01 kunye yeni - Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi

advertisement
1
Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi
2012-1, Sayfa 1-8
EKSTRAOVAR‹YAN KÖKENL‹ EP‹TELYAL OVER KANSERLER‹
Dr. Hasan Yüksel, Dr. Mert Küçük, Dr. Selda Demircan Sezer
ÖZET
ABSTRACT
Son y›llarda ovarian karsinogenezle ilgili geliflmeler olmufl, yeni
görüfller ileri sürülmüfltür. Özet olarak çal›flmalar ovaryan tümörlerin
kökeninin primer mülleriyan sistem olabilece¤ini desteklemektedir.
Seröz tümörler özellikle fallop tüpü, endometriyum ve endoserviksten
kaynaklanabilir; endometroid ve berrak hücreli kanserler ise endometriozisten kaynaklanabilir.
Ayn› zamanda tüm bu tümörler sekonder mülleriyan sistemden
(paraovariyan, paratubal, pelvik periton ve alt›ndaki mezenflim) kaynaklanabilirler. Yine fimbriya ile peritonun temas etti¤i tubalmezotelyal kavflakta lokalize non mülleriyan yap›lardan da müsinöz
ve Brenner tip tümörlerin geliflti¤i düflünülmektedir.
Moleküler çal›flmalar over kanserlerinde ayn› tip histolojide bile
heterojenitenin oldu¤una iflaret etmektedir. Epitelyal ovarian karsinogenezi için son söz olarak “Ovulasyon ile iliflkilidir ve en az›ndan
bafllang›ç epitelinin ekstraovarian kökenli oldu¤u düflünülmektedir”
denilebilir.
In recent years, advances related to ovarian carcinogenesis have
been achieved, and new opinions have been suggested. In summary,
reports support that, origin of the ovarian tumors might be the primary
mullerian system. Serous tumors might be originated from especially
the fallopian tube, endometrium or endocervix; endometrioid and
clear cell tumors might be originated from endometriosis. Also, all
these tumors might be originated from the secondary müllerian system
(paraovarian, paratubal, pelvic peritoneum and mesenchyme below
the pelvic peritoneum). The mucinous and brenner type tumors are
thought to be originated from non-müllerian type structures localized
at the tubal-mesotelial junction where the fimbria is in contact with
peritoneum. Molecular studies suggest heterogeneity in ovarian cancers even if the same type histology is involved. For epithelial ovarian
carcinogenesis, as the last word "they are associated with ovulation
and, at least the initial epithelium is the thought to be extraovarian origin” can be said.
Anahtar Kelimeler: Ovaryan karsinogenez, over kanseri, epitelyal
over kanserleri
Keywords: Ovarian carcinogenesis, ovarian cancer, epithelial
ovarian cancer
G‹R‹fi
nin anlafl›lmas›na yönelik çal›flmalara ilgi giderek artmaktad›r. Moleküler ve teknolojik geliflmelerin de
yard›m›yla özellikle son on y›lda ovarian karsinogenezi anlamaya yönelik çal›flmalara a¤›rl›k verildi¤ini
görmekteyiz. Bu kanserlerle ilgili yeni tan›mlar ve teoriler yak›n zamanda ileri sürülmüfltür. Bu yaz›da
ovarian karsinogenez modelleri yeni veriler ›fl›¤›nda
özetlenmeye çal›fl›ld›.
Yüksek mortalite ile seyreden epitelyal over kanserlerinin (EOK) tedavisinde t›p ve teknolojideki geliflmelere paralel ilerleme sa¤lanamam›fl, son otuz y›lda sa¤kal›m ancak %10’dan az iyilefltirilebilmifltir (1).
Hastal›k için etkili bir tedavi yolu bulunmaya çal›fl›lmaktad›r. Bu amaçla EOK etiyolojisinin ve biyolojisi-
Gelifl tarihi: 26/10/2011
Kabul tarihi: 10/11/2011
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, AYDIN
‹letiflim: Dr. Hasan Yüksel
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, AYDIN
Cep Tlf: 0532 3320664
E-Posta: drhyuksel@gmail.com
1
2
YÜKSEL ve Ark.
EP‹TELYAL OVER KANSER‹ GEL‹fi‹M MODELLER‹
Sürekli Ovulasyon Teorisi ve Kortikal
Kistlerden Geliflim
Geçmiflte tan›mlanan çeflitli risk faktörlerinden
yola ç›k›larak EOK etiyolojisi ayd›nlat›lmaya çal›fl›lm›flt›r. Gözlemler bu kanserlerin ovulasyonla iliflkili
olabilece¤ine yönelik oldu¤undan klasikleflmifl sürekli ovulasyon teorisi ortaya at›lm›flt›r (2). Ovulasyon sonucunda over yüzey epitelinde (mezotel) sürekli meydana gelen hasar ve onar›mlar›n malign
transformasyona neden olabilece¤i ve gonadotropinlerin de bu malign transformasyona katk›s›n›n olabilece¤i ileri sürülmüfltür (3).
