970’ li yıllarda hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyordu. Fakat yukarıda tanımlanan iki bozukluğun normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara 18 metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir. Her iki durumda da normal veya normalin üst sınırında glikolize hemoglobin düzeylerine rastlanır. Bunlar metabolik sendrom X ile ilişkili olduklarından tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar(17,23). Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM) Tip diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarında genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dır(24). Dünya Sağlık Örgütü ve epidemiyeloji otoritelerinin 1993 ve1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100 milyon civarındaki diyabet hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir(25). A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise 1997-98 yıllarında yapılan “Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması(TÜDEP)” e göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı % 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7 bulunmuştur(26,27). Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır. Ancak, bu son bahsedilen grubun erişkin yaşlarda görülen yavaş seyirli tip 1 diyabet olgularından ayrımının iyi yapılması gerekir.(15,28,29) Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90’ a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Amerika’ da Pima 19 yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine bir ailede birinci derece akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli arttırır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Tablo 3’ den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel diyabet formlarında spesifik gen mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle indeksi (BKİ) < 20 kg/m2 ile BKİ > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidensinin 0,8’ den 72’ ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKİ’ den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. A.B.D. ve Çin’ de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir(27,29-36). Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden, beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretim artışının primer bozukluk olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur. Fakat NIDDM’ in ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan (37) veya insülin direncinden (38,39) hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir(40). NIDDM’ deki primer patolojinin beta hücre fonksiyon 20 bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir(41). Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM’ in oluşmasında dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminans ve henüz tanımlanamayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan nöropeptid Y ve/veya diğer nöro-regulatuar peptidlerin üretimini arttırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM’ de olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM’ in oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir(42,43). Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo 4’ de sıralanmıştır(44). Tablo 4. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler 1- İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar a- İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar b- Birinci faz insülin salgısının bozulması 2- Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması 3- Proinsülin salgılanmasında anomaliler 21 4- Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) 5- Glikoz toksisitesi 6- Amilin (Adacık amiloid polipeptid) 7- Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP) 8- İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin) 9- Lipotoksisite 10- İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler NIDDM’ in patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci NIDDM ve kardiyovasküler hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde 22 fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir. İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obzitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’ si olan sağlıklı bireylerin % 25’ inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25’ inde insülin direnci saptanmıştır(45,46). 1988’ de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyip bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürerek insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan insülin direnci sendromunu tarif etmiştir. Bunlar arasından özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet, esansiyel hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı, önemi giderek artan morbidite ve mortaliteden sorumlu olmakla beraber yine de insülin direnci ile bunlar arasındaki bağa ilişkin bir çok konu henüz açıklığa kavuşmamıştır(38). İnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını sınırlamaktadır. İnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı olan insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında) dalgalanmaktadır. Ayrıca insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ oranı, olguların sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör insülin duyarlılığını etkileyebilir. Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite, iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler potansiyel olarak değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimesterler) ile ilgili hormonal değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır.(38,47,48). 23 Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. İlk dönem preklinik diyabet dönemidir(normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme NIDDM’ lerin birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. Amerika’daki Pima yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde gösterilmiştir. İkinci dönem glukoz intoleransı olarak adlandırılır(postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır. Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve postprandiyal glukoz intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi gelişmediğinden bu iki dönemi kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak adlandırmak uygun olacaktır. İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal 24 hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır. Son dönem ise klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hipoinsülinemik dönem). Açlık plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır(44). İnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus’ lu hastaların çoğunda hem insülin eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır. Bu karışıklığa yol açan en büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten de obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin heterojen bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır. Bu yüzden tip 2 diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış pankreatik beta hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki karşılıklı etkileşimin daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak araştırılmıştır. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. İnsülin direnci de insülin eksikliğine yol açabilmektedir. Uzun süreli belirgin hiperglisemi sonrası oluşan glukoz toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin salgısı azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında 25 kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır(40,49). Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk artmış hepatik glukoz üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yoluyladır. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik insülin direnci, hiperglukogonemi, laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin artışı glukoneogenezi arttırır. Glukoneogenetik enzimleri kodlayan genlerin diyabet patogenezindeki rollerini araştırmak için yeni olarak birçok çalışma başlatılmıştır. Hepatik glukoz üretiminde glukoz-6fosfataz da önemli rol oynar. Glukoz-6-fosfatazın aktivitesi çeşitli hormonlar tarafından düzenlenir. İnsülin glukoz-6-fosfatazın katalitik subünitesinin mRNA miktarını azaltarak aktivitesini baskılar. Yapılan genetik çalışmalarda glukoz-6-fosfataz gen promoterinde herhangi bir mutasyon/polimorfizme rastlanılmamıştır. Glukagon ve kortikosteroidler bu enzimin aktivitesini arttırırlar. Hepatik glukoneogenez artışının diyabetiklerde primer bozukluk olduğunu gösteren pek az bulgu vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glukoz toksisitesini daha da arttırdığı düşünülmektedir.(50,51) Diyabetes Mellitus’ un Kronik Komplikasyonları Diyabetes mellitusun akut metabolik komplikasyonları ve kronik komplikasyonları vardır. Akut metabolik komplikasyonları arasında; diyabetik ketoasidoz ve ketoasidoz koması, hiperozmolar nonketotik diyabet koma, laktik asidoz koması ve daha çok bir tedavi 26 komplikasyonu olarak oluşan hipoglisemi koması sayılabilir. Diyabetes mellitus’ un değişik organ ve sistemlerde oluşturduğu değişiklere ise diyabetin kronik komplikasyonları (nöropati, nefropati, retinopati) ve makrovasküler komplikasyonlar (ateroskleroz ve sekellleri, felç, myokard enfarktüsü, kangren) ana başlıkları altında toplanmaktadır. Patogenezinde hem mikro, hem de makrovasküler hastalığın bulunduğu diyabetik ayak da, her iki patolojiyi de bulundurduğundan, önemli bir morbidite nedenidir. Periferik sinir hastalığı, tanıdan 25-30 yıl sonra diyabetli olguların yaklaşık % 50’ sinde görülmektedir. Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus’ da görülen nöropatinin klinik özelliklerinin birbirine benzemesi, bu komplikasyonun gelişiminde insüline karşı doku direncinden ziyade hipergliseminin rolü olduğunu düşündürmektedir. Diyabetik periferik nöropati simetrik ve asimetrik sendromlar olmak üzere ikiye ayrılır. Simetrik sendromlardan en sık görüleni sensitif (duyusal-“sensory”) polinöropatidir. Sensitif polinöropati genellikle sinsi başlar. Fakat sık olarak stres, enfeksiyon ve insülin tedavisine başlanması gibi tetik çekici bir etken bulunur. Sensitif nöropatinin kalın lif tipinde bulgular dokunma ve vibrasyon duyularında azalma, distal reflekslerin kaybı ve sensory ataksidir. Buna karşın ince lif tipinde hiperestezi ile birlikte derin yakıcı ağrı vardır. Çok az olan fizik belirtiler genellikle uçlarda ağrı ve ısıya duyarsızlık ile sınırlanmıştır. Derin tendon refleksleri korunmuştur. Psödosyringomyeli durumunda hastada ince lif kaybına bağlı ağrı ve ısı hissi kaybı, nörotropik eklemler, ayak ülserleri, fark edilmeyen kesik ve yanıklar olur. Asimetrik sendromlarda karpal tünel sendromu, peroneal nöropatiye bağlı düşük ayak, radyal nöropatiye bağlı düşük bilek, 3., 4. ,6. ve 7. kranyal sinir paralizileri sık görülür. Diyabetik disotonomide de postural hipotansiyon ve senkop, vagal etki kaybına bağlı kalp hızı bozuklukları, vaza nervorum disfonksiyonuna bağlı ödem, disfaji (özafagus atonisi), gastrik atoni, ve reflü, safra kesesi atonisi, gece diyaresi veya konstipasyon, mesane atonisi ve inkontinans, impotans, 27 anhidrozis, poikilotermi, sıcak intoleransı, postprandiyal hiperanhidrozis, pupiller, lakrimal ve respiratuvar bozukluklar görülmektedir(52,53). Diyabetik nefropati, gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının en sık nedenidir. İnsüline bağımlı diyabetes mellitus (IDDM) olgularının % 30-50’ sinde, insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus (NIDDM) olgularının da % 20-25’ inde (proteinüri şeklinde) görülmektedir. Böbrek yetmezliği NIDDM olguların ancak % 5-10’ unda gelişir. Nefropatinin neden bazı hastalarda görülmediği bilinmemekle birlikte, bazı risk faktörleri saptanmıştır. Bunlar; kötü glisemik kontrol, ailede böbrek hastalığı anamnezi, ailede hipertansiyon anamnezi yüksekliktir(hipertansiyon ve kırmızı eğilimi küre sodyum-lityum belirleyicisi). Diyabetik zıt transport nefropatinin ilk hızında belirtisi mikroalbuminüridir(idrarla günde 30-300 mg albümin çıkarılması). Bu dönemde alınacak önlemlerle böbrek hasarının ilerlemesi durdurulabilmektedir. Halbuki aşikar proteinüri döneminde