Özlem Dereceli Tez - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

advertisement
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
HEREDİTER MEME KANSERİNDE BRCA1 VE BRCA2
GENLERİNİN ROLÜ
Hazırlayan
Özlem DERECELİ
Danışman
İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs–2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Özlem DERECELİ
ii
YÖNERGEYE UYGUNLUK
“Herediter Meme Kanserinde BRCA1 ve BRCA2 Genlerinin Rolü” adlı bitirme
ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne
uygun olarak hazırlanmıştır.
Hazırlayan
Özlem DERECELİ
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
iii
“Herediter Meme Kanserinde BRCA1 ve BRCA2 Genlerinin Rolü” adlı Bitirme
Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne
uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak
kabul edilmiştir.
Hazırlayan
Özlem DERECELİ
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ONAY:
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın................... tarih ve
…………..……………sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…/…/……
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜR
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı ve bitirme ödevi danışma hocam Prof. Dr. Sayın
İlhan DEMİRHAN’ a bitirme ödevimi hazırlamam sırasındaki yardımlarından dolayı
çok teşekkür ederim. Ayrıca bu süreçte bana destek olan arkadaşım Esra KÖNGÜL’e
ve bitirme ödevini hazırlamamdaki yardımlarından dolayı Orhan ER’e çok teşekkür
ederim.
v
HEREDİTER MEME KANSERİNDE BRCA1 VE BRCA2 GENLERİNİN
ROLÜ
Özlem DERECELİ
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Bitirme Tezi, Mayıs 2013
Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ÖZET
Meme kanseri, memenin yapısında oluşan kötü huylu bir gelişim olarak
tanımlanmakta ve tüm dünyada ölümlerin başlıca nedenleri arasında sayılmaktadır.
Meme kanserinin en sık karşımız çıkan belirtileri memede kitle, memede anormal
büyüme, meme cildinde buruşukluk, meme ucu akıntısı, meme ucunda çökme ve
kolda anormal büyüme olmasıdır. Burada unutulmaması gereken nokta, bu
değişikliklerin kanseri işaret etmeme ihtimalinin de olmasıdır, bununla birlikte meme
kanserinin önemli işaretleri olabilir. Meme kanserinin tanısı temel olarak 3 yolla
yapılır; kendi kendine meme muayenesi (KKMM), klinik meme muayenesi (KMM)
ve mamografidir. Tanı konulduktan sonra TNM sistemine göre hastalığın evrelemesi
yapılır. Tespit edilen evreye göre tedavi yöntemi belirlenir. Tedavide primer
yaklaşım cerrahi işlemdir. Cerrahiye ek olarak ya da cerrahi uygulanamadığı
durumlarda radyoterapi, kemoterapi ve hormon tedavisi uygulanır. Bunlara ek olarak
yeni bir yaklaşım olan gen terapisi de tedavide umut vaat edicidir. Meme kanseri için
major risk faktörlerini cinsiyet, yaş, geçirilmiş meme hastalığı, ailede meme kanseri
öyküsü ve genetik yatkınlık oluşturur.
Oranlara bakıldığında meme kanserlerinin büyük çoğunluğu sporadik vakalar olarak
görülürken, tüm olguların % 5–10’u kalıtsal nedenli ailesel meme kanseri karşımıza
çıkar. Meme kanseri oluşumuna etki eden genler tümör supresör genler, onkogenler
ve DNA tamir genleridir. EGFR, HER-2/neu, Ras, c-Myc, Siklinler, siklin bağımlı
kinazlar ve inhibitörleri kanserde etkili onkogenlerdendir. Tümör supresör genlerden
P53, ATM, PTEN, BRCA1 ve BRCA2 genleri rol oynar. Kalıtsal meme
kanserlerinden sorumlu olarak, özellikle genom devamlılığının koruyuculuğunda iş
gören
proteinleri
üreten
bazı
genlerin
germ
hücrelerindeki
mutasyonları
vi
gösterilmiştir. Kalıtsal meme kanserinde gözlenen yüksek penetransa sahip meme
kanserine yatkınlık genleri olarak BRCA1 ve BRCA2 genleri bulunmuştur. Kişinin
BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonu taşıması meme kanseri olacağını göstermez,
ancak mutasyon taşımayan popülasyona göre meme kanseri görülme riskleri artmış
durumdadır.
Anahtar Kelimeler: Meme Kanseri, Meme Kanseri Genetiği, BRCA, Gen Tedavisi
vii
THE ROLE OF BRCA1 AND BRCA2 HEREDITARY BREAST CANCER
GENES
Özlem DERECELİ
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Thesis, May 2013
Supervisor: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ABSTRACT
Breast cancer is defined as the formation of a malignant structure in the breast and
breast cancer is one of the leading causes of death all over the world. The most
encountered symptoms of breast cancer are mass breast, abnormal growth of breast,
the breast skin creases, nipple discharge, crash of the nipple and abnormal growth of
the arm. The point to remember here is that; these modifications sometimes may not
indicate breast cancer, however they can be important signs of the cancer. Diagnosis
of breast cancer is basically 3 ways; breast self-examination, clinical breast
examination and mammography. After the diagnosis, the disease is staged according
to TNM system. Method of treatment is determined according to the stage. The
primary approach for the treatment is surgical procedure. In addition to surgery or in
case of surgery can not be applied, radiotherapy, chemotherapy and hormonetherapy
are implemented. Additionally, for treatment gene therapy is a promising. Major risk
factors for breast cancer are gender, age, previous breast disease, family history and
genetic predisposition to breast cancer.
The majority of breast cancer cases are sporadic cases, and 5 to 10% all of case are
appeared genetically. Genes that affect the formation of breast cancer are tumor
suppressor genes, oncogenes and DNA repair genes. EGFR, HER-2/neu, Ras, c-Myc,
cyclins, cyclin-dependent kinases and inhibitors are effective oncogenes in breast
cancer. P53, ATM, PTEN, BRCA1 and BRCA2 are tumor suppressor genes which
play a role in breast cancer. Responsible for hereditary breast cancers is shown in
some of gene that produce proteins which are performed protection of genome
continuity of the mutations in germ cells. BRCA1 and BRCA2 genes which have a
viii
high penetrance have been found effective for hereditary breast cancer and these
genes are called breast cancer susceptibility genes. Carrying BRCA1 and BRCA2
genes mutation doesn’t mean that the person will certainly be come breast cancer,
but it is shown that BRCA1 and BRCA2 genes mutation carriers have great risk of
breast cancer compared to non-carriers.
Key Words: Breast Cancer, Genetic of Breast Cancer, BRCA, Gene Therapy
ix
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ............................................................................. i
YÖNERGEYE UYGUNLUK.................................................................................... ii
KABUL ONAY .......................................................................................................... iii
TEŞEKKÜR .............................................................................................................. iv
ÖZET........................................................................................................................... v
ABSTRACT .............................................................................................................. vii
İÇİNDEKİLER ......................................................................................................... ix
TABLOLAR LİSTESİ .............................................................................................. xi
ŞEKİLLER LİSTESİ ............................................................................................... xii
KISALTMALAR .................................................................................................... xiii
1. GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................. 1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 3
2.1. Meme Kanseri ................................................................................................... 3
2.1.1. Meme Kanseri Tarihçesi ............................................................................. 3
2.1.2 Meme Kanseri Epidemiyolojisi ................................................................... 4
2.1.3. Meme Kanseri Etyolojisi ve Risk Faktörleri .............................................. 6
2.1.4. Meme Kanseri Biyolojisi .......................................................................... 11
2.1.5. Meme Kanseri Sınıflandırılması ............................................................... 11
2.1.6. Meme Kanseri Belirtileri .......................................................................... 12
2.2. Meme Kanseri Genetiği................................................................................... 15
2.2.1. Meme Kanseri Genomu ............................................................................ 16
2.2.2. Meme Kanseri Oluşumunda Etkisi Olan Genler ...................................... 16
2.2.2.1. Meme Kanseri Patogenezinde Rol Oynayan Onkogenler;................. 18
2.2.2.2. Meme Kanseri Patogenezinde Rol
Oynayan
Tümör
Supresör
Genler .............................................................................................................. 20
2.2.3. Ailesel Meme Kanseri ve Yatkınlık Genleri............................................. 21
x
2.2.3.1. BRCA1 geni ....................................................................................... 23
2.2.3.2. BRCA2 ............................................................................................... 26
2.2.4. Genetik Test ve BRCA Analizi ................................................................ 28
2.3. Meme Kanseri Evrelemesi .............................................................................. 32
2.4. Meme Kanseri Tanısı ...................................................................................... 34
2.5. Meme Kanseri Tedavisi................................................................................... 39
2.5.1.Cerrahi Tedavi ........................................................................................... 40
2.5.2. Radyoterapi ............................................................................................... 40
2.5.3. Kemoterapi................................................................................................ 40
2.5.4. Hormon Tedavisi ...................................................................................... 42
2.5.5. Gen Tedavisi ............................................................................................. 43
3. TARTIŞMA VE SONUÇ..................................................................................... 45
KAYNAKLAR ......................................................................................................... 48
ÖZ GEÇMİÇ ............................................................................................................ 55
xi
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 2.1. Meme Kanserinde Risk Faktörleri .................................................................. 7
Tablo 2.2. Herediter meme kanseri sendromları ............................................................ 18
Tablo 2.3. BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında yaşam boyu kanser gelişme riski.......... 23
Tablo 2.4. BRCA1 Ve BRCA2 Genlerinin Karşılaştırılması ................................................... 27
Tablo 2.5. BRCA mutasyonu taşıyıcılarında koruyucu seçenekler ............................... 31
Tablo 2.6. Meme Kanserinde TNM Sınıflaması ............................................................ 32
Tablo 2.7. Meme Kanserinde Evreleme ......................................................................... 33
Tablo 2.8. Mammografide BIRADS Kategori Sınıflandırılması.................................... 36
Tablo 2.9. Meme Kanserinde ACS Tarafından Önerilen Meme Kanseri Tarama
Rehberi ......................................................................................................... 39
xii
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 2.1. Türkiye’de yıllara göre kanser insidanları (Kadın).......................................... 6
Şekil 2.2. Türkiye’de yıllara göre kanser insidansları (Erkek) ........................................ 6
Şekil 2.3. Yaşa göre meme kanseri görülme oranı ......................................................... 7
Şekil 2.4. Meme Kanserinin Uyarıcı Belirtileri ............................................................ 14
Şekil 2.5. Meme Kanserinde Genetik Yaklaşımın Yeri ................................................ 15
Şekil 2.6. BRCA1 geninin kromozomdaki yerleşimi ................................................... 21
Şekil 2.7. BRCA2’nin Kromozomdaki Yerleşimi ........................................................ 21
Şekil 2.8. BRCA1 proteini ............................................................................................. 23
Şekil 2.9. HBOC (Herditer Meme ve Over Kanseri) kriterlerine uyan hastaya
yaklaşım algoritması ...................................................................................... 29
xiii
KISALTMALAR
A_CMF
Adriamisin Siklofosfamid Metotreksat 5-Fluorourasil
AC_T
Adriamisin Siklofosfamid Paklitaksel
AC
Adriamisin Siklofosfamid
ACS
Amerikan Kanser Birliği
AJCC
Amerikan Kanser Komitesi, American Joint Commite on
Cancer
AK
Epirubisin Siklofosfamid
ALP
Alkalen Fosfataz
ATM
Mutant Ataksi Telanjiektazi
BASC
BRCA1 ilişkili genom gözetim kompleksi, BRCA1 associated
genom survelliance complex
BIRADS
Meme Görüntüleme Raporlama ve Veri Sistemi
BKI
Beden Kitle İndeksi
BRCA
Meme Kanseri Geni, Breast Cancer Gene
BRCT
BRCA karboksil terminali
CA125
Kanser Antijeni125
CAF
Siklofosfamid Adriamisin 5-Fluorourasil
CAT Scan
Kompüterize aksiyal tomografi
CBC
Tam kan sayımı
CDK
Siklin Bağımlı Kinaz
xiv
CDKI
Siklin Bağımlı Kinaz İnhibitörleri
CEF
Siklofosfamid Epirubisin 5-Fluorourasil
CIS
Karsinoma in situ
CMF
Siklofosfamid Metotreksat 5-Fluorourasil
DCIS
Duktan karsinoma in situ
DNA
Deoksiribonükleik asit
EGF
Epidermal Büyüme Faktörü
EGFR
Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü
ER
Östrojen Reseptörü
GDP
Guanozin Difosfat
GTP
Guanozin Trifosfat
HBOC
Herediter Meme ve Over Kanseri
HER
İnsan Epidermal Büyüme Hormonu Reseptörü
IARC
International Agency For Research on Cancer, Uluslararası
Kanser Araştırma Ajansı
kDa
Kilodalton
KKMM
Kendi Kendine Meme Muayenesi
KMM
Klinik Meme Muayenesi
LDH
Laktat Dehidrogenaz
MRI
Magnetik Rezonans Görüntüleme
MYC
Myelomatosis virüs onkogeni
xv
NHEJ
Genotoksik
homolog
olmayan
son
birleşmesi
homologus End-joinig)
OD
Otozomal Dominant
P53
Protein53
pADPr
Poli-Adenozin Difosfat-Riboz
PGT
Preimplantasyon Genetik Tanı
PST
Preoperatif sistemik tedavi
PR
Progesteron Reseptörü
PTEN
Fosfataz ve Tensin Homologları
Ras
Rat Sarkoma virüsü onkogeni
Rb
Retinoblastoma Geni
RING
Really Interesting New Gene, Gerçekten İlginç Yeni Gen
RNA
Ribonükleik asit
SB
Sağlık Bakanlığı
SGOT
Serum Glutamik Oksaloasetik asit Transaminaz
SGPT
Serum Glutamil Piruvat Transaminaz
TAC
Dosetaksel Adriamisin Siklofosfamid
TC
Dosetaksel Siklofosfamid
TCH
Dosetaksel Karboplatin Herceptin
TK
Tirozin Kinaz
TNM
Tümör-Nod-Metastaz
(Non-
xvi
TP53
Tümör Protein53
TVUSG
Transvajinal Ultrasonografi
UICC
Uluslararası Kanser Kontrol Örgütü, Union International
Contre Cancer
USG
Ultrasonagrofi
WHO
Dünya Sağlık Örgütü
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Meme kanseri memenin yapısında meydana gelen kötü huylu bir gelişim olarak
tanımlanmakta, batı ülkeleri başta olmak üzere tüm dünya ülkelerinde ölümlerin
başlıca nedenleri arasında sayılmaktadır (1,2). Meme kanserinin gerek hastanın
gerekse yakınlarının sağlığı üzerinde fiziksel, sosyal ve ruhsal etkilerinin bulunması
ve ilerleyen evrelerinde tedavi edilme şansının azalması; hastalığın erken evrede
teşhis edilmesi için, memede görülen olası belirtilerin dikkate alınmasını ve herhangi
bir şikayetle karşılaşıldığında zaman kaybedilmeden hekime başvurulmasını gerekli
kılmaktadır (1).
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC)’nın
verilerine göre 2008 yılında dünya genelinde 12 milyon kişiye kanser teşhisi
konulurken, bu rakamın 2030 yılında 26 milyonu aşacağı tahmin edilmektedir, bu
kanser teşhisi konulan 12 milyon kişinin de 1.1 milyondan fazlası meme kanseri
teşhisi almaktadır (2,3).
Dünya’da her yıl bir milyon yeni meme kanseri tanısı konmakta olup meme kanseri
tüm kanser olgularının % 18’ini oluşturmaktadır. Dünya’da, her yedi kadından
birinin
yaşamının
her
hangi
bir
döneminde
meme
kanseri
olabileceği
öngörülmektedir. Türkiye’de ise meme kanseri insidansı artmakta ve mevcut verilere
göre kadınlar arasında görülen kanserler içinde %24.1 ile ilk sırada yer almaktadır
(4). Amerika’da ise kadınların ölüm nedenleri arasında meme kanserinin, kalp
hastalıkları ve akciğer kanserinden sonra üçüncü sırada olduğu belirtilmektedir (3).
Meme kanserinden ölümlerin önlenebilmesi ve hastalığa yakalananların erken evrede
teşhis edilip tedavi olanağına kavuşabilmeleri için; memede ortaya çıkan belirtilere
dikkat edilmesi önem taşımaktadır. Belirtilerin erken evrede teşhis olanağının
yükseltilebilmesi için; Kendi Kendine Meme Muayenesi (KKMM) ve Klinik Meme
2
Muayenesi (KMM) yapılması, mamografi çektirilmesi ve gerekli görüldüğü hallerde
de ultrasonografi (USG) ile manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi ilave tarama
yöntemlerinin kullanımına özen gösterilmesi gerekmektedir (1).