Fakat malign transformasyon gösteren bu epitel,
over yüzey epitelinde normal olarak bulunan bir epitel de¤ildir. Özellikle mülleriyan epiteli içerdi¤i belirlendi. Overde bulunmayan epitelin buradaki kanserde nas›l bulundu¤u aç›klanmaya çal›fl›ld›. ‹lerleyen
yafl ile birlikte over yüzeyinde kortikal stromaya do¤ru invajinasyonlar geliflti¤i saptand›. Over yüzey epitelinin stromaya invajine olmas›yla kortikal inklüzyon kistlerinin olufltu¤u iddia edildi. Bu invajinasyonlar stroma içinde hapsolup, epiteli over yüzey
epiteli ile kapl› kortikal inklüzyon kistlerinin oluflumuna neden olabilir (4). Bu kistlerdeki epitelin hormonlar gibi muhtemel lokal etkiler sonucu oluflan
metaplastik de¤iflimlerle özellikle mülleriyan tip epitele dönüfltü¤ü ileri sürülmüfltür. Yaflam boyu ovulasyon say›s› art›fl› ile iliflkili olarak overlerde mutant
p53 afl›r› ekspresyonun oldu¤u gösterilmifltir (5). Bu
teoriye göre ovulasyonlar malign transformasyona
e¤ilimi artt›rmaktad›r. Kortikal inklüzyon kistlerinde
aflamal› mutasyonlar oldu¤u kabul edilir. Çünkü
ovulasyona ba¤l› oluflan doku hasar› ve bununla iliflkili ortaya ç›kan inflamasyon ürünleri ve reaktif oksijen, yüzey epitel hücrelerinde DNA hasar›na yol açabilir (6). Epitel hücrelerindeki onar›lmam›fl DNA hasarlar›, bu hücreleri neoplastik dönüflümün zemini
haline getirebilir. Over üzerinde etkin baz› büyüme
faktörlerinin bu kistlerdeki epitelin proliferasyonunu
indükleyebilece¤i üzerinde durulmaktad›r (7). Havyan deneylerinde Murine over yüzey epitelinde in vivo olarak malign transformasyon indüklenebilmifltir
(8). Sürekli ovulasyon ve kortikal kist teorisinde, bu
inklüzyon kistlerinin yeni kazand›klar› mülleriyan fenotipleriyle, sonradan farkl› hücre tiplerine (seröz,
endometrioid ve clear cell) karfl›l›k gelen malign kanserlere dönüfltü¤ü savunulmaktad›r. (9).
Baz›lar›na göre, bu yüzey epiteli ve kortikal kist
modeli ile tümörlerin mülleriyan yap›s›n›, kistik olmalar›n› ve kortikal stromada düflük grade ve borderline olabilmeleri aç›klanabilmektedir. Yine bu model ovulasyonun az oldu¤u popülasyonda over kanseri riskinin azalmas› gerçe¤iyle uyumludur (10).
Ancak sürekli ovulasyon teorisinin her EOK histolojik tipi için geçerli olup olmad›¤› halen tart›flma konusudur çünkü çal›flmalar›n sonuçlar› uyumsuzdur
(11-13). Baz› ovulatuvar faktörler ve tüp ligasyonu
yap›lmas› EOK riskinde etkilidir ama müsinöz kanserlerde bu etki görülmemifltir (11). Yine oral kontraseptif kullan›m› genetik yatk›nl›¤› olan ve olmayan
kad›nlarda müsinöz tipteki kanser riskini azaltm›flt›r
fakat bu etki di¤er tiplere göre çok daha az bulunmufltur (12) Bununla birlikte müsinöz tip EOK’leri
için sonuçlar› yukardakilerden farkl› olan genifl epidemiyolojik çal›flmalar da vard›r. En önemli risk faktörleri olan parite ve oral kontraseptif kullan›m›n›n
müsinöz dahil tüm EOK tiplerini azaltt›¤› bulunmufltur (13) Fakat di¤er faktörlerle birlikte ele al›nd›¤›nda, EOK’lerinin farkl› histolojik tiplerinin farkl› etiyolojileri olabilece¤i varsay›m› destek bulmaktad›r (13).
Acaba bu maligniteye dönüflüm olurken over yüzey epitelindeki mezotelden mülleriyan tip epitele
gerçekten dönüflüm olmakta m›d›r? Mülleriyan tip
epitelin bulundu¤u kortikal inklüzyon kistleri over
korteksinde s›kl›kla bulunurken, kanser öncü lezyonlar›n›n pek fazla görülememesi kafalarda önemli bir
soru olarak belirmektedir. Örne¤in müsinöz karsinomun geliflece¤i varsay›lan intestinal tip ve Brenner
tümörüne neden olan transizyonel tip hücre ile döfleli kortikal kist pek bildirilmemifltir. Ne var ki sürekli
ovulasyon teorisi overlerin tutulmad›¤› peritoneal
kanserleri aç›klayamamaktad›r. Yine histerektomi ve
tüp ligasyonu ile over kanseri riskinin azalmas› bu
teori ile aç›klanamamaktad›r.
Sekonder Mülleriyan Sistemden Geliflim
Nihayet 1999’da Dubeau klasik sürekli ovulasyon
teorisinin bu açmazlar›n› vurgulamak için yazd›¤› yaz›s›n›n bafll›¤›n› “kral ç›plak m›?” diyerek koydu (14).
Yeni aç›klamalara ihtiyaç oldu¤unu belirtti. EOK’lerinin over yüzey mezotelinin malign transformasyonu
sonucu olmad›¤›n›, do¤rudan mülleriyan epitelin
malignleflmesi sonucu oldu¤unu belirtti. ‹leri sürdü¤ü yeni teoriye göre EOK’leri, mülleriyan epitel ile
döfleli uterus, serviks ve fallop tüpleri d›fl›nda, “ikin-
EKSTRAOVAR‹YAN KÖKENL‹ EP‹TELYAL OVER KANSERLER‹
cil mülleriyan sistemden” kaynaklanmaktad›r. Burada belirtilen paratubal ve paraovarian bölgedeki kistleri döfleyen mülleriyan tip doku yan› s›ra, rete ovari,
endosalpingiozis, endometriozis ve endomüsinozis
genel olarak “ikincil mülleriyan sistem” olarak önceden tan›mlanm›flt›r (15). Yani Dubeau, mülleriyan fenotipli tümörlerin over üzerindeki mezotelyal dokudan de¤il, mülleriyan dokudan köken ald›¤›n› savunan alternatif bir teori ileri sürdü.
