yorgunluk - Ulusal Tez Merkezi

T.C.
GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
YORGUNLUK (FATİQUE) SEMPTOMLU
MULTİPL SKLEROZ HASTALARINDA SİTOKİNLERİN
HİPOTALOMO-PİTUİTER-ADRENAL AKS, KORTİZOL,
ACTH VE DİĞER MELANOKORTİNLERLE İLİŞKİSİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Fatma ZENGİN
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Aylin AKÇALI
Mart-2015
T.C.
GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
YORGUNLUK (FATİQUE) SEMPTOMLU
MULTİPL SKLEROZ HASTALARINDA SİTOKİNLERİN
HİPOTALOMO-PİTUİTER-ADRENAL AKS, KORTİZOL,
ACTH VE DİĞER MELANOKORTİNLERLE İLİŞKİSİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Fatma ZENGİN
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
TEZ DANIŞMANI
Doç.Dr. Aylin AKÇALI
Mart-2015
Bu tez Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi 09.06.2014 tarihi ve 09.06.2014/196 karar
numarası ile etik kurul onayı almıştır.
I. ÖNSÖZ
Asistanlık eğitimim boyunca deneyimini ve bilgilerini benden esirgemeyen değerli
hocalarım Prof. Dr. Münife NEYAL, Prof. Dr. Mustafa YILMAZ, Doç. Dr. Aylin
AKÇALI, Doç. Dr. Remzi YİĞİTER, Yrd. Doç. Dr. Sırma GEYİK’e en içten teşekkür ve
saygılarımı sunarım. Asistanlığımın son aylarında bilgi ve tecrübelerinden yararlanma
fırsatı bulduğum Doç. Dr. Semih GİRAY ve Yrd. Doç. Dr. Yusuf İNANÇ’a teşekkür
ederim.
Tez döneminde yaptığı tüm katkılarından dolayı danışman hocam Doç. Dr. Aylin
AKÇALI’ya ve tezimle ilgili yardımlarını esirgemeyen Dr. Orhan ZENGİN ve Gaziantep
Üniversitesi Biyokimya Laboratuarı sorumlu öğretim üyelerinden Doç. Dr. Nur AKSOY’a
ayrıca teşekkür ederim.
Gösterdiği sabır, hoşgörü ve verdiği destek için başta sevgili eşim Dr. Orhan ZENGİN’e ve
aileme teşekkür ediyorum…
Dr. Fatma ZENGİN
Gaziantep 2015
II
II. İÇİNDEKİLER
I. ÖNSÖZ .............................................................................................................. I
II. İÇİNDEKİLER .................................................................................................. II
III. ÖZET ............................................................................................................... IV
IV. ABSTRACT .................................................................................................... V
V. KISALTMALAR ............................................................................................. VI
VI. TABLO LİSTESİ ............................................................................................. VII
VII. ŞEKİL LİSTESİ.....................................................................................IX
TEZ METNİ
1. GİRİŞ VE AMAÇ .............................................................................................. 1
2. GENEL BİLGİLER............................................................................................ 2
2.1. Multipl Skleroz ........................................................................................... 2
2.1.1. Tanım .................................................................................................. 2
2.1.2. Epidemiyoloji ...................................................................................... 2
2.1.3. Etyoloji ve Genetik.............................................................................. 2
2.1.4. İmmunopatogenez ............................................................................... 3
2.1.5. Klinik Özellikler .................................................................................. 4
2.1.6. Hastalığın Seyri ................................................................................... 6
2.1.6.1. Relapsing Remitting Multipl Skleroz ............................................ 6
2.1.6.2. Sekonder Progresif Multipl Skleroz .............................................. 6
2.1.6.3. Relapsing Progresif Multipl Skleroz ............................................. 6
2.1.6.4. Primer Progresif Multipl Skleroz .................................................. 6
2.1.6.5. Benign Multipl Skleroz ................................................................ 6
2.1.7. Laboratuar Bulguları ........................................................................... 6
2.1.7.1. Bos Analizi .................................................................................... 6
2.1.7.1. Uyarılmış Potansiyeller ................................................................ 7
2.1.7.3. Manyetik Rezonans Görüntüleme ................................................. 7
III
2.1.8. Tanı....................................................................................................... 7
2.1.9 Ayırıcı Tanı ........................................................................................... 9
2.1.10. Prognoz............................................................................................... 10
2.1.11. Tedavi .............................................................................................. 10
2.1.11.1. Atak Tedavisi ........................................................................... 10
2.1.11.2. Koruyucu Tedavi ....................................................................... 11
2.1.11.3. Semptomatik Tedavi ve Rehabilitasyon .................................... 14
2.2. Multipl Skleroz ve Yorgunluk................................................................... 15
2.3. Multipl Skleroz’da Özürlülük Durumu ..................................................... 17
2.4. Multipl Skleroz’da Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks ........................... 17
2.4.1. Alfa MSH .......................................................................................... 19
2.5. Sitokinler ................................................................................................... 20
2.5.1. Tümör Nekroz Faktör Alfa (TNF-α) ................................................... 21
2.5.2. İntörlökin-1 (IL-1) ............................................................................... 21
2.5.3. İntörlökin-35 (IL-35) ........................................................................... 22
2.6. Multipl Skleroz’da Sitokinler ve HPA aksı............................................... 22
3. GEREÇ VE YÖNTEM ...................................................................................... 24
4. BULGULAR ...................................................................................................... 26
5. TARTIŞMA ....................................................................................................... 34
6. SONUÇ VE ÖNERİLER ................................................................................... 40
7. KAYNAKLAR................................................................................................... 42
8. EKLER ............................................................................................................... 52
IV
III.ÖZET
YORGUNLUK (FATİQUE) SEMPTOMLU MULTİPL SKLEROZ
HASTALARINDA SİTOKİNLERİN HİPOTALAMO-PİTUİTER-ADRENAL
AKS, KORTİZOL, ACTH VE DİĞER MELANOKORTİNLERLE İLİŞKİSİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Fatma ZENGİN
Uzmanlık Tezi, Nöroloji Anabilim Dalı
Tez danışmanı: Doç.Dr. Aylin AKÇALI
Mart 2015, 60 sayfa
Multipl Skleroz (MS), genellikle genç erişkin (20-40) yaş grubunu etkileyen
merkezi sinir sisteminin (MSS) beyaz cevherinin ilerleyici kronik inflamatuar
demiyelinizan bir hastalığıdır. Yorgunluk, hastaların büyük bir kısmını etkileyen bir
belirtidir. MS’teki yorgunluğun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada
Fatigue Severity Scale (FSS) ve Neurological Fatigue Index-Multiple Sclerosis (NFIMS) ölçeklerini kullanarak MS hastalarında yorgunluk durumunu belirlemeyi, FSS
ölçeğine göre yorgunluk olan ve yorgunluk olmayan olarak sınıflandırdığımız MS
hastalarında serum sitokinlerinin hipotalamo-pituiter-adrenal (HPA) aks, kortizol,
ACTH ve diğer melanokortinlerle ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Çalışmaya Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Bilim Dalı’nda RRMS
tanısıyla takip edilen 54 (29 kadın, 25 erkek) relapsing remiting, 26 (13 kadın,13 erkek)
sağlıklı kontrol dahil edildi. Hastaların 26’sında yorgunluk semptomu var iken (%48,1),
28’sında yorgunluk tespit edilmedi (%51,9). Çalışmamızdan elde edilen sonuçlara göre
FSS skoru ile NFI-MS Özet, NFI-MS 1, NFI-MS 2, NFI-MS 3 ve NFI-MS 4 skorları
arasında pozitif korelasyon bulundu (her biri için p<0,01). Proinflamatuar sitokinlerden
IL-1β ve TNF-α düzeyleri hasta ve kontrol grubunda farklı bulunmadı (p=0,09, p=0,70).
Anti inflamatuvar bir sitokin olan IL-35 düzeyi MS hastalarında anlamlı düzeyde yüksek
saptandı (p<0,01). IL-35 açısından yorgunluk olan ve yorgunluk olmayanlar arasında fark
yoktu (p=0,46). ACTH, kortizol, α-MSH ise MS grubunda anlamlı dercede (sırasıyla
p=0,02, p<0,01, p<0,01) yüksekti ancak yorgunluk ile ilişkili bulunmadı. Corticotropinlike intermediate lobe peptide (CLIP) düzeyi, MS’de ilk kez bizim çalışmamızda
değerlendirilmiştir ve hastalarda kontrole göre anlamlı derecede düşük saptandı (p<0,01).
Hastalarda HPA aks hormonları ve sitokin düzeylerininin ilişkisini incelediğimizde;
sadece TNF-α ile γ-MSH arasında (p<0,01) ve IL-1β ile β-MSH arasında pozitif
korelasyon vardı.
Sonuç olarak, MS’de yorgunluğu değerlendirmede NFI-MS Özet ölçek de en az
FSS skorlaması kadar duyarlıdır. HPA aksı MS hastalarında hiperaktiftir ancak
yorgunlukla ve sitokin düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. IL-35’in MS hastalarındaki
yüksekliği hastalık patofizyolojisinde rolü açısından önemli bir role sahip olabileceğini
ve yeni tedaviler açısından göz önüne alınabileceğini düşündürmektedir.
Anahtar kelimeler: Multipl Skleroz, yorgunluk, Hipotalamo-Pituiter-Adrenal Aks
V
IV.ABSTRACT
THE EVALUATION OF THE RELATIONSHIP BETWEEN CYTOKINES AND
HYPOTHALAMO-PITUITARY-ADRENAL AXIS, CORTISOL, ACTH AND
OTHER MELANOCORTINES IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS WITH
FATIGUE SYMPTOMS
Dr. Fatma ZENGİN
Recidency Thesis, Neurology Department
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Aylin AKÇALI
March 2015, 60 pages
Multiple Sclerosis (MS), is a chronic inflammatory demyelinating disorder
affecting the white matter in the central nervous system (CNS), seen usually among
young adults (20-40). Fatigue is an important symptom that affects a wide patient
population. The reason for fatigue seen in MS patients is still not well-known.
In this stduy, we aim to detect fatigue analysis in MS patients by using the Fatigue
Severity Scale (FSS) and the Neurological Fatigue Index-Multiple Sclerosis (NFI-MS)
and also to evaluate the relationship between serum cytokines and hypothalamopituitary-adrenal axis, cortisol, ACTH and other melanocortines in MS patients where
we divided the patients into 2 groups (fatigue or non-fatigue) using FSS scale. 54 (29
women, 25 men) relapsing remiting multiple sclerosis patients diagnosed and followed
by department of Neurology at Gaziantep University Faculty of Medicine and 26 (13
women, 13 men) healty people are involved in the study. 26 (48,1%) of the patients had
fatigue symtoms and 28 (51,9 %) of them didn’t have any fatigue symptom.
The results of the study showed that there is a positive correlation between FSS
and NFI-MS summary, NFI-MS 1, NFI-MS2, NFI-MS 3, NFI-MS4 (p value < 0.01 for
both groups). There weren’t any difference in the IL-1β and TNF-α (proinflammatory
cytokines) levels both in the patient and control groups (p=0.09, p=0.70). As an
antiinflammatory cytokine, IL-35 level were significantly higher in MS patients (p<0.01).
But IL-35 levels were not different concerning to fatigue and non-fatigue groups
(p=0.46). ACTH, cortisol, α-MSH were significantly higher in MS group compared to
control group (respectfully p=0.02, p<0.01, p<0.01) but a relationship with fatigue
couldn’t be found. Corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) levels in MS were
evaluated for the first time in our study and significantly lower in patients compared to
control group (p<0.01). When investigating the relationship between HPA axis hormones
and cytokine levels; a positive correlation was observed only between TNF- α and γMSH (p<0.01) and IL-1β and β-MSH.
In conclusion, NFI-MS summary is as sensitive as FSS when evaluating fatigue in
MS patients. HPA axis is hyperactive in MS patients but a relationship between fatigue
and cytokine levels couldn’t be established. The fact that the higher evaluation of IL-35
in MS patients could be an important sign in the disease patophysiology and could be
taken account while concerning new therapies.
Key words: Multiple Sclerosis, Fatigue, Hypotalamo-Pituiary-Adrenal Axis
VI
IV. KISALTMALAR
MS
:Multipl Skleroz
CLIP
:Kortikotropin-like intermediate lob peptid
MSH
:Melanosit stimülan hormon
MHC
:Majör Histokompabilite Kompleksi
TGF
:Transforming growth faktör
IL
:İnterlökin
İgG
:İmmunoglobulin G
MLF
:Medial Longitudinal Fasikulus
TNF
:Tümor nekrozis faktör
CRP
:C-reaktif protein
MSS
:Merkezi sinir sistemi
BOS
:Beyin omurilik sıvısı
MBP
:Miyelin Bazik Protein
HPA
:Hipotalamo-Pitıiter-Adrenal Aks
NFI-MS
:Neurological Fatigue Index-Multiple Sclerosis
CRH
:Kortikotropin relasing hormon
ACTH
:Adrenokortikotropik hormon
DNA
:Deoksiribonükleik asit
IFN
:İnterferon
ESH
:Eritrosit sedimantasyon hızı
SPSS
:Statistical Package for the Social Sciences
Pg
:Pikogram
PPMS
:Primer Progressif Multiple Skleroz
RPMS
:Relapsing Progressif Multiple Skleroz
RRMS
:Relapsing remitting Multiple Skleroz
SPMS
:Sekonder Progressif Multiple Skleroz
EDSS
:Expended Disability Status Scale (Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği)
FSS
:Fatique Severity Scale (Yorgunluk Şiddet Skalası)
İV
:İntravenöz
MRG
:Manyetik Rezonans Görüntüleme
KBB
:Kan-beyin bariyeri
SEP
:Somatosensoriyel uyarılmış potansiyel
VII
PML
:Progressif Multifokal Lökoensefalopati
BAEP
:Beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyelleri
HLA
:İnsan Lökosit Antijen
İFN
:İnterferon
VEP
:Vizüel uyarılmış potansiyel
FDA
:Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi
FIS
:Fatigue Impact Scale
MFS
:Multicomponent Fatigue Scale
FDS
:Fatigue Descriptive Scale
RFD
:Rochester Fatigue Diary (RFD)
FAİ
:Fatigue Assessment Instrument
LPH
:Lipotropin
POMC
:Proopiomelanokortin
EDTA
:Etilendiamin tetraasetikasit
VIII
VI. TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Poser Kriterleri...........................................................................................................8
Tablo 2. Mc Donald Kriterleri 2001, 2005 ve 2010.................................................................9
Tablo 3. Zamanda ve mekanda yayılım saptamak için MRG kriterleri..................................10
Tablo 4. Ayrıcı Tanıda Yeralan Hastalıklar.............................................................................11
Tablo 5. İnterferon Tedavisi.....................................................................................................12
Tablo 6. Grupların Demografik Özellikleri..…........................................................................26
Tablo 7. Hastaların Yorgunluk ve Özürlülük Ölçekleri ile Değerlendirilmesi......................27
Tablo 8. Yorgunluk ve Özürlülük Ölçeklerinin Karşılaştırılması............................................28
Tablo 9. MS ve Kontrol Grubunun Laboratuar Değerleri........................................................30
Tablo 10. Yorgunluk Olan MS, Yorgunluk Olmayan MS ve Kontrol Grubunda Laboratuar
Değerleri....................................................................................................................................31
Tablo 11. Hastalarda Sitokin Düzeyleri ile HPA Aks Hormonlarının İlişkisi.........................33
IX
VII. ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: Hipotalamus-Pituiter-Adrenal Aks ...........................................................................18
Şekil 2: POMC ve Melanokortinler ........................................................................................18
Şekil 3: Multiple Sklerozda Sitokinlerin Rolü ........................................................................21
Şekil 4: Hastaların Tedavileri ............................................................................................... 27
Şekil 5: Grupların ACTH Düzeyleri .......................................................................................28
Şekil 6: Grupların Kortizol Düzeyleri......................................................................................29
Şekil 7: Grupların IL-35 Düzeyleri
...................................................................................29
Şekil 8: Grupların α-MSH Düzeyleri.......................................................................................31
Şekil 9: Grupların CLIP Düzeyleri..........................................................................................32
X
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Multipl Skleroz (MS), genellikle genç erişkin (20-40) yaş grubunu etkileyen merkezi
sinir sisteminin (MSS) beyaz cevherinin ilerleyici kronik inflamatuar
demiyelinizan bir
hastalığıdır. En sık görülen formu relaps ve remisyon dönemleri ile karakterizedir. Sıklığı ve
genç erişkinleri etkileme eğilimi sebebiyle SSS’nin en önemli demiyelinizan hastalığı olarak
kabul edilir (1).
Yorgunluk; MS hastalarında sık görülen yakınmalardan biridir. Hastaların %50-80’ini
etkilenmektedir. Bu hastaların yaşadığı yorgunluğun, özellikle sağlıklı bireyler veya diğer
hastalıklara sahip olanlarda görülen yorgunluktan farklı olduğuna inanılmaktadır (2). MS’de
yorgunluğun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Ancak MS’in otoimmun yapısı, bozulmuş
immun yanıt ile ilişkisi ve nöroendokrin ‘feedback’ te değişiklikler, yorgunluk semptomunun
altta yatan mekanizmaları arasında sayılmaktadır (2-4).
Hipotalamo-Pituiter-Adrenal (HPA) aks; kompleks geri bildirim mekanizmalarına
sahip
vücudun
strese
yanıtını
düzenleyen
nöroendokrin
bir
yolaktır.
Kortizol,
adrenokortikotopik hormon (ACTH) ve diğer melanokortinler [Kortikotropin benzeri
intermediate lob peptid (CLIP) , α- , β- , γ-MSH (melanosit stimülan hormon)] bu aksta görev
alan hormonlardır. Yorgunluk semptomu olan MS hastalarında HPA aks disregülasyonu
gösterilmiştir. Yapılan bazı çalışmalarda, HPA aksını aktive ettiği bilinen TNF-α (tümör
nekrozis faktör-α) ve IL-1’de dahil olmak üzere bazı proinflamatuvar sitokinlerle yorgunluk
arasında
ilişki bulunmuştur. IL-35 ise 2007’de tanımlanmış yeni sitokinlerden birisidir.
Otoimmun ve inflamatuvar hastalıkların progresyonunu azalttığı saptanmıştır. MS
hastalarında yorgunluğu değerlendirmek üzere çeşitli ölçekler geliştirilmiştir. Yorgunluk
Şiddet Ölçeği [Fatique Severity Scale (FSS)] kabul gören en yaygın tek boyutlu ölçektir.
Nörolojik Yorgunluk İndeksi [Neurological Fatique İndex (NFI-MS )], MS’teki yorgunluk
için oluşturulmuş yeni bir ölçektir. Yorgunluğun çok yönlü değerlendirilmesinde
kullanılabilir (5-7).
Biz bu çalışmada, FSS ve NFI-MS ölçeklerini kullanarak MS hastalarında yorgunluk
semptomunu belirlemeyi, FSS ölçeğine göre yorgunluk olan ve yorgunluk olmayan olarak
sınıflandırdığımız MS hastalarında serum sitokinlerinin HPA aks, kortizol, ACTH ve diğer
melanokortinlerle ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Multipl Skleroz
2.1.1 Tanım
İlk tanımı 1838 yılında Robert Carswell tarafından yapılan Multipl skleroz (MS)’u
bügünkü anlamda klinik ve patolojik özellikleri ile ilk olarak 1868 yılında Jean-Martin
Charcot tarafından tanımlanmıştır (8,9). Multipl skleroz, genç yetişkinlerde görülen, merkezi
sinir sistemi (MSS) beyaz cevherini multipl lokalizasyonda etkileyen, genellikle relaps ve
remisyonlarla seyreden, genetik ve çevresel etmenlerin karmaşık etkileşimleri sonucu
oluştuğu varsayılan, demiyelinizasyon yanısıra akson kaybının da olduğu kronik bir
hastalıktır (10). MS’in pik yaş grubu 20-40 yaş arası olup, ortalama başlangıç yaşı 30’dur.
Prevalansı kadınlarda erkeklere göre iki kat fazladır (11).
