tc sağlık bakanlığı şişli etfal eğitim ve araştırma hastanesi radyasyon

advertisement
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ DR.OKTAY İNCEKARA
LOKAL İLERİ EVRE SERVİKS KANSERİNDE
TEK BAŞINA RADYOTERAPİ İLE HAFTALIK
SİSPLATİN İLE EŞZAMANLI RADYOTERAPİ
UYGULAMASININ KARŞLAŞTIRMASI
DR.BERRİN YALÇIN
UZMANLIK TEZİ
İSTANBUL-2008
ii
BEYAN
Bu tez çalışmasının kendi çalışmam olduğunu, tezin planlanmasından yazımına
kadar bütün safhalarda etik dışı davranışımın olmadığını, bu tezdeki bütün bilgileri
akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, bu tez çalışmayla elde edilmeyen bütün
bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları da kaynaklar listesine
aldığımı, yine bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici
bir davranışımın olmadığı beyan ederim.
Dr.Berrin Yalçın (İmza)
iii
İTHAF
Uzmanlık eğitimim süresince ve bu tezin hazırlanması sırasında, engin tecrübe
ve desteğini benden esirgemeyen, yanlızca bu kısa dönemde değil, her zaman rehberim
olacak Radyasyon Onkolojisi Klinik Şefimiz Sayın Dr.Oktay İncekara’ya minnet ve
şükranlarımı sunarım.
Klinik çalışmalarımızda bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, Radyasyon
Onkolojisi Klinik Şef Yardımcılarımız
Dr.Öznur Aksakal’a ve Dr.Orhan
Kızılkaya’ya;
Tezimin değerlendirilmesindeki katkıları ve desteği için, başasistanımız ve tez
danışmanım Dr.Didem Karaçetin’e
Asistanlık eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm
uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşire arkadaşlarıma ve klinik çalışanlarına;
Sonsuz hak ve emekleri ödenmeyecek olan canım anneme, babama ve ablama;
Teşekkür etmekten büyük mutluluk duyarım.
iv
İÇİNDEKİLER
BEYAN ...................................................................................................................... İİ
İTHAF ....................................................................................................................... İİİ
İÇİNDEKİLER .......................................................................................................... İV
TABLOLAR LİSTESİ ..............................................................................................Vİİ
ŞEKİLLER LİSTESİ............................................................................................... Vİİİ
SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ .............................................................. İX
ÖZET.......................................................................................................................... X
ABSTRACT............................................................................................................... Xİ
1. GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER.................................................................................................. 3
2.1. EPİDEMİYOLOJİ ............................................................................................... 3
2.2. SERVİKAL KANSERLERDE ETİYOLOJİ: ....................................................... 3
2.2.1. Serviks Kanserinde HPV’nin Rolü: ................................................................. 5
2.3. ANATOMİ .......................................................................................................... 6
2.3.1. Mikroskopik Anatomi ..................................................................................... 7
2.4. PATOLOJİ .......................................................................................................... 8
2.5. KLİNİK............................................................................................................... 9
2.6. SERVİKS KANSERİNİN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER ......... 10
2.6.1. SİTOLOJİ ..................................................................................................... 10
2.6.1.1. CIN SINIFLAMASI................................................................................. 10
2.6.1.2. PAPANICOLAU SINIFLAMASI (35)..................................................... 11
2.6.1.3. BETHESDA SINIFLMASI (2001)........................................................... 11
2.6.2. KOLPOSKOPİ VE BİOPSİ .......................................................................... 12
2.7. EVRELEME VE HASTA DEĞERLENDİRİLMESİ ......................................... 13
2.8. PROGNOSTİK FAKTÖRLER .......................................................................... 15
2.9. TEDAVİ............................................................................................................ 16
2.9.1. CERRAHİ..................................................................................................... 16
2.9.2. RADYOTERAPİ .......................................................................................... 17
2.9.2.1. EKSTERNAL RADYOTERAPİ TEKNİKLERİ ...................................... 17
2.9.2.2. SERVİKSİN 3 BOYUTLU (3-D) KONFORMAL RADYOTERAPİSİ .... 19
v
2.9.3. İNTRAKAVİTER BRAKİTERAPİ ............................................................. 21
2.9.3.1. Düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi............................................................ 26
2.9.3.2. Yüksek doz hızlı (HDR) brakiterapi ........................................................ 27
2.9.4. İNTERSTİSYEL BRAKİTERAPİ ................................................................ 28
2.9.5. RADYOTERAPİ VE EVRELERE GÖRE TEDAVİ: .................................... 29
2.9.5.1. KARSİNOMA İN SİTU........................................................................... 29
2.9.5.2. MİKROİNVAZİV SERVİKS KANSERİ (EVRE IA1 VE IA2)................ 29
2.9.5.3. ERKEN EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IB-EVRE IIA) .................. 30
2.9.5.4. İLERİ EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IIB-EVRE IV) ..................... 32
2.9.5.5. İLERLEMİŞ HASTALIK VE PALYASYON .......................................... 34
2.9.5.6. TEKRARLAYAN HASTALIKTA KURTARMA TEDAVİSİ ................. 35
2.10. RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİ.................................................................. 36
2.10.1. AKUT YAN ETKİLER............................................................................... 36
2.10.1.1. Akut Gastrointestinal Yan Etkiler ........................................................... 36
2.10.1.2. Akut Genitoüriner Sistem Yan Etkileri .................................................. 37
2.10.2. Akut Cilt Yan Etkileri ................................................................................. 37
2.10.3. Geç Yan Etkiler........................................................................................... 37
2.10.3.1. Geç Radyasyon Proktiti .......................................................................... 37
2.10.3.2. Fekal İnkontinans ................................................................................... 38
2.10.3.3. Geç Dönem Cilt Reaksiyonları ............................................................... 38
2.10.3.4. Vajinal Stenoz ........................................................................................ 38
3. GEREÇ VE YÖNTEM........................................................................................... 39
3.1. AMAÇ............................................................................................................... 39
3.2. HASTALAR...................................................................................................... 39
3.3. ÇALIŞMA TASARIMI ..................................................................................... 40
3.4. GÖZLEM VE İZLEM ....................................................................................... 41
3.5. İSTATİSTİKLER ANALİZLER....................................................................... 43
4. BULGULAR .......................................................................................................... 44
4.1. TEDAVİ TOKSİSİTESİ .................................................................................... 47
4.2.
HASTALIĞIN
NÜKS,
METASTAZ
VE
PROGRESYONUNU
DEĞERLENDİRİLMESİ ......................................................................................... 49
4.3. HASTA POPULASYONUNDAKİ SAĞKALIM SONUÇLARI ....................... 50
4.4. PROGNOSTİK FAKTÖRLER .......................................................................... 52
vi
4.4.1. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım
Dağılımı ................................................................................................................. 52
4.4.2. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım
Dağılım .................................................................................................................. 53
4.4.3. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Hastalıksız Sağkalım Dağılımı................................................................................ 54
4.4.4. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel
Sağkalım Dağılımı .................................................................................................. 55
4.4.5. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Hastalıksız Sağkalım Dağılımı................................................................................ 56
4.4.6. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Hastalıksız Sağkalım Dağılımı................................................................................ 57
4.4.7. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Genel
Sağkalım Oranlarının Dağılımı .............................................................. 58
4.4.8. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Genel Sağkalım Oranının Dağılımı ......................................................................... 59
5. TARTIŞMA ........................................................................................................... 60
6. KAYNAKLAR ...................................................................................................... 65
ÖZGEÇMİŞ ............................................................................................................... 77
vii
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1: FIGO Evrelemesi...........................................................................................13
Tablo 2: ECOG Performans skalası .............................................................................40
Tablo 3: RTOG Yan Etki Toksisite Kriterleri ..............................................................42
Tablo 4: Hasta özelliklerin değerlendirilmesi...............................................................45
Tablo 5: Hasta özelliklerinin değerlendirilmesi............................................................46
Tablo 6: Tedavi ile ilgili özellikle ................................................................................46
Tablo 7: Hasta şikayetlerinin dağılımı .........................................................................47
Tablo 8: Anemi, trombositopeni, Lökopeni ve Gastrointestinal rahatsızlıkların gruplara
göre değerlendirmesi ...................................................................................................47
Tablo 9: Geç yan etkilerin gruplara göre değerlendirmesi ............................................48
Tablo 10: Grupların nüks, metastaz ve progresyona göre değerlendirm esi .................49
Tablo 11: Sisplatin bazlı kemoradyoterapi ile tek başına radyoterapiyi karşılaştıran
randomize çalışmalar...................................................................................................63
viii
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1: Serviksin sagittal kesiti .....................................................................................7
Şekil 2: Serviksin koronal kesiti ....................................................................................7
Şekil 4: Pelvik alanlar, ön-arka ve yan alanlar .............................................................18
Şekil 5 Ön-arka paraaortik alan ile pelvik ve paraaortik alan........................................19
Şekil 6: Konformal radyoterapide riskli organlar .........................................................20
Şekil 7: Radyopterapi alanları ve izodoz dağılımı ........................................................20
Şekil 8: Doz-volüm histogramları................................................................................21
Şekil 9: Üç boyutlu konformal radyoterapi alanları (portal film) ..................................21
Şekil 10: İntrakaviter tedavide A ve B noktaları...........................................................22
Şekil 11: Tanımlanan H noktasının ovoid ve ring aplikatörlere göre lokalizasyonu......23
Şekil 12: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları......................................................24
Şekil 13: İntarkaviter Brakiterapi uygulamasındaki port filmi ...................................25
Şekil 14: İntrakaviter brakiterapi doz dağılımı .............................................................25
Şekil 15: Tüm hastalarda hastalıksız sağkalım ............................................................50
Şekil 16: Tüm hastalarda genel sağkalım ....................................................................51
Şekil 17: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi ..............52
Şekil 18: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi .......................53
Şekil 19: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız
sağkalım......................................................................................................................54
Şekil 20: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım
eğrisi ...........................................................................................................................55
Şekil 21: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım
eğrisi ...........................................................................................................................56
Şekil 22: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız
sağkalım eğrisi ............................................................................................................57
Şekil 23: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi
....................................................................................................................................58
Şekil 24: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım
eğrisi ...........................................................................................................................59
ix
SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ
ABS: American Brachytherapy Society
AGUS: Atypical Glanduler Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan
anormal glanduler hücreler)
ASCUS:
Atypical
Squamous
Cells
of
Undetermined
Significance
(anlamı
saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri)
BRT:Brachytherapy
CCRT:Cisplatin concurrent chemoradiotherapy
CIN: Cervical Intraepitelial Neoplasm
CIS: Carcinoma In Situ
DES: Dietilstilbestrol
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
ERT:External radiotheraphy
FIGO:International Federation of Gynecology and Obstetrics
GOG:Gynecologic Oncologic Group
HDR:High Dose Radiotheraphy
HPV: Human Papilloma Virus
HSIL: High-grade Squamous Intraepitelial Lesions (yüksek dereceli yassı epitel
lezyonları)
HSV: Herpes Simplex Viruses
HIV: Human Immun Deficiency Virus
ICRU:International Comission on Radiation Units and Measurements
LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure
LDR:Low Dose Radiotheraphy
LSIL: Low-grade Squamous Intraepitelial Lesions (düşük dereceli yassı epitel
lezyonları)
NCIC:National Cancer Institute of Canada
NCI: National Cancer İnstitute (Ulusal Kanser Enstitüsü)
PAP: Papanicolaou
RTOG: Radiation Therapy Oncology Group
WHO: World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü)
x
ÖZET
Bu çalışmada, FIGO evre IIB-IVA tanısı almış serviks kanserli hastalarda tek
başına
radyoterapi
ve
haftalık
sisplatin
ile
birlikte
uygulanan
eşzamanlı
kemoradyoterapinin etkinlikleri karşılaştırıldı.
Çalışma Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi
Kliniği’ne Ocak 2003–Aralık 2006 tarihleri arasında başvuran, tanıları patolojik olarak
doğrulanmış, standart tedavi protokollerine uygun özellikler taşıyan 40 hasta üzerinde
gerçekleştirildi. Bu hastaların 20’sine konvansiyonel pelvik radyoterapi (50-60 Gy
toplam doz, 1,8-2 Gy x 5 gün/hafta), eş zamanlı haftalık sisplatin 40 mg/m2 (5 hafta
boyunca) ve takiben intrakaviter brakiterapi (2000-2750 cGy A noktasına) uygulandı.
Diğer 20 hastaya tek başına konvansiyonel 50-60 Gy pelvik radyoterapi ve takiben
intrakaviter brakiterapi (2000-2750 cGy A noktasına) uygulandı. Radyoterapi Co-60
teleterapi ünitesinde gerçekleştirildi.
Belirtilen tedavi protokolleri sonrasında ortalama hastalıksız sağkalım süresi
kombine tedavi grubunda 48 ay(%71.85), tek başına radyoterapi grubunda ise 41 ay
(%65.78) olarak bulundu. Ortalama genel sağkalım süresi, kombine tedavi grubunda
51,4 ay(78.25), tek başına radyoterapi grubunda ise 45,5(%69.31) aydı.
Tümör evresi, tümör çapı ve pelvik nodal tutuluma göre tek başına radyoterapi
ya da eşzamanlı kemoradyoterapi uygulanmasına karar verilen iki grup arasında
hastalıksız sağkalım süresi ve genel sağkalım süresi yönünden anlamlı farklılık
saptanmadı.
Lokal ileri evre serviks kanserlerinde eşzamanlı kemoradyoterapi uygulaması
yüksek yanıt oranı ve kabul edilebilir toksisitesi nedeniyle uygun olgularda tercih
edilmektedir. Bu çalışmada ise her iki tedavi yaklaşımı arasında anlamlı farklılık
bulunmaması olasılıkla analiz edilen hasta sayısının azlığından kaynaklanmaktadır.
Anahtar sözcükler: Eşzamanlı kemoradyoterapi, lokal ileri evre serviks karsinomu,
radyoterapi. Sisplatin.
xi
ABSTRACT
In this study, the management of patients with FIGO stage IIB-IVA cervical
cancers using radiotherapy alone, and concurrent chemoradiotherapy and weekly
cisplatin theraphy were evaluated regarding their treatment efficacy.
The study was conducted on 40 patients with FIGO stage IIB-IVA cervix
cancer, administered to Şişli Etfal Research and Education Hospital, Department of
Radiation Oncology between January 2003 and December 2006. All patients had
pathological proof of their diseases and were eligible to standard therapeutic protocols.
Twenty of these patients had conventional pelvic radiotherapy (50-60 Gy total, 1.8-2 Gy
x 5 days/week), concurrent cisplatin treatment (40 mg/m2/week) during 5 weeks,
followed by intracavitary brachytherapy (2000-2750 cGy to point A). Remaining 20
patients had conventional radiotheraphy alone (50-60 Gy) followed by intracavitary
brachytheraphy (2000-2750 cGy to point A). Radiation therapy was conducted in Co-60
teletherapy unit.
The average disease free survival time was 48 months(%71.85) after combined
therapy, and 41 months(%65.78) after radiotherapy alone. The average overall survival
time was 51.4 months(%78.25) in combined therapy, and 45.5 months(%69.31) in
radiotherapy alone. There was no significant difference between two treatment options
regarding disease free survival period and overall survival time.
Concurrent chemoradiotherapy is preferred in selected patients due to the high
response rate and acceptable toxicity. However, we have not and difference between
concurrent radiotherapy or radiotherapy alone regarding survival times, possibly due to
statistical inadequacy of the number of our patients.
Key
words:
Locally
cisplatin,radiotherapy
advanced
cervical
cancer,
chemoradiotherapy;
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Serviks kanseri kadınların jinekolojik kanserleri arasında sıklık açısından ikinci
sırada yer almaktadır. Tanı anında serviks kanserlerinin %25'i lokal ileri evre (FIGO
evre IIB - IVA)’de bulunmaktadır (1).
Lokal ileri evre serviks kanserlerinde radyoterapi standart tedavidir. Ancak
tümör boyutlarının büyüklüğü ve normal dokularda ortaya çıkabilecek toksisiteler
nedeniyle yüksek dozlara çıkılamaması tedavi başarısını azaltmaktadır. Tedavi
etkinliğini arttırmak amacıyla değişik radyoterapi fraksiyon şemaları, hipertermi, ağır
partikül tedavileri ve kemoterapi uygulamaları denenmiştir (1-2). Teorik olarak
kemoterapi ve radyoterapinin birlikte kullanımı sinerjistik etki oluşturmakta ve tümör
hücrelerinin radyasyona duyarlılığını arttırmaktadır. Radyoterapi lokal hastalığı,
kemoterapi ise sistemik hastalığı tedavi etmektedir. Eşzamanlı kemoterapi uygulaması
ile radyoterapinin hücrelerde oluşturduğu subletal hasarın tamiri baskılanmakta, tümör
hücreleri hücre siklusunun radyoduyarlı fazında toplanmakta,
hücre siklusundaki
çoğalmayan hücrelerde redistribüsyon oluşmakta, radyasyona dirençli hipoksik
hücrelerin sayısı azalmaktadır. (1,3-7). Bu bilgiler ışığında lokal ileri evre serviks
kanserlerinde hidroksiüre, mitomisin-C, 5-Flourourasil (5-FU) ve sisplatin gibi
sitotoksik ajanlarla radyoterapinin eşzamanlı kullanıldığı randomize çalışmalar
yapılmıştır. Jinekolojik Onkoloji Grubu’nun (GOG) ve Radyasyon Onkolojisi
Grubu’nun (RTOG) yapmış olduğu prospektif randomize
çalışmaların sonuçları
radyoterapi ile eşzamanlı kemoterapi uygulamasının yalnız radyoterapiye oranla lokal
kontrol ve sağkalım yönünden avantajlı olduğunu göstermiştir. Haftalık sisplatin
uygulamasının kabul edilebilir toksisitesi ve etkinlik oranları nedeniyle uygun bir tedavi
olduğu sonucuna varılmıştır (4-8).
.
Yayınlanmış olan beş randomize çalışma ile iki büyük metaanaliz çalışmasında
lokal ileri evre serviks kanserinde eşzamanlı kemoterapi uygulamasının hastalıksız
sağkalım süresi ve genel sağkalım süresine katkısı olduğu kanıtlanmış ve bu yöntemin
standart tedavi protokolü olarak kullanılması gerektiği sonucuna varılmıştır (9).
2
Bu çalışmada, FIGO evre IIB-IVA tanısı almış serviks kanserli hastalarda tek
başına
radyoterapi
ve
haftalık
sisplatin
kemoradyoterapinin etkinlikleri karşılaştırmıştır.
ile
birlikte
uygulanan
eşzamanlı
3
2. GENEL BİLGİLER
Serviks kanseri tanı ve tedavisi üzerinde yürütülen yoğun çalışmalar sonucunda
mortalitesinde azalma sağlanan kanserler arasındadır (10). Son 10 yıl içinde hastalığın
etyolojisi hakkında da birçok bilgi edinilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda invaziv
servikal kanserlerin neredeyse tümünün insan papilloma virüsü (HPV) DNA’sı içerdiği
gösterilmiştir. İnvaziv serviks kanseri, erken evrede tanı aldığında yüksek kür oranına
sahiptir. Cerrahi ve radyoterapi ile erken evre hastalıkta %80-90 oranında kür
sağlanmaktadır. Lokal ileri evredeki hastaların radyoterapi ve tekrarlayan sürekli
kemoterapi ile tedavisiyle FIGO Evre II’deki hastaların %70’inden fazlasında, FIGO
Evre III’teki hastaların ise yaklaşık %50’sinde kür sağlanmıştır.
2.1. EPİDEMİYOLOJİ
Amerika Birleşik Devletleri’nde kansere bağlı ölümlerin yaklaşık %2’sinden
serviks kanseri sorumludur. Beliritlen ülkede 2007’de 11.150 serviks kanseri vakası
tanımlanmış ve bu hastalık nedeniyle 3.500 ölüm meydana gelmiştir. Serviks kanseri,
tüm dünyada meme ve kolorektal kanserlerden sonra kadınlarda en sık görülen üçüncü
kanser türüdür (11). Dünyada her yıl 371.000 yeni vaka saptanmakta ve bu hastalık
nedeniyle
190.000
ölüm
meydana
gelmektedir.
Hastalığın
insidansı
coğrafi
değişkenlikler göstermektedir. Bu oran, İsrail’de yaklaşık 3-4/100.000 iken, RecifeBrezilya’da 80/100.000’e ulaşmaktadır (12).
Az gelişmiş toplumlarda, hasta eğitiminin ve tanısal görüntüleme yöntemlerinin
yetersiz olması nedeniyle, hastalık ancak ileri evrede saptanabilmekte ve yüksek
mortalite ile sonuçlanmaktadır.