yapılan tedaviler, böbrek hastalığının ilerlemesini ancak yavaşlatabilir. Patogenezle ilgili bilgilerin ışığı altında, diyabetik nefropatinin önlenmesi, tedavisi ve böbrek yetmezliğinin geciktirilmesi için alınabilecek başlıca önlemler şunlardır: hastanın mikroproteinüri döneminde saptanması, hipertansiyonun tedavisi, uygun glisemi regülasyonu, diyetin protein içeriğinin uygun sınırlarda tutulması(54). Hipertansiyon, diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandıran en önemli etkendir. Ayrıca, hipertansiyonun tedavisi gerek mikroalbüminüri, gerek aşikar proteinüri döneminde idrarla protein atılımını azaltmakta, mikroalbüminüri döneminde ise glomerüler filtrasyon hızını da korumaktadır. Düzenli olarak izlenen hastada zaman içinde kan basıncında hafif bir yükselme, kan basıncı normal sınırlar içinde de olsa antihipertansif tedavinin başlaması için bir endikasyondur. Tedavi ile kan basıncı daha önceki düzeyine getirilmelidir. Hastanın önceki kan basıncı bilinmiyorsa, hekim sistolik kan basıncını 120-130 mmHg, diyastolik kan basıncını da 80-85 mmHg arasında tutmalıdır. Kan basıncının düşürülmesine yönelik 28 farmakolojik olmayan önlemler arasında kilo verilmesi (zayıflama ve fizik egzersiz) vardır. Bunlar kan basıncını düşürücü etkileri yanında daha başka yararlara da sahiptir. NIDDM olgularında insüline direnci azaltırlar; plazma insülin konsantrasyonunu düşürür. LDLkolesterol ve trigliserid düzeyini azaltır; HDL-kolesterol düzeyini arttırırlar. Her ne kadar hastaların haftada 3-4 gün; her seferinde 30-45 dakika süreyle maksimal egzersiz kapasitelerinin % 30-40’ ı oranında egzersiz yapmaları önerilse de az da olsa yapılan egzersiz hiç yapılmamasından iyidir. Diyabetik olgularda kullanılacak antihipertansif ilaçlar hem etkin olmalı hem de istenmeyen metabolik etkileri olmamalıdır. Bu bakımdan anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, kalsiyum kanal antagonistleri birinci seçenek ilaçlardır. Klonodin, alfa 1 adrenerjik antagonistler (prazosin, doksazosin, terazosin) ve hidralazin de yukarıda ki tanıma uygun ilaçlardır ve kan basıncı birinci seçenek ilaçlarla kontrol altına alınamıyorsa, tedaviye eklenebilirler. Renal yetersizliği ve refrakter hipertansiyonu bulunan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde minoksidil özellikle etkili olmaktadır. ACE inhibitörleri proteinüride diğer antihipertansiflere göre daha fazla azalma yapmakta, ayrıca normotansif hastalarda da bu yönden etkili olmaktadır. Proteinürili, fakat normotansif hastalara da tolere edilebilecek dozlarda verilmeleri önerilir. Bu ilaçlardan kaptoprilin glukoz toleransını düzelttiği, insüline direnci ve hiperinsülinemiyi azalttığı, LDLkolesterol ve trigliserid düzeylerini azalttığı ve HDL-kolesterol düzeyleri arttırdığı saptanmıştır. Bunlar glisemi ayarı ve aterosklerotik risk faktörleri yönünden yararlı etkilerdir. ACE inhibitörlerinin glomerül hipertrofisini önlemek yolunda böbrek koruyucu etki gösterdikleri de ileri sürülmüştür. Yalnız, tip 4 renal tübüler asidozu bulunan hastalarda hiperkalemi oluşturabilir; renal arter stenozu, ağır konjestif kalp yetmezliği ve ileri böbrek yetmezliğinde glomerüler filtrasyon hızını azaltabilirler. Bu gibi durumların tanınması açısından ACE inhibitörleri ile tedaviye başlandıktan bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinin düzeyleri ölçülmelidir(55). 29 Kroc, Oslo ve Steno çalışmalarının da gösterdiği gibi, sürekli subkütan insülin infüzyonu ve sık subkütan insülin enjeksiyonu yöntemleri ile sağlam sıkı glisemik regülasyon, mikroproteinüri döneminde proteinüriyi azaltmaktadır. Böyle hastaların açlık plazma glukoz düzeyi 80-110 mg/dl arasında, postprandiyal 2. saat plazma glukoz düzeyi 160 mg/dl altında ve HbA1c değeri % 6-7 arasında tutulmalıdır. Aşikar nefropati geliştikten sonra ise titiz glisemi ayarının prognoz üzerinde etkinliği azaldığı ve hipoglisemi olasılığı arttığı için hedefler daha yüksek tutulur (açlık plazma glukoz < 180 mg/dl; glikolize hemoglobin < % 8). Diyetle fazla protein alınması, intraglomerüler hipertansiyon gibi hemodinamik bozuklukları arttırarak diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandırır. Bu bakımdan diyabetli hastaların günlük protein alımının vücut ağırlığının kilogram başına 0,6-0,8 gram ise sınırlandırılması önerilir(56). Diyabetik retinopati, ABD’ de 20-74 yaş arasındaki kişilerde önde gelen bir nedenidir. 20 yıl kadar süren hastalıktan sonra IDDM olgularının hemen hepsinde, NIDDM olgularının ise % 60’ dan fazlasında retinopati görülür. IDDM’ de, hastalığın ilk 5 yılında retinopati nadirdir. Fakat 10 yıl geççikten sonra hastaların % 60’ ında retinopati saptanmaktadır. Proliferatif diyabetik retinopati (PDR) 20 yıl hastalık süresinden sonra IDDM olguların % 40-50 ‘ sinde gözlenmektedir. 40 yılın sonuna kadar da PDR kümülatif insidensi % 60’ ı bulmaktadır. Çok genç yaşta başlayan IDDM’ de Puberte sonuna kadar önemli göz hasarı gözlenmez. Retinopati; NIDDM olgularının % 20’ sinde, hasta yeni diyabet tanısı aldığında mevcuttur. Hastalık süresince retinopati gözlenen bütün olguların toplam oranı ise IDDM’ de olduğundan daha düşüktür (% 60-80). Olguların ancak % 10-20’ sinde PDR gelişir(57). Diyabetik retinopati, tedavi uygulaması yönünden basitçe iki evreye ayrılabilir; proliferatif olmayan başlangıç retinopati ve proliferatif retinopati. Diyabetik retinopati, belirgin görme kaybı ortaya çıkıncaya kadar genellikle belirtisiz seyreder. Belirtiler ortaya çıktığında ise görme kaybını önlemede çok etkin olan fotokoagülasyon tedavileri için uygun 30 zaman geçirilmiş olur. Böyle bir sonuçla karşılaşmamak için diyabetli olguların göz dibi bulguları izlenmelidir. IDDM’ de hastalığın ilk 5 yılından ve pubertenin başlamasından sonra düzenli olarak her yıl göz muayenesi yapılmalıdır. NIDDM olgularında ise, ilk göz dibi muayenesi hasta yeni diyabet tanısı aldığında yapılmalı, bu muayeneler daha sonra her yıl tekrarlanmalıdır. Göz muayenesi; hafif ve orta ağırlıkta başlangıç diyabetik retinopatisi bulunanlarda 6-12 ayda bir, ağır başlangıç retinopatisi bulunanlarda 2-4 ayda bir yapılmalıdır. Aralarında Diyabet Kontrol ve Komplikasyonları Çalışması’ nın (DCCT) da bulunduğu araştırmalarda, gliseminin titiz kontrolünün, diyabetli olgularda retinopati insidensini ve ilerlemesini azalttığı gösterilmiştir. Yalnız gliseminin sıkı kontrolü, başlangıçta özellikle proliferatif retinopatiyi ağırlaştırmaktadır. Fakat bu kötü etki, titiz regülasyon tedavisine devam edilirse 3 yıl içerisinde ortadan kalkar. Başlangıç retinopati evresi sırasında görülen makula ödemi, tedavi edilmezse % 25-30 oranında orta derecede görme kaybına (görme keskinliği 20/200) yol açabilir. Makulaya uygulanan fokal lazer cerrahisi orta derecede görme kaybı oranını % 50 yada daha fazla azaltıp, % 12’ ye veya bunun da altına indirir. Tedavi edilmeyen yüksek riskli PDR’ de 5 yıl içinde ağır görme kaybı ( görme keskinliği 5/200’ den az) oranı % 60’ a varabilmektedir. İyi zamanlanmış lazerle yaygın (panretinal) fotokoagülasyon, bu riski % 5’ in altına indirebilmektedir. Bu şekilde yaygın fotokoagülasyon vitreus içine kanama ve retina dekolmanı gelişen hastalar vitrektomiden yararlanabilir(57). Diyabetli olgularda ateroskleroz riski yüksektir. Myokard enfarktüsü, felç ve kangren insidensi artmıştır. Gözlemler diyabetes mellitus’ un, koroner kalp hastalığı riskini 2-4 misli arttırdığını göstermektedir. Aterosklerozdan korunmada diyabetli kişilere uygulanacak önlemler arasında uygun glisemik regülasyonun yanında başlıca hipertansiyonun, obezitenin ve lipit bozukluklarının (LDL, VLDL, Lp(a), kolesterol ve trigliserid düzeyleri yüksekliği, HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü) tedavisi, insüline direncin ve hiperinsülineminin azaltılması sayılabilir. Diyabetlilerde görülen periferik vasküler hastalık, diyabetli olmayan 31 kişilerde görülene benzer. Yalnız daha erken yaşlarda ortaya çıkar ve daha hızlı ilerler. Lipit bozuklukları, sigara ve hipertansiyon hastalığın gidişini hızlandırır. Diyabetli olgularda ayak ve bacak amputasyonları, genel popülasyona göre 5 misli sık görülür. Başlıca belirtisi aralıklı topallamadır (“claudicatio intermittens”). İlerlemiş lezyonlarda istirahat ağrısı da görülebilir. Bacak derisi soğuk ve soluktur; kıllarda dökülme vardır. Fungal enfeksiyona bağlı tırnaklarda kalınlaşma, venöz dolumda gecikme görülebilir. Tanıda doppler ile kan basıncı ölçümü, transkütan oksijen basıncı ölçümü ve arteriyografi gibi yöntemlere başvurulabilir. Tedavide vazodilatör ilaçlar bazen yararlı olabilir. Fakat bunların iskemik bölgeye kollateral kan akımını azaltarak belirtileri ağırlaştırması da olasıdır. Sempatektomi faydasızdır. Çünkü otonom nöropati nedeniyle zaten otosempatektomi olmuştur. Vasküler cerrahi en etkin tedavidir(58). Diyabetik ayak lezyonları nöropati ve iskemi nedeni ile gelişirler. Bunlar diyabetli hastaların en sık hastaneye yatış nedenleri arasındadır. Diyabetik ayak lezyonları başlıca hiperkeratoz, nasır, ülser ve kangren şeklinde sıralanabilir. Bazen ayakla ilgili kemik deformiteleri ve nörojenik artropati de gözlenmektedir. Diyabetli olgularda amputasyon riski diyabetli olmayan popülasyona göre 15 kat fazladır. Diyabetteki ayak lezyonlarının önlenmesinde hastanın eğitimi önemlidir. Hastaya ayaklarını gün boyu temiz ve kuru tutması, ayağını sıkmayan ayakkabılar giymesi, tırnak bakımına dikkat etmesi, yanıklardan sakınmak için yıkanma suyunun sıcaklığını iyi kontrol etmesi önerilir. Bu kontrolde lokalize ısı artışı bölgeleri, kızarıklık bulunması, fazla basınca maruz kalan bölgelere işaret ettiğinden önemlidir. Bu bulgularla karşılaşınca, bir süre istirahat edilmesi veya ayakkabı değişikliği ile ülserlerin açılması önlenebilir. Yüzeysel ülserler de istirahat ve değişik yöntemlerle ülser üzerindeki basıncın azaltılması ile iyileşirler. Derin ülserler özellikle apse ve osteomyelit ile birlikteyse, hasta hastaneye yatırılmalıdır. Tedavide ülser debride edilir; varsa apse boşaltılır. 32 Lezyon izotonik NaCl çözeltisi ile yıkanır. Kültür alındıktan sonra sistemik antibiyotik tedavisine başlanır(59,60). Diyabetin Regülasyonu ile Komplikasyonları Arasındaki İlişki Yarım yüzyıldır düzelmiş glisemi kontrolünün diyabetin vasküler ve nöropatik komplikasyonlarını engellediği veya geciktirdiği tartışılmıştır. Bu soruya cevap vermek amacıyla Ulusal Sağlık Örgütü, Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışmasını (DCCT) başlatmıştı. Bu çalışma 9 yıl sürmüş ve 13 ila 39 yaş arasındaki 1441 tip 1 diyabet hastasını kapsamıştı. Hastalar yoğun insülin tedavisi alanlar ve konvansiyonel tedavi alanlar olarak ikiye ayrılmışlardı. Yoğun insülin alan gruptaki HbA1c ve ortalama glukoz düzeyleri konvansiyonel tedavi alanlardan sırasıyla % 1,5-2 ve 60-80 mg/dl kadar azalmıştı. Aynı zamanda çoğu yoğun tedavi alan hastadaki HbA1c düzeyleri normalden ortalama olarak % 1,1 fazlaydı. Buna rağmen yoğun tedavi retinopati gelişmesini % 76 oranında ve retinopatisi olanlardaki retinopati ilerlemesini % 54 oranında azaltmıştı. Ek olarak, konvansiyonel tedavi ile karşılaştırıldığında, yoğun tedavi mikroalbüminüriyi % 39, proteinüriyi % 54, ve klinik nöropatiyi % 60 oranında azaltmıştır. Büyük kardiyovasküler olayların sayısı da azalma eğiliminde olmasına rağmen istatistiksel bir anlam taşımamaktaydı. Bütün bu bulgular iyi glisemi kontrolünün faydasını göstermiştir. Ancak bu yoğun tedavinin risk taşımadığını düşünmek hatalı olur. Ağır hipoglisemi, kilo alımı gibi yan etkiler yoğun tedavi alan grupta sıkça gözükmüş, ve yoğun tedavi alacak hastanın iyi seçilmesi gerektiği sonucuna varılmıştır(61). DCCT çalışması tip 2 diyabetik hastaları kapsamasa da, benzer daha ufak bir çalışma Japonya’da tip 2 hastalar üzerinde yapılmış ve yoğunlaştırılmış insülin tedavisi ile benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Tip 2 diyabetik hastalarda gelişmiş kan glukoz kontrolünün faydasını gösteren daha kapsamlı bir çalışma İngiltere’de Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması 33 (UKPDS) adı altında yapıldı. 