2.1.2 Epidemiyoloji
Hastalığın ortalama başlangıç yaşı kadınlarda 32,4 erkeklerde ise 34,3’tür (12).
Multipl Skleroz genellikle genç kadınlarda daha sık görülür, kadın erkek oranının 2 olduğu
görülmüştür. Çocuk ve yaşlılarda nadiren bildirilmiştir (13). Ailesel olarak görülme sıklığı
%3-23 arasında bildirilmiştir. Monozigotik ikizlerde risk en az %20 olup %38,5’e kadar
ulaşabilmektedir (14). MS, farklı coğrafik dağılım gösteren bir hastalıktır. Beyaz ırk ve
Avrupa kökenlilerde daha sık görülmesine karşın, Asya kökenlilerde ve siyah ırkta daha az
görülmektedir. Prevelans, kutuplar dışında ekvatordan uzaklaşmakla orantılı bir şekilde
artmaktadır. MS için yüksek riskli bölgeler; kuzey ve orta Avrupa, Amerika’nın kuzeyi,
Kanada, Avustralya’nın güneyi ve Yeni Zelanda’dır. Bu bölgelerdeki prevelans,
30/100.000’dan fazladır (15). Orta derecedeki riskli bölgeler; Avrupa’nın güneyi,
Avustralya’nın kuzeyi, Güney Amerika, Güney Akdeniz bölgesi ve Güney Afrikadır. Düşük
riskli bölgeler ise; Asya ve Afrika’nın geri kalan kısımları ve Meksika’dır. Bu bölgelerde
prevelans, 5/100.000’den düşüktür (16).
2.1.3 Etyoloji ve Genetik
Tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen MS etyolojisinde, genetik, çevresel, viral,
otoimmun etkenlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Beyazlar, siyahlara ve doğululara oranla
MS’e daha yatkındır. Hastalığın insidansı kuzey yarımkürede belirgin olarak daha yüksektir.
Erken yaşta farklı enlemlerdeki bölgelere göç, riskteki değişimlerle ilgilidir (17,18).
3
MS patogenezinde çevresel faktörler arasında virüslerin önemli rolü olduğu kabul
edilmektedir. Oligodendrositleri enfekte ederek oluşturdukları demiyelinizasyonla hücre
ölümüne neden olabilirler. Viral antijenler nöral antijenlerle çapraz reaksiyon verebilir ve her
iki antijende moleküler taklitçilik ve benzerlik yoluyla immün sensitizasyon yaratabilir. Bu
şekilde immün sistemin miyeline saldırmasına neden olabilirler. Etyopatogenezinde yer aldığı
düşünülen virüsler herpes, T hücreli lenfotrofik
virus, Ebstein-Barr, sitomegalovirus,
adenovirus, kızamık, kızamıkçık, suçiçeği virüsleridir. (19,20). Virüslerin otoimmün
hastalıkların etyopatogenezinde rolü olabileceğine dair çalışmalar mevcuttur. MS ile en çok
Epstein-Barr virüsü , Varisella Zoster Virüsü ve Human Herpes Virüs 6 ilişkilendirilmiştir.
Bu virüslerin antijenleri moleküler olarak miyelin ile benzerlik gösterir. Bunun sonucunda
miyelin proteinlerine karşı olan immün toleransın bozulmasıyla otoimmün reaksiyonları
başlattıkları öne sürülmektedir (21,22).
Yapılan çalışmalar hastaların akrabalarında hastalık riskinin arttığını göstermektedir.
Ailesinde MS bulunan bir bireyin hastalığı geliştirme riski %3'tür. İkiz çalışmalarında
monozigotlarda %30, aynı cinsiyetten dizigot ikizlerde ise %2,6 konkordans saptanmıştır. Bu
oran ikiz olmayan kardeşlerdeki hastalık izlenme oranlarına yakındır. Mono ve dizigot ikizler
arasındaki bu fark genetik bir temele işaret etmektedir (20,23,24).
MS hastalarında yapılan araştırmalarda bazı İnsan Lökosit Antijenlerine (HLA)
kontrol gruplarından daha sık rastlanmıştır. Majör Histokompabilite Kompleksi (MHC) sınıf
II antijenleri normalde sadece lenforetiküler sistem hücrelerinde bulunur ve T hücrelerinin
bazı antijenleri tanımalarında rol oynar. MHC Sınıf II için gen kodları 6. kromozomda HLAD bölgesinde (6p21.1-21.3) bulunur. MS hastalarında sık görülen HLA antijenlerinden
başlıcaları; HLA-DR2, DR15, DR3, DR B1, B7, B18, A3, DQ A1, DQ B1, DQ6 ve Dw2’dir
(25). Bu genler populasyonlar arasında da farklılık gösterir. Örneğin beyazlarda Dw2, DR15
ve DQ6 MS risk artışı ile ilişkilidir. Bunun yanında 5q13-23, 7q21-22 ve 19q13 genleri MS
ile ilişkisi olduğu düşünülen diğer genlerdir. Kabul edilen yaygın görüş MS’in poligenik
olduğu şeklindedir (25-28). Yapılan çalışmalar MS’in genetik yatkınlığı olanlarda, kritik bir
yaş döneminde spesifik veya nonspesifik nörotropik bir enfeksiyona bağlı anormal immün
reaksiyonun sonucunda oluştuğu fikrini desteklemektedir (26).
2.1.4 İmmunopatogenez
Multipl sklerozda en fazla kabul gören varsayım, yatkın bireyin viral ya da bakteriyel
bir enfektif ajanla karşılaşması sonucu başlıca myelin proteinleri olmak üzere tüm SSS
elemanlarına karşı gelişen otoimmun bir olayın ortaya çıkmasıdır.
4
MS’in patogenezinde rol alan immün mekanizmalar, Th1 yönündeki farklılaşmanın
yanında Th17, regülatör T ve B lenfositleri gibi hücreleri ve sitokinleri de kapsamaktadır (29).
T helper hücreleri antijen spesifik immün cevapta merkezi bir role sahiptir ve 2 alt tipi
mevcuttur. Th1 hücreleri hücresel immün yanıtta esastır ve tümör ve intrasellüler patojenlere
karşı (virüsler) yanıtta rol alırlar. İnterlökin (IL)-1, IL-2, IL-12, IL-23, interferon (IFN) gama
ve tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) gibi proinflamatuar sitokinler sekrete ederler. MS gibi
otoimmun hastalıklarda Th1 hücreleri, vücudun kendi proteinlerine karşı immün reaksiyon
gösterirler. Th2 hücreleri ise antikor aracılıklı immün yanıtta rol alırlar. Transforming growth
faktör (TGF), IL-4, IL-6, IL-10 gibi antiinflamatuar sitokinleri üretir. Ekstrasellüler
patojenlere karşı otoimmün sürece kostimülatör moleküller, inflamatuvar sitokinler, B
hücreleri ve mononükleer hücreler katılır ve periferdeki bu inflamatuvar elemanlar kan beyin
bariyerini aşarak merkezi sinir sistemine taşınır. Sonuç olarak astrosit ve mikrogliaların da
katıldığı kompleks bir immün yanıt ortaya çıkar. İnflamasyon oligodendrosit, miyelin ve
aksonlarda hasara neden olur (30).
Antijen sunan hücrelerin aktive olarak Th1 hücrelerine antijeni sunmalarıyla akut
lezyonlardaki inflamatuvar süreç başlar. Sitotoksik özellikleri olan Th2 hücreleri, akson
kaybı, oligodendrosit ölümü ve vasküler geçirgenlikte artışa sebep olarak nöronal
dejenerasyona neden olur (31).
B hücreleri, beyin omurilik svısında (BOS) IgG (immunoglobulin G) sentezinde
artıştan ve oligoklonal bant oluşumundan, T hücrelerine antijen sunumu ve sentezlenen
sitokinler ile hastalığın akut safhasındaki inflamatuvar yanıtların oluşmasından da sorumlu
tutulmaktadırlar (32).
2.1.5 Klinik Özellikler
Multipl skleroz atağı; akut veya subakut baslangıçlı, en az 24 saat süren birkaç gün
ile birkaç hafta içinde pik düzeyine ulaşan ve değişen derecelerde düzelmenin görüldüğü
klinik disfonksiyon olarak tanımlanır. Tekrarlanan ataklardan sonra kalıcı nörolojik defisitler
oluşabilir. Multipl sklerozda belirti ve bulguların değişken olması lezyonların MSS’de
serebral korteksten spinal korda kadar herhangi bir yeri tutabilmesi ile ilşikilidir. Klinik akut,
hatta hemiplejik tipte olabilir veya prodromal belirtilerle de başlayabilir. Sıklıkla belirtiler
alevlenme ve remisyonlar şeklinde görülür. Belirtilerın süresi, birkaç dakika veya aylarca
devam edip değişebilir. Hastalık başlangıcında geçici karakterli hemipleji, diplopi,
paresteziler, serebellar bozukluklar görülebilir (33).
5
Başlangıç bulgularının çoğunluğunu somatosensoriyal bulgular oluşturur ve hastalığın
en sık görülen belirtileridir. Ağrı, ısı ve dokunma duyusu bozuklukları (lateral ve anterior
spinotalamik traktus tutulumunda), uyuşukluk, iğnelenme, yanma hissi, bazen Brown-Sequard
tipi duyu bozukluğu oluşabilir. Arka kordon derin duyu yollarının tutulumuna bağlı olarak
vibrasyon ve pozisyon duyusunda bozulma meydana gelir. Servikal spinal kordun arka
kordonunu tutan hastalıklarında görülen Lhermitte belirtisi (genellikle boyun fleksiyonundan
sonra ortaya çıkan, ekstremitelere veya sırta doğru yayılan ani başlangıçlı elektriklenme hissi)
en çok MS’de görülür (34).
İlk atakta kortikospinal yol tutulum oranı %32-41’dir. Piramidal yol tutulumunda
motor güç kaybı (hemiparezi, paraparezi ...vb) görülür. Kas zaafı, refleks artışı ve spastisite
görülür (35).
MS’li hastaların %25'inde görülen ilk klinik tablo optik nörit ya da retrobulber nörittir.
Genelde akut veya subakut gelişen, tek taraflı, göz hareketleriyle artan göz ağrısı ve
beraberinde değişik düzeyde görme kaybı görülür. Nadiren her iki göz aynı anda tutulur.
Kalıcı görme bulanıklığı, renk algısının bozulması, Uthoff fenomeni (bazen parlak ışıkta
görmede bozulmanın yanı sıra egzersiz ve sıcakla da yakınmalarda artma) görülür. Görme
alanı testinde santral veya parasantral skotomlar görülebilir. Fundoskopik muayene de lezyon
genellikle optik sinirin orta ya da arka bölümünde olduğundan normaldir. Çoğu hasta bir kaç
hafta içinde iyileşir (19,23,24,26).
En sık görülen beyin sapı bulguları nistagmus, fasial güçsüzlük, trigeminal nevralji,
medial longitudinal fasikulus (MLF) tutulumuna bağlı internükleer oftalmoplejidir. Özellikle
gençlerde bilateral internükleer oftalmopleji, MS için tipik bir bulgudur (19,23,24,26).
Başlangıçta serebellar bulgular nispeten az görülmekle birlikte, hastalığın gidişatında
sıklıkla gözlenir. Serebellar tremor, dizartri, ataksi, nistagmus ve titubasyon en sık rastlanan
bulgulardır (36).
MS’de üriner sistem bozukluğu, hastaların %80'in de hastalığın herhangi bir
döneminde ortaya çıkabilir. Semptomların nedeni, spinal korddaki lezyon sonucu pontin
miksiyon merkezi ile sakral spinal kordu bağlayan nöronal yolun kesintiye uğramasıdır. En
sık görülen semptomlar, idrara yetişme güçlüğü (urgency), sık idrara çıkma, üriner
inkontinans ve tam olmayan mesane boşalmasıdır. Akut relaps esnasında ya da sakral
segmentleri tutan lezyonlarda idrar retansiyonu olabilir. Erkeklerde tüm bu bulgular
impotansla birliktedir (19,23,24,26).
6
Yorgunluk (fatique) MS’li hastalarda oldukça sık görülür , % 53-90’ında major bir
belirtidir. Fiziksel aktiviteyi azaltarak yaşam kalitesini etkiler ve iş performansını ve sosyal
ilişkileri sınırlar (37).
2.1.6 Hastalığın Seyri
2.1.6.1. Relapsing Remitting Multipl Skleroz (RRMS)
Hastalık en sık bu tipte başlar (%85). Genellikle ilk atak tamamen iyileşir veya hafif
bulgular kalabilir. Bu hastaların yarısından fazlası sekonder faza geçerler (37).
2.1.6.2. Sekonder Progresif Multipl Skleroz (SPMS)
Hastalık başlangıcında görülen relaps remisyonları, minör remisyonlar ve platolar
gösteren seyir takip eder. Kognitif yıkım daha fazladır, bayanlarda sık görülür, (1,37).
2.1.6.3. Relapsing Progresif Multipl Skleroz (RPMS)
Akut relaps ile giden başlangıçtan itibaren progresif tip olup relapslar arasındaki süre
progresyonun devam etmesi ile karakterizedir (1).
2.1.6.4. Primer Progresif Multiple Skleroz (PPMS)
Başlangıçtan beri progresif olan ara ara plato ve geçici minör iyileşme gösteren tiptir.
Hastaların yaklaşık % 15’i başlangıçta atak olmadan sürekli progresif olarak ilerler (1,37).
2.1.6.5. Benign Multiple Skleroz
Benign MS ciddi sekel bırakmayan seyrek ataklarla karakterize, Manyetik Rezonans
Görüntüleme (MRG)’de düşük lezyon yükünün saptandığı retrospektif olarak konulan bir
tanıdır. Hastalığın başlangıcından 15 yıl sonra Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği
[Expanded Disability Status Scale (EDSS)] skorları 3’ten düşük olan hastalar benign MS
olarak kabul edilir (38) .
2.1.7 Laboratuar Bulguları
2.1.7.1 BOS Analizi
BOS proteini hastaların yaklaşık % 40’ında hafif artmıstır. Hastaların %70-90’ında
BOS’da IgG artmıstır (39,40). MSS’de üretilen gamma globulin, elektroforezde oligoklonal
bandı olusturur. Klinik kesin MS olgularının %96’sında oligoklonal bant pozitiftir. (BOS IgG
x Serum albumin)/(Serum IgG x BOS albumin) formülü ile hesaplanan IgG indeksi önemli
bir parametredir. Bu oranın 0,7’den büyük olması intratekal Ig sentezi olduğunu gösterir.
BOS analizlerinde mm3 de 50’den daha az mononükleer pleositozis olabilir, hastaların
%66’sında hücre sayısı normaldir (39-42).
7
2.1.7.2 Uyarılmış Potansiyeller
Uyarılmış potansiyeller MSS’nin eksternal stimulus ile uyarılması ile elde edilen
nörofizyolojik testlerdir. Radyolojik olarak gösterilemeyen sessiz plakların mevcudiyetini
gösterebilir. Beyin Sapı işitsel Uyarılmış Potansiyel (BAEP), Vizuel Uyarılmış potansiyel
(VEP), Somatosensoriyal Uyarılmış Potansiyel (SEP) kullanılmaktadır.
VEP: Görsel uyarı verildikten sonra oksipital bölgeden kaydedilen potansiyellerdir.
Bu testlerin arasında güvenirliği en fazla olan VEP’dir (% 50-96).
SEP; Median ve tibial sinirlerden uyarım ile yapılmaktadır, güvenirliği (% 59-90)
arasındadır.
BAEP: Beyin sapında işitme yolları üzerinde olan patolojilerde tanıya yardımcı
olmaktadır (37,41).
2.1.7.3 Manyetik Rezonans Görüntüleme
Manyetik Rezonans Görüntüleme yönteminin nöroloji pratiğine girmesiyle erken
dönemde tanı konan hasta sayısı artmıstır. T2 ağırlıklı çekimlerde çok sayıda periventriküler
farklı büyüklükte ventrikül eksenine dik, oval plaklar görülür. Ayrıca benzer lezyonlar
serebellum, beyin sapında da izlenebilir. Servikal omurilikte daha sık, torakal bölgede daha az
oranda plaklar görülür. Gadolinyum tutulumu akut inflamasyonun görüdüğü aktif plaklarda
görülür. Gadolinyum tutulumu 8 haftaya kadar devam edebilir. T1 ağırlıklı kesitlerde kronik
dönemde periventriküler bölgede görülen hipointens alanlar kara delikler olarak adlandırılır.
Bu bulgular akson kaybı ile ortaya çıkar ve kötü prognozu gösterir. Ayrıca kronik olgularda
kortikal atrofiler, korpus kallosumda atrofik görünüm, ventriküllerde genişleme görülebilir
(37).
2.1.8 Tanı
MS tanısı klinik bir tanıdır. Tanı olguların klinik özellikleri, hastalığın gidişi ve
yardımcı laboratuar yöntemleri kullanılarak konulur. Klinik kesin MS için tanı ölçütleri, 2 ya
da daha fazla belgelenmiş atak ve tek bir anatomik yerleşim ile açıklanamayan nörolojik
muayene bulguları ve bu bulguların başka bir nedenle açıklanamamasını gerektirir (43). MS
tanısı icin ilk kriterler tanımlaması Schumacher ve ark. tarafından 1965 yılında yapıldı.
Schumacher kriterleri yalnızca anamnez ve muayene bulgularına dayanmaktadır. 1983 yılında
oluşturulan Poser tanı kriterlerinde kesin MS tanısı için kullanılan ‘‘farklı zamanlarda iki ya
da daha fazla MSS bölgesinin tutulumunun olduğu, iki ya da daha fazla atak gözlenmesi’’
altın standart olarak kabul edilmiştir. Görüntüleme, elektrofizyoloji ve beyin omurilik sıvısı
8
incelemeleri, özellikle ikinci klinik atak ya da nörolojik kaybın saptanmadığı durumlarda,
klinik kriterleri desteklemek amacı ile kullanılan yardımcı yöntemlerdir (44) (Tablo 1).
MR’ın giderek önem kazanması nedeniyle 2001 yılında Mc Donald kriterleri
belirlenmiştir. Mc Donald kriterlerinin erken tanıda duyarlılığı artırmak amacıyla, özellikle
zamansal ve alansal dağılım özelliklerinin biraz daha esnetilmesi konusunda öneriler
gelmiştir. Yeni T2 lezyonların, kontrast tutan lezyon yerine geçerek zamansal dağılım
özelliklerini yansıtabileceği bildirilmiştir. Ayrıca spinal lezyonların tanıda duyarlılığı
artırabileceği belirtilmiştir. Bu veriler ışığında eski kriterler yeniden gözden geçirilerek MRG
alansal ve zamansal kriterleri 2005 yılında ve son olarak 2010 yılında yeniden düzenlenmiştir
(45,46) (Tablo 2).
MRG ile lezyonların klinik özelliklerle karşılaştırılmasında kolaylık sağlandı. Aynı
zamanda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaya
Tablo 1. Poser Kriterleri (44).
KESİN MS
Klinik olarak kesin MS
A1. İki atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu
A2. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve bir başka lezyona ait paraklinik bulgu
Laboratuvar destekli kesin MS
B1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu veya paraklinik bulgu ve BOS bulgusu
B2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu ve BOS bulgusu
B3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu bir başka lezyona ait paraklinik bulgu ve
BOS bulgusu
OLASI MS
Klinik olarak olası MS
C1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu
C2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu
C3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve başka bir lezyona ait paraklinik bulgu
Laboratuvar olası MS
D1. İki atak ve BOS bulgusu
*Paraklinik bulgu: MR veya norofizyolojik testlerle tespit edilen anormal bulgu,
*BOS bulgusu: İgG indeks artışı veya oligoklonal bant varlığı.
*Atak: en az 24 saat suren yeni bir semptomun olması ve 2 atak arası en az 1 ay olmalı.