Tüm
kanserlerin
%5-10’u
meme
kanseri
eğilimi
gen
mutasyonundan
kaynaklanmaktadır. Bilinenleri BRCA1 (Meme kanseri geni1) ve BRCA2 (Meme
kanseri geni2) ’dir; bu genlerin mutasyonu tüm ailesel kanserlerin %40- 50’sinden
sorumludur (5).
Meme kanseri gelişimi, genetik ve epigenetik mekanizmaları içermektedir (6).
Çalışmamızda ülkemiz ve tüm dünya toplumları için önemli bir yere sahip olan
herediter meme kanserinin genetiğinde rol oynayan BRCA-1 ve BRCA-2 genleriyle
olan ilişkisinin açıklanması amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Meme Kanseri
2.1.1. Meme Kanseri Tarihçesi
Meme muayene ederken göz ve elle ulaşılması en kolay organlardan biri olduğundan
bu organda ortaya çıkan patolojik değişiklikler ilk çağlardan beri insanların ve
hekimlerin dikkatini çekmiş dolayısıyla da önemli gözlemlerin yapılmasını
sağlamıştır (7). Meme kanserinin tanı ve tedavisinin tarihsel evriminin bilinmesi
önemlidir ve gerçekte insanlığın 5000 yıldan beri kanser hastalığı ile yaşadığı
maceranın bir özeti gibidir (8). İnsanlık tarihinin bilinen en eski hekimi İmhotep’in
yazdığı kabul edilen Mısır’ın tarihi Teb(Luxor) kentinde bulunan Edwin Smith
papirüsünde -şuan İngiltere müzesinde yer alan- meme kanseri ile ilgili ilk kayıtlara
rastlanmıştır (8,9). Bu meme tümörlerini ayrıntılı olarak tanımlamakta ve özellikle
bunların sert ve soğuk olduklarını vurgulayarak, inflamatuvar hastalıklardan ayırt
etmeye çalışmaktadır (9). Tarih öncesi dönemlerde yer alan diğer büyük kültürlerde,
Hint, Çin, Aztek-Maya-İnka kazıtlarında meme hastalıkları ile ilgili ciddi araştırma
yapılmamış veya kayıtlara rastlanmamıştır. Modern tıbbın babası kabul edilen
Hippokrat kanlı meme başı akıntısı ile gelen meme kanserli bir hastayı da tanımlamış
ve menopoz ile meme kanseri arasındaki ilişkiyi belirlemiştir (8). Hipokrat kanser
için ‘’karkinos’’ ya da ‘’karkinoma’’ terimlerini kullanmışsa da meme kanserinin de
diğer kanserler gibi cerrahiden yarar görmez düşüncesini savunmuştur (7,9).
Hippokrat kanser için ‘’tüm vücudu etkiler, uzaklara gider, iyileşmez ve hasta bu
nedenle ölür’’ demiştir ve bu da metastatik meme kanseri hakkındaki ilk bilgidir
(10). İlk kez İskenderiyeli Leonides M.S.1O.yıllarda birbirini izleyen kesi ve
4
koterizasyon yaparak sağlam meme dokusu ile tümörü çıkararak mastektomi yapan
ilk hekimdir (7,8). Ebu-Kasım (1O.yy), Mondeville (13.yy) ve Lanfranc, Leonides’in
tekniğini geliştirmişlerdir (7). Aulus Cornelius Celsus meme kanserinin ilk
sınıflandırılmasını yapmış ve cerrahi ile tedavisini olanaklı kanserlere ‘’cacoethes’’
adını vererek bunun dışındaki meme kanserleri çıkarılır, katerize edilir ya da kostik
maddelerle yakılırsa daha hızlı büyüdüklerini ve total çıkarıldıktan sonra da
nüksettiklerini yazmıştır (9). Celsus karnabahar şeklinde ülserli kanser şeklinde
tanımlamış ve adeta bugün TNM (Tümör-Nod-Metastaz) sınıflamasında T1, T2-T3T4 tümörleri tarif etmiştir. Roma imparatorluğunun yıkılmasından rönesansa kadar
geçen (MS 476-1500) ortaçağ dönemi Hippokrat ve onun izleyicisi olan Galen’in
etkisinde geçmiştir (8). İmparator Justinyen’in hekimi İstanbul’lu Aetius eksizyon
ve bunu takip eden koterizasyonu öneren ve yaygın olarak kullananların başında
gelmektedir. Razi meme kanserlerinin insize edilmemesini, tümünün çıkarılmasını ve
koterizasyon yapılmasını önermekteydi. Ebul-Kasım Ez Zehravi, Endülüs’ün bilim
merkezi Kordoba şehri yakınlarında on birinci asırda yaşayan bu alim özellikle
küçük meme tümörlerinin eksizyon + koterizasyonla çıkarılmasını önermiş diğer
yandan da meslek yaşamında tek bir meme kanseri olgusunu iyileştiremediğini ve
bunu başaran bir kişide tanımadığını yazmıştır (9). Meme hastalıkları ile ilgili
çalışmalar bu tarihsel sürecin bilimi getirdiği günümüz tıbbında da durmaksızın
sürmekte; giderek memeyi koruma, sınırlı rezeksiyon ve aksiller küraj, meme
rekonstrüksiyonlanın
aynı
seansta
uygulanması
gibi
modern
görüşleri
desteklemektedir (7). Bergamalı Galen kanser için ‘’yengeç’’ terimini ısrarla
kullanmış, yazılarında tümörü dairesel bir şekilde ve normal dokulardan geçilerek
çıkarılmasını önermiştir (9). Galen kansere ‘humor’ların ve fazla siyah safra
salgılanmasının yol açtığı teorisini ortaya atmış, tedavi olarak bundan kurtulma
amacıyla diyet, kupa çekme, flebotomi ve kan süzdürme kullanmıştır . Galen’in bu
görüşü dünya tıbbını bin yıldan fazla, ondokuzuncu yüzyılın başlarına kadar bir
doktrin olarak değişmeden etkisini sürdürmüştür (9,11).
2.1.2 Meme Kanseri Epidemiyolojisi
Meme kanseri sanayileşmiş Batı dünyasında insidans ve yıllık mortalite açısından
çoktandır birinci sıraya oturmuş, olağanüstü önemde bir hastalık olarak disiplinler
5
arası ilgi odağı haline gelmiştir (12,13). Meme kanseri 1987’e kadar kadınlarda
görülen tüm kanserlerin yaklaşık % 20’sini oluşturarak 2. Sırada yer alırken, 1988 –
1990 yıllarında % 24.3 – 35.5 oranları ile 1. sıraya yükselmiştir (11). Özellikle
gelişmiş ülkelerde meme kanserinin görülmesi ve meme kanserinden ölüm oranı çok
yüksek iken, az gelişmiş ülkelerde bu oran daha azdır, ancak hızla artmaktadır (14).
WHO’nun 2002 verilerine göre dünyada kadınlarda görülen kanserlerin başında
meme kanseri, erkeklerde görülen kanserlerin başında akciğer kanseri gelmektedir
(10).
Meme kanseri ABD’de en sık görülen kadın kanseri, kadınlarda kanser ölümlerinin
2. yaygın nedeni ve 40-59 yaş arası kadınların ölümlerinin temel sebebidir (15).
Amerika’da yaşamı boyunca her dokuz kadından birinin meme kanserine
yakalandığına, üçte ikisinin de bu hastalığa bağlı olarak hayatını kaybetme tehlikesi
ile karşı karşıya kaldığına dikkat çekildiği görülmektedir. Avrupa ülkelerinde de, her
on kadından birine yaşamı boyunca meme kanseri tanısı konulmaktadır (1,16).
Türkiye açısından bakıldığında ise; meme kanseri kadınlarda görülen en yaygın
kanser türü olarak ifade edilmekte ve Sağlık Bakanlığı (SB) ’nın 1999 yılı
istatistiklerine göre görülme oranının %24.1 olduğuna işaret edilmektedir (1).
Türkiye’de kayda geçen kanserler arasında kadınlarda meme kanseri, Akdeniz,
Karadeniz ve İç Anadolu Bölgelerinde 1.sırada; Marmara, Doğu ve Güneydoğu
Anadolu Bölgelerinde 2.sırada yer almaktadır (9,11).
Türkiye’de kadınlarda en çok görülen kanser olan meme kanserinin son yıllardaki
artışı Şekil 2.1.de gösterilmiştir, ayrıca Türkiye’de erkek kanserlerine ait istatistik de
Şekil 2.2.de gösterilmiştir. Ülkemizde 1982 yılında kanser bildirimi zorunlu
hastalıklar listesine alınmış ve bu bildirimin SB bünyesindeki Kanser Savaş Daire
Başkanlığı’na yapılması istenmiştir. Ancak yine de Türkiye’de kanser istatistiğinin
sınırlı olduğu bir gerçektir (10,12).
6
Şekil 2.1. Türkiye’de yıllara göre kanser insidanları (Kadın) (17)
Şekil 2.2. Türkiye’de yıllara göre kanser insidansları (Erkek) (17)
2.1.3. Meme Kanseri Etyolojisi ve Risk Faktörleri
Meme kanseri gelişmesinde pek çok risk faktörü bilinmekle beraber hangi nedene
bağlı olarak ortaya çıktığı bilinmemektedir (18,19).
Meme kanseri etyolojisinde genetik, çevresel, hormonal, sosyal, biyolojik ve
psikolojik pek çok faktör rol alır (20). Meme kanserindeki risk faktörleri Tablo
2.1.de gösterilmiştir.
7
Tablo 2.1. Meme Kanserinde Risk Faktörleri (9,21)
Meme Kanserinde Risk Faktörleri
Major Risk Faktörleri
Minör Risk Faktörleri
• Cinsiyet (kadın olmak)
• Doğurganlık ve menstruasyon öyküsü
• Yaş (50 yaş üzerinde olmak)
• Laktasyon öyküsü
• Meme hastalığı öyküsü
• Eksojen östrojen alımı
• Ailede meme kanseri öyküsü
• Yaşam biçimi (sigara, alkol, diyet, obezite,
fiziksel aktivite)
• Genetik yatkınlık
• Radyasyon
• Virüsler
• Sosyoekonomik durum
• Etnik faktörler
Meme kanserindeki risk faktörleri şunlardır;
• Yaş; yaş faktörü meme kanseri için önemli bir risktir ve insidans yaş ile
artmaktadır (9,18,19,22). Meme kanseri tanısı konan kadınlar üzerinde yapılan
çalışmalarda, %70.0’ının yaşının 50 yaş ve üzerinde olduğu ifade edilmektedir
(9,19). Yaşa göre kanser görülme oranı Şekil 2.3.’de gösterilmiştir.
Şekil 2.3. : Yaşa göre meme kanseri görülme oranı (14)
8
• Cinsiyet; meme kanseri erkeklerde de görülebilmesine rağmen kadınlar daha çok
risk altındadır (23).
• Meme hastalığı öyküsü; benign meme hastalıkları, diğer major risk faktörlerinin
etkisinden bağımsız olarak kabul edilmektedir (9). Daha önce meme kanseri geçirmiş
ve tedavi olmuş kadınlarda, diğer memede de kanser gelişme riski 4 kat fazla olur
(23,24). Ayrıca kadınlarda over ve endometriyum kanserinin gelişmesi meme kanseri
oluşma riskini artırmaktadır (24).
• Ailede meme kanseri öyküsü; Meme kanserine ailesel yatkınlık ilk olarak 1866’da
Paul Broca tarafından kendi eşinin ailesinde dört nesil süresince 24 kadının 10’unda
meme kanserinin ortaya çıkmasından sonra ileri sürülmüştür (3). Meme kanserli bir
kadının kız kardeşi ya da kızı hastalık açısından 3 kat risk altındadır. Hem annesi
hem kız kardeşi hasta olan bir kadında risk 10 kat artar (20). Batı ülkelerinde yapılan
çalışmalarda meme kanserlerinin % 10’undan fazlasının genetik yatkınlıkla ilişkili
olduğu belirtilmiştir (22). Meme kanseri gelişiminde genellikle otozomal dominant
(OD) kalıtımın söz konusu olduğu, yani bu kalıtım vertikal olarak kansere yatkınlık
şeklinde anne ve babadan çocuklara geçmektedir (9,22). Bazen ailelerin kendilerinde
kanser gelişimi olmadan anormal geni aktarabileceği bilinmektedir (22). Kalıtsal
meme kanserinde otozomal dominant karakterli kalıtımdan sorumlu olan BRCA1 ve
BRCA2 mutasyonlarıdır (9). BRCA1 geninin ailevi meme kanseri ve over kanserinin
etyolojisinde rol oynadığı belirtilmektedir (24,25). Bu genin mutasyona uğramış
şeklini taşıyan kadınlarda meme kanserine yakalanma riski % 85 olarak belirtilmiştir.
BRCA2 geni taşıyan kadınlarda ise meme kanseri gelişme riski % 87 olarak kabul
edilmektedir (24). P53 (Protein53) geninde mutasyon olması da meme kanseri riskini
artırmaktadır (7).
• Doğurganlık ve Menstruasyon Öyküsü; meme kanseri riski erken menstrual
yaşamın uzunluğu ile ilgilidir (26). Menarşın 12 yaşından önce olması, menopozun
55 yaşından sonra gerçekleşmesi meme kanseri oluşumu açısından birer risk
faktörüdür (9,18, 26).
Erken yaşta canlı doğum yapma ise riski azaltmaktadır. Evlenmemiş veya hiç doğum
yapmayan kadınlarda risk çok daha fazla olmaktadır (25,26). Ancak bu durumlar
sadece birinci derece akrabalarında meme kanseri olmayan kadınlar için söz
konusudur (9).
9
• Laktasyon öyküsü; Emzirmenin meme kanseri üzerindeki etkisi henüz tam olarak
anlaşılamamıştır. Ancak laktasyonla birlikte ovulatuar dönemin kısalmasının meme
kanseri riskinin azalmasında rol oynadığı düşünülmektedir (7).
• Ekzojen östrojenler; Hayvanlarda yapılan çalışmalarda dışarıdan östrojen
verilmesinin kanser riskini artırdığı belirlenmiştir. Östrojenler meme dokusundaki
normal ve kanserli hücrelerin büyümesini uyarırlar (7,16). Oral kontraseptifler, uzun
süreli kullanıcılarda meme kanseri riskinde hafif bir artışa neden olmaktadır. Ancak
bu etkinin kısa süreli olduğu gözlenmiştir (9). WHO’ya göre enjeksiyon yöntemiyle
kontraseptif kullanımı meme kanseri riskini ne azaltmakta ne de arttırmaktadır (3).
Kadınlarda menapoz semptomlarını ortadan kaldırmak, osteoporozu önlemek ve
iskemik kalp hastalığı riskini azaltmak için uygulanan postmenopozal hormon
replasman tedavisi ile meme kanseri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar arasında
çelişkiler mevcuttur (3,9). Uzun süreli tedavide risk artarken tedavinin kesilmesi ile
risk azalır. Kısa süreli tedavilerde ise kanser riski etkilenmez (9).
• Radyasyon; Nagasaki ve Hiroshima’daki atom bombası mağdurları, akut
postpartum mastit nedeniyle yüksek radyasyon ile tedavi olanlarda ve pulmoner
tüberküloz nedeniyle pek çok kez göğüs floroskopik incelemesi yapılanlarda meme
kanseri insidansı artmaktadır. Aynı dozun parçalar halinde alınması ile tek doz
halinde alınması arasında risk açısından hiçbir fark yoktur. Meme kanseri için
uygulanan radyoterapi kontralateral memede kanser riskini arttırmaktadır (3).
• Alkol; Orta düzeyde alkol alımı premenpozal ve postmenapozal dönemde östrojen
metabolizmasında değişikliklere sebep olur (3,7). Çoğu prospektif çalışmalar
göstermiştir ki alkol meme kanseri riskini, özellikle de 30 yaşın altında alınması ile,
%30 artırmaktadır (3,27).
• Diyet; Diyet ile meme kanseri arasında açık bir ilişki saptanmamıştır. Fakat yağ
tüketimi ile meme kanseri arasında belirgin bir ilişki vardır (3). Kızarmış yağ oranı
yüksek besinler meme kanseri riskini arttırırken, omega 3 yağ asitlerinin koruyucu
olduğu bilinmektedir (28). Ayrıca yapılan çalışmalarda yağın kendisinden çok, et ve
süt ürünleri gibi yüksek oranda yağ içeren besinlerin tüketilmesi ile meme kanseri
arasında bir ilişki saptanmıştır (27). Liften zengin gıdaların, A, C, E vitaminlerinin
ve selenyumun meme kanseri oluşumuna karşı koruyucu etkiye sahip olduğu
gösterilmiştir (29). Doğal antioksidanların, vitaminlerin ve diğer fitokimyasalların en
10
önemli kaynağı olan meyve ve sebzelerin yoğun olarak tüketilmesi, meme kanseri
riskinde azalmaya neden olmaktadır (7).