1977 il 1991 yılları arasında yeni tip 2 diyabet tanısı almış 5102 hasta ile çalışılmıştı. 3 ay diyet tedavisinden sonra açlık kan glukozu 110 mg/dl ila 270 mg/dl olan 3867 hasta randomize edilerek ya içinde sülfanilüre ve metformin olan yoğun tedaviye veya insüline veya konvansiyonel tedaviye başlanılmıştı. Hastalar ortalama olarak 10 yıl takip edildiler. Yoğun tedavi alan grupta HbA1c değerleri daha düşük saptandı ( % 7’ye karşı % 7,9). Bu mütevazı gelişme mikrovasküler komplikasyonları % 25 ve bütün diyabete bağlı olayları % 12 oranında düşürmüştü. Glisemi ve diyabetik komplikasyonlar arasındaki süregelen ilişki aynen DCCT’deki gibi saptanmıştı(62). Her iki tip diyabetik hasta grubunda da tedavi amacı, hastaları gereksiz riske sokmadan elde edilebilecek en düşük glisemik kontrol olarak gözükmektedir. Tip 2 diyabet hastalarının büyük bir alt grubu, özellikle yaşlı hastalar ve kardiyovasküler hastalığı olanlar, sıkı kontrol için ideal adaylar olmayabilirler. DCCT ve UKPDS çalışmaları göstermiş ki, bütün hastalar kan şekeri seviyelerinin 200 mg/dl’lerden 150 mg/dl’lere kadar çekilmesinden fayda görmektedirler. Çoğu tip 2 hastalarda bu sınırlara diyet, oral ajanlar ve tip 1 hastalar için gerekenden daha basit insülin tedavileriyle ulaşılabilir. Tip 2 Diyabetes Mellitus Tedavisi Tip 2 diyabetin tedavi yöntemlerinin seçiminde temel tedavi amaçlarını belirlemek zorunludur. Birincisi hem akut komplikasyonlar ve hiperglisemiye bağlı semptomları önleyerek, hem de yararsız tanı işlemleri, katı diyet rejimleri ve gereksiz ilaçlar ve bunlara bağlı yan etki riski gibi hekimden kaynaklanan uygulamalardan sakınarak hastanın yaşam kalitesinin mümkün olduğu kadar normal olarak sürdürülmesidir. İkincisi, uzun süreli komplikasyonların önlenmesidir. Bu bağlamda tip 2 diyabeti olan hastalardaki esas tıbbi problem, kardiyovasküler morbidite ve mortalitede aşırılıktır. Daha az oranda, özellikle 34 diyabeti daha genç yaşlarda başlayanlar (örneğin 60 yaşın altında) mikroanjiyopatik komplikasyonlar açısından risk taşırlar. Çoğu tip 2 diyabetli hastada metabolik kontrolü sağlamaya yeterli yegane tedavi şekli diyet ve egzersiz olabilir. Bu yüzden farmakolojik ajanların kullanımı hiperglisemi ağırlaşana kadar geciktirilebilir. Bu grup hastaların ilk basamakta uygulaması gereken hayat şekli değişiklikleri Tablo 5’ de özetlenmiştir(14). Tablo 5. Diyabet hastaları için hayat şekli değişiklikleri 1- Diyet önerileri A- Kilo verilmesi, alınması veya korunması (uygun şekilde) B- Karbonhidratlar: % 45-60 (diyabetin ve trigliserid düzeylerinin ağırlığına bağlı olarak) C- Doymuş yağ asitlerinin kısıtlanması (total kalorinin % 10’ u) D- Tekli doymamış yağ asitlerinin artması E- Kolesterol alımının azaltılması (< 200 mg/gün) F- Hipertansiyona yatkın olanlarda sodyum kısıtlaması 2- Egzersiz önerileri* A- Aerobik ağırlıklı tercih edilir. Ağırlık kaldırma, germe hareketleri ve kan basıncını arttıracak Valsalva manevralarından kaçınılması. B- Yoğunluk: nabız sayısını dakikada en az 120-140 arasına yükseltmek (hastanın yaşına ve kardiyovasküler durumuna göre) C- Sıklık: haftada 3-4 defa D- Süre: 20-30 dakika(önünde ve arkasında 5-10 dakikalık esneme hareketleri ile) *: Sınırlamalar, var olan koroner ve periferik vasküler hastalık, proliferatif retinopati, periferik ve otonom nöropati ve kötü glisemik kontrole göre konur. 35 Tip 2 diyabette oral ajanlarla tedaviye, diyet ve egzersiz tedavisinin tek başın yetersiz olduğu durumlarda başlanır. Ağır hiperglisemisi olan hastalarda genellikle ilk olarak hipergliseminin toksik etkilerini ortadan kaldırmak ve hastayı stabilize etmek için insülin tedavisi başlanır v çoğu hasta daha sonra oral ajanlara iyi yanıt verir. Sülfanilüre grubu ilaçlar en sık kullanılan oral antidiyabetik ilaç grubudur. Etkilerini, beta hücreleri üzerindeki ATP’ ye bağımlı potasyum kanalları ile ilgili reseptörlere bağlanarak ve böylece hücresel depolarizasyona sebep olarak gösterirler. Etkinlik, doz, metabolizma, etki süresi ve yan etkiler açısından farklılık gösteren birçok çeşidi olsa da, her ilaç maksimal dozlarda kullanıldıklarında hemen hemen benzer hipoglisemik etkiyi gösterirler. Daha kısa etki süresi olup, karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda daha az hipoglisemiye sebep olacağı için tercih edilebilir. Bir ajan seçildikten sonra tedaviye düşük dozlarda başlanır ve her bir iki haftada bir doz arttırılarak, optimal doza ulaşılır. Çoğu hasta tedaviye glukoz değerlerinde düşme ile cevap verse de; % 15-20 hastada primer cevapsızlık denilen durum oluşabilir. İlaç kullanan hastalarda yıllar geçtikçe kötü glisemik kontrol ve ilaç toleransının gelişmesi, her yıl % 5-10 oranında sekonder cevapsızlığa sebep olabilir. Bu grup ilaçlar arasında birinci jenerasyon içerisinde klorpropamid ve tolbutamid sayılabilecekken, günümüzde hipoglisemi riski daha az olduğu için tercih edilen ikinci jenerasyon ilaçlar arasında ise glimepirid, glibürid ve glipizid sayılabilir(14,63). Yeni dönemde geliştirilen ve kullanıma sunulan benzoik asit deriveleri, repaglinid ve netaglinid, sülfanilüre reseptörünün başka bir bölümüne bağlanarak insülin salınımını uyarırlar. Bu ilaçların en büyük avantajı kısa etki süreleri sebebiyle hipoglisemi riskinin azalmış olmasıdır. İlaçlar birden fazla dozlarda, özellikle her öğünün başlangıcında alınmalıdır(14,63). 36 Biguanid grubu ilaçlardan kullanımda olan metformin, etkisini başlıca hepatik glukoz üretimini azaltarak gösterir. Kilo verdirici özelliğinden dolayı obez hastalarda ya başlangıç tedavisi olarak tek başına ya da diğer ilaçlarla kombine olarak verilebilir. Hipoglisemi riski tek başına yoktur fakat laktik asidoz geliştirebilir ve bu yüzden böbrek yetmezliği, karaciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği ve kronik hipoksi hastalarında kullanılmamalıdır. Kısa etki süresinden dolayı, tercihen yemeklerden sonra tavsiye edilir. Yan etkisi genellikle gastrointestinal problemlerdir(14,63). Troglitazon, roziglitazon ve pioglitazon “tiyazolidinediyonlar” olarak bilinen ve etkilerini peroksizom proliferatör-aktive edilmiş reseptör gama üzerinden bir çok insüline duyarlı genin transkripsiyonunu regüle ederek gösteren ilaçlar periferik glukoz metabolizmasını sitümile ederler. Bu ilaçlardan ilki olan troglitazon ağır karaciğer yetmezliğine sebep olduğundan kullanımdan kaldırılmıştır. Diğer iki ilacın daha az karaciğer toksisitesi olduğundan kullanımları devam etmektedir fakat karaciğer fonksiyon bozukluğu olan veya yükselmiş karaciğer enzimleri olan (özellikle ALT) hastalarda kullanılmamalıdır(14,63). Ülkemizde bulunan tek alfa-glukasidaz inhibitörü olan akarboz, ince barsakta karmaşık karbonhidratları monosakkaritlere yıkan alfa-glukasidaz enzimini inhibe ederler ve karbonhidrat emilimini önlerler. Bu ilacın en büyük avantajı, belirgin toksisitesi olmayışıdır. En sık yan etkileri ise flatulans ve diyare gibi gastrointestinal etkilerdir. Düşük dozlarda başlanarak her öğün arasında kullanılması tavsiye edilir(14,63). İnsülin, tip 2 diyabetiklerde eğer hasta genç, zayıf ve ileri derecede hiperglisemik ise veya geçici stresten (yaralanma, enfeksiyon, ameliyat, gebelik) dolayı birinci tedavi seçeneği olarak kullanılabilir. Aşırı obez hastalarda gelişmiş insülin direnci büyük dozlarda insülin kullanımına sebep olabilir ve bu da bazen kalori alımının kısıtlanmasını ve kilo kaybını engelleyebilir. Bazı durumlarda insülin ve oral antidiyabetik ajanların kombinasyonu 37 (özellikle biguanidler ve tiyazolidinediyonlar) insülin doz ihtiyacını azaltır ve glisemi kontrolünü iyileştirir (14,63). ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI Yağ dokusu bağ dokusunun özel bir tipidir ve adipositlerden oluşur. Normal ağırlıktaki bir insanda, erkeklerde vücut ağırlığının % 15-20’sini, kadınlarda ise vücut ağırlığının % 20-25’ini yağ dokusu oluşturmaktadır. Farklı yerleşim, renk ve patoloji gösteren “uniloküler” ve “multiloküler” olarak adlandırılan iki tip yağ dokusu vardır. Olgunlaşmış uniloküler yağ dokusu (sarı yağ dokusu) hücreleri, sitoplazmalarının ortasında bir tek sarı yağ damlacığı içerirler. (Nükleus kenara itilmiştir.) Multiloküler yağ dokusu (kahverengi yağ dokusu) hücrelerinin sitoplazmalarında ise çok sayıda lipid damlacığı ve kahverengi mitokondriumlar mevcuttur. Kahverengi rengi içerdiği çok sayıda kan damarları ve mitokondriumlarındaki renkli sitokromlardan kaynaklanır. Multiloküler yağ dokusu vücudun her tarafına yayılmış uniloküler yağ dokusunun aksine vücudun belli yerlerinde toplanmıştır. Adipoz doku geleneksel açıdan, içerdiği triaçilgliserollerin, gerektiğinde enerji amacıyla kullanılmak üzere depolandığı bir doku olarak tariflenmektedir. Adipoz doku organizmadaki en büyük enerji rezervuarıdır ve adipositler lipogenezis ve lipoliz oluşumu için gerekli tüm enzimleri içerirler. Adipoz dokunun; - Enerji depolama - Yağda eriyen vitaminleri depolama - Fiziksel koruma sağlaması - Termogenezis 38 fonksiyonlarına ek olarak, günümüzde adipositlerden ve adipoz stromal hücrelerden derive proteinlerin otokrin, parakrin ve endokrin etkiler ile hem lokal hem de sistemik etkileri olduğu gösterilmiştir. Adipositlerden sentezlenen sitokinlerin homeostazisde, immün cevapta, vazoregülasyonda ve steroid metabolizmasında rol yandığı bilinmektedir. Bu proteinlerin birçoğu yağ kütlesi depolanmasında artmaktadır ve obezitenin birçok morbiditesinden sorumludur. Bunlardan üçünün artmış aktivitesi (tümör nekrozis faktör, interlökin-6 ve resistin) obezitede görülen artmış insülin rezistansının gelişiminde rol oynar. Buna karşın adiponektin ve leptinde olduğu gibi diğer adipokinler iskelet kasındaki yağ asitlerinin beta oksidasyonunda stimulatör etki yoluyla insülinin az kullanılmasına neden olurlar. Adipositlerin diferansiasyonu nükleer transkripsiyon faktörü, peroksizom proliferatör aktiveted reseptör (PPAR) ile kontrol edilir. Enerji fazlalığı geliştiğinde TNF, anjiotensinojen (ATN) ve resistin gibi adipositten türeyen faktörlerle feedback yoluyla adiposit diferansiasyonu ve lipid depolanması inhibe edilir. Enerji açığı geliştiğinde, adiponektin ve leptin gibi diğer adipositlerden sekrete edilen proteinlerde düşme ve asilasyon stimulating protein (ASP) ve anjiotensin II (AngII) de ise aktivasyon görülür. İnsülin Sensitivitesi İle İlişkili Adipokinler Adiponektin Adipoz doku tarafından sentezlenen ve 30 kDa büyüklüğünde olan adiponektin (GBP28, adipoQ ya da ACRP30 olarak da bilinir) kollagen benzeri bir plazma proteinidir. Adiponektinin endoteliyal hücrelere direkt etki göstererek anti-aterojenik olarak rol 39 oynadığı gösterilmiştir. Yine yapılan klinik çalışmalarda adiponektin düzeyinin obezite, tip II diyabetes mellitus ve koroner arter hastalıklarında düşük olduğu tespit edilmiştir. Serum konsantrasyonu düşük olan obez kişilerde kilo kaybını takiben tekrar yükselmeye başlamaması adiponektinin yağ depolanması üzerinde negatif feedback etkisi olduğunu göstermektedir. Adiponektin düzeyleri erkeklerde kadınlardan, obezite, tip II Diyabetes mellitus ve koroner arter hastalığında da sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Konsantrasyonu insülin sensitivitesi ile koraledir ve insüline cevap olarak yükselir. Bu protein bir insülin uyarıcısı değildir, bununla birlikte iskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin beta oksidasyonunu arttırarak insülin etkisinden koruma sağlar. Hipoadiponektin lipoatrofik hayvanlarda insülin rezistansına katkıda bulunabilir. Adiponektin adiposit diferansiasyonu sırasında yüksek derecede regüle edilir ve thiazolidinedione (TZD)’nin insülin duyarlılaştırıcı etkilerden bazılarına PPAR (peroxisome proliferation activated receptor)’a bağlanarak aracılık edebilir. Klinik olarak insülin resistanı olan deneklerin TZD ile tedavisi, vücut ağırlığını etkilemeden plazma adiponektin konsantrasyonunu anlamlı olarak arttırmaktadır. Ek olarak adiponektin fagositoz aktivitesini, makrofajlardan TNFα salınımını ve makrofajların köpük hücrelerine transformasyonunu supresse etmektedir. Ayrıca vasküler düz kaslarda depolanmıştır ve damar duvarını koruyarak koroner arter hastalığı riskinde azalma sağlar. Leptin Leptin 16 kDa ağırlığında adipositlerden derive bir sitokindir. Sistemik enerji balansındaki ve enerji depolanmasındaki değişikliklere yanıt olarak yağ hücrelerinden sentez edilir ve salınır. 