*Ataklar farklı lokalizasyonda oluşmalı
başlandı. Mc Donald 2010 kriterlerinde lezyonların mekansal ve zamansal yayılımını
belirlemek için kriterler belirlendi. Mc Donald kriterlerinde öyküde hastalık semptomlarının
varlığı tanı koymada yeterli değildir. Lezyonların zaman ve alan içinde
9
dağılımını gösteren objektif veriler kriterlere eklenmiştir (Tablo 3). Klinik verilerin yetersiz
kaldığı durumlarda BOS analizi ve VEP incelemesi tanıya katkı sağlar ancak sensitivite ve
spesifitesi en yüksek olan MRG’dir, ardından VEP incelemesi gelir. Hastalar Mc Donald
Kriterlerinde kesin MS, olası MS ve MS değil olarak sınıflandırılmıştır. Ayrıca 24 saat ve
daha fazla süren yakınmalar atak olarak tanımlanmıştır. İki ataktan bahsedilmesi için belirtiler
arası sürenin en az 30 gün olması gerektiği, tek paroksismal epizodların atak olarak
değerlendirmeyeceği kabul edilmiştir. (47,48).
2.1.9 Ayırıcı Tanı
Atipik prezentasyon, monofazik epizod, progresif hastalık ve negatif görüntülemede
tanı güçlüğü ortaya çıkar. Santral sinir sistemi tutulumunda ayrıcı tanıda sistemik lupus
eritematosus, antifosfolipid sendromu ve sjögren sendromu gibi diğer otoimmün hastalıklar
yer alır (49,50) (Tablo 4).
Tablo 2. Mc Donald Kriterleri 2001, 2005 ve 2010 (45,46).
Klinik Bulgu (atak)
Muayene Bulgusu
Tanı İçin Ek Kanıtlar
≥2
≥2
-Ek kanıta gerek yok.
≥2
1
-MR da değişik yerleşimli lezyonlar veya BOS (+) ve ≥2
MS ile uyumlu MR lezyonu veya yeni farklı alan ile
uyumlu atağı beklemek
1
≥2
-MR’da değişik zamanlı lezyonlar veya yeni atağı
beklemek
1
1
-MR’da değişik yerleşimli lezyonlar veya ≥2 MS ile
uyumlu MR lezyonu ve BOS (+) ile birlikte MR’da
zamanda yayılım göstermek veya yeni atağı beklemek
Başlangıçtan
itibaren
progresif
seyir
-BOS (+) ve MR’da değişik yerleşimli lezyonlar (MR
kanıtı: ≥ 9 beyin lezyonu; veya ≥2 spinal kord lezyonu veya
4-8 beyin ve 1 spinal kord lezyonu; veya (+) VEP ve MR da
4-8 beyin lezyonu; veya (+) VEP ve MR da < 4 beyin + 1
spinal lezyon ve MR’da değişik zamanlı lezyonların
gözlenmesi veya 1 yıl süre ile klinik ilerlemenin sürmesi.
10
2.1.10 Prognoz
Hastalığın seyri oldukça değişkendir. Daha önce bahssetiğimiz formların dışında
MS’lilerin yaklaşık %10’u hayatı boyunca ikinci bir atak geçirmemektedir. MRG’de
saptanan, fakat klinik olarak asemptomatik MS olguları da bulunabilmektedir. Hastaların çok
az bir kısmında başlangıçtan sonraki birkaç ay veya yıl içinde mortalite gelişir, fakat genel
olarak ortalama yaşam süresi 30 yıldan fazladır (51-53).
Tablo 3. Zamanda ve mekanda yayılım saptamak için MRG kriterleri.
Zamanda Yayılım
MC Donald
2001
MC Donald
2005
MC Donald
2010
Mekanda yayılım
İlk klinik olaydan ≥ 3 ay sonra çekilen MRG Aşağıdakilerin en az üçü:
de kontrast tutan lezyon yeterli yoksa 3 ay ≥ 9 T2 hiperintens lezyon , ≥1 kontrast tutan
sonra tekrarlanan MRG’de kontrast tutan lezyon, ≥3 periventriküler lezyon, ≥1
lezyon veya yeni T2 lezyonun saptanması.
jukstakortikal lezyon, ≥1 infratentorial lezyon
İlk klinik olaydan ≥ 3 ay sonra çekilen MRG
de kontrast tutan lezyon (ilk klinik olay ile
ilişkili alanda değilse) veya İlk klinik olayda
çekilen referans MRG’den en az 30 gün
sonra çekilen MRG’de, referans MRG ile
kıyaslandığında,
yeni
T2
lezyonun
gösterilmesi.
Aşağıdakilerin en az üçü:
≥ 9 T2 hiperintens lezyon, ≥1 kontrast tutan
lezyon, ≥3 periventriküler lezyon, ≥1
jukstakortikal lezyon, ≥1 infratentorial
lezyon. Spinal kord lezyon/lezyonları
infratentoriyal lezyon yerine geçebilir, total
lezyon sayısına dahil olabilir, kontrast
tutulumu varsa kontrast tutan lezyon yerine
geçebilir.
Tariflenen alanların ≥ 2 sinde ≥ 1 lezyon: İlk MR dan sonra yapılan (süre kısıtlaması
periventriküler juxtakortikal, posterior fossa, yok) takip MR larında yeni T2 lezyon
spinal kord
saptanması.
2.1.11 Tedavi
Tedavi genel olarak atak tedavisi, koruyucu tedavi, semptomatik ve rehabilitasyon
tedavisi olmak üzere üçe ayrılır.
2.1.11.1 Atak Tedavisi
MS hastalığında inflamatuar ve demiyelinizan nedenlerden kaynaklanan, yeni
bulguların ortaya çıktığı veya daha önce varolan atakların arttığı, en az 24 saat süren yeni
nörolojik bulguların saptandığı, kötüleşme dönemi atak olarak tanımlanır. Gerçek atak olduğu
11
saptanan her durumun ve günlük yaşam işlevlerini bozmayan atakların tedavi edilmesi şart
değildir. MS ataklarında standart tedavi protokolü yüksek doz ( 1000 mg/gün) IV
Metilprednizolon’ un 3-10 gün süreyle uygulanması şeklindedir. Oral streroid idamesi
konusunda fikir birliği yoktur (54). İntravenoz metilprednizolon yerine MS ataklarında
hızlandırılmış iyileşme sağladığı kanıtlanmış diğer ajan
adrenokortikotropik hormon
(ACTH), intramuskuler veya subkutan olarak kullanılabilmektedir.
Tablo 4. Ayrıcı Tanıda Yeralan Hastalıklar
İnflamatuar Hastalıklar
-Granülomatoz anjitis
-Sistemik lupus eritamatozus
-Sjögren hastalığı
-Behçet hastalığı
-Poliarteritis nodoza
-Paraneoplastik ensefalomiyelopatiler
-Akut dissemine ensefalomiyelit
-Postenfeksiyöz ensefalomiyelit
Enfeksiyon Hastalıkları
-Lyme nöroborelyozis
-İnsan T hücreli lenfotropik virüsü tip 1 enfeksiyonu
-İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu
-Progresif multifokal lökoensefalopati
-Nörosifiliz
Granülomatoz Hastalıkları
-Sarkoidoz
-Wegener granülomatozu
-Lenfomatoid granülomatozis
Miyelin Hastalıkları
-Metakromatik lökodistrofi
-Adrenomiyelolökodistrofi
Diğer
-Spinoserebellar bozukluklar
-Arnold-Chiari malformasyonu
-Vitamin B12 eksikliği
2.1.11.2 Koruyucu Tedavi
MS tedavisinde, atakların sıklık ve şiddetinin azaltılması, süregen ilerleyici döneme
girişi önleme, özürlülüğün ilerlemesini durdurma hedeflenir (55). Koruyucu tedavide
interferonlar, mitoksantron, azotiopürin, glatiramer asetat, natalizumab kullanılmaktadır.
12
İnterferonlar
İnterferon beta otoreaktif T hücrelerinin apopitozu, regülatör T hücrelerinin
aktivasyonu, T hücre inhibisyonu, lökositlerin kan-beyin bariyerini (KBB) geçisinin
engellenmesi,
sitokinlerin
modülasyonu
gibi
farklı
mekanizmalar
üzerinden,
immünmodülatuar etki gösterir (Tablo 5). RRMS, atakla seyreden SPMS ve klinik izole
sendromlu hastalarda, erken dönemde atak oranı, atak hızı, MRG aktivitesini azalttığı
gösterilmiştir. Başlıca yan etkileri; hematolojik ve hepatik işlev bozuklukları, depresyon ve
menstrüel bozukluklardır (56).
Glatiramer Asetat
Dört aminoasitten oluşan sentetik bir polipeptidtir. Günde tek doz 20 mg subkutan
olarak uygulanır. Miyelin Bazik Protein (MBP)’nin süpresif determinantlarına benzerlik
gösterir, bu şekilde MBP ile rekabete girerek; Th2 ve regülatör T gibi hücrelerin aktivasyonu
ile, otoreaktif T hücrelerini süprese eder. Hastalık aktivitesini ve relaps oranını azaltır (57).
Tablo 5. İnterferon Tedavisi.
Ürün
İnterferon beta 1b İnterferon beta 1a İnterferon beta 1a
(Betaferon)
Uygulama 250 µg/sc/gün aşırı
(Avonex)
(Rebif)
30 µg/im/hafta
22/44µg/sc/haftada
3 kez
Azotiopürin
Atak
oranı
ve
hastalık
progresyonunda
etkili
immunsupresif
bir
ajandır.
Gastrointestinal intolorans, kemik iliği inhibisyonu, toksisite ve kanser riskinde artmaya
neden olabilir (37).
Mitoksantron
Mitoksatrone RRMS, SPMS ve progresif seyirli PRMS hastalarında kullanılır. Etkisini
topoizomeraz-2 üzerinden gösterir, ilk olarak antineoplastik olarak üretilmiş sitotoksik ve
güçlü immünsupresif ajajndır. En önemli yan etkisi kardiyotoksisitedir. Alopesi, menstüel
düzensizlik, amenore ve lökopeni diğer yan etkileridir (58).
13
Natalizumab
Alfa-4 integrine karşı bir seçici adezyon molekülünü inhibe ederek aktive lökositlerin
endotele bağlanmasını önleyen
hümanize monoklonal antikordur. Böylece hastalığın
lezyonlarının oluşumundaki önemli bir aşamayı bloke eder. Faz III AFFIRM çalışmasında
natalizumab ile monoterapi, plaseboya göre yıllık atak oranını % 68, özürlülüğün progresyonunu
% 42, beyindeki T2 ağırlıklı MRG lezyonlarını % 83 ve beyindeki gadolinyum kontrastlı MRG
lezyonlarını % 92 azaltmıştır (59). Yan etkileri arasında başağrısı, başdönmesi, yorgunluk,
bulantı, terleme, hipersensitivite reaksiyonu ve 1/1000 oranında görülen Progressif Multifokal
Lökoensefalopati (PML) gelişimi saptanmıştır. Diğer tedavilere yanıt vermeyen sık
relapsların görüldüğü ya da hızla kötüleşen hastalarda alternatif bir tedavidir (60).
Fingolimod
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alan yeni bir ilaç olup oral yoldan 0.5
mg/gün olarak uygulanır. Bir inflamasyon mediyatörü olan sfingozin-1 analoğudur.
Lenfositlerin timus ve periferal lenfoid organlardan ayrılabilme özelliğini kaybetmesine yol
açar.
Kontrollü faz II çalışmasında kontrast tutan lezyonlarda anlanlı azalma sağladığı
görülmüştür. Bradikardi, atrioventriküler blok, lenfopeni, maküla ödemi, varisella infeksiyonu
gibi yan etkilerinden bahsedilmektedir (61).
Diğer İmmünsüpresifler ve Tedaviler:
Siklosporin: T lenfositlerini inhibe eder, IL üretimi azalır. Klinik yarar yapılan
çalışmalarda yeterli bulunmamıştır (58).
Mikofenolat mofetil: Progresif MS’de kısmen faydalı bulunmuştur. İnterferon
tedavisi ile kombinasyon tedavisi daha etkindir (58).
Metotreksat: Dihidrofolat redüktazı inhibe eder. Progresif MS hastalarında özürlülük
durumlarında düzelme görülmüştür.
Alemtuzumab : CD 52 üzerinden etki eder. Kronik lenfositer lösemi tedavisinde
kullanılır. Kontrast tutan lezyonlarda ve hastalık progresyonunda
azalma yapar. İmmün
trombositopeni ve otoimmün tiroid hastalığına yol açabilir (61).
Rituximab: CD 20’ye karşı geliştirilen monoklanal antikordur. Tedavi sonrası
miyelin oligodendrosit glikoproteinine ve miyelin bazik proteinine karşı gelişmiş antikorlarda
anlamlı değşiklik izlenmemiştir. Çalışmalarda kontrast tutan lezyonlarda azalma görülmüştür
(61).
14
Daclizumab:
İnterlökinin-2’nin
reseptörlerine
bağlanmasını
bloke
eden
immünglobulin G1 antikorudur. Subkutan uygulanır. Çift kör faz II çalışmada kontrast tutan
lezyon ve yeni lezyon sayısında azalma izlenmiştir (61).
Siklofosfamid : Alkali bir immünsupressiftir. Neoplastik ve otoimmün hastalıklarda
1966’dan beri kullanılmaktadır. Antiproliferatif bir ajandır. DNA (deoksiribonükleik asit)
yapısı üzerine direkt etkilidir. Temelde genel immünsupresyona yol açmakla birlikte,
immünmodülatuvar etkilerinden de bahsedilmektedir. MS’te etkinliği konusunda kontrollügeniş çalışmalar yoktur (58).
2.1.11.3 Semptomatik Tedavi ve Rehabilitasyon
Spastisite
Spastisite dengeyi ve yürüme kontrolünü bozar, istemli hareketleri yavaşlatır.
Tedavide kullanılan fizyoterapi-rehabilitasyon yöntemleri; egzersiz, soğuk uygulama,
gevşeme teknikleri, cihazlama ve pozisyonlamadır. Medikal tedavide; baklofen, tizanidin,
benzodiazepinler, dantrolen sodyum ve botulinum toxin tip A kullanılır (1,62).
Serebellar Bozukluklar
Serebellar bozukluk berlirtilerinin tedaviye yanıtları azdır. Tremor tedavisinde
izoniazid,
pridoksin,
primidon,
karbamazepin,
gabapentin,
topiramat,
klonazepam,
propranolol ve ondansetron kullanılmaktadır. Ayrıca cerrahi talamotomi veya derin beyin
stimulasyonu
kolaylaştırmak
kullanılabilir.
için
Kompansatuar
uygulanır.
Bunlar
yöntemler
adaptif
araç
günlük
gereçler,
yaşam
aktivitelerini
proksimal
splintler,
ekstremitelerin distaline ağırlık bağlanması, baston veya walkerlara ağırlıklar asılmasıdır
(1,62).
Yorgunluk
MS’li hastalarda yorgunluk belirtisi büyük oranda medikal olarak tedavi edilmektedir.
Amantadin, modafinil ve bazı hastalarda metilfenidat, selektif serotonin geri alım inhibitörleri
kullanılmaktadır (1).
Mesane Disfonksiyonu
MS’de mesane disfonksiyonu tedavisinde ilk basamak sıvı tedavisi, zamanlı işeme ve
yatakbaşı lazımlık kullanımıdır. Medikal tedavide oksibutinin, imipramin, desmopressin,
terazosin hidroklorür kullanılabilir. Uygun olarak mesanesini boşaltamayan hastalara kendi
kendine yapılan aralıklı kateterizasyon faydalı olabilir (1). Üriner inkontinansı azaltmak için
15
depolama bozukluklarında anti-inkontinans egzersizleri ile pelvik taban kaslarının
rehabilitasyonu önemlidir (62).
Paroksismal belirtiler
Parestezi, güçsüzlük, tonik konvülsiyonlar, ağrılı tonik spazmlar, disartri ve ataksi,
diplopi, akinezi, hemifasiyal spazm, narkolepsi ve distoni gibi belirtileri içerir. Antikonvülsif
ilaçlar, benzodiazepinler, baklofen, asetazolamid, izoniazid, ibuprofen ve bromokriptinin
etkili olabileceği bildirilmiştir (1).
2.2. Multipl Skleroz ve Yorgunluk
MS konseyi (The Multiple Sklerosis Council of Clinical Practice Guidelines)
tarafından yapılan tanıma göre; MS’te yorgunluk birey ya da bakım vericisi tarafından
algılanan ve bireyin alışılagelen aktivitelerini tamamlayamaması ile belirlenen subjektif bir
fiziksel ya da mental enerji eksikliği durumudur. Yorgunluk MS’li hastalarda en yaygın
görülen semtomlardan biridir, fiziksel aktiviteyi azaltarak yaşam kalitesini etkiler ve iş
performansını ve sosyal ilişkileri sınırlar. Hastaların % 90’dan fazlasını etkiler ve % 5390’ında major bir belirtidir (63-65).
MS konseyi hastalarda iki tip yorgunluk olduğundan bahsetmiştir. İlki akut
yorgunluk; son 6 hafta içinde yorgunluk hissinde yeni veya önemli dercede artış ve
fonksiyonel aktiviteleri sınırlandırma olması tanımlanmıştır. Akut yorgunluk hastalık
alevlenmeleri, enfeksiyonlar ve ani klimatik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. İkincisi kronik
inatçı yorgunluk ise 6 haftadan daha uzun bir süredir devam eden, günlerin % 50’sinde olan
ve fonksiyonel aktiviteleri sınırlandıran yorgunluk olarak tanımlanmıştır. Konsey bu iki
yorgunluk türünün farklı bir şekilde değerlendirilmesi ve yönetilmesi gerektiğini belirtmiştir
(66). Yorgunluk daha çok alt ekstremiteleri etkiler ve her zaman motor yolların klinik veya
subklinik katılımı ile ilişkilidir. Bozulmuş mobilite, respiratuar kasların zayıflığı, kas
kuvvetinin kaybı ve azalmış aerobik kapasite ise ikincil olarak yorgunluğa neden olmaktadır
ve tüm bu faktörler MS’li olguların günlük yaşam aktiviteleri sırasında yorgunluğu daha fazla
hissetmelerine yol açmaktadır (67).
Yorgunluk patogezinde MS’e bağlı tutulumlar rol oynar. Premotor korteks, limbik
sistem, bazal ganglionlar ve beyin sapı gibi yorgunluk ile ilişkilendirilmiş lokalizasyonlarda
immun hasar, demiyelinizasyona bağlı nöronal disfonksiyon, akson hasarı bu alanların
hipofonksiyonuna neden olur. Sonuç olarak motor yetenekteki azalma yorgunluğa neden olur.
Mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber yorgunluk ve depresyon arasındaki ilişki,
yorgunluğun serebral mekanizmasında önemli bir yere sahip olduğu görülmüştür. MS’e
16
bağlı yorgunluk ve depresyonda fiziksel zaaftan bağımsız, spesifik nöronal yollardaki
disfonksiyon rol oynamaktadır (68,69).
İmmun regülasyondaki bozulma da yorgunlukla ilişkilendirilmiştir. Örneğin Kronik
Yorgunluk Sendromunda IL-1 ve TNF-alfa düzeyleri arttığı gösterilmiştir ayrıca IL-6 ve
aktive T lenfositlerinin de rolü olduğu düşünülmektedir. Bunun yanında interferon tedavisi
alan hastalarda görülen grip benzeri hastalıkta yaygın yorgunluk görülür. Benzer şekilde MS
hastalarında da yorgunluk ile proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinler arasında ilişki
olduğu düşünülmektedir (68-70).
Diğer bir mekanizma, tiroid fonkisyon bozukluğu, hipotalamik-pituiter-adrenal
(HPA) aks başta olmak üzere endokrin sistemin yorgunluk üzerine etkileridir. Daha önce
yapılan çalışmalarda Kronik Yorgunluk Sendromu ve Fibromiyalji’de azalmış adrenal bez
aktivitesi ve düşük kortizol seviyelerinin yorgunlukla ilişkili bulunmuştur.
yorgunlukta da HPA aksı
benzer
şekilde
etki
eder.
MS’teki
MS’te HPA aktivasyonu aktif
inflamasyona sekonder geliştiğine ilişkin çalışma sonuçları bulunmaktadır. Yorgunluğun
gelişmesinde, HPA aksındaki disregülasyon nedensel rol oynayabilir (68,69). Yorgunluk
patogenizde HPA aksı ve sitokinlerin rolüyle ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.