• Obezite; Çalışmalar meme kanserinin kilo ile direkt ilişkili olduğunu göstermiştir
(3). Premenapoz döneminde düşük vücut ağırlığı, post menopoz döneminde ise
artmış vücut ağırlığı meme kanseri riskini artırmaktadır (7). Yapılan kohort
çalışmalarda beden kitle indeksinin (BKI) 28’den yüksek olmasının postmenopozal
meme kanseri riskini 2 kat arttırdığı bildirilmiştir (22).
• Sigara tüketimi; sigara içilmesi ve meme kanseri riski arasındaki ilişki tam net
olmasa da genel anlamda sağlığı olumsuz etkilediği için bırakılması tavsiye
edilmektedir (7,19).
• Fiziksel aktivite; Düzenli fizik aktivite yapan kadınlarda meme kanseri riskinin
azaldığına yönelik çalışmalar vardır (3,7,27). 40 yaşın altında günde 4 saat ya da
daha fazla egzersiz yapan kadınlarda kanser riskinin, yapmayan kadınlara göre % 60
daha az olduğu bildirilmiştir (27). Egzersiz, östrojen hormonunun düzeylerini
azaltarak, vücut yağ oranını düşürerek, bağışıklık sistemi ile antioksidan savunma
sistemini iyileştirerek ve hücre çoğalmasını uyaran bazı hormonların etkisini
azaltarak meme kanseri riskini azaltmaktadır ( 7).
• Virüsler; Virüsler birçok kanserlerle yakın ilişkidedir (3,10). Adenovirüsler, C tipi
RNA virüsleri, herpes virüslerin etkili olabileceği düşünülmektedir (10).
• Sosyoekonomik durum; Varlıklı ve sosyo-ekonomik düzeyi yüksek olan
kadınlarda, meme kanseri görülme sıklığının daha fazla olduğu ifade edilmektedir
(19). Sosyoekonomik düzeyle meme kanseri arasındaki ilişki etyolojik önemi olan
eğitim, emzirme, doğurma, ilk doğumda annenin yaşı gibi diğer faktörlere dayanır
(23).
• Etnik faktörler; meme kanseri coğrafi bir dağılım göstermektedir, fakat bu
gerçekte coğrafi bir dağılım değil ırk dağılımıdır (30). Çoğu Asya ve Afrika
ülkesinde hem meme kanseri riski hem de mortalitesi daha düşükken, Kuzey Avrupa
ve Kuzey Amerika’da ise yüksek risk ve mortalite söz konusudur (20).
11
2.1.4. Meme Kanseri Biyolojisi
Normal meme dokusunun kanser hücresine dönüşmesi çok aşamalı, karmaşık bir
süreçtir (24,29).
Başlangıçta normal hücrelerde gerçekleşen ve nükleer ya da stoplazmik onkogenleri
aktifleştiren, transkripsiyonu düzenleyen mekanizmaları, sinyal moleküllerini
etkileyen, büyüme faktörü ve reseptör etkileşimini bozan veya tümör supresör
genlerin aktivitesini baskılayan çeşitli değişiklikler bu hücrelere belirli çoğalma
avantajı sağlar. Buna paralel olarak ortaya çıkan yeni değişiklikler çok aşamalı meme
karsinogenezinde komşu dokulara invaze olabilen, immün denetimden kaçan ve
metastaz yapabilen klonlar oluşturur. Bu klonlar normal hücre çoğalmasını
düzenleyen doğal sinyallere yanıt verme yeteneğini de kaybederek denetimsiz
çoğalmaya başlar (29).
Kanser hücrelerinin kaynaklandığı yere lokalize olmasına karsinoma in situ (CIS),
çevre doku ve organlara yerleşmesine invaziv karsinom, ana dokuyu terk ederek kan
veya lenf yoluyla uzak organ ve dokuya yerleşmesine metastaz denir (10).
2.1.5. Meme Kanseri Sınıflandırılması
WHO’nun meme kanseri sınıflaması aşağıdaki şekildedir.
1)Epitelyal tümörler ; İnvaziv Duktal Karsinom, invaziv Kribriform Karsinom,
invaziv Lobuler Karsinom, Medüller Karsinom, Tubuler Karsinom, Müsinöz
Karsinom, Nöroendokrin Tümörler, Asinik Hücreli Karsinom invaziv Papiller
Karsinom, Glikojenden zengin berrak hücreli Karsinom, invaziv Mikropapiller
Karsinom, Sebase Karsinom, Apokrin Karsinom, inflamatuar Karsinom, Metaplastik
Karsinom, Lobüler Neoplazi, Lipid-rich Karsinom, intraduktal Proliferatif Lezyonlar,
Sekretuar Karsinom, Mikroinvaziv Karsinoma, Onkositik Karsinom, intraduktal
Papiller Neoplaziler, Adenoid Kistik Karsinom, Benign Epitelyal Proliferasyonlar
2)Myoepitelyal
Lezyonlar;
myoepiteloz,
adenomyoepitelioma, malign myoepitelioma
adenomyoepitelyal
adenoz,
12
3)Mezenşimal
Tümörler;
hemanjioma,
anjiomatoz,
hemanjiyoperisitoma,
psödoanjiyomatoz stromal hiperplazi, myofibroblastoma, fibromatoz (agesif),
inflamatuar myofibroblastik tümör, lipom, granüler hücre tümörü, nörofibrom,
schwannom, anjiosarkoma, liposarkom, rabdomyosarkom, osteosarkom, leiomiyom,
leiomyosarkom
4) Fibroepitelyal tümörler; fibroadenoma, phyllodes tümör, periduktal stromal
sarkom, meme hamartom
5) Meme Başı Tümörleri; meme başı adenomu, siringomatöz adenom, meme başı
için Paget hastalığı
6) Malign Lenfoma; diffüz büyük B hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma, ekstranodal
marjinal zone B hücreli lenfoma MALT türü, foliküler lenfoma
7) Metastaik Tümörler- Erkek Meme Kanserleri; jinekomasti, karsinoma (31)
2.1.6. Meme Kanseri Belirtileri
Meme kanseri en yavaş büyüyen tümörlerdendir ve heterojenite ile karakterizedir
(20,29). Teşhis öncesi preklinik periyod ve tanı konulduktan sonraki doğal seyir
yıllar ve hatta onyılları bulabilir (20,26). Tümörün “doubling zamanı” çok değişken
olabilirken ortalama 100 gündür. Bu tümörün klinik olarak fark edilebilmesi için
ortalama 8 yıl geçer ki bu da oldukça uzun bir dönemdir (12). Ancak bu seyir bazı
hastalarda daha kötü ve agresiftir (20).
Meme kanserinin belirtileri hastalığın vücuttaki yayılım derecesine ve kişiden kişiye
göre farklılık göstermektedir (1). Meme kanserli hastalarda ilk bulgu, %70 oranında
memede bir kitlenin varlığıdır (27). Bu kitle çoğunlukla ağrısız olsa da ilerleyen
safhalarda ağrı belirtiler arasında yer alır, çoğunlukla hastalar tarafından bu kitle
tesadüfen saptanır (1,27).
Meme kanserinin belirtileri konusunda unutulmaması gereken nokta, memede
meydana gelen değişikliklerin birçok nedeni olduğudur. Bu değişikliklerin büyük
13
çoğunluğu zararsız olmakla birlikte küçük bir ihtimalle meme kanserinin ilk işaretleri
olabileceği de unutulmamalıdır (1).
Meme kanserli hastalarda, memede saptanabilen semptom ve bulgular şöyledir;
• Kitle; meme kanserinde en sık rastlanan ilk belirtidir, genellikle ağrısız veya hafif
ağrılıdır (23). Kitle sert ve hareketsizdir, kenarları düzensizdir, sınırları zor belirlenir
(7,23). KKMM yapan kadınlar, anormalliği hissetmede diğer kadınlara göre daha
şanslıdırlar (23).
• Ağrı; Ağrı çoğunlukla meme kanserine eşlik eden bir bulgu değildir ve ağrıya
daha çok kanserin geç evrelerinde rastlanır (7). Belirleyici değildir (30).
• Akıntı; Meme başı akıntısı olan hastaların %12’sinde akıntı kansere bağlıdır,
spontan, tek taraflı ve kanlı ya da kanlı-serözdür. Bu bulgu selim meme
hastalıklarında kanserden daha sık görülür. Akıntı kanserle ilgili ise çoğu kez bir
kitle palpe edilebilir ve bu kitlenin üzerine bastırmakla meme başından akıntı
gelebilir ( 7,23).
• Portakal kabuğu görünümü; Büyüyen kitle, Cooper ligamentlerini gererek deride
portakal kabuğu görünümünün ortaya çıkmasına neden olur. Bu durum bazı
vakalarda açıkça görüldüğü halde, bazı vakalarda tümörün bulunduğu kısım
parmakla sıkıştırıldığında geçici olarak ortaya çıkar. Portakal kabuğu görünümü,
vakaların oldukça gecikmiş olduğunu gösterir (23).
• Meme başı retraksiyonu (doğumsal nedenlere bağlı olmaksızın) ; meme başında
içe batma ya da bir yana çekilme olmasıdır (1,7). Tümörün yerine göre santral
tümörlerde meme başı içe batar, üst dış kadran tümörlerinde yukarı ve dışa döner (7).
• Deri ödemi; Derinin lenfatik drenajının tümör tarafından bozulduğunu gösterir ve
buna lenfödem adı verilir (7,23,30).
• Deride eritem ve ülser; Lenfatik tıkanma ile derinin beslenmesi bozulur ve deride
kızarıklık ve ülserler oluşur (7,23).
• Memede büyüme, küçülme ya da büzülme (3).
• Enflamasyon bulguları; Hastaların %4'ünde kanser kendini enflamasyon bulguları
ile ortaya koyar (7).
• Lenf bezlerinde şişlik olması (1)
14
• Kolda şişlik ve ödem; Tümör hücrelerinin koltuk altında bulunan lenf nodlarına
yerleşmesiyle bölgenin lenfatik drenajının kesilmesi sonucunda ortaya çıkar (1,7).
Meme kanserinin ileri belirtilerindendir (30).
Meme kanserine ait belirtiler ayrıca, Şekil 2.4.’te gösterilmiştir.
Şekil 2.4. Meme Kanserinin Uyarıcı Belirtileri (32)
15
2.2. Meme Kanseri Genetiği
Meme kanseri çevresel ve genetik bir grup risk faktörü ile etkileşim halinde ortaya
çıkmaktadır. Bu genetik ve çevresel kaynakların etkisi göç eden topluluk ya da
ailelerin incelenmesi ile açığa çıkarılmıştır (33).
Hücre bölünmesini, farklılaşmasını, DNA tamirini ve apoptozu kontrol eden genlerde
meydana gelen mutasyonlar kansere neden olmaktadır (6).
Yapılan bazı çalışmalarda, meme kanseri riski yüksek bulunan kadınların
annelerinde de meme kanseri varlığı saptanmıştır. Bu kadınlarda meme kanseri
menopoz öncesi dönemde ortaya çıkarken aynı zamanda bu durum ovaryum
fonksiyonu ile de alakalı bulunmuştur. Meme kanserlerinin ancak % 10-30’unda
kalıtımla geçiş görülürken, daha az kalıtsallık gösteren meme kanseri vakaları da
vardır (34). Bu ayrımdan dolayı meme kanserleri ailesel olan ve ailesel olmayan
meme kanseri diye ayrılmıştır.
Meme kanserlerinin yaklaşık % 10 kadarında ailesel geçiş, yani genetik yatkınlıktan
bahsedilir ve buna herediter meme kanseri sendromu denilmektedir ki OD olup,
menapoz öncesi daha çok bilateral meme kanseri ile ilişkilidir ve aile bireyleri için
%50- 85 risk taşımaktadır (3,6). Meme kanserinde genetik yaklaşımın yeri Şekil
2.5.’de gösterilmiştir (35).
Şekil 2.5. Meme Kanserinde Genetik Yaklaşımın Yeri (35)
16
2.2.1. Meme Kanseri Genomu
Kanser genomlarındaki genetik aberasyonların (mutasyonlar, delesyonlar ve
amplifikasyonlar) aydınlatılması kanser patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasını,
böylece tedaviye yönelik uygun hedeflerin saptanmasını sağlayacaktır. Normal insan
genomunun DNA dizisinin saptanması ile kanser genomlarına yönelik daha ayrıntılı
bir analize girişilmiştir. Başlangıçta araştırmalar tirozin kinazlar (TK) üzerine
yöneltilmiştir ve sonrasında tüm genomları içine alacak şekilde genişletilmiştir. En
iyi çalışılan ve açığa çıkarılan 21.000 insan geninin ayrıntılı sekans analizi sonuçları
2006’ da yayınlanmıştır (36) ve bunların içinde 11 kolon kanseri ve 11 meme kanseri
örneği de bulunmaktadır. Bu tarama ile hem daha önceden meme kanseriyle ilişkili
olduğu bilinen kanser genleri (p53 ve BRCA1 gibi) yeniden bulunmuş, hem de
önceden tespit edilmemiş kanser genleri keşfedilmiştir. Bu araştırma meme
kanserinin ortalama 90 mutant gen taşıdığını, ancak bu genlerin küçük bir kısmının
(yaklaşık 12 tanesinin) neoplastik sürece yol açtığını göstermiştir. Önemli
mutasyonlar fonksiyonel olarak tümörden tümöre değişmektedir, bu da tedavi
geliştirilmesini zorlaştırmaktadır. Buna karşın genler fonksiyonel gruplar halinde
incelendiğinde neredeyse tüm meme tümörü örneklerinde sinyal ileti yollarında ve
transkripsiyon faktör genlerinde mutasyonlar bulunmuştur. Edinilen bilgilerin
artması ve tümörlerin genetik karakteristiklerinin daha iyi ortaya konması, yakın
gelecekte bireyselleştirilmiş yeni biyolojik ve terapötik bakış açıları gelişimini
sağlayacaktır (37).
2.2.2. Meme Kanseri Oluşumunda Etkisi Olan Genler
Kanser oluşumunda rol oynayan iki temel gen grubu: onkogenler ve tümör
baskılayıcı genlerdir. Onkogenler çoğunlukla proto-onkogen adı verilen normal
hücresel genlerin mutant allelleridir. Onkogenlerin fonksiyon kazandıran mutasyon
özelliği ve tümör baskılayıcı genlerin fonksiyon-kaybı malign fenotip oluşumuna
neden olmaktadır (38).
17
Bunlardan tümör baskılayıcı genler, hücre döngüsünün kontrol noktalarını
düzenleyen ve apoptozis başlatan genlerdir. Normal hücrelerde tümör baskılayıcı
genler tarafından kodlanan proteinler, DNA hasarına ya da dış çevreden gelen
büyümeyi
baskılayan
sinyallere
yanıt
olarak
hücre
döngüsü
sürecini
durdurabilmektedirler. Tümör baskılayıcı genler mutasyona uğradıklarında ya da
inaktive olduklarında hücreler, hücre döngüsü kontrol noktalarına yanıt verme ya da
DNA hasarı arttığında hücreyi ölüm programına geçirme yeteneklerini kaybederler.
Tümör baskılayıcı genlerin etkisini yitirmesi için her iki allelinin de fonksiyonunu
kaybetmesi gerekir. Tümör baskılayıcı bir genin her iki alleli de inaktive olduğunda,
hücrenin büyümesi ve bölünmesi devam eder ve hücre kanserleşme sürecine girer
(6).
Çoğu genetik değişimler sadece kanserli dokudaki kanser hücrelerinde gözlenirken,
daha az sıklıkla da olsa germ hücrelerindeki genetik değişimler ile ortaya çıkan
maligniteler kalıtsal özellik taşırlar. Genomdaki bu kalıtsal veya kalıtsal olmayan
genetik değişimler, belli hücresel genlerin belli özel değişimleri ile ilişkili
bulunmuştur. Bunlar onkogenler olarak isimlendirilirler ve normal işlevlere sahip bir
diğer gen grubundan (protoonkogenlerden) türevlenirler. Proto-onkogenler normal
hücre büyümesi ve farklılaşması için önemli olan bazı proteinlere ait kodlar içerirler.