2.2. SERVİKAL KANSERLERDE ETİYOLOJİ:
Servikal kanserlerde etiyoloji diğer kanserlere oranla daha belirgindir. Hastalığın
HPV ile ilişkisi kesinleşmiştir. Diğer ek faktörlerin etki mekanizmaları ise tam olarak
aydınlatılamamıştır. Serviks kanseri oluşumunda doğrudan etkili olduğu düşünülen ek
risk faktörleri şunlardır (14):
•
Sigara
•
Herpes Simpleks tip 2
•
Diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyöz ajanlar
4
•
Vitamin C, vitamin A, beta karoten ve folat eksikliği
•
Oral kontraseptifler
•
Düşük sosyoekonomik düzey
•
Siyah ırk
•
Erken yaşlarda cinsel ilişki
•
Çok eşlilik
•
Eşin çok eşli olması
•
Kötü hijyen
Sigaranın serviks kanseri riskinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 2-3 kat
artışa yol açtığı gösterilmiştir (15). Sigaranın ve HPV enfeksiyonunun CIN-II ve III
gelişiminde birbirilerinin etkilerini arttırdığı düşünülmektedir. Serviks kanseri ve cinsel
yaşam arasındaki yakın ilişki değişik çalışmalarla ortaya konmuştur. Özellikle tek
başına yaşayan çok eşli kadınlarda ve erken evlenenlerde servikal kanser gelişme riski
yüksektir. Servikal kanser gelişme riski 16 yaşından önce evlenen kadınlarda 20
yaşından sonra evlenenlere göre iki kat daha fazladır. Bu risk eş sayısı ile de doğrudan
ilişkilidir. Riskdeki artış cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarla daha uzun süre temasa
bağlıdır.
Sünnetsiz erkeklerde smegmanın servikal neoplazilerde risk faktörü olduğu
görüşü ise günümüzde önemini yitirmiştir (15). Oral kontraseptifin ise servikal kansere
yakalanma riskinin arttığını gösteren çalışmaların yanında tam tersi şekilde riski azaltıcı
etki gösterdiğini bildiren çalışmalar bulunmaktadır (16). Oral kontraseptiflerin özellikle
serviks
adenokarsinomunun
gelişiminde
etkili
olduğu
düşünülmektedir
(16).
Multiparlarda hipertrofiye serviksin silindirik epitelinin porsiyoya dönmesi ve erken
yassı epitel metaplazisi gelişiminin risk artışından sorumlu olabileceği öne
sürülmektedir. Bu kadınlarda serviks kanseri görülmesindeki artış olasılıkla erken
evlilik yaşı ve erken ilk gebelik yaşı gibi diğer faktörlerle de ilgilidir (16).
Vitamin eksikliğinin servikal kanseri de içine alan bazı malignitelerde rolü
olduğu düşünülmektedir. Liu ve diğ. (17), 257 displazili hasta ve 133 kişilik kontrol
grubuna sitolojik ve kolposkopik değerlendirme yapmıştır. Bu hastalarda değişik
nutritisyonel faktörlerin servikal displazi üzerine etkisi incelenmiştir. Belirtilen
çalışmada vitamin A, riboflavin, askorbik asit ve ve folatın serviks kanseri rsikini
5
arttırdığı belirlenmiştir (17). Bu nedenle, örneğin, vitamin A bazı kanserleri önleyebilir
ve CIN-II hastalar transretinoikasit ile kısmen tedavi edilebilir.
Servikal ve vajinal adenokarsinomların ender görülen bir tipi olan clear cell
karsinomların 1940 ve 1950’li yıllarda düşükleri engellemek için kullanılan
dietilstilbesterol (DES) ile direk olarak bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Prenatal
dönemde DES maruziyeti vajinanın üst 1/3’lük kısmındaki transformasyon bölgesinin
gelişimini durdurmakta ve lezyonlara yol açmaktadır. DES’e maruz kalmış hastalarda
ortalama kanser görülme yaşı 19’dur.
Epidemiyolojik bulgular moleküler çalışmalar ile birleştiğinde, cinsel ilişki
yoluyla edinilen HPV enfeksiyonun servikal kanser gelişiminde önemli rol oyadığı
kanıtlanmıştır. Günümüzde HPV ‘nin serviks kanseri gelişiminden esas sorumlu etken
olduğu herkes tarafından kabul edilmektedir. Özellikle HPV-16 ve HPV-18 serviks
kanseri ve yüksek dereceli lezyonların bir çoğundan sorumludur. Yüksek riskli DNA
invazif serviks kanserlerinin % 99.7’sinde saptanabilmektedir.
2.2.1. Serviks Kanserinde HPV’nin Rolü:
HPV, parvovirüs ailesinden DNA virüsüdür. DNA’ları 8000 baz çiftinden oluşur
ve çift sarmallıdır. Viral DNA’nın 7 erken (Early; E1-E7) ve iki geç (Late; L1-L2) açık
okuma kısımları vardır (Open Reading Frames; ORFs). İnsan keratinosit hücre
kültürleri ve tümör hücre serileri, HPV E6 ve E7 proteinlerinin ölümsüzleştirme ve
transformasyon işlemlerinde rol aldığını göstermiştir (18). E6 ve E7 onkoproteinlerinin
önemli bir özelliği, tümör supresör gen ürünleri ile biyokimyasal etkileşime
girmeleridir. HPV 16 ve 18’in E6 proteini bu etkiyle, bir tümör supresör protein olan
p53’ü invitro olarak bağlayabilir. Tümör supresör proteinlerin inaktivasyonu veya
mutasyonu, hücresel proliferasyonun kontrolünü bozar (19). HPV 18 ile ilişkili
kanserlerin hepsinde, HPV 16 ile ilişkili kanserlerin ise %75’inde, HPV genomu
konakçı kromozomuna fiziksel olarak yapışır. Böylece E6-E7 ekspresyonu sonucu
hücreler kontrolsüz çoğalır.
Çok sayıda araştırmacı tarafından HPV 16 ve 18’in HSIL ve invaziv karsinom
ile sıkı ilişkisi gösterilmiş, buna karşılık HPV 6 ve 11 daha çok kondilomlar ve düşük
gradlı displazilerde bulunmuştur. Bosch ve diğ., 22 ülkeden 1000 serviks kanserinin
biyopsi örneklerini içeren bir uluslararası çalışma yapmışlar; örneklerin %93’ünde HPV
DNA’sı bulmuşlardır. Olguların yarısında HPV 16 (+) iken, HPV 18 tek olarak %10-15
6
(+) bulunmuştur. HPV 18 özellikle, adenokarsinomlarda %40-50 oranında pozitif
bulunmaktadır (20).
HPV enfeksiyonu varlığının saptanması servikal kanserlerin önceden tanı alması
olanağını verir. Enfekte olmakla birlikte, normal sitolojiye sahip kadınların birkaç yıl
içinde CIN veya serviks kanseri geliştirme riskleri belirgin şekilde artmaktadır (21, 22).
Enfeksiyon, enfekte bireylerin küçük bir kısmında dirençlidir. Konağın immün yapısı,
sigara içimi, oral kontraseptif kullanımı, multiparite ve diğer cinsel geçişli enfeksiyonlar
direnç gelişimini önemli derecede etkiler (23, 24).
Son yıllarda HPV enfeksiyonuna karşı aşı geliştirilmesi üzerine bir çok çalışma
yürütülmektedir (25). Aşılama hastalığın önlenmesini ya da enfekte hastalarda
immüniteyi kuvvetlendirmeyi amaçlar. Tek doz ya da çoklu doz şeklinde değişik
uygulama yöntemleri olan HPV aşısı gelişmekte olan ülkelerde kullanılmaktadır.
2.3. ANATOMİ
Serviks erişkinlerde, uterusun alt bölümünü oluşturan 3-4 cm uzunluğunda, 2-3
cm çapında silindirik şekilli bir organdır. Serviksin büyüklüğü ve şekli kadının yaşına,
doğum sayısına ve hormonal durumuna bağlı olarak değişir. Vajinanın içine doğru
çıkıntı yapan kısmına portio vajinalis, vajinanın üstünde kalan kısmına ise portio
supravajinalis denir. Endoserviksi uçtan uca geçen endoservikal kanal internal os ile
uterusa, eksternal os ile de vajinaya açılır.
Serviksin stroması, içinden serviksin damar, sinir ve lenfatiklerinin geçtiği
yoğun fibromüsküler dokudan oluşur. Serviksin arterleri, uterin arterin servikal ve
vajinal dallarından köken alır ve serviksin dış yüzünden saat 3 ve 9 pozisyonunda iler.
Venler arterlere parelel seyreder ve hipogastrik venöz ağa drene olur. Serviksin
lenfatikleri; ana, internal ve eksternal iliak, obturator ve parametrial nodlara drene olur.
En sık drene olduğu lenf nodları medial eksternal iliak lenf nodlarıdır. Serviksin sinirleri
hipogastrik pleksustan köken alır. Endoservikste yoğun duyu uçları vardır ancak
ektoservikste pek bulunmaz. Sempatik ve parasempatik liflerde endoservikste bol
bulunur.
Bround ve round ligamanlarla pelvis içindeki dokulara bağlanır. Uterosakral
ligamanlar uterustan sakruma ilerleyip rektoperitoneal alana ulaşılar.
7
Şekil 1: Serviksin sagittal kesiti
Şekil 2: Serviksin koronal kesiti
2.3.1. Mikroskopik Anatomi
Serviks iki tip epitel ile kaplıdır. Bu epitel dokular çok katlı yassı epitel ve
kolumnar epitel olup skuamokolumnar bileşkede (transformasyon hattı) birleşmektedir.
Skuamöz epitel; ektoserviksin geniş bir kısmını kaplayan, nonkeratinize, glikojen içeren
15-20 hücreden oluşan çoklu hücre tabakasından oluşur. Gözle muayenede soluk pembe
renkli görünür. Koyu boyanan, büyük çekirdekli ve küçük sitoplazmalı, yuvarlak bazal
hücrelerden oluşan tek tabakalı bir bazal membran içerir.
Kolumnar epitel; endoservikal kanalı döşeyen, çekirdekli koyu boyanan tek
tabaka hücrelerden oluşur. Gözle muayenede, tek katlı hücre tabakası alttaki stromanın
renginin kolayca görülmesini sağladığından damarlı, kırmızı renkli görülür. Servikal
stromaya, endoservikal kript oluşumu ile sonuçlanan çok sayıda invajinasyonlar olur.
Kolumnar hücreler serviksi ve vajinayı ıslatan mukus salgılar. Bu hücreler, üst
8
sınırında, endometrial epitel ile, alt sınırında ise skuamokolumnar bileşkede skuamöz
epitel ile karşılaşır.
Skuamokolumnar bileşke, çok katlı yassı epitel ile kolumnar epitelin birleştiği
yerdir ve keskin bir sınır olarak gözükür. Eksternal osa göre yeri yaş, hormonal durum,
gebelik gibi çeşitli fizyolojik durumlara bağlı olarak değişir. Çocukluk ve perimenarşta,
eksternal osta veya çok yakınındadır. Puberte sonrası ve reprodüktif dönemde, kadın
genital organları östrojenin etkisi altında büyür. Böylece serviks büyür ve endoservikal
kanal uzar.
İnternal os
Skuamöz metaplazinin
Gerçek skuamokolumnar birleşim
Üst sınırı
Orijinal skuamokolumnar birleşim
Gözlenen skuamokolumnar birleşim
Şekil 3: Transformasyon hattı
Transformasyon zonu; kolumnar epitelin metaplazik skuamöz epitel tarafından
değiştirildiği serviks alanıdır. Hemen hemen bütün servikal neoplazmalar bu zonda,
skuamokolumnar bileşke yakınında gelişir (26).
2.4. PATOLOJİ
Servikal kanserin %80-90’ı skuamöz hücrelidir. Bu da dört alt grupta incelenir.
1-Büyük hücreli keratinize olanlar
2-Büyük hücreli nonkeratinize olanlar
3-Küçük hücreli olanlar
4-Verrüköz olanlar
9
Skuamöz hücreli serviks kanseri hemen daima değişim bölgesinde metaplazik
olayların anormal gelişim göstermesi ile başlayan
CIN I, CIN II, CIN III ve
mikroinvaziv kanser gibi lezyonlar ile devam eden bir sürecin sonunda başlar. Büyük
hücreli karsinomlu hastalar, keratinizasyon olsun olmasın küçük hücreli tipten daha iyi
prognoza sahiptir (27).
Serviks adenokarsinomları; invaziv serviks kanserlerinin %5-10’unu oluşturur.
Histolojik özellikleri ve mikroskopik görünümleri itibariyle akciğerin küçük hücreli
kanserine benzerler. Histolojik olarak müsinöz adenokanser, adenoskuamöz kanser,
clear-cell kanser ve papiller adenokanser olmak üzere alt gruplara ayrılır. Servikal
adenokanserlerin prognozu skuamöz
kanserlerden kötüdür. Çünkü tümörler klinik
bulgu vermeden uzun süre sessiz kalarak serviksi ileri derecede büyütürler ve erken
dönemde yakın ve uzak metastaz yaparlar. Kesin tanı için servikal konizasyon gerekir.
İnvaziv adenokarsinom saf olabilir veya skuamöz hücreli karsinom ile mikst olabilir.
Adenoskuamöz karsinom, servikal adenokarsinomların % 80’i müsin üreten hücrelerden
oluşur (28).
Küçük hücreli serviks kanseri; nöroendokrin karsinom, serviksin karsinoid
tümörü ve yulaf hücreli kanser gibi alt gruplara ayrılır. Genel olarak kötü prognostik
özellik gösterirler (29). Serviksin nöroendokrin tümörü nadirdir ve tanı konulduğunda
genellikle yayılmıştır (30).
Serviksin diğer nadir görülen tümörleri; adenoid bazal, adenoid kistikler,
sarkom, lenfoma ve malgn melanomdur. Serviksin en önemli sarkomu embriyonel
rabdomyosarkomdur. Leiomyosarkom ve mikst mezodermal tümörler serviksi primer
olarak tutabilir ancak daha çok uterin tümörlere sekonderdir (31).
2.5. KLİNİK
Erken serviks kanserinin en sık semptomu, sıklıkla hasta tarafından farkına
varılmayan ince, su gibi kanla karışık vajinal akıntıdır. Klasik semptomu, ağrısız
metroraji ve postkoital kanamadır. Hipogastrik sinir ve lumbusakral pleksusa büyümüş
pelvik lenf nodlarının basısı sonucunda oluşan ağrı; genelde sırtın alt bölgesinde ve
gluteal bölgede oluşur. Kanama lekelenme tarzında ve metroraji şeklinde olur. Kanser
dokusunun büyüdükçe kanama epizodları ağırlaşır, sıklaşır ve daha uzun sürer.
Kanamanın uzun sürmesi sonucunda demir eksikliğine bağlı anemi gelişir.
10
Geç semptomlar veya daha fazla ilerlemiş hastalık belirtileri, üreterlerin
tutulmasına bağlı hidronefroz, pelvik duvar veya siyatik sinirlerin tutulumuna bağlı
yana ve bacağa vuran ağrı gelişmesidir. Hastaların çoğu mesane ve rektum tutulumuna
bağlı dizüri, hematüri, rektal kanama veya konstipasyondan şikayetçidir. Uzak
metastazlar ve ilerlemiş pelvik duvar hastalığına bağlı lenfatik ve venöz blok
neticesinde bir veya her iki alt ekstremitenin kalıcı ödemi hastalığın ve nüksün geç ve
sık belirtilerindendir.
Serviks kanserinin yayılımı lenfatik kanallar ve hematojen yolla olmaktadır.
Lenfatik yayılım ilk olarak internal ve eksternal iliak lenf nodlarına daha sonra ana iliak
ve paraaortik lenf nodlarına olmaktadır. Vajenin 1/3 alt kısmının tutulduğu hastalarda
femoroinguinal lenf nodları da tutulmaktadır. Nodal tutulum sıklığı genelde hastalığın
evresi, lokal hastalığın büyüklüğü ve derin invazyonuyla ilgilidir. Pelvik lenf nodlarının
tutulum riski evre I’de %11-18, evre II’de %32-45, evre III’de %46-66 arasındadır (3233). Paraaortik lenf nodlarının tutulması önemli bir prognostik faktördür. Paraaortik
nodların tutulum sıklığı evre IB/IIA’da %0 -18, evre IIB’de %13 -33, evre III’de %46
ve üzeri, evre IVA’da %57 ve daha fazlasıdır (34).
Hematojen yayılım, hastalığın ileri evrelerinde oluşur, bunun sonucunda sıklıkla
metastaz akciğer, kemik ve karaciğere olur. Metastatik evrede supraklavikular lenf
nodları tutulabilir. Karaciğer tutulumu sonucunda bulantı ve anoreksiya, kemik
metastazlarına bağlı kemik ağrıları görülür. Paraaortik lenf nodlarının hızlı büyümesi
sonucunda gastrik bölgenin üst kısmında ve sırta yansıyan ağrı oluşabilir.
2.6. SERVİKS KANSERİNİN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER
2.6.1. SİTOLOJİ
Servikal patolojileri taramada sitoloji halen ilk sırada yer almaktadır. 1973’de
WHO sitolojik tanı için rapor hazırlamıştır. 1988’de Ulusal Sağlık Enstitüleri servikal
sitoloji için ortak bir konsensusa varmışlar ve Bethesda sistemini geliştirmişlerdir. Bu
sistem 1991, 2000 ve 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir (35).
2.6.1.1. CIN SINIFLAMASI
•
CIN I: Epitelin alt 1/3’üne sınırlı displastik değişiklikler; hafif displazi.
•
CIN II: Epitelin 2/3’ünü içine alan displastik değişiklikler; orta derecede
displazi.
11
•
CIN III: Epitelin tamamına yakınını tutan displastik değişiklikler; ağır displazi.
•
CIS: Epitelin tümünü içeren displastik değişiklikler karsinoma insitu olarak
adlandırılır. Bütün lezyonlarda membran sağlamdır.
2.6.1.2. PAPANICOLAU SINIFLAMASI
•
Class I: Normal
•
Class II: Atipik inflamasyon veya uterin hücreler
•
Class III. Displastik hücreler (hafif, orta, ağır)
•
Class IV: Karsinoma in situ
•
Class V: Malign hücreler invaziv kanseri destekler
2.6.1.3. BETHESDA SINIFLMASI (2001)
Spesimen tipi: Konvansiyonel Pap smear, likit bazlı ve diğerleri.
Spesimen yeterliliği: Enflamasyon, kan ya da debris nedeniyle
hücrelerin
%75’den fazlasının yorumlanamaması spesimen yetersizliği olarak adlandırılır (36). Bu
durumda smear mutlaka 2-4 ay içinde tekrarlanmalıdır. Enfeksiyon varlığında
enfeksiyon tedavi edilmelidir. Tekrarlayan smear yine yetersiz ise, kolposkopi ve/veya
biyopsi yapılması uygundur.
•
Epitel hücre anomalileri
•
Skuamöz hücre anomalileri
•
Atipik skuamöz hücreler (ASC): Önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve
HSIL dışlanamayan (ASC-H)
•
Düşük gradlı intraepitelyal lezyon (LSIL)
•
Yüksek gradlı intraepitelyal lezyon (HSIL)
•
Skuamöz hücreli karsinom
•
Glanduler hücre anomalileri
•
Atipik glanduler hücreler (AGC): Önemi belirlenemeyen endoservikal
(AGUS), endometrial yada diğer glanduler hücreler.
•
Adenokarsinoma in situ
12
•
Adenokarsinom
•
LSIL, dirençli HPV enfeksiyonunu ya da hafif displaziyi (CIN I) açıklar.
HSIL ise, orta dereceli veya ciddi displaziyi (CIN II, CIN III), karsinoma
in situ’yu ya da invazyon şüphesini içerir.
Serviks kanserinde tercih edilen tarama yöntemi olarak Pap smear’dir.
Konvansiyonel sitoloji ile yılda bir veya sıvı bazlı smear ile iki yılda bir tarama
yapılmalıdır. Taramanın başlangıç yaşı cinsel aktivitenin başlangıcından üç yıl sonra ya
da en geç 21 yaşında başlanmalıdır (37).
Otuz yaş ve üstü kadınlarda, CIN-II/III hikayesi, DES maruziyeti ve
immünsüpresyon olmaması ve üç kez dökümante edilen teknik yeterli negatif smear
varlığında tarama aralığı iki-üç yıla çıkartılabilir. Taramanın kesilme yaşı hakkında
belirli bir konsensus yoktur. Genellikle üç ya da daha negatif smear ve son 10 yılda
normal negatif test varlığında tarama 70 yaşında sonlandırılmalıdır.
HPV testi, primer servikal kanser taramasında Pap smear’e alternatif olarak
düşünülmüştür (38). HPV-DNA testi ile yüksek riskli tiplerin belirlenmesi servikal
neoplazi taramasında güvenli ve etkili bulunmuş, fakat kullanımına bazı kısıtlamalar
eklenmiştir. Test yalnızca 30 yaş üstündeki kadınlara, 3 yıl aralarla ve eş zamanlı
gerçekleştirilen Pap smear testi ile birlikte uygulanmalıdır (39).
Pap smear sonuçları, kesin tanı koymada ya da tedavi başlamasında kullanılmaz.
Yalnızca servikal kanser gelişiminde artmış riskle ilişkili hücreleri saptamak için
kullanılır. Böylece, daha ileri tetkik gerektiren hastalar seçilir. Taranan kadınların
yaklaşık %7-10’unda ek değerlendirme gerekir (40).
2.6.2. KOLPOSKOPİ VE BİOPSİ
Pap smear testi ile malignansiden şüphe edilen hastalarla, HSIL ve ASCUS
tanısı alan hastaların kolposkopi ve yönlendirilmiş biyopsiye sevki konusunda görüş
birliği vardır (41). HSIL’de kolposkopi yeterliyse ve biyopside CIN yok ya da CIN I
varsa, materyal tekrar değerlendirilmeli ve CIN I’de tedavisiz izlem yapılmalıdır. CIN
II-III’de tedavi olarak laser, LEEP (Loop Elekrocerrahi Eksizyon Prosedürü) ya da
soğuk konizazyon yapılır.