MS hastalarında yorgunluk değerlendirilmesinde çeşitli ölçekler kullanılmıştır.
Fatigue
Severity
kullanılan ölçeklerdendir.
Scale (FSS) :
Yorgunluğun değerlendirilmesinde en sık
Çalışmaya alınan MS hastalarına yorgunluk ölçeği olarak
kullanılmıştır. Krupp ve ark.(64) tarafından yayınlanan ve Türk MS hastalarında geçerlilik ve
güvenilirliği Armutlu ve ark. (71) tarafından yapılan FSS, dokuz maddeden oluşmaktadır.
Her madde 1 den 7 ye kadar derecelendirilmiştir. Sorulan duruma kesinlikle katılmama 1,
kesinlikle katılma 7 ile belirlenmiştir. Her durum için elde edilen puanların tümü toplanır.
Elde edilen skor 36 veya daha fazla olanlar “yorgun” olarak kabul edilir (ek 1) (72).
Fatigue Assessment Instrument (FAI) : Kronik Yorgunluk Sendromu, SLE, MS
ve sağlıklı bireylerde uygulanmıştır. 29 sorudan oluşan 1-7 arasında skorlanan eskiye yönelik
2 haftayı değerlendiren testtir (73).
Fatigue Impact Scale (FIS) : MS hastalarında 40 maddeden oluşan 0- 4
arasında skorlanan ve sık kullanılan bir testtir (68).
Multicomponent Fatigue Scale (MFS) : MS ve Miyastenia Gravis hastalarında
kullanılmıştır. Fiziksel yorgunluğun yanında mental yorgunluğu da değerlendirir.
0-5
arasında skorlanan 15 maddeden oluşan testtir (68).
Fatigue Descriptive Scale (FDS) : MS hastalarında kullanılmıştır. 0-3 skor arasında
değerlendirilen 5 maddeden oluşmaktadır (74).
17
Rochester Fatigue Diary (RFD) : MS hasta grubunda uygulanır. 12 maddeden
oluşan test her madde 24 saat boyunca 12 kez tekrarlanır; geçmiş 2 saati değerlendirir (68).
Neurological Fatigue Index-Multiple Sclerosis (NFI-MS): 2010 yılında Mills ve
arkadaşları tarafından geliştirilmiştir. 23 madden oluşan bir ankettir. İçerisinde dört adet alt
skala vardır. Bunlar fiziksel (8 madde), kognitif (4 madde), diürnal uyku veya dinlenme ile
iyileşme (6 madde) ve anormal noktürnal uyku ve uykuluk halini (5 madde)
değerlendirmektedir (ek-2). Hastatanın kendisi anketi uygulayabilir. Katılımcı bu 23
madddeyi
0=kesinlikle
katılmıyorum,
1=katılmıyorum,
2=katılıyorum,
3=kesinlikle
katılıyorum şeklinde skorlamaktadır. Dört alt skalanın her biri total olarak skorlanır ve yüksek
skor daha fazla yorgunluk olduğunu gösterir. Ancak hepsi toplanarak total bir skor
hesaplanmaz. Bunun yanında 10 maddelik (7 fiziksel, 3 kognitif öğe) içeren kısa bir NFI-MS
skoru hesaplanabilir (75,76).
2.3. MS’de Özürlülük Durumu
Genel olarak genç erişkinleri etkileyen MS’in iş, sosyal yaşam ve aile yaşamı üzerinde
büyük etkisi vardır. İster relaps ve remisyonlarla seyretsin, ister ilerleyici seyri olsun hastalık
özürlülüğün birikimine yol açar (77).
MS hastalarında klinik özürlülük durumu,
Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği [Expanded Disability Status Scale (EDSS)] ile
değerlendirilir (78).
2.4. Multiple Skleroz’da Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks
Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks kompleks geribildirim mekanizmalarında sahip bir
nöroendokrin yolaktır. Temel alarak vücudun strese yanıtında görev alırlar. HPA aksını
hipotalamustan salgılanan kortikotropin relasing hormon (CRH),
hipofizden salgılanan
adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve adrenal bezden salgılanan kortizol oluşturur (Şekil
1).
ACTH 39 aminoasit içeren düz zincirli polipeptid yapıda bir hormondur. ACTH’ın
prekürsörü hipofizin ön ve ara lobunda sentezlenen proopiomelanokortindir
(POMC).
POMC geni post-translasyonel modifikasyonlarla bazı hormonları oluşturur. Anterior
hipofizde ACTH, ß-lipotropin (LPH) ve N terminal peptide ayrılan POMC, ara hipofizde ileri
işlemlere uğrar. N-terminal peptidten γ-melanosit stimülan hormon (MSH); ACTH’dan αMSH ve corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP); ß-LPH’tan ise γ-LPH ve ßendorfin oluşur (80). ACTH salınımı, hipotalamik bir hormon olan CRH ile düzenlenir. CRH
cAMP aracılı olarak ACTH salınımını pulsatil tarzda artırır. ACTH ise adrenal kortekste
18
Şekil 1: Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks (79).
kortizol salınımını uyarır. ACTH’nın kendisi ve kortizol, negatif feed back mekanizma ile
CRH sekresyonunu inhibe ederek kendi salınımlarını düzenlerler. ACTH uykunun 3.-5.
saatlerinden sonra artar. ACTH, uyanmadan önce ve uyandıktan sonra bir saat süresince
maksimum düzeydedir. Gün boyunca azalır ve akşam en düşük düzeye iner. Psikolojik ve
fiziksel stres, hipotalamo-hipofizer-adrenal aksı aktive edebilir ve hem ACTH hem de kortizol
salınımını artırır (81).
Şekil 2: POMC ve Melanokortinler (79).
19
Kortizol, adrenal kortekste kolesterolden sentezlenen başlıca glukokortikoidtir.
Kortizol, erişkinde günde ortalama 25 mg sentezlenir ve serumda sabah saatlerinde 5-23
µg/dL düzeyinde bulunur (80). Normal şartlarda kortizol sekresyonu sirkadien ritm gösterir.
Kortizol
konsantrasyonları
sabah maksimumdur ve
gün boyunca
giderek azalır.
Glukokortikoidler, sitokin sentezini inhibe ederek immünsupresif etki gösterirler. İmmun
sistemde lenfoid hücrelerde apopitozu indükler, monositlerin makrofajlara dönüşümünü
inhibe ederler. İnflamasyonda lokal cevabı oluşturan prostaglandin sentezini, histamin
etkisini, intravasküler
hücre ve sıvı hareketini inhibe ederler. Aynı zamanda, beyinde
prostaglandin sentezini inhibe ederler (82).
Ayrıca glukokortikoidler, hepatik glukoz üretimini artırarak kan glukoz düzeyinini
artırırlar. Lipolizi akut olarak aktive ederken, kronik olarak vücut yağının redistribüsyonuna
sebep olurlar (83). Osteoblast fonksiyonunu inhibe ederek, yeni kemik oluşumunu azaltırlar.
Osteoklast sayısını ve osteoklastların kemik yüzeyine bağlanma yeteneklerini artırırlar (84).
Bu nedenle osteopeni ve osteoporoza neden olurlar. Santral sinir sisteminin çeşitli
bölgelerinde hücreler, glukokortikoid reseptörleri
içerirler. Kortizol, spesifik mekanizmalarla beyin fonksiyonlarını etkiler; davranış, uyku
paterni, duygulanım, öğrenme ve hafızayı etkilerler (85).
Yapılan nöroendokrin çalışmalarda, yorgunluk semptomunun 1/3’ü hipokortizolizm
ile ilişkilendirilmiştir. Hipokortizolizm ise primer olarak adrenal kaynaklardan çok merkezi
sinir sistemi kaynaklıdır (86). MS’teki yorgunlukta, hormonlar ile ilgili yapılmış çalışmalar
çoğunlukla HPA aks ve kortizol seviyeleri üzerinedir. Bu çalışmalarda HPA aksının
hipoaktivitesi ve düşük kortizol seviyeleri yorgunluk ile ilişkilendirilmiştir (87,88).
2.4.1. Alfa MSH
Alfa-MSH, POMC öncülünden türeyen peptidlerden biridir. POMC derive bir
tridekapeptid olan α-melanosit-stimülan hormonun immunite ve inflamasyon mediatörü
olarak fonksiyon gösterdiği ve bir çok immunomodulatör etkiye sahip olduğu bilinmektedir. T
ve B hücre fonksiyon regülasyonunda rol oynamaktadır (7,12,89,90). α-MSH; IL-1, IL-6,
TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-13 gibi proinflamatuar ve immunmodülatör sitokinlerin
üretimini ve antijen sunan dendritik hücrelerdeki CD68, CD40, ICAM-1 gibi kostimülatör
moleküllerin ekspresyonunu azaltır. Aynı zamanda α-MSH bir sitokin sentez inhibitörü olan
IL-10 üretimini arttırır. α-MSH allerjen spesifik IgE üretimini, eozinofili ve IL-4 üretimini
20
azaltır. Yani α-MSH gelecekte inflamatuar, otoimmun ve allerjik hastalıkların tedavisinde
uygun bir terapötik yaklaşım olacaktır (91-94).
2.5. Sitokinler
Sitokinler, peptid veya glikoprotein yapısında, hücreler arasında sinyal ileten, küçük
çözünebilir biyolojik medyatörlerdir. Fibroblastlar, monositler, lenfositler, makrofajlar,
endotelyal hücreler, tümöral hücre klonları gibi çok çeşitli hücre grupları tarafından
sentezlenerek immun ve inflamatuar olaylara katılan hücrelerin etkinliklerini arttırırlar (95)
(Şekil 3).
Çoğunlukla
multifonksiyonel
olan
sitokinlerin
immunolojik,
inflamatuar,
hematopoetik, embriyonik büyüme ve gelişme, kemik yapılanması ve vücut hemostazı gibi
birçok fizyolojik ve patolojik etkileri vardır. Otokrin, parakrin ve daha az olmak üzere
endokrin etkileri vardır. Karşılıklı etkileşerek ve pozitif-negatif geri-besleme ile birbirlerini
regüle ederler (96). Sitokinlerin anormal üretimi birçok inflamatuar ve otoimmun hastalığın
patogenezinde vurgulanmıştır. MS’de rolü olduğu düşünülen proinflamatuar sitokinler
arasında TNF-α, IL-1, IL-2 antiinflamatuar sitokinler arasında IL-10 ve IL-35 sayılabilir.
2.5.1. Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α)
Tümör nekrozis faktör- beta (TNF-ß) ile uyarılmış makrofajlar tarafından sentezlenen
TNF-α bir polipeptittir (97). TNF-α birçok inflamatuar ve otoimmün hastalığın patogeneziyle
ilşkili olduğu düşünülen immün düzenleyici yanıtları da içeren çok sayıda biyolojik etkisi
olan pleotropik bir sitokindir (98,99). İnflamasyon ve immünolojik reaksiyonlarda
zamanlama, hedef hücre ve inflamatuar reaksiyonun şiddetine bağlı olarak koruyucu veya
patolojik rol oynadığına inanılmaktadır (99,100). TNF-α makrofajlar, aktive T lenfositler,
keratinositler ve langerhans hücreleriden kaynaklanır (100).
TNF-α’nın
biyolojik
fonksiyonları
konsantrasyonuna
bağlıdır.
Etkisi
düşük
konsantrasyonlarda lokaldir. Böylece lökositler ve endotel hücreleri üzerine otokrin ve
parakrin etki yapar. TNF-α, damar endotelinde bazı adezyon moleküllerinin ortaya çıkmasına
neden olur. Bu endotelin önce nötrofiller daha sonra da mononükleer lökositler için yapışkan
olmasını sağlar. Sonuç olarak inflamatuar reaksiyondan sorumlu hücreler infeksiyon sahasına
toplanır. TNF-α, nötrofil, eozinofil ve mononükleer fagositlerin mikroorganizmaları
öldürmesini aktive eder, mononükleer fagositler ve diğer bazı hücrelerin inflamatuar yanıtta
önemli rolleri olan IL-1, IL-6, TNF-α ve kemokin gibi sitokinlerin üretimini uyarır,
hepatositlerden akut faz proteinleri (c-reaktif protein, serum amiloid –A, fibrinojen, ferritin,
21
kompleman c3) sentezlenesini artırır. Endojen bir pirojendir, hipotalamusta prostoglandin
sentezini artırarak ateş oluşturur. Damar endotelinde prokoagülan değişikliğe neden olur ve
pıhtılaşma eğilimi oluşturur (101).
Şekil 3: Multiple Sklerozda Sitokinlerin Rolü (102).
2.5.2. İnterlökin-1 (IL-1)
Naturel Killer (NK) hücreler, mononükleer fagositler, B lenfositler, T lenfositler,
keratinositler, dendritik hücreler, astrositler, fibroblastlar, nötrofiller, endotel ve düz kas
hücreleri tarafından üretilebilir ancak en çok aktif olan mononükleer fagositlerdir (101). IL-1
makrofajlar, bakteriyel ürünler, immün kompleksler, interferon-γ ve prostaglandinlerin
uyarımı ile salgılanan endojen bir pirojen ve lenfosit proliferasyon uyarıcısı olarak
tanımlanmıştır. Neredeyse tüm hücre tiplerini etkileyen bir proinflamatuar sitokindir.
Otoimmun hastalıkların patogenezinde rol oynar. IL-1 bir inflamasyon sitokinidir ve B hücre
aktive edici faktör olarak da bilinir. TNF–α ile benzer biyolojik etkilere sahiptir, bir çok
inflamatuar ve immunolojik hastalıkta üretimi artmıştır. IL-1α ve interlökin-1 beta (IL-1ß)
olmak üzere iki tipi vardır. Yapılan çoğu çalışmada biyolojik aktiviteleri birbirinden ayırt
22
edilemez. IL-1α prekürsör olarak tamamen aktiftir ama çoğunlukla intraselüler kalır. IL-1ß
sıklıkla dolaşımda bulunur ve hastalık şiddeti ile düzeyleri koreledir (103). IL-1ß; TNF-α,
IFN-γ, IL-8, IL-1ra, IL-6, IL-4, IL-10 sentezinde, rol oynamaktadır (104).
IL-1ß, beyinde nöron, mikroglia, astrosit, oligodendrosit ve endotelyal hücrelerden
salgılanmaktadır (1,105). KBB’in bozulmasıyla birlikte aktive mikroglia ve makrofajlarda
önemli miktarda IL-1ß sentezlenmektedir. Yapılan çalışmalarda, hem hipotalamus hemde
diğer alanlarda IL-1ß immünoreaktivitesine rastlandığı bildirilmiştir (106).
2.5.3. İnterlökin-35 (IL-35)
IL-35, heterodimerik sitokin IL-12 ailesinin en yeni üyesidir. IL-35 doğal regülatör T
hücreleri tarafından üretilir ve baskılama aktivitelerine katkıda bulunur. Bununla birlikte,
diğer lenfoid hücre tiplerinin IL-35 üretip üretmediği açık değildir ve in vivo fonksiyonları
bilinmemektedir çünkü saf IL-35 mevcut değildir. B ve T hücreleri arasındaki yakın ilişki göz
önüne alındığında, aynı zamanda IL-35’in in vivo regülatör B (Breg) hücrelerini uyarmada bir
rolü olabileceğini düşünülmektedir (107,108).
IL-10 üreten regülatör B hücrelerinin otoimmün hastalıklarda ve aşırı inflamasyonu
azaltmakta oldukça önemli bir rolü vardır. Bununla birlikte, artan regülatör B hücre sayısı,
patojenlere karşı sterilizan immüniteyi önleyebilir ve optimal T hücre cevaplarını bozarak
enfeksiyöz ajanlara karşı immün cevapları inhibe eder (109,110).
IL-35; B hücrelerinde IL-12Rβ2 ve IL-27Rα yoluyla sinyallerini iletir, IL-10 üreten Breg
hücrelerini, IL-35 üreten Breg hücre popülasyonunu indükler. Böylece anti inflmatuar etki
gösterir. Bu ise multiple skleroz da dahil olmak üzere, insan üveiti ve diğer merkezi sinir
sistemi immün hastalıklarının tedavisi için, IL-35 ya da Breg ve IL-35+Breg hücrelerinin
kullanılma olasılığını ortaya koymaktadır (111).
2.6. MS’de Sitokinler ve HPA Aksı
Sitokinlerin immün olmayan somatik hücreler tarafından da salgılandığı ve
nöroendokrin sistem, hipotalamo-hipofiz-adrenal sistem, otonom sistem ve nörotransmitter
sistemler (dopamin, serotonin ve glutamat) ile etkileşimde olduğu bilinmektedir (112,113).
Sitokinler nispeten yüksek bir molekül ağırlığına sahiptir, zayıf birleşme yerlerinden veya
aktif taşınma yoluyla da kan beyin bariyerini geçebilir (114). Beyinde, duygudurum, enerji ve
aktivite kontrolü ile ilgili yolaklarda rol oynarlar (115). Bu yolaklardan biri IL-6 ve TNF-α
tarafından
hipotalamusta
CRH’ın
arttırılması
veya
glukokortikoid
almaçlarının
düzenlenmesidir (115,116). Artan kanıtlar bağışıklık, endokrin ve sinir sistemlerinin
sitokinler, hormonlar ve nörotransmitterler aracılığıyla birbirleri ile etkileşim de olduğunu
23
göstermektedir (117-119). İmmün sisteminin aktivasyonu merkezi sinir sisteminde
nöropatolojik değişikliklere neden olabilmektedir. Bu etkiler büyük ölçüde nöron ve glial
hücrelerde almaçları bulunan sitokinler tarafından düzenlenir ( 119,120).
Strese karşı nöroimmun-endokrin yanıtın düzenlenmesinde iki anahtar medyatör IL-1
ve glikokortikoidlerdir. IL-1 ve IL-6 Hipotalamo-pituiter-adrenal aksı uyarırlar, bu
inflamatuar cevabın önemli bir parçasıdır. IL-1α ve IL-1ß ACTH sekresyonunu indükler. α–
MSH ise IL-1ß tarafından indüklenen ACTH sekresyonunu bloke eder. Yani bir taraftan
ACTH artmakta iken diğer taraftan artan α–MSH ACTH sekresyonunu baskılamaktadır. Bu
da streste, sitokin ilişkili hastalıklarda ve HPA aksın etkilendiği durumlarda melanotropinlerin
farklı plazma seviyelerini açıklayabilir (121,122).
Sitokinlerin MS’de hastalığın etyolojisi, yorgunluğun patogenezi
etkisiyle ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.
ve HPA aksına
24
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Bilim Dalında Relapsingremitting multipl skleroz (RRMS) tanısıyla takip edilen 54 hasta ( 29 kadın, 25 erkek) ve 26
sağlıklı kontrol (13 kadın, 13 erkek) dahil edildi. Gaziantep Üniversitesi Tıbbi Etik
Kurulundan 09.06.2014 tarihi ve 09.06.2014/196 karar numarası ile etik kurul onayı
alındı. Çalışmaya alınan tüm hastalara ve sağlıklı gönüllülere çalışma ile ilgili bilgi verilerek
yazılı onay alındı.
Çalışmaya revize 2010 Mc Donalds kriterlerine göre RRMS tanısı almış hastaları
kabul edildi (45). Hastaların yorgunluk düzeylerini belirlemek için FSS ölçeği kullanıldı (ek1) (75). FSS değerlerine göre hastalar iki grup halinde toplandı. Bu ölçeğe göre FSS değeri
≥36 olan hastalar yorgunluk olan grupta; <36 olan hastalar ise yorgunluk olmayan grupta
kabul edildi. Yorgunluk olmayan grupta 15 kadın, 13 erkek toplam 28 hasta ve yorgunluk
olan
grupta 14 kadın, 12 erkek toplam 26 hasta vardı. Böylece yorgunluk olan
MS,
yorgunluk olmayan MS ve sağlıklı kontrol olmak üzere üç grup oluşturuldu.