Sekonder mülleriyan sistem olarak tan›mlanan
yap›lar pelvik ve alt abdomen mezoteli ve alt›ndaki
kad›n genital sistem mezenflimidir. Kölemik epitelin
invajinasyonuyla geliflen mülleriyan kanal ile olan
embriyolojik iliflkisi nedeniyle mülleriyan potansiyele yatk›nd›r (16) Sekonder mülleriyan sistemin lezyonlar›, normal veya neoplastik endometrial, tubal ve
endoservikal epiteli taklit ederek endometrioid, seröz
ve müsinöz epitel tipinde olabilir (16) Pelvik peritonun metaplastik potansiyeliyle Walthard adac›klar›ndaki hücrelerin transizyonel epitele farkl›laflmas› da
söz konusu olabilir (16).
Bu sekonder mülleriyan sistem teorisine göre over
yüzeyinde ovulasyonla oluflan hasarl› alanlara veya
stromal invajinasyonlar›n oldu¤u alanlara sekonder
mülleriyan sistemden gelen hücreler implante olur ve
overin epitelyal tümörleri bu kistlerden geliflir. Mülleriyan kökenli epitelden gelen hücreler malignleflmifl
olarak overe gelir veya normal hücre olarak gelip
overde malignansiye dönüflürler. Tümör büyüyünce,
over dokusunu s›k›flt›r›r ve overden geliflmifl bir adneksiyal tümör ortaya ç›kar.
Over yüzey epitelinin mülleriyan fenotipe transformasyonu oldu¤una dair yeterli kan›t olmamas› nedeniyle, sekonder mülleriyan sistem teorisi EOK’nin
ekstraovariyan kaynakl› oldu¤unu savunmakla hakl›
gözükmektir. Ancak yine klasik sürekli ovulasyon teorisi gibi bu yeni teori de histerektomi ve tüp ligasyonunun kanser riskini azaltmas›n› yeterince aç›klayamamaktad›r.
Fallop Tüplerinden Geliflim
2001 y›l›nda Piek ve ark. EOK’ne genetik yatk›nl›klar› nedeniyle profilaktik amaçl› ameliyat edilen
hastalar›n tüplerinde s›kça yüksek grade seröz over
kanserine benzer oluflumlar belirledi (17). Bu durum
en az›ndan genetik yatk›nl›¤› olan kad›nlarda böyleydi. Muhtemelen daha önce EOK’inde prekürsör kayna¤›n overin kendisi olaca¤› ön kabulüyle tubalar›n
3
dikkatli incelenmemifl oldu¤u ileri sürüldü. Tümörün
büyük k›sm› tuba d›fl›nda oldu¤undan tubalar›n dikkatli de¤erlendirilmemifl olmas› ihtimal dahilindedir.
Seröz tümörlerin bat›nda ve over yüzeyindeki büyüklü¤ü yan›nda tubalar hacim olarak çok küçük kalmaktad›r. Böylece EOK‘lerinin kayna¤›n›n fallop tüpleri olabilece¤i teorisinin temeli at›ld›.
Piek ve ark. BRCA tafl›y›c›s› 12 hastan›n tüplerini
dikkatlice incelediklerinde bunlar›n yar›s›nda epitelyal displazi saptad›lar (17). Fallop tüpü epiteli sekretuar ve silyal› olarak özelleflmifl iki tip hücreden oluflmaktad›r. Kolumnar epitelde, silyal› hücrelerin bu incelenen hastalarda kayboldu¤unu ve fenotipin sekretuar tipe döndü¤ü izlenmifltir. Daha ilginci Medeiros
ve ark. BRCA tafl›y›c›s› olmalar› nedeniyle profilaktik
salpingoooferektomi yap›lan 13 hastan›n %38’inde
overler normal oldu¤u halde seröz tubal intraepitelyal karsinom (STIC) belirlediler (18). BRCA mutasyonu olsun veya olmas›n seröz over kanserlerinin fallop
tüpü distal ucunda bafllay›p overe atlamas› muhtemeldir (19,20). Bu karsinomlar›n bulundu¤u fimbrial
uç, iç mukozan›n d›fl seroza ile birleflip devam etti¤i
yerdir. Buradan over yüzeyine veya peritona hücre
dökülmesinin olabilece¤i hatta hücrelerin buradan
göç ederek daha uza¤a da gidebilece¤i ileri sürülmektedir. Böylece en az›ndan seröz over ve seröz peritoneal karsinomlar›n geliflimini sürekli ovulasyon
teorisine k›yasla daha iyi aç›klayan bir teori ortaya
at›lm›fl oldu.
Silyal› hücrelerin kayboldu¤unun gözlenmesi
displastik lezyonlar› an›msatmaktad›r (17). Buradaki
güçlü p53 immünoreaktif bölgelere “p53 imzalar›”
ad› verildi. Tubal intraepitelyal karsinom p53 imzalar› olan fimbriyalarda daha s›k görülmektedir (21).
Folkins ve ark. 75 BRCA tafl›y›c›s› kad›nda fallop
tüp ve over yüzey epitelini inceledi¤inde tubal mukozada 29, over yüzey epitelinde 1 olguda p53 imzalar›
gördüler. Kortikal inklüzyon kistlerinde ise p53 imzalar› görmediler (22). Bu verilere dayal› olarak, Lee
ve ark. seröz kanserlerin bafllang›ç yerini fimbriyalar
olarak belirlediler (21). Yine Piek ve ark.’lar›n›n çal›flmalar› sonucunda son zamanlarda gelifltirilen bir
baflka görüfl, over kanserlerinin ço¤unu oluflturan
yüksek grade seröz over kanserlerin, STIC’dan kaynaklanarak daha sonra overe yay›ld›¤›d›r. Bu bulgular ovarian karsinogenezde, over yüzey mezotelinin
transformasyonundan çok bir mülleriyan implantasyonu destekler görünmektedir. Elbette maligniteye
4
YÜKSEL ve Ark.
dönüflüm implantasyon sonras› overde de devam
ediyor olabilir (23). Çünkü tuba mukozas›n›n sekretuar tip hücrelerinde güçlü p53 immünoreaktivite
saptan›rken dahi tubal dokuda proliferatif olmayan,
benign histolojik görünüm gözlenmifltir (18). Benzer
bir sürecin overde de olmas› olas›d›r.
