Kabuki Sendromu Olan Bir Çocukta Otizm Spektrum Bozukluğu

Olgu Sunumu / Case Report
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 280-282 • DOI: 10.5152/npa.2015.10099
Kabuki Sendromu Olan Bir Çocukta Otizm Spektrum Bozukluğu
A Child with Kabuki Syndrome and Autism Spectrum Disorder
Mehmet SERTÇELİK1, Çağatay UĞUR2, Aynur ŞAHİN AKÖZEL1, Cihat Kağan GÜRKAN1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Ankara, Türkiye
1
2
ÖZ
Kabuki sendromu (KS) iskelet anomalileri, boy kısalığı, bazı karakteristik yüz bulguları, doğum sonrası gelişme geriliği ve mental retardasyon
ile belirli bir sendromdur. Yazında KS ile Otizm Spektrum Bozukluğu
(OSB) birlikteliği görülen çok az sayıda olgu bildirilmiştir. Burada KS
olan ve OSB tanısı konan bir erkek çocuk bildirilmiş ve etyolojik açıdan
muhtemel ortak noktalar tartışılmıştır. Bir erkek çocuğu 4 yaşındayken
kliniğimize konuşamama, aşırı hareketlilik, enürezis kompleks, öfke nöbetleri, kendine, başkalarına ve eşyalara zarar verme şikayetleriyle ailesi
tarafından getirildi. Yapılan psikiyatrik değerlendirmelerde konuşmada
gerilik, göz temasında kısıtlılık, stereotipik hareketler, sosyal iletişim
ve etkileşimde kısıtlılık saptandı, “Otizm” ve “Ağır Derecede Mental
Retardasyon” tanısı konuldu. Olgunun 2 aylıktan itibaren pediatri bölümünde takip edildiği öğrenildi. Dış merkezde yapılan fizik inceleme-
de hastanın uzun kirpikli, antevert kulaklı, geniş palpebral aralıklı, göz
kapaklarının lateral 1/3’ünün everte, burun kökünün basık, boyunun
kısa olduğu görülmüş. Brakidaktilisi, fetal finger padleri, opere ventral
septal defekti (VSD) ve nöbetleri olan hastaya 5 yaşındayken KS tanısı
konuldu. Hastamıza özel eğitim raporu düzenlendi, okul öncesi eğitime
başlatılması önerildi ve takibe alındı. Olgumuz yazında çok az sayıda
bildirilen KS ve OSB birlikteliğini ortaya koyan yeni bir örnektir. KS gibi
spesifik sendromların varlığında yapılacak genetik analizler, OSB’lerin
genetik etyolojisinin anlaşılması ve tedavi yaklaşımları açısından yeni açılımlar sağlayabilir.
Anahtar Kelimeler: Otizm spektrum bozuklukları, Kabuki sendromu, etyoloji
ABSTRACT
Kabuki syndrome (KS) is characterized by skeletal abnormalities, short
stature, characteristic facial features, postnatal growth delay, and mental retardation. There are only a few case reports that present the coexistence of KS with autism spectrum disorder (ASD) in the literature.
Herein we present the case of a boy with KS and ASD and discuss
the possible shared etiologies. A 4-year-old boy was brought by his
parents with complaints of no speech, hyperactivity, enuresis complex,
temper tantrum, self-injury, and harming people or objects. We determined the lack of speech and eye contact, stereotypical behavior, and
impaired social interaction and diagnosed him with autism and severe
mental retardation via a psychiatric assessment. He had been followed
up by pediatricians until he was 2 years old. Pediatricians noted his
long eyelids with eversion of the lateral third of the lower eyelid, de-
pressed nasal tip, short stature, long palpebral fissures, brachydactyly,
and fetal finger pads in their physical examination. The boy who has
an operated ventral septal defect and seizures was diagnosed with KS
when he was 5 years old. We recommended his parents to apply to a
special education agency and kindergarten for him. Our case is a new
example of the coexistence of KS and ASD in addition to the very few
cases in the literature. Genetic analyses conducted in the existence of
specific genetic syndromes, such as KS, may provide opportunities for
understanding the genetic etiology of ASD and new scope in terms of
novel treatment approaches.