Hastalara yorgunlukla ilgili olarak NFI-MS skalası da uygulandı (ek-2). NFI-MS
ölçeği ile 5 ayrı skorlama yapıldı. Bunlardan NFI-MS-1; fiziksel durumu,
kognitif durumu, NFI-MS-3; uyku ve dinlenmenin etkisini,
NFI-MS-2;
NFI-MS-4; ile uyku hali
değerlendirildi. Fiziksel ve kognitif öğeleri sorgulayan NFI-MS özet ölçeği ile de genel bir
değerlendirme yapıldı. Bu skorlamalarla FSS ölçeği sonuçları, sitokin ve HPA aks hormon
düzeyleri karşılaştırılarak aralarındaki ilişki araştırıldı (75,76).
Çalışmada MS hastalarında klinik özürlülük durumu, Genişletilmiş Özürlülük Durum
Ölçeği [Expanded Disability Status Scale (EDSS)] ile değerlendirildi. EDSS skalası 10
basamaklı ve basamak arttıkça kötüleştirmeyi gösteren bir ölçektir. Buna göre; 0 normal
nörolojik muayeneyi, 1-3 arası; hafif özürlülük ve ona hiç bulgu eşlik etmemesi ya da
yürümede minimal bozulmayı ifade eder. 3.5-5.5 orta derecede bir özürlülüğü gösterir ve
yürümede belirgin bozulma mevcuttur. 6 ise 100 metre yürümek için bastona ihtiyaç duyar. 8
tekerlekli sandalyeye mutlak bağımlılığı gösterir. EDSS 10 ise MS nedeni ile ölümü ifade
eder (ek 3) (78).
Hasta ve kontrol grubunun serum sitokin ve HPA aks ile ilişkili hormon düzeyleri
ölçüldü. Sabah saat 08.00’de ACTH ölçümü için antikoagülan içeren tüpe (EDTA
;Etilendiamin tetraasetikasit) , Kortizol için antikoagülansız, jelli tüpe kan alındı ve aynı gün
içinde çalışıldı. IL-1β, TNF-α, IL-35 , CLIP, α-MSH , β-MSH, γ-MSH düzeyleri ölçümü için
6 ml kan jelli biyokimya düz tüplerine alındıktan sonra 1500 gde 10 dakika santrifuj edilerek
25
serum porsiyonlarına ayrıldı ve çalışma zamanı gelinceye kadar -80 ºC’ de muhafaza edildi.
Kortizol elektrokemilüminesans metod ile Cobas 8000 modüler sistem’de, ACTH
kemilüminesans immün ölçüm metoduyla Immulate 2000 cihazında ölçüldü.
Serum
α-MSH ve γ-MSH düzeyleri okuma aralığı değeri 0-100 ng/ml olan
yarışmalı enzim-immün ölçümüne dayanan ELISA (Phoenix Pharmaceuticals,INC, USA) kiti
ile çalışıldı. Serum β-MSH ve CLIP düzeyleri yarışmalı inhibisyon enzim immünölçümüne
dayanan ELİSA metodu ile (USCN life Science,İnc, USA) çalışıldı. Minimum ölçülebilir
değeri β-MSH için 15.3 pg/mL , CLIP için 4.89 pg/ml idi. Serum IL-1β ve TNF-α düzeyleri
sandwich enzim immun ölçüm metoduna dayanan ELISA kiti (Assaypro, USA) ile çalışıldı.
IL-1β kiti için minimum ölçülebilir değer 3.9 pg/ml, TNF-α kiti için minimum ölçülebilir
değer 0.016 ng/ml idi. Serum IL-35 düzeyi ise minumum ölçülebilir değeri 6.0 pg/ml olan
sandwich enzim immunölçüm metoduna dayanan ELISA kiti (USCN life Science,İnc, USA)
ile çalışıldı.
Çalışma verilerinin değerlendirilmesinde SPSS (Statistical Package for Social Scienses
for Windows) programının 18.00 versiyonu kullanılarak
istatistiksel analiz yapıldı.
Sonuçların değerlendirilmesinde nonparametrik Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis testleri ve
Spearrman korelasyon analizi testleri kullanıldı. Çıkan sonuçlar ortalama ± standart sapma
şeklinde ifade edildi. İstatiksel olarak p değeri <0.05 anlamlı kabul edildi.
26
4. BULGULAR
Bu çalışmaya RRMS tanısıyla izlenen 54 hasta ve 26 sağlıklı kontrol dahil edildi.
Kadın erkek oranı hasta grubunda 29/25 (%53,7/46,3), kontrol grubunda 13/13 (%50/50) idi.
Yaş ortalaması hastaların 34,25±7,87, kontrol grubunun 32,42±4,03’tü. Hastaların 26’sında
(14 kadın, 12 erkek) yorgunluk semptomu varlığı tespit edilirken %48,1, 28 (15 kadın, 13
erkek) %51,9 hastada ise yorgunluk saptanmadı. Hastaların ortalama tanı süreleri 6,15±3,55
yıldı. Yorgunluk olan, yorgunluk olmayan ve sağlıklı kontrol grubunun yaş ortalamaları
sırasıyla 34,61±8,50, 33,92±7,38, 32,42±4,03 idi. Gruplarda yaş (p=0,26) ve cinsiyet (p=0,95)
açısından anlamlı fark yoktu. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri tablo 6’da yer
almaktadır.
Tablo 6. Grupların Demografik Özellikleri.
Yaş
Cinsiyet (kadın/erkek)
Yorgunluk olan MS (26)
34,61±8,50
14/12 (%53,6/46,4)
Yorgunluk olmayan MS (28)
33,92±7,38
15/13 (%53,8/46,2)
Tüm MS (54)
34,25±7,87
29/25
(%53,7/46,3)
Sağlıklı Kontrol (26)
32,42±4,03
13/13
(%50/50)
p değeri
0,26
0,95
MS:multipl skleroz, p<0,05 anlamlı kabul edildi.
Hastaların tedavi dağılımında;
İFN-β 1a 20 (%37,0), İFN-β 1b
10 (%18,5),
glatiramer asetat 10 (%18,5), natalizumab 3 (%5,6), fingolimod 4 (%7,5), ilaçsız 7 (%12,9)
hasta vardı (Şekil 4).
Yorgunluk
olan
ve
yorgunluk
olmayan
hastaların
ölçek
sonuçlarını
karşılaştırdığımızda, FSS, NFI-MS Özet, NFI-MS 1, NFI-MS 2, NFI-MS 3, NFI-MS 4
skalaları arasında anlamlı derecede fark saptandı (her biri için P<0,01). Yorgunluk olan ve
Yorgunluk olmayan hastaların EDSS skorları arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,24) (Tablo
7).
Hastalarda özürlülük ölçeği ile yorgunluk ölçeklerini ile karşılaştırdığımızda EDSS
ile NFI-MS Özet, NFI-MS 1 ve NFI-MS 2 skorları arasında pozitif korelasyon görüldü
(sırasıyla p=0,14, p=0,14, p=0,01). EDSS ile NFI-MS 3 ve NFI-MS 4 skorları arasında ilişki
tespit edilmedi (Tablo 8).
27
Şekil 4: Hastaların Tedavileri
Yorgunluk ölçeklerini kendi aralarında karşılaştırdığımızda, FSS skoru ile NFI-MS
Özet (r=0,83, p<0,01), NFI-MS 1 (r=0,85, p<0,01), NFI-MS 2 (r=0,68, p<0,01), NFI-MS 3
(r=0,61, p<0,01) ve NFI-MS 4 (r=0,63, p<0,01) skorları arasında pozitif yönde güçlü bir
doğrusal ilişki saptandı (Tablo 8).
Tablo 7. Hastaların Yorgunluk ve Özürlülük Ölçekleri ile Değerlendirilmesi
EDSS
FSS
NFI-MS
Özet
NFI-MS 1
NFI-MS 2
NFI-MS 3
NFI-MS 4
Yorguluk
olan MS
1,34±1,09
47,88±8,78 22,30±4,34 18,46±3,30
7,88±2,33
12,07±2,59
9,30±2,92
Yorgunluk
Olmayan
MS
p değeri
0,98±1,15
22,60±7,36 12,67±5,57 10,32±4,49
4,82±2,66
8,42±3,01
6,35±2,36
P<0,01
P<0,01
P<0,01
P=0,24
P<0,01
P<0,01
P<0,01
MS: multipl sklerozis, EDSS: Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği, FSS: Fatigue Severity Scale, NFI-MS:
Neurological Fatigue Index-Multiple Sclerosis
ACTH ortalaması RRMS’de 29,20±16,69 pg/ml, kontrol grubunda 21,00±6,58 pg/ml
olup aralarında anlamlı fark saptandı (p=0,02). ACTH ortalaması yorgunluk olanlarda
30,51±16,50 pg/ml ve yorgunluk olmayanlarda 27,99±17,08 pg/ml idi (Şekil 5). Yorgunluk
olan, yorgunluk olmayan ve kontrol grubunu ACTH düzeyi açısından Kruskal-Wallis testi ile
karşılaştırdığımızda aralarında fark yoktu (her biri için p=0,05) (Tablo 9,10).
28
Tablo 8. Yorgunluk ve Özürlülük Ölçeklerinin Karşılaştırılması
EDSS
r
p
NFI-MS
Özet
0,33
0,14
FSS
r
p
0,83
<0,01
NFI-MS 1
NFI-MS 2
NFI-MS 3
NFI-MS 4
FSS
0,33
0,14
0,32
0,01
0,25
0,06
0,08
0,53
0,31
0,02
0,85
<0,01
0,68
<0,01
0,61
<0,01
0,63
<0,01
*
EDSS: Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği, FSS: Fatigue Severity Scale, NFI-MS: Neurological Fatigue
Index-Multiple Sclerosis
Şekil 5: Grupların ACTH Düzeyleri
Kortizol ortalaması RRMS grubunda 21,56±7,53 µg/dl, kontrol grubunda 15,38±5,35
µg/dl bulundu ve aralarındaki fark anlamlıydı (p<0,01). Kortizol düzeyi yorgunluk olanlarda
22,26±8,43 µg/dl ve yorgunluk olmayanlarda 20,90±6,68 µg/dl bulundu (Şekil 6). Kortizol
açısından yorgunluk ve yorgunluk olmayanlar arasında fark yokken (p=0,71), kontrol grubu
ile aralarında fark vardı (her biri için p<0,01) (Tablo 9,10).
IL-1β ortalaması MS’de 0,37±0,22 pg/ml, kontrol grubunda 0,51±0,43 pg/ml olup
aralarında anlamlı fark yoktu (p=0,09). IL-1β ortalaması yorgunluk olanlarda 0,41±0,25 pg/ml
ve yorgunluk olmayanlarda 0,34±0,18 pg/ml olarak saptandı, birbirleri ve kontrol grubuyla
aralarında fark yoktu (p=0,09) (Tablo 9,10).
29
IL-35 düzeyi ortalaması MS’de
20,50±8,30 pg/ml, kontrol grubunda 13,11±8,32
pg/ml’di aralarında önemli derecede fark vardı (p<0,01). Hastalardan IL-35 seviyesi
yorgunluk olanlarda 19,41±8,47 pg/ml ve yorgunluk olmayanlarda 21,51±8,17 pg/ml’di ve
kontrol grubuyla aralarında fark vardı (p<0,01) (Şekil 7). IL-35 açısından yorgunluk olan ve
yorgunluk olmayanlar arasında fark yoktu (p=0,46), kontrol grubu ile aralarında fark vardı
(her biri için p<0,01) (Tablo 9,10).
Şekil 6: Grupların Kortizol Düzeyleri
Şekil 7: Grupların IL-35 Düzeyleri
30
TNF-α ortalaması MS’de 3,68±5,34 ng/ml, kontrol grubunda 1,71±1,95 ng/ml olup
aralarında anlamlı fark bulunmadı (p=0,40). TNF-α düzeyi yorgunluk olanlarda 3,77±5,64
ng/ml ve yorgunluk olmayanlarda 3,60±5,14 ng/ml olduğu tespit edildi, birbirleri ve kontrol
grubuyla aralarında fark yoktu (p=0,70) (Tablo 9,10).
Tablo 9. MS ve Kontrol Grubunun Laboratuar Değerleri
RRMS
Kontrol
p değeri
ACTH (pg/ml)
29,20±16,69
21,00±6,58
0,02
Kortizol (µg/dl)
21,56±7,53
15,38±5,35
<0,01
IL-1 β (pg/ml)
0,37±0,22
0,51±0,43
0,09
IL-35 (pg/ml)
20,50±8,30
13,11±8,32
<0,01
TNF-α (ng/ml)
3,68±5,34
1,71±1,95
0,40
α-MSH (ng/ml)
0,79±0,52
0,54±0,17
<0,01
β-MSH (pg/mL)
800,99±753,08
829,14±632,94
0,19
γ-MSH (ng/ml)
1,12±0,55
0,86±0,38
0,06
CLIP (pg/ml)
55,19±50,89
219,50±192,99
<0,01
RRMS: Relapsing-remitting multipl sklerozis
α-MSH ortalaması MS’de 0,79±0,52 ng/ml, kontrol grubunda 0,54±0,17 ng/ml
bulundu ve aralarında anlamlı fark vardı (p<0,01). α-MSH ortalaması yorgunluk olanlarda
0,85±0,73 ng/ml ve yorgunluk olmayanlarda 07,3±0,18 ng/ml olarak ölçüldü ve kontrol
grubuyla aralarında önemli fark vardı (p<0,01) (Şekil 8). α-MSH açısından yorgunluk olan ve
olmayanlar arasında fark yoktu (p=0,98), kontrol grubu ile aralarında fark vardı (her biri için
p<0,01) (Tablo 9,10).
β-MSH ortalaması MS’de 800,99±753,08 pg/mL, kontrol grubunda 829,14±632,94
pg/mL olup aralarında anlamlı fark saptanmadı (p=0,19). β-MSH ortalaması yorgunluk
olanlarda 884,24±857,55 pg/mL ve yorgunluk olmayanlarda 723,69±647,67 pg/mL idi
birbirleri ve kontrol grubuyla aralarında fark yoktu (p=0,41) (Tablo 9,10).
γ-MSH ortalaması MS’de 1,12±0,55 ng/ml, kontrol grubunda 0,86±0,38 ng/ml olup
aralarında anlamlı fark yoktu (p=0,06). γ-MSH ortalaması yorgunluk olanlarda 1,08±0,53
ng/ml
ve yorgunluk olmayanlarda 1,15±0,61 ng/ml idi, birbirleri ve kontrol grubuyla
aralarında fark yoktu (p=0,17) (Tablo 9,10).
31
Şekil 8: Grupların α-MSH Düzeyleri
Tablo 10. Grupların Laboratuar Değerleri
Yorgunluk olan
MS
Yorgunluk
Olmayan MS
Kontrol
p değeri
ACTH (pg/ml)
30,51±16,50
27,99±17,08
21,00±6.58
0,05
Kortizol (µg/dl)
22,26±8,43
20,90±6,68
15,38±9,57
<0,01
IL-1 β (pg/ml)
0,41±0,25
0,34±0,18
0,51±0,43
0,09
IL-35 (pg/ml)
19,41±8,47
21,51±8,17
13,11±8,32
<0,01
TNF-α (ng/ml)
3,77±5,64
3,60±5,14
1,71±1,95
0,70
α-MSH (ng/ml)
0,85±0,73
0,73±0,18
0,54±0,17
<0,01
β-MSH (pg/mL)
884,24±857,55
723,69±647,67
829,14±632,94
0,41
γ-MSH (ng/ml)
1,08±0.50
1,15±0,61
0,86±0,38
0,17
CLIP (pg/ml)
60,05±47,84
50,67±54,04
219,50±192,99
<0,01
MS: multipl sklerozis
32
CLIP ortalaması MS’de 55,19±50,89 pg/ml, kontrol grubunda 219,50±192,99 pg/ml
olarak saptandı ve aralarında anlamlı fark vardı (p<0,01). CLIP ortalaması yorgunluk
olanlarda 60,05±47,84 pg/ml ve yorgunluk olmayanlarda 50,67±54,04 pg/ml idi ve kontrol
grubuyla aralarında önemli derecede fark vardı (p<0,01) (Şekil 9). CLIP açısından yorgunluk
olan ve olmayanlar arasında fark yoktu (p=0,40), kontrol grubu ile aralarında fark vardı (her
biri için p<0,01) (Tablo 9,10).
Şekil 9: Grupların CLIP Düzeyleri
Hastalarda HPA aks hormonları ve sitokin düzeylerininin ilişkisi tablo 11’de yer
almaktadır. Buna göre TNF-α ile sadece γ-MSH arasında pozitif korelasyon vardı (p<0,01).
IL-1 ile sadece arasında β-MSH pozitif korelasyon vardı (p=0,03).
33
Tablo 11. Hastalarda Sitokin Düzeyleri ile HPA Aks Hormonlarının İlişkisi
ACTH
(pg/ml)
Kortizol
(µg/dl)
α-MSH
(ng/ml)
β-MSH
(pg/mL)
γ-MSH
(ng/ml)
CLIP
(pg/ml)
TNF-α
(ng/ml)
r
p
0,16
0,14
0,21
0,05
0,19
0,08
-0,16
0,14
0,38
<0,01
-0,10
0,35
IL-1β
(pg/ml)
r
p
-0,04
0,71
-0,19
0,08
-0,07
0,51
0,28
0,03
0,16
0,15
0,14
0,29
IL-35
(pg/ml)
r
p
-0,72
0,52
-0,21
0,85
0,11
0,32
0,05
0,65
0,19
0,16
-0,09
0,47
34
5. TARTIŞMA
Multipl skleroz, MSS’de demiyelinizan dejenerasyon yapan, idyopatik otoinflamatuar
bir hastalıktır. Yorgunluk, hastalarda yaşam kalitesini azaltan, sık gözlenen bir belirtidir.
Günümüzde yorgunluk semptomu için bazı ilaçlar kullanılmasına rağmen tedaviye yanıt
yeterli değildir. Bu yorgunluğun
fizyopatolojisinin tam olarak anlaşılmamasından
kaynaklanıyor olabilir. Son zamanlarda fizyopatolojide HPA aks üzerinde durulmaktadır. Bu
çalışmada yorgunluk semptomlu RRMS hastalarında sitokinlerin HPA aksla olan ilişkisini
araştırıldı.
Yorgunluk, MS hastalarında yaygın ve engelleyici bir semptomdur. MS hastalığının
erken aşamasında da ortaya çıkabilir. Hastalar tarafından ‘azalmış enerji hissi, sürekli aktivite
sırasında motor kuvvetsizlik, konsantre olmakta zorluk, yorgunluk’ gibi farklı şekillerde
tanımlanabilir. Yaygın görülmesine karşın şikayetlerin öznelliği ve değişkenliği nedeniyle
değerlendirilmesi zordur. Bu nedenle pek çok kişisel yorgunluk ölçeği geliştirilmiştir (123).
Çalışmamızda yorgunluk olan hastalarda FSS, NFI-MS özet ve tüm NFI-MS alt skalaları
yorgunluk olmayan gruba göre yüksek bulundu ve aralarında önemli derecede fark vardı
(tablo 4). Ayrıca hastalarda FSS skoru ile NFI-MS özet ve alt skalaları arasında pozitif
korelasyon vardı (her biri için p<0,01). Bu MS’de yorgunluğu değerlendirmede NFI-MS özet
ölçeğinin de en az FSS skorlaması kadar duyarlı olabileceğini göstermektedir. Yorgunluk olan
MS hastalarında NFI-MS 4 ve NFI-MS 3 skorlarının daha yüksek olması, yorgunlukta uyku
ritminin etkilendiğine dikkat çekmektedir.
Çalışmada EDSS skoru yorgunluk olan hastalarda 1,34±1,09, yorgunluk olmayan
hastalarda 0,98±1,15 bulundu, aralarında anlamlı fark yoktu. Buna karşın EDSS skoru ile
NFI-MS özet p=(0,14), NFI-MS 1 (p=0,14), NFI-MS 2 (p=0,01) ve FSS skorları ile arasında
anlamlı pozitif korelasyon vardı. Bu her ne kadar EDSS skoru yorgun olan ve yorgun
olmayan grup arasında belirgin fark olmasa da bize özürlülük oranı yüksek olan hastaların
yorgunluk düzeylerinin de daha yüksek olduğunu göstermektedir. Ancak diğer açıdan
özürlülük düzeyi ile yorgunluk semptomu varlığının ilişkili olmaması diğer çalışmalarda da
görüldüğü gibi bu hasta grubunda hastalığın ilk başlangıç dönemlerinde dahi yorgunluk
bulgularının varolabileceğini göstermektedir (64,125).