Seröz EOK’leri için durum böyle olsa da bu bulgulara dayal› olarak aç›klanacak fallop tüplerinden geliflim teorisinde hemen bir eksiklik göze çarpar.
EOK’lerinin heterojen oldu¤unu, farkl› histolojik tiplerde de olabildi¤ini biliyoruz. Dolay›s›yla di¤er birçok histolojik tipte kanseri bu teori ile aç›klamakta yetersizlik söz konusudur.
Over Kanserlerinin ‹ki Tipi; Tip I ve Tip II
Mezotelden mülleriyan epitele dönüflümün yan›nda benign, borderline ve malign yap›lar›n geliflimi
ve ayr›ca farkl› histolojik tipte mülleriyan yap›lar›n
ortaya ç›k›fl› konusunda daha çok aç›klamaya ihtiyaç
vard›r. Bunun yan› s›ra EOK’lerine erken evrede tan›
konulamamas›n›n nedeni de merak ediliyordu. Erken
evrede yakalanan EOK’lerinin gerçekten tesadüfen
de olsa erken evrede yakalanm›fl bir hastal›k m› yoksa asl›nda baflka bir hastal›k m› oldu¤u konusunda
hep kuflkular oldu.
Ayn› histolojik tipteki seröz tümörlerde bile farkl›
moleküler yap›da maligniteler görülebilmektedir. Bu
saptamadan yola ç›karak, Shih ve Kurman 2004 y›l›nda yazd›klar› bir derlemede EOK’lerini tip I ve tip II
kanserler olarak iki gruba ayr›lmas›n› önerdiler (24).
Daha önceki çal›flmalarda da borderline tümörlerin
bile farkl› tipleri oldu¤u savunulmufltu (25) Bu s›n›flamada Tip I tümörler düflük grade seröz, düflük grade endometrioid, berrak hücreli ve müsinöz kanserler olarak de¤erlendirilmektedir. Tip II tümörler ise
yüksek grade seröz, yüksek grade endometrioid ve
undifferansiye kanserlerden oluflmaktad›r. Epitelyal
komponenti pür tip II tümörlere benzedi¤inden malign mikst mezodermal tümörler de (karsinosarkomlar) tip II olarak de¤erlendirilmektedir. Maalesef yüksek gradeli, kötü prognozlu olan Tip II tümörler
EOK’lerinin %75 kadar›n› oluflturmaktad›r.
Klinik davran›fllar› farkl› olan bu tümörlerden Tip I
tümörler, di¤erine göre genetik olarak daha stabil ve
farkl› histolojik hücre tipleriyle daha spesifik mutasyonlar gösterirler (26). Tip I tümörleri karakterize eden
KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1 ve PIK3CA gibi
mutasyonlar tip II tümörlerde nadir görülür (27). Tip II
tümörlerin prototipi yüksek grade seröz over kanserleri ise, çok s›k TP53 mutasyonlar› ve endcoding cyclin
E1 amplifikasyonu ile karakterizedir (27).
‹flin ilginç yan› düflük grade histolojik tipler de
kendi aralar›nda farkl› mutasyonlar göstermektedir
(27-30). Over kanserlerindeki heterojenite burada da
kendini gösterdi¤inden bu kanserlerin geliflimini her
yönüyle aç›klanamaz. Örne¤in berrak hücreli karsinomlar›n yar›ya yak›n› PIKC3CA mutasyonu ile karakterize olup di¤er tip I tümörlerden farkl› olarak
sanki yüksek gradeli gibi karfl›m›za ç›kmaktad›r (29).
STIC’lar h›zl› yay›lma yetene¤ine sahiptir ve fimbriyadan komflu pelvik yap›lar ve peritoneal bofllu¤a
da¤›labilirler. Bu yol Shih ve Kurman’›n öne sürdü¤ü
“Tip II” seröz tümörlerinin geliflimini anlatmaktad›r
ve özellikle bu tümörlerin prekürsör lezyonlar›n› aç›klamaktad›r. Seröz Tip I tümörde ise karsinom olmadan hücre gelip overe implante olmaktad›r. Fimbriyal
mikroçevredeki genotoksik stresin kayna¤› spekülatif
kalsa da ovulasyonun buna neden oldu¤u ve inflamutuvar sitokinler ve reaktif oksijen türlerinin bu genotoksisitenin sebebi oldu¤u düflünülmektedir.
Düflük grade seröz over kanseri ve hatta borderline over tümörünün bir çeflidi olan atipik proliferatif
seröz tömürün moleküler imzalar› farkl› olsa bile senkron olarak yüksek gradeli seröz over kanseri ile nadir de olsa birlikteli¤i söz konusudur (31). Bu durum
overde de bir progresyon olas›l›¤›n›n tamamen d›fllanmas›na izin vermemektedir. Yüksek grade seröz
over kanserlerinde görülen TP53 (32) veya ailesel over
karsinomlar›nda görülen BRCA1, BRCA2, MLH1 veya MSH2 mutasyonlar›n›n görüldü¤ü (33) genler tümör supressör genleridir. Bu genler DNA hasar sinyali ve tamirinde rol al›r (34,35). Bu durum DNA hasar›n›n seröz ovarian karsinom etiyolojisinde önemli bir
rolü oldu¤unu düflündürmektedir. Görüldü¤ü üzere,
ayn› grade ve histolojide bir kanser oluflurken de farkl› yolaklardan geliflim izlenebilmektedir.