40 Leptin, besin alınımı ve enerji kullanımını ayarlayarak vücut ağırlığının kontrolünde etkili olan ve etkisini beyindeki özel reseptörler üzerinde gösteren önemli bir dolaşım hormonudur. Leptin, ayrıca vücut lipit metabolizması, hematopoezis, pankreatik beta hücre fonksiyonu, ovariyan hücre fonksiyonu ve termogenezis gibi farklı doku ve sistemler üzerine de etkisi olan önemli bir hormondur. Leptinin primer fizyolojik fonksiyonu vücut yağını korumaktır. Serum ve adipoz dokudaki azalmış seviye beyindeki enerji defisiti bulunduğuna işaret etmektedir. Sirkülasyondaki leptin kısmen plazma proteinlerine bağlanmıştır ve kapiller junctionlardan difüzyon yolu ile SSS’nde median eminence ve sature edilebilir reseptörler ile choroid plexusa transport olur. Leptin ayrıca sempatik sinir sistemi aktivitesini de arttırır. Adipositlerdeki leptin mRNA ve protein seviyeleri, hem sirkülasyondaki leptin düzeyleri hem de vücut yağı ile koraledir. Leptin iskelet kasındaki, karaciğerdeki, pankreasın beta hücrelerindeki intrasellüler lipid düzeyini insülin sensitivitesini geliştirerek düşürür. Kasta insülinin bu sensitize edici etkisi malonyl CoA inhibisyonu, yağ asitlerinin beta oksidasyonu için mitokondriye artmış transportu ile gerçekleşir. Bu değişiklikler özellikle adrenerjik reseptörlerin santral sempatik aktivasyonu ile ilişkilidir. Leptin sentezi hem yapısal (constituve) hem de hormonal olarak kontrol edilmektedir. Enerji rezervinin durumu ile etkilenmektedir ve inhibitör feedback yoluyla sempatik sinir sistemi ile düzenlenmektedir. Hem adiposit büyüklüğü hem de lokalizasyonu leptin üretiminde etkilidir. Buna karşın bu parakrin/otokrin düzenleyici etkinin mekanizmasının geri kalan büyük kısmı tanımlanamamıştır. Büyük yağ hücreleri küçük yağ hücrelerinden daha fazla leptin içermektedir. Yine subkutanöz yağ dokusu visseral yağ dokusundan daha fazla leptin salgılamaktadır. 41 Bir çok deneysel çalışma glukozun adipositlerden leptin salınmasında önemli bir regülatör olduğunu göstermiştir. Rat adiposit kültürlerinde glukoz inhibitörleri leptin sentezini bloke etmiştir. Erkeklerde glukoz infüzyonu leptinin hızlı açlık düşüşünü azaltır. % 2-3 sellüler glukoz uptake’nin olduğu heksozaminaz biyosentez yolu bu yol ile ilişkili olabilir. UDP-N asetilglukozamin (heksozaminaz biyosentezinde son bir ürün) leptin salınımını arttırmaktadır. Bunun inhibisyonu glukoz ile stimüle olan leptin salınmasını ve ob geni ekspresyonunu düşürmektedir. İnsan subkutanöz adipoz dokudaki UDP-N asetilglukozamin düzeyleri hem BMI hem de serum leptin seviyesi ile anlamlı olarak koraledir. İnsülin deneklere birkaç gün verildiğinde leptin sekresyonunu stimüle etmektedir. Ratların uniloküler yağ dokusundaki adipositler insülin varlığında endoplazmik retikulumda bulunurlar, insülin tedavisini takiben plazma membranında lokalize olurlar. Birçok şey üzerinde etkileri olabilen kortikosteroidler in vitro ve in vivo leptin sentezini düşürmektedir. Bu yanıt obezlerde daha fazladır. Yaş ağırlık ve vücut yağları benzer olduğunda kadınlar erkeklere göre daha fazla leptin üretmektedirler. Bu muhtemelen cinsiyete bağlı farklı yağ depolanmasına, dağılımına ve testosteronun leptin üzerindeki suprese edici etkisinden kaynaklanmaktadır. Doğum esnasında kızlarda umblical kord kanındaki leptin konsantrasyonu erkeklerindekinden iki kat daha fazladır. Pulsatil leptin sekresyonu kadın seks hormonları ile koraledir. Bununla birlikte ovariyan seks steroidlerinin etkilerine ilişkin uyuşmazlık vardır. İnsülin Rezistansı İle İlişkili Adipokinler Resistin 12,5 kDa ağırlığında sisteinden zengin adipositlerden sekrete edilen bir proteindir. (Fizz3 olarak da bilinir) Bu adipokinin TZD ile sentezi azaltılmaktadır. Resistin yağ dokusunda bulunan benzer molekül ailesinin bir üyesidir. Resistinin vahşi hayvanlara 42 verilmesi insülin rezistansını düşürmektedir. Ancak obez, insülin direncine sahip farelerde insülin sensitivitesini yeniden düzenlemektedir. Morbit obez insanlarda, normal kilolu kontrollere göre adipoz doku örneklerindeki resistin mRNA düzeyi yükselmiştir. Bununla birlikte klinik ve deneysel bir çok araştırma resistinin obezite ve insülin rezistansı arasında ilişkide majör bağlantı olmayabileceği gösterilmiştir. Tümör Nekrozis Faktör TNFα çeşitli immünolojik fonksiyonları ile multi potansiyel bir sitokindir. İlk başlarda tümör nekrozunun sebebi olarak ve kanser ve enfeksiyon gibi kaşeksiye sebep olan durumlarla ilişkili olabileceği şeklinde tanımlanmıştır. Obez kişilerde TNFα ve reseptörler (TNFR1 ve TNFR2) adipositlerde ve stromavasküler hücrelerde artmış miktarda sentez ve sekrete edilirler. Bu otokrin etkileri obezite ve diyabetes mellitusta insülin rezistansına katkıda bulunmaktadır. TNFα yağ ve kas dokusundaki GLUT4 mRNA’yı sentezini azaltarak ederek insülin etkisini inhibe eder. Ayrıca insülin reseptörlerinin otofosforilasyonunu ve fosforilasyonunu insülin reseptör substrat-1’i düşürerek de azaltmaktadır. TNFR1’in lipolitik etkisi ile dolaşımdaki serbest yağ asitleri artmaktadır. TNFα insülin rezistanslı hayvanlarda PPAR ligandlarını bloke ederek lipolize neden olur. Erkeklerde TNFα konsantrasyonu ağırlık kaybı ve TZD ile tedavi ile düşmektedir. TNFα kullanımı hipoglisemi olmaksızın hiperinsülinemiye sebep olmaktadır. TNFα ‘nın hipotalamus üzerinde de önemli etkileri vardır. Ratlarda intravenöz veya intraserebroventriküler TNFα enjeksiyonu CRH yoluyla ACTH sekresyonunu stimüle eder. TSH sekresyonunu ise inhibe eder. 43 Böylece, TNF apoptozis ile adiposit yıkımını kolaylaştırarak lipogenesizi inhibe ederek ve lipolizi arttırarak obezite üzerinde net anlamda koruyucu etkisi olduğu gibi görünmektedir. İnterlökin-6 Erkeklerde dolaşımdaki IL-6’nın % 30’u adipoz dokudan orijin almıştır. Visseral yağ dokusundaki konsantrasyonu subkutanöz yağ dokusundaki konsantrasyonundan yüksektir. obezite ile yükselmekte, TNF ve IL-1 ile de stimüle olmaktadır. Artmış seviyeleri artmış koroner arter hastalıkları, ateroskleroz ve anstabil anjina ile ilişkilidir. IL-6 karaciğerde CRP, fibrinojen, haptoglobin gibi akut faz reaktanlarının yerine primer akut faz reaktanıdır. Bu da hiperkoagülibiteye katkıda bulunmaktadır. Önemli bir nokta IL-6’nın endoteliyal adhezyon moleküllerinin salınımını arttırmasıdır. Ayrıca GLUT-4’ü inhibe ederek insülin sensitivitesi, hepatik glikojenezis ve lipoprotein lipaz üzerine zıt etki göstermektedir. Sonuç olarak görülen lipoliz non esterifiye yağ asitlerini arttırmakta ve bu da NO’e bağlı endoteliyal vazodilatasyonu engellemektedir. IL-6 reseptörleri hipotalamusta bulunurlar. IL-6 CRH ile prostaglandin sentezini ve salınımını arttırarak termogenezisi satiely’i (doygunluk?) stimüle ederler. IL-6’nın obezite ve tromboembolik komplikasyonlar arasındaki ilişkide bağlantısı olup olmadığı araştırılmaktadır. Adiposit Proteinleri ve Lipid Metabolizması Adipsin Adipsin (ADIPosyte-trypSIN) 24 kDa ağırlığında adipositlerden sekrete edilen bir proteazdır ve insan complement D ile (closely) homoloji gösterir. Bu proteaz acylation stimulating protein (ASP) sentezi için gereklidir. ASP lipogenezis için önemli bir mediyatördür. Adipsin konsantrasyonu obez kemirgen 44 modellerinde düşük olmasına karşın, paradoksal olarak aşırı adipositli insanda seviyeleri artmıştır. Örneğin; obez Pima Hintlilerinin serum adipsin düzeyleri obez olmayan kontrol grubuna göre % 45 daha yüksektir. Anorexia nervosalı deneklerde adipsin düzeyi düşüktür ve besin alımına başlanmasıyla tekrar yükselmektedir. İnsülin stimulated adipsin ADP-ribosylation faktör 6 (ARF6) ile ilişkilidir. Adrenektomili ob/ob kobaylarda sirkülasyondaki adipsin seviyeleri yükselmektedir ve kortikosteron replasmanı bu değişikliği geriye döndürmektedir. Adipsin sekresyonu hayvanlarda sempatomimetik ajanlarla da stimüle olmaktadır. Asilasyon Stimulating Protein (ASP) ASP 76 aminoasidli bir proteindir ve yağ asidi kullanımını ve trigliserid esterifikasyonunu stimüle etmektedir. Adipsin yağ hücrelerinde sentez edildikten sonra stromaya sekrete edilir ve burada ASP’ ye çevrilir. Omental dokuda adipsin düzeyinin subkutanöz adipoz dokudan daha yüksek olduğunun gösterilmesine karşın ASP ile ilgili bir veri henüz bildirilmemiştir. Retinoik asit (Transthyrelin ve şilomikronlar tarafından retinil esterler şeklinde transfer edilirler) C3 genini stimüle eder ve bu da postprandiyal ASP artışına yol açar. Koroner arter hastalarının ¼’ü yüksek konsantrasyonda ASP’ ye sahiptir. ASP-knockout farelerde, postprandiyal trigliserid klirensi gecikmiştir ve ağırlık kazancı düşmüştür. İnsüline benzer şekilde ASP glukoz transporter veziküllerinin yağ dokusu ve kas hücre membranlarına hareketini arttırır ve diaçilgliserol/protein kinaz yolunu aktive eder. Bu da yağ asidi ile trigliserid sentezinde kullanılan gliserol-3-fosfat sentezi için gerekli glukoz substratı sağlar. Böylece ASP defisiti postprandiyal yağ asitlerinin artışına, azalmış ağırlık kazancına ve azalmış trigliserit sentezine yol açar. 45 Aquaporin Adipoz (AQPap) AQPap adipoz spesifik bir gliserol kinaz genidir ve özellikle uniloküler adipoz dokuda bol miktarda ekspresse olmaktadır. AQPap gliserolün hepatik glikoneogenezise girişini kontrol ederek glukoz homeostazını regüle eder. Vahşi tip farelerde, AQPap ekspresyonu açlık esnasında artmıştır ve tekrar beslenmeyle azalmaktadır. AQPap TZD verilen farelerde adipoz dokuda artmaktadır. Adipokinler ve Homeostazis Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 (PAI-1) Karaciğer ve adipoz dokuda sentez edilen PAI-1 doku tipi plazminojen aktivatör aktivitesini inhibe ederek trombüs oluşumunu regüle eder. Serum PAI-1 konsantrasyonu visseral adiposit kısmına bağlı olarak artar. Omental doku aynı deneklerde subkutanöz dokudan anlamlı olarak daha fazla PAI-1 sekrete etmektedir. PAI-1 seviyeleri koroner arter hastalarında ve takiben miyokardiyal enfarktüste artmış olarak bulunmaktadır. Seviyeleri diyet, egzersiz, kilo kaybı ve metformin alımı ile düşmektedir. Adiposit Renin Anjiotensin Sistem Adiposit renin anjiotensin sistemi (RAS) adiposit diferansiasyonu ve lipid depolanması üzerinde parakrin, otokrin etkileri yolu ile yağ hücresi büyüklüğünü ve enerji depolanmasını regüle etmektedir. Anjiotensinojen (ATG), renin, anjiotensin converting enzim (ACE), anjiotensin II (Ang2) ve reseptörler (AT1, AT2) ve non-renin anjiotensin kinazlar olan katepsin D, katepsin G ve tonin adipoz dokudan ekspresse edilmektedirler. Plazma AGT, renin, ACE aktivitesi BMI ile pozitif korelasyon gösterir. Adipose doku AngII prostasiklin (PGI2) etkisi aracılığıyla preadipositlerden adipositlere terminal 46 diferansiasyonu ve adipoz dokuya kan teminini kontrol eder. Adipoz doku AGT adiposit vasküler rezistans üzerinde de etkilidir. Ancak lipogenezisi düşürerek yağ kütlesi üzerinde negatif bir regüle edici etkiye sahiptir. AngII ve AGT reseptörleri visseral dokuda subkutanöz dokuya göre hem obezlerde hem de non-obezlerde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadırlar. Glukokortikoid varlığında insülin, beta adrenerjik stimülasyon ve nütrisyonel değişiklikler AGT gen ekspresyonunu ayarlar. Adiposit renin anjiotensin sisteminin obezite ile hipertansiyon arasındaki ilişkideki rolü araştırılmaktadır. Diğer Adiposit Proteinler Metallothionein adipositlerden sekrete edilen düşük moleküler ağırlığa sahip metal bağlayıcı bir proteindir. Fonksiyonunun yağ asitlerini oksidasyondan korumak olduğu sanılmaktadır. Metallothionein genleri (MT-1 ve MT-2) adipoz dokunun diferansiyasyonunun erken aşamasında ekspresse edilirler. İn vitro şartlarda MT-1 transkripsiyonu dexametazon, forskolin ve bromo-cAMP ile ve daha düşük düzeyde de insülin ve leptin ile stimüle olmaktadır. FIAF (Fasting-Induced Adipose Factor) adipositlerden sentezlenen bir proteindir ve kalori eksikliğinde yükselir ve peroxisome proliferation activated receptor (PPAR) ile etkileşime girer. Lipoprotein lipaz, kolesterol ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı protein, 11-hidroksisteroid dehidrogenaz ve aromataz lipid metabolizması için önemli diğer adiposit proteinleridir. Obezitenin insülin rezistansı, hipertansiyon ve endoteliyal hastalıklara hangi mekanizmayla yol açtığı konusu cevap bekleyen en önemli araştırma konularından biridir. Adiposit sinyal proteinlerinin fonksiyonu ve regülasyonu, adipositlerin diferansiasyonu ve 47 vücut yağ dağılımının kontrolü hakkında yapılan araştırmalar obezite ve obezitenin sebep olduğu hastalıkların tedavisi açısından önemlidir. METABOLİK SENDROM ve İNSÜLİN DİRENCİ Metabolik sendrom; dünyada giderek daha fazla sayıda insanı etkileyen önemli bir morbidite nedenidir. Pandemiye doğru ilerleyen bu büyümede, hareketsiz yaşam tarzının benimsenmesi ve beslenme alışkanlığında değişmeler gibi çevresel etkenler yanında, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır. Yapılan çalışmalar, metabolik sendrom bileşenleri içinde insülin direncinin diğerleri üzerine etkisini ve patofizyolojideki kritik rolünü açığa çıkarmaktadır. İnsülin direncinin, obezite, hipertansiyon ve hiperlipidemi ile olan karışık ilişkileri hala tam aydınlatılamasa da, mevcut bilgiler ışığında, metabolik sendromun insülin direncinin boynuzları üzerinde taşındığını söylemek yanlış olmayacaktır. Metabolik Sendromun Tanımı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1998 yılında metabolik sendromu, diyabet, bozulmuş açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya insülin direnci ile birlikte, hipertansiyon (> 160/90 mmHg), hiperlipidemi, santral obezite ve mikroalbuminüriden en az ikisinin olması olarak tanımladı (65). Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [National Cholesterol Education Program (NCEP)] Uzman Paneli, 2001 yılında yetişkinlerde yüksek kan kolesterolü tespiti, değerlendirme ve tedavisi raporunu (ATP III) hazırladı (66). Bu raporda, metabolik sendrom tanısı için tabloda belirtilen beş kriterden üçünün varlığının yeterli olduğu bildirildi (Tablo 1). 48 Tablo 1. ATP III Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri - Abdominal Obezite (Bel çevresi) Kadın >88 cm Erkek >102 cm - Trigliserid > 150 mg/dl - HDL Kadın < 50 mg/dl Erkek < 40 mg/dl - Kan Basıncı > 135/85 mmHg - Açlık Plazma Glukozu 110-125 mg/dl * Bu beş kriterden en az üçünün varlığı gereklidir ATP III, bu kriterlerden ayrı olarak metabolik sendrom bileşenlerini de tanımlamıştır ki bu bileşenler arasında kriterlere yansımamış olan, ama her yeni çalışmayla artan bir ilgiyle karşılanan iki konu daha vardır: Bunlar; proinflamatuvar durum ve protrombotik du­ rumdur. "National Health and Nutrition Examination Sur-vey (NHANES)" çalışmasının verilerinden yararlanılarak yapılan bir analizde, metabolik sendrom tanımı DSÖ kriterlerine göre yapılmış olan hastalar ile, ATP III raporuna göre yapılanlar arasında kardiyovasküler has­ talık prevalansı bakımından istatistiksel anlamlı bir fark bulunamadı (67). Metabolik Sendromda Patogenez Metabolik sendromun etiolojisi üç kategoride incelenebilir: Obezite ve yağ dokusu bozuklukları, insülin direnci ve bağımsız faktörler (vasküler, hepatik ve immünolojik kökenli moleküller gibi). İnsülin direnci ve glikoz metabolizması Metabolik sendrom bileşenlerini taşıyan birçok insanda, insülin aracılı glikoz metabolizması bozuklukları olduğu epidemiyolojik çalışmalarla desteklendi. Fakat her obez 49 olanda insülin direnci olmadığı veya insülin direnci olanlarda da metabolik sendrom prezentasyonunun değişik fenotiplerde olabildiği görülünce, genetik mirasın etkisinin araştırılması önem kazandı. Gerçekten de farklı etnik gruplarda yapılan çalışmalar bunu doğrular niteliktedir. Örneğin; obezite ve insülin direncinin sık görüldüğü bir popülasyon olan Pima yerlilerinde; tip 2 diyabetes mellitus (DM) sıklığı artmışken, hiperlipidemi ya da hipertansiyon prevalansı yüksek değildir (68-70). Metabolik sendrom bileşenlerinin değişkenliğini başka etnik gruplarda da gösteren çalışmalar vardır (71,72). Bütün bu veriler, insülin direncinden başlayıp metabolik sendroma giden yolda -henüz hepsinin anlamını bilmesek de- başka yol işaretlerinin olduğu düşüncesini desteklemektedir. Tip 2 DM gelişme sürecinde öncelikle ortaya çıkan, dokuların insülin etkisine karşı direnç geliştirmesidir. Hiperglisemi daha sonra belirir. Dokuların insülin duyarlılıkları birbirinden farklı olduğundan, insülin direnci başladığında öncelikle kasta glikoz yıkımı azalır ve bu, postprandiyal hiperglisemiye yol açar. Bu durumu daha belirgin bir insülin etkisizliği izler ve karaciğerden glikoz çıkışı artar. Böylece açlık hiperglisemisi ve tüm gün hiperglisemisi saptanır hale gelir (73). İnsülin direnci ve lipid metabolizması İnsülin direnci ve yağ dokusunda artış, tip 2 DM patogenezinde iş birliği içinde görünmektedir. İnsülin direncinde; bir yandan plazma lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi azalıp plazma trigliseritleri artarken, bir yandan da karaciğerde LPL aktivitesinin artması nedeniyle HDL'nin yıkımı hızlanır. İnsülin direncinin özelliklerinden biri de artmış plazma serbest yağ asitleri (SYA) konsantrasyonudur. SYA karaciğerde trigliserid birikmesini uyarır. Fakat SYA'ların insülin direnci oluşumundaki rolü bundan daha karmaşık mekanizmaları da içerir. İnsülin direnci obezite ilişkisini anlamakta; adipoz dokunun bir enerji deposu olmak dışında, 50 dolaşıma birçok peptid kompleman faktörü ve sitokin salgılayan bir endokrin organ görevi gördüğünün keşfi, devrim niteliğindedir. Normal insülin etkisi insülini hücre yüzeyindeki re­ septörüne bağlanıp, reseptörün intrensek tirozin kinaz aktivitesini başlatmasıyla gerçekleşir. Yakın zamanda yapılmış çalışmalar, SYA'nın insülin direnci patogenezindeki rolleri hakkında fikir vermektedir. Görülmüştür ki; SYA'ları hem kas dokusunda glikoz alımını azaltmak hem de karaciğerden glikoz çıkışını arttırmak yönünde insülin karşıtı etkiler sergilemekteler. Her iki dokuda da SYA'ların hücrede açil koenzim A (CoA) türevlerinin miktarını arttırdıkları ve artan açil CoA'nın da normal tirozin fosforilasyon kaskadına karşı çalışan serin kinaz moleküllerinin etkisini arttırdığı anlaşıldı (74). Obez insanlardaki "ektopik adipoz doku" (hedef organlarda biriken trigliserid) sözü edilen açil CoA moleküllerinin önemli bir kaynağıdır (75). Adipoz dokudan salınan interlökin (IL)-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α gibi moleküllerin de metabolizma üzerine olumsuz etkileri vardır. Adiponektin, yağ dokusunun salgıladığı bir plazma proteinidir. Yukarıda sözü geçen moleküllerin tersine adiponektin, plazmadan glikozun, trigliseritlerin ve SYA'ların temizlenmesini kolaylaştırır ve karaciğerde glikoz üretimini baskılar (76). Ayrıca, hasarlı damarların duvarında birikerek, aterogenez sürecinde önemli olan inflamatuvar mediatörlerin olumsuz etkilerini engeller. Adiponektin düzeyi obez bireylerde azalmıştır ve ilginç olarak adiponektin düzeyinin regülasyonu subkütan yağ dokusundan çok omental yağ dokusunda yapılmaktadır (77). Bu da visseral adipozitenin metabolik sendrom ve insülin direnci ile olan bağlantısı ile uyumlu bir mekanizmadır. Vücut yağ dağılımı, insülin direnci için önemli bir risk faktörüdür. Konuyla ilgili ilk sistematik değerlendirme 1956 yılında Vague ve arkadaşları tarafından yapıldı. Obezitenin "android" ve "jinoid" tip olarak sınıflandırıldığı bu çalışmada, android obezitenin diyabet ve koroner arter hastalığı ile -jinoid tip obeziteye kıyasla daha fazla- ilintili olduğu saptandı (78). İzleyen çalışmalar da bu bulguları destekledi. 51 Yaşları 5 ila 16 arasında değişen obez kız çocuklarının alındığı bir çalışmada, bel çevresi ile plazma insülini ve insülin direnci arasında anlamlı korelasyon saptandı (79). Visseral obezitenin insülin direnci ile olan bağlantısı omental ve paraintestinal bölgede biriken yağ dokusunun metabolik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Temelde, visseral yağ dokusu insülin etkilerine daha dirençli ve lipolitik enzimlere daha duyarlı olduğundan bunun sonucu olarak portal sisteme daha çok SYA geçmesi ve karaciğerde artan trigliserid sentezi, insülinin ilk geçiş metabolizmasını bozabilir (80,81). Daha önce de söz edildiği gibi, açil CoA'nın önemli bir kaynağı olmanın yanı sıra, visseral yağ; adiponektin düzeyinin ayarlanmasında da önemlidir. Bunların dışında, metabolik sendroma eşlik eden protrombotik durumla da insülin direncinin ilişkisi vardır. Hiperinsülinemi, karaciğerde fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) yapımını uyarmaktadır; bu ikisi de aterogenezde rolü olan protrombotik durumu ortaya çıkarmaktadır (82). İnsülin Direnci Açısından Metabolik Sendromda Tedavi Metabolik sendromun her bir bileşeninin ayrı ayrı kontrolü için günümüzde güvenli farmakolojik ajanlar mevcuttur. Kan basıncının; Birleşik Ulusal Komite'nin VII. raporunda (JNC VII) öngörülen sınırlara düşürülmesi, aşikar diyabeti olan hastalarda HbA1c'nin Ameri­ kan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunda öngörüldüğü üzere %7 düzeyine çekilmesi ve lipid profilinin NCEP rehberine uygun hale getirilmesi için hekimlerin elinde birçok ilaç hazır bulunmaktadır. Fakat belki bunlardan daha güç olanı, hastayı, egzersiz yapmaya ve diyete uy­ maya ikna etmektir. Sağlıklı yaşam konusunda hastanın eğitilmesi şarttır. Obezitenin tedavisi ve insülin direnci ile başa çıkılması ancak böyle mümkün olabilir. Obezite tedavisinde "gerçekçi hedef" ideal vücut ağırlığı değil, o anki vücut ağırlığının %10'unun altı ay süresince kaybedilmesidir. 52 Hem yağ oranının hem de günlük kalori alımının kısıtlandığı bir diyet, metabolizmayı olumlu etkiyerek dengeli bir kilo kontrolünü sağlayabilir. Düzenli fiziksel aktivite hedeflenen kiloya ulaşmayı kolaylaştıracak ve bu kilonun korunmasında yardımcı olacaktır. Beden kitle indeksi (BKİ) ≥ 30 kg/m2 olanlarda santral etkili bir zayıflama ilacı olan sibutramin -hipertansif yan etkileri konusunda dikkatli olunarak-ve pankreatik lipaz inhibitörü olan orlistat kullanılabilir. BKİ > 40 kg/m2 veya ≥ 35 kg/m2 olup da eşlik eden hastalığı olan vakalarda kilo azaltıcı cerrahi girişimler de gündeme gelebilir. Diyetteki yağ oranı artıp kalori azaltıldığında, insülin direncinin arttığını gösteren çalışmalar vardır (83). İntravenöz glikoz tolerans testi ile insülin duyarlılığını ölçen ve 1,625 vakayı kapsayan IRAS çalışmasında toplam yağ alımı ile insülin duyarlılığı arasında ters ilişki saptandı, ancak BKİ farkları dışarıda tutulduğunda bu ilişki istatistiksel anlamını kaybetti (84). Diyetin içeriği, karbonhidrat-yağ etkisinin de ötesinde, metabolik sendrom bileşenlerini doğrudan etkiliyor da olabilir. Tekli doymamış yağın ağırlıklı olduğu geleneksel diyeti benimseyen Akdeniz popülasyonunda, koroner arter hastalığının ve diyabetin daha az görülmesinin altında yatan mekanizmalar keşfedilmeyi beklemektedir. İnsülin direncinin kırılmasında egzersizin yararı konusunda çalışmalar vardır. Thorell ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, egzersizin, GLUT-4 reseptörlerinin plazma membranına taşınması yoluyla, iskelet kasında glikoz transportunu arttırdığı gösterildi (85). IRAS çalışması da, egzersizin insülin aktivitesi üzerine olumlu etkilerini onayladı (84). Tip 2 DM hastalarında insülin duyarlılığını arttırıcı ilaç olarak biguanidlerin ve tiazolidinedidonların kullanımı da diyet ve egzersizin yeterli olmadığı hastalar için iyi bir seçenektir. Tiazolidinedionların bir etkisi de dolaşımda adiponektin düzeylerini arttırmaktır. Protrombotik durumun önlenmesi için fibrinojeni ve PAI-1'i hedef alan bir tedavi seçeneği henüz yoksa da, antiplatelet tedavi olarak aspirin oldukça etkili görünmektedir. Aspirin, koroner olayların birincil ve ikincil korumasında etkilidir ve metabolik sendromda 53 birincil korumada ümit vadeden bir ajandır. Metabolik sendromun proinflamatuvar bileşeni ile savaş konusuna ilgi artmaktadır. Bazı lipid düşürücü ajanların C-re-aktif protein düzeyini azaltması onların antiinflamatuvar etkisini yansıtmaktadır (86). . 