ASCUS en yaygın sitolojik bulgudur. Bu yüzden bu hastaların nasıl takip
edileceği önemlidir.
13
1) Yüksek riskli hastaların tespiti için HPV-DNA testi
2) Kolposkopi
3) 4-6 ay aralarla sitoloji tekrarı yapılır.
2.7. EVRELEME VE HASTA DEĞERLENDİRİLMESİ
Servikal kanserler için en yaygın kullanılan evreleme sistemi FIGO
(International Federation of Gynecology and Obstetrics) tarafından geliştirilmiştir (42).
Temelde tümör büyüklüğü ve pelvisteki yayılımını esas alan bir klinik evreleme
sistemidir.
Tablo 1: FIGO Evrelemesi
EVRE 0
Karsinoma in situ, intra epitelyal karsinom.
EVRE I:
Tümör servikste sınırlıdır.
EVRE IA:
İnvaziv kanser sadece mikroskopik olarak tanımlanır.
EVRE IA1:.
EVRE IA2:
EVRE IB:
Servikal stromal yayılım 3 mm’den büyük değil ve tümör 7 mm’den geniş
değil.
Servikal stromal yayılım 3 mm’den büyük ama 5 mm’den büyük değil ve
tümör 7 mm’den geniş değil.
Servikste sınırlı klinik lezyonlar veya Evre IA’dan büyük preklinik lezyonlar.
Bütün belirgin lezyonlar yüzeyel yayılım olsa dahi Evre IB kanserlerdir.
EVRE IB1:
4 cm’den büyük olmayan klinik lezyonlar.
EVRE IB2:
4 cm’den büyük klinik lezyonlar.
EVRE II:.
Tümör serviksi aşmış, fakat pelvis duvarını aşmamıştır. Vajen tutulumu
olabilir, ancak alt 1/3’e ulaşmamıştır.
14
EVRE IIA:.
Belirgin parametrial tutulum yok. Vajenin 2/3’üne kadar tutulum vardır.
EVRE IIB
Belirgin parametrial tutulum var, ancak pelvis yan duvarına ulaşmamıştır.
EVRE III:
Tümör pelvik yan duvara kadar ulaşmıştır. Rektal muayenede tümör ve pelvis
duvarı arasında serbest aralık yoktur. Tümör vajen alt 1/3’ünü tutmuştur.
Hastalarda hidronefroz ve/veya böbrek yetmezliği bulguları vardır.
EVRE IIIA:
EVRE IIIB:
EVRE IV:
Pelvik duvara ulaşmamış, fakat vajen alt 1/3’ü tutulmuştur.
Tümör pelvis duvarına ulaşmıştır veya hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek
vardır.
Tümör gerçek pelvisi aşmıştır veya klinik olarak mesane ve/veya rektum
mukazasında tutulum vardır.
EVRE IVA:
Tümör komşu pelvik organlara yayılımıştır.
EVRE IVB:
Uzak organlara organlara yayılım mevcuttur.
Serviks kanserinde ideal evreleme tedavi başlamadan önce genel anestezi altında
bimanuel pelvik ve rektal muayene ile yapılır.
FIGO evreleme sistemine göre evreleme inspeksiyon, palpasyon, kolposkopi,
endoservikal kürataj, histeroskopi, sistoskopi, proktoskopi, intra-venöz ürografi, akciğer
filmi ve ağrılı kemiklerin filmleri temel alınarak yapılır. Şüpheli mesane veya rektum
invazyonu varlığında bu durum biyopsi ile doğrulanmalıdır.
Lenf nodu tutulumunu değerlendirmede BT, MRG, lenfanjiyografi ve PET
kullanılır. GOG’un yapmış olduğu prospektif bir çalışmada paraaortik lenf nodu
tutulumunun saptanmasında BT ve lenfanjiyografi karşılaştırılmış ve BT’nin tanısal
duyarlılığının %96 olduğu bulunmuştur (43). Bununla birlikte lenfanjiyografi de tedavi
alanlarının dizaynında ve paraaortik lenf nodlarının değerlendirilmesinde değerli bir
görüntüleme tekniğidir (44). MRG ise tümör yayılımını belirlemede ve pelvik
15
radyoterapi,de lateral alanların tanımlanmasında yardımcı bir yöntem olarak
kullanılmaktadır (45).
PET’in aortik ve pelvik lenf nodlarını ve metastatik hastalığı saptamada BT ve
MRG’ye göre üstün olduğu bulunmuştur. Grisby ve diğ. (46) 101 hastada yapılan
retrospektif çalışmada PET ve BT’yi karşılaştırlmıştır. Belirtilen çalışmada, BT’nin
büyümüş pelvik lenf nodlarını saptamadaki tanısal doğruluğunun %20, aortik lenf
nodlarını saptamadaki tanısal doğruluğunun ise %7 olduğu bulunmuştur (46). Bu oran,
PET için sırasıyla %67 ve %21 olarak bulunmuştur. Yapılan çalışmalar PET ile pozitif
lenf nodlarının saptanması ve hastalıksız sağkalım süresi arasında ters korelasyon
bulunduğunu göstermiştir (46).
Serviks kanserlerinde cerrahi evreleme, laparoskopi ve laparotomi ile patolojik
lenf nodlarının varlığını desteklemek için kullanılmaktadır. Bununla birlikte belirtilen
yöntemin genel sağkalım süresine anlamlı katkısı bulunmamıştır.
2.8. PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Serviks karsinomunda prognostik faktörler evre, hücre tipi, lezyonun büyüklüğü,
derin invazyon varlığı, lenfovasküler invazyon ve bölgesel lenf gangliyonlarının
tutulumudur. Belirtilen faktörler arasında en önemli olan lenf nodlarının durumudur.
1. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda 5 yıllık sağkalım %85-90’dır (47,48).
Lenf nodu tutulumu olan hastalarda ise yaşam süresi tutulmuş lenf nodu sayısı,
lokalizasyonu ve metastazın büyüklüğü ile ilişkili olarak değişir. Ana iliak lenf
nodlarının tutulduğu vakalarda 5 yıllık sağkalım oranı %25 iken, yanlızca pelvik lenf
nodunun tutulduğu olgularda bu oran %65’dir (48). Bilateral pelvik lenf nodu tutulumu
(%22-40 sağkalım), tek taraflı pozitif pelvik lenf nodu tutulumuna (%59-70 sağkalım)
oranla daha kötü prognoza işaret eder (48).
2. Lezyonun büyüklüğü yaşam için bağımsız bir belirleyicidir. 2 cm’den küçük
lezyonlu hastalarda sağkalım oranı yaklaşık %90 iken, 2 cm’den büyük lezyonu
olanlarda sağkalım oranı %60’dır (49). Primer tümör 4 cm’den büyükse sağkalım oranı
%40’a düşer (50). GOG (Jinekoojik Onkoloji Grubu)’nun prospektif çalışmasında 645
hasta analiz edilmiş ve 3 yıllık sağkalım oranının okült lezyonu olanlarda %94.6, 3
cm’den küçük lezyonu olanlarda %85.5, 3cm’den büyük tümörlerde %68.4 olduğu
saptanmıştır (51).
16
3. İnvazyon derinliği 1 cm’in altında olan hastalarda 5 yıllık yaşam oranı %90
iken invazyon derinliği 1 cm’den fazla olursa bu oran %63-78’lere düşmektedir.
4. Parametriyum yayılımı olan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı %69 iken
parametriyum yayılımı olmayanlarda bu oran %95’dir. Parametriyum tutulduğunda
pelvik lenf nodları da pozitif ise 5 yıllık sağkalım oranı %39-42’ye düşer (52).
5. Lenfovasküler alan tutulumu; bağımsız sağkalım belirleyicisi olmaktan çok
lenf nodu metastazının belirleyicisidir. Lenfovasküler invazyon varken 5 yıllık sağkalım
oranı %50-70 iken, invazyon yoksa 5 yıllık sağkalım %90 olarak verilmektedir (53).
2.9. TEDAVİ
2.9.1. CERRAHİ
Serviks kanserinin tedavi prensipleri diğer malignitelerle aynıdır. Temel prensip
hem primer lezyonun, hem de potansiyel yayılma alanlarının tedavi edilmesidir. Tedavi
seçenekleri primer tedavi için cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiyi içerir. Radyoterapi
hastalığın tüm evrelerinde uygulanabilirken, cerrahi tedavi sadece evre IA ve IB ile
sınırlıdır. Radyoterapi veya radikal histerektomi ile tedavi edilen evre I serviks
kanserinlerinde 5 yıllık sağkalım süresi, her iki tedavi yöntemi içinde ortalama %85’dir.
Özellikle overlerin korunması gereken genç hastalarda cerrahi tedavi radyoterapiye
yeğlenir.
Radikal histerektomi pelvik lenf nodu disseksiyonunu, uterosakral ve kardinal
ligamentlerin çoğunun ve vajenin 1/3 üst kısmının çıkarılmasını içerir. Bu yöntem Tip
III Radikal histerektomi olarak adlandırılır. Wertheim tarafından tariflenen histerektomi
ise daha az radikal olup, kardinal ve uterosakral ligamentlerin proksimal yarısının
çıkarılmasını kapsar. Bu prosedür Modifiye radikal ya da Tip II radikal histerektomi
olarak adlandırılır.
Radikal histerektomilerin bir diğer tipi genişletilmiş radikal histerektomi (Tip
IV)’dir. Bu yöntemde, periüretral doku, süperior vezikal arter ve vajenin ¾ üst kısmı
çıkartılmaktadır. Tip V radikal histerektomide distal üreter ve mesane rezeke edilir. Bu
prosedür ilerlemiş hastalıkta radyoterapi daha uygun olduğundan nadiren uygulanır
(54).
17
2.9.2. RADYOTERAPİ
2.9.2.1. EKSTERNAL RADYOTERAPİ TEKNİKLERİ
Serviks kanserinde radyoterapinin amacı, normal doku toleransını geçmeden,
serviks ve riskli bölgelere yeterli dozun verilmesidir. Lenf nodlarındaki mikroskopik
hastalık, genellikle 45-50 Gy’lik eksternal radyoterapi dozu ile kontrol edilebilir.
Postoperatif hastada yakın veya pozitif cerrahi sınır varlığında ve lenf nodunun
ekstrakapsüler uzanımı gibi durumlarda daha yüksek doz gerekebilir. Evre IB-IVA
hastalarda eksternal iliak, internal iliak, ana iliak ve presakral lenfatikler de
ışınlanmalıdır. Eğer posterior vajinal duvar tutulumu varsa, perirektal lenf nodları da
ışınlanmalıdır. Alt vajen tutulumuna inguinal lenfatikler de ışınlanmalıdır. Eksternal
radyoterapi lokal hastalığın kontrolünün yanı sıra tümörü küçülterek brakiterapi
uygulaması için de kolaylık sağlamaktadır.
Serviks kanserli hastalarda sıklıkla lineer hızlandırıcılar (LİNAK) ve daha az
sıklıkla da Kobalt-60 teleterapi cihazı kullanılır. Pelvisin ışınlamasında en sık kullanılan
teknik “box tedavisi” olarak da bilinen dört alan (antero-posteior, postero-anterior, sağ
ve sol yan alanlar) tekniğidir. Kobalt-60 ya da 4-6 MV gibi düşük enerjili foton
kullanılacaksa dört alan tekniği tercih edilmelidir (55).
Serviks kanseri tedavisinde pelvik lenf nodlarına
yeterli
radyoterapi
uygulanması önemlidir. Bu nedenle, pelvik alanın üst sınırı, tüm eksternal iliak ve
hipogastrik lenf nodlarını kapsaması için L4-L5 arasında olmalıdır. Alt alanın sınırı,
vajinal yayılım yoksa obturator foramenin alt sınırına, vajinal tutulum varsa, introitusa
kadar uzatlmalıdır. Kemik pelviste 1.5-2 cm lateral sınır yeterlidir. Simülasyon sırasında
tümörün distal uzanımını belirlemek önemli olduğundan, bu amaçla vajene küçük bir
radyoopak cisim yerleştirilmesi yararlı olacaktır. Arka sınır evre IB tümörlerde
rektumun en az %50’sini kapsayacak şekilde planlanır, daha ileri evrelerde ise sakral
boşluğa kadar uzanmalıdır.
18
Şekil 4: Pelvik alanlar, ön-arka ve yan alanlar
Eksternal radyoterapi ile uygulanan doz, günlük 1.8-2 Gy fraksiyonlar dozları 5
haftada/25-28 fraksiyonda toplam 45-50 Gy’dir. Eksternal radyoterapi sonrasında,
parametriyal tümör sebat ediyorsa, 6-10 Gy ek doz uygulanabilir. Ancak özellikle 56
Gy sonrası morbidite ciddi olarak artmaktadır.
Paraaortik lenf nodları ya hem bu bölgeyi hem de pelvisi içine alan bir alandan,
ya da pelvisten ayrı bir alandan tedavi edilir. Paraaortik alan üst sınırı genellikle
paraaortik lenf noda metastazı varlığında T10-T11 arası, proflaktik paraaortik
ışınlamada T12-L1 arasındadır. Paraaortik alan ışınlaması için önerilen doz 1.5 Gy
fraksiyon dozu ile toplam 45 Gy’dir.
19
Şekil 5 Ön-arka paraaortik alan ile pelvik ve paraaortik alan
2.9.2.2. SERVİKSİN 3 BOYUTLU (3-D) KONFORMAL RADYOTERAPİSİ
Serviksin konformal radyoterapisinde öncelikle riskli organlar belirlenir, daha
sonra bölgesel lenf nodları ve metastazlar tanımlanır (56,57). Riskli organlar içinde;
ince barsak, rektum, mesane, böbrekler ve femur başları bulunmaktadır. Konformal
radyoterapinin planlanmasında ilk olarak diyafragmadan perineye kadar 5 mm’lik ince
kesitler halinde tomografi çekilir. Hasta pozisyonu supin olup, diz ve boyun desteği ile
hasta sabitlenir. Tomografi çekimi, simülasyon ve günlük tedavi esnasında mesanenin
dolu olması gerekir. Tomografi çekiminden 20-30 dakika önce ince barsakları
görüntlemek için oral kontrast madde içirilir. Vasküler yapılar, lenf nodları ve mesaneyi
görüntülemek için intravenöz kontrast madde verilir.
Hedef hacimler ve riskli organlar çekilen aksiyel BT kesitleri üzerinde
tanımlanır. Tüm hastalar için merkezi bir klinik hedef hacim (CTV) ve bölgesel nodal
klinik hedef hacim belirlenir.
CTV; vajinanın 2/3’lük üst kısmı, servikal primer tümör bölgesini, uterusu,
pelvik duvarın yanındaki levator ani kası ile obturator internus kasının fasyasına kadar
olan paravajinal ve paraservikal dokuları içerir.
Nodal CTV; ana iliak lenf nodları, internal ve eksternal iliak lenf nodları,
obturator ve presakral lenf nodları ile ve belirtilen yapıların etrafındaki perivasküler yağ
dokusunu içerir.
20
Total planlanan hedef hacim (PTVtot), her iki hedef hacmin kombine edilip, 10
mm’lik bir sınır eklenerek elde edilir.
Riskli organlardaki doz dağılımı hesaplanırken, rektal duvarın dış sınırı, ince
barsaklar, kolon, mesane, femur başları ve böbreklerde hesaba katılır.
Radyoterapi alanları genelde 4 alanlı kutu (box) tekniği kullanılırak (Gantri
açıları:0o, 90o, 180o, 270o) 15 MV foton ışınları ile uygulanır (57).
Şekil 6: Konformal radyoterapide riskli organlar
Şekil 7: Radyopterapi alanları ve izodoz dağılımı
21
Şekil 8: Doz-volüm histogramları
Şekil 9: Üç boyutlu konformal radyoterapi alanları (portal film)
2.9.3. İNTRAKAVİTER BRAKİTERAPİ
.
Serviks kanserlerinde tümörün kontrol altına alınmasında ERT’nin BRT ile
birlikte uygulanması önem taşır. İntrakaviter BRT’de radyoaktif kaynak, doğrudan
uterin ve/veya vajinal kavitenin içerisine yerleştirilir. Bu amaçla iridyum (192Ir),
Kobalt (60Co) veya sezyum (137Cs) kullanılmaktadır. Bindokuzyüzlü yılların başında
uygulanmaya başlanan manuel BRT uygulamaları 1970’lerden sonra yerini uzaktan
kumandalı sonradan yüklemeli uygulamalara bırakmıştır. Bu uygulamalarda boş
aplikatörler kavite içerisine yerleştirildikten sonra, içlerine radyoaktif kaynakları temsil
eden kurşundan yapılmış yalancı kaynaklar (dummy) yerleştirilir ve radyolojik
yöntemlerle pozisyon değerlendirilmesi yapılarak, bilgisayarlı tedavi planlamasıyla doz
22
dağılımına karar verilir. Elle yerleştirilen sonradan yüklemeli BRT uygulamalarında
kaynak yerleştirme, çıkarma ve hasta bakımı sırasında tedavi ve bakım ekibi radyasyona
maruz kaldığından, günümüzde birçok merkezde uzaktan kumandalı sonradan
yüklemeli (remote controlled afterloading) yöntemer tercih edilmektedir.
Şekil 10: İntrakaviter tedavide A ve B noktaları
Serviks kanserinin intrakaviter tedavisinde doz tanımı, Paris ve Manchester
sistemi tarafından tanımlanan referans doz noktalarına (A ve B noktası) göre planlanır
(58).ICRU (International Comission on Radiation Units and Measurements),
Manchester sistemine göre A noktasını vajinal ovoidlerin üst yüzeylerinden 2 cm
yukarıda, intrauterin tandemden 2 cm lateralde olacak şekilde tanımlamıştır.
Günümüzde A noktasının tanımı intrauterin tandemin alt ucundan 2 cm yukarıda ve 2
cm lateralde olacak şekilde değiştirilmiştir. Bu nokta anatomik bir nokta olmayıp, uterin
arterin üreteri kestiği noktayı temsil eden geometrik bir noktadırr. A noktası, radyasyon
dozunun çok hızlı bir şekilde düştüğü nokta olduğundan, A noktasındaki minimum
değişiklikler bile planlanan dozda çok fazla değişikliklere yol açabilir.
B noktası, A noktasının yatay aksinde 3 cm lateralde, merkezi eksenden 5 cm
lateralde yer alır (Şekil 10). A noktası tümörü, B noktası da parametriyumları temsil
etmektedir. Tanımlanan A ve B noktaları anatomik noktalar olmadığından, hastanın
anatomik yapısına bağlı yerleşimindeki varyasyonlara bağlı olarak doz dağılımları
değişebilmektedir. Bu nedenle, American Brachytherapy Society (ABS), H noktası
tanımını oluşturmuştur. Bu nokta, ovoid kaynakların tedavi sırasında durma
23
pozisyonlarının ortasını birleştiren çizginin orta noktasından tandem boyunca ovoid
yarıçapı +2 cm yukarıda ve 2 cm lateraldeki nokta olarak tanımlanmıştır. Mesane
noktası ICRU’nun 38 no’lu raporundaki tarife göre belirlenmektedir. Bu nokta, yan
grafide Foley sondası takılıp, uçundaki balon 7 cc kontrast madde ile şişirildiğinde,
opakla dolu bölgenin merkezinden aşağıya çekilen dik çizginin balonun alt yüzeyini
kestiği nokta olarak tarif edilmiştir. Bu noktanın mesanenin trigonuna denk geldiği
söylenmektedir. Bu nokta, balondaki maksimum doz bölgesi olarak tanımlanır. Rektum
noktası da ICRU 38 no’lu rapora göre tarif edilmiştir. Bu nokta, vajene aplikasyon
sırasında yerleştirilen kontrast madde ile ıslatılmış gazlı bez yerleştirildikten sonra yan
grafide bulunan posterior vajinal duvarın 0.5 cm arkası olarak tarif edilmiştir. Ayrıca
rektumun anterior duvarı seyreltilmiş baryumun rektum içerisine uygulanarak da bu
nokta tespit edilebilir. ICRU tarafından bu noktaların tespiti için kataterler veya ölçüm
aletleri önerilmemektedir. Bu yöntemler daha çok rektumun posterior duvarına daha
yakın olduğundan daha düşük dozları gösterecektir. Rektum ve mesane dozları mümkün
olduğunca düşük olmalıdır. Genellikle önerilen mesane dozu, A noktasındaki dozun
%90’dan azı, rektumda %80’den azı olmalıdır.
Şekil 11: Tanımlanan H noktasının ovoid ve ring aplikatörlere göre lokalizasyonu
BRT sırasında lenfatiklerin (paraaortik, ana iliak ve eksternal iliak lenfatikler) aldıkları
doz Fletcher trapezoidi kullanılarak hesaplanmaktadır. Fletcher trapezoidi, üst sınır L4
vertebranın ortasından 2 cm laterale çizilen çizgi, alt sınır, S1-S2 arası ile simfizis
24
pubisin üst kenarı arasından çizilen hattın orta noktasından 6 cm laterale doğru çizilen
çizgi olacak şekilde tespit edilir (Şekil 12). Bu iki çizgi birleştirilerek Fletcher
trapezoidi oluşturulur. Bu trapezoidin en üst noktaları sağ ve sol paraaortik
lenfatiklerini, orta noktaları sağ ve sol ana iliak lenfatikleri, en alt noktalar da sağ ve sol
eksternal iliak lenfatikleri temsil etmektedir.