Eğer bir mutasyon sonucu proto-onkogenin yapısı değişirse oluşan hasar, genin
dolayısı ile gen ürünün yapısının değişmesine neden olur ve çeşitli yollarla hücre
bölünmesinin kontrolü ortadan kalkar ve malignite ortaya çıkar (39). Bu genlerin tek
bir allelindeki mutasyon hücre fenotipinin değişmesi için yeterlidir. Hücre
bölünmesini uyararak tümör oluşumuna neden olurlar (6).
Bunların dışında DNA tamir genleri de vardır ve DNA hasarlarında meydana gelen
mutasyonlar da kanser de rol oynar. DNA tamir genlerinde meydana gelen
mutasyonlar protoonkogen ve tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyon sıklığını
arttıracağından, kanserleşmenin biyolojik mekanizmasında çok önemli
yer
tutmaktadır. Genomda zincirleme mutasyonlarla kansere karşı genetik bir eğilim
doğmaktadır (6).
Herediter meme kanserleri ve etkili olan genler Tablo 2.2. ‘de gösterilmiştir.
18
Tablo 2.2. : Herediter meme kanseri sendromları (40)
Sendrom İsmi
Kalıtımsal Yapı
Herediter Meme/Over
Kanseri (BRCA1)
OD
Herediter Meme/Kanseri
(BRCA2)
OD
Cowden Sendromu
(PTEN)
OD
Li-Fraumeni sendromu
(p53)
OD
Ataksi-telanjiektazi
(ATM) heterozigozite
OD
Kişisel-Ailevi Öykü
Over kanseri
Kolorektal kanser
Prostat kanseri
Fiziksel Muayene
Meme kanseri (erkek)
Over kanseri
Pankreas kanseri
İntestinal polip
Tiroid kanseri
Mental retardasyon
Deri lezyonları
Progresif makrosefali
Serebellar belirtiler
Beyin tümörü
Sarkom lösemi
Adrenokortikal kanser
Ailevi AT
Gastrointestinal polip,
kanser
Over, testis, pankreas
Peutz-Jeughers sendromu
(STK11)
OD
Dudakta melanosis
Gİ kanama
2.2.2.1. Meme Kanseri Patogenezinde Rol Oynayan Onkogenler;
1. Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü (EGFR)
Hücre membran reseptörü olan EGFR ailesi; EGFR, HER2, HER3 ve HER4’den
oluşur. EGFR, TK aktivitesine sahiptir (39). Ligandı olan peptid büyüme faktörleri
gelip bağlandığında reseptör homo ya da heterodimerizasyonu gercekleşir ve bunu
TK bölgelerindeki otofosforilasyon izler. EGFR’nin otofosforilasyonu diğer hücre içi
substratların fosforilasyonuna yol acar. Bu aktivasyon sonucunda nukleusta bulunan
transkripsiyon faktörleri uyarılır ve aşırı hücre bölünmesi gerçekleşir (38,39). EGF
(Epidermal Büyüme Faktörü) ve EGFR (Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü)’ nin
meme ve ceşitli karsinom tiplerinin progresyonu ve patogenezinde merkezi bir role
19
sahip olduğu yapılan calışmalarda gösterilmiştir. Meme karsinomlarının %1636’sında EGFR aşırı ifade edilmesi durumu vardır (38).
2. CerbB-2 (HER-2/neu)
HER-2/neu (İnsan Büyüme Faktör Reseptörü) veya p185, bir proto-onkogen olup,
kromozom 17q21’de lokalize olmuştur ve sinyal iletiminde görevli 185 kDa’luk
(p185) bir transmembran proteini kodlamaktadır. HER-2/neu proteini, normal hücre
proliferasyonunda önemli bir role sahiptir. HER-2/neu proteininin aşırı ifadelenmesi
ya da genin amplifikasyonu meme kanserlerinde kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir
(38). Ayrıca bu onkogenin kopya sayısı ile tümör şiddeti arasında da bir orantı
bulunmuştur (39).
3. Ras (Rat Sarkoma virüsü onkogeni)
Ras bir proto-onkogen ürünüdür. Aktif GTP-bağlı (Guanozin trifosfat) halde ya da
inaktif
GDP-bağlı
(Guanozin
difosfat)
durumda
bulunmaktadır.
Plazma
membranından, nukleusa sinyal iletiminde önemli bir aracı moleküldür. Ras
mutasyonları malign transformasyona öncülük eder (38).
4. c-Myc (Myelomatosis virüs onkogeni)
c-Myc proto-onkogeni kromozom 8q24.1’e yerleşmistir. Hücre proliferasyonu ve
apoptoziste görevli genlerin transkripsiyonunu düzenler. c-Myc geni meme
tümörlerinin
%15-25’inde
aşırı
ifadelenmekte
ve
kotu
prognoz
ile
ilişkilendirilmektedir (38,39).
5. Siklinler, Siklin Bağımlı Kinazlar ve İnhibitorleri
Siklinler, siklin bağımlı kinazlar (CDK) ve inhibitorleri (CDKI) hücre döngüsünü
doğrudan kontrol eden proteinlerdir. Meme kanserlerinde siklin D1 ve siklin E’nin
aşırı ifadelendiği saptanmış ve prognostik faktör olabileceği ileri sürülmüştür (39).
20
2.2.2.2. Meme Kanseri Patogenezinde Rol Oynayan Tümör Supresör Genler
1. P53 (Protein53, TP53, Tümör Protein53)
P53 geni 17. kromozomun p13-1 bandına yerleşmiştir ve moleküler ağırlığı 53
kDa’luk nuklear bir proteini kodlar. UV ışık, karsinojenler ve sitostatiklerin DNA’da
oluşturdukları hasarı ortadan kaldırmak üzere aktifleşir. Hasar düzeltilemez ise hücre
apoptoza yönlendirilir (39). Meme kanserlerinde, p53 genindeki bozukluklar veya
her iki alleldeki kaybı kotu prognoz ile ilişkilendirilmiştir (38,39).
2. ATM (Mutant Ataksi-Telanjiektazi)
Kromozom 11’de yerleşmiştir ve resesif olarak kalıtılır (68,75). Meme kanserlerinin
%2-7’sinde bu gen sorumludur (38).
3. PTEN (Fosfataz ve Tensin Homologları)
Germline mutasyonu 10. Kromozomun 10q23 lokusunda bulunur. Cowden
sendromuna neden olur (33). DNA tamirinde de rol alır (6).
4. BRCA1 ve BRCA2
BRCA1 geni kromozom 17q21 kromozomu üzerinde lokalizedir. 24 eksonu vardır.
BRCA2, kromozom 13q12.3’te lokalizedir, 27 eksondan oluşmuştur (41,42).
Ailesel meme kanseri saptanan olguların çoğunda hastalık, BRCA1 ve BRCA2
tümör baskılayıcı genlerde meydana gelen mutasyon kaynaklıdır (3,38). Bu genlerin
aynı zamanda DNA’nın tamirinde de rol aldığı gösterilmiştir, bu yüzden meme
kanserinde rolü oldukça fazladır (6). BRCA1 ve BRCA2 proteinleri genomik
stabilitenin sağlanmasında, DNA hasarında hücresel cevapta, transkripsiyonel
düzenlemede ve hücresel proliferasyonda görev alırlar (43). Birçok meme ve over
kanseri sporadiktir (kalıtımsal değildir), ancak kalıtımsal olan meme kanserlerinin
üçte birinden BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları sorumlu tutulmaktadır (22,41).
Birçok çalışmada da BRCA1 ve BRCA2
tümör baskılayıcı genlerindeki
mutasyonlarla meme kanseri ve over kanserinin ilişkili olduğu bulunmuştur. (44).
BRCA1 ve BRCA2’nin kromozomlardaki yerleşimi Şekil 2.6. ve Şekil 2.7.’de
gösterilmiştir (45).
21
Şekil 2.6. BRCA1 geninin kromozomdaki yerleşimi (45)
Şekil 2.7. BRCA2’nin Kromozomdaki Yerleşimi (45)
2.2.3. Ailesel Meme Kanseri ve Yatkınlık Genleri
Meme kanserlerinin büyük çoğunluğu sporadik vakalar olarak karşımıza çıkarken %
10 – 30 oranında ise kalıtsal nedenli ailesel meme kanseri karşımıza çıkar. Meme
kanseri oluşumuna birçok gen etki eder ancak kalıtsal meme kanserlerinden sorumlu
olarak, özellikle genom devamlılığının koruyuculuğunda iş gören proteinleri üreten
bazı genlerin germ hücrelerindeki mutasyonları gösterilmiştir. Kalıtsal meme
kanserinde gözlenen yüksek penetransa sahip meme kanserine yatkınlık genleri
olarak BRCA1 ve BRCA2 genleri bulunmuştur (6). Normalde her insanda genetik
yapının bir parçası olarak bu genler bulunur, risk altındaki kişiler bu genlerinde
22
mutasyon olan kişilerdir (42). Bu genlerdeki germ hücre soyu mutasyonlarını içeren
aile bireylerinde meme kanseri riski % 85 – 90, over kanseri riski % 60’tır (46).
BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki germ soyu mutasyonları, yüksek penetransa sahip
ve hastalık için yüksek risk oluşturan faktörler olarak birçok çalışmada gösterilmiştir.
Bu iki kansere yatkınlık genlerinin germ hücrelerindeki mutasyonları ovaryum
kanserlerinde %10, meme kanserlerinde %7 oranında dominant olarak kalıtım
gösterir. Halen ailesel meme kanseri için en şiddetli etkiye sahip mutasyonları
taşıyan bu iki gen, meme kanseri risk tespitinde mutasyon analizlerinin yapılmasında
ön sırada yer almaktadır (6,39).
Meme kanser genleri olarak bilinen BRCA1 ve BRCA2’nin, 1994 ve 1995’teki
keşifleri, herediter meme kanserli hastaların optimal tedavileri konusunda birçok
soru ortaya atılmasına sebep olmuş, risk altındaki popülasyon için kanser
görüntüleme yöntemlerinin gelişmesinde patlamaya sebep olmuştur. Gerçekte
normal genetik yapının bir parçası olarak herkes bu genleri taşır, meme kanseri
açısından risk altındaki kişiler ise bu genlerde mutasyona sahiptirler. BRCA1 ve
BRCA2 genlerindeki mutasyonlar, heterozigot taşıyıcılar için meme ve over kanseri
açısından kuvvetli predispozan faktörlerdir (42,47).
Bu BRCA genlerinin 1994 ve 1995’te klonlanmasından sonra birçok ülkede o
toplumlara özgü mutasyon belirlemesi ve risk değerlendirmesi çalışmaları
başlatılmıştır. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü’nde 1997 yılında bu yana bu
genlerin mutasyonlarını belirlemeye yönelik bir proje başlatılmıştır (46). Türk
toplumuna özgü sayılacak tekrarlayan bir mutasyon bildirilmemiştir (39). Tablo 2.3.
‘de BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında yaşam boyu kanser gelişme riski
gösterilmiştir. Ancak bu rakamların yaşam boyu riski yansıttığı ve taşıyıcılarda
kanser gelişim riskinin yaşa bağlı olarak değiştiğini unutmamak gerekir (48).
23
Tablo 2.3. BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında yaşam boyu kanser gelişme riski (48)
70 Yaşında Kümülatif Risk (%)
Kadın
BRCA1
Mutasyon Meme
Taşıyıcılığı
Meme
Prostat
Kanseri
Kanseri
16 – 53
?
25
27
6 – 14
20
1.5
< 0.1
10
Kanseri
40 -87
BRCA2
Over Kanseri
Mutasyon 28 -84
Erkek
Taşıyıcılığı
Genel Popülasyon
8 – 10
2.2.3.1. BRCA1 geni
Bu genin meme kanseri ile ilişkilendirilmesi fikrini ilk Miki ve ark. ortaya atmıştır
(6,49). BRCA1 geninin ürünü olan 1863 amino asidin oluşturduğu 220 kDa‟lık
BRCA1 proteini, hücre nükleusunda lokalizedir ve hücre döngüsüne bağlı olarak
fosforile durumda bulunmaktadır. Çekirdekteki ekspresyonu ve fosforilasyonu, hücre
döngüsünün geç G1 ve S fazlarında artar ve mitoz esnasında en yüksek seviyeye
ulaşır. BRCA1 ekspresyonu ubikitinasyon yoluyla ve proteazoma bağlı yıkımla
azalır. BRCA1 proteini (Şekil 2.5.’te gösterilmiştir.) , N terminalinde çinko bağlayan
yaklaşık 100 aminoasitlik özel bir RING (Gerçekten İlginç Yeni Gen) bölgesi ve C
terminalinde ise yaklaşık 90 aminoasitlik BRCT (Meme Kanseri Karboksil
Terminali) tekrar bölgeleri içermektedir. BRCA1’in tümör baskılayıcı özelliğinde bu
iki fonksiyonel bölgenin önemi dikkat çekmektedir (6,42). Santral bölgesinde ise
nükleer lokalizasyon sinyalleri içerir (42).
Şekil 2.8. BRCA1 proteini (6)
24
Ring Bölgesi; BRCA1 proteinin N terminal bölgesine bitişik çinko parmak (zinc
finger) dizisi vardır. Bu dizi sistein ve histidin rezidüleri içerir ve RING domaini
olarak bilinir. Tam olarak tanımlanmış bir fonksiyonu olmamasına rağmen bu
bölgenin DNA ile etkileşimde olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca
heterokromatin korunması, spermatogenez ile ilgili görevleri olduğunu gösteren
çalışmalar yapılmıştır (6,46).
BRCT Bölgesi; BRCA1 C terminal (BRCT) bölgesi DNA hasar cevabında integral
sinyal modülüdür. Kanıtlanmış fosfo-peptid bağlanma bölgesi rollerinden başka,
BRCT bölgeleri fosforilasyondan bağımsız protein etkileşimleri, DNA bağlanma ve
pADPr (poli-ADP-riboz) polimeraz bağlanma görevleri vardır . BRCA1‟in BRCT
bölgesindeki kanser oluşturan mutasyonlar ve kötü huylu polimorfizmler,
transkripsiyonel aktivasyonunu kaybetmesiyle birlikte RNA polimeraz II bağlama
yeteneğinin kaybedilmesine neden olmaktadır (6).
BRCA mutasyonlarının çoğu tam sentezlenmemiş protein oluşumu ile sonuçlanır.
Bununla ilgili kanser ailelerinde yapılan çalışmada BRCA1’in C-ucunun eksik
sentezlenmesine neden olan mutasyonların daha çok meme kanserine, büyük
bölümünün eksik kalmasına neden olan 5’-ucuna yakın mutasyonların ise hem meme
kanseri hem de over kanserine yol açtığı bildirilmiştir (46).
BRCA1 Sendromu: OD geçişli, BRCA1 geninde mutasyonlara bağlı olarak, meme
ve over tümörlerine karşı artmış eğilim görülen kalıtımsal tümör sendromlarıdır. Ek
organ tutulumları kolon, karaciğer, endometrium, serviks, fallop tüpleri ve
peritondur.
BRCA1 mutasyonlu hastalarda, epitelyal tümörler en sık verilen histolojik tanıdır
(42).
BRCA1, DNA tamirinde, transkripsiyonel regülasyondai hücre büyüme kontrolünde
ve genomik bütünlüğün sağlanmasında rol oynar. BRCA1, endokrin dokularda
eksprese edilir, fakat özellikle erken gelişim sırasında diğer hücrelerde de mevcuttur
(42).
25
Hücre büyüme kontrolü ve nükleer fonksiyonlarda çeşitli dokularda görev alan
BRCA1 proteini birçok fonksiyonel bölgeye sahiptir. İyonize radyasyon ya da X-ray
ışınları ile ortaya çıkabilen çift zincir kırıklarının homolog tamirinde ve genotoksik
homolog olmayan son birleşmesi (Non-Homologous End-Joining, NHEJ) tamir
yolağında rol alır. Bu çift zincir kırıkları doğal radyasyon veya diğer mutajenik
ajanlara maruziyetten kaynaklanacağı gibi kromozomlardaki genetik materyali
değişimlerinin
olduğu
esnalarda
da
(kross-over,
homolog
rekombinasyon)
gerçekleşebilir. BRCA1 geninin kodladığı protein, diğer tümör baskılayıcılar, DNA
hasar sensörleri, sinyal dönüştürücülerle etkileşerek BASC (BRCA1 ilişkili genom
gözetim kompleksi, BRCA1 associated genom survelliance compleks) oluşturur.
DNA hasarı oluştuğunda BASC kompleksi BRCT bölgesine bağlanır ve DNA tamir
edici diğer protein ve enzimler için liman görevi görür. Tamir edildikten sonra
ayrılır.