54 MATERYAL VE METOD Çalışmaya, Nisan 2005 ve Temmuz 2005 ayları arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye polikliniğine başvuran daha önce tip 2 diyabetes mellitus tanısı almış; 36 ile 72 yaş arasındaki, 38 kadın ve 16 erkek hasta; ile başka nedenlerle polikliniğe başvuran 33 ile 66 yaş arasında, 12 kadın ve 7 erkek non diyabetik olgu alınmıştır. Çalışmaya alınan olgular, diyabetik ve non diyabetik olanlar olarak ikiye ayrıldıktan sonra; diyabetik olanlar da HbA1c değerlerine göre, iyi glisemik kontrollüler (HbA1c <7) ve yeterli glisemik kontrol sağlanamayanlar (HbA1c >7) olarak ikiye ayrıldı. Toplam 73 olgunun kardiyovasküler risk faktörlerinin ve metabolik kontrollerinin değerlendirilmesi amacıyla anamnezleri, aile ve ilaç öyküsü alınıp fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların metabolik durumlarını incelemek amacıyla bel çevresi,BMI (Body Mass İndeks) hesaplanması, yağ kitlesi(Fat Mass), % yağ oranı(Fat%), kan basıncı ölçümü, açlık ve tokluk kan şekeri tayini, lipid profili tayini, HbA1c tayini, CRP tayini ve serum adiponektin düzeyi tayini yapıldı. Hastalarda diyabetin kronik komplikasyonlarını saptamak amacı ile fundoskopik muayene, 24 saatlik idrarda mikroalbümin ile total protein ölçümü, ve plazma kreatinin ölçümü; gerektiğinde de ileri tetkikler (EKG, ekokardiyografi, talyumlu kardiyak sintigrafik inceme vb.) yapıldı. Metabolik parametrelerini etkileyebilecek durumların dışlanabilmesi için (Tiroid bozuklukları, anemi, kronik renal yetmezlik, malignite, gebelik, karaciğer bozuklukları…) serum TSH tayini, tam kan sayımı, üre ve kreatinin tayini, karaciğer fonksiyon testleri, eritrosit sedimentasyon hızı ile gerekli hallerde tümör markerları ve beta-HCG tayini yapıldı. Yağ kitlesi ve % yağ oranı olgu yarım saat dinlendirildikten sonra Tanita Body Composition Analyzer TBF-300 cihazı ile yapılmıştır. 55 Sabah açlıkta kan alınarak adiponektin düzeyi dışındaki tüm testler aynı gün içerisinde Merkez Biyokimya Laboratuarında değerlendirildi. Glukoz, total kolesterol, trigliserid ve HDL serumda Roche/Hitachi moleküler PP; otoanalizatöründe enzimokalorimetrik metodl spektrofotometrik olarak ölçüldü. LDL ve VLDL Friedwald fomülüne göre hesaplandı: VLDL= Trigliserid/5; LDL=Total kolesterol – HDL – trigliserit/5 Mikroalbüminüri Roche/Hitachi moleküler PP; otoanalizatöründe immünotürbimetrik olarak ölçüldü. HbA1c, aynı otoanalizörde, hemolize tam kanda, türbimetrik inhibisyon immünölçüm (turbimetric inhibition immunoassay, TINIA) ile çalışıldı. Tiroid hormonları Abbott/Architect otoanalizöründe elektrochemiluminans ile çalışıldı. Adiponektin için alınan 10 cc kan tüpte pıhtılaşmaya bırakıldıktan sonra santrifüj edilerek elde edilen serum iki ayrı tüpe alınarak -75 derecede çalışılmak üzere saklanıldı. Tüm örnekler toplandıktan sonra Gelişim Tıp laboratuarında çözülerek RayBio Human Adiponectin/Acrp30 ELISA Kit ile değerlendirildi. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde normal dağılım gösteren parametreler için pearson korelasyon 56 testi; normal dağılım göstermeyen parametreler için Spearman’s rho korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 57 BULGULAR Çalışma Nisan 2005-Temmuz 2005 tarihleri arasında yaşları 33 ile 72 arasında değişmekte olan; 50’si kadın (% 68.5) ve 23’ü erkek (% 31.5) olmak üzere toplam 73 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 51.42±9.50’dir. Tablo 1: Demografik özelliklere göre grupların karşılaştırılması Kontrollü DM Kontrolsüz DM Nondiyabetik Ort SD Ort SD Ort SD 50,70 7,49 52,47 10,94 50,31 8,87 Kadın n 17 % 85,0 n 21 % 61,8 n 12 % 63,2 Erkek 3 15,0 13 38,2 7 36,8 Yaş Test ist.; p F:0,386; p:0,681 Cinsiyet χ2:3,489 ; p:0,175 F: Oneway ANOVA testi χ2: Ki-kare testi Yaş ortalamasına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 58 Tablo 2: Kontrollü diyabet ve kontrolsüz diyabet olgularının diyabet yaşı ve HbA1c düzeyi karşılaştırmaları Kontrollü DM DM yaşı (ay) Kontrolsüz DM Ort SD Ort SD 20,25 29,89 55,38 73,99 Test ist.; p Z:-1,133; p:0,257 Z:-6,093; HbA1c 6,61 0,28 9,82 1,74 p:0,001** Z: Mann Whitney U testi ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı Kontrollü diyabet ve kontrolsüz diyabet olgularının diyabet yaşları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kontrollü diyabet olgularının HbA1c düzeyleri; kontrolsüz diyabet olgularının HbA1c düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 10 9,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 Şekil 1: Kontrollü ve kontrolsüz diyabet gruplarında HbA1c düzeyi dağılımı 0,5 0 Kontrollü DM Kontrolsüz DM 59 Tablo 3: BMI, bel çevresi, fat % ve fat mass düzeylerine göre grupların karşılaştırılması Kontrollü DM BMI Kontrolsüz DM Nondiyabetik Ort SD Ort SD Ort SD 30,99 4,24 29,83 6,63 29,43 4,48 Test ist.; p KW:2,531 ; p:0,282 F:3,666; Bel çevresi 103,70 10,21 99,83 12,45 93,79 11,07 p:0,031* F:2,272; Fat % 37,37 7,13 32,06 10,49 33,75 6,97 p:0,111 F:1,139; Fat Mass 29,61 8,74 25,58 11,78 25,78 7,29 p:0,326 F:2,209; Adiponektin 659,29 98,57 694,09 144,85 609,50 168,24 p:0,117 F: Oneway ANOVA testi KW:Kruskal Wallis testi * p<0.05 düzeyinde anlamlı Grupların BMI düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Bel çevresine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Kontrollü diyabet olgularının bel çevresi; nondiyabetik olguların bel çevresinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p: 0.024; p<0.05). Kontrolsüz diyabet olgularının bel çevresi ile; kontrollü diyabet (p:0.464; p>0.05) ve nondiyabetik (p: 0.167; p>0.05) olguların bel çevreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. 60 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0Grupların fat % Kontrollü DM Şekil 2: Gruplara göre bel çevresi dağılımı düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kontrolsüz DM Nondiyabetik Grupların fat mass düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Bel çevresi Grupların Adiponektin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 4: Adiponektin ile HbA1c, Crp, SAB ve DAB korelasyonu HbA1c Crp Kontrollü DM SAB DAB HbA1c Crp Kontrolsüz DM SAB DAB Adiponektin r p -0,054 0,820 0,029 0,902 -0,019 0,937 -0,145 0,541 -0,032 0,857 -0,019 0,915 -0,058 0,743 0,099 0,576 SAB parametresi için pearson korelasyon testi Diğer parametreler için spearman’s rho korelasyon testi kullanılmıştır. 61 Kontrollü DM grubunda; Adiponektin ile HbA1c düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile Crp düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile sistolik arter basıncı (SAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile diastolik arter basıncı (DAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Kontrolsüz DM grubunda; Adiponektin ile HbA1c düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile Crp düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile sistolik arter basıncı (SAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Adiponektin ile diastolik arter basıncı (DAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin 62 gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde normal dağılım gösteren parametreler için pearson korelasyon testi; normal dağılım göstermeyen parametreler için Spearman’s rho korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 63 TARTIŞMA Ateroskleroz büyük ve orta çaplı musküler arterleri tutan endotelyal disfonksiyon, vasküler inflamasyon ve damar duvarı intima tabakasında lipid ve inflamatuar hücre birikimi ile karakterize bir patolojidir. Damar duvarında bu birikim plak oluşumuna, vasküler remodelinge, akut ve kronik kan akımı problemlerine ve hedef organa oksijen taşınmasında zorluklara yol açmaktadır. Endotelyal hasarın muhtemel nedenleri; okside LDL, infeksiyöz ajanlar, toksinler, sigara içilmesi, hiperglisemi ve hiperhomosisteinemidir. Dolaşımdaki monositler damar duvarına göç etmekte ve endotelyal hasara yol açabilecek çok sayıda sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin salınımına yol açmaktadır. Adiponektin; gen transkript-1 (apM1) gen bölgesinden kodlanan, 244 aminoasit içeren, kollajen VIII, X ve C1q ile yüksek derecede strüktürel homoloji gösteren bir glikoproteindir. Adiponektin aterosklerozu gerileten anti-inflamatuar bir sitokindir ve ateroskleroz üzerine protektif etkisi bulunmaktadır. Adiponektin doza bağımlı olarak aterosklerotik damar duvarında birikir ve tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) tarafından indüklenen inflamatuvar hücre göçünü inhibe eder. Makrofajdan TNF-α ve benzeri sitokin üretimini baskılar. Adiponektin aterosklerotik endotelden inflamatuvar stimulus sonucu üretilen E-selektin, intrasellüler adezyon molekül-1 (ICAM-1) ve vasküler adezyon molekül-1 (VCAM-1) benzeri adezyon moleküllerin düzeyini azaltır ve monositin endotelyal bölgeye göçünü önler. Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler. Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi 64 ve rezistansı üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir. Bunun yanında antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile bağıntılıdır. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı. Bu konuda yapılmış çalışmalardan biri; Matthias B. Schulze ve arkadaşları tarafından yayınlanmış “Tip 2 diyabetes mellituslu erkeklerde Adiponektin ile glisemik kontrol, kan yağları ve inflamasyon markerları arasındaki ilişki”dir(96). 1986 başlamış Amerika Birleşik Devletlerindeki erkek sağlık personelleri arasında “The Health Professionals Follow-up Study” olarak adlandırılan çalışmadaki 741 tip 2 diyabetli erkeğin verileri değerlendirilmiştir. Bu çalışmada yüksek plazma adiponektin seviyelerinin; ileri yaş, artmış fiziksel aktivite ve yüksek alkol tüketimi ve düşük BMI ile beraberliği saptanmış. Ayrıca plazma adiponektin seviyeleri yüksek olan popülasyonda insülin kullanımı daha yüksek ve dislipidemi daha düşük saptanmış. Diğer verilerde; adiponektin HDL ve LDL kolesterolle doğru orantıya sahipken, HbA1c, trigliserit, non-HDL kolesterol, ApoB100, CRP ve fibrinojen ile ters orantıya sahiptir. Ayrıca adiponektin ve serum kreatinin seviyesi arasında ilişki saptanamamış. Bir başka çalışma da; Çek Cumhuriyetinde David Stejskal ve arkadaşları tarafından “Tip 2 diyabetes mellituslu kişilerde metabolik kontrol kriteri olarak adiponektin seviyeleri” olarak yapılmıştır(95). Bu çalışmada da toplam 109 olgu değerlendirilmiştir. Sonuç olarak adiponektin seviyeleri BMI, açlık kan şekeri, ürisemi, trigliserit, HbA1c ile ters; HDL ile doğru orantılı saptanmıştır. Resistin, leptin ve ObRe ile adiponektin arasında belirgin ilişki saptanmamıştır. Çalışmayı yürütenler sonuç olarak; tip 2 diyabetik hastaların diğer yüksek aterosklerotik risk taşıyan popülasyondan daha düşük serum adiponektin seviyelerine sahip olduğu, iyi glisemik kontrol yapılan hastaların daha yüksek serum adiponektin düzeyine sahip 65 olduğu ve adiponektinin metabolik kontrol ve aterosklerotik risk açısından iyi bir belirteç olduğunu değerlendirmişler. Okamoto ve ark. Yaptıkları (102) deneysel çalışmada kateterle damar hasarı oluşturulmuş bölgede subendotelyal adiponektin birikiminin olduğunu, sağlam damar bölgelerinde bu birikimin olmadığını ortaya koymuşlardır. Bunun sonucunda da serum adiponektin düzeylerinin azaldığını rapor etmişlerdir. Epidemiyolojik çalışmalarda insülin direncinin KVH risk faktörü olduğu ortaya konulmuştur. İnsülin direnci; dislipidemi, obezite, diyabet ve hipertansiyon ile ilişkilidir. Hipertansiyona %30-50 insülin direncinin eşlik ettiği bildirilmiştir ve birçok çalışmada kan basıncı ile açlık plazma insülin arasındaki anlamlı ilişki gösterilmiştir. Adiponektinin deneysel çalışmalarda; ß-oksidasyon ve enerji katabolizmasında rol alan genlerin ekspresyonunu arttırarak, periferik dokuda insülin reseptör ve insülin reseptör substrat-1 (İRS-1) düzeylerini arttırarak ve glukoneogenezde rol alan maddelerin düzeylerini azaltarak insülin sensivitesini arttırdığı ortaya konulmuştur. İnsanlarda da adiponektinin çizgili kaslarda insülin reseptörünün tirozin fosforilasyonunu regüle ettiği gösterilmiştir.(95-101) Bizim yaptığımız çalışmada toplam 73 (50 kadın 23 erkek) olgu değerlendirildi. Olguların hepsi aterosklerotik risk faktörlerine sahipti. 