Şekil 12: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları
25
Şekil 13: İntarkaviter Brakiterapi uygulamasındaki port filmi
Şekil 14: İntrakaviter brakiterapi doz dağılımı
26
2.9.3.1. Düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi
BRT’nin ilk kullanılmaya başladığı yıllardan itibaren kullanımdadır. Doz hızı 2
Gy/saat’in altındadır. En çok 192Ir ve 137Cs kaynaklarından yararlanılmaktadır.
Toplam tedavi süresinin uzun olması, hastanın hastaneye yatırılmasını gerektirmektedir.
Doz hızı düşük olduğundan akut doku reaksiyonları şiddetli olmamakta ve geç
morbidite kabul edilir düzeyde kalmaktadır. Jinekolojik LDR intrakaviter tedavi
sırasında genellikle 5-30 mg RaEq’lık kaynaklar kullanılmaktadır. Bu kaynaklar 17-22
mm boyunda ve 3-5 mm enindedir. Uzaktan kumandalı aletler genellikle 5 mg RaEq’lık
sezyum kaynaklarını içerir. Kaynaklar uterus ve vajene farklı aplikatör sistemleriyle
yerleştirilir. Manuel ve uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli tedavide klinik,
radyobiyolojik ve fiziksel prensipler aynıdır. Aplikatörlerin hemen hepsinde uterusa
yerleştirilen tandem bulunur. Fletcher-Suit-Delclos aplikatör sistemi en çok kullanılan
sistemdir. Bu sistemde, vajinal kaynaklar merkezdeki iki silindirik kolpostatın içerisinde
bulunur. Kaynaklar intrauterin hatta dik olup, kolpostatın genişliğine göre serviksin
yüzeyinden 1-1.5 cm uzaklıktadır. ABS 2002 yılında LDR brakiterapi uygulamaları ile
ilgili bazı önerilerde bulunmuştur (59).Bu önerilere göre, küçük cerrahi işlem olarak
kabul edilen işlemilerin genel anestezi altında yapılması, derin ven trombozunu
önlemek için, pnömotik araçların kullanılması ve düşük doz (5.000 ünite/günde iki kez)
subkütan heparin verilmesi önerilmektedir. Uterus perforasyonu şüphesinde antibiyotik
kullanılabilir. ABS, özellikle büyük tümörlerde iki LDR aplikasyonu önermektedir. İlk
aplikasyon eksternal RT’nin 2.-4. haftalarında yapılmalı, ikinci aplikasyon da ilk
aplikasyondan bir veya iki hafta sonra yapılmalıdır. Bütün tedavi yaklaşık 8 hafta
içerisinde bitirilmelidir. Serviksin pozisyonu ve vajinal aplikatörlerin yerini daha iyi
görüntülemek amacıyla serviks veya komşu dokulara kontrast madde konması
önerilmektedir.
LDR brakiterapinin, radyobiyolojik olarak avantajlı olduğu bilinmektedir. Bu
yöntemde radyoterapinin 0,4-0,6 Gy hızla verilmesi önem taşımaktadır. Doz hızlarının
artırılması (0,8-1 Gy/saat) ile intrakaviter radyoterapi süresinin kısaltılması mümkün
olur. Bununla birlikte bu yaklaşım komplikasyonların artmasına neden olabilir.
Brakiterapinin önemli bir komplikasyonu perforasyon gelişmesidir. Bu komplikasyon,
deneyimli klinisyenler tarafından gerçekleştirilen işlemlerde bile infiltre olmuş serviks
27
dilate edilirken gelişebilmektedir. Perforasyon en sık posterior endoserviksten veya alt
uterin kısımdan olur. Farkına varılmazsa uterus perforasyonu tümör dozunun düşmesine
neden olabilir. Uterus perforasyonu şüphesinde, tandemin pozisyonu US veya BT ile
kontrol edilmelidir. Eğer perforasyon mevcut ise profilaktik antibiyotik kullanılmalıdır
(60).Uygun aplikasyon yapıldıktan sonra, uterin tandem ve vajinal aplikatörler standart
kaynaklarla yüklenir. 6-8 cm’lik tandeme, 30-40 mg RaEq’lik kaynak 3 adet 10-15 mg
RaEq kaynak olacak şekilde yerleştirilir. Tandem iyi yerleştirilmiş ise, tandemin ucu,
endoservikse yeterli doz verebilmek için 15 mg RaEq ile yüklenir. Diğer 15 mg RaEq
tandemin
ortasına
yüklenir.
Genellikle
en
distaldeki
kaynak,
kolpostatlar
kullanıldığında, eksternal servikal ostan dışarı birkaç milimetre çıkabilir, aksi takdirde
vajinal fistül riski çok yüksek olabilir (61).Genellikle vajinal kolpostatlardan vajen
yüzeyine 1 Gy/saat veya daha az doz verilir.
2.9.3.2. Yüksek doz hızlı (HDR) brakiterapi
1980-1990’larda uzaktan kumanda sonradan yükleme teknolojisi geliştirildikten
sonra personelin radyasyona maruziyet riskleri azalmış ve BRT’nin farklı doz hızlarında
uygulanabilirliği sağlanmıştır. Bu yöntemde doz hızı 12 Gy/saat ve üzerindedir.
Genellikle 192Ir ve Co60 kaynaklarından yararlanılır. Birçok klinisyen HDR
brakiterapiyi standart tedavi olarak kabul etmektedir. Retrospektif çalışmalar, ERT ve
BRT kombinasyonunun en uygun tedavi şekli olduğunu göstermiştir (62).HDR
brakiterapinin LDR brakiterapiye göre avantajları aşağıda özetlenmiştir:
1. Hastaların, hekimlerin ve yardımcı personelin radyasyon maruziyetini en aza indirir.
2. Tedavi süresi daha kısadır.
a. Hastaya daha az rahatsızlık verilir
b. Kardiyopulmoner yetmezlik gibi nedenlerle uzun süre yatırılamayacak
hastalara tedavi olanağı sağlanır.
c. Tedavi sırasında aplikatör oynama riskinin daha az olması
d. Hastaneye yatırmaya gerek kalmaması ve tedavi masrafının azalması
e. Daha fazla serviks kanserli hastayı tedavi edebilme olanağı
3. LDR brakiterapiye göre daha küçük kaynaklar kullanılır.
a. Serviksin dilatasyonuna gerek kalmaz. Böylelikle genel anesteziye ve yüksek
doz sedasyona gerek duyulmaz.
28
b. Genel anestezi alamayacak hastalar rahatlıkla tedavi edilebilir.
c. Servikse aplikatör yerleştirilmesi daha kolaydır.
4. Doz optimizasyonuna olanak sağlar.
5. ERT ile BRT’nin aynı anda uygulanmasına olanak sağlar. Toplam tedavi süresi
kısalır.
BRT’nin ERT ile birlikte kullanılmasıyla lokal kontrol ve sağkalım artırılırken,
morbidite de azaltılır. Toplam tedavi süresi 8 haftadan kısa olmalıdır (63,64).Eğer
aplikasyonlara, ERT sonrası başlanırsa, tedavi süresi uzayacağından, BRT’nin ERT
sırasında uygulanması önerilir. Eğer ERT dozu düşük ise, BRT fraksiyon sayısı ve dozu
artırılmalıdır. Toksisitenin artırılmaması için fraksiyon dozu 7,5 Gy’in altında olmalıdır
(65,66).BRT’de eşzamanlı kemoterapi tedavisi önerilmemektedir (67,68).Tandem ve
ovoid kullanıldığında, fornikse tam oturan en büyük çaplı ovoid seçilmelidir. Ring
aplikatörler forniksler asimetrik olduğu durumlarda kullanılmalıdır (69,70).Aplikasyon
sırasında sedasyon önerilmektedir. Aplikasyon yapılırken serviksin lokalizasyonunu
belirlemek için servikal “marker”lar kullanılmalıdır. Böylece uterusun perforasyon riski
azalmaktadır (71,72). Rektum ve mesane gazlı bez veya rektal retraktörler kullanılarak
tedavi alanından uzaklaştırılmalıdır. Aplikatör hareketini engellemek için eksternal
fiksatörlerin kullanımı önerilmektedir. Klasik radyobiyoloji bilgilerine göre, doz hızı
yüksek olduğunda geç yan etki oranının fazla olması beklenirken, yapılan birçok
çalışmada bu tedavi şeklinin yan etki bakımından düşük doz hızlı tedavilerle
karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir. HDR’in radyobiyolojik dezavantajı, tedavi
küçük fraksiyonlara bölünerek ortadan kaldırılmaya çalışılmıştır. HDR BRT’de akut
komplikasyonların
daha
az
olacağı
beklense
de,
yapılan
çalışmalar
aksini
göstermektedir (73).
2.9.4. İNTERSTİSYEL BRAKİTERAPİ
İnterstisyel brakiterapi, histerektomi sonrası vajinal hastalığı nüks eden ve geniş
vajinal hastalığı olan hastaların vajinalın distaline verilen radyoterapi dozunu arttırmak
için kullanılır. İnterstisyel tedavi servikal kanalın içine tandem yerleştirilmesi mümkün
olmayan hastalarda intrakaviter tedavinin alternatifi olarak da kullanılabilir. İnterstisyel
implantasyon özellikle perineal templete kullanılarak yapıldığında tümör volümünü
29
kapsayacak şekilde homojen bir doz dağılımı sağlamak mümkün olmaktadır. Bu amaçla
Syed-Neblett ve Martinez Universal Perineal Interstitial Templete (MUPIT) en sık
kullanılan iki tipidir. Çelik iğneler, implantasyon yapılacak hacme göre parametriyal
doku içine yerleştirildikten sonra aplikasyonun uygun olup olmadığı film ile kontrol
edilir. Daha sonra çelik teller içeren plastik tüp pozisyonu belirlenerek tedavi planlama
bilgisayarı ile doz dağılımı çizilir.
Parametriyum veya pelvik duvarın tutulumu, bulky hastalık ve kötü anatomi gibi
durumlarda perineal kalıp kullanılarak interstisyel ışınlama yapılmaktadır. Bu teknikle
yüksek lokal kontrol oranları sağlanmıştır (74,75).1995 yılında yapılan bir çalışmada 3
yıllık hastalıksız yaşam süresi FIGO Evre IIB için %36, Evre IIIB için de %18 olarak
bulunmuştur(76).Çok kötü klinik durumu olan hastalarda bu tekniğin kullanımı faydalı
olabilir.
2.9.5. RADYOTERAPİ VE EVRELERE GÖRE TEDAVİ:
2.9.5.1. KARSİNOMA İN SİTU
Fertilitenin korunmasını istemeyen yüksek gradlı servikal displazili hastalarda
uygun tedavi yöntemi vajinal kafı koruyarak ya da çıkartarak yapılan total abdominal
histerektomidir (77).Bu yöntemde overlerin de çıkartılmasına hastanın yaşına ve
overlerin durumuna bakarak karar verilir. Çocuk isteyen kadınlarda; konservatif
yaklaşım olarak konizasyon, lazer ablasyon ya da kriyocerrahi uygulanabilir
(78).Özellikle cerrahi açıdan kontrendikasyonları olan vakalarda ya da serviks ve
vajinada çok sayıda karsinoma insitu odakları olan hastalarda intrakaviter radyoterapi
uygulanabilir.
2.9.5.2. MİKROİNVAZİV SERVİKS KANSERİ (EVRE IA1 VE IA2)
Kon biyopsisi ile invazyon derinliği tespit edildikten sonra basit (tip I)
abdominal ya da vajinal histerektomi ile tedavi edilir. Bu evre hastalarda tedavi
seçiminde prognostik faktörler ve fertilite çok önemlidir. Fertilite korunması planlanan,
iyi prognostik faktörlere sahip olan hastalarda tek başına konizazyon yeterli olabilir.
Evre IA1 tümörler, ekstraservikal yayılım nadir olduğundan, genelde tip I (basit)
histerektomi ile tedavi edilir. Cerrahiye kontrendike olan durumlarda tek başına
30
brakiterapi etkin şekilde yapılabilir. Tedavi edilen hastalarda 10 yıllık hastalıksız
sağkalım %95-100’dür (79,80).Tedavi mikroinvazif hastalığın kapsamına, serviksin
boyutuna ve normal doku anatomisine bağlı olmak üzere A noktasına 65-75 Gy, 65007500 mg-h ve 100 ile 120 Gy’lik maksimal vajinal yüzey dozundan oluşan bir veya iki
LDR intrakaviter radyoterapi uygulamasını içerir (79,81).
Evre IA2 serviks kanserinde konservatif cerrahi ile yapılan tedavi denemeleri
başarılı olmamıştır. Evre IA2’de serviks kanserinin tedavisinde eksternal radyoterapi ve
intrakaviter radyasyon kullanılmaktadır. 40-45 Gy’lik pelvik ERT (orta hat koruması ile
birlikte) intrakaviter brakiterapi ile kombine edilerek A noktasına en azından 75-80
Gy’lik doz verilmektedir. Tedavi şekli olarak ister cerrahi ister radyoterapi seçilsin, 5
yıllık yaşam oranı %95’tir.
2.9.5.3. ERKEN EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IB-EVRE IIA)
Evre IB ve küçük evre IIA’da hastalık genellikle servikste sınırlıdır ve rezekte
edilebilir. Cerrahi için tıbbi kontrendikasyon oluşturan veya obez hastalarda cerrahi
yaklaşım tercih edilmez. FIGO Evre IB1 tümörlerin çoğu radikal histerektomi ya da
eksternal radyoterapi ve intrakaviter radyoterapi ile %85-90’a varan oranlarda başarı ile
tedavi edilmektedir. FIGO Evre IB2 ve IIA tümörlerde tümör boyutunun 4 cm’den
büyük olması durumunda 5 yıllık yaşam oranları cerrahi ile tedavi edilenlerde %70,
radyoterapi ile tedavi edilenlerde %72 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak cerrahi ile
tedavi edilenlerde morbidite daha yüksek bulunmuştur.
FIGO Evre IB2 karsinomlu hastalarda radikal cerrahi tedavi bazı araştırmacılar
tarafından önerilse de pelvik yineleme riski postoperatif radyoterapi almayanlarda daha
yüksektir. Evre IB/IIA tümörlerde primer radyoterapi için seçilmiş hastalarda eşzamanlı
kemoterapinin kullanımı tümör boyutu ve/veya retroperitonel adenopatinin varlığına
bağlı olarak planlanmalıdır.
•
Erken Evre Serviks Kanserinde Postoperatif Radyoterapi
Cerrahi sonrası dönemde radyoterapinin iki temel endikasyonu bulunmaktadır.
Bu endikasyonların ilki radikal histerektomi esnasında alınan örneklerde çoklu ya da
bulky lenf nodu, parametrial tutulum ya da pozitif cerrahi sınır olması durumudur
31
(82,83).İkinci endikasyon ise basit histerektomi esnasında alınan örneklerde klinik
olarak şüphenilmeyen invaziv servikal kanser bulunmasıdır.
Belirgin tümör rezidüsünün olmadığı durumda tüm pelvisi kapsayan 50Gy’lik
adjuvan tedavi dozu da önerilmektedir. Bu yaklaşım pelvik kontrolu arttırmakta ama
toplam sağkalıma katkısı olmamaktadır (82,83).Tek mikroskopik nodal yayılımı olanlar,
derin stromal invazyonu olanlar, lenfovasküler tutulumu bulunanlar ve yüksek gradlı
adenokarsinomu olanlarda da adjuvant radyoterapi yapılabilir. GOG 92 çalışmasında
ekstraservikal yayılımı ve nodal yayılımı olmayan Evre IB servikal kanserli hastalarda
radikal histerektomi sonrasında gözlemin ve radyoterapinin etkinlikleri karşılaştırılmış
ve radyoterapinin iki yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından %9 oranında daha
üstün olduğu sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte radyoterapi alanlarda %6 oranında
toksisite gözlenmektedir. Bu nedenle NCI primer tedavide radikal cerrahiyle birlikte
radyoterapi uygulanmasından kaçınılmasını gerektiğini önermektedir (84).Radyoterapi
ancak radikal histerektomi sonrası pelvik radyoterapiye ihtiyaç duyulacağını gösteren
klinik risk faktörleri mevcutsa düşünülmelidir. İleri görüntüleme yöntemleri nodal
tutulumun daha iyi belirlenmesini, lenfovasküler tutulum ile stromal invazyonun
derinliği gibi özelliklerinin daha iyi değerlendirilmesine olanak tanımaktadır. Bununla
birlikte rutin incelemede histerektomi öncesi değerlendirilebilecek tek parametre tümör
boyutudur.
Servikal
lezyon
büyüdükçe
postoperatif
radyoterapi
endikasyonu
artmaktadır. Bu nedenle birçok klinisyen tümör çapı 4 cm’den daha büyük hastalarda
(evre IB2) primer cerrahiden kaçınmakta ve postoperatif radyoterapiye yönelmektedir
(85,86,87).İnvazyon derinliğinin 3 mm’den fazla olması ya da lenfovasküler aralığın
tutulması durumunda paraservikal ya da pelvik lenf nodu tutulum riski artmakta olup,
bu durumda post operatif pelvik radyoterapi gerekliliği bulunmaktadır. Cerrahi sınırları
negatif olanlarda yapılan radyoterapi sonrası prognoz oldukça iyi olup 5 yıllık sağkalım
oranı %80’dir (88).Radyoterapi, histerektomi sonrası büyük rezidüel tümör kalan
hastalarda da uygulanabilmekle birlikte, belirtilen durumda sağkalım ancak %30
civarında gerçekleşmektedir. Primer radyoterapiyi izleyen adjuvant histerektomi ise
lokal rekürrens oranını azaltmakta, ancak genel sağkalım süresi üzerine etkili
olmamaktadır.
32
2.9.5.4. İLERİ EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IIB-EVRE IV)
Lokal ileri evre hastalıkta temel tedavi yöntemi eşzamanlı sisplatin bazlı kemoterapi ile
birlikte uygulanan radikal radyoterapidir. Radikal radyoterapi ERT ve brakiterapiden
oluşmaktadır. Optimal radyoterapi dozu A noktasına 85-90 Gy olacak ve toplam tedavi
süresi 8 haftayı geçmeyecek şekilde önerilmektedir. Kemoradyoterapi ile tedavi edilen
hastaların 5 yıllık sağkalım süreleri evre IIB için %70-80, evre IIIB için %50-60, evre
IVA için %15-25 arasındadır (89,90).Lorvidhaya ve diğ. (91), ERT ve BRT ile tedavi
edilen evre II 916 hastada yürüttükleri araştırmalarında, evre IIA ve IIB’de 5 yıllık
sağkalım oranlarının sırasıyla %81 ve %74; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranlarının da
%70 ve %59 olduğunu göstermiştir. Kapp ve diğ. (92) ise ERT ve BRT ile tedavi edilen
181 hastada hastalıksız sağkalım oranlarının evre I ve II’de sırasıyla %94 ve %63, evre
IIIB’de %43, evre IV’te %0 olduğunu bildirmiştir. Bazı cerrahlar evre IIB ve IIIB
hastalarda radikal cerrahi yaklaşımı önermekteyse de, bu hastalarda genellikle ilk
seçenek olarak radyoterapi uygulanmaktadır. Tek başına ERT büyük tümörlerde düşük
kontrol oranı sağlamaktaysa da, serviks kanserinde BRT’nin de kullanılmasıyla büyük
tümörlerin kontrol oranları yükselmiştir. Evre IIB serviks kanserli hastalarda 5 yıllık
genel sağkalım oranları %50-75, evre IIIB’de ise %30-50’dir (93,96).Lokal yineleme ve
uzak metastazın önemli sorun oluşturduğu bu grupta tedavinin etkinliğini artırmak için
nötron tedavisi(97), hiperbarik oksijen (98) ve hipoksik hücre duyarlaştırıcılar (99)
kullanılmaktaysa da, bu yöntemlerin sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir. Bu
nedenle, çalışmalar daha çok kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonları üzerine
odaklanmıştır. Neoadjuvan kemoterapi ile ümit verici cevap oranları elde edilse de, bu
randomize çalışmalarda bu yaklaşımın sağkalıma herhangi bir katkısının olmadığı
gösterilmiştir (100).Hatta neoadjuvan kemoterapinin düşük sağkalımla ilişkilendirildiği
iki çalışma bulunmaktadır (101,102).