Keywords: Autism spectrum disorder, Kabuki syndrome, etiology
GİRİŞ
Kabuki sendromu (KS) (OMIM 147920) çoklu konjenital anomaliler ve mental retardasyonun bir arada bulunduğu sebebi bilinmeyen bir
bozukluktur. KS’de göz kapak lateralinde eversiyon, lateral 1/3’ü seyrek kemerli kaşlar, burun ucunda basıklık, kepçe kulaklar hemen hemen
her hastada saptanabilen karakteristik yüz bulgularıdır. Sendromda ayrıca iskelet anomalileri, boy kısalığı, doğum sonrası gelişme geriliği, mental
retardasyon ve dermatologlifik bulgular öne çıkan diğer temel özelliklerdendir (1). KS olan birkaç hastada iletişim ve sosyal etkileşimde bozulmalar gibi otizm veya otizm benzeri davranışlar olduğu tespit edilmiştir (2). KS’de tanı koydurucu ve kesinleştirici görüntüleme veya laboratuar
(genetik) tetkiki yoktur. Tanı klinik olarak konulur (2). KS’de moleküler patolojinin histon modifikasyonunda görevli histon metiltransferaz ve
histon demetilaz enzimlerinin üretiminden sorumlu genlerdeki (sırasıyla MLL2 ve KDM6A) mutasyondan kaynaklandığı yönünde bulgular vardır. KS olgularının %55-65’inde MLL2 mutasyonu saptanmaktadır. Mutasyonların çoğu kez de novo ortaya çıktığı bildirilmiştir (3).
Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB), yaşamın ilk yıllarında belirtilerini göstermeye başlayan, karşılıklı sosyal etkileşimde, dil ve iletişimde gelişimsel gecikme ve sapmalar, tekrarlayıcı basmakalıp davranış örüntüsü ve ilgilerin bulunması ile karakterize bir nörogelişimsel bozukluk grubudur
(4). OSB bir şemsiye kavramdır, bu başlık altında temel olarak birbirine benzeyen otizmle ilişkili ancak nedenleri, sonlanım ve tedavi yanıtları
birbirinden farklı belki de yüzlerce nörolojik temelli sendrom vardır.
Yazışma Adresi/Correspondence Address: Mehmet Sertçelik, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları
Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye E-posta: msertcelik06@gmail.com
Geliş Tarihi/Received: 12.12.2014 Kabul Tarihi/Accepted: 03.06.2015
280
©Telif Hakkı 2016 Türk Nöropsikiyatri Derneği - Makale metnine www.noropskiyatriarsivi.com web sayfasından ulaşılabilir.
©Copyright 2016 by Turkish Association of Neuropsychiatry - Available online at www.noropskiyatriarsivi.com
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 280-282
Epidemiyolojik çalışmalarda otizmin yalnızca tek bir etyolojik nedeninin olmadığı, kompleks ve multifaktöriyel bir etyolojiye sahip olduğu sonucuna
ulaşılmıştır (5). Günümüzde otizmli bireylerin ancak %15-20’sinde tanımlanabilir bir etiyolojik faktör olduğu ifade edilmektedir (6).
Kliniğimize kavramada güçlük, konuşma gecikmesi yönünden değerlendirilmek üzere yönlendirilen KS tanısı konmuş olguda yapılan değerlendirmeler sonucunda salt bilişsel gerilikle açıklanamayacak ruhsal muayene bulguları saptanmıştır. Psikiyatrik değerlendirmeler sonucunda olguya “Otizm
Spektrum Bozukluğu” spektrumunda yer alan “Otistik Bozukluk” tanısı
konmuştur. KS dünyada bu güne kadar 350 vakada tespit edilmiştir. OSB ise
1/88 rastlanıldığı bildirilmektedir. Yazında KS ile OSB’nin bir arada olduğu
çok az sayıda olgu bildirilmiştir (2,7). Bu iki bozukluğun bir olguda rastgele
birlikte bulunması etyolojik açıdan muhtemel ortak noktalar ve özellikle
gen ilişkisi açısından dikkat çekici bulunmuştur.