BRCA1‟e bağlı
homolog tamirin
yokluğunda kırık
kromozomlar
duplikasyonlar, delesyonlar ve translokasyonlar oluşturur. Moleküler düzeyde
genomik instabilite fonksiyon kazanım/kayıpları ile hücre büyümesi kontrolünde
önemli rol oynar (6). Rekombinasyonel tamir, hasarlı DNA‟nın diğer bir hasarsız
moleküle rekombinasyonu temeline dayanır. Bu mekanizma DNA replikasyonu
sırasında karşılaşılan ve normal replikatif DNA polimerazlar ile kopyalanamayarak
bir replikasyon çatalının ilerlemesini bloke eden, timin dimerlerinin veya çift DNA
kırıklıklarının bulunduğu hasarların onarımında sıklıkla kullanılır. Kalıtsal meme
kanserinden sorumlu olan genlerin özellikle BRCA1 ve BRCA2‟nin nin kodladığı
proteinlerin homolog rekombinasyon ile çift iplik kırıkların onarımında görevli
olmaları, bu DNA onarımındaki bozukluğun, kadınlarda en yaygın kanserlerden
birisinin gelişimine yol açabileceğini göstermektedir. BRCA1 genom içeriğinin
bütünlüğü için gerekli olması nedeniyle “caretaker” tümör baskılayıcı gen olarak
sınıflandırılmıştır. Amino asit dizisinin C terminali (BRCT) transkripsiyonu aktive
edebilir ve DNA hasarından sonra hücre döngüsünü arreste sokan genlerin
transkripsiyonu düzenler.
BRCA1 mutasyonları ailesel meme kanserlerinin yarısından sorumluyken sporadik
vakalarda da nadiren rastlanmıştır. Bu vakalarda da BRCA1 ekspresyonu belirgin
derecede indirgenmiş durumdadır, bunun mekanizmasının da metilasyon olduğu
gösterilmiştir (6,49).
26
2.2.3.2. BRCA2
BRCA2 de yüksek geçişli bir gendir (47). İnsan vücudu BRCA1’e çok benzer bir
paternde, BRCA2 mRNA eksprese eder fakat en yüksek seviyeler meme ve timusta,
daha düsük oranlarda da akciğer, over ve dalakta gözlenir. Normal hücrelerde
BRCA2, özellikle hücre siklusunun geç-G1/erken-S fazında eksprese edilen nükleer
bir proteindir (42).
BRCA2’ye bağlı over kanserlerinin hemen hemen tümünden 11. Eksonun 3.3.kb’lik
bir bölümünde yer alan mutasyonlar sorumludur. Bu genin amino veya C-uçlarında
yer alan mutasyonlar sadece meme kanserine neden olmaktadır (46).
BRCA2; erkek üyelerinde meme kanseri sık görülen ve BRCA1 tespit edilmeyen
ailelerde keşfedilmiştir. Erken ortaya çıkan meme kanserine karşı belirgin artmış
eğilim ve erkek meme kanseri yanı sıra daha az sıklıkla da pankreatik ve over kanser
gelişimi için ek risk faktörü olan, OD geçişli kalıtımsal bir tümör sendromudur. Hem
kadın, hem de erkekler BRCA mutasyonları için taşıyıcı olabilirler. Ancak sadece
BRCA2 mutasyonlarının erkek meme kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir (33).
BRCA2 Sendromu; Erken ortaya çıkan meme kanserine karşı belirgin artmış eğilim
ve erkek meme kanseri yanı sıra daha az olarak da pankreas ve over kanseri gelişimi
için ek risk faktörü olan, OD geçişli kalıtımsal tümör sendromudur. Nadir olarak da
cilt melanomaları, safra kesesi ve bilierduktus tümörleri ve fallop tüp karsinomları
için risk taşır. BRCA1’e göre daha az sıklıkla rastlanır. Tanısı BRCA2 gen
mutasyonlarının tanımlanması ile konur (42).
BRCA1 ve BRCA2 genleri ve sendromlarının karşılaştırılması Tablo 2.4.’de
verilmiştir.
27
Tablo 2.4. BRCA1 Ve BRCA2 Genlerinin Karşılaştırılması (42)
Karakteristik
BRCA1
BRCA2
Kromozom
17q21
13q12.3
Gen Boyutu
81 kb
84 kb
Protein Boyutu
1863 amino asit
3418 amino asit
Fonksiyon
Tümör süpresör
Tümör süpresör
Transkripsiyonel regülasyon
Transkripsiyonel regülasyon
DNA tamiri
DNA tamiri
Mutasyonlar
>500 identifikasyon
>300 identifikasyon
Popülasyondaki Mutasyonlar
Yaklasık % 0.1
Yaklasık % 0.1
Meme Kanseri Riski
% 60-80
% 60-80
Ortaya Çıkış Yaşı
Daha genç yas(40-50)
50 yaş
% 52
% 32
% 81 ( %20-40 risk)
% 14 (%10-20 risk)
<% 20
% 76
Prostat, kolon, pankreas
Prostat,
Tek
gene
bağımlı
meme
kanserli
aileler
Meme ve over kanserli aileler
Erkek ve kadın meme kanserli
aileler
Diğer tümör riskleri
pankreas,
mide,
melanoma,
kolon
Sporadik meme kanserindeki
Çok ender (<% 5)
Çok ender (<% 5)
Belli etnik gruplarda spesifik
Belli etnik gruplarda spesifik
mutasyonlar bulunmus
mutasyonlar bulunmus
Yüksek, medüller karsinoma
Sporadik meme kanserlerine
(%
benzer
mutasyonlar
Epidemiyoloji
Meme Kanseri Patolojisi
13), kötü diferansiye
karsinoma,
ER
(östrojen
reseptörü), PR (Progesteron
Reseptörü) ve Her2/neu(-)
ve p53 mutasyonlu tümör
insidansı
BRCA1 ve BRCA2 arasındaki temel fark BRCA2 mutasyonunda artmıs erkek meme
kanseri riskidir. Bu kanserler prekanseröz DCIS (Duktal Karsinoma İn Situ)
28
komponenti olmaksızın direkt invaziv hastalığa ilerleme eğilimindedir. Buna bağlı
olarak da mamografik görüntüleme ile erken yakalanma şansı daha düşüktür (6). Bu
yüzden ailesel meme kanserine yönelik genetik taramalar önem kazanır.
Bu genler otozomal dominant biçimde aktarılırlar, yani mutasyon nesilden nesile
aktarılır ve her yeni soyun mutasyon taşıma olasılığı % 50’dir. Bu genler, Mendel
kanunlarına göre aktarılan tek – gen sendromlarından farklı olarak kanserin ortaya
çıkmasında kesin belirteç değildir. Taşıyıcı olanlarda meme kanseri daha erken
yaşlarda ve/veya birden fazla farklı bölgede ortaya çıkar (33).
Meme kanseri konusunda yapılan epidemiyolojik çalışmalar erken menarş, ilk
doğumun geç yaşta yapılması, hiç doğurmama, hormon kullanımı gibi çevresel ve
davranışsal bir takım etkilerin BRCA1/2 ile bağlantılı kanserlerin ortaya çıkışını
etkilediğini göstermiştir (33). Bu mutasyonlu genlere sahip kadınlarda meme kanseri
riski normal popülasyona göre % 80 artar (50).
2.2.4. Genetik Test ve BRCA Analizi
Meme kanserinde genetik test, hastanın özgeçmiş/soygeçmiş ve hastalık öyküsü ile
riski olduğu düşünülen klinik tabloya uygun olarak BRCA1, BRCA2, P53 veya
PTEN için tüm gen DNA analizi yapılmalıdır. Test sonucunda bulunmuş olan
mutasyonun hastalıkla ilişkisi referans veri tabanından kontrol edilmelidir ve buna
göre bir rapor düzenlenir (35). Bu testler meme kanseri riskini belirlemede kullanılır,
ancak burada önemli olan bu testlerin herkese uygulanmaması gerektiğidir (51).
Öncelikle ailesel kanser öyküsü bulunan bireylerle görüşülmeli ve kişi hakkında
yeterli bilgiler alınmalı, bu bilgilere göre testin yapılıp yapılmayacağına karar verilir.
BRCA DNA Analizi önerilen durumlar;
1. 50 yaşından önce meme kanseri gelişmiş kişilerde
2. 2 veya daha fazla akrabasında meme kanseri saptanmış kişilerde
3. Meme kanseri saptanmış erkek akrabası bulunan bireylerde
4. Aynı memede 2 kez kanser gelişimi öyküsü
29
5. Her iki memede kanser saptanması
6. Herhangi bir yaşta saptanan over kanseri öyküsü (51)
Bu kriterleri taşıyan hastanın yaklaşımı Şekil 2.9. ‘daki gibi olmalıdır (35).
Şekil 2.9. HBOC (Herditer Meme ve Over Kanseri) kriterlerine uyan hastaya
yaklaşım algoritması (35)
Meme kanseri kalıtsal olarak taşınsa bile ileri yaşlarda ortaya çıkan ve erken tanı ile
tedavisi yapılabilen bir hastalıktır. Bu yüzden çocuklarda veya anne karnındaki
bebeklerde BRCA gen testi yapılmaz. BRCA testi 18 yaşından sonra yapılmalıdır.
Ancak, ileri moleküler genetik yöntemler uygulanarak henüz hamilelik oluşmadan
preimplantasyon genetik tanı (PGT) yöntemiyle kalıtsal kanser taşımayan embriyolar
seçilerek gebelik oluşturulabilir (52). BRCA mutasyonu bulunan kişilerde bu
mutasyonun yavruya aktarılması ihtimali % 50’dir. Tıbbi teknolojiler geliştikçe bu
oranın düşürülmesine yönelik çalışmalar artmış ve bu amaçla PGT yöntemi
kullanılarak mutasyonlu gen aktarımı azaltılmıştır. Bu yöntem BRCA geninden
dolayı
meme
kanseri
olan
kadınların
çocukları
için
profilaktik
amaçla
kullanılabilmektedir (43).
Risk altında olduğu saptanan ve bu nedenle BRCA DNA analizinin önerildiği
kişilerde incelenen genetik bölgelerin büyük olması nedeniyle teknik sıkıntılar
bulunmaktadır.
30
Hastalarda BRCA1 gen bölgesinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda 1200'e yakın
mutasyon tanımlanmıştır. Bugüne kadar BRCA2 gen bölgesinde 900'ün üzerinde
mutasyon tanımlanmıştır (51). Yüzlerce mutasyon tanımlanmış olmasına rağmen
yine de bunlar mutasyonların tamamını temsil etmeyebilir, rutin tetkiklerde
saptanamayan mutasyonlar da olabilir (42).
BRCA genlerinde mutasyon analizi DNA üzerinde gerçekleşen değişikliklere ve
aranılan mutasyonun niteliğine bağlı olarak değişik yöntemlerle gerçekleştirilir.
Hasta örneklerinde farklılıklar saptandığında bunların niteliği DNA dizi analizi ile
belirlenir. Çok uzun süren ve uğraş gerektiren bu yaklaşımda sonuçların elde
edilmesi aylarca sürebilir. Ancak mutasyonların büyük bölümü tam sentezlenmemiş
bir proteinin oluşumu (kayma mutasyon –frame shift-) ile sonuçlandığından hastaya
ait BRCA proteininin laboratuarda in vitro sentezlenerek incelenmesi esasına
dayanan Protein Trunkasyon Testi, genetik analizleri kısmen kolaylaştırmıştır (46).
DNA dizi analizi testinde bazı olgularda sonuçların kesinleşmesi için kişinin
kendisinden tekrar kan örneği veya aile bireylerinden kan örnekleri istenebilmektedir
(51). Zahmetli bir test olduğu için doğru bir risk değerlendirmesi sonrasında
yapılmalıdır.
Mutasyon saptanan hastalarda tekrar yaşam boyu risk değerlendirilmesi yapılmalıdır.
Mutasyonun varlığının %100 kanser olacağı ya da mutasyonun çıkmamasının kanser
olmayacağı anlamına gelmediği hastaya açıklanmalıdır. Bu sonuç hastaya
artmış/azalmış risk olarak yaşıtlarına göre kıyaslanarak sayısal olarak verilmelidir.
Mutasyon taşıyıcılarına kanser riskini azaltıcı önlemler anlatılmalıdır. Tüm bu
bilgiler danışmanlık raporunda yazılı olarak hastaya sunulmalıdır. Özellikle birinci
derece yakınları için mutasyonu taşıma riski raporda yer almalıdır (35).
BRCA mutasyonu taşıdığı tespit edilen hastalarda koruyucu önlem olarak
uygulanması gerekenler Tablo 2.5. ‘de gösterilmiştir.
31
Tablo 2.5. BRCA mutasyonu taşıyıcılarında koruyucu seçenekler (40)
Seçenek
Aralık
Başlama Yaşı
KKMM
Aylık
18
KMM
Yıllık veya 6 aylık
25
Mamografi
Yıllık
25
Pelvik Muayene
6 aylık
25-35
TVUSG ( transvajinal
İki yılda bir
25-35
ultrasonografi) ve CA125
(Kanser Antijeni125)
Proflaktik mastektomi
Proflaktik salpingoooferektomi
Mutasyon taşıyıcıları “yönetiminde” değişik seçenekler vardır, ancak her kişinin
bireysel olarak değerlendirilmesi gerekir ve kişiye özel bir yaklaşım seçilmelidir.
Risk azaltıcı mastektomi ve salpingoooferektomi uygun vakalarda ve ancak genetik
danışma ile birlikte önerilmesi gerekir. Ama hastaya bu koruyucu girişimlerin de
kanser gelişimini yüzde yüz önleyemediği açıklanmalıdır (48).
Genetik testlerle ilgili etik tartışmaları sıkça yapılırken BRCA testlerinin de etik
etkileri vardır;
•
Bilgilendirme ve Bilgilendirme onayı; testlerde mutasyon sonuçları kesin
olarak verilirken kanser oluşması sadece risk olarak belirlenmektedir.
Sonuçlar sosyal baskıya neden olabilir.
•
Kişinin test olup olmayacağını seçme hakkı vardır.
•
Diğerlerinin hakları; bu test bireysel bir test olsa da gen aktarımıyla
başkalarına da geçiş söz konusu olduğu için diğerlerinin haklarını da
düşünmek gerekir.
•
Gizlilik ve mahremiyet, genetik testlerde ciddi önem taşır.
•
Genetik ayrımcılık riski vardır.
•
Prenatal tanı sonuçlarında bu durum ortaya çıktığında kürtaj, abortus,öjeni
gibi etik olarak tartışılan bazı konuların gündeme gelmesidir (53).
32
2.3. Meme Kanseri Evrelemesi
Evreleme, kabul edilen bir plan uyarınca hastaları, hastalıklarının yaygınlık
derecesine göre gruplara ayırma işlemidir (3). Meme kanserinin yaygınlık
derecesinin
saptanması
ve
hastaların
daha
homojen
gruplar
halinde
değerlendirilmesi, uygulanacak tedavi biçiminin ve hastalığın prognozunun
belirlenmesinde yarar sağlayacaktır (30). Tedavi planının yapılması, prognozun
tayini, tedavi için uygulanan çeşitli yöntemlerin tedavi gücünün karşılaştırılması için
her hastanın kesinlikle evrelenmesi gerekir. Klinik evreleme için kullanılan çeşitli
sistemler vardır. Dünyada ve ülkemizde en çok kullanılan (1987) UICC (Uluslararası
Kanser Kontrol Örgütü) ve (1988) AJCC (Amerikan Kanser Komitesi) ‘nin
biçimlendirdiği TNM sistemidir (3,11,30). Buna göre tümör büyüklüğü T, koltukaltı
lenf gangliyonu N, uzak metastazlar M ile temsil edilir (12,29).
Meme kanserinde TNM sınıflaması ve evreleme Tablo 2.6. ve Tablo 2.7.’de
gösterilmiştir.
Tablo 2.6. Meme Kanserinde TNM Sınıflaması (3,11)
T
Primer Tümör
Tx
Primer tümör değerlendirilemeyebilir
T0
Primer tümör bulgusu yok
Tis
Tümör bulgusu olmayan Paget hastalığı, insitu tümör
T1
Tümör 2 cm veya daha küçük
T1a
Tümör 0.5 cm veya daha küçük
T1b
Tümör 0. 5 den büyük, fakat 1 cm yi aşmamış
T1c
Tümör 1 cm den büyük, fakat 2 cm yi aşmamış
T2
Tümör 2 cm den büyük fakat 5 cm yi aşmamış
T3
Tümör 5 cm yi aşmış
T4a
Toraks duvarına ulaşmış
33
T4b
Meme derisinde ödem (Peau d’orange dahil ),ülserleşme, tümörlü memede
yandaş deri lezyonları
T4c
T4a+T4b
T4d
İnflamatuar kanser
N
Bölgesel lenf gangliyonları
Nx
Bölgesel lenf gangliyonları değerlendirilemeyebilir
N0
Bölgesel lenf bezi metastazı yoktur.