Evre IIIB’de kemoradyoterapi önerilmekle birlikte, tümöre bağlı böbrek
fonksiyon
bozukluğu
veya
hidronefroza
bağlı
bazı
hastalarda
sisplatin
kullanılamamaktadır. Bu hastalarda radyoterapi öncesinde böbreğe stent takılarak
böbrek fonksiyonlarında düzelme sağlandıktan sonar kemoterapi uygulanabilir. Böbrek
fonksiyonlarında düzelme olmazsa sisplatine göre daha az etkili olduğu bilinen
flourourasil (5-FU) infüzyonu uygulanabilmektedir. Tanı anında serviks kanserlerinin
%5’i evre IVA olarak değerlendirilmektedir. Bu hastaların tedavisinde radyoterapi ile
33
%0-40 oranında başarı sağlanmaktadır. Birçok hastada eksternal tedavi ya da BRT
sonrası tümör nekrozuna bağlı fistül gelişmektedir. Bu grupta elde edilen sonuçlar yüz
güldürücü olmaktan uzaktır. Radyoterapi ile eşzamanlı uygulanan sisplatin içeren
kemoterapinin özellikle lokal ileri serviks kanserli hastalarda, genel sağkalım,
hastalıksız sağkalım ve lokal kontrol oranlarını artırdığını gösteren beş prospektif
randomize çalışma bulunmaktadır(103).Bu çalışmalar nedeniyle,National Institutes of
Health (NIH) lokal ileri serviks kanserli hastaların standart tedavisinde değişiklik
yapmıştır. Bu beş önemli çalışmanın yayımlanmasından kısa bir süre sonra yayınlanan
National Cancer Institute of Canada (NCIC) çalışmasında, pelvik radyoterapi ile pelvik
radyoterapi ve haftalık sisplatin (40mg/m2) uygulaması karşılaştırılmıştır(104).Bu
çalışmada her iki grupta da 45Gy pelvik radyoterapi sonrasında intrakaviter brakiterapi
uygulanmıştır. Diğer
beş çalışmanın aksine NCIC çalışmasında, kemoterapi
eklenmesinin sağkalımı artırmadığı gösterilmiştir(104).Ancak, belirtilen çalışma, birçok
araştırmacı tarafından radyoterapi süresi diğer çalışmalara göre daha kısa (49 gün)
olduğu için eleştirilmektedir.
•
İleri Evre Serviks Kanserinde Kemoradyoterapi
Hem radyasyon hem de kemoterapötik ajanlar tümör dokusu üzerinde sitotoksik
etki gösermektedir. Radyasyon sadece tedavi sahasında bulunan tümöral dokusuna ve
normal dokulara zarar verirken, kemoterapötikler sistemik etkileri nedeniyle vücuttaki
herhangi bir dokuyu etkileyebilirler. Genel anlamda, radyoterapinin ve kemoterapötik
ajanların birlikte kullanımları hem antitümöral aktiviteyi, hem de normal doku hasarını
arttırmaktadır.
Sisplatinin ve iyonizan radyasyonun birlikte kullanımının hücre ölümünde yol
açtığı artışa hangi mekanizmanın neden olduğu tam olarak bilinmemektedir. Bununla
birlikte, letal hasar tamiri inhibisyonu (105) ve hipoksik tümör hücrelerinin
radyosensitizasyonu (106) artıştan sorumlu tutulmaktadır.
Lokal ileri evre serviks kanserinde en etkili kemoradyoterapötik ajan
sisplatindir. Kuzey Amerika’da yapılan altı farklı randomize çalışmada serviks
kanserinde sisplatin bazlı kemoradyotepinin tek başına radyoterapiden ve hidroksiüre ile
yapılan kemoradyoterapiden daha üstün olduğu gösterilmiş ve belirtilen yöntemin ölüm
riskini %36 oranında azalttıldığı bulunmuştur(107).
34
2.9.5.5. İLERLEMİŞ HASTALIK VE PALYASYON
Cerrahi ya da radyoterapiye uygun olmayan metastatik veya yineleyen hastalığı
olan hastalarda prognoz oldukça kötüdür. Bu hastalarda sistemik kemoterapi bir seçenek
olarak sunulmaktaysa da, bu tedavi alternatifini kemoterapi ile karşılaştıan herhangibir
çalışma bulunmamaktadır.
Sisplatin, geleneksel olarak servikal kanserin tedavisindeki en etkili ajan olarak
kabul edilmektedir. Bu ajanın 50 mg/m2 ’lik kısa infüzyonu ile daha yüksek dozları veya
farklı infüzyon şekillerini karşılaştıran faz II çalışmalarında yöntemlerin birbirlerine
herhangi bir üstünlükleri gösterilememiştir (108,109).GOG’un yapmış olduğu faz II
çalışmada, serviks kanserinin platin analoğu olan karboplatin ve iroplatine daha düşük
yanıt verdiği bulunmuştur (110).Diğer faz II çalışmalarda mitolactol, ifosfamide,
paclitaxel, topotecan, gemcitabine ve vinorelbine gibi servikal kansere karşı kullanılan
tek ajanlı ilaçlar tanımlanmıştır.
Terapötik verimliliği arttırmak için yapılan faz III çalışmalarında sisplatin ile
farklı ilaç kombinasyonları denenmiş. Tek başına sisplatinle karşılaştırıldığında, Omura
ve diğ. sisplatin ve ifosfamide’in daha iyi cevap oranları verdiğini ve hastalıksız geçen
sürenin arttığını, ancak genel yaşam süresi üzerine bir etkisinin olmadığını ve
kemoterapi ile birlikte kombine tedavinin toksisiteyi arttırdığını bulmuşlar (111)
GOG’un yapmış olduğu bir başka faz III çalışmada, sisplatin ve ifosfamide
kombinasyonuna
bleomycin
eklenmesinin
hiçbir
faydasının
olmadığı
görülmüştür(112).Bir başka GOG çalışmasında, sisplatin, sisplatin ve paclitaxel
kombinasyonu ile karşılaştırılmış, kombine tedavinin daha yüksek objektif cevaba, daha
uzun hastalıksız geçen süreye ve daha yüksek toksisiteye neden olduğu görülmüştür
(113).
Radyoterapi, tedavi edilemeyen ileri evre hastalığı olan kişilerde palyasyon için
önemli bir rol oynar. Hipofraksiyone pelvik radyoterapi genellikle kanamayı kontrol
eder ve sıklıkla pelvik ağrının azalmasına yardımcı olur. RTOG çalışmasında, ileri
pelvik malignansileri olan hastalara faz I/II çalışmaları kapsamında 1 aylık aralarla 10
Gy’lik 3 fraksiyon misonidazole verilmiş (114). Genel cevap oranı %57 ancak grade 3
ve 4 toksisitesi yüksek bulunmuş (%45). MDACC çalışmasında ise 2 fraksiyon 10 Gy
35
radyoterapi verilerek yaklaşık %75’lik bir semptomatik cevap oranı saptanmış ama aynı
zamanda üçüncü 10 Gy’lik
fraksiyonun verilmesiyle ortaya kabul edilemez
komplikasyonlar çıkmasıyla çalışma sonlandırılmış(115).
Bir diğer RTOG çalışmasında, akselere split-kür radyoterapi, ileri evre pelvik
hastalığı olan hastalar için palyatif tedavi olarak uygulanmış. Hastalara 2 günlük bir
süre içinde günde 2 defa 3.7 Gy’lik toplamda 14.8 Gy’lik doz verilmiş ve bu üç kez
tekrarlamış. Kürler arasında 3-6 hafta ara verilmiş. Üç kürlük radyoterapiyi tamamlayan
hastalarda %60’lık bir tedavi cevabı elde edilmişken, hastaların yaklaşık %50’sinde ağrı
azalmış.
Tüm bu yapılan çalışmalarla birlikte, analjezik ilaçların ve dikkatli bir bakımın
yardımıyla birlikte, yaşam süresi ve yaşam kalitesi üzerine olumlu gelişmeler
sağlanabilir
2.9.5.6. TEKRARLAYAN HASTALIKTA KURTARMA TEDAVİSİ
Servikal kanser için primer tedaviyi takiben, radikal kurtarma tedavisi yapılan
hastaların küçük bir bölümünde izole bölgesel başarısızlık beklenebilir. Hasta seçimi,
dikkatli bir şekilde yeniden evreleme ve tedavinin kişiye özgü yapılması
önemlidir(116). Tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde en önemli kriter hastanın daha
önceden pelvik radyoterapi alıp almadığıdır.
İlk cerrahi sonrasında lokal yineleme olan hastalar eksternal ışın
radyoterapisi ve inrakaviter veya interstisyel brakiterapinin çeşitli kombinasyonlarından
oluşan radikal radyoterapi ile tedavi edilebilir. Kurtarma radyoterapisi vajina veya
paravajinal dokularla sınırlı olan küçük lezyonlarda kısmen etkili olup, bir çalışmada 5
yıllık sağ kalım oranı %69 olarak verilmiştir(117). Tümör yinelemesi durumunda,
kemoterapinin
radyasyon
ile
birlikte
kullanılması
ekstra
terapötik
fayda
sağlayabilir(118). İlk pelvik radyoterapiyi takiben relapsı olan hastalarda radikal
yeniden radyoterapi yapıldığına dair çalışmalar sınırlıdır(119,120). Radikal cerrahi daha
önceden radyoterapi almış hastalarda izole pelvik rekürrans için ilk seçenek olarak
durmaktadır. Birçok hastada, tek tedavi edici seçenek pelvik ekzenterasyondur. Merkezi
yinelemesi olan seçilmiş hastaların arasından pelvik ekzenterasyonu başarıyla
tamamlanmış olanların 5 yıllık sağ kalım oranları %50’ye yakındır(121,122). Rekürran
36
tümörün pelvik yan duvara yapışık olması veya yakınlığı kötü bir prognostik bulgudur.
Ancak, bazı merkezler pelvik ekzenterasyonu takiben güvenli olmayan sınırlar veya
tamamen rezekte edilmemiş tümörler için pelvik yan duvar tutulumu nedeniyle
intraoperatif radyasyon tedavisi (IORT) yapılmasının daha öncesinde tedavi edilemez
diye düşünülen hastalarda tümör kontrolünü ve uzun dönem yaşamı sağladığını
göstermişlerdir(123,124).
2.10. RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİ
Serviks kanseri nedeniyle radyoterapi uygulanan olgularda görülen komplikasyonlar
özellikle rektum ve mesane ile görülen ile ilgili olup erken veya geç olarak görülebilir.
Erken komplikasyonlar radyoterapi sırası ve radyoterapiden sonra bir ay içinde görülen
yan etkileri kapsar.
2.10.1. AKUT YAN ETKİLER
2.10.1.1. Akut Gastrointestinal Yan Etkiler
Karın ve pelvis bölgesine radyasyon tedavisi alan hastaların yaklaşık %0.55.2’sinde GIS komplikasyonları gelişmektedir (125).Radyasyona bağlı gelişen barsak
hasarının yaklaşık %80’nini jinekolojik malignite nedeniyle radyoterapi uygulanan
hastalar oluşturmaktadır (126).
Erken dönemde kolonda ödem, mukozada hiperemi, artmış mukus salgısı ve
rektal spazm saptanmaktadır (127). En sık hasar serviks düzeyinde rektum ön duvarında
olmaktadır (128). Mukozadaki aşırı hiperemi ve ödem en üst düzeye radyoterpi
sonrasındaki 4. haftada ulaşmaktadır. Hastaların %75’inde bulantı, kusma ve ishal
semptomları görülür (129, 130). Yüksek doz radyoterapi alan hastalarda rektal kanama
ve tenesmus görülmektedir.
Radyasyona bağlı akut reaksiyonlar genellikle 6 hafta içinde düzelmektedir
(131). Bu yan etkilerden en önemliler; diyare, karın ağrısı, rektal rahatsızlık ve
enteroproktitten dolayı oluşan rektal kanamadır. Diare ve abdominal kramplar oral
olarak alınan difenoksilat hidroklorit, atropin sülfat (lomotil), lopermid hidroklorür
(imodium), opium preparatlar ıile pektin gibi ilaçlar ile kontrol edilebilir. Diyette
yağdan, süt proteininden ve laktozdan fakir diyet uygulanması önerilir. Proktit ve rektal
rahatsızlığı
olanlarda,
hidrokortizonlu
lavmanlar
ve
antiinflamatuar
içeren
37
suppozituarlarla teadvi yapılır. Akut etkiler görüldüğünde günlük fraksiyonun %10
oranında azaltılması semptomlarda büyük oranda gerilemeye neden olmaktadır.
2.10.1.2. Akut Genitoüriner Sistem Yan Etkileri
Bu yan etkiler içinde en önemlileri dizüri, pollaküri ve noktüridir. Mikroskopik
ya da bazen makroskopik hematüri saptanabilir. Metanamin mandelat (mandelamine),
fenozopridin (pyridium) gibi antispazmotik, flavoksat hidroklorid (ürispas) gibi düz kas
gevşeticisi bu semptomları azaltabilir. Günlük sıvı alımı günde en az 2000-2500 ml
olamlıdır.
2.10.2. Akut Cilt Yan Etkileri
Eritem, kuru ya da yaş deskuamasyon gözlenir. Bazı kemoteropatik ajanlar
radyoterapi sırasında oluşan cilt eriteminde artışa neden olabilir.Bu ajanların en
önemlileri metotreksat, aktinomisin D ve doksorubusindir.
Uygun cilt hijyeni ve vazelin veya lanolin uygulamaları semptomları azaltır.
Akut radyasyon vajinitnin tedavisi günlük yada en azından haftada üç kez 1/5 hidrojen
peroksit ve su karışımı ile vajinal duş yapmaktır. Vajinanın yüzeyel ülserasyonları
topikal östrojen kremleri ile tedavi edilir. Daha ciddi nekrozlarda haftalık debridmana
gerek duyulabilir.
2.10.3. Geç Yan Etkiler
Radyoterapiye
bağlı
olarak
oluşan
geç
yan
etkiler
radyoterapi’nin
tamamlanmasından 6 ay sonra ortaya çıkan yan etkilerdir. Genellikle yavaş prolifere
olan hücrelerdeki kayıp sonucu oluşur. Geç yan etkilerin oluşumuna neden olan
faktörler, uygulanan radyoterapi’nin fraksiyon başına düşen dozu ile toplam radyoterapi
dozudur. Erken dönemin aksine bu yan etkiler genellikle kalıcı etkilerdir (132).
2.10.3.1. Geç Radyasyon Proktiti
Geç dönemde barsak serozasında hyalinize fibrosiz saptanmakla birlikte darlık
ve nekroz oluşumundaki temel patolojiyi radyoterapi’ye bağlı vasküler hasar
oluşturmaktadır. Proktit barsaklarda en sık görülen (%10-12) radyasyon hasarıdır.
Semptomlar kanama, ishal ve tenessmus olamakla birlikte, sıklıkla radyoterapi’den
sonraki 3 ay içerisinde ortaya çıkmaktadır.Hastaların %20’sinde klinik bulgulara ağrı da
eşlik etmektedir. Proktit genellikle sınırlayıcı olmakta ve semptomatik tedaviye iyi yanıt
vermektedir (133). Proktit dışında kolit ve pankolit de görülebilir.
38
2.10.3.2. Fekal İnkontinans
Radyoterapi sonrasında
oluşan fekal inkontinans oranı %3-53 arasındadır.
Tedavi alan hastanın yaşının 71 yaş ve üzeri olması genç hastalara göre radyoterapi’ye
bağlı fekal inkontinans riskinde artışa neden olamaktadır (134). Tedavide intestinal
akım inhibitörleri (opiat antagonistleri, antikolinerjikler) düşük lifli
diyet, 5HT3
antagonistleri, antisekretuar ajanlar, düşük yağlı diyet, sfinkter uyarcılar (fenilefrin,
sodyum valproate) ve cerrahi gibi seçenekler kullanılmaktadır.
2.10.3.3. Geç Dönem Cilt Reaksiyonları
Bu reaksiyonlar telenjektazi, yoğun cilt fibrozisi, kıl foliküllerinin kaybı, deride
bulunan melanin pigmenti miktarında değişim ve cilt ülserasyonunu içerir. Geç
dönemde cilde ait oluşan yan etkilerin tedavisinde amaç semptomların azaltıp
enfeksiyon oluşumunu önlemektedir (135).Bazı kaynaklarda tokoferol (E vitamini) ile
pentoksifilin (Trental) kombinasyonun radyasyona bağlı cilt fibrozisinde faydalı olduğu
bilinmektedir. Hiperbarik oksijen, ülserasyonların iyileşmesini destekleyen bir tedavi
alternatifi olarak kullanılabilir.
2.10.3.4. Vajinal Stenoz
Servikal kanser nedeni ile pelvik radyoterapi alan hastalarda vajinal stenoz
gelişme sıklığı %1.2-88’dir.Bu geniş yan etkinin nedeni, kanser hücrelerinin histolojik
tipi, verilen radyasyon dozu ve aynı zamanda cerrahi herhangi bir tedavinin uygulanıp
uygulanmamasına bağlıdır. En kötü durumdaki vakalar vajenin tamamen oblitere
olduğu, muayene ve cinsel birleşmenin mümkün olmadığı vakalardır (136). Stenozların
ortalama görülme zamanı tedavinin tamamlanmasından sonra ortalama 7,5 ay
sonradır.Vajinal stenozu artıran en önemli prognostik faktör, hasta yaşının 50 yaş ve
üzerinde olmasıdır. Tedavide günde birkaç kez uygulanan vajinal dilatatörler etkilidir.
Kemoradyoterapi uygulananlarda ise daha çok akut yan etkilerin arttığı
gözlenmiştir.Akut yan etkiler içinde en sık görüleni hematolojik ve gastrointestinal yan
etkilerdir.Akut yan etkiler medikal tedavi ile tedavi edilebilir.Geç yan etkiler açısından
değerlendirildiğinde
saptanmamıştır.
ise
kemoradyoterapi
uygulananlarda
önemli
bir
fark
39
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. AMAÇ
Çalışmada birincil amaç, lokal ileri serviks kanserinde tek başına radyoterapi ile
sisplatinle eş zamanlı kemoradyoterapi uygulamasının karşılaştırılmasında hastalıksız
sağkalım süresi ve genel sağkalım süresini karşılaştırmaktı.İkincil amaç, her iki koldaki
tedavi grubunda tedavi ile ilişkili toksisitenin belgelenmesiydi.
3.2. HASTALAR
Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniğinde Ocak
2003 ve Aralık 2006 tarihleri arasında FIGO evrelendirme sistemine göre evre IIB-IVA
serviks kanseri tanısı almış hastaya, eşzamanlı haftalık sisplatin bazlı kemoterapinin
radyoterapiye eklenmesinin katkısını araştıran bir çalışma yürüttük. Protokole uygun
olarak olarak tedaviye alınan 40’nın 20’sine tek başına radyoterapi, 20’sine haftalık
sisplatin uygulaması ile eşzamanlı radyoterapi alan hastaların sonuçları Ekim 2008
tarihinde değerlendirmeye alındı.
Uygunluk kriterleri arasında hastaların 18 yaş ve üzerinde ve Dünya Sağlık
Örgütü sınıflandırılmasına göre histolojik olarak doğrulanmış FIGO evre IIB-IVA
serviks kanseri tanısı almış olmaları yer alıyordu.Tedavi öncesi tüm hastaların fizik ve
jinekolojik muayeneleri yapılarak, akciğer grafisi, abdominopelvik tomografi sonuçlari
ve klinik evreleri belirlendi. Diğer uygunluk kriterleri, performans durumu
radyoterapiyi tolere edebilecek
ECOG O-2 düzeyinde olan hastalar olması idi,
hematolojik değerlerinin normal olması
(hemoglobin düzeyinin 10gr/dL, mutlak
nötrofil sayısı 1500/mL ve trombosit sayısının 100.000/mL), böbrek fonksiyonunun
normal olması (serum kreatinin düzeyi 1.5 mg/dL) ve karaciğer fonksiyonlarının normal
olması (bilirubin laboratuvar normalinin üst limitinin 1.5 katında az, AST laboratuar
normalinin üst limitinin 2.5 katı az ) idi. Malign olmayan sistemik hastalık ya da akut
enfeksiyon nedeniyle tıbbi durumu kötü olan hastalar çalışmaya uygun kabul edilmedi.
40
ECOG O
ECOG 1
ECOG 2
ECOG 3
ECOG 4
ECOG 5
Tam aktif ve kısıtlılık yaşamayan hasta
Fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yaşamakla birlikte, ofis işleri ve günlük
işlerde kısıtlanma yaşamayan hasta.
Günün yarısından azını yatakta geçiren, ancak yatağa bağımlı olmayıp
kendi bakımını yapabilen hasta.
Günün yarısından fazlasını yatağında geçiren, kişisel bakımını yapmakta
zorlanan hasta.
Günün tamamını yatağında geçiren ve kişisel bakımını yapamayan
hasta.
Ölüm
Tablo 2: ECOG Performans skalası
3.3. ÇALIŞMA TASARIMI
Çalışmaya alınmaya uygun olan hastalar ya tek başına radyoterapi ya da
sisplatin ile eşzamanlı radyoterapi almak üzere randomize edildi. Eksternal radyoterapi
günlük 1.8-2 Gy’lik fraksiyonlarda pelvise 50-50.4Gy olarak verildi, parametriyal
tutulumu olanlarda orta hat koruması ile toplam 60Gyradyoterapi uyglandı. Tüm
hastaların tedavisinde Kobalt-60 teleterapi cihazı kullanılarak ön-arka iki alan ya da iki
lateral alan (box tekniği) eklenmesi ile eksternal radyoterapisi yapıldı. Eksternal
radyoterapi alanın üst sınırı L5-S1 arasından geçecek şekilde ve alt sınır obturator
foramen’lerin altından geçecek şekilde, lateral sınırlar ise kemik pelvisin 1.5 cm
kenarından geçerek ön-arka karşılıklı paralel alanlar ile uygulandı. Dörtlü pelvik (box)
sahaları ise, ön-arka paralel sahalara iki lateral alan( üst sınır L5-S1 arası, alt sınır
inferior foramenlerin altı, arka sınır tüm sakrumu içerecek şekilde, ön sınır simfisis
pubisin 1 cm önünden geçer) eklenmesi ile uygulandı. Alt 1/3 vajen tutulumu olan
41
olgularda inguinal lenf bezleri sahaya dahil edildi. İntrakaviter brakiterapi uygulaması
için hastalar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi bölümüne ve
Cerrahpaşa Tıp Fakültesine yönlendirilmişlerdir. 4 hastada A noktasına 6 Gy olacak
şekilde birer hafta ara ile 5 fraksiyonda 2750 cGy, 27 hastaya da 3 fraksiyonda 2000
cGy verildi. 9 hasta intrakaviter brakiterapi uygulaması için uygun görülmedi.