OLGU
Dört yaşında erkek çocuk konuşamama, hareketlilik, tuvalet eğitimini
tamamlayamama, kendine zarar verme, öfke nöbetleri, anlamsız sesler
çıkarma nedeniyle kliniğimize başvurdu. Hasta, 25 yaşındaki annenin iki
erkek çocuğundan ikincisidir. Olgumuz annenin ikinci gebeliğinden ikinci
canlı çocuk olarak 39 hafta 2 günlük olarak, sezaryen ile doğmuştur. Doğum öncesi takipler sırasında gelişen oligohidroamniyoz ve bebekte tespit edilen konjenital kalp hastalığı nedeniyle sezaryen tercih edilmiş. Ailede benzer hastalık öyküsü tanımlanmamaktadır. Hastanın tanı konması
ve tedavisinin düzenlenmesi amacıyla birçok kez hastaneye başvurduğu
öğrenilmiştir. Doğum sonrası morarma ve ağlamama şikayeti ile başvuran
hasta incelemeler sonucu epilepsi tanısı almış ve antiepileptik tedaviye
başlanmıştır. Hasta 6 aylıkken ventral septal defekti (VSD) onarımı için
opere olmuş, operasyon sonrası nöbet sıklığı azalmış. Hastanın takipleri
sırasında atipik fenotipik özellikleri, epilepsi ve VSD’si olduğu için genetik konsültasyonu istenmiş. Genetik bölümünde çoklu sistem anomalileri
ve klinik duruma istinaden KS tanısı konmuş. Hasta 5 yaşındayken diğer
sistemlerinin taranması amacıyla difüzyon MR çekilmiş, sonucu normal
sınırlar içerisinde raporlanmış ayrıca abdominal ultrasonografi çekilmiş,
onun da sonucunda anormal bir bulguya rastlanmamış. Yapılan işitme
testi sonucunda da sağ kulakta hafif işitme kaybı saptanmış. Fizik muayanede hastanın yaşından küçük gösterdiği, palpebralarının arasının geniş,
dış 1/3’ünün hafif everte göründüğü, kirpiklerinin uzun, burun kökünün
geniş, kulaklarının antevert pozisyonda olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca
ellerde brakidaktili ve fetal finger padleri (yastıkçıkları) bulunmaktadır.
Kaba motor gelişimi değerlendirildiğinde on aylıkken başını dik tuttuğu,
on dört aylıkken desteksiz oturduğu, iki yaşında destekle yürüdüğü öğrenilmiştir. İlk kelimelerini bir yaşında, iki kelimelik cümlelerini dört yaşında
söylediği belirtilmiştir. Kısıtlı sayıda kelime bilmekte ve cümle kurmaktadır. Tuvalet eğitimini halen tamamlayamamıştır.
Kliniğimize konuşmada gecikme, cümle kuramama ve anlamada güçlük yakınmaları ile ilk kez dört yaşında getirilmiştir. Ancak, diğer sistem hastalıkları
nedeniyle takip süreci aksayan ve 1,5 yıl orta düzeyde mental retardasyon
tanısı ile izlenen hastanın yapılan ayrıntılı değerlendirmelerinde otizmle ile
ilişkili belirti ve bulgulara rastlanmıştır. Yapılan psikiyatrik değerlendirmede
konuşmada geriliğin yanı sıra ismine tutarlı bakmadığı, ancak basit komutları
anladığı ve yerine getirebildiği, kendiliğinden konuşmayı başlatmadığı gözlenmiştir. Sosyal iletişiminin ve etkileşiminin kısıtlı olduğu, akranlarıyla ilişki
kuramadığı belirlenmiştir. Hayali oyun oynamadığı, taklit yeteneğinin gelişmediği, kendi kendine sallanma, el çırpma ve kendi etrafında dönme şeklinde stereotipik hareketlerinin bulunduğu saptanmıştır. Çamaşır makinesi,
oyuncak araba tekerleği gibi dönen nesnelere ilgisinin fazla olduğu, teyp,
cep telefonu, çöp kutusu kapağı gibi cansız nesneleri tercih ettiği öğrenilmiştir. Doldur-boşalt gibi tek düze oyunlar oynadığı, kolunu ısırma, ağlama
ve öfke nöbetlerinin sık olduğu bilgisi alınmıştır.
Sertçelik ve ark. Kabuki Sendromu Olan Bir Çocukta Otizm
Cümle kurmakta zorlanan, kelime dağarcığı kısıtlı olan hastaya Ankara
Gelişim Tarama Envanteri (AGTE) ile gelişimsel değerlendirme yapılmış ve ağır düzeyde gelişimsel geriliği olduğu belirlenmiştir (8). Olguya
DSM-IV tanı ölçütlerine göre “Otistik Bozukluk” belirtilerinin tarandığı
Otizm Değerlendirme Formu uygulanmıştır (9). Bunların dışında kesme
puanı 39 olan Otizm Davranış Kontrol Listesi (ODKL) formu (10) uygulanmış, 113 puan almış, ardından Sorun Davranış Kontrol Listesi (SDKL)
(11) uygulanmış, bu formdan da toplam 72 puan almıştır. KS tanısı ile
takip edilmekte olan olguya DSM-IV tanı ölçütlerine göre “Otistik Bozukluk ve “Ağır Mental Retardasyon” tanısı konuldu. Özel eğitim desteği sağlamak amacıyla özel eğitim raporu düzenlendi. Yaşıtlarıyla iletişim
kurabilme ve öz bakım becerileri geliştirebilmesi için okul öncesi eğitim
ile desteklenmesi önerildi. Belirli zaman aralıklarıyla poliklinik takipleri
planlandı.