MS patofizyolojisinin temeli, santral sinir sisteminde görülen inflamasyon ve
inflamasyona sekonder demiyelinizasyondur. İnflamasyonda T hücreleri önemli rol oynar. Bir
35
myelin antijenin sunumu üzerine aktifleşen T hücreleri sitokin ve inflamatuar mediyatörlerin
salgılanmasına yol açar. Özellikle T helper-1 hücreleri proinflamatuar yapıdaki TNF-α ve
interferon-γ’yı salgılatır. T helper- 17 hücreleri IL-17, IL-21, IL-22 gibi önemli inflamatuar
medyatörleri üretirler. Regülatuar T hücreleri normalde immün cevabın şiddetini kontrol eder
ve IL-10 gibi antiinflamatuar sitokinlerin üretimi ile işlevini sürdürür. Buna ek olarak T
helper-2 hücreleri makrofaj işlevini inhibe eden IL-4, IL-5 ve IL-13 üretir. MS’de
regülatuar/antiinflamatuar T hücre fonksiyonlarında bozulma veya seviyelerinde bir
düzensizlik olduğu gösterilmiştir. İnflamasyonda diğer etken B hücreleridir. B hücreleri
myelin ve oligodenrositlerin opsonizasyonuna yol açan, tamamlayıcı kaskadı aktive eden
miyeline karşı antikor üretir. Ayrıca bellek B hücreleri lenfotoksin, TNF-α gibi
proinflamatuar sitokinler üretir ve aktif T hücre farklılaşmasında antijen sunan hücreler olarak
rol oynayabilir (79). Bizim çalışmamızda IL-1β ve TNF-α düzeyleri hasta ve kontrol
grubunda farklı bulunmadı (p=0,09, p=0,70). Bunun nedeni proinflamatuar marker
düzeylerinin hastalıkta dalgalı şekilde seyredebilmesi ile ilgili olabilir (194). Ayrıca hastaların
çoğunluğunun tedavi altında olması da sitokin düzeylerini azaltmış olabilir (126-129).
İmmünolojik olarak, regülatuar T (Treg) hücreleri immun cevapta önemli bir rolü
olan, T helper hücreleri baskılayabilen hücrelerdir. Treg hücreleri defektinde otoimmun
hastalıklar gelişmektedir (130). Antijenik stimulasyon ve IL-2, TGF-β gibi sitokinlerin
etkisiyle Treg hücreleri differansiye olur. Bu differansiye T lenfositler IL-10, IL-35,CD 25 gibi
immunregülatuarlar eksprese olur (131). Sonuç olarak IL-10, TGF-β ve IL-35 Treg ilişkili
immunsüpresif sitokinler olarak görev almaktadırlar (132). Ayrıca Il-35, Th1 ve Th17
süpresyonunda da rol alır. IL-35 yapım bozukluğu ensefalomyelit, inflamatuar barsak
hastalıkları, karaciğer fibrozisi, lethal otoimmun hastalık modelleri gibi inflamatuar
hastalıkların gelişmesi ve alevlenmesi ile ilişkili bulunmuştur. IL-35 indüksiyonun deneysel
kolit ve kollajen ilişkili artriti iyileştirdiği gösterilmiştir. Allerjik hava yolu hastalığını total Ig
E düzeyini baskılayarak iyileştirmektedir (133).
2014 yılında Wang R. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada (111), IL-35’in Breg
hücrelerini ve IL-10 gibi IL-35’i üreten bir Breg alt-grubuna dönüşümünü sağladığını gösterdi.
Çalışmada farelerde deneysel otoimmün üveit modelinde IL-35’in üveiti baskıladığı
görülmüştür. Aynı zamanda IL-35 insan B hücrelerinin Breg hücrelerine dönüşümünü
indüklediği için, bu bulgular, IL-35’in otolog Breg ve IL-35+ Breg hücrelerini indüklediğini ve
otoimmün ve inflamatuvar hastalığı tedavi edebileceğini düşündürmektedir .
Jafarzadeh A. ve arkadaşlarının 2015 yılında yaptığı çalışmada (133), MS
hastalarında IL-35 seviyelerinin kontrol grubuna göre belirgin olarak yüksek olduğunu
36
bulmuşlardır. MS’li hastalarda tedavi almayanlarda ise tedavi alanlara göre düşük
bulunmuştur. Sadece tedavi alan grupla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmuştur. Bu
sonuçlarla; MS’li hastalarda tedavinin faydalı etkileri arasında serum IL-35 düzeylerindeki
artışın da yer alabileceğini belirtmişlerdir. MS’li hastalarda tedavi grubunda metilprednizolon
ve İFN-β alan hastalar bulunmaktadır. Tedavi alan grupta daha yüksek IL-35 olması, bu
ajanların T hücre fonksiyonlarını baskılayarak, inflamatuar sitokinleri (IFN-γ, IL-12, IL-17),
kemokinleri ve adhezyon meloküllerini azaltmasıyla ilgili olabilir. Bu sonuç IL-35’in
hastalıktaki rolünün başlangıçta hastalık gelişimiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Bizim çalışmamızda IL-35 düzeyi ortalaması MS’de 20,50±8,30 pg/ml, kontrol grubunda
13,11±8,32 pg/ml’di aralarında anlamlı fark vardı (p<0,01). Çoğu hastamızın tedavi altında
olması,
IL-35
yüksekliğinin
Jafarzadeh’in
çalışma
sonuçları
ile
benzer
yönde
değerlendirilebilir. IL-35 düzeyi yorgunluk olan ve yorgunluk olmayan MS hastaları arasında
fark bulunmadığından (p=0,46) MS yorgunluğunda IL-35’in bir rölü olduğu düşünülebilir.
MS’de görülen yorgunluğun HPA aksı ile ilişkisi olabileceği üzerinde durulmaktadır.
Gottschalk M. ve arkadaşlarının çalışmasında (123,124), ACTH düzeyi yorgun olan grupta
yorgun olmayanlara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Yani HPA aksı aktivasyonu
ile yorgunluk arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. EDSS skoru ile hastalık süresinin
yorgunluk üzerine etkisi olmadığı bulunmuştur. Bu çalışmada HPA aksı Kombine
Deksametozon-Kortikotropin Serbestleştirici Hormon (CRH) testi ile değerlendirilerek 15’i
yorgun, 16’sı yorgun olmayan 31 MS hastası alınmıştı. Çalışmada 25 hasta hiç tedavi
almamış hastaydı. Heesen ve ark’nın yaptığı ve 40 hastanın dahil edildiği çalışmada HPA
aksının, MS hastalarında hiperaktif ve hastalık seyriyle ilişkili olduğu görüldü. Ancak aks
aktivitesi ile yorgunluk arasında ilişki saptanmadı. (134). Çalışmada immünsüpresif alan
hastalar vardı. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde ACTH düzeyleri MS ve kontrol
grubunda anlamlı fark gösterdi (p=0,02). Ancak ACTH düzeyi açısından yorgunluk olan,
yorgunluk olmayan ve kontrol grubu arasında fark yoktu (p=0,05). Klinik açıdan bu durum
yoruma açıktır. Kortizol ortalaması MS’de 21,56±7,53 µg/dl, kontrol grubunda 15,38±5,35
µg/dl bulundu ve aralarında anlamlı fark vardı (p<0,01). Kortizol açısından yorgunluk olan
ve yorgunluk olmayanlar arasında yine bir fark yoktu (p=0,71). Hem kortizol hem de ACTH
düzeyinin kontrol grubuna göre hastalarda yüksek olması HPA aksının hiperaktif olduğunu
göstermektedir. Bu sonuç Heesen’in çalışmasıyla benzerdir. Öte yandan ACTH ve kortizol
düzeylerinin yorgunluk olan ve yorgunluk olmayan gruplarda benzer olması HPA aksı ile
yorgunluk arasında bir ilişki olmadığını göstermiştir. Bu sonuç da Heesen’nin çalışmasıyla
uyumlu, Gottschalk’ın çalışmasından farklıdır. Ancak önemli bir fark; Gottscchalk’ın
37
çalışmasında tedavi almayan hastalar çoğunluktayken, bizim ve Heesen’in çalışmasında
immünmodulatör tedavi alan hastalar çoğunluktaydı. HPA aksına etki ettiği bilinen sitokin
düzeyleri tedaviden etkilenmiş olabilir. Bu çalışmalarda çıkan farklı sonuçların açıklaması
olabilir.
MS’de görülen yorgunluğa benzer bir klinik Kronik Yorgunluk Sendromlu
hastalarda görülmektedir. Ancak bu hastalarda HPA aksı daha önce yapılan bazı çalışmalarda
hiporeaktif bulunmuştur. Bu nedenle MS’deki yorgunluk ve HPA aksı ile ilşkisi açısından
Kronik Yorgunluk Sendromundan farklı gibi görünmektedir (135). Bizim çalışmamızın
sonuçları da bu bulguları desteklemektedir.
Melanokortinler ve reseptörleri antiinflamatuar, immünmodülatuar ve davranışsal
etkileri ortaya konulmuş düzenleyici bir sistemi oluştururlar. Melanokortinler ACTH, β-MSH,
γ-MSH ve αMSH’ı kapsayan bir peptit ailesidir. Çeşitli antiinflamatuar /immünmodülatör
fonksiyonlar melanokortin sistemiyle alakalıdır. Bazıları ise MS’teki patofizyolojik süreçlerle
ilgili olabilir. Bu etkiler, çeşitli hücre tiplerinde (örneğin T hücre, makrofajlar) ve MS’i
kapsayan çeşitli inflamatuar proçeslerin de bulunduğu yolaklarda görülür. Örneğin
melanokortinlerin aktif mikrogliada ve makrofajlarda sitotoksik moleküller ve inflamatuar
mediiyatörlerin üretimini azalttıkları ve T hücrelerin immünregülatuar fonksiyonlarını
geliştirmekte rol oynadıkları gösterilmiştir. ACTH ve diğer melanokortin peptitler
proinflamatuar sitokinleri, kemokinleri (örneğin IL-1, IL-8, TNF-α) ve inflamatuar proçesteki
diğer medyatörlerin üretimini azaltır. MSH ise proinflamatuar IL-8 fonksiyonlarını azaltırken,
antiiflamatuar IL-10 sentezini artırır (79).
Bizim çalışmamızda β-MSH , γ-MSH düzeyleri yorgunluk olan, yorgunluk olmayan
MS ve kontrol grubunda farksız bulundu (p=0,41, p=0,17). Bu nedenle β-MSH , γ-MSH ile
MS ve yorgunluk arasında ilişki bulunmamıştır. α-MSH ortalaması MS’de kontrol grubundan
anlamlı derecede yüksek olmasına rağmen yorgunluk semptomu ile ilişkisizdi.
Bildiğimiz kadarıyla literatürde CLIP ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle
sonuçlarımızı karşılaştıracak çalışma mevcut değildir. Çalışmamızda MS’de ve yorgunluk
olan, yorgunluk olmayan hasta gruplarında CLIP düzeyi ilk kez çalışılmıştır. Bu açıdan
çalışmamız özellik arzetmektedir. CLIP ortalaması MS’de (55,19±50,89 pg/ml) kontrol
grubuna (219,50±192,99 pg/ml) göre anlamlı derecede düşük bulundu. Yorgunluk olan ve
yorgunluk olmayan hastalarda benzerdi. Bu bize CLIP’ın yorgunlukla ilişkisiz olduğunu ve
düşük düzeylerinin hastalıkla ilişkili olduğunu gösterebilir.
MSS’de anormalliklerin yorgunluk patogenezinde önemli rol alabileceği ileri
sürülmüştür. Buna MSS’deki sitokinler veya spesifik nöroanatomik bölgelerdeki lokalize
38
hasarlardaki inflamatuar mediyatörler neden olabilir. İmmün sistem ve endokrin sistem
etkileşimi nedeniyle, HPA aksı ve sitokinlerle olan ilişkisi MS’lilerde üzerinde durulan,
çalışmaları yapılan bir konudur. Çeşitli çalışmalarda MS’de iyi bilinen yükselmiş
proinflamatuar sitokin düzeylerinin HPA aksı hiperreaktivitesine yol açabileği savunulmuştur
(123,134). MS’de artmış olan proinflamatuar sitokinler HPA aksı değişiklikleri nedeniyle
yorgunluğun güçlü bir şekilde hissedilmesine neden olabilir. Daha önce yapılan çalışmalarda
MS’li hastalarda HPA aksını aktive ettiği bilinen bir takım proinflamatuar sitokinlerle
yorgunluk arasında ilişki bulunmuştur. IL-1’in yorgunluk üzerine direkt etkileri vardır.
Hipotalamusa etki ederek ateşe, kas ağrısına ve yorgunluğa neden olur (123). Raisonun
çalışmasında IFN-α tedavisi alan 33 hepatit C hastasını dahil etmişti. Tedavinin ACTH ve
kortizol eğrisini düzleştirdiğini ve bunun hastalarda yorgunluğu artırdığını buldular. IL-6 ve
TNF-α düzeyleri ile HPA aksı arasında ilişki bulmadılar (126). Heesen ve arkadaşları (127),
2006 yılında, yorgunluk görülen MS hastalarında,
yorgunluk olmayan hastalara göre
ortalama IFN-γ ve TNF-α üretim kapasitesinin anlamlı olarak daha yüksek olduğunu buldular.
TNF-α düzeylerinin, hastalık aktivitesinin de, yorgunlukla ılımlı derecede korele olduğunu
görmüşlerdir, bu MS’teki yorgunluğun önemli bir mediyatörü olabilir. Flachenecker ve
arkadaşları benzer şekilde MS’teki yorgunlukla TNF-α’nın ilişkili olduğunu savunmuşlardır.
Onların çalışmasında (128), yorgunluk olan bireyler, daha yüksek periferik kan TNF-α
mRNA ekspresyon seviyelerine sahipti. 2015 yılında Malekzadeh ve arkadaşlarının (129), 21
yorgunluk olan, 14 yorgunluk olmayan MS hastasıyla yaptıkları çalışmada sitokinlerin
yorgunluk üzerine etkisini araştırmışlardır. Hastaların toplam 17 tanesi immünmodülatör
tedavi almakta 18 tanesi ise almıyordu. İki grupta proinflamatuar IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL17, TNF-α, IFN-γ ve antiinflamatuar IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 sitokinleri birbirlerine benzer
bulmuştur. İstatiksel olarak sadece Il-6 ile yorgunluk arasında ilişki bulunmuştur ve IL-6’nın
yorgunlukla ilişkili bir sitokin olabileceğini savunmuşlardır (129). Bizim çalışmamızda
yorgunluk olan
ve yorgunluk olmayan hastalarda IL-1 β, IL-35 ve TNF-α
düzeyleri
benzerdi. Bu nedenle bizim çalışmamızda serum sitokin sonuçları ile yorgunluk arasında ilişki
görülmedi. Bu sonuç Raisonun, Heesen ve
Flachenecker’in sonuçlarından farklıydı.
Malekzadeh’in çalışmasında IL-1β ve TNF-α’nın yorgunlukla ilişkisi bulunmamış olması
çalışmamızda çıkan sonuçla uyumluydu.
Hastalarda sitokin düzeylerinin HPA aksına etkisini incelediğimizde çalışmamızda;
IL-35 ile hiçbir hormon arasında ilişki görülmemiştir. IL-1β ile sadece β-MSH arasında
pozitif korelasyon saptanmıştır. TNF-α ile sadece γ-MSH arasında pozitif korelasyon vardı.
Yani sitokin düzeyleri ile HPA aks aktivitesi arasında belirgin ilişki bulunmadı. Sitokin
39
düzeyleri MS’de atak ve remisyon dönemlerinde veya bazen hastalık aktivitesinden bağımsız
dalgalanma gösterebilir. Bu nedenle hastalıkta spesifik inflamatuar marker bulmak,
sitokinlerle yorgunluk arasında bir korelasyon olduğunun kanıtlamak ve sitokinlerin HPA
üzerine etkisini ortaya koymayı zorlaştırmaktadır (136).
40
6. SONUÇ VE ÖNERİLER
Yorgunluk semptomlu RRMS hastalarında sitokinlerin hipotalamo-pituiter-adrenal
aks, kortizol, ACTH ve diğer melanokortinlerle ilişkisini araştıran bu çalışmada aşağıda
belirtilen sonuçlar elde edilmiştir.
1. Hastalarda özürlülük ölçeği ile yorgunluk ölçeklerini karşılaştırdığımızda EDSS
ile NFI-MS Özet, NFI-MS 1 ve NFI-MS 2 skorları arasında pozitif korelasyon
görüldü (sırasıyla p=0,14, p=0,14, p=0,01).
2. Yorgunluk ölçeklerini kendi aralarında karşılaştırdığımızda, FSS skoru ile NFIMS Özet, NFI-MS 1, NFI-MS 2, NFI-MS 3 ve NFI-MS 4 skorları arasında
pozitif korelasyon bulundu (her biri için p<0,01).
3. Proinflamatuar sitokinlerden IL-1β ve TNF-α düzeyleri hasta ve kontrol
grubunda farklı bulunmadı (p=0,09, p=0,70).
4. Anti inflamatuar bir sitokin olan IL-35 düzeyi MS’de yüksek ve kontrol
grubundan önemli derecede farklıydı (p<0,01). IL-35 açısından yorgunluk olan
ve yorgunluk olmayanlar arasında fark yoktu (p=0,46).
5. ACTH ortalaması MS’de yüksekti ve kontrol grubuna göre anlamlı fark vardı
(p=0,02).
Buna
karşın
ACTH
ortalaması
yorgunluk
olan,
yorgunluk
olmayanlarda ve kontrol grubu ile aralarında fark yoktu (p=0,05).
6. Kortizol ortalaması MS’de yüksekti ve kontrol grubuyla arasında anlamlı fark
vardı (p<0,01). Kortizol açısından yorgunluk olan ve yorgunluk olmayanlar
arasında fark yokken (p=0,71), kontrol grubu ile aralarında fark vardı (her biri
için p<0,01).
7. α-MSH ortalaması MS’de yüksekti ve kontrol grubu ile arasında anlamlı fark
vardı (p<0,01). α-MSH açısından yorgunluk olan ve yorgunluk olmayanlar
41
arasında fark yokken (p=0,98), kontrol grubu ile aralarında fark vardı (her biri
için p<0,01).
8.
β-MSH ortalaması MS ve kontrol grubu arasında anlamlı fark yoktu (p=0,19). βMSH açısından yorgunluk olan, yorgunluk olmayanlar ve kontrol arasında fark
yoktu (p=0,98).
9. γ-MSH ortalaması MS ve kontrol grubun arasında anlamlı fark yoktu (p=0,06). γMSH açısından yorgunluk olan, yorgunluk olmayanlar ve kontrol arasında fark
yoktu (p=0,17).
10. CLIP ortalaması MS’de düşük ve kontrol grubuna göre anlamlı farklılık vardı
(p<0,01). CLIP açısından yorgunluk olan, yorgunluk olmayanlar arasında fark
yokken (p=0,40), kontrol grubu ile aralarında fark vardı (her biri için p<0,01).
11. Hastalarda
HPA
aks
hormonları
ve
sitokin
düzeylerininin
ilişkisini
incelediğimizde; TNF-α ile sadece γ-MSH arasında pozitif korelasyon vardı
(p<0,01). IL-1β ile sadece β-MSH arasında pozitif korelasyon vardı. (p=0,03).
IL-35 ile her hangi bir hormon arasında ilişki görülmedi.
12. MS hastalarında yorgunluğu saptayabilmek açısından NFI-MS özet ölçeğinin en
az FSS skorlaması kadar duyarlı olduğu görüldü.
13. IL-35’in MS hastalarında anlamlı yüksekliği saptandı.
14. HPA aksı hastalarda hiperaktiftir ancak yorgunluk ile ilişkili bulunmamıştır.
15. Hormon ve sitokinlerin salınımlarının değişken olması nedeniyle MS’de
yorgunluğun etyopatogenezindeki rollerini ortaya koymak için daha fazla
çalışmaya ihtiyaç vardır.