Sisplatinle eşzamanlı radyoterapi tedavisi grubuna randomize edilen hastalar 40
mgr/m² haftalık sisplatin uygulanmış, hastalar en az 2 saat içerisinde radyoterapiye
alınmışlardır. Median sisplatin uygulaması beş haftadır. Tüm hastaların haftalık lökosit,
nötrofil, trombosit üre ve kreatinin değerleri kontrol edilmiş, lökosit 2500/mm altında,
kreatinin 1.2 mg/dl’nin üzerinde ise kemoterapiye ara verilmiş, hidrasyon sonrası
tekrarlayan tetkiklerde patoloji saptanmadığında uygulama yeniden planlanmış,
değerleri düzelmeyen hastaların kemoterapileri sonlandırılmştır.
3.4. GÖZLEM VE İZLEM
Hastalar radyoterapi sırasında toksisite açısından haftada bir kez değerlendirildi.
Hemogram ve kan biyokimyası haftalık olarak yapıldı.
Radyoterapi sırasında hastaların fizik muayeneleri yapıldı, yan etkiler RTOG
(Radiation Therapy Oncology Group) toksisite kriterlerine göre değerlendirildi.
Tedavi tamamlandıktan sonra tüm hastalar 1 ay sonra tedavi komplikasyonu ve
tedavi cevabı için
jinekolojik muayeneleri, akciğer grafileri ve abdominopelvik
tomografi’lerı istenerek değerlendirildi. İlk yılda her iki ayda bir, daha sonra altı ayda
bir değerlendirimişlerdir. Hastalar radyoterapi’ye
bağlı oluşan komplikasyonların
şiddetine göre (genellikle grad 2-3 toksisiteler için) tedaviye ara verildi. Hastalar
komplikasyonlar geçinceye kadar haftada 2 kez kontrol edildi, tedaviye devam
edilecekse komplikasyonlarının geçmesi beklendi.
42
Toksisite
Grade
0
Grade 1
Grade 2
Grade3
Grade 4
Saatte bir kez ya da
GÜS
Pollaküri
Seyrek
/dizüri, noktüri
miksiyon,noktüri, miksiyon/noktüri:
hematüri, koagulum
lokal
pasajına bağlı olmayan
Medikasyon
gerektirmeyen
urgency
daha sık
anastezik düzenli narkotik
Transfüzyon gerektiren
gerektiren dizüri, kullanımı gerektiren
akut mesane
urgency, mesane dizüri, pelvik ağrı,
obstrüksiyonu;ülserasyon
spazmı
nekroz
mesane spazmı;
hematüri
Bağırsak
alışkalnlıkarında
medikasyon
gerektirmeyen
Alt GIS
değeişiklikler
analjezik
gerektirmeyen
rektal
rahatsızlık hissi
Parasempatolitik
gerektiren diyare,
pet kullanımı
Paranteral destek
gerektirmeyen
gerektiren diyare, pet
müköz akıntı,
kullanımı gerektien
analjezik
müköz akıntı,
kullanımı
abdominal distansiyon
perforasyon, transfüzyon
gerektiren kanama;tüple
dekompresyon/ barsak
abdominal ağrı/ tenezm
rektal abdominal
ağrı
kaybı % 5’ten
Anoreksi kilo
az, antiemetik
kaybı % 5’ten az,
gerektirmeyen
antiemetik
bulantı,
gerektiren
analjezik
bulantı, analjezik
gerektirmeyem
kullanımı
abdominal
gerektiren ağrı
rahatsızlık
obstrüksiyon; fistül/
diversiyonu gerektiren
gerektirmeyen
Anoreksi kilo
Üst GIS
Akut/subakut
Anoreksi kilo kaybı
%15: kusma/kilo kaybı
nedeni ile NGS ,le
beslenme
gerekliliği;medikasyona
rağmen abdomnal ağrı,
hematemez/melena;
abdominal distansiyon
Tablo 3: RTOG Yan Etki Toksisite Kriterleri
İleus; subakut/akut
obstrüksiyon;
transfüzyon gerektiren
GİS kanama; tüple
dekompresyon/ barsak
diversiyonu gerektiren
abdominal ağrı.
43
3.5. İSTATİSTİKLER ANALİZLER
Başlıca hedefler, hastalıksız sağkalım süresi ve genel sağkalım süresini
değerlendirmekti. Genel sağkalım süresi radyoterapinin başlangıç tarihinden ölüm ya da
son vizit tarihine kadar hesaplandı. Hastalıksız sağkalım süresi radyoterapinin başlangıç
tarihinden tümör progresyonuna, nüks veya metastaz çıkmasına kadar geçen süre olarak
hesaplandı.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.
Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,
Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında student t testi
kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact
Ki-Kare
testi
kullanıldı.Survi
analizleri
için
Kaplan
Meier
Survi
analizi;
karşılaştırmalarında ise Log Rank testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi
44
4. BULGULAR
Ocak 2003 ile Aralık 2006 arasında Şişli Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Radyasyon Onkolojisi bölüne başvuran 40 hasta bu çalışmaya randomize edildi. 20
hastaya
haftalık sisplatin eşzamanlı pelvik radyoterapi ve arkasından intrakaviter
brakiterapi uygulandı, 20 hastaya ise yalnız pelvik radyoterapi ve arkasından
intrakaviter brakiterapi uygulandı. İki tedavi grubu arasında demografik ve başlangıç
özellikleri arasında önemli bir fark yoktu.
Olguların yaşları 29 ile 83 yaş arasında değişmekte olup ortalama yaş 49,50’dür.
Tümör boyutları 2,5 cm ile 8 cm arasında değişmekte olup ortalama 4,82 cm olarak
saptandı. Olguların hastalıksız sağkalım süreleri 6 ay ile 61 ay arasında değişmekte olup
ortalama 27,92 aydır. Toplam sağkalım süresi 3 ay ile 61 aya arasında değişmekte olup
ortalama 30,57’dir. Genel sağkalım süre ise 6 ay ile 5 yıl arasında değişmekte olup
ortalama 2,71 yıldır.
RT alan grubun yaş ortalaması 52,20; CCRT alan grubun yaş ortalaması ise
46,80’dir.
Performans skorlarının gruplara göre dağılımları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,05). Performans skorunun 1 olan olguların RT alan
gruptaki oranları CCRT grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır.
RT ve CCRT gruplarının histolojilere göre dağılımları arasında farklılık yoktur.
Tümör boyutları RT ve CCRT gruplarına göre farklılık yoktur.
45
Grup
RT
CCRT
Ort
Ort
52,20
46,80
n (%)
n (%)
< 44 yaş
8 (%40,0)
11 (%55,0)
45 - 69 yaş
10 (%50,0)
9 (%45,0)
> 70 yaş
2 (%10,0)
0 (%0,0)
0
10 (%50,0)
18 (%90,0)
1
9 (%45,0)
2 (%10,0)
2
1 (%5,0)
0 (%0,0)
Skuamöz hücreli
19 (%95,0)
18 (%90,0)
Adenoskuamöz
1 (%5,0)
0 (%0,0)
Adenokarsinom
0 (%0,0)
2 (%10,0)
> 4 cm
16 (%80,0)
15 (%75,0)
< 4 cm
4 (%20,0)
5 (%25,0)
Yaş
Yaş
Performans
durumu
Histoloji
Tümör boy
†: Ki kare test
Tablo 4: Hasta özelliklerin değerlendirilmesi
RT ve CCRT gruplarının evrelere göre dağılımları arasında farklılık yoktur.
Parametrial tutulum oranları RT ve CCRT gruplarına göre farklılık yoktur.
Pelvik nodal tutulum oranı CCRT olgularında RT grubundan daha yüksek
bulunmasına rağmen gruplar arasında farklılık görülmemektedir.
Servikal stromal invazyon ve lenfovasküler invazyon görülme oranları gruplara
göre farklılık görülmemektedir
46
Grup
RT
CCRT
n (%)
n (%)
II B
15 (%75,0)
16 (%80,0)
III A
1 (%5,0)
1 (%5,0)
III B
3 (%15,0)
2 (%10,0)
IV A
1 (%5,0)
1 (%5,0)
††Parametrial tutulum
4 (%20,0)
3(%15,0)
Pelvik nodal tutulum
9 (%45,0)
11 (%55,0)
††Servikal stromal invazyon
18 (%90,0)
19 (%95,0)
Lenfovasküler invazyon
5 (%25,0)
6 (%30,0)
Evre
Tablo
5:
Hasta
özellik
lerinin değerlendirilmesi
Grup
RT dozu
RT şekli
RT
CCRT
n (%)
n (%)
50 Gy ve altı
18 (%90,0)
19 (%95,0)
50 Gy ve üzeri
2 (%10,0)
1 (%5,0)
Box
4 (%20,0)
2 (%10,0)
Ön – Arka
16 (%80,0)
18 (%90,0)
14(%70)
17(%85)
ICRT (intrakaviter) yapılanlar
†: Fisher’s exact test
Tablo 6: Tedavi ile ilgili özellikler
RT ve CCRT gruplarının RT dozları arasında farklılık görülmemektedir
RT ve CCRT gruplarının RT şekilleri arasında da farklılık görülmemektedir.
RT ve CCRT gruplarının ICRT oranları arasında farklılık görülmemektedir
47
Grup
Şikâyet
RT
CCRT
n (%)
n (%)
Metroraji
3 (%15,0)
1 (%5,0)
Kanama
14 (%70,0)
14 (%70,0)
Postcoital kanama
1 (%5,0)
4 (%20,0)
Ağrı
2 (%10,0)
1 (%5,0)
†: Ki kare test
Tablo 7: Hasta şikayetlerinin dağılımı
Grupların şikayetlere göre dağılımları arasında farklılık görülmemektedir.
4.1. TEDAVİ TOKSİSİTESİ
Çalışmaya uygun olan 40 hastanın tümü tedavi toksisitesi açısından değerlendirildi.
Sisplatin ile eşzamanlı radyoterapi kombinasyonu iyi tolere edildi. Başlıca yan etki
myelosupresyon oldu ve bunların içinde anemi kombine kolda daha yüksek bulundu.
Grup
CCRT
RT
n (%)
n (%)
Anemi
4 (%20,0)
1 (%5,0)
Trombositopeni
1 (%5,0)
1 (%5,0)
Lökopeni
8 (%40,0)
6 (%30,0)
Gastrointestinal şikayet
3 (%15,0)
6 (%30,0)
†: Fisher’s exact test; lokopeni Ki kare test ile değerlendirildi
Tablo 8: Anemi, trombositopeni, Lökopeni ve Gastrointestinal rahatsızlıkların
gruplara göre değerlendirmesi
48
Anemi görülme oranları CCRT grubunda daha yüksek oranda bulunmasına
rağmen; gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05).
Trombositopeni
görülme
oranları
da
gruplara
göre
anlamlı
farklılık
göstermemektedir (p>0,05).
Lökopeni ve gastrointestinal şikayetlerin görülme oranları da gruplara göre
anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
Radyoterapi grubunda hematolojik yan etkiye daha az rastlandı.Hematolojik
olmayan yan etkiler olarak 18 hastada grade-1 akut cilt reaksiyonu, 4 hastada grade 1
bulantı kusmaya rastlandı.
Grup
RT
CCRT
n (%)
n (%)
Radyasyon proktiti
1 (%5,0)
1 (%5,0)
Radyasyon sistiti
0 (%0,0)
2 (%10,0)
Alt bacak ödemi
1 (%5,0)
3 (%15,0)
Üretral stenoz
1 (%5,0)
2 (%10,0)
Servikal darlık
2 (%10,0)
2 (%10,0)
Fistül
4 (%20,0)
3 (%15,0)
†: Fisher’s exact test
Tablo 9: Geç yan etkilerin gruplara göre değerlendirmesi
Radyasyon proktiti görülme oranları gruplara göre istatiksel olarak anlamlı
farklılık göstermemektedir (p>0,05); Radyasyon sistiti görülme oranları da gruplara
göre istatistikî olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
Alt bacak ödemi, üretral stenoz, servikal darlık ve fistül görülme oranları RT ve
CCRT gruplarına göre istatistikî olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
49
4.2. HASTALIĞIN
NÜKS,
DEĞERLENDİRİLMESİ
METASTAZ
VE
PROGRESYONUNU
Nüks olan radyoterapi grubundaki 4 hastadan, 1 hastaya lokal nüks nedeni ile
cerrahi uygulanmış,1 hastaya ikinci seri radyoterapi yapılmış, kalan 2 hastaya da
kurtarma kemoterapisi yapılırken, sisplatin ile eşzamanlı radyoterapi alan hastaların 3
tanesine kurtarma kemoterapisi yapılmıştır.
Her iki kolda da kemik metastazı görülen 1’er hastaya palyatif radyoterapi
yapılırken, solid organ metastazları için kurtarma kemoterapisi uygulanmıştır
(Metastazlar en sık kemik, akciğer ve beyinde görülmüştür).
Progrese olan radyoterapi grubundan 1 hastaya, sisplatinle eşzamanlı radyoterapi
alan gruptan da 2 hastaya ikinci bir cerrahi uygulanmıştır.
Grup
†p
RT
CCRT
n (%)
n (%)
Nüks
4 (%20,0)
3 (%15,0)
1,000
Metastaz
3 (%15,0)
2 (%10,0)
0,695
Progresyon
7 (%35,0)
5 (%25,0)
0,490
†: Fisher’s exact test; progresyon Ki kare test ile değerlendirildi
Tablo 10: Grupların nüks, metastaz ve progresyona göre değerlendirm esi
RT grubunda % 20; CCRT grubunda ise %15 oranında nüks görülmekte olup
grupların nüks görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
RT grubunda % 15; CCRT grubunda ise %10 oranında metastaz görülmekte
olup grupların metastaz görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
Nüks ve metastaz görülen olguları progresyonlu olarak kabul ederek yapılan
değerlendirmede; RT grubunda %35 ; CCRT grubunda ise %25 oranında progresyon
görülmekte olup grupların progresyon görülme oranları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05).
50
4.3. HASTA POPULASYONUNDAKİ SAĞKALIM SONUÇLARI
CCRT tedavisi olanlarda 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %71,84±%10,99; bu
grupta 15 hastanın (% 75,0) yaşadığı, 5 hastanın progrese olduğu , ortalama sağkalım
süresinin ise 48,83 ay olduğu anlaşıldı. RT olanlarda ise 2 yıllık hastalıksız sağkalım
oranı %66,78±%11,14; bu grupta 13 hastanın (%65,0) yaşadığı, 7 progrese olduğı
gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin ise 41,26 ay olduğu anlaşıldı. Tedavi şekillerine
hastalıksız sağ kalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (şekil 15) (Log
rank: 0,517; p: 0,472; p>0,05).
1,0
CCRT
0,8
RT
0,6
0,4
0
12
24
36
48
Hastaliksiz sagkalim (ay)
Şekil 15: Tüm hastalarda hastalıksız sağkalım
60
51
CCRT tedavisi olanlarda 2 yıllık genel sağkalım oranı %78,25±%11,03; bu
grupta 15 hastanın (% 75,0) yaşadığı, 5 progresyon gözlendiği ve hastaların 3 tanesinin
eksitus olduğu ortalama genel sağkalım süresinin ise 51,44 ay olduğu anlaşıldı. RT
olanlarda ise 2 yıllık genel sağkalım oranı %69,31±%11,60; bu grupta 13 hastanın
(%65,0) yaşadığı, 7 progresyon gözlendiği ve bu hastaların 5 tanesinin eksitus olduğu,
ortalama genel sağkalım süresinin 45,58 ay olduğu anlaşıldı. Tedavi şekillerine genel
sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,124; p: 0,725;
p>0,05) (Şekil 16).
1,0
Genel Sağkalım
grup
0,8
RT
-------CCRT
CCRT
RT
0,6
0,4
0
12
24
36
48
60
72
Takip süresi (ay)
Şekil 16: Tüm hastalarda genel sağkalım
52
4.4. PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Önemli prognostik faktörler olarak kabul edilen evre, tümör çapı, bölgesel
pelvik lenf nodu tutulumu, derin invazyon varlığı ve lenfovasküler invazyon
tutulumudur. Bu çalışmada prognostik faktörlerden evre, tümör çapı ve pelvik lenf nodu
tutulumunun hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım üzerine olan etkilerini araştırıldı.
4.4.1. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım
Dağılımı
Evreye göre incelendiğinde Evre II B olgularda; CCRT alan 16 hastada
hastalıksız sağkalım oranı %78,0±%11,4; bu grupta ortalama sağkalım süresinin ise
51,80 ay olduğu anlaşıldı. RT alan 15 hastada ise hastalıksız sağkalım oranının
%35,46±%25,82; bu grupta ortalama sağkalım süresinin ise 43,78 ay olduğu anlaşıldı
Tedavi şekillerine sağ kalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (şekil
17) (Log rank: 0,539; p: 0,463; p>0,05).
Evre IIB
1,0
Cum Survival
0,8
grup
RT
-------CCRT
CCRT
RT
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
72
Takip süresi (ay)
Şekil 17: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi
53
4.4.2. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım
Dağılım
Evreye gore incelendiğinde Evre II B olgularda; CCRT alan 16 hastada genel
sağkalım oranı %77,14±%11,7; ortalama sağkalım süresinin ise
51,46 ay olduğu
anlaşıldı. RT alan 15 hastada genel sağkalım oranı %35,24±%25,70; ortalama sağkalım
süresinin ise 45,37 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım süreleri arasında
anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,271; p: 0,602; p>0,05) (şekil 18).
Evre IIB
1,0
Genel Sağkalım
0,8
grup
RT
-------CCRT
CCRT
RT
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
72
Takip Süresi (ay)
Şekil 18: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi
Evre IIIA-B ve IVA‘daki olgularda RT ve CCRT kollarında yeterli sayıda hasta
olmadığı için hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları için anlamlı veya anlamsız
bir istatistiksel hesaplama yapmak mümkün olmamıştır.
54
4.4.3. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Hastalıksız Sağkalım Dağılımı
Tümör çapına göre incelendiğinde 4 cm üzerinde olan olgularda; CCRT alan
15 hastada hastalıksız sağkalım oranının %65,21±%12,98; ortalama sağkalım süresinin
ise 41,14 ay olduğu anlaşıldı. RT alan 16 hastada hastalıksız sağkalım oranının
%22,55±%25,24; ortalama sağkalım süresinin ise 40,36 ay olduğu anlaşıldı Tedavi
şekillerine sağ kalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank:
0,063; p:0,801; p>0,05) (şekil 19).
Tümör boyutu >= 4 CM
Hastalıksız Sağkalım
1,0
0,8
grup
------- CCRT
RT
CCRT
RT
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
Takip süresi (ay)
Şekil 19: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız
sağkalım
55
4.4.4. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel
Sağkalım Dağılımı
Tümör çapı 4 cm üzerinde olan olgularda; CCRT alan 15 hastada genel sağkalım
oranı %63,36±%13,31 bu grupta ortalama genel sağkalım süresinin 40,88 ay olduğu
anlaşıldı. RT alan 16 hastada ise genel sağkalım oranı %21,00±%24,65; ortalama
sağkalım süresinin ise 42,11 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım süreleri
arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,05; p:0,943; p>0,05) (şekil 20).
Tümör Çapı >= 4 CM
Genel Sağkalım
1,0
grup
0,8
RT
CCRT
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
Takip süresi (ay)
i
36
ü
48
60
i
Şekil 20: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre genel
sağkalım eğrisi
Tümör çapı 4 cm ve altı olan olgularda RT ve CCRT kollarında yeterli sayıda
hasta olmadığı için hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları için anlamlı veya
anlamsız bir istatistiksel hesaplama yapmak mümkün olmamıştır.
56
4.4.5. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Hastalıksız Sağkalım Dağılımı
Pelvik lenf nodu tutulumu olan olgularda; CCRT alan 11 hastada hastalıksız
sağkalım oranı %75,0±%21,65; bu grupta ortalama sağkalım süresinin 31,40 ay olduğu
anlaşıldı. RT alan 9 hastada hastalıksız sağkalım oranı %70,0±%14,49; bu grupta
ortalama sağkalım süresinin 28,35 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım
süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,276; p:0,599; p>0,05)
(Şekil 21).
Pelvik Nodal Tutulum Var
grup
Hastalıksız sağkalım
1,0
RT
------- CCRT
CCRT
RT
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
Takip süresi
(ay) (ay)
Takip
süresi
Şekil 21: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız
sağkalım eğrisi
57
4.4.6. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine
Göre Hastalıksız Sağkalım Dağılımı
Pelvik lenf nodu tutulumu olmayan olgularda; CCRT olanlarda hastalıksız
sağkalım oranı %71,11±%12,43; bu grupta
ortalama sağkalım süresinin 48,33 ay
olduğu anlaşıldı. RT olanlarda hastalıksız sağkalım oranı %33,33±%24,84; bu grupta
ortalama sağkalım süresinin 42,44 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım
süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,224; p:0,636; p>0,05)
(şekil 22).