Bir yıl sonra yapılan psikiyatrik değerlendirmesinde; sözcük dağarcığının genişlediği ve iki kelimeden oluşan ancak ekolalik bir şekilde cümle kurabildiği,
işaret edilen nesneye bakabildiği, tutarsız olmakla beraber kendisinin de
eliyle ara sıra işaret edebildiği saptanmıştır.
Yazında KS ile ilgili gen mutasyonlarının bildirilmesi ve bu olgulara da mental retardasyonun eşlik etmesi nedeniyle bizim olgumuzda da bu açıdan
dış merkezde gen analizi değerlendirmesi yapılmış, heterozigot missense
mutasyon c.15634G>C (MLL2 geni ekzon 48’de) şeklinde KS ile uyumlu
olarak gelmiştir.
TARTIŞMA
Otizmin nedenleri arasında çoğul genetik faktörlerin rol oynadığı bilinmektedir. Otizmle ilişkili genler ve beyin gelişimindeki etkileri bilinmedikçe, etkili bir tedavi yöntemi bulmak kolay olmayacaktır (12). Otizm çoğul genlerle
ilgili bir bozukluk olmakla beraber sorumlu olabilecek genlerin bulunması
genetik geçişin önlenmesinde veya bozukluk gelişmesi durumunda uygun
tedavilerin geliştirilmesinde yardımcı olabilir.
Otizm ile birlikte seyreden KS olguları incelendiğinde bazılarında kromozomal anormallikler saptanmıştır. Otizm ve KS olgularında ortak
olarak 8., 15. ve X kromozomlarında anormallik saptanmıştır (12,14).
Angelman ve Prader-Willi Sendromu gibi hastalıklar gibi KS de ortak
genler aracılığı ile otizmle bağlantılı olabilir (2,15). Ho ve Eaves’in (16)
bildirdiği olguların da benzer şekilde normal karyotipe sahip olduğu
bildirilmiş, KS ile otizm komorbiditesi perinatal komplikasyonlara bağlı
olabilir şeklinde yorumlanmıştır (7). Bununla beraber otizme sebep olduğu kanıtlanmış herhangi bir prenatal veya perinatal sebep ise bulunmamıştır. Ayrıca karyotip analizleri bazı genetik hastalıkların tanısında
yetersiz kalmaktadır ve daha ileri genetik incelemelere ihtiyaç duyulmaktadır.
Kabuki Sendromu’ndan sorumlu olduğu düşünülen MLL2 ve KDM6A
mutasyonları genellikle erken stop kodonu oluşmasına yol açarak proteinin işlevsel olacağı boyuta ulaşmadan kesilmesine yol açmaktadır. Nonfonksiyonel proteinlerin potansiyel zararlı etkileri de bulunmaktadır. Erken stop kodonu meydana gelmesine bağlı bir patoloji olması durumunda
stratejilerden birisi stop kodonunun okunmadan atlanmasını sağlamak
böylece işlevsel protein üretimini elde etmektir. Bu şekilde etkili olacağı
düşünülen aminoglikozit veya nonaminoglikozit ajanlar hemofili, ß talasemi, spinal musküler atrofi, Duchenne musküler distrofi ve kistik fibrozis
gibi genetik hastalıklarda denenmiş ve potansiyel bir tedavi aracı olarak
gösterilmiştir. Bu bağlamda KS hastalarına yönelik yapılan bir çalışmada
gentamisin cevabının çok farklılık gösterdiği, en yüksek stop kodonunu
okumadan geçme etkisinin c.12844C>T mutasyonunda görüldüğü bildirilmiştir (3).
281
Sertçelik ve ark. Kabuki Sendromu Olan Bir Çocukta Otizm
Bu tip olgularda yapılacak genetik analizler OSB’lerin genetik etiyolojisine
de ışık tutabilir. Bunun yanında genetik tedavilerin de gündeme gelmesiyle
komorbid genetik hastalığı bulunan çocukların otistik belirtilerinde de düzelmelerin olabileceği düşünülmektedir. Günümüzde bazı spesifik genetik
sendromlarla ilişkili tedavi hedefleri belirlenmiş ve bu tedavilerin OSB belirtileri üzerindeki etkileri de araştırılmaya başlanmıştır (17). Bu bağlamda
OSB’li çocukların spesifik genetik etyolojilerinin belirlenmesinin önemli
olduğu görülmektedir.
Arch Neuropsychiatry 2016; 53: 280-282
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Hasta Onamı: Sözlü hasta onamı bu olguya katılan hastanın ailesinden alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız.