54 olgu diyabetes mellitus tanılı idi. Non diyabetik olan 19 hastanın, 10 tanesi hipertansif diğerleri ise metabolik sendromluydu. Diyabetli olan popülasyon HbA1c değerlerine göre ikiye ayrıldı. Yeterli glisemik kontrol değeri olarak HbA1c<7 kabul edildi ve bu değerin altındaki hastalar iyi kontrollü diyabetes mellitus olarak adlandırıldı. HbA1c>7 olan grup yeterli olmayan glisemik kontrol olarak değerlendirilerek, kötü kontrollü diyabetes mellitus olarak adlandırıldı. İyi kontrollü diyabetik popülasyonda Hba1c değeri 6,61±0,28 iken, kötü kontrollü grupta 9,82±1,74 saptandı. Non diyabetik grupta HbA1c düzeyleri ölçülmedi, açlık ve tokluk kan şekeri bakılarak ve gereken olgularda OGTT yapılarak diyabet dışlanıldı. 66 Gruplar arasında yaş (50,70±7,49; 52,47±10,94; 50,31±8,87), BMI (30,99±4,24; 29,83±6,63; 29,43±4,48), bel çevresi (103,70±10,21; 99,83±12,45; 93,79±11,07), fat mass (29,61±8,74; 25,58±11,78; 25,78±7,29) ve fat % (37,37±7,13; 32,06±10,49; 33,75±6,97) arasında anlamlı farklılık yoktu. Kontrollü ve kontrolsüz diyabetiklerin diyabet yaşları arasında anlamlı fark yoktu. Çalışmamız sonucunda her üç grubunda adiponektin seviyeleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Kontrollü diyabetli grubunda adiponektin, 659,29±98,57; kontrolsüz diyabet grubunda 694,09±144,85; non diyabet grubunda 609,5±168,24 değerlerinde bulunuş, p:0,117 hesaplanmıştır. Ayrıca gruplarda adiponektin ile HbA1c, CRP, diastolik ve sistolik kan basınçları arasında korelasyon saptanmamıştır. Literatürde yapılan diğer çalışmalarla sonuçlarımız aynı doğrultuda çıkmadı. Bizim sonuçlarımıza göre serum adiponektin düzeyinin glisemik kontrol üzerine direk bir etkisi yoktur. Adiponektin seviyesini de etkileyen santral obezite insülin rezistansında önemli bir faktördür. Koroner kalp hastalığı (diyabetten bağımsız olarak), endoteliyal disfonksiyon, artmış yağ kitle oranı, dislipidemi, hipertansiyon, sigara kullanımı, artmış BMI ile de adiponektin seviyesinde düşme olur. Adiponektini etkileyen bu faktörlerin bir çoğu, adiponektinden bağımsız olarak insülin rezistansı ve glisemi üzerinde de etkileri vardır. Bu çalışmanın ışığında adiponektinin, diğer çalışmaların aksine glisemi üzerinde etkisinin olmadığını söyleyememekle beraber; adiponektinin baskın, belirleyici bir etken olmadığını söyleyebiliriz. Çalışma grubumuzda diğer risk faktörleri, fiziksel özellikleri, hayat alışkanlıkları ve ilaç kullanımları benzer olduğu için; gliseminin birbirinden farklı olmasına rağmen, serum adiponektin seviyelerinde anlamlı farklılık bulunamamıştır. Buradan çıkarabileceğimiz bir sonuç da, ateroskleroz ve metabolik sendromda bulunan 67 hipoadiponektineminin bu hastalıklar için bir neden değil de; bu hastalıkların sonucu olarak saptanan bir bulgu olmasıdır. Metabolik sendrom gibi çok bilinmeyenli bir mekanizmada etkilenen ve/veya etkileyen faktörlerden biri olan adiponektin; tek başına metabolik sendromu ve komplikasyonlarını anlamamıza faydası olmayacaksa da, bu yolda önemli basamaklardan biri olacaktır. Değerlendirmemize göre adiponektin, serbest yağ asitlerinin dolaşımdan yağ hücresine geçişi kolaylaştıran hormonal bir düzenleyicidir. Obezite gibi yağ dokusunda depolama kapasitesinin azaldığı hallerde ve/veya, akut inflamasyon gibi periferde artmış enerji gereksinimi gibi var olan enerji kaynaklarının yağ dokusuna geçerek depolanması yerine perifer dokuya gitmesi istenen durumlarda down regülasyona uğrayarak serum düzeyi azalmaktadır. Adiponektinin kan düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin nedeni değil de metabolik sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucudur. Ateroskleroz ve kardiyovasküler olaylar açısından düşündüğümüzde serumda saptanan hipoadiponektinemi olabilecek bir riski değil de, gerçekleşmiş bir riski ortaya koymaktadır. Hasta için bundan sonra yapabileceğimiz primer koruma olmaktan çıkmakta, daha sıkı ve yoğun uygulanması gereken sekonder koruma olmaktadır. Adiponektin seviyesinin günlük kullanıma girebilmesi için bugün için kullandığımız ateroskleroz risk faktörlerine göre maliyet/fayda açısından daha büyük gruplarda araştırılması gerekmektedir. 68 SONUÇ Nisan 2005 – Temmuz 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. İç Hastalıkları polikliniğinde yapılan çalışmada 54 tip 2 diyabetes mellituslu ve 19 non diyabetik aterosklerotik risk faktörleri taşıyan olgu değerlendirilmiştir. Çalışmada diyabetik hastalar glisemik kontrollerine göre kontrollü (HbA1c<7) ve kontrolsüz(HbA1c>7) diyabetik hastalar olarak ayrılmıştır. Kontrollü diyabetik (n:20), kontrolsüz diyabetik (n:34) ve non diyabetik (n:19) olarak üç gruba ayrılan yaş, cinsiyet, diyabet yaşı , BMI, bel çevresi, yağ kitlesi ve yağ % oranı arasında anlamlı farklılık olmayan; egzersiz, diyet ve ilaç alışkanlıkları birbirine benzer hastalarda serum adiponektin seviyeleri ölçülerek, serum adiponektin seviyesinin kan şekeri üzerine etkisinin olup olmadığı değerlendirildi. Her üç grup arasında serum adiponektin seviyelerinin arasında anlamlı fark saptanmadı (659,29±98,57; 694,09±144,85; 609,5±168,24; p:0,117; F:2,209). Bu sonuç beklediğimizin aksine serum adiponektin düzeyinin kan şekeri regülasyonu üzerinde belirleyici bir etkisi olmadığını göstermiştir. Glisemik kontrol dışında benzer aterosklerotik risk faktörlerini taşıyan bu kontrollü diyabetik ve kontrolsüz diyabetik gruplarında serum adiponektin seviyesi ile HbA1c, CRP, sistolik ve diyastolik tansiyon arteriyel arasında korelasyonun olup olmadığı değerlendirildi. Literatürün aksine her iki grupta da serum adiponektin seviyesi ile HbA1c, CRP, sistolik ve diyastolik tansiyon arteriyel arasında korelasyon saptanmadı. Literatürde saptanan ilişkinin adiponektin etkisinden çok adiponektinin de etkilendiği; koroner kalp hastalığı (diyabetten bağımsız olarak), endoteliyal disfonksiyon, artmış yağ kitle oranı, dislipidemi, hipertansiyon, sigara kullanımı, artmış BMI ile ilişkili olabilir. 69 Metabolik sendrom gibi çok bilinmeyenli bir mekanizmada etkilenen ve/veya etkileyen faktörlerden biri olan adiponektin; tek başına metabolik sendromu ve komplikasyonlarını anlamamıza faydası olmayacaksa da, bu yolda önemli basamaklardan biri olacaktır. Değerlendirmemize göre adiponektin, serbest yağ asitlerinin dolaşımdan yağ hücresine geçişi kolaylaştıran hormonal bir düzenleyicidir. Obezite gibi yağ dokusunda depolama kapasitesinin azaldığı hallerde ve/veya, akut inflamasyon gibi periferde artmış enerji gereksinimi gibi var olan enerji kaynaklarının yağ dokusuna geçerek depolanması yerine perifer dokuya gitmesi istenen durumlarda down regülasyona uğrayarak serum düzeyi azalmaktadır. Adiponektinin kan düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin nedeni değil de metabolik sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucudur. 70 ÖZET Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Yağ dokusu salgıladığı ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler. Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı. Bu çalışmada adiponektinin diyabetik hasta popülasyonunda glisemik kontrolde belirgin bir etkisi olup olmadığını araştırdık. Kontrollü diyabetik (n:20), kontrolsüz diyabetik (n:34) ve non diyabetik (n:19) olarak üç gruba ayrılan yaş, cinsiyet, diyabet yaşı , BMI, bel çevresi, yağ kitlesi ve yağ % oranı arasında anlamlı farklılık olmayan; egzersiz, diyet ve ilaç alışkanlıkları birbirine benzer hastalarda serum adiponektin seviyeleri ölçülerek, serum adiponektin seviyesinin kan şekeri üzerine etkisinin olup olmadığı değerlendirildi. Her üç grup arasında serum adiponektin seviyelerinin arasında anlamlı fark saptanmadı (659,29±98,57; 694,09±144,85; 609,5±168,24; p:0,117; F:2,209). Bu sonuç beklediğimizin aksine serum adiponektin düzeyinin kan şekeri regülasyonu üzerinde belirleyici bir etkisi olmadığını göstermiştir. Adiponektinin kan düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin nedeni değil de metabolik sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucu olduğunu düşündürtmektedir. Anahtar Kelimeler: Adiponektin, Diyabetes Mellitus, HbA1c, Metabolik Sendrom 71 KAYNAKLAR 1. Atabek E. Kapadokyalı Arateus. TDC Yayınları, Çelik Cilt Matb, 1973;4-9 2. Asita S. Sarrafzadeh, M.D., Nuri Sarafian, PH.D., Almut Von Gladis, PH.D. Ibn Sina(Avicenna):Historical Vignette, Neurosurg Focus 2001; 11 (2) 3. Doç. Dr. Mustafa Yenigün, Bilim Tarihi Uzmanı Neslihan Ener. Diabetes Mellitus’un Tarihçesi. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Doç. Dr. Mustafa Yenigün.(ed) İstanbul Nobel Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001; 3-6 4. Herrington GM. The discovery of insulin. Ala Med, 1995;64(12):6-12 5. Gray MA. Historical developments in the drug therapy of diabetes. Orthop Nurs, 1997; 16(2):81-7 6. Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH. Comparison of Fasting and 2-hour glucose and HbA, levels for diagnosis diabetes; diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care, 1997; 20: 785-91 7. Balkan B, Bertrais S, Ducimetiere P, Eschwege E. Is there a glycaemic threshold for mortality risk? Diabetes Care, 1999; 22:696-9 8. Bjornholt JV, Eriksen G, Aaser E. Fasting blood glucose: an underestimated risk factor for cardiovascular death. Results from a 22-year follow-up of healthy nondiabetic men. Diabetes Care, 1999;22:45-9 9. National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28: 1039-57 10. Lebovitz HE. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. In: Lebovitz HR; Ed. Therapy of diabetes mellitus ans related disorders. American Diabetes Association Clinical Education Series, Third Edition, Virginia, 1998:4-7 72 11. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20(Suppl.1) 1183-97 12. World Health Organization. WHO Study Group on Prevention of Diabetes Mellitus. Geneva . Tech Rep Ser 1994;844 13. World Health Organization. WHO Study Group .Diabetes Mellitus. Geneva . Tech Rep Ser 1985;727:1-113 14. Sherwin RS. Diabetes Mellitus. Goldman L, Claude Bennet J.(eds) Cecil Textbook of Medicine 21st Edition WB Saunders Company 2000 p.1263-85 15. MB Davidson (ed) Diabetes Mellitus Diagnosis and treatment. 4th ed. WB Saunders Company, 1998 16. Sekikawa A, LaPorte RE. Epidemiology of insulin dependent diabetes mellitus. “KGMM Alberti, P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes Mellitus, 2nd Ed., Volume 1, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997, s.89-96” 17. DeFronzo RA, Current Management of Diabetes Mellitus. Mosby-Year Book Inc. 1998, p.2 18. Taylor SI, Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance: lessons from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 1992, 41:1473-90 19. Pandit MK, Burke J, Gustafson AB, Minocha A, Peiris AN. Drug-induced disorder of glucose tolerance. Ann Int Med.1993; 118:529-40 20. Esposti MD, Ngo A, Myers MA. Inhıbition of mitochondrial complex I may account for IDDM induced by intoxication with rodenticide Vacor. Diabetes 1996;45:1531-34 73 21. Karjalainen J, Knip M, Hyoty H, Linikki P, Ilonen J, Kaar M-L, Akerblom HK, Relationship between serum insulin antibodies, islet cell and antibodies and Coxacki-B4 and mumps virus specific antibodies at the clinical manifestation of type 1 diabetes. Diabetologia 1988;31:146-52 22. O’Sullivan JB, Mahan CM, Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278-85 23. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1999; 22(Suppl.1) :5-19 24. Eastman RC, Cowie CC, Haris MI. Undiagnosed diabetes or impaired glucose tolerance and cardiovascular risk. Diabetes Care 1997;20:127-128 25. King H, Rewers M and WHO ad hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for prevalance of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care 1993;16:155-177 26. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD: Pevalence of dibetes, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in U.S Adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-524 27. Satman I, Yılmaz MT, Baştar I, Şengül A, Sargın M, Salman F, Salman S, Karşıdağ K, Dinççağ N, Yıllar G, Tütüncü Y and TURDEP Group: Diabetes Epidemiology Study in Turkey: first step data results. Diabetes 47 (suppl.1):1998;A384,1480 28. Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C, Ida Chen Y-D, Vadhem CM: Early presantation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-86 29. Bennett PH, Rewers M, Knowler WC,: Epidemiology of diabetes mellitus.”H.Rifkin (ed), Textbook of Diabetes, Fifth Ed., London Appleton Lange, 1998, s.373-400 74 30. Valle T, Tuomiletho J, Eriksson J: Epidemiology of NIDDM in Europids. KPMM Alberti, P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes Mellitus, 2nd Ed., Volume I, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997;s125-142 31. World Health Organization, Department of Noncommunicable Disease Surveillance: Definition, Diagnosis anc Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation, WHO Publ., Geneva,1999 32. Zimmet P, Dowse G, Finch C, Serjeanston S, King H: The epidemiology and natural historu of NIDDM-Lessons from South Pasific. Diabetes/Metabolism Reviews 1990;6:91124 33. Volk A, Renn W, Overkamp D, Menhert B, Maeker E, Jacop S, Balletshoper B, Haring H-U, Rett K: Insulin action and secretion in healthy, glucose tolerant first degree relatives of patients with type 2 diabetes. Influence of body weight. Experimental and Clinical Endocrinology & diabetes 1999;107:140-147 34. Ito C, Maeda R, Nakamura K, Sasaki H: Prediction of Diabetes Mellitus (NIDDM). Diabetes Research and Clinical Practice 34 (suppl.):1996;S7-11 35. Proceedings of Intenational Diabetes Epidemiology Group (IDEG)- Himeji Symposium: Genetic and Life style factors in preventing diabetes- Need for a new paradigm. Diabetes Research and Clinical Practice 34 (Suppl),1996 36. Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, Wang J-X, Yang W-Y, An Z-X, Hu Z-X, Lin J, Zhong J, Cao H-B, Liu P-A, Jiang Y-Y, Wang J-P, Zheng H, Bennett PH, Howard BV:Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544 37. Mitrakou A, Kelly D, Mokan M, Veneman T, Pang-burn T, Reilly J, Gerich J. Role of reduced supression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Mecl 1992;326:22-29 75 38. Reaven GM, Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607 39. Porte D Jr. Beta cells in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 1991;40:166-80 40. Kahn SE, Prigeon RL, Mcculloch DK et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and B-cell function in human subjects: evidence for a hyperbolic function. Diabetes 1993;42:1663-72 41. Groop LC, Widen E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in pathogenesis of type 2 diabetes. Errors of metabolism or of methods. Diabetologia 1993;36:1326-31 42. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM In: KPMM Alberti, P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes Mellitus, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997;31:635-89 43. Del Prato S, Leonetti E, Simonson DC, Sheehen P, Matsuda M, DeFronzo RA. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycemia on secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia 1994;37:1025-35 44. Doç. Dr. Yüksel Altuntaş. Tip 2 Diabetes Mellitus’un Patogenezi. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Doç. Dr. Mustafa Yenigün (ed). İstanbul Nobel Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001; 219-36 45. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance.J Clin Endocrinol Metab 1987;64.1169-73 46. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987;317:350-57 47. Kahn R. Insulin resistance insensitivity an insulin unresponsiveness. A necessary distinction. Metabolism 1987;27(suppl2):1893-1902 76 48. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diebatolgia 1995;38:1378-88 49. Turner RC, Holman RR, Mathews DR, Hockaday TDR, Peto J. Insulin deficieny and insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their relative contribution by feedback analysis from basal insulin and glucose concentrations. Metabolism 1979;28:1086-89 50. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonsen DC. Fasting Hyperglycemia in non-insulin dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatik glukoz production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989;38:387-95 51. Mithieux G, Vidal H, Zitoun C, Bruni N, Daniele N, Minassian C. Glucose-6-phosphatase mRNA and activity are increased to the same extent in kidney and liver of diabetic rats. Metabolism 1996;45:891-96 52. Greene DA. Prevention and treatment of neuropathy. Margensen CE-E Standall (eds.) Diabetes Present Practive and Future Perspectives; Walter de Gruyter, Berlin, New York 1991; 297-324 53. Swenson MR. Diabetic peripheral neuropathy. Bardin CW (ed) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;416-419 54. Castellino P, Tuttle KR, Defronzo RA. Diabetic nephropathy. Bardin CW (ed) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;426-436 55. Yenigün M. Diyabetik nefropati, Metabolik yönleri ile diabetes mellitus ve hipertansiyon. Mart matbaası, 1997; S.296 56. Cooper M E, Gilbret R E. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy. Comprehensive Clinical Nephorology. Johnson R J, Feehally J (eds). Mosby,first edition, Barcelona 2000: section 6:chapter 35 77 57. Aiello LM, Cavallerona J. Diabetic retinopathy. Bardin CW (ed) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;436-446 58. Uysal AR. Ateroskleroz ile ilişkili endokrin ve metabolik etkenler. Doktor 1994;2(2):117122 59. Boulton AJM. The diabetic foot. Medical Clinics of North America 1988; 72(6): 15131530 60. Graf PM. The diabetic foot. Bardin CW (ed) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;446-452 61. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: the effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression on long term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J 1993;329:927 62. Turner RC, Holmann RR, Cull CA, et al. Intensive blood-glucose control with sulphonyureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet 1998;352-837 63. Physician’s Guide to Non-Insulin Dependent (Type 2) Diabetes: Diagnosis and Treatment, 3rd ed. Alexandria, VA, American Diabetes Association,1998 64. Bağrıaçık N, Ersan E, Kalkan G, Yalçınkaya M: Antalya diyabet taramasu, Türk diyabet yıllığı 5:13:51-65, 1983 65. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539-53 66. National Institutes of Health: Third Report of the on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults. Adult Treatment Panel III. Executive Summary.Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, 2001-NIH publ. no. 01-3670 78 67. Ford ES, et al. A comparison of the prevalance of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 2003; 26:575-81 68. Bennett PH. Diabetes mellitus in Pima Indians. Lancet1971; 2:488-9 69. Howard BV, Lee ET, Pettit DJ, Knowler WC, Bennet PH. Plasma and lipoprotein cholesterol and triglyceride concentrations in the Pima Indians: distributions differing from those of Caucasians. Circulation 1983; 68:714-24 70. Howard BW, Lee ET, Yeh JL, et al. Hypertension in adult American Indians. The Strong Heart Study. Hypertension 1996; 28:256-64 71. Collins V, Dowse G, Finch C, Zimmet P. An inconsistent relationship between insulin and blood pressure in three Pacific island populations. J Clin Epidemiol 1990; 43:1369-78 72. Saad MF, Lillioja S, Nyomba B, et al. Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance. N Engl J Med 1991; 324:733-9 73. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Reviews 1998; 5:177-269 74. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106:171-6 75. Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, imparied fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci 2002; 967:363-78 76. Berg AH, Coombs TP, Scherer PE. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. TrendsEndocrinol Metab 2002; 13:84-9 77. Motoshima H, Wu XD, Sinha MK, et al. Differential regulation of adiponectin secretion from cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5662-7 79 78. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predispodition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4:20-34 79. Maffeis C, Corciulo N, Livieri C, et al. Waist circumference as a predictor of cardiovascular and metabolic risk factors in obese girls. European Journal of Clinical Nutrition 2003; 57:566-72 80. Tchernof A, Lamarchi B, Prud'homme A. The dense LDL phenotype: association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care 1996; 19:629-37 81. Banerji MA, Lebowitz J, Chaiken RL, Gordon D, Kral J, Lebowitz H. Relationships of visceral adipose tissue and glucose disposal independent of sex in black NIDDM subjects. Am J Physiol 1997; 273:425-32 82. Haffner SM, D'Agostino Jr R, Mykkanen L, et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 1999; 22:562-8 83. Swinburn BA, Boyce VL, Bergman RN, Howard BW, Bogardus C. Deterioration in carbohydrate metabolism and lipoprotein changes induced by modern high fat diet in Pima Indians and Caucasians. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:156-65 84. Mayer-Davis EJ, Monaco JH, Hoen HM, et al. Diyetary fat and insulin sensitivity in a triethnic population: the role of obesity. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study. JAMA 1998; 279:669-74 85. Thorell A, Hirshman MF, Nygren J, et al. Exercise and insulin cause GLUT-4 translocation in human skeletal muscle. Am J Physiol 1999; 277:733-41 80 86. Grundy SM, Brewer BH Jr, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart Lung and Blood Institute/American Heart Associati­ on Conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004; 109:433-8 87. Schling P, Löffler G. Cross talk between adipose tissue cell, impact on pathophysiology. News Physiol Sci 2002; 17:99-104 88. Wickelgren I. Obesity: How big a problem? Science 1998; 280:1364-7. 89. Goldstein BJ. Insulin resistance as the care defect in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90(Suppl):3G-10G. 90. Lopez F. Pharmacological treatment of obesity. Drugs 2002;62:915-44. 91. Ergün A. Leptin (ob Protein). Turkiye Klinikleri J Med Sci 1999;19:130-6 92. Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance. Tren Endoc & Metab 2002;13:18-23. 93. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FC, Burrell MA. The adipocyte: A model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolsm regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;280:E827-E847. 94. Wiecek A, Kokot F, Chudek J, Adamczak M. The adipose tissue a novel endocrine organ of interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2002;17:191-5. 95. D. Stejskal, V. Ruzicka, S. Adamovska, R Jurakavo. Adiponectin concentreations as a criterion of metbolic control in persons with type 2 diabetes mellitus? Biomed Papers 147(2), 167-172, 2003 96. Matthias B. Schulze, DRPH; Eric B. Rimm, SCD; Iris Shai, RD, PHD; Nader Rifai, PHD; Frank B. Hu, MD. Relationship Between Adiponectin and Glycemic Control, Blood Lipids, and Inflammatory Markers in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27(7):1680-1687, 2004 81 97. Mehlika Işıldak, Gülay Sain Güven, Alper Gürlek. Metabolik sendrom ve insülin direnci. Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:96-99 98. Dr. Yusuf ÖZKAN, Dr. Süleyman Serdar KOCA, Dr. Vedat GENCER. Decreased Serum Adiponectin Levels In Hypertensive Patients. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:519524 99. Cho E, Rimm EB, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB: The impact of diabetes mellitus and prior myocardial infarction on mortality from all causes and from coronary heart disease in men. J Am Coll Cardiol 40:954-960, 2002 100.Dr. Ahmet ERGÜN. Adipose Tissue And The Adipocyte: Review. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:412-420. 101.Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339:229-234, 1998 102.OkamotoY, Kihara S, Ouchi N, Nishida M, Arita Y, Kumado M, Ohashi K (2002). Adiponetin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice Circulation 106, 2767-2670 82