Shih ve Kurman’›n iki tip modeli, peritoneal yay›l›m ve baz› epitelyal kanserlerin h›zl› yay›l›m›n› aç›klamakta, moleküler düzeyde de bu kanserlerdeki heterojenli¤e ›fl›k tutmaktad›r. Bu saptama ile seröz tip
EOK d›fl›ndaki di¤er histolojik tipler için en az›ndan
köken aç›s›ndan, aç›klama yetersiz kalmaktad›r. Yine
de seröz EOK’lerin kayna¤› ve davran›fl farkl›l›klar›
konusunda yeni ufuklar açm›flt›r.
Konuyu 2008 y›l› bafl›nda bir derleme ile tekrar ele
alan Dubeau, bu süreçte elde edilen verilerin deste-
EKSTRAOVAR‹YAN KÖKENL‹ EP‹TELYAL OVER KANSERLER‹
¤inden de cesaret alarak terminoloji olarak EOK’lerine “ekstrauterin mülleriyan” karsinomlar denilmesini önerdi (36). Bununla birlikte sekonder mülleriyan
sistem teorisinin baz› k›s›tl›l›klar› vard›r. Seröz, endometrioid ve berrak hücreli karsinomlar› and›ran öncü
lezyonlar paratubal ve paraovaryan kistlerde pek bildirilmifltir. Ayr›ca müsinöz tümörlerin büyük ço¤unlu¤u endoservikal tipe benzemekten çok intestinal
tipte müsinöz differansiasyon gösterir. Benzer bir
problem, kökeni mülleriyan olmayan üroepitelyuma
benzeyen Brenner tümörleri için de vard›r. Daha önce de¤inildi¤i üzere histerektomiye ve tüp ligasyonuna ba¤l› over kanseri riski azalmas›n› bu yolla aç›klamak da zor görünmektedir.
‹ki tipte over kanseri teorisi temelde bir durum
saptamas› olmakla birlikte ovarian karsinogenezdeki
moleküler karmafl›kl›¤› ayd›nlatmas› aç›s›ndan son
derece yararl›d›r.
Primer Mülleriyan Sistemden Geliflim
Primer mülleriyan sistemin bir parças› olan fallop
tüplerine tekrar bakal›m. Sporadik yani herediter olmayan yüksek gradeli seröz ovarian veya peritoneal
karsinomlarda %70?den fazla s›kl›kta STIC bulundu¤u bildirilmifltir (20). Efl zamanl› STIC ve over karsinomu görülmesinin ilginç bir baflka yan› TP53 mutasyonlar›n›n ayn› olmas›d›r (20).
Yüksek gradeli seröz EOK’inin gen ekspresyonu
profili over yüzey epitelinden daha çok fallop tüpüne
yak›nd›r. (37). Bunun yan›s›ra seröz EOK’larda bir
mülleriyan belirteç olan PAX8 ekspresse edilirken
mezoteliyal bir belirteç olan kalretinin ekspresse edilmemektedir (38).
Fimbriyalar›n anjiyolenfatik damarlanmalardan
çok zengin oldu¤u gösterilmifltir (39). Bu anjiyolenfatik yap› tubal epitelin bazal membran› ile adeta temas
halindedir ve tubal kanserin yay›lmas› için büyümesine gerek yoktur. Ayr›ca STIC olmas› da gerekmeyebilir. Çünkü tubal intraepitelyal karsinomlar morfolojik ve immunohistokimyasal olarak uterin yüzey
seröz karsinomlar›n öncü lezyonlar› olan endometrial intraepitelyal karsinomlara benzemektedir. Bunlar
myometriyal invazyon olmaks›z›n peritoneal bofllu¤a
yay›labilir (40).
Bu lezyona ait hücreler çok zay›f adezifdir. Bu olas›l›¤› destekleyen kan›t, sadece bir STIC lezyonu olan
kad›nlarda pelvik y›kamada pozitif malign sitoloji sonuçlar›n›n bulunabilmesidir (19).
5
Yüksek dereceli seröz karsinom olgular›n›n ço¤unda fallop tüplerinde mukozal tutulumu olan
STIC saptand›¤›na yukar›da de¤inmifltik (20). Geri
kalan %30 kadar olguda tubal patoloji gösterilememifltir ve bu primer mülleriyan sistemden geliflim teorisinin bir k›s›tl›l›¤› olarak ortada kalmaktad›r. Bu
k›s›tl›l›¤› bu hücrelerin bulunduklar› yere zay›f adezyonlar› nedeniyle kolay ayr›lm›fl olabilecekleri varsay›m› ile aç›klayabiliriz.
Massaguer taraf›ndan yak›n zamanda ileri sürülen hipotezde ise seröz ovarian karsinomlar›n endometrial intraepitelyal karsinomlardan köken ald›¤›
iddia edildi. Uterusun uterin seröz papiller karsinomu, over ve pelvik karsinomlara benzemektedir. Bu
tümörler noninvazif olup hücreleri bulunduklar› yerlere çok zay›f yap›flt›¤›ndan kolayca overlere, tuba
uterinalara ve peritoneal yüzeylere yay›labilmektedir
(41). Mekanizma endometriozistekine benzerdir.
Massaguer bu hipotezi over ve endometriumda senkron kanser bulunan bir seri hastan›n incelenmesine
dayand›rd›. Bu serideki hastalarda endometrium ve
over odakl› kanserlerde endometrial intraepitelyal
karsinom sadece seröz histolojilerde görüldü. Bu hastalarda hastal›k lenfovasküler alan, tuba ve peritoneal yüzeylere yay›lma e¤ilimi gösterirken olgu say›s›
az olmakla birlikte tubalarda STIC saptanmad›. Ancak yay›l›m›n endoserviksten (42) endometriumdan
(40, 43-46] gelip, tubalarda ve myometriumda invazyon olmadan gerçekleflebilece¤i daha önce çeflitli çal›flmalarda da gösterilmiflti.