Yazar Katkıları: Fikir – M.S.; Tasarım – M.S., Ç.U.; Denetleme – C.K.G.;
Veri Toplanması ve/veya İşlemesi – M.S., Ç.U., A.Ş.A., C.K.G.; Analiz ve/
veya Yorum – M.S., Ç.U., C.K.G.; Literatür Taraması – M.S., Ç.U., C.K.G.;
Yazıyı Yazan – M.S., Ç.U., C.K.G.; Eleştirel İnceleme – M.S., Ç.U., C.K.G.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını
beyan etmişlerdir.
Informed Consent: Verbal informed consent was obtained from patients’ parents who participated in this case.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Peer-review: Externally peer-reviewed.
Author Contributions: Concept – M.S.; Design – M.S., Ç.U.; Supervision – C.K.G.; Data Collection and/or Processing – M.S., Ç.U., A.Ş.A.,
C.K.G.; Analysis and/or Interpretation – M.S., Ç.U., C.K.G.; Literature
Search – M.S., Ç.U., C.K.G.; Writing Manuscript – M.S., Ç.U., C.K.G.; Critical Review – M.S., Ç.U., C.K.G.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.
282
13.
14.
15.
16.
17.
Niikawa N, Matsuura N. Kabuki make-up syndrome: A syndrome of mental
retardation, unusual faces, large and protruding ears, and postnatal growth
deficiency. J Pediatr 1981; 99:565-569. [CrossRef]
Adam MP, Hudgins L. Kabuki syndrome: A review. Clin Genet 2005; 67:209219. [CrossRef]
Micale L, Augello B, Maffeo C, Selicorni A, Zucchetti F, Fusco C, De Nittis P,
Pellico MT, Mandriani B, Fischetto R, Boccone L, Silengo M, Biamino E, Perria
C,Sotgiu S, Serra G, Lapi E, Neri M, Ferlini A, Cavaliere ML, Chiurazzi P, Monica MD, Scarano G, Faravelli F, Ferrari P, Mazzanti L, Pilotta A, Patricelli MG,Bedeschi MF, Benedicenti F, Prontera P, Toschi B, Salviati L, Melis D, Di Battista
E, Vancini A, Garavelli L, Zelante L, Merla G. Molecular analysis, pathogenic
mechanisms, and readthrough therapy on a large cohort of kabuki syndrome
patients. Hum Mutat 2014; 35:841-850. [CrossRef]
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition – Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC:
American Psychiatric Publishing Inc; 2000.
Cannell JJ. On the aetiology of autism. Acta Paediatr 2010; 99:1128-1130.
[CrossRef]
Schaefer GB, Mendelsohn NJ; Professional Practice and Guidelines Committee. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum
disorders. Genet Med 2008; 10:301-305. [CrossRef]
Sari BA, Karaer K, Bodur Ş, Soysal AŞ. Case Report: Autistic Disorder in Kabuki Syndrome. J Autism Dev Disord 2008; 38:198-201. [CrossRef]
Savaşır I, Sezgin N, Erol N. Ankara Gelişim Tarama Envanteri El Kitabı. Ankara:
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi; 1995.
Akçakın M. Gender differences in autism. J Child Adolesc Ment Health 2002; 9:3-15.
Irmak YT, Sütçü TS, Aydın A, Sorias O. Autism Behavior Checklist (ABC) Validity
and Investigation of Reliability. J Child Adolesc Ment Health 2007; 14:13-23.
Karabekiroglu K, Aman MG. Validity of the aberrant behavior checklist in a clinical sample of toddlers. Child Psychiatry Hum Dev 2009; 40:99-110. [CrossRef]
Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics 2004;
113:472-486. [CrossRef]
Cook EH. Genetics of autism. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2001;
10:333-350.
Milunsky JM, Huang JM. Unmasking Kabuki syndrome: Chromosome 8p22–
8p23.1 duplication revealed by comparative genomic hybridization and BACFISH. Clin Genet 2003; 64:509-516. [CrossRef]
Veltman MWM, Craig EE, Bolton PF. Autism spectrum disorders in Prader–
Willi and Angelman syndromes: a systematic review. Psychiatr Genet 2005;
15:243-254. [CrossRef]
Ho HH, Eaves LC. Kabuki make-up (Niikawa–Kuroki) syndrome: Cognitive abilities and autistic features. Dev Med Child Neurol 1997; 39:487-490. [CrossRef]
Canitano R. Novel treatments in autism spectrum disorders: from synaptic
dysfunction to experimental therapeutics. Behav Brain Res 2013; 251:125132. [CrossRef]