N1
Aynı taraf koltukaltında bir ya da fazla mobil lenf gangliyonuna metastaz
N2
Aynı taraf koltukaltında bir yada fazla lenf gangliyonunda metastaz; fakat
bu lenf gangliyonları birbirlerine ya da dokulara yapışık
N3
Tümörün bulunduğu taraftaki iç mamaria lenf ganglion grubuna metastaz
M
Uzak metastazlar
Mx
Uzak metastazların varlığı değerlendirilemeyebilir
Mo
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastazlar mevcut
Tablo 2.7. Meme Kanserinde Evreleme (11)
Evre 0
TisN0M0
Evre 1
T1N0M0
Evre 2a
T1N1M0 – T1N1M0
2b
T2N1M0 – T3N0M0
Evre 3a
T1N2M0 – T2N2M0 – T3N1M0 – T3N2M0
3b
T4 herhangi bir NM0 – herhangi bir TN3M0
Evre 4
Herhangi bir T, Herhangi bir NM1
34
• İnflamatuar kanserler Evre 3b olarak kabul edilir.
• Aynı memede aynı anda birden fazla tümör varsa, T için en büyüğünün boyutu
alınır.
• Her iki memede aynı zamanda tümör varsa, her meme ayrı evrelendirilir.
• Deri ya da meme başı retraksiyonu olup olmayışı durumu değiştirmez (27).
2.4. Meme Kanseri Tanısı
Meme kanserinde mortaliteyi azaltmanın en güvenilir yolu erken tanı ve tedavidir
(3). Son yıllarda, moleküler araştırmalar meme kanseri teşhis ve tedavisinde önemli
gelişmelere sebep olmuştur (15).
Hastaların genellikle ya kendi kendilerine veya rastgele bir muayene sırasında tespit
edilen kitle ile başvurduğu bilinmektedir (3,20).
Meme kanserinin tanısı temel olarak 3 yolla yapılır;
Kendi kendine meme muayenesi (KKMM)
Klinik muayenesi
Mamografi (11)
Diğer bir sınıflamaya göre kanser tanısı fiziksel muayene ve laboratuar muayene
teknikleri olarak ikiye ayrılır (23).
Fizik muayene: Fiziksel muayenede şu yöntemler izlenir;
a) Anamnez; hastanın soy ve özgeçmişinin bilinmesi, kanser riski konusunda bilgi
verir. Ailede meme kanseri olup olmadığı, menarş yaşı, ilk doğum yaptığı yaş,
hormon preparatı kullanımı hakkında bilgi alınır ve riskli gruplara dahil olup
olmadığına bakılır (3,23).
Karaciğer büyümesi veya lenfadenopati yönünden batın muayenesinin yapılması;
kemik metastazı açısından kemik ağrılarının olup olmadığının sorulması gerekir (20).
35
b) İnspeksiyon; Belden üst kısmı soyunmuş ve kolları yanında olmak üzere dik
oturtulan hastanın karşısına geçilir. Memelerin büyüklük ve simetrisine bakılır.
Deride renk değişikliği, eritem, ülserasyon, retraksiyon, ödem, çukurluk, biçimde
deformasyon olup olmadığına bakılır. Ardından hastanın kolları yukarı kaldırılarak
memeler tekrar gözden geçirilir (23).
c) Palpasyon; hasta muayene masasına yatırılır ve muayene olacak taraftaki omuzun
altına küçük bir yastık konur. Aksiller ve supraklavikular bölge ile başlanır. Bu
şekilde hazırlanmış hastada bir elin parmaklarının iç yüzeyiyle sistematik olarak
muayene edilir. Meme dokusundaki tümörün mobilitesi ve fiksasyonu, tümörün
karakteri hakkında bilgi verir. Tümörün mobil olup parmakların arasından kaçması
selim olduğuna işaret eder. Kanser olanlar ise meme dokusu içinde oldukça fiske
durumdadır (3,23).
Laboratuar Muayene Yöntemleri:
a) Mammografi; Tümörün palpe edilemediği dönemde, meydana çıkmasını
sağlamak amacıyla kullanılan bir röntgen tekniğidir ve en önemli avantajı, kanserin
fiziksel semptomları ortaya çıkmadan önce bulguları ortaya koymasıdır (1,23).
Yöntemin
esası,
memeyi
oluşturan
yumuşak
dokular
arasındaki
dansite
değişikliğinden röntgen ışınının farklı absorbsiyonuna dayanmaktadır (30).
Çalışmalara göre düzenli mammografi meme kanseri mortalitesini %25-45 oranında
azaltmaktadır
(7).
Ayrıca,
mikrokalsifikasyonlar,
mamografilerin
büyük
çoğunluğunda rastlanan bir bulgu olup mamografi, mikrokalsifikasyonların
saptanmasında kullanılan tek tanı yöntemidir. Tüm kanser olgularının %30-40’da
mikrokalsifikasyon görülmesi erken tanıda mamografinin önemini vurgulamaktadır
(3). Ancak 35 yaş altı için önerilmemektedir. Mammografide Tablo 2.8.’de
gösterilen BIRADS (Meme Görüntüleme Raporlama ve Veri Sistemi) kategori
sınıflandırılması kullanılır (7).
36
Tablo 2.8. Mammografide BIRADS Kategori Sınıflandırılması (7)
Kategori
Anlamı
0
İlave görüntüleme yöntemleri gerekir
1
Normal Mamografi
2
Benign bulgular, olağan dışı takip gerekir.
3
Muhtemel benign bulgular, kısa dönem takip gerekir.
4
Şüpheli bulgular, malignitenin ekarte edilemediği bulgular,
biyopsi önerilir.
4A
Hafif dereceli şüpheli
4B
Orta dereceli şüpheli
4C
İleri dereceli şüpheli
5
Yüksek olasılık ile malignite düşündürücü bulgular
6
Malign olduğu bilinen (biyopsi ile verifiye), ancak henüz kesin
tedavi uygulanmamış olgular
b) Kserografi; X ışınları aracılığıyla memenin, elektrikle yüklenmiş selenyumlu,
alüminyum plaklarda görüntüsü alınır.
c) Termografi; habis urların diğer dokulardan daha fazla kızılötesi ışın yaydığı için
farklı görüntü oluşturmasından yararlanılarak görüntü alınır. Bu yöntemle kesin tanı
konulamaz.
d) Pnomokistografi; meme kistinin ponksiyonla içinin boşaltılmasından sonra hava
ile doldurularak röntgenin alınması işlemidir.
e) Transillüminasyon; memenin karanlık bir odada bir tarafından verilen kuvvetli bir
ışıkta incelenmesidir.
f) Sitolojik muayene; memedeki solid bir kitledeki selüler materyalde, kist içindeki
sıvıda ya da memebaşı akıntısında kanser hücresi aranmasıdır.
g) Ultrasonografi; memenin kistik lezyonlarının ortaya konmasında kullanılır, çok
hassas bir yöntem değildir.
h) Lenfografi; lenf kanalları ve lenf gangliyonlarının durumlarını incelemek için
kullanılır.
i) Kompüterize aksiyal tomografi (CAT Scan); memedeki lezyonları belirlemek için
uygulanan CAT scanning ilkelerinin uygulandığı deneysel bir tekniktir (23).
37
j) Biyopsi; kanserde kesin tanı biyopsi ile konur (23). Genellikle ince iğne
aspirasyon
biyopsisi,
sınırlı
insizyonel
biyopsi
ya
da
geniş
lokal
eksizyontekniklerinden biri veya birkaçı kullanılır (20).
Laboratuar testleri içinde tam kan sayımı (CBC) yapılmalı ve kan biyokimyasına
(özellikle alkalen fosfataz (ALP), SGOT (Serum Glutamik Oksaloasetik asit
Transaminaz), SGPT (Serum Glutamil Piruvat Transaminaz), LDH (Laktat
Dehidrogenaz) ve bilirubinler) bakılmalıdır (20).
k) Magnetic Resonans Imaging (MRI); mamografik olarak memeleri yoğun olan ve
meme koruyucu cerrahi girişim düşünülen hastalarda operasyon öncesi multifokal ve
kontrlateral tümör varlığının gösterilmesinde kullanılır (3). Maliyetinin yüksek
olması nedeniyle rutinde kullanılmaz (20).
Kendi Kendine Meme Muayenesi: KKMM, 20 yaşından sonra, her bayanın ayda bir
yapması gereken bir muayenedir. KKMM, bütün kadınlar için uygulaması kolay,
ekonomik, özel araç-gereç gerektirmeyen, güvenli ,non-invaziv bir işlem olan ve
sadece kişilerin beş dakikasını alan, meme kanseri için etkili bir erken tanı
yöntemidir (3). KKMM, meme kanserinin erken tanısı ve tedavisinde faydalı olduğu
kadar, yaşam süresinin uzatılmasında da büyük ölçüde etkilidir (23). Araştırmalar,
meme kanserinde kadınların kitleyi ilk bulan kişiler olduğunu göstermektedir, bu da
KKMM’yi daha da önemli kılmaktadır (1,3,23).
Tarama;
Meme
kanserinin
erken
tanısında
kullanılan
tarama
yöntemlerinin
önem
kazanmasının en önemli nedeni; meme kanserinin tarama yöntemlerine ve tedaviden
sonra yapılan kontrol programlarına bağlı olarak mortalitesi ve morbiditesi azaltılma
olasılığı bulunan birkaç kanser türünden biri olmasıdır (1). Meme kanserinde
hastalığın erken ya da geç evrede belirlenmesi yaşam süresi ve kalitesini etkiler, aynı
zamanda daha başarılı tedavi şansını da beraberinde getirir (1,24). Meme kanserinde
erken evrede tanı konulması mortaliteyi azalttığı gibi memede koruyucu cerrahi
müdahale yapılabilme imkanı da sağlar. Erken tanının ciddi getirileri olduğu için
tarama çalışmaları önem kazanmaktadır. Tarama yöntemleri ile kadınlarda memedeki
38
normal olmayan bir gelişmenin erken dönemde saptanması, meme kanserinin
biyolojik olarak başlamasından sonra, klinik olarak semptom vermeden önce tespit
edilmesi hedeflenir. Meme kanserinde kullanılan tarama yöntemleri ‘’KKMM, klinik
muayene ve mammografi’’dir (24).
Özellikle meme kanseri riski yüksek olan kadınlarda tarama önem kazanmaktadır.
Bu taramalar BRCA1 ve BRCA2’nin mutasyonlu varyantlarını taşıyanlar için tarama
faaliyetleri yaygınlaştırılmaya çalışılmaktadır. Çünkü “Ailesel ya da kalıtsal meme
kanseri için tarama” güç bir iştir. İlk olarak ailesel meme kanseri erken dönemde
gelişen bir olgu olduğu için taramaların daha erken yaşlarda başlatılmasını ve daha
sık taramayı gerektirir. İkinci olarak, BRCA1 varlığı ile birlikte olan meme
kanserleri benign morfolojik özelliklere sahip olma eğilimindedir ve son derece
ender olarak kalsifikasyonlarla birliktedirler. BRCA1’in eşlik ettiği kanserlerin
fibroadenom ya da kolabe olmuş kistlerle bile ayrımında mamografi ve USG güçlük
yaşanabilir (5). Bu yüzden ailesel meme kanserlerinin teşhisinde geç kalınması gibi
sorunlar karşımıza çıkabilir.
Amerikan Kanser Birliği (ACS)’nin meme kanseri için yüksek risk taşıyan (BRCA
mutasyonlarını ya da diğer yüksek riskli genetik sendromları taşıyan ve Hodgkin
hastalığının tedavisi için radyasyon tedavisi alan) kadınlara yönelik önerilerde, 30
yaş itibarı ile yılda 2 kez mamografi çektirilmesi ve MRI ile inceleme yapılmasını
önermektedir (Risk taşımayanlarda 40 yaşından itibaren mamografi önerilir). Ayrıca
kişinin kendisinde BRCA mutasyonu olmasa bile birince derece yakınlarında BRCA
mutasyonu varsa ve kişi meme kanseri risk modellerine göre kanser riski yüksek ise
mamografi ve MRI önerilir (54).
ACS’ye göre meme kanserinin erken evrede tanımlanmasına yönelik olarak, önerilen
yaş ve sıklık özellikleri Tablo 2.9. ’da gösterilmiştir (3,24).
39
Tablo 2.9. Meme Kanserinde ACS Tarafından Önerilen Meme Kanseri Tarama
Rehberi (7)
Yaş
20 - 39
40 - 49
>50
KKMM
(Her ay)
KMM / Her yıl
KMM / Her 3 yılda
Mammografi / her yıl
(Bir – iki yılda bir)
2.5. Meme Kanseri Tedavisi
Meme kanserlerinde tedavi evreye göre değişmektedir (28).
• İn situ karsinom: Cerrahi yöntemle tümöral dokunun alınması
• Evre 1- Evre 2: Total mastektomi
Total mastektomi + Radyoterapi
Radikal mastektomi
Parsiyel mastektomi + Radyoterapi
Parsiyel mastektomi + Radyoterapi + Kemoterapi
• Evre 3: Polikemoterapi
Radyoterapi
Kemoterapi ile tümör çapı küçültülürse mastektomi yapılabilir.
• Evre 4: Polikemoterapi + Hormon Tedavisi
Genel olarak meme kanserlerinin tedavisinde cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve bu
üç tedavi yönteminin kombinasyonları kullanılarak lokal ve sistemik kontrol
40
sağlamak amaçlanır (25,30). Lokal kontrol, cerrahi girişimler ve radyoterapi ile
mümkün iken, sistemik kontrol kemoterapi ve hormonal tedavi ile sağlanır (25).
2.5.1.Cerrahi Tedavi
Meme kanserinin primer tedavisini cerrahi oluştururken özellikle erken evre meme
kanserlerinde ağırlık kazanmaktadır (18,26). Kanserli dokunun rezeksiyonundan
ibarettir;
ancak
organ
kaybı,
tekrarlama
riski
ve
tüm
kanser
tiplerine
uygulanamaması dezavantajıdır (50).
2.5.2. Radyoterapi
İlerlemiş meme kanserinde ve cerrahi tedavi uygulanamayan durumlarda,
ameliyattan sonra görülen lokal nükslerde ya da cerrahi tedaviyi destekleyici olarak
uygulanmaktadır (10). Bu uygulamada kanserli hücreler, spesifik frekans bandında
ve spesifik şiddette yakılır. Ancak kanserli hücrelerin yanı sıra sağlıklı hücreler de
zarar görür (50).
2.5.3. Kemoterapi
Tek bir ilaç ya da çeşitli kombinasyonlarla tedavi edilmesidir (10). Sıklıkla evre 3 – 4
hastalarının tedavisinde radyoterapi ile birlikte kullanılmaktadır. Erken evre meme
kanserinde de cerrahi tedavinin ve radyoterapinin yanı sıra mikrometastazları
önlemek amacıyla da kullanılır (28). Kanserli hücreler, kemoterapötik ilaçlarla bu
hücrelerin bölünmesini sağlayan mekanizmaları engelleme yoluyla öldürülür. Klasik
kemoterapötik ilaçların vücutta hedefe ulaşmaları zordur (50).
İn vivo ve in vitro çalışmalarda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu aracılık meme
kanserlerinde, sporadik olgulara göre farklı kemosensitivite tespit edilmiştir.
Preoperatif sistemik tedavi (PST) in vivo kemosensitivite değerlendirmesine olanak
verir. Ancak mutasyon taşıyıcıları için kemoterapi rejimi olarak net öneriler henüz
yoktur (55).
BRCA mutasyonu taşıyıcıları üzerinde yapılan bir çalışmada ER blokekeri
tamoksifenle yapılan kemoprevensiyonun meme kanseri riskini azaltabileceği
bildirilmiştir (56).
41
ACS meme kanserinde kemoterapinin kullanımını üç şekilde önermektedir;
•
Cerrahiden sonra (Adjuvan kemoterapi), cerrahi sonrası antineoplastik ilaçlarla
meme kanseri tedavisi adjuvan kemoterapi olarak adlandırılır. Cerrahi girişim ile
görülebilen kanserli dokular temizlenirken, sonrasında kemoterapi uygulanarak
olası temizlenememiş kanser dokularının öldürülmesi hedeflenir. Bu sayede
tümörün nüksetme ihtimali de azaltılmış olmaktadır (57). Aksilla pozitif
hastalarda adjuvan kemoterapinin nükssüz yaşam ve toplam sağkalım üzerindeki
olumlu etkisi en belirgin olarak premenopozal kadınlarda izlenmektedir, nükssüz
yaşamda %10, toplam sağkalımda ise % 20 kadar artış görülmüştür (25).