Pelvik Nodal Tutulum Yok
grup
1,0
------- CCRT
RT
Hastalıksız Sağkalım
RT
CCRT
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
72
Takip süresi
(ay)
Takip
süresi
(ay)
Şekil 22: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız
sağkalım eğrisi
58
4.4.7. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre
Genel
Sağkalım Oranlarının Dağılımı
Pelvik lenf nodu tutulumu olan olgularda; CCRT alan 11 hastada genel sağkalım
oranı %77,8±%19,59; bu grupta ortalama sağkalım süresinin ise 31,80 ay olduğu
anlaşıldı. RT alan 9 hastada ise genel sağkalım oranı %65,59±%16,90 bu ortalama
sağkalım süresinin ise 37,48 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım süreleri
arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,102; p:0,750; p>0,05) (Şekil
23).
Pelvik Nodal Tutulum Var
grup
1,0
------- RT
RT
CCRT
CCRT
Genel Sağkalım
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
Takip süresi
(ay)
Takip
süresi
(ay)
Şekil 23: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım
eğrisi
59
4.4.8. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine
Göre Genel Sağkalım Oranının Dağılımı
Pelvik lenf nodu tutulumu olmayan olgularda; RT olanlarda genel sağkalım
oranı %69,84±%12,75; ortalama sağkalım süresinin ise 47,82 ay olduğu anlaşıldı.
CCRT olanlarda ise genel sağkalım oranı %32,90±%24,61; bu ortalama sağkalım
süresinin 44,0 ay olduğu anlaşıldı Tedavi şekillerine sağ kalım süreleri arasında anlamlı
farklılık görülmemektedir (Log rank: 0,065; p:0,799; p>0,05) (Şekil 24).
Pelvik Nodal Tutulum Yok
Genel Sağkalım
1,0
0,8
grup
------- CCRT
RT
RT
0,6
CCRT
0,4
0,2
0,0
0
12 24 36 48 60 72
Takip süresi (ay)
Takip Süresi
(ay)
Şekil 24: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre genel
sağkalım eğrisi
60
5. TARTIŞMA
2000 ‘li yıllara kadar lokal ileri evre serviks kanserlerinde standart tedavi olan
radyoterapi ile lokal kontrol oranları %35-90 arasında değişmekte, yinelemelerin 2/3’ü
radyoterapi sahasının içinde gelişmektedir (1, 4, 5). Radyoterapinin etkisini arttırmak
amacıyla başlatılan
çalışmanın
eş zamanlı kemoradyoterapinin uygulandığı beş randomize
sonuçları yayınlanmış ve serviks kanserlerinde kemoradyoterapinin
uygulamasının, özellikle sisplatinin sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (4, 5, 7,
8).
Eş
zamanlı
radyoduyarlılığın
kemoradyoterapi
arttırılması
ve
uygulamalarının
tümör
hücre
teorik
olarak
repopülasyonunun
avantajları;
azalmasıdır.
Kemoterapi uygulaması ile radyasyonun indüklediği DNA hasarının tamiri önlenir,
hücre döngüsündeki tümör hücreleri radyasyona duyarlı fazda toplanır, hücre
döngüsündeki çoğalmayan hücrelerde yeniden dağılım meydana gelir, radyasyona
dirençli hipoksik hücrelerin sayısı azalır (1, 3, 137,138).
Kemoradyoterapi çalışmalarında en sık sisplatin, 5-FU, mitomisin C ve
hidroksiüre kullanılmış ve sisplatin serviks kanseri için en etkili ajan olarak
bulunmuştur.
Jinekolojik Onkoloji Grubu’nun (GOG 85) yapmış olduğu çalışmada lokal ileri
evre
IIB-IVA
368
serviks
kanserli
değerlendirilmiştir.Kontrol grubuna eksternal
hasta
1986-1990
yılları
arasında
pelvik radyoterapi ile 2 haftada bir
80mg/kg hidroksiüre uygulanmış, diğer gruba ise eksternal pelvik radyoterapi ile
sisplatin 50mg/m2, radyoterapinin 1. ve 29. gününde ve 5-Fluorourasil 1000 mg/m2/ 24
saat’lik
infüzyonla
radyoterapinin
2.-5
günleri
ile
29.-33.
günlerinde
uygulanmıştır.Sisplatin ile 5-Flurourasil alan kolda 5 yıllık yaşam oranı %62,
hidroksiüe ile radyoterapi uygulanan kolda %50 olarak bulunmuştur.Toksisitenin
oranlarına bakıldığında akut gastrointestinal toksisitenin sisplatin/5-Fluorourasil
uygulanan kolda daha yüksek olarak bulunmuştur(142).
Jinekolojik Onkoloji Grubu’nun (GOG 120) lokal ileri serviks kanserli olgularda
sisplatin temelli kemoterapötik ajanların kullanıldığı randomize çalışmasında, evre IIBIVA arası 526 olgu 3 farklı kola randomize edilmiştir. Birinci gruba haftalık sisplatin
(40 mg/m2 - 6 kez); ikinci gruba sisplatin (50 mg/m2) 1. ve 29. günlerde ve 5-FU (4
gr/m2) 96 saatlik infüzyon, 1. ve 29. günlerde, oral hidroksiüre (2 gr/m2) 2 haftada bir;
61
üçüncü gruba ise oral hidroksiüre (3 gr/m2) 2 haftada bir uygulanmıştır. Ortalama takip
süresinin 35 ay olduğu çalışmada sisplatin içeren her iki grupta hidroksiüre uygulanan
gruba göre progresyonsuz ve genel sağkalım oranları yüksek bulunmuştur (p<0.01).
Radyoterapi Onkoloji Grubunun (RTOG 90-01) faz III çalışmasında evre IBIVA serviks kanserli olgularda bir gruba yalnız eksternal ve intrakaviter radyoterapi,
diğer gruba ise sisplatin ve 5-FU ile eşzamanlı radyoterapi uygulanmış, çalışma
sonucunda kemoradyoterapi uygulanan koldaki olgularda hastalıksız ve genel sağkalım
oranlarının anlamlı olarak yükseldiği görülmüştür (7).
Wong ve diğ. 3 kola randomize edilmiş bir çalışma yapmış, bu çalışmada evre
IIB-III serviks kanserli hastalar haftalık sisplatin ile eşzamanlı kemoradyoterapi veya
sadece radyoterapi almışlardır.Sisplatin dozu 25 mg/m2 olarak
belirlenmiştir.
Takiplerde sisplatin uygulanan gruplarda tedaviye yanıt oranları yalnız radyoterapi
uygulananlara oranla daha yüksek bulunmuşken 42. ve 72. aylar arası takip edilen
olgularda lokal kontrol ve sağkalım açısından bir fark bulunamamıştır (139).
Jinekolojik Onkoloji Grubu’nun (GOG 123) 1992-1997 yılları arasında yapmış
olduğu 369 hastayı kapsayan bir faz III randomize çalışmada tek başına radyoterapi ve
sonrasında histerektomi
veya
radyoterapi
ile
eşzamanlı sisplatin uygulaması
sonrasında histerektomi yapılmış. Haftalık olarak 40mg/m2 sisplatin uygulanmış.36
aylık takip süresi sonunda eşzamanlı haftalık sisplatin alan hastalarda tek başına
radyoterapi alan gruba oranla pelvik kontrolün, hastalıksız geçen sürenin ve genel
yaşam süresinin
artmış
olduğu
belirlenmiştir.
3
yıllık
yaşam oranları
ise
kemoradyoterapi alanlarda %83, tek başına radyoterapi alanlarda %74 olarak
belirlenmiştir.
1991-1996 yılları arasında yapılmış olan İntergrup protokol 107 (GOG
109/RTOG 91-12/SWOG 8797) çalışmasında evre IA2, IB, veya IIA serviks kanserli
243 hasta çalışmaya dahil edilmiş bir gruba histerektomi ile pelvik lenfadenektomi
sonrasında radyoterapi yapılırken diğer gruba histerektomi ve pelvik lenfadenektomi
sonrasında radyoterapi ile eş zamanlı sisplatin (70mg/m2 ) ve 5-FU (1000 mg/m2/gün)
(1, 22, 43, 64. günlerde) verilmiş. 42 aylık takip süresi sonunda kombine tedavi alan
gruptaki genel yaşam süreleri ve hastalıksız geçen sürenin tek başına radyoterapi alan
gruba oranla arttığı gözlenmiştir. Hesaplanmış 4 yıllık genel yaşam oranları
kemoradyoterapi grubunda %81, radyoterapi grubunda %71 olarak belirlenmiştir.
62
Kanada Ulusal Kanser Enstitüsünün (NCIC) 1991-1996 yılları arasında yapmış
olduğu ve 253 evre IIB-IVA hastayı dahil ettiği faz III çalışmasında radikal radyoterapi
eşzamanlı sisplatin (40mg/m2)
ile
ve tek başına radyoterapi sonuçları
karşılaştırılmıştır.Diğer 5 çalışmanın aksine 82 aylık ortalama takip süresinin sonunda
progresyonsuz sağkalım ve 3 ve 5 yıllık sağkalım oranları açısından belirgin bir fark
gözlenmemiştir(104).
Çalışma
FIGO
Evresi
Tedavi Grubu
Kontrol Grubu
Hasta
Ortalama
Sayısı
takip (ay)
Lokal İleri Serviks Kanseri, (Tek başına radyoterapi kontrol olarak kullanılmış)
RTOG 9001
NCIC
IB-IVA
RT + sisplatin + 5-FU
RT
386
43
IIB-IVA
RT + sisplatin
RT
253
65
Lokal İleri Serviks Kanseri , (kontrol grubu radyoterapi ve hidroksiüre (HÜ)
GOG 120
IIB-IVA
RT+sisplatin
RT+HÜ
353
35
GOG 85
IIB-IVA
RT+sis/5-FU
RT+HÜ
368
104
369
36
243
42
Bulky evre IB Serviks Kanseri
GOG 123
Bulky IB
RT + sisplatin +
RT +
histerektomi
histerektomi
Postoperatif Yüksek Riskli Serviks Kanseri
Histerektomi + pelvik
SWOG
8797
lenfadenektomi + RT+
IA2-IIA
sisplatin
/5-FU
Histerektomi +
pelvik
lenfadenektomi
+ RT
63
Tablo 11: Sisplatin bazlı kemoradyoterapi ile tek başına radyoterapiyi
karşılaştıran randomize çalışmalar
Son olarak 2008 yılında yayınlanan 18 randomize çalışmayı kapsayan metaanaliz sonucunda, serviks kanserinde kemoradyoterapi uygulanmasından sonra adjuvan
kemoterapi uygulamasının toplam sağkalım süresine büyük bir katkı sağladığı
gösterilmiştir. Aynı zamanda sisplatin bazlı kemoreradyoterapi uygulamaları ile
sisplatin bazlı olmayan kemoradyoterapi uygulamalarınında lokal ve uzak yinelemeleri
azalltığı, hastalıksız ve genel sağkalım sürelerini arttırdığı bulunmuştur(142).
Sisplatin düşük kemik iliği toksisitesi nedeniyle radyoterapiye eşzamanlı
kullanımda tercih edilen sistemik ajandır. Eşzamanlı kemoradyoterapi çalışmalarında
yan etkilerin başında hematolojik toksisite gelmektedir. Jinekolojik Onkoloji Grup
(GOG) çalışmasında olduğu gibi, iki ya da daha fazla ilaç kombinasyonunun
uygulamalarında toksisite oranı artmakta III. ve IV. derecelerden toksisiste
görülmektedir (3). Souhami ve arkadaşlarının çalışmasında serviks kanseri tanısı ile 50
olguya radyoterapi ile eşzamanlı sisplatin uygulması yapılmış, yüksek cevap oranlarının
yanısıra şiddetli geç gastrointestinal sistem toksisistesi ile karşılaşılmış ancak belirlenen
bu geç
yan etki yüksek brakiterapi dozlarına bağlanmıştır (115). Sundfer ve
arkadaşlarının neoadjuvan kemoradyoterapi (5-FU-sisplatin) uyguladıkları 43 olguluk
randomize çalışmada 8 olguda III. ve IV. derecelerden mukozal toksisite gelişmiştir.
Yalnız radyoterapi gören grupta 1 olguda ince barsak obstrüksiyonu, kemoradyoterapi
gören 1 olguda ise rektum perforasyonu nedeniyle opere edilmişler, 1’i yalnız
radyoterapi, 2’si kemoradyoterapi grubunda olmak üzere toplam 3 olguda tedaviye bağlı
ölümle karşılaşılmıştır (140). Keys ve arkadaşlarının Evre IB2 serviks kanserli
olgularda yalnız radyoterapi ve radyoterapi ile eşzamanlı sisplatin (40 mg/m2) olarak
randomize ettikleri çalışmada 183 olgu değerlendirmeye alınmış, hematolojik toksisite
birinci kolda 3, ikinci kolda 39; gastrointestinal toksisisite birinci kolda 26, ikinci kolda
9 olguda gözlenmiştir. I. ve II. derece genitoüriner yan etkiler kombine tedavi grubunda
daha yüksek bulunmuş, geç yan etkiler için iki grup arasında fark saptanmamıştır(5).
Bizim yapmış olduğumuz ve 40 olgunun dahil edildiği FIGO evre IIB-IVA lokal
ileri evre serviks kanserli hastaların 40mg/m2 dozunda haftalık sisplatin ile eşzamanlı
radyoterapi uygulanan olguları erken yanıt oranları, lokal kontrol
açısından
değerlendirdiğimizde sonuçlarımızın NCIC çalışması ile benzer sonuçlar verdiği
görülmüştür.
64
Bizim çalışmamızda, sisplatin ile eşzamanlı radyoterapinin kombine olarak
uygulandığı hasta grubunda, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım için tek başına
radyoterapi uygulanmasının istatistiki olarak anlamlı olmadığına dair sonuçlar
gösterilmiştir. Ortalama hastalıksız sağkalım sisplatin ile kombine tedavi grubunda 48
ay(%71.85), tek başına radyoterapi grubunda ise 41 ay(%65.78) olduğu görülmüştür.
Ortalama genel sağkalım süresi sisplatin ile kombine tedavi grubunda 51.4 ay(%78.25),
tek başına radyoterapi grubunda 45.5 ay(%69.31) olarak bulunmuştur.
Çalışmamızda prognostik faktörlere göre değerlendirmelerimizi evre, tümor çapı
ve pelvik nodal tutulum için yapmış bulunmaktayız. Sonuçlarımızda evre, tümor çapı ve
pelvik nodal tutulum için CCRT kolunda hem hastalıksız sağkalım süreleri hem de
genel sağkalım süreleri , RT koluna göre daha yüksek bulunmasına rağmen istatistiksel
olarak anlamlı olmayan sonuçlar elde edilmiştir.
Yan etkiler açısından değerlendirildiğinde ise, en sık hematolojik yan etkiler
görülürken geç yan etkiler açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır. Keys ve
arkadaşlarının yapmış olduğu toksisite ile ilgili sonuçlara benzer sonuçlar elde
edilmiştir.
CCRT kolunda RT koluna göre hastalıksız ve genel sağkalım süreleri ile nüks
ve metastaz gelişimi
arasındaki sürenin daha uzun
anlamlılık saptanmamasının en önemli nedeninin
olmasına rağmen istatistiksel
hasta sayısının az olmasından
kaynaklandığını düşündük.
Sonuç olarak, günümüzde lokal ileri evre serviks kanserlerinde kemoradyoterapi
uygulamalarının yüksek yanıt oranları sağladığı, tek başına radyoterapiye kıyasla genel
sağkalım ve hastalıksız sağkalım açısından daha üstün olduğu; kabul edilebilir toksisite
nedeniyle uygun olgularda tercih edilen tedavi yöntemi olduğu kabul görmektedir
65
6. KAYNAKLAR
1. Lehman M, Thomas G. Is concurrent chemotherapy the new standart of care for
advanced cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2001, 11:87-99
2. Robert KB, Urdaneta N, Vera R et al. Interim results of a randomized trial of
mitomycin-C as an adjunct to radical radiotherapy in the treament of locally advanced
squamoz cell carcinoma of the cervix. Int J Cancer 2000, 90:206-223
3. Rose PG. Localy advanced cervical carcinoma the role of chemoradiation. Semin
Oncol 1994, 21:47-53
4. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and
chemotherapy for locally advanced cervical cancer. New Engl J Med 1999, 340:11441153
5. Keys HM, Bundy BN, Frederick BS et al. Cisplatin, radiation and adjuvant
histerectomy compared with radiation and adjuvant hyterectomy for bulky stage IB
cervical carcinoma. New Engl J Med 1999,340:1154-1164
6. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L on behalf of the MACH-NC
Collaborative Group. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck
squamous cell carcinoma:three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000,
355:949-945
7. Morris M, Elfel PJ, J Lu et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy
compared pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer.New England
Journal of Medicine 1999, 340:1137-1143
8. Peters WA, Liu PY, Barret RJ et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation
therapy compared pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical
surgery in high-risk earlystage cancer of risk. Journal of Clinical Oncology 2000,
18:1606-1613
9. Spensley S et al.Clinical outcome for chemotherapy in carcinoma of the
cervix.Clinical Onco.2008
10. Makuc DM, Freid VM, Kleinman JC:National trends in the use of preventive health
care by women.Am J Public Health 79:21-26, 1989
11. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J:Global cancer statistic.CA Cancer J Clin 49:33-64,
1999
66
12. Whelan SL, Parkin DM, Masuyer E:Patterns of cancer in five continents. Lyons,
International Agency for Research on Cancer, 1990
13. Van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent
regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64:559-65.
14. Hatch KD. Handbook of colposcopy. Diagnosis and treatment of Lower Genital
Tract Neoplasia and HPV Infections. Boston:Litle, Brown and Co 1989;7-19.
15. Dısaıa J Philip, Creasman T. William; Klinik Jinekolojik Onkoloji:6. baskı, 2003;sy
3-61,633.
16. Atasü T, Aydınlı K. Jinekolojik Onkoloji; 2. baskı,1999 (sy 178-259).
17. Liu T, Soong SJ, Wilson NP, Craig CB, Cole P, Macaluso M, Butterworth CE Jr. A
case control study of nutritional factors and cervical dysplasia. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev, 1993;2:525-530.
18. Woodworth CD, Doniger J, DiPaolo JA. Immortalization in human foreskin
keratinocytesby various HPV DNA’s corresponds to their association with cervical
carcinoma.j Virol 1989;63:159.
19.
Hoskins WJ, Perez CA, Young RC. Principles and Practice of Gynecologic
Oncology. Philedalphia: Lippincot Williams&Wilkins, 2000;723:35.
20. Arends MJ, Buckley CH, Wells MA. Ethiology, pathogenesis and pathology of
cervical neoplasia. J Clin Pathol 1998;51:96-103.
21. Sherman ME, Schifman m, Herrero R. Performance of a semiautomated Pap smear
screening system: results of a population based study conducted in Guanacaste,
Costarica. Cancer 1998;84:273-80.
22. Gay JD, Donaldson LD; Goellner JR. False negative results in cervical cytologic
studies. Acta Cytol 1985;29:1043-6.
23. Koutsky LA, Holmes KK, Critclow CW, et al. A cohort study of the risk of cervical
intraepitelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to HPV infection. N. Engl J Med
1992;327:1272-8.
24. Bosh FX, Munoz N, de Sanjose S et al. Risk factors for cervical cancer in Colombia
and Spain. Int J cancer 1992;52:750-8.
25. Hines JF, Ghim S, Jenson AB. Prospects for human papillomavirus vaccine
development: emerging HPV vaccines. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:15-9.
26. Sankaranarayanan R, Ramami S, Wesley R.Servikal Neoplazilerde Gözle Tarama
Pratik El Kitabı 1.Baskı.Ankara 2005.
67
27. Robert ME, Fu YS. Squamous cell carcinoma of the uterin cerviks: a review with
emphasis prognostic factors and unusual variants. Semin Diagn Pathol.1990;7:173–189.
28. Shin CH, Schorge JO, Lee KR, et al. Conservative management of adenocarcinoma
insitu of the cervix. Gynecol Oncol. 2000;79:207–210.
29. Van Nagell JR jr, Donaldson ES, Word EC, et al. Small cell carcinoma of the
cervix. Cancer 1979;40:2243–2249.
30. Sheets EE, Berman ML, Hrountas CE, et al. Surgically treated, early stage
neuroendocrine small - cell cervical carcinoma. Ostet Gynecol 1988;7:10–14.
31. Rotmensch J, Rosenshein NB, Wodruff JD. Cervical sarcoma: a review. Obstet
Gynecol Surv 1983;38:456–461.
32. Inoue T:Prognostic significance of the depth of invasion relating to nodal
metastases, parametrial extension and cell types.A study of 628 cases with stage IB,IIA
and IIB cervical carcinoma.Cancer.1984;54:3035
33. Tanaka Y, Sawada S, Murata T:Relationship between lymph node metstases and
prognosis in patients irradiated postoperatively for carcinoma of the uterine cervix. Acta
Radiol.1984;23:455.
34. Wharton JT, Jones HW III, Day TG Jr, et al:Preirradiation celiotomy and extended
field irradiation for invasive carcioma of the cervix.Obstet Gynecol.1977;49:333
35. Çiçek NM, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A. Kadın hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 2.
baskı. Ankara 2006;sy 863.
36. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda system: terminology for
reporting results of cervical cytology. JAMA ; 287:2114, 2002
37. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al: American Cancer Society guideline fort
he early detection of cervical neoplasia and cancer.CA Cancer J Clin 52:342-362, 2002
38. Wright TC, Cox JT, Massad LS, et al. 2001 Consensus guidelines for the
management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA; 287:2120,
2002.
39. Kenneth L, Noller. Cervical Cytology Screening and Evaluation. Am College of
Obstet and Gynecol 2005;106:391
40. Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using
interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab med 2000; 124:672.
68
41. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGynecologists. Number 61, April 2005. Human papillomavirus. Obstet Gynecol 2005;
105:905.
42. International Federation of Gynecology and Obstetrics:Staging announcement FIGO
staging of gynecologic cancers:cervical and vulva .Int J Gynecol.Cancer 5:319-324,
1995.
43.Heller PB, Malfenato JH, Bundy BN et al.Clinical-pathologic study of stage IIB,III
and IVA carcinoma of the cervix:Extended diagnostic evaluation for para-aortic node
metastais.Gynecol Onco 38:425-430, 1990.
44. Natıonal Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on
Cervical Cancer.Gynecol Oncol 66:351-361, 1997.
45. Russel AH, Walter JP, Anderson NW, et al:Sagittal magnetic resonance imaging in
the design of lateral radiation treatement portals for patients with locally advanced
squamous cancer of the cervix.Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:449-455, 1992.
46. Grisby PW, Siegel BA, Dehdashti F:Lymph node staging by positron emission
tomography in patients with carcinoma of the cervix.J Clin Gynecol 19:3745-3749,
2001.
47. Tinga DJ, Timmer PR, Bouma J, et al. Prognostic significance of single versus
multiple lymph node metastases in cervical carcinoma stage Ib. Gynecol Oncol
1990;39:175–180.
48.Pilleron J, Durand J, Hamelin J. Prognostic value of node metastasis in cancer of the
uterin cervix. Am J Obstet Gynecol 1974;119:458–462.
49. Creasman W, Soper J, Clarke-Pearson D. Radical hysterectomy as therapy for early
carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 1986;155:964–969.
50. Baltzer J, Lohe K, Kopke W, et al. Histologic criteria fort pense he prognosis of
patients with operated squamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol
1982;13:184–194.
51. Van Nagell J, Donaldson E, Parker J. The prognostic significance of cell type and
lesion size in patients with cervical cancer treated by radical surgery. Gynecol Oncol
1977;5:142–151.
52. Fuller AF, Eliot N, Kosloff C, et al. Determinants of increased risk for reccurence in
patients undergoing radical hysterectomy for stage Ib and IIa carcinoma of the cervix.
Gynecol Oncol 1989;33:34–39.
69
53. Boyce J, Fruchter R, Nicastri A. Prognostic factors in stage I carcinoma of the
cervix. Gynecol Oncol 1981;12:154–165.
54. Piver M, Rutledge F, Smith J, et al. Five classes of extended hysterectomy for
women with cervical cancer.
55. Eifel PJ, Moughan J, Owen J, et al. Patterns of radiotherapy practice for patients
with squamous carcinoma of the uterine cervix: patterns of care study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 43:351-8, 1999
56. Busch M 2nd, Dühmke E, Kuhn W, et al. Definitive radiation therapy in the
treatment of carcinoma of the uterine cervix. Treatment results and prognostic factors
Strahlenther Oncol 167:628–37, 1991.
57. Dietmar Georg, Petra Georg, Martin Hillbrand, et al. Assessment of Improved Organ
at Risk Sparing for Advanced Cervix Carcinoma Utilizing Precision Radiotherapy
Techniques. Strahlenther Onkol 184:586–91, 2008.
58. Schwarz G. An evaluation of the Manchester system of treatment of carcinoma of
the cervix. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 105:579-85, 1969
59. Nag S, Chao C, Erickson B, et al. The American Brachytherapy Society
recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix.Int J
Radiat Oncol Biol Phys 52:33-48, 2002.
60. Jhingran A, Eifel PJ. Perioperative and postoperative complications of intracavitary
radiation for FIGO stage I-III carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys
46:1177-83, 2000.
61. Hamberger AD, Unal A, Gershenson DM, et al. Analysis of the severe
complications of irradiation of carcinoma of the cervix: whole pelvis irradiation and
intracavitary radium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 9:367-71, 1983.
62. Akine Y, Arimoto H, Ogino T, et al. High-dose-rate intracavitary irradiation in the
treatment of carcinoma of the uterine cervix: early experience with 84 patients. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 14:893, 1988.
63. Girinsky T, Rey A, Roche B, et al. Overall treatment time in advanced cervical
carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys
27:1051-6, 1993.
64. Lanciano RM, Pajak TF, Martz K, et al. The influence of treatment time on outcome
for squamous cell cancer of the uterine cervix treated with radiation: a patterns-of-care
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:391-97, 1993.
70
65. Orton CG, Seyedsadr M, Somnay A. Comparison of high and low dose rate remote
afterloading for cervix cancer and the importance of fractionation.Int J Radiat Oncol
Biol Phys 21:1425-34, 1991.
66. Orton CG. High and low dose-rate brachytherapy for cervical carcinoma. Acta
Oncol ;37:117-25, 1998.
67. Kavanagh BD, Bentel GC, Montana GS. Soft tissue complication rates after low
dose rate brachytherapy using customized perineal templates. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 30:508, 1994.
68. Souhami L, Seymour R, Roman TN, et al. Weekly cisplatin plus external beam
radiotherapy and high dose rate brachytherapy in patients with locally advanced
carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:871-8,1993.
69. Abbitbol AA. Ring applicator with rectal retractor: Applicability to HDR
brachytherapy of cervical cancer. Selectron Brachyther J 4:68-9, 1990.
70. Wollin M. Comparison of the ring applicator and the Fletcher applicator for HDR
gynaecological brachytherapy. Selectron Brachyther J. 2(Suppl.):25-7, 1991.
71. Smit BJ, du Toit JP, Groenewald WA. An indwelling intrauterine tube to facilitate
intracavitary radiotherapy of carcinoma of the cervix. Br J Radiol 62:68-9,1989.
72.
Smit BJ. HDR brachytherapy for cervical carcinoma using the indwelling
intrauterine tube. Selectron Brachyther J 5:28-32, 1991
73. Petereit DG, Sarkaria JN, Chappell RJ. Perioperative morbidity and mortality of
high-dose-rate gynecologic brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:1025-31,
1998.
74. Aristizbal SA, Woolfitt B, Valencia A, et al: Interstitial parametrial implants in
carcinoma of the cervix stage IIB. Int J Radiat Oncol Biol Phys13:445-450, 1987.
75. Martinez A, Edumundson GK, Cox RS, et al: Combination of external-beam
irradiation and multipl-site perineal applicator (MUPIT) for treament of locally
advanced or recurrent prostatic, anorectal and gynecologic malignancies. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 11:391-98, 1985.
76. Hughes-Davies L, Silver B, Kapp D:Parametrial interstitial
brachytherapy for
advanced or recurrent pelvic malignancy:The Harvard/Stanford experience.Gynecol
Oncol 58:24-27, 1995.
77. Creasman RN. Carcinoma of the servical stump. Am J Obstet Gynecol 1958; 75:
565- 57.
71
78. Bjerre B, Eliasson G, Linell F ,et al. Conization as only treatment of carcinoma in
situ of uterine cervix. Am J Obstet Gynecol 1976;125:143-152.
79. Grigsby PW, Perez CA:Radiotherapy alone for medically inoperable carcinoma of
the cervix:Stage IA and carcinoma in situ.Int J Radiat Oncol Phys 21:375-378, 1991.
80. Hamberger AD, Fletcher GH, Wharton JT:Results of the treatment of early Stage I
carcinoma of the uterine cervix with intracavitary radium alone.Cancer 41:980-985,
1978.
81. Fletcher GH:Texbook of Radiotherapy.Philadelphia, Lea & Febiger, 1980.
82. Thomas GM, Dembo AJ:Is there a role for adjuvant pelvic radiotherapy after radical
hysterectomy in early stage cervical cancer.Int J Gynecol Cancer 1:1-8, 1991.
83. Koh WJ, Panwala K, Greer B:Adjuvant therapy for high-risk, early stage cervical
cancer.Sem Radiat Oncol 10:51-60, 2000.
84. National Institutes of Health Consensus Deveploment Conference Statement on
Cervical Cancer.Gynecol Oncol 66:351-361, 1997.
85. Landoni F, Maneo ME, Colombo A, et al:Randomised study of radical surgery
versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer.Lancet 350:535-540, 1997.
86. Finan MA, DeCesare S, Fiorica JV, et al:Radical hysterectomy for stage IB1 versus
IB2 carcinoma of the cervix.does the new staging system predict morbidity and
survival.Gynecol Oncol 62:139-147, 1996.
87. Rutledge TL, Kamelle SA, Tillmanns TD, et al.A compariosan of stage IB1 and IB2
cervical cancer treated with radical hysterectomy.Is size the real difference.Gynecol
Oncol 95:70-76, 2004.
88. Roman LD, Morris M, Mitchell MF, et al:Prognostic factor for patients undergoing
simple hysterectomy in the presence of invasive cancer of the cervix.Gynecol Oncol
50:179-184, 1993.
89. Whitney CW, Sause W, Bunndy BN, et al:Randomized comparison of fluorouracil
plu cisplatin versus as an adjunct to radiation therapy in stage IIIVA carcinoma of the
cervix with negative paraortic lymph nodes.A Gynecologic Oncology Group and
Southwest Oncology Group Study.J Clin Oncol 17:1339-1348, 1999.
90. Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al:Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy
versus pelvic and para-aortic irradiation for high risk cervical cancer: an update of
Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG) 90-01.J Clin Oncol 22:972-980,
2004.
72
91.Lorvidhaya V, Tonusin A, Changwiwit W, et al. High-dose-rate afterloading
brachytherapy in carcinoma of the cervix:an experience of 1992 patients.Int J Radiat
Oncol Biol Phys.46:1185-91, 2000.
92. Kapp KS, Stuecklschweiger GF, Kapp DS, et al. Prognostic factors in patients with
carcinoma of the uterine cervix treated with external beam irradiation and IR-192 highdose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:531-40 1998.
93. Lowrey GC, Mendenhall WM, Million RR. Stage IB or IIA-B carcinoma of the
intact uterine cervix treated with irradiation: a multivariate analysis. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 24:205-10, 1994.
94. Perez CA, Grigsby PW, Nene SM, et al. Effect of tumor size on the prognosis of
carcinoma of the uterine cervix treated with irradiation alone. Cancer 69:2796-806,
1992.
95. Coia L, Won M, Lanciano R, et al. The Patterns of Care Outcome Study for cancer
of the uterine cervix. Results of the Second National Practice Survey Cancer 66:2451-6,
1990.
96. Barillot I, Horiot JC, Pigneux J, et al. Carcinoma of the intact uterine cervix treated
with radiotherapy alone: a French cooperative study: update and multivariate analysis of
prognostics factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:969-78,1997.
97. Maor MH, Gillespie BW, Peters LJ, et al. Neutron therapy in cervical cancer: results
of a phase III RTOG Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14:885-91, 1998.
98. Dische S, Anderson PJ, Sealy R, et al. Carcinoma of the cervix--anaemia,
radiotherapy and hyperbaric oxygen. Br J Radiol. 56:251-5, 1983.
99. Leibel S, Bauer M, Wasserman T, et al. Radiotherapy with or without misonidazole
for patients with stage IIIB or stage IVA squamous cell carcinoma of the uterine cervix:
preliminary report of a Radiation Therapy Oncology Group randomized trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 13:541-9, 1987.
100. Chauvergne J, Rohart J, Heron JF, et al. [Randomized trial of initial chemotherapy
in 151 locally advanced carcinoma of the cervix (T2b-N1, T3b,MO)]. Bull Cancer.
77:1007-24, 1990.
101. Souhami L, Gil RA, Allan SE, et al. A randomized trial of chemotherapy followed
by pelvic radiation therapy in stage IIIB carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 9:970-7,
1991.
102. Tattersall MH, Lorvidhaya V, Vootiprux V, et al. Randomized trial of epirubicin
73
and cisplatin chemotherapy followed by pelvic radiation in locally advanced cervical
cancer. Cervical Cancer Study Group of the Asian Oceanian Clinical Oncology
Association. J Clin Oncol. 13:444-51, 1995.
103. Wong LC, Ngan HY, Cheung AN, et al. Chemoradiation and adjuvant
chemotherapy in cervical cancer. J Clin Oncol. 17:2055-60, 1999.
104. Pearsey R, Brundage M, Drovin P et al. Phase III trial comparing radical
radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced
squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 20(4): 966-972, 2002.
105. Carde P, Laval F, et al. Effect of cis-dichlorodiammine platinium II and x-rays on
mammalian cell survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 7:929-933, 1981.
106. Stratford IJ, Williamson C, Adams GE, et al. Combination studies with
misonidazole and a cis-platinum complex: cytotoxicity and radiosensitization in vitro.
Br J Cancer 41:517-522, 1980.
107. Green JA, Kirwan JM, Terney JF, et al :Survival and recurrence after concomitant
chemotherapy and radiotherapy for cancer of uterine cervix: a systematic review and
meta-analysis.Lancet 358:781-786, 2001.
108. Bonomi P, Bleesing JA, Stehman FB, et al:Randomized trial of three cisplatin dose
schedules in squamos-cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group
study.J Clin Oncol 3:1079-1085, 1985.
109. Thigpen TJ, Bleesing JA, DiSaia PJ, et al: A randomized comparison of rapid
versus prolonged (24 hr) infusion of cisplatin in the therapy of squamos cell carcinoma
of uterine cervix : a Gynecol Oncolgy Group sudy.Gynecol Oncol 32:198-202, 1989.
110. McGuire WP, Arseneau JC, Bleesing JA, et al: A randomized comparative trial of
carboplatin and iproplatin in advanced squamous carcinoma of the uterine cervix: a
Gynecologic Oncology Group study.J Clin Oncol 7:1462-1468, 1989.
111. Omura GA, Bleesing JA, Vaccarello L, et al:A randomized trial of cisplatin versus
cisplatin plus mitolactol versus cisplatin plus ifosfamide in advanced squamous
carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncolgy Group study.J Clin Oncol 15:165-171,
1997.
112. Bloss JD, Bleesing JA, Behrens BC, et al: Randomized trial of cisplatin abd
ifosfamide with or without bleomycin in squamous carcinoma of the cervix: a
Gynecologic Oncolgy Group study.J Clin Oncol 20:1832-1837, 2002.
74
113. Moore DH, Bleesing JA,McQuellon RP, et al:Phase III study of cisplatin with or
without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the
cervix: : a Gynecologic Oncolgy Group study.J Clin Oncol 22:3113-9, 2004.
114. Spanos WJ, Wasserman T, Meoz R, et al: Pallation pf advanced pelvic malignant
disease with large fraction pelvic radiation and misonidazole: Final report of RTOG
phase I/II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:1479-1482, 1987.
115. Anderson MD, Wharton JT, Delclos L, et al: Pallative radiotherapy for ovarian
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:17-21, 1987.
116. Koh WJ, Paley PJ, Comsia ND, Greer B:Radical management of recurrent cervival
cancer.American Cancer Society Atlas Clinical Oncology. 169-182, 2001.
117. Ijaz T, Eiel PJ, Burke T, Oswold WJ: Radiation therapy of the pelvic recurrence
after radical hysterectomy for cervical carcinoma.Gynecol Oncol 70:241-246, 1998.
118. Thomas GM, Dembo AJ, Myhr T, et al: Long-term results of concurrent radiation
and chemotherapy for carcinoma of the cervix recurrent after surgery.Int J Gynecol
Cancer 3:193-198, 1993.
119. Russell AH, Koh WJ, Markette K, et al: Radical reirradiation for recurrent or
second primary carcinoma of the female reproductive tract.Gynecol Oncol 27:226-232,
1987.
120. Randall ME, Evans L, greven KM, et al: Interstitial reirradiation for recurrent
gynecologic malignancies: result and analysis of prognostic factor.Gynecol Oncol
48:21-31, 1993.
121. Morley GW, Hopkins MP, Lindenauer SM, Roberts JA: Pelvic exenteration,
University of Michigan.Obstet Gynecol 74:934-943, 1989.
122. Stanhope KJ, Webb MJ, Prodratz KC: Pelvic exenteration for recurrent cervical
cancer.Clin Obstet Gynecol 33:897-909, 1990.
123. Stelzet KJ, Koh WK, Greer BE, et al: The use of intraoperative radiation therapy in
radical salvage for recurrent cervical cancer:outcome and toxicity.Am J Obstet Gyneol
172:1881-1888, 1995.
124. Garton GR, Gunderson LL, Webb MJ, et al:Intraoperative radiation therapy in
gynecologic cancer:update of the experience at a single ınstitution:Int J Radiat Oncol
Biol Phys 37:839-843, 1997.
125. Fischer L, Kimose HH, Spjeldnaes N, et al. Late radiation injuries of the small
intestine management and outcome. Acta Chir Scand 155: 47-51, 1989.
75
126. Anseline PF, Lavery IC, Fazio VW, et al. Radiation injury of the rectum:evaluation
of surgical treatment. Ann Surg 194: 716-24, 1981.
127. Jao SW, Beart RW Jr, Gunderson LL. Surgical treatment of radiation injuries of
the colon and rectum. Am J Surg 151: 272-7, 1986.
128. Shamblin JR, Symmonds RE, Sauer WA, et al. Bowel obstruction after pelvic and
abdominal radiation: factitial enteritis or recurrent malignancy. Ann Surg 160: 81-9,
1964.
129. Sher ME, Bauer J. Radiation-induced enteropathy. Am J Gastroenterol 85: 121-8,
1990.
130. Hatcher PA, Thompson HJ, Ludgate SN, et al. Surgical aspects of intestinal injury
due to pelvic radiotherapy. Ann Surg 201:470-5, 1985.
131. Newman A, Katsaris J, Blendis LM, et al. Small intestinal injury in women who
have had pelvic radiotherapy. Lancet 2:1471-3, 1973.
132. William H. McBride, H. Rodney Withers. Cancer Biology. Ed: Carlos A.Perez,
Luther W.Brady, Edward C.Halperin, Rupert K.Schmidt-Ullrich. Principles and practice
of radiation Oncology. 4th Edition, pp. 96-136, USA 2004.
133. Jao SW, Beart RW Jr, Gunderson LL. Surgical treatment of radiation injuries of
the colon and rectum. Am J Surg 151: 272-7, 1986.
134. Harling H, Balslev I. Long-term prognosis of patients with sever radiation enteritis.
Am J Surg 155: 517-9, 1988.
135. Louis S. Constine, Jacqueline P. Williams, Monica Morris, Philip Rubin, Paul
Okunieff. Late Effects of Cancer Treatment on Normal Tissues. Ed: Carlos A.Perez,
Luther W.Brady, Edward C.Halperin, Rupert K.Schmidt-Ullrich. Principles and practice
of radiation Oncology. 4th Edition, pp. 357-390, USA 2004.
136. Abitbol MM, Davenport JH. Sexual dysfunction after therapy for cervical
carcinoma. Am J Obstet Gynecol 119:181–9, 1974.
137 . Whitney CW, Sause W, Bundy BN et al. A randomized comparison of
fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in
stages IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes. A
Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol
17:1339-1339, 1999.
138. Rockwell S. Concurrent chemoradiation in advanced cervical cancer. Gynecol
Oncol 38: 446-451, 1990.
76
139. Wong LC, Ngan HYS, Cheung ANY et al. Chemoradiation and adjuvant
chemotherapy in cervical cancer. Journal of Clinical Oncology 17:2055-2060, 1999.
140. Sundfer K, Trope CG, Hogberg T et al. Radiotherapy and neoadjuvant
chemotherapy for cervical carcinoma. A randomized multicenter study of sequential
cisplatin and 5-Flourouracil and radiotherapy in advanced cervical carcinoma stage 3B
and 4A. Cancer 77:2371-2378, 1996.
141.Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration.J Clin Oncol
26:5802-5812, 2008.
142. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al:Randomized comparision of fluorouracil
plus cisplatin versus hydroxurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA
carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes.A
Gynecologic
Oncology Group and Southwest Oncology Group Study.J Clin Oncol 17:1339-1348,
1999.
77
ÖZGEÇMİŞ
Kişisel Bilgiler
Adı
Berrin
Soyadı
Yalçın
Doğ.Yeri
Şumnu, Bulgaristan
Doğ.Tar.
18/06/1976
Uyruğu
Türk
TC Kim No 23672114578
Email
Byalcin77@hotmail.com
Tel
0532 7047950
Eğitim Düzeyi
Mezun Olduğu Kurumun Adı
Mez. Yılı
Doktora
Yük.Lis.
Lisans
Lise
İş Deneyimi (Sondan geçmişe doğru sıralayın)
Görevi
Kurum
Süre (Yıl - Yıl)
1.
-
2.
-
3.
-
Yabancı
Dilleri
Okuduğunu
Anlama*
Konuşma*
Yazma*
KPDS/ÜDS
Puanı
(Diğer)
Puanı
*Çok iyi, iyi, orta, zayıf olarak değerlendirin
Sayısal
Eşit Ağırlık
LES Puanı
(Diğer)
Puanı
Bilgisayar Bilgisi
Program
Kullanma becerisi
Sözel
78
Yayınları/Tebligleri Sertifikaları/Ödülleri
Özel İlgi Alanları (Hobileri):
Download