Over veya pelviste endometriozisin ovarian endometrioid ve berrak hücreli karsinom ile yüksek oranda iliflkili oldu¤unun bilinmesi bu tümörlerin bu tür
kanserlerin prekürsör lezyonlar› olabilece¤ine iflaret
etmektedir (47,48). Endometrioid ve berrak hücreli
tümör over üzerinde retrograd yolla gelip implante
olan endometrial dokudan (mülleriyan kökenli) geliflir ve böylece over asl›nda ikincil olarak etkilenmektedir (49). Tüp ligasyonunun sadece endometrioid ve
berrak hücreli kansere (50) veya bir baflka çal›flmaya
göre seröz ve berrak hücreli kanser geliflimine karfl›
(13) koruyucu olmas› bu teoriyi desteklemektedir.
Yani bu bulgular ve görüfllerden hareketle ovarian
kanserlerin orijininin en az›ndan bir bölümünün primer mülleryan sistem kökenli olmas› muhtemeldir.
Bu teori histerektomi ve tüp ligasyonunun bu kanserlerin insidans›n› azaltmas›n› aç›klayabilmektedir. Fakat primer mülleriyan sistemde bildi¤imiz kadar›yla
6
YÜKSEL ve Ark.
intestinal tip müsinöz ve transizyonel epitel bulunmamaktad›r. Primer mülleriyan sistem epiteli olmayan yap›lardan müsinöz ve Brenner tümörlerin kökenlerinin aç›klamas› ise bunlar›n birlikteli¤inin gösterilmesi sonucu olmufltur (51).
Non-Mülleriyan Sistemden Geliflime Katk›
Oral kontraseptif kullan›m›n›n EOK’lerini azaltmas›, yüksek olas›l›kla ovulasyonla bu kanserlerin bir
iliflkisi oldu¤unu göstermektedir. Oral kontraseptifler ovulasyonu önleyerek over yüzey hasar›n› önler.
Böylece çevreden gelen ekstraovarian epitelyal hücrelerin implante olmas› da önlenmifl olur. Yine ovulasyonla ortama at›lan inflamatuar maddelerin çevre
oluflumlardaki hücrelerdeki DNA üzerine olas› toksisitesi önlenir. Oral kontraseptifler içeriklerindeki progesteron hakimiyetiyle endometriumun stabilizasyonu sa¤lar. Böylece özellikle endometrioid ve berrak
hücreli kanserlerin de azalmas›nda rol oynayabilir.
Bu durumda oral kontraseptif kullananlarda mülleriyan sistemde bulunmayan müsinöz ve Brenner tip
peritoneal kanserlerin insidans›nda daha az bir de¤ifliklik olmas› beklenmelidir. Çünkü primer mülleriyan sistemden endometrium stabilizasyonu nedeniyle retrograd ak›m azalacakt›r. Oysa mülleriyan sistemde olmayan bu tip epitel sadece implante olacak
hasarl› bir over yüzeyinden mahrum kalacakt›r, kortikal invajinasyonlar var olacakt›r. Gerçekten de müsinöz ve Brenner tipler s›kl›kla birliktedir ve oral kontraseptiflerin bu tip kanserleri azaltt›¤› tart›flma konusudur. Bu durum, bu neoplazilerinin kökeninin
nonmülleriyan olabilece¤ine bir iflaret say›labilir.
Paraovarian ve paratubal alanlarda bulunan transizyonel tip epitelden yap›l› Walthard hücre adac›klar›yla müsinöz tümörler aras›nda bir iliflki söz konusudur. Bu bulgu müsinöz ve Brenner tümörlerinin benzer histolojik kökene sahip oldu¤unu ve bu tümörlere kaynakl›k etti¤i düflünülen tuba-mezotelyal bileflkedeki yap›n›n nonmülleriyan kökenini aç›klamaktad›r. Bu çal›flmalar›n kesinleflmifl sonuçlar› yoktur. Baz› çal›flmalarda oral kontraseptif kullan›m›n›n müsinöz tip histolojisindeki over kanserlerini azaltmas›n›n flüpheli olmas› da ilginçtir. Yine müsinöz tipte neoplazi kendi alt tiplerinde de endoservikal-like (mülleriyan tip) ve intestinal tip olarak ayr›lmaktad›r ve
bu alt tipler immunofenotip olarak farkl› boyanmaktad›r (52). Bunlardan endoservikal tip mülleriyan kökeni düflündürürken intestinal tip nonmülleriyan kö-
keni düflündürmektedir. Müsinöz tümörlerin teratomlardan da geliflebilece¤i ileri sürülmüfltür (53).
Özet olarak, primer mülleriyan sistemin parçalar›,
baflta fallop tüpü olmak üzere, endometrium veya endoserviksten seröz tümörlerin; endometriozisden endometrioid ve iliflkili berrak hücreli tümörlerin; veya
bu tümörlerin paraovarian, paratubal, pelvik periton
ve alt›ndaki mezenflimi oluflturan sekonder mülleriyan sistemden de geliflebilece¤ini desteklemektedir.
Yine fimbriya ile peritonun temas etti¤i tubal-mezotelyal kavflakta lokalize olan transizyonel tip epitel
(Walthard adac›klar›) gibi yap›lardan yani non mülleriyan yap›lardan da müsinöz ve Brenner tip tümörlerin geliflti¤ini düflündürmektedir. Moleküler çal›flmalar ayn› tip histolojideki over kanserlerinde bile heterojenite oldu¤una iflaret etmektedir.
Ovulasyon ile oluflan kimyasal etkilerle tubalarda
veya sekonder mülleriyan sistemde meydana gelebilecek süreçler prekürsör lezyonlar›n geliflmesinde etkili olabilir. Çevredeki non-mülleriyan sistem de benzer yollarla kendine özgü histolojik yap›da malign
veya benign neoplazilere yol aç›yor görünmektedir.