Adjuvan kemoterapinin sağladığı fayda tanı anında hastanın yaşına ve hormon
reseptör durumuna göre değişir (12).
•
Cerrahiden önce (Neoadjuvan kemoterapi), cerrahi öncesi kemoterapötik
ilaçlarla tedavi yapılmasıdır, genellikle cerrahi sonrası kullanılan ilaçla aynı
kimyasal tercih edilir. Sağkalım açısından adjuvan kemoterapi ile neoadjuvan
kemoterapinin getirileri hemen hemen aynıdır (57). Neoadjuvan KT potansiyel
pek çok avantajlara sahiptir;
Subklinik mikrometastazların sistemik
tedavisine erken zamanda
başlanmasını sağlamaktadır.
Kemoterapi ilaçlarının optimal dozda ve daha az toksisiteyle verilebilmesi
sağlanabilmektedir. Operasyon sonrası hastaların üçte birinden fazlasında
ciddi sorunlar geliştiği için, hastaların bir kısmı ya hiç adjuvan kemoterapi
alamamakta veya uygun doz ve sürelerde kemoterapi alamamaktadır. Bu
grup
hastaların
da
sistemik
kemoterapiden
tam
yararlanması
sağlanabilmektedir.
Tümörün kemoduyarlılığını in vivo değerlendirme şansı vermektedir.
Hastalığın prognozu hakkında bilgiler vermektedir.
Olgularda daha iyi cerrahi rezektabilite olanağı sağlamaktadır (58).
•
İlerlemiş meme kanseri olgularında, kemoterapi aynı zamanda kanserin meme
dışı dokulara yayıldığı kanser vakalarında da ya teşhis konulduğunda ya da
başlangıç tedavilerinden sonra kullanılır. Hasta kemoterapiyi ne kadar tolere
eder ve tümör ne kadar küçülürse tedavi süresi de bunlara bağlı olarak kısalır
(57).
42
Kemoterapide en yaygın olarak kullanılan ilaçlar şunlardır (57) ;
CMF (Siklofosfamid, metotreksat, 5-fluorourasil)
CAF (Siklofosfamid, adriamisin, 5-fluorourasil)
AC (Adriamisin, siklofosfamid)
AK (Epirubisin, siklofosfamid)
TAC (Dosetaksel, adriamisin, siklofosfamid)
AC_T (Adriamisin ve siklofosfamid, paklitaksel takip)
A_CMF (Adriamisin, CMF takip)
CEF (Siklofosfamid, epirubisin, 5-fluorourasil)
TC (Dosetaksel, siklofosfamid)
TCH (Dosetaksel, karboplatin ve HER2/neu tümörler için trastuzumab)
2.5.4. Hormon Tedavisi
Hormonoterapinin amacı, endokrin bezleri ortadan kaldırmak veya dışarıdan ek
hormon vermek ya da hormonların etkilerini bloke etmektir (10). Hormon tedavisi
sistemik bir tedavi yaklaşımıdır ve kemoterapi gibi adjuvan ve neoadjuvan olarak
kullanılabilir. Kadın vücudu söz konusu olduğu için de en çok en önemli hormonlar
olan östrojen ve progesteron üzerinden etki eden ajanlar karşımıza çıkar (59).
•
Selektif Östrojen Reseptör (ER) Modifiye Edici Ajanlar, bunlardan karşımıza en
çok tamoksifen çıkar, tamoksifen ER ya da PR pozitif olan invaziv meme
kanserinde standart olarak kullanılır. Tamoksifenin etkisi hastanın yaşı, tutulan
lenf nodu sayısı ve kemoterapi alıp almamasından bağımsız olarak ortaya çıkar
(12). Toremifen de bu grup ilaçlardandır, ancak sık kullanılmaz sadece
metastatik meme kanserli olgularda kullanım için onay almıştır.
Bu antiöstrojenik ilaçlar etkilerini östrojen reseptörlerini geçici olarak bloke
ederek gösterirler. Günlük olarak kullanılırlar. Kadınlarda hormon reseptörleri
pozitif olan meme kanserli vakalarda ameliyattan sonra 5 yıl tamoksifen
kullanımı hem hastalığın nüksünü azaltmaktadır hem de sağkalım süresini
uzatmaktadır (59).
•
Aromataz İnhibitörleri, bunlar androstenedion ve testosteron gibi adrenal
androjenlerin estradiol ve estrona dönüşümünü bloke ederler (12). Bu grup
43
ilaçlardan letrozol, anastrozol ve eksemestan’ın menopoz sonrası kadınlarda
östrojen üretimini durdurmak için hem erken evre meme kanserlerinde hem de
ileri evre meme kanserlerinde kullanımı onaylanmıştır (59).
2.5.5. Gen Tedavisi
Meme kanserinde önemli sinyal yollarının ve bu aşamalarda rol oynayan genlerin
belirlenmesiyle ilgili yapılan çalışmalar hem hastalığın mekanizmasını aydınlatmakta
hem de hastalığın genetik ile olan ilişkisini ortaya koymaktadır. Bundan yola çıkarak
da hastalığın tanısı, tedavisi ve izlemine yönelik yeni yaklaşımlar bulunmasına yol
açmıştır (46). Şuanki tedavi rejimi cerrahi, kemoterapi, radyoterapi ve hormon
tedavisinden oluşmaktadır. Ancak bunların her birinin sınırlamaları ve yan etkileri
vardır. Ayrıca bunlar radikal çözüm sunmazken, gen tedavisi tümörün kesin yok
edilişi ve sağkalım konusunda umut vaat etmektedir (13).
Gen tedavisi, genetik defektlerin düzeltilmesi amacıyla somatik hücrelere nükleotid
dizilerinin aktarımı olarak tanımlanmaktadır, ancak germ hücrelerine gen aktarımının
etik olarak uygunluğu hala tartışılmaktadır. Bu tanıma göre gen tedavisi, eksik
genlerin yerine konması, yanlış veya fazla çalışan genlerin susturulması ve bazı
genlerin değiştirilmesini içerir (60).
Kanser tedavisinde kullanılan geleneksel yöntemlerin yan etkileri, tedavinin
başarısını ve etkinliğini azaltmaktadır. Erken teşhis ve tarama testleri sağ kalım için
önemliyken, tedavide de yeni yaklaşımlar denenmektedir (50).
Gen tedavisinin pek çok hastalıklarda kullanımına başlandığı gibi kanser de genetik
defektler ile ilişkili olduğu için kanserde de denenmesi düşünülmüştür (13).
Vücuda gen aktarımında genin terapötik etkisinin oluşması için bu genin direkt ya da
indirekt yollarla kanser hücresine girmesi gerekir. Bu da kanserli hücreyi hedefleyen
bir taşıyıcı rolünde vektör kullanımını gerektirir (13). Bu amaçla da viral, fiziksel ve
kimyasal vektörler tercih edilmektedir (60). Virüslerden retrovirüs, adenovirüs,
poxvirüs, herpes simplex virüs kullanılırken, non-viral vektör olarak lipofeksiyon,
plazmid DNA, gen pompası ve RNA transferi tercih edilir (13).
44
Meme kanserinde gen tedavisi tümör baskılayıcı genler ve onkogenler üzerinden
gerçekleştirilir (60).
• Tümör Baskılayıcı Genler; Mutasyonlar veya kromozomal kopmalar, kayıplar
sonucu bazı genlerin eksikliği tümör oluşması sürecinde etkili olabilir veya tümörün
hızla büyümesine yol açabilir. Tümör baskılayıcı genler çekinik özellik gösterdiği
için söz konusu genin her iki kopyasının da kaybı gereklidir. Bu durumda teorik
olarak eksik genin yerine konması bu süreci durdurabilir veya yavaşlatabilir.
Bir tümör supresör gen olan p53 geninin mutasyonunda Retroviral-p53 vektörleri
kullanılarak akciğer tümör hücre dizilerinde büyümenin baskılandığı çalışmalar ve
p53-adenoviral vektörler, Rb (Retinoblastoma) genleri veya p16 gibi tümör
baskılayıcı
genlerin
ürünleri
kullanılarak
tümör
büyümesinin
baskılandığı
gösterilmiştir (60).
BRCA-1 geninin, normal kopyasının gen teknolojisi ile transferinin sağlandığı
modellerde, tümör büyümesinin baskılandığı veya gerilediği de bildirilmiştir (60).
• Aktif Onkogenlerin Baskılanması; Kanserlerin çoğunda ras, myc, fos gibi
dominant onkogenlerde mutasyon veya ekspresyon artışı olduğu bilinmektedir. Bu
genlerin çalışmaları DNA düzeyinde oligonükleotidlerle üçlü sarmal oluşturularak
engellenebilir. Bunun için hedeflenen genlerin regülatör bölgelerine yönelik
oligonükletid şeriti çift sarmal DNA ile bu özgül bölgelerde birleşerek DNA yapısını
bozar (60).
• Gen Tedavisinde Vektörün Hedefe Yönlendirilmesi ve Seçicilik; gen terapisinde
en büyük sorun aktarılması planlanan genin hedefe ulaşabilirliği ve seçiciliğidir. Bu
sorunu ortadan kaldırabilmek için yoğun çalışmalar vardır, vektörün hedefe
yönlendirilmesi, dokuya özgül promoterler kullanılması, vektörün verilme yolu,
reseptörlerin modifikasyonu aşamalarında iyileştirme yapılmaya çalışılmaktadır (60).
45
3. TARTIŞMA VE SONUÇ
Meme kanserleri sporadik olarak ortaya çıkan ve genetik olarak ortaya çıkan (ailesel)
meme kanserleri olmak üzere sınıflandırılabilir. Meme kanseri vakalarının büyük bir
çoğunluğu sporadik vakalar olarak karşımıza çıkarken ailesel meme kanserleri ancak
% 5 oranında görülür (3,6).
Kanser oluşumunda rol oynayan iki temel gen grubu: onkogenler ve tümör
baskılayıcı genlerdir. Onkogenler çoğunlukla proto-onkogen adı verilen normal
hücresel genlerin mutant allelleridir. Onkogenlerin fonksiyon kazandıran mutasyon
özelliği ve tümör baskılayıcı genlerin fonksiyon-kaybı malign fenotip oluşumuna
neden olmaktadır (38).
Tümör supressör genler olan BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar yüksek
penetransa sahip olduğu için meme kanseri yatkınlık genleri olarak adlandırılır ve
meme kanseri genetiğinde önemli yere sahiptir.
Meme kanserine yatkınlık genlerine ait bilgilerle ilgili son yıllarda pek çok önemli
ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, yeni bilgiler öğrenilmeye devam edecektir. Kadın
meme kanserine yatkınlık genlerinin özellikleri, sayısı, bu genler arası etkileşimler,
genlerin çevresel faktörlerle etkileşimine ait soruların cevaplanması meme kanserine
yatkınlığı azaltmada işe yarayacaktır (61). BRCA1 ve BRCA2’deki germline
mutasyonlar meme kanserlerinin sadece % 15- 20’sini oluşturur (ailesel meme
kanseri).
Meme kanserlerinde etkili olan genler arasındaki etkileşim ve çevresel maruziyet de
önemlidir. Günümüzde yapılan çalışmalar, bu etkileşimleri tanımlamaya yöneliktir,
ancak bu çalışmaların oldukça karmaşık olduğu bir gerçektir (61).
46
Günümüzde ailesel meme kanserli kadınlarda BRCA1’deki mutasyonların ancak
%15-20’si tanımlanmıştır, ailesel meme ya da over kanseri öyküsü olan kadınlarda
ise %60-80’i tanımlanmıştır (61).
17q 12-q21’ de lokalize olan BRCA1 geni tümör supresör bir gendir ve bu genin
ürünü olan 1863 amino asidin oluşturduğu 220 kDa‟lık BRCA1 proteini, hücre
nükleusunda yerleşmiştir. BRCA1 proteini, N terminalinde çinko bağlayan yaklaşık
100 aminoasitlik özel bir RING bölgesi ve C terminalinde ise yaklaşık 90
aminoasitlik BRCT tekrar bölgeleri içermektedir. BRCA1’in tümör baskılayıcı
özelliğinde bu iki fonksiyonel bölgenin önemi dikkat çekmektedir (6,42,62).
BRCA1’ in allellerinden biri gen dizisi mutasyonu ile kaybolur ve geriye kalan
allelin sonraki kaybı somatik meme dokusunda ortaya çıkar. Bununla ilgili kanser
ailelerinde yapılan çalışmada BRCA1’in C-ucunun eksik sentezlenmesine neden olan
mutasyonların daha çok meme kanserine, büyük bölümünün eksik kalmasına neden
olan 5’-ucuna yakın mutasyonların ise hem meme kanseri hem de over kanserine yol
açtığı bildirilmiştir (46,62). BRCA1 ile ilgili meme kanserleri daha erken evrede ve
daha genç yas gruplarında görülmektedir (62).
BRCA2 de yüksek geçişli bir gendir (33). İnsan vücudu BRCA1’e çok benzer bir
paternde, BRCA2 mRNA eksprese eder fakat en yüksek seviyeler meme ve timusta,
daha düşük oranlarda da akciğer, over ve dalakta gözlenir. Normal hücrelerde
BRCA2, özellikle hücre siklusunun geç-G1/erken-S fazında eksprese edilen nükleer
bir proteindir (42).
BRCA2’ye bağlı over kanserlerinin hemen hemen tümünden 11. Eksonun 3.3.kb’lik
bir bölümünde yer alan mutasyonlar sorumludur. Bu genin amino veya C-uçlarında
yer alan mutasyonlar sadece meme kanserine neden olmaktadır (46). BRCA2 gen
mutasyonlarının erkek meme kanserleriyle de ilişkili olduğuna dair veriler
mevcuttur, erkeklerde BRCA1 mutasyonu ise daha çok prostat kanserine sebep
olmaktadır (63,64). Kişilerin bu gen mutasyonlarını taşıması yüzde yüz kanser
olacağını göstermezken, mutasyonlu gen taşımayan topluma göre artmış riskleri
olduğu unutulmamalıdır.
47
Mutasyon taşıyıcılarının belirlenmesi için gen testleri ve DNA analizleri
yapılmaktadır. Bu testler herkese yapılmaz. Ailedeki kanser öyküleri, kişisel kanser
öykülerine bakılarak yüksek riskli kişiler belirlenir ve bunlara test uygulanır. Test
sonucu kişi mutasyon taşıyıcısı ise çeşitli yaklaşımlarla kanser riskinin azaltılması
yoluna gidilir. Bunun için taramalar daha sıklıkla yapılır. Gerekliyse profilaktik
cerrahi yapılır (35,40,43,48,51).
BRCA ve daha başka gen mutasyonlarının tanımlanmış olmaları ile genetik
taşıyıcıların kan testleri yoluyla belirlenmesi ve meme kanseri açısından riskli olan
bu bireylere danışmanlık verilerek kanser surveyansı ile ilgili olarak kendi
geleceklerini tartışma hakkı verilmelidir (33).
Meme kanseri tedavisinde uygulanan cerrahi işlemin organ kaybı, tekrarlama riski ve
tüm kanser tiplerine uygulanamaması gibi dezavantajları vardır. Radyoterapide
seçicilik olmadığı için sağlıklı hücreler de radyasyondan zarar görür (50).
Konvansiyonel tedaviler radikal çözüm sağlayamazlar, nüks ihtimaller her zaman
vardır. Bu yüzden köklü çözüm sağlayacağı düşünülen ve diğer pek çok hastalıkta da
kullanımına başlanan gen tedavisi meme kanserinde umut verici olmuştur. Gen
tedavisi ailesel meme kanseri olgularında kullanılabilir. Meme kanserinde gen
tedavisi tümör baskılayıcı genler ve onkogenler üzerinden gerçekleştirilir. BRCA-1
geninin, normal kopyasının gen teknolojisi ile transferinin sağlandığı modellerde,
tümör büyümesinin baskılandığı veya gerilediği de bildirilmiştir (60).
Gen terapisinde sorun, aktarılması planlanan genin hedefe ulaşabilirliği ve
seçiciliğidir. Bu sorunu ortadan kaldırabilmek için çalışmalar vardır, vektörün hedefe
yönlendirilmesi, dokuya özgül promoterler kullanılması, vektörün verilme yolu,
reseptörlerin modifikasyonu aşamalarında iyileştirme yapılmaya çalışılmaktadır (60).