42
7. KAYNAKLAR
1. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J. Neurology in Clinical Practice. Tan E,
Özdamar SE (Çeviren) s.1538-1613. 5. Baskı, Ankara: Veri Medikal Yayıncılık, 2008.
2. Krupp LB, Serafin DJ, Christodoulou C. Multiple sclerosis associated fatigue. Expert Rev
Neurother 2010;10:1437-47.
3.Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal
inflammation. N. Engl J Med. 1995;332, 1351–1362.
axis
and
immune-mediated
4.Haddad J.J, Saadé NE, Safieh-Garabedian B. Cytokinesandneuro-immuneendocrineinteractions:arolefor the hypothalamic-pituitary-adrenal revolvingaxis. J.
Neuroimmunol 2002;133: 1–19.
5. Flachenecker P, Bihler I, Weber F, Gottschalk M, Toyka KV, Rieckmann P. Cytokine
mRNA expression in patientswith multiple sclerosis and fatigue. Mult Scler 2004;10:165-9.
6. Chaturvedi V, Collison LW, Guy CS, Workman CJ, Vignali DA. Cutting edge: Human
regulatory T cells require IL-35 to mediate suppression and infectious tolerance. J Immunol J
2011; 186:6661-6666.
7. Ross AP, Ben-Zacharia A, Harris C, Smrtka J. Multiple sclerosis, relapses, and the
mechanism of action of adrenocorticotropichormone. Front Neurol. 2013; 4:21.
8. Ferrante P. The puzzling natural history of multiple sclerosis: a challenge for the research
and care. J. Neurovirol. 2000; 6 (Suppl 2): 1-3.
9. Eraksoy M, Akman Demir G. Merkezi sinir sisteminin myelin hastalıkları: İçinde Öge E,
Baykam B (editor). Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları, Noroloji. İstanbul, Nobel Tıp
Kitabevleri, 2011;603-30.
10. Arlı, B: Multipl Sklerozlu Hastalarda Fraktalkin Reseptör(Cxcr1) Polimorfizmi. Uzmanlık
Tezi, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı. Ankara 2008, s.1.
11. Kurtzke JF, Page WF, Murphy FM, Norman JE. Epidemiology of multiple sclerosis in US
veterans. 4. Age at onset.Neuroepidemiology. 1992;11:226–35.
12. Taylor RS. Rehabilitation of persons with multiple sclerosis. Braddom RL (editor).
Physical Medicine and Rehabilitation. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 2000: 1177-1190.
13. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, Grasso MG, Liguori M, Marrosu G, Pozzilli C, Simone
IL, Zaffaroni M. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler.
1997;3:43–6.
14. Willer CJ, Dyment DA, Rish NJ. Twin concordance and sibling recurrence rates in
multiple sklerozis. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 12877-12882.
.
43
15. Mirza M. Multipl Sklerozun etyoloji ve epidemiyolojisi. Erciyes Tıp Dergisi 2002; 24:
40-7.
16. Kurtzke JF. Eqidemilogy of multipl sclerosis including special reference to developing
countries. Eur J Neurol, 1998; 5 (Suppl): 5-6.
17. Skender-Gazibara M, Dozic DC, Jovanovic V, Dozic S. Etiopathogenesis of multiple
sclerosis. Arch Oncology 2001; 9: 8-10.
18. Compston A, Wekerle H. The genetics of multiple sclerosis. Compston A (editor).
McAlpine‟s Multiple Sclerosis. 4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2006:
113-181.
19. Bradley W.G, Daroff R.B. Multiple Sclerosis and Other Inflammatory Demyelinating
Diseases of the central Nervous System. In;Neurology in Clinical Practice. USA,ButterworthHeinemann, 2000:1431-1463.
20. Wilier J.C, Ebers G.C. Susceptibility to multiple sclerosis: interplay between genes and
environment. Current Opinion in Neurology. 2000;13:241-247.
21. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role
of infection. Ann Neurol. 2007; 61(4):288-99.
22. Sotelo J, Martínez-Palomo A, Ordoñez G, Pineda B Varicella-zoster virus in cerebrospinal
fluid at relapses of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;63(3):303.
23.Lindsay K.W, Bone I. Multiple Sclerosis In: Neurology and Neurosurgery Illustrated
USA, Churchill-Livingstone, 1997:497-505.
24. Saud A, Miller J.R. Multiple Sclerosis. In: Rowland Lp, ed. Merritt‟s Textbook of
Neurology. USA, Williams and Wilkins Co, 1995:804-824.
25. Mastermann T, Ligers A. HLA-DR15 is associated with lower age at onset in multiple
sclerosis. Ann Neurol. 2000;48:211-219.
26. Gilroy J. Temel Nöroloji. Türkçe 1. baskı (çev. Karabudak R.) Ankara: Güneş Kitabevi,
2002:199-224.
27. Kieseier BC, Hemmer B, Hartung HP. Multiple sclerosis - novel insights and new
therapeutic strategies. Curr Opin Neurol. 2005;18:211-220.
28.C. Stadelmann, W. Bruck, Interplay between mechanism of damage and repair in
Multiple Sclerosis. J. Neurol. 2008;255:12-18.
29. Kasper LH. Shoemaker j. Multiple sclerosis immunology: The healthy immune system vs
the MS immune system Neurology 2010; 5: 2-8.
30. Trapp BD. Bo L. Mork S. Chang A. Pathogenesis of tissue injury in MS lesions. J
Neuroimmunol. 1999; 98: 49–56.
44
31. Bennett JL. Stüve O. Update on Inflammation, Neurodegeneration and Immunoregulation
in Multiple Sclerosis: Therapeutic. Implications Cli Neuropharmacol 2009; 32: 121-32.
32. Weber MS. Hemmer B. Cooperation of B Cells and T Cells in the Pathogenesis of
Multiple Sclerosis. Results Probl Cell Differ 2010; 51: 115-26.
33. Rowland LP. Merritt‟s Textbook of Neurology. 4th ed. Baltimore: Neurol In Press, 2006:
804-826.
34. Lisak D. Overview of symptomatic manegement of multiple sclerosis. J Neurosci Nurs
2001; 33: 224-230.
35. Öge AE (editor). Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları, Nöroloji. İstanbul: Nobel Tıp
Kitabevleri; 2004: 508-552.
36. Kurne A, Karabudak R. Multipl Skleroz’da sıkça karşılaşılan semptomlar ve semptomatik
tedavi prensipleri. Türkiye Klinikleri Nöroloji Dergisi, 2004; 2: 237-43.
37. Turan ÖF. Multipl skleroz. Oğul E (editor). Klinik Nöroloji, Bursa: Nobel & Güne G,
2002: 171-185.
38. Arpacı E, Mavioğlu H, Gedizlioğlu M, Çe P, Ture S. Benign multiple sclerosis: a
retrospective survey and evaluation of descriptive clinical Criteria JNS [Turkish] 2007; 13:
264-269.
39. Tournette WW, Walsh MJ, Baumhefner RW, Staugaitis SM, Shapshak P. The current
status of multiple sclerosis intra blood brain barrier IgG synthesis. Ann N Y Acad Sci 1984;
436(1): 52-67.
40. Link H, Tibbling G. Principles of albumin and IgG analyses in neurological disorders. III.
Evaluation of IgG synthesis within the central nervous system in multiple sclerosis. Scand J
Clin Lab Invest. 1977;37(5):397-401.
41. Pirtilla T, Nurmikko T. CSF oligoclonal bands, MRI and the diagnosis of MS. Acta
Neurol Scand 1995; 92: 468-47.
42. IFN beta MS Study Group. Interferon beta 1-b is effective in RRMS. I. Clinical results of
a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993; 43(4):655661.
43. Emre M. Temel Nöroloji. 1. Baskı 2012;1111-1141.
44- Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, Mc Donald WI, Davis FA, Ebers GC, et al. New
diagnostic criteria for multipl sclerosis: guidelines for research protocols. Annals of
Neurology. 1983;13:227-231.
45
45.Thompson AJ, Montalman X, Barkhof F, Brochet B, Filippi M, Miller DH, Polman CH,
Stevenson VL, McDonald WI. Diagnostic criteria for primary progressive multipl sclerosis: a
position paper. Ann Neurol. 2000; 47(6): 831-835.
46.Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K,
Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P, SandbergWollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic criteria
for multipl sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011; 69 (2): 292302).
47. Poser CM, Vesna VB. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review.
Clinical Neurology and Neurosurgery 106 (2004) 147–158
48. McDonald W , Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lub lin FD, et al.
Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:guidelines from the nternati onal
Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, (2001);50(1):121-7.
49.Sigliti-Henrietta Pelidou, S. Giannopoulus, S. Tzavidi, G. Lagos. Multiple Sclerosis
presented as clinically isolated syndrome: The need for early diagnosis and treatment.
Therapeutics and Clinical Risk Menagament. 2008;4(3):627-630.
50.Miller AE, Lublin FD, Coyle PK. Diagnosis and differential diagnosis in Multiple
Sclerosis in clinical practice. Martin Dunitz Ltd London and New York. 2003;55-102.
51.Aeron E Miller, Fred D Lublin, Patricia K Coyle. Multiple Sclerosis in Clinical
Practice.London, Taylor & Francis Group, 2003:1-29.
52. Walter G. Bradly, Robert B. Daroff, Gerald M. Fenichel, et al. Neurology in Clinical
Practice. In: Michael J. Olek, David M. Dawson (eds), Multiple Sclerosis and Other
Inflammatory Demyelinating Diseases of the Central Nervous System (3ed). Woburn,
Butterworth-Heinemann, 2000:1431-65.
53. Lewis P. Rowland. Merritt‟s Neurology. In: James R. Miller (eds), Multiple Sclerosis.
Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000:77-92.
54. Multiple Sclerosis- National clinical guideline for diagnosis and management in
primarand secondary care. Copyright © Royal College of Physicians of London 2004
55. Eraksoy M, Akman DG. Merkezi sinir sisteminin miyelin hastalıkları. Öge AE (editör).
Gstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları Nöroloji. Gstanbul: Nobel
kitabevi, 2004: 505-535.
56. Rudick RA. Cutter G. Interferon-beta for multiple sclerosis: long-term benefits Ann
Neurol 2007; 61:283-85.
57. Hartung HP. Bar-Or A. Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of
disease-modifying treatments in MS? J Neurol 2004; 251: 22-29.
46
58. Neuhaus O, Kieseier BC, Hartung HP. İmmunosuppressive Agents in Multiple
Sclerosis. Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental
NeuroTherapeutics 2007; 4, 654- 660
59. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galeta SL, Radue EW, et al.
Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:
911-923.
60. Lin R, Charlesworth J, van der Mei , Taylor BV, The genetics of multiplesclerosis. Pract
Neurol. 2012 Oct;12(5):279-88. doi: 10.1136/practneurol-2012000276.
61. Muraro PA, Bielekova B. Emerging Therapies for Multiple Sclerosis.
Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental
NeuroTherapeutics. 2007; Vol. 4, 676- 692.
62. Bradley W, Daroff R , Fenichel G, Jankovic J. Neurology in Clinical Practice Principles
of Diagnosis and Management, Fourth Edition, 2004. Part III, 60: 1631- 1664.
63. Bol Y, Duits A, Hupperts MMR, Vlaeyen WSJ, Verhey RJF. The Psikology of fatigue in
patients with multiple sklerozis. J Psychmtch Res 2009; 66: 3-11.
64.208:43. Krupp LB, Alvarez LA, LaRocca NG, Scheinberg LC. Fatigue in multiple
sclerosis. Arch Neurol .1988; 45: 435–437.
65. Schwartz CE, Coulthard-Morris L, Zeng Q. Psychosocial correlates of fatigue in multiple
sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 165–170.
66. Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines Fatigue and Multiple
Sclerosis: Evidence-Based Management Strategies for Fatigue in Multiple Sclerosis,
Washington DC: Paralyzed Veterans of America, 1998.
67. Swain MG. Fatique in chronic disease. Clin Sci 2000; 99: 1-8.
68. Krupp LB. Fatigue in Multiple Sclerosis A Guide to Diagnosis and Management, Demos
Medical Publishing İnc 2004.
69. Goebel M, Basse J, Pithan V ve ark. Acute interferon beta-1b administration alters
hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity, plasma cytokines and leukocyte distribution in
healthy subjects. Psychoneuroendocrinology. 2002;27:881.
70. Rothuizen L, Buclin T, Spertini F ve ark. Influence of interferon b1-a dose frequency on
PMC cytokine secretion and biological effect markers. J Neuroimmunol.1999;99:131-141
71. Armutlu K, Korkmaz N, Keser I, Sumbuloglu V, Akbiyik DI, Guney Z, Karabudak R.
The validity and reliability of the Fatigue Severity Scale in Turkish multiple sclerosis patients.
International Journal of Rehabilitation Research 2007;30(1):81-5.
47
72. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The fatigue severity scale.
Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch
Neurol 1989;46:1121–1123.
73. Schwartz JE, Jandorf L, Krupp LB. The measurement of fatigue: a new instrument. J
Psychosom Res 1993;37:753–762.
74. Iriarte J, Katsamakis G, de Castro P. The Fatigue Descriptive Scale (FDS): a useful tool to
evaluate fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler 1999;5:10–16.
80. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry (4th ed.). Saunders
Company, Philadelphia 1996, pp 492, 657-671, 685-690.
75. Roger J Mills, Julie F Pallant, Maria Koufali, Anil Sharma, Suzanne Day, Alan Tennant,
Carolyn A Young. Validation of the Neurological Fatigue Index for stroke (NFI-Stroke).
Health Qual Life Outcomes. 2012;15;10:51. doi: 10.1186/1477-7525-10-5.
76. Derksen A, Mokkink LB, Rietberg MB, Knol DL, Ostelo RW, Uitdehaag BM. Validation
of a Dutch version of the Neurological Fatigue Index (NFI-MS) for patients with multiple
sclerosis in the Netherlands. Qual Life Res. 2013;22(9):2435-41. doi: 10.1007/s11136-0130375-z.
77. Comi G. Why treat early multipl sclerosis patients? Curr Opin Neurol 2000; 13: 235-240.
78. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multipl sclerosis: an expanded disability
status scale (EDSS). Neurology.1983;33:1444-1452.
79. Ross AP, Ben-Zacharia A, Harris C, Smrtka J. Multiple sclerosis, relapses, and the
mechanism of action of adrenocorticotropic hormone. Frontiers in neurology. 2013;4:21. doi:
10.3389/fneur.2013.00021.
81. Bornstein SR, Chrousos GP. Adrenocorticotropin (ACTH)- and non-ACTH mediated
regulation of the adrenal cortex: Neural and immune inputs. J Clin Endocinol Metab 1999:
84: 1729-1736.
82. Buttgereit F, Scehffold A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;
62: 569-574.
83. Sarma JS, Clark ML, Humphreys SM, et al. Effects of physiological hypercortisolemia on
the regulation of lipolysis in subcutaneous adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:
626-631.
84.Canalis E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoidinducedosteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3441-3447.
85. McGaugh JL, Roozendaal B. Role of adrenal stress hormones in forming lasting
memories in the brain.Curr Opin Neurobiol 2002;12:205-210.
86. Cleare AJ. The Neuroendocrinology of Chronic Fatigue Syndrome. Endocrine Reviews,
2003, 24(2):236–252
48
87. Gottschalk M, Kümpfel T, Flachenecker P, Uhr M, Trenkwalder C, Holsboer F, Weber F.
Fatigue and Regulation of the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis in Multiple
Sclerosis. Arch Neurol. 2005;62:277-280.
88. Limone P, Ferro B ve ark. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and
cytokineproduction in multiple sclerosis with or without inferferon-treatment. Acta Neurol
Scand. 2002:105:372-377.
89.Goodkin DE. The natural history of multiple sclerosis. Rudick RA, Goodkin DE (editors).
Treatment of Multiple Sclerosis. New York: Springer-Verlag, 1992: 17–46.
90. Mohr DC, Cox D. Multiple sclerosis: empirical literature for the clinicalhealth
psychologist. J Clin Psychol. 2001; 57(4):479-99.
91.Graham A, Westerhof W, Thody AJ. The Expression of α-MSH by Melanocytes Is
Reduced in Vitiligo. Ann N Y Acad Sci 1999; 885: 470-473.
92. Luger TA, Scholzen TE, Brzoska T, Böhm M. New Insights into the Functions of αMSH
and Related Peptides in the Immune System. Ann N Y Acad Sci 2003; 994: 133140.
93. Luger TA, Brzoska T, Scholzen TE, Kalden DH, Sunderkötter C, Armstrong C, Ansel J.
The Role of α-MSH as a Modulator of Cutaneous Inflammation. Ann NY Acad Sci 2000;
917: 232-238.
94..Thody AJ et al. MSH peptides are present in mammalian skin. Peptides. 1983;4(6):813-6
95. Asadullah K, Sterry W, Trefzer U. Cytokines: interleukin and interferon therapy in
dermatology. Clinical and Experimental Dermatology 2002; 27: 578-584.
96. Kılıçturgay K. Gmmunolojiye giriG. 3. Basım. Bursa: GüneG ve Nobel Tıp Kitabevleri
1994; 72-83.
97. Money DP, O‟Reilly, Gamelli RL. Tumor necrosis factor and wound healing. Ann Surg.
1990; 211: 124-9
98. Sklavounou A, Chrysomali E, Scorilas A, et al. TNF-alpha expression and
apoptosisregulating proteins in oral lichen planus. J Oral Pathol Med 2000; 29: 370-375.
99. Erdem MT, Gulec AI, Kiziltunc A, ve ark. Increased serum levels of tumor necrosis
factor alpha in lichen planus. Dermatology 2003; 207: 367-370.
100. Jacob CO. Tumor necrosis factor alpha in autoimmunity. Immunol Today 1992; 13: 1225
101. Tokgöz G. Sitokinler. Klinik immünoloji. 1997;11:85-100.
102.Paquali L, Lucchesi C, Pecori C, Metelli MR, Pellegrini S, Ludice A, Bonucelli U. A
Clinical and laboratory study evaluating the profile of cytokine levels in relapsing remitting
49
and secondary progressive multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology. 2015;287C:5359.
103. Nowinski D, Höijer P, Engstrand T, et al. Keratinocytes inhibit expression of connective
tissue growth factor in fibroblasts in vitro by an Interleukin-1α-dependent mechanism. J
Invest Dermatol 2002; 119: 449-455
104. Loddick SA, Rothwel NJ. Neuroprotectiveeffects of human recombinant IL-1 receptör
antagonist in focal cerebral ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:932-940.
105.Kohno K, Kurimoto M. IL-18, a cytokine resembles IL-1 structurally and IL-12
functıonally but exerts its effect indepently of both. Clin. Immunol. Immunopathol
1998;86:11-15.
106. Davies CA, Loddick SA, Toulmond S, Stroemer RP, Hunt J, Rothwel NJ. The
progression and topographic distribution of IL-1ß expression after permanent middle cerebral
artery occlusion in raat. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19:87-88.
107.Collison, L.W. et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T cell
function. Nature 450, 566–569 (2007).
108.Caspi, R.R. A look at autoimmunity and inflammation in the eye. J. Clin. Invest.
2010;120, 3073–3083.
109.Yanaba, K. et al. A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5 phenotype
controls T cell–dependent inflammatory responses. Immunity 2008;28, 639–650.
110. Mauri, C. & Bosma, A. Immune regulatory function of B cells. Annu. Rev. Immunol.
2012;30, 221–241.
111. Wang RX, Yu CR, Dambuza IM, Mahdi RM, Dolinska MB, Sergeev YV, Wingfield
PT, KimSH,Egwuagu CE. Interleukin 35 induces regulatory B cells that suppress autoimmune
disease. Medicine nature . 2014;20(6):633-41. doi: 10.1038/nm.3554.
112. Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry.
American Journal of Psychiatry . 2000;157:683-694.
113. Kim YK, Na KS, Shin KH, Jung HY, Choi SH, Kim JB. Cytokine imbalance in the
pathophysiology of major depressive disorder. Progress Neuropsycho pharmacology
Biological Psychiatry. 2007;30(5):1044-1053.