Ovulasyonla over yüzey bütünlü¤ünün bozulmas›
implantasyonu kolaylaflt›r›c› etki sa¤layabilir. Ancak
bu kanserlerin görülme yafl› dikkate al›nd›¤›nda over
yüzeyindeki epitel invajinasyonlar›n›nda bu iflte rolü
olabilir.
EOK’lerinin over d›fl›nda geliflti¤i ve ikincil olarak
overleri etkiledi¤i görüflü daha çok kabul edilebilir
gözükmektedir. Mortalitesi yüksek bu hastal›¤›n erken tan›s›nda ve prevansiyonunda bu durumun bundan böyle dikkate al›nmas› gerekmektedir. Prekürsör
lezyonlar overde de¤il de ekstraovarian, özellikle
müllerian sistemde, buralardaki dokulara özgü sitolojik ve moleküler de¤iflikliklerde aranmas› gerekmektedir. Profilakside ovulasyonun do¤um kontrol
hap› veya parite yoluyla azalt›lmas› yan›nda cerrahi
uygulamalarda uygun olgularda overler b›rak›lacaksa müllerian yap›lar›n ç›kar›lmas› söz konusudur.
Ovarian karsinogeneze iliflkin son söz olarak
“Ovulasyon ile iliflkilidir ve en az›ndan bafllang›ç epitelinin ekstraovarian kökenli oldu¤u düflünülmektedir” denilebilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008.
CA Cancer J Clin 2008;58(2):71-96.
Fathalla MF. Incessant ovulation—a factor in ovarian
neoplasia? Lancet 1971;17;2(7716):163.
EKSTRAOVAR‹YAN KÖKENL‹ EP‹TELYAL OVER KANSERLER‹
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian
cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J
Natl Cancer Inst 1983;71:717–721.
Drapkin R, Hecht JL. Pathogenesis of ovarian cancer.
In: Crum CP and Lee KR, eds. Diagnostic gynecologic
and obstetric pathology. Elsevier Saunders. PA, USA,
2006;793-809.
Schildkraut JM, Bastos E, Berchuck A. Relationship
between lifetime ovulatory cycles and overexpression
of mutant p53 in epithelial ovarian cancer. J Natl
Cancer Inst 1997;2;89(13):932-938.
Wong AS, Leung PC. Role of endocrine and growth
factors on the ovarian surface epithelium. J Obstet
Gynaecol Res 2007;33(1):3-16.
Murdoch WJ, Martinchick JF. Oxidative damage to
DNA of ovarian surface epithelial cells affected by
ovulation: carcinogenic implication and chemoprevention. Exp Biol Med (Maywood) 2004;229(6):546-552.
Connolly DC, Bao R, Nikitin AY, et al. Female mice
chimeric for expression of the simian virus 40 TAg
under control of the MISIIR promoter develop epithelial ovarian cancer. Cancer Res 2003;15;63(6):1389-1397.
Cheng W, Liu J, Yoshida H, et al. Lineage infidelity of
epithelial ovarian cancers is controlled by HOX genes
that specify regional identity in the reproductive tract.
Nat Med 2005;11:531–537.
Permuth-Wey J, Sellers TA. Epidemiology of ovarian
cancer. Methods Mol Biol 2009;472:413-437.
Tung KH, Goodman MT, Wu AH, et al. Reproductive
factors and epithelial ovarian cancer risk by histologic
type: a multiethnic case-control study. Am J Epidemiol
2003;1;158(7):629-638.
La Vecchia C. Oral contraceptives and ovarian cancer:
an update, 1998-2004. Eur J Cancer Prev 2006;15(2):117124.
Kurian AW, Balise RR, McGuire V, Whittemore AS.
Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they
different risk factors? Gynecol Oncol 2005;96(2):520530.
Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial
tumors and the ovarian surface epithelium dogma:
does the emperor have no clothes? Gynecol Oncol
1999;72(3):437-442.
Lauchlan SC. The secondary Mullerian system. Obstet
Gynecol Surv 1972;27:133–146.
Clement PB. Endometriosis, lesions of the seconday
müllerian system, and pelvic mesothelial proliferations. In: Kurman RJ. Ed. Blaustein’s pathology of the
female genital tract. Springer-Verlag, NY, USA,
2002;729-789.
7
17. Piek JM, van Diest PJ, Zweemer RP, et al. Dysplastic
changes in prophylactically removed Fallopian tubes
of women predisposed to developing ovarian cancer. J
Pathol 2001;195(4):451-456.
18. Medeiros F, Muto MG, Lee Y, et al. The tubal fimbria is
a preferred site for early adenocarcinoma in women
with familial ovarian cancer syndrome. Am J Surg
Pathol 2006;30(2):230-236.
19. Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women
undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J
Clin Oncol 2007;1;25(25):3985-3990.
20. Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, et al. Intraepithelial
carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma:
Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol
2007;31(2):161-169.
21. Lee Y, Miron A, Drapkin R, et al. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube. J Pathol 2007;211(1):26-35.
22. Folkins AK, Jarboe EA, Saleemuddin A, et al. A candidate precursor to pelvic serous cancer (p53 signature)
and its prevalence in ovaries and fallopian tubes from
women with BRCA mutations. Gynecol Oncol
2008;109(2):168-173.
23. Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and
extraovarian origin of epithelial ovarian cancer—shifting the paradigm. Hum Pathol 2011;42(7):918-931.
24. Shih I, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed
model based on morphological and molecular genetic
analysis. Am J Pathol 2004;164:1511–1518.
25. Burks RT, Sherman ME, Kurman RJ. Micropapillary
serous carcinoma of the ovary. A distinctive low-grade
carcinoma related to serous borderline tumors. Am J
Surg Pathol 1996;20:1319-1330.