48
KAYNAKLAR
1) Somunoğlu S. , Meme Kanseri: Belirtileri ve Erken Tanıda Kullanılan Tarama
Yöntemleri, Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi 2009, 4 (10), 103- 122.
2) T.C.
Sağlık
Bakanlığı
Dünya
ve Türkiye’de Kanser Verileri,
2012
http://www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-15486/dunya-ve-turkiyede-kanser.html?
vurgu=meme+kanseri Erişim Tarihi: 26.12.2012.
3) İtilli Ö. , Hastanemiz Meme Polikliniğine Başvuran Kadınların Kendi Kendine
Meme Muayenesi Uygulama Davranışları ve Mamografi, Meme Ultrasonografi
Sonuçlarının Değerlendirilmesi, Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim
ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2009.
4) Karayurt Ö. , Zorukoş N. S. ; Meme Kanseri Riski Yüksek Olan Kadınların
Yaşadıkları Duygular ve Bilgi – Destek Gereksinimlerinin Karşılanması, Meme
Sağlığı Dergisi 2008, 4(2), 56-61.
5) Baskan S., Atahan K., Arıbal E., Özaydın N., Balcı P., Yavuz E., Meme
Kanserinde Tarama ve Tanı (İstanbul Meme Kanseri Konsensus Konferansı
2010), Meme Sağlığı Dergisi 2012, 8(3), 100-125.
6) Cannazik Y., Meme Kanseri Olgularında BRCA1 Geni Metilasyon Paterninin
MS-HRM Yöntemi İle İncelenmesi, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıbbi
Genetik Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi, Eskişehir, 2012.
7) Gençay T., Hasta Ve Sağlık Çalışanlarının Kendi Kendine Meme Muayenesi Ve
Meme Kanseri Risk Faktörleri Bilgi Düzeyinin Saptanması, Sağlık Bakanlığı
Taksim Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Koordinatörü Uzmanlık
Tezi, İstanbul, 2007.
8) Ünal H., Meme Kanserinin Tan› ve Tedavisinin Tarihsel Gelişimi, Meme
Kanseri Sempozyum Dizisi No:54, İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp
Eğitimi Etkinlikleri, Aralık 2006, 9 – 13.
9) Engin K., Meme Kanserleri, Nobel Tıp Kitabevi, 2005, 75-90.
10) Çevik Gökpınar C., Memede Kitle Şüphesiyle Hastaneye Başvuran Kadınların
Meme Kanseri Ve Kendi Kendine Meme Muayenesi İle İlgili Bilgi Düzeyleri Ve
Kitlenin Fark Edilmesinde Kendi Kendine Meme Muayenesinin Etkisi, Afyon
Kocatepe
Üniversitesi
Sağlık
Bilimleri
Enstitüsü
Cerrahi
Hemşireliği Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi, Afyon, 2003.
Hastalıkları
49
11) Şekeroğlu B., Meme Kanseri Tedavisinde Adjuvan Kemoterapi Maliyetinin
Araştırılması, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim
Dalı Uzmanlık Tezi, İzmir, 1995.
12) Şahan B., Metastatik Meme Kanserinde Adjuvan Antrasiklin Kullanımının
Prognostik Önemi, T.C. Genelkurmay Başkanlığı Gükhane Askeri Tıp
Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İç Hastalıkları Servis Şefliği Uzmanlık
Tezi, İstanbul, 2004.
13) Abaan D. O., Criss E. W., Gene Therapy in Human Breast Cancer, Turk J Med
Sci, 2002, 32, 283-291.
14) Key T. J., Verkasalo P. K., Banks E., Epidemiology Of Breast Cancer, The
Lancet, 2001, 2, 133-140.
15) Arango B. A., Rivera C. L., Glück S., Gene Expression Profiling in Breast
Cancer, Am J Transl Res, 2013, 5(2), 132-138.
16) Kelsey J. L., Gammon M. D., The Epidemiology of Breast Cancer, Ca-a Cancer
Journal For Clinicians, 1991, 41(3), 146-165.
17) Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı Türkiye’de Yıllara Göre Kanser
İnsidansları, 2013, http://www.kanser.gov.tr/index.php/daire-faaliyetleri/ kanseristatistikleri.html Erişim Tarihi: 20.04.2013.
18) Göcen E., Meme Koruyucu Cerrahi Uygulanmış Meme Kanserli Hastalarda
Konvansiyonel Radyoterapi İle Konformal Radyoterapi Tekniğinin Doz
Dağılımı Açısından Değerlendirilmesi, Sağlık Bakanlığı Kartal Dr. Lütfi Kırdar
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniği Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2008.
19) Somunoğlu S., Meme Kanserinde Risk Faktörleri, Fırat Sağlık Hizmetleri
Dergisi, 2007, 2(5), 2-12.
20) Kaplan B., 1992-1995 Yılları Arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Gevher Nesibe Hastanesine Lokal İleri Meme Kanseri Tanısıyla Başvuran
Hastaların Tedavi ve Takip Sonuçları, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Kayseri, 1996.
21) Özen M., HER2 Pozitif Meme Kanseri Hastalarında Adjuvan Tedaviye 9
Haftalık Trastuzumab Eklenmesi: Retrospesifik Analiz, Hacettepe Üniversitesi
Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara, 2010.
50
22) Seyhan M. F., Detoksifikasyon Enzimlerinden NAT2 Ve CYP1A2 Gen
Polimorfizmlerinin Meme Kanseri İle İlişkisinin İncelenmesi, İstanbul
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Moleküler Tıp Anabilim Dalı Yüksek
Lisans Tezi, İstanbul, 2011.
23) Akyolcu N., Kadınların Meme Kanseri ve Kendi-Kendine Meme Muayenesi
Hakkındaki Sağlık Bilgisi Düzeylerinin Ölüçülmesi, İstanbul Üniversitesi Tıp
Fakültesi Cerrahi Hastalıkları Anabilim Dalı Doktora Tezi, İstanbul, 1985.
24) Merey S., Kadınlarda Meme Kanseri Tarama Davranışları, İstanbul Üniversitesi
Sağlık Bilimleri Enstitüsü Halk Sağlığı Hemşireliği Anabilim Dalı Yüksek
Lisans Tezi, İstanbul, 2002.
25) Alptekin Ülgey N., Meme Kanseri Cerrahisinde Meme Koruyucu Girişimler Ve
Sonuçları, T.C. Genelkurmay Başkanlığı Gülhane Askeri Tıp Akademisi Askeri
Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı Başkanlığı Uzmanlık Tezi, Ankara,
1999.
26) Dinçol D., Aksilla Pozitif Premenapozal Meme Kanseri Olgularında DNA Ploidi
İle Prognoz İlişkisi Ve Tümör İçi Heterojenitenin Değerlendirilmesi, Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim
Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara, 1991.
27) Serdar S., Meme Kanserinde CD44 Ekspresyonunun Prognostik Önemi Ve
Diğer Prognostik Faktörlerle İlişkisi, T.C. Genelkurmay Başkanlığı Gülhane
Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İç Hastalıkları Servis
Şefliği Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2000.
28) Sertöz Ö. Ö., Meme Kanserinde Ameliyat Tipinin, Beden Algısı, Cinsel İşlevler,
Benlik Saygısı Ve Eş Uyumuna Etkileri: Kontrollü Bir Çalışma, Ege
Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, İzmir, 2002
29) Ünver S., Meme Kanserinde Doku Ferritin Düzeyinin Standart Prognostik
Parametrelerle Korelasyonu ve Prognostik Önemi, T.C. Genelkurmay Başkanlığı
Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İç Hastalıkları
Servis Şefliği Uzmanlık Tezi, İstanbul, 1998
30) Atılgan H., Meme Kanserlerinde Modifiye Radikal (Subkutan) Mastektomi Ve
Eş Zamanlı Meme Rekonstrüksiyonu, T.C. Genelkurmay Başkanlığı Gülhane
51
Askeri Tıp Akademisi Askeri Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı
Başkanlığı Uzmanlık Tezi, Ankara, 1999.
31) Merkezi
İllinois
Meme
Kanseri
Bilinçlendirme
Derneği,
2013,
http://cibcaa.org/who-classification-of-breast-cancer/ Erişim Tarihi: 01.05.2013
32) İzmir İl Sağlık Müdürlüğü Meme Kanseri Uyarıcı Belirtileri, 2013
www.ism.gov.tr/indir/acsap/meme_muayenesi_erken_tani.ppt
Erişim Tarihi:
13.04.2013.
33) Ünalan P. C., Ailesel Meme Kanseri Risk Gruplarında Genetik Danışmanlık:
Türkiye’de Mevcut Durum Ve Bir Öneri, Marmara Üniversitesi SAĞLIK
Bilimleri Enstitüsü TIbbi Biyoloji Ve Genetik ANabilim Dalı Yüksek Lisans
Tezi, İstanbul, 2009.
34) Anderson D. E.,Genetic Study Of Breast Cancer: Identification Of A Hıgh Risk
Group, Cancer, 1974, 34(4), 1090-1097.
35) Koçak S., Çelik L., Özbaş S., Dizbay Sak S., Tükün A., Yalçın B., Meme
Kanserinde Risk Faktörleri, Riskin Değerlendirilmesi Ve Prevansiyon: İstanbul
2010 Konsensus Raporu, Meme Sağlığı Dergisi, 2011, 7(2), 47-67.
36) Sjöblom T., Jones S., Wood L. D., Parsons D. W., Lin J., Barber T. D.,
Mandelker D., Leary R. J., Ptak J., Silliman N., Szabo S., Buckhaults P., Farrell
C., Meeh P., Markowitz S. D., Willis J., Dawson D., Willson J. K. V., Gazdar A.
F., Hartigan J., Wu L., Liu C., Parmigiani G., Ho Park B., Bachman K. E.,
Papadopoulos N., Vogelstein B., Kinzler K. W., Velculescu V. E., The
Consensus Coding Sequences of Human Breast and Colorectal Cancers,
Sciencexpress , 2006, 314, 5797, 268-274.
37) Okutur S. D., HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde PTEN , P27 Ve PI3K
Ekspresyonunun Prediktif Ve Prognostik Önemi, İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp
Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Uzmanlık
Tezi, İstanbul, 2011.
38) Sezgin E., PCR-RFLP Yöntemi İle Meme Kanseri Olgularına Ait Parafin Blok
Doku Kesitlerinde HER-2/neu Gen Polimorfizminin Belirlenmesi, Başkent
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tıbbi Biyoloji Ve Genetik Anabilim Dalı
Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2009.
52
39) Öztürk M., Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri, Meme Kanseri
Sempozyum Dizisi No: 54, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi
Etkinlikleri, Aralık 2006, 15-26.
40) Haberal A., Meme ve Over Kanserlerinde Genetik Tarama: Yalnız Araştırma
Amaçlı mı Yoksa Rutin Tarama mı Olmalıdır ?, TJD Uzmanlık Sonrası Eğitim
Dergisi, 2004; 6:26-29.
41) Gür dedeoğlu B., Analysis of Differentıally Expressed Genes In Breast Cancer:
BRCA1-Induced Gene Expression Profiles and Metaanalysis Gene Signature,
The Department Of Molecular Biology And Genetics And The Institute Of
Engineering And Science Of Bilkent University In Partial Fulfillment Of The
Requirements For The Degree Of Doctor Of Philosophy, Ankara, 2009.
42) Güveloğlu E., Meme, Over Ve Tuba KArinomlarında BRCA1 VE BRCA2
Protein
Ekspresyonlarının
Prognostik
Önemi
İmmünohistokimyasal
Ve
Klinikopatolojik Çalışma, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pataloji
Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Adana, 2006.
43) Quinn G. P., Vadaparampil S. T., Tollin S., Miree C. A., Murphy D., Bower B.,
Silva C., BRCA carriers’ thoughts on risk management in relation to
preimplantation genetic diagnosis and childbearing: when too many choices are
just as difficult as none, Fertility and Sterility, 2010, 94(6), 2473-2475.
44) Stadler Z. K., Salo-Mullen E., Patil S. M., Pietanza M. C., Vijai J., Saloustros
E., Hansen N. A. L., Kauff N. D., Kurtz R. C., Kelsen D. P., Offit K., Robson M.
E., Prevalence of BRCA1 and BRCA2 Mutations in Ashkenazi Jewish Families
With Breast and Pancreatic Cancer, Cancer, 2012, 15, 493-499.
45) Meindl A., Ditsch N., Kast K., Rhiem K., Schmutzler R. K., Hereditary Breast
and Ovarian Cancer, Medicine, 2011, 108(19): 323–330.
46) Dalay N., Meme Kanserlerinde Moleküler Genetik Ve Kalıtsal Meme
Knaserleri, Kalıtsal Hastalıklara Moleküler Tıp Açısından Bakış Sempozyumu,
İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü İstanbul, 2003, 73-86.
47) Heim S., Mitelman F., Cancer Cytogenetics, Wiley-Liss, 1995, 369-375.
48) Çefle K., Kanser Genetiği, Klinik Gelişim, 50-59.
49) Ford D., Easton DF., The genetics of breast and ovarian cancer, Britsh Journal of
Cancer, 1995, 72, 805-812.
53
50) Oylar Ö., Tekin İ., Kanserin Teşhis Ve Tedavisinde Nanoteknolojinin Önemi,
Uludağ Üniversitesi Mühendislik-Mimarlık Fakültesi Dergisi, 2011, 16(1), 147154.
51) Genetiks Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi, 2013 http://www.genetiks.
com.tr/tr/meme-kanseri Erişim Traihi: 21.042013.
52) Acıbadem Hastanesi, 2013 http://www.acibademgenetik.com/?sid=26 Erişim
Tarihi: 21.04.2013.
53) Surbone A., Ethical implications of genetic testing for breast cancer
susceptibility, Critical Re_iews in Oncology/Hematology, 2001, 40, 149-157.
54) Seçginli S., Meme Kanseri Taraması: Son Yenilikler Neler?, TAF Preventive
Medicine Bulletin, 2011, 10(2), 193-200.
55) Schott S., Sohn C., Schneeweiss A., Heil J., Preoperative Systemic Treatment in
BRCA-Positive Breast Cancer Patients: Case Report and Review of the
Literature, Breast Care, 2011;6:395–398.
56) Metcalfe K. A., Snyder C., Seidel J., Hanna D., Lynch H. T., Narod S., The use
of preventive measures among healthy women who carry a BRCA1 or BRCA2
mutation, Familial Cancer, 2005, 4: 97–103.
57) Amerikan Kanser Birliği, 2013, http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/
detailedguide/breast-cancer-treating-chemotherapy Erişim Tarihi: 25.04.2013.
58) Karaoğlu A., Oflazoğlu U., Demir N., Kas invaziv mesane kanserinde
neoadjuvan ve adjuvan kemoterapi, Üroonkoloji Bülteni, 2013, 12(1), 58-63.
59) Amerikan Kanser Birliği, 2013, http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/
detailedguide/breast-cancer-treating-hormone-therapy Erişim Tarihi: 25.04.2013
60) Kars A., Gen Tedavisi, XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, 18-22
Mayıs 2004, 59-63.
61) Nathanson K. L., Wooster R., Weber B. L., Breast cancer genetics: What we
know and what we need, Nature Publishing Group, 2001, 7(5), 552-556.
62) Fındık S., Meme Kanseri Olgularında HER2/neu Tespitinde İmmünohistokimya
Ve Floresan İn Situ Hibridizasyon (FISH) Yöntemlerinin Karşılaştırılması,
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi,
Konya, 2007.
54
63) Mavraki E., Gray, I., Bishop DT., Spurr NK., Germline BRCA2 mutations in
men with breast cancer, British Joumal of Cancer, 1997, 76(11), 1428-1431.
64) Hacıbekiroğlu M., Meme Kanserinde Tümör Marker’lar ve Biyokimyasal
Değişimler, Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No:54, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Aralık 2006, 35-41.
55
ÖZ GEÇMİÇ
Adı – Soyadı
: Özlem DERECELİ
Doğum Yeri
: Kayseri
Doğum Tarihi
: 22/07/1990
1990 yılında Kayseri’de doğdum. İlköğretimimi Kayseri’de Şükrü Malaz İlköğretim
Okulu’nda tamamladım. Lise öğrenimime Nuh Mehmet Küçükçalık Anadolu
Lisesi’nde devam ettim. 2008 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’ni
kazandım.
Halen
Erciyes
Üniversitesi
Eczacılık
Fakültesi’nde
öğrenimimi
sürdürmekteyim.
Adres
: Fatih Mh. Bozantı Cd. No: 6/25 Kocasinan / KAYSERİ
E – mail
: ozlem.dereceli@gmail.com
Download