114. Pan W, Kastin AJ. Penetration of neurotrophins and cytokines across the bloodbrain/blood-spinal cord barrier. Advanced Drug Delivery Reviews. 1999 ;5;36(3):291298.
115. Irwin MR, Miller AH. Depressive disorders and immünity: 20 years of progress and
discovery. Brain Behavioral İmmünology . 2007;21(4):374-383.
116.Pasic J, Levy WC, Sullivan MD. Cytokines in depression and heart failure.
Psychosomatic Medicine. 2003;65(2):181-193.
50
117. Masek K, Slansky J, Petrovicky P, Hadden JW. Neuroendocrine immune interactions in
health and disease. International Immunopharmacology 2003;3:1235-1246.
118. Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction.
Immunology Cell Biology. 2001;79:350-357.
119. Sawada M, Itoh Y, Suzumura A, Marunouchi T.Expression of cytokine receptors in
cultured neuronal and glial cells. Neuroscience Letters 1993;160:131-134.
120. J. Szelenyi. Cytokines and the central nervous system. Brain Research Bulletin 2001;54:
329-338.
121. Pichler R, Crespillo C, Maschek W, Isabel E, Soriguer F, Sfetsos K, Auböck J. Plasma
levels of α-melanotropin and ACTH-like immunoreactivities do not vary by season or skin
type in women from southern and central Europe. Neuropeptides 2004; 38: 325330
122. Millington GWM. Proopiomelanocortin (POMC): the cutaneous roles of its melanocortin
products and receptors. Clinical and Experimental Dermatology. 2006; 31: 407-412
123. Gottschalk M, Kümpfel T, Flachenecker P, Uhr M, Trenkwalder C, Holsboer F, Weber
F. Arch Neurol. 2005;62(2):277-80. Fatigue and regulation of the hypothalamo-pituitaryadrenal axis in multiple sclerosis.
125. Nagaraj K, Taly AB, Gupta A, Prasad C, Christopher R. Prevalence of fatigue in patients
with multiple sclerosis and its effect on the quality of life. J Neurosci Rural
Pract. 2013;4(3):278-82. doi: 10.4103/0976-3147.118774.
126. Raison CL, Borisov AS, Woolwine BJ, Massung B, Vogt G, Miller AH. Interferon-alpha
effects on diurnal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: relationship with
proinflammatory cytokines and behavior. Molecular Psychiatry. 2010;15(5):535-47. doi:
10.1038/mp.2008.58.
127. Heesen C, Nawrath L, Reich C, Bauer N, Schulz KH, Gold SM. Fatigue in multiple
sclerosis: an example of cytokine mediated sickness behaviour? Journal of neurology,
neurosurgery, and psychiatry. 2006 ;77(1):34-9.
128. Flachenecker P, Bihler I, Weber F, Gottschalk M, Toyka KV, Rieckmann P. Cytokine
mRNA expression in patients with multiple sclerosis and fatigue. Multiple
Sclerosis. 2004;10(2):165-9.
129. Malekzadeh A, Van de Geer-Peeters W, De Groot V, Teunissen CE, Beckerman
H, TREFAMS-ACE Study Group. Fatigue in patients with multiple sclerosis: is
it related to pro- and anti-inflammatory cytokines? Disease Markers. 2015;2015:758314. doi:
10.1155/2015/758314.
130. Singer BD, King LS, D’Alesio FR. Regulatory T cells as immunotherapy. Front
Immunol. 2014;5:46.
51
131. Peterson RA. Regulatory T-Cells: Diverse Phenotypes Integral to Immune Homeostasis
and
Suppression
Toxicologic
Patholology.2012;40(2):186-204.doi:10.1177/
0192623311430693.
132. Gravano DM, Vignali DA. The battle against immunopathology: infectious tolerance
mediated by regulatory T cells.Cellular and Molecular Life Sciences 2012;69(12):1997-2008.
doi: 10.1007/s00018-011-0907-z.
133. Jafarzadeh A, Jamali M, Mahdavi R, Ebrahimi HA, Hajghani H, Khosravimashizi
A, Nemati M, Najafipour H, Sheikhi A, Mohammadi MM, Daneshvar H. Circulating Levels
of Interleukin-35 in Patients with Multiple Sclerosis: Evaluation of the Influences of FOXP3
Gene
Polymorphism
and
Treatment
Program.
Journal
of
Molecular
Neuroscience. 2015;55(4):891-7. doi: 10.1007/s12031-014-0443-z.
134. Heesen C, Gold SM, Raji A, Wiedemann K, Schulz KH. Cognitive impairment
correlates with hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in multiple sclerosis.
Psychoneuroendocrinology. 2002;27(4):505-17.
135. Induruwa I, Constantinescu CS, Gran B. Fatigue in multiple sclerosis - a brief review.
Journal of Neurological Sciences. 2012 Dec 15;323(1-2):9-15. doi: 10.1016/j.jns.2012.08.007.
136. Giovannoni G, Thompson AJ, Miller DH, Thompson EJ. Fatigue is not associated with
raised inflammatory markers in multiple sclerosis. Neurology. 2001;57(4):676-81.
52
8. EKLER
EK-1: Fatigue Severity Scale (FSS):
YORGUNLUK ŞİDDET ÖLÇEĞİ
Hastanın adı- soyadı:
Test tarihi:
FSS, yorgunluk semptomlarının ciddiyetini derecelendiren dokuz adet farklı durumu ifade
eden kısa sorulardan oluşur. Her şıktaki durumu okuyunuz ve geçen ay içerisindeki durumu
tam yansıtan, bu durumlara katılıp yada katılmamayı değerlendiren 1’den 7’ye kadar olan
sayılardan biri işaretleyiniz. İşaretleyeceğiniz duşuk bir değer (orn:1) bu duruma kesinlikle
katılmadığınızı , yüksek bir değer ise (örn: 7) kesinlikle katıldığınızı ifade etmektedir.
Her soru icin sadece bir sayıyı (1 ile 7 arasında) işaretlemeniz gerekmektedir.
Gecen hafta boyunca gördüm ki;
1) Yorulduğum zaman motivasyonum azalmakta:........................................1 2 3 4 5 6 7
2) Egzersiz beni yoruyor:...............................................................................1 2 3 4 5 6 7
3) Cok kolay yoruluyorum:............................................................................1 2 3 4 5 6 7
4) Yorgunluk fiziksel fonksiyonuma mani oluyor:........................................1 2 3 4 5 6 7
5) Yorgunluk bana cok sık problem yaratmakta:...........................................1 2 3 4 5 6 7
6) Yorgunluğum surekli fiziksel fonksiyon yapmamı engellemekte:............1 2 3 4 5 6 7
7) Yorgunluk belli gorevlerimi ve sorumluluklarımı yerine getirmeme mani olmakta:
........................................................................................................................1 2 3 4 5 6 7
8) Yorgunluk beni engelleyen 3 şikayetimden biri halinde:...........................1 2 3 4 5 6 7
9) Yorgunluk işimi yapmama, aile ve sosyal hayatıma mani olmakta:
........................................................................................................................1 2 3 4 5 6 7
53
TOPLAM PUAN:
EK-2: Nörolojik Yorgunluk İndeksi (NFI-MS):
NFI-MS Nörolojik Yorgunluk İndeksi
İsim:
Yaş:
Cinsiyet:
Talimatlar: Açıklamalardan her biri için, son iki hafta içerisinde kendinizi nasıl hissettiğinizi e
n iyi özetleyen yanıtı işaretleyin 
1. Kolaylıkla yorulabiliyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum / Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
2. Bazen vücudumun gücünü yitiriyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum / Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
3. Kollarım/bacaklarım çok ağırlaşabiliyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum /Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
4. Vücudum yapmak istediklerime ayak uyduramıyor
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum / Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
5. Bir şeyi ne kadar uzun süre yaparsam o kadar zorlaşıyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum / Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
6. Bazen yapmakta olduğum şeyi bırakmaktan başka bir seçeneğim kalmıyor
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum / Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
7. Genellikle çoğu gün yoruluyorum
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum / Katılıyorum /Kesinlikle Katılıyorum
8. Bir şey yapmıyor olsam bile zayıf düşebiliyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum/ Katılıyorum /Kesinlikle Katılıyorum
9. Bazen genellikle basit olan şeylere gerçekten konsantre olmam gerekiyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum/ Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
10. Yorulduğumda konuşmamda sorunlar yaşıyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum/ Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
11. Gün ilerledikçe koordinasyonum kötüleşiyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum /Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
54
12. Zihinsel çaba gerçekten bütün gücümü tüketiyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum/ Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
13. Gün içinde dinlenmem gerekiyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum/ Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
14. Gün içinde uyumam gerekiyor
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum / Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
15. Gün içinde uyumak bana gerçekten iyi gelebiliyor
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum/ Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
16. Dinlenmek güne devam edebilmemi sağlıyor
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum /Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
17. Her şeyi sabahtan halletmeye çalışıyorum
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum /Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
18. Çok fazla çaba sarf etmemi gerektirecek bir şey yapmam gerektiğini bildiğim zamanlard
a, önceden dinlenmeye ya da uyumaya çalışıyorum
Kesinlikle Katılmıyorum/ Katılmıyorum / Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
19. Sanki birkaç gece boyunca uyumamışım gibi hissediyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum/ Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
20. Çok esniyorum
Kesinlikle Katılmıyorum /Katılmıyorum/ Katılıyorum / Kesinlikle Katılıyorum
21. Bazen gece sebepsizce uyanıyorum
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum / Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
22. Sabah uyandığımda kendimi tazelenmiş hissetmiyorum
Kesinlikle Katılmıyorum /Katılmıyorum/ Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
23. Sık sık sabahları yataktan çıkasım gelmiyor
Kesinlikle Katılmıyorum / Katılmıyorum/ Katılıyorum/ Kesinlikle Katılıyorum
55
EK-3: Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (Expanded Disability Status Scale -EDSS) :
Fonksiyonel sistemler
Piramidal fonksiyonlar
0. Normal
1. Özürlülük olmaksızın anormal belirtiler
2. Minimal özürlülük
3. Hafif ya da orta derecede paraparezi ya da hemiparezi veya şiddetli monoparezi
4. Belirgin paraparezi ya da hemiparezi; orta derecede kuadriparezi veya monopleji
5. Parapleji, hemipleji veya belirgin kuadriparezi
6. Kuadripleji
9. Bilinmeyen
Serebellar Fonksiyonlar
0. Normal
1. Özürlülük olmaksızın anormal belirtiler
2. Hafif ataksi
3. Orta derecede gövde ya da ekstremite ataksisi
4. Tüm ekstremitelerde şiddetli ataksi
5. Ataksi nedeniyle koordine hareketleri yapmada yetersizlik
9. Bilinmeyen
Beyinsapı Fonksiyonları
0. Normal
1. Yalnızca bulgular
2. Orta derecede nistagmus ya da diğer hafif özürlülükler
3. Şiddetli nistagmus, belirgin ekstraoküler güç kaybı ya da diğer kraniyal sinirlerde orta
derecede yetersizliği
4. Belirgin dizatri ya da belirgin diğer özürlülükler
5. Yutma ya da konuşma yeteneğinin kaybı
9. Bilinmeyen
Duyusal Fonksiyonlar
0. Normal
1. Bir ya da iki ekstremitede vibrasyon ya da şekil çizmede azalma
2. Bir ya da iki ekstremitede dokunma, ağrı ya da pozisyon duyusunda hafif azalma ve/
veya bir veya iki ekstremitede vibrasyon duyusunda orta derecede azalma veya üç ya da
dört ekstremitede tek başına vibrasyon kusuru.
3. Bir ya da iki ekstremitede dokunma veya ağrı ya da pozisyon duyusunda orta
derecede azalma ve/veya temel olarak vibrasyon kaybı; ya da üç-dört ekstremitede hafif
derecede dokunma ağrı ve/veya orta derecede tüm duyu testlerinde bozukluk.
4. Bir ya da iki ekstremitede, tek başına veya kombine, dokunma veya ağrı duyusunda
belirgin azalma ve derin duyu kaybı veya ikiden fazla ekstremitede orta derecede
dokunma ağrı ve/veya ağır derin duyu kaybı.
56
5. Bir ya da iki ekstremitede duyu kaybı veya baş altındaki vücudun hemen tamamında
dokunma veya ağrı duyusunda orta derecede azalma ve/veya derin duyu kaybı.
6. Kafa altında kalan bölümlerde temel olarak duyu kaybı
9. Bilinmeyen
Bağırsak ve Mesane Fonksiyonları
0. Normal
1. İdrara başlamada hafif derecede duraklama, idrara sıkışma hissi, idrar yapamama
2. Orta derecede idrar duraklaması idrara sıkışma, barsak ve mesanede retansiyon ya da
nadir idrar kaçırma
3. Sık idrar kaçırma
4. Neredeyse devamlı olarak kateterizasyon gereği
5. Mesane işlevlerinin kaybı
6. Barsak ve mesane işlevlerinin kaybı
9. Bilinmeyen
Görsel (optik) Fonksiyonlar
0. Normal
1. Düzeltilmiş görme keskinliğinin 20/30’dan daha iyi olduğu skotom
2. Daha kötü gözde en fazla düzeltilmiş görme keskinliği 20/30 ile 20/59 arasında
3. Daha kötü gözde geniş skotom ya da görme alanlarında orta derecede azalma, fakat en fazla
düzeltilmiş görme keskinliği 20/60 ile 20/99 arası
4. Daha kötü gözde görme alanlarında belirgin azalma ve en fazla düzeltilmiş görme
keskinliği 20/100 ile 20/200 arasında; üçüncü dereceye ek olarak daha iyi gözün
maksimal görme keskinliği 20/60 veya daha az
5. Daha kötü gözde en fazla düzeltilmiş görme keskinliği 20/200 den az: dördüncü
dereceye ek olarak daha iyi gözde en fazla görme keskinliği 20/60 veya daha az
6. Beşinci dereceye ek olarak daha iyi gözün maksimal görme keskinliği 20/60 veya
daha az
9. Bilinmeyen
Serebral (mental) Fonksiyonlar
0. Normal
1. Sadece duygulanımda değişiklik(EDSS skorunu etkilemez)
2. Zihinsel aktivitede hafif azalma
3. Zihinsel aktivitede orta derecede azalma
4. Zihinsel aktivitede belirgin azalma (orta derecede kronik beyin sendromu)
5. Demans ya da şiddetli veya yetersiz kronik beyin sendromu
9. Bilinmeyen
Diğer:
1. Yok
2. MS’e bağlanabilen diğer nörolojik bulgulardan herhangi biri
9. Bilinmeyen
57
0.0 Normal nörolojik muayene fonksiyonel sistemlerin (FS) tümünde 0 derece
0.5 Özürlülük yok, bir FS’ de minimal bulgu
1.0 Özürlülük durumu yok birden fazla FS’ de minimal bulgu (birden fazla FS’de 1.
derece)
2.0 Bir FS’ de minimal özürlülük (Bir FS de 2, diğerleri 0 veya 1. derece)
2.5 İki FS’ de minimal özürlülük (İki FS 2 diğerleri 0 veya 1. derece)
3.0 Bir FS de orta derecede özürlülük (bir FS 3. derece diğerleri 0 veya 1) ya da üç veya
dört FS’ de hafif özürlülük (üç/dört FS 2. derece, diğerleri 0 veya 1) hasta tamamen
ambulatuar
3.5 Tam ambulatuar hasta, ancak bir FS de orta derecede özürlülük (bir FS’de 3. derece )
ve bir veya iki FS’de 2. derece veya beş FS’de 2. Derece (diğerleri 0 veya 1)
4.0 Yardımsız tam ambulatuar hasta. Bir FS’de 4. derece ağır özürlülük (diğerleri 0 veya
1) günde 12 saat ve üzerinde kendine yetebilen hasta, ya da önceki basamakların
sınırlarını aşacak şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ve dinlenmeden
500 metre civarında yürüyebilir.
4.5 Günün çoğuna yakın bir bölümünde yardımsız tam ambulatuar hasta, tam gün
çalışabilir, bunun dışında aktivitesinin tam olmasında bazı kısıtlıklar olabilir veya
minimal yardıma ihtiyaç duyabilir, göreceli olarak bir FS’ de 4. derece görece olarak
ağır özürlülük (diğerleri O veya 1), ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak
şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ya da dinlenmeden 300 metre
yürüyebilir.
5.0 Yardımsız ya da dinlenmeden yaklaşık 200 metre yürüyebilir; özürlülüğü günlük
aktivitelerini tam olarak yürütmesine engel olacak kadar ağırdır (özel koşul olmaksızın
tam gün çalışmak gibi). (Genel olarak bir FS’ de 5. derece, diğerleri O veya 1; ya da
daha düşük derecelerin 4. basamaktakini aşan kombinasyonları)
0.0 Normal nörolojik muayene fonksiyonel sistemlerin(FS) tümünde 0 derece
0.5 Özürlülük yok, bir FS’ de minimal bulgu
1.0 Özürlülük durumu yok birden fazla FS’ de minimal bulgu (birden fazla FS’de 1.
derece)
2.0 Bir FS’ de minimal özürlülük (Bir FS de 2, diğerleri 0 veya 1. derece)
2.5 İki FS’ de minimal özürlülük (İki FS 2 diğerleri 0 veya 1. derece)
3.0 Bir FS de orta derecede özürlülük (bir FS 3. derece diğerleri 0 veya 1) ya da üç veya
dört FS’ de hafif özürlülük (üç/dört FS 2. derece, diğerleri 0 veya 1) hasta tamamen
ambulatuar
3.5 Tam ambulatuar hasta, ancak bir FS de orta derecede özürlülük (bir FS’de 3. derece )
ve bir veya iki FS’de 2. derece veya beş FS’de 2. Derece (diğerleri 0 veya 1)
4.0 Yardımsız tam ambulatuar hasta. Bir FS’de 4. derece ağır özürlülük (diğerleri 0 veya
1) günde 12 saat ve üzerinde kendine yetebilen hasta, ya da önceki basamakların
sınırlarını aşacak şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ve dinlenmeden
500 metre civarında yürüyebilir.
4.5 Günün çoğuna yakın bir bölümünde yardımsız tam ambulatuar hasta, tam gün
çalışabilir, bunun dışında aktivitesinin tam olmasında bazı kısıtlıklar olabilir veya
minimal yardıma ihtiyaç duyabilir, göreceli olarak bir FS’ de 4. derece görece olarak
ağır özürlülük (diğerleri O veya 1), ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak
şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ya da dinlenmeden 300 metre
yürüyebilir.
58
5.0 Yardımsız ya da dinlenmeden yaklaşık 200 metre yürüyebilir; özürlülüğü günlük
aktivitelerini tam olarak yürütmesine engel olacak kadar ağırdır (özel koşul olmaksızın
tam gün çalışmak gibi). (Genel olarak bir FS’ de 5. derece, diğerleri O veya 1; ya da
daha düşük derecelerin 4. basamaktakini aşan kombinasyonları)
5.5 Yardımsız ya da dinlenmeksizin yaklaşık 100 metre yürüyebilir; özürlülük günlük
aktiviteleri engelleyecek kadar ağırdır. (Genel olarak bir FS’de 5. derece, diğerleri O veya
1; ya da daha düşük derecelerin 4. basamaktakini aşan kombinasyonları)
6.0 Yaklaşık 100 metre dinlenerek veya dinlenmeden yürüyebilmek için aralıklı ya da tek
taraflı sabit destek (koltuk değneği, baston vb.) gerekir. (FS eşdeğerleri ikiden çok FS’ de
3 ve daha fazla dereceden bozukluk kombinasyonları)
6.5 Dinlenmeden 20 metre yürüyebilmek için sabit iki taraflı destek (koltuk değneği.
Baston v.b.) gerekir. (FS eşdeğerleri ikiden çok FS’ de 3 ve daha fazla dereceden
bozukluk kombinasyonları)
7.0 Yardımla bile 5 metrenin ötesinde yürüyemez, esas olarak tekerlekli sandalyeye
bağımlıdır, tekerlekleri kendisi çevirir ve kendisi tekerlekli sandalyeye geçebilir:
yaklaşık günde 12 saat ya da daha fazla tekerlekli sandalyede geçirebilir. (Genel olarak
FS eşdeğerleri bir FS de