26. Kuo KT, Guan B, Feng Y, et al. Analysis of DNA copy
number alterations in ovarian serous tumors identifies
new molecular genetic changes in low-grade and highgrade carcinomas. Cancer Res 2009;69:4036–4042.
27. Cho KR, Shih I. Ovarian cancer. Annu Rev Pathol 2009;
4:287–313.
28. Auner V, Kriegshauser G, Tong D, et al. KRAS
mutation analysis in ovarian samples using a high
sensitivity biochip assay. BMC Cancer 2009;9:111.
29. Kuo KT, Mao TL, Jones S, et al. Frequent activating
mutations of PIK3CA in ovarian clear cell carcinoma.
Am J Pathol 2009;174:1597–1601.
30. Mok SC, Bell DA, Knapp RC, et al. Mutation of K-ras
protooncogene in human ovarian epithelial tumors of
borderline malignancy. Cancer Res 1993;53:1489–1492.
8
YÜKSEL ve Ark.
31. Shih Ie M, Chen L, Wang CC, et al. Distinct DNA
methylation profiles in ovarian serous neoplasms and
their implications in ovarian carcinogenesis. Am J
Obstet Gynecol 2010;584:e1-e22.
32. Singer G, Stöhr R, Cope L, et al. Patterns of p53 mutations separate ovarian serous borderline tumors and
low- and high-grade carcinomas and provide support
for a new model of ovarian carcinogenesis: a mutational analysis with immunohistochemical correlation. Am
J Surg Pathol 2005;29(2):218-224.
33. Cannistra SA. Intraperitoneal chemotherapy comes of
age. N Engl J Med 2006;5;354(1):77-79.
34. South SA, Vance H, Farrell C, et al. Consideration of
hereditary nonpolyposis colorectal cancer in BRCA
mutation-negative familial ovarian cancers. Cancer
2009;15;115(2):324-333.
35. Scully R, Livingston DM. In search of the tumour-suppressor functions of BRCA1 and BRCA2. Nature
2000;23;408(6811):429-432.
36. Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial
tumours. Lancet Oncol 2008;9:1191–1197.
37. Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, et al. Patterns
of gene expression in different histotypes of epithelial
ovarian cancer correlate with those in normal fallopian
tube, endometrium, and colon. Clin Cancer Res 2005;
11:6116–6126.
38. McKnight R, Cohen C, Siddiqui MT. Utility of paired
box gene 8 (PAX8) expression in fluid and fine-needle
aspiration cytology: an immunohistochemical study of
metastatic ovarian serous carcinoma. Cancer Cytopathol
2010;25;118(5):298-302.
39. Kurman RJ. The Origin and Pathogenesis of Epithelial
Ovarian Cancer- a Proposed Unifying Theory. Am J
Surg Pathol 2010;34(3): 433–443.
40. Wheeler DT, Bell KA, Kurman RJ, et al. Minimal
uterine serous carcinoma: diagnosis and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 2000;
24:797–806.
41. Massaguer L, Roelofsen T, van Hama M, Bulten J. The
origin of serous ovarian cancer may be found in the
uterus: A novel hypothesis. Medical Hypotheses
2010;74:859–861.
42. Yüksel H, Sezer SD, Küçük M, R›za Obadafl› A, Döger
FK. Papillary serous adenocarcinoma of the uterine
cervix: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2011;
32(2):240-242.
43. Zheng W, Schwartz PE. Serous EIC as an early form of
uterine papillary serous carcinoma: recent progress in
understanding its pathogenesis and current opinions
regarding pathologic and clinical management.
Gynecol Oncol 2005;96:579–582.
44. Carcangiu ML, Chambers JT. Uterine papillary serous
carcinoma: a study on 108 cases with emphasis on the
prognostic signi?cance of associated endometrioid
carcinoma, absence of invasion, and concomitant
ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;47:298–305.
45. Baergen RN, Warren CD, Isacson C, Ellenson LH. Early
uterine serous carcinoma: clonal origin of extrauterine
disease. Int J Gynecol Pathol 2001;20:214–219.
46. Kupryjanczyk J, Thor AD, Beauchamp R, Poremba C,
Scully RE, Yandell DW. Ovarian, peritoneal, and
endometrial serous carcinoma: clonal origin of
multifocal disease. Mod Pathol 1996;9:166–173.
47. Okuda T, Otsuka J, Sekizawa A, et al. p53 mutations
and overexpression affect prognosis of ovarian
endometrioid cancer but not clear cell cancer. Gynecol
Oncol 2003;88:318–325.
48. Modesitt
SC,
Tortolero-Luna
G,
Robinson
JB,
Gershenson D, Wolf JK: Ovarian and extraovarian
endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol
2002;100:788–795.
49. Martin DC. Cancer and endometriosis: do we need to
be concerned? Semin Reprod Endocrinol 1997;15:
319–324.
50. Rosenblatt KA, Thomas DB. Reduced risk of ovarian
cancer in women with a tubal ligation or hysterectomy.
The World Health Organization Collaborative Study of
Neoplasia
and
Steroid
Contraceptives.
Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5:933–935.
51. Seidman JD, Khedmati F. Exploring the histogenesis of
ovarian mucinous and transitional cell (Brenner)
neoplasms and their relationship with Walthard cell
nests: a study of 120 tumors. Arch Pathol Lab Med
2008;132:1753–1760.
52. Lin X, Lindner JL, Silverman JF, Liu Y. Intestinal type
and endocervical-like ovarian mucinous neoplasms are
immunophenotypically
distinct
entities.
Appl
Immunohistochem Mol Morphol 2008;16(5):453-458.
53. Vang R, Gown AM, Zhao C, et al. Ovarian mucinous
tumors associated with mature cystic teratomas.
Morphologic and immunohistochemical analysis identifies a subset of potential teratomatous origin that
shares features of lower gastrointestinal tract mucinous
tumors more commonly encountered in the ovary. Am
J Surg Pathol 2007;31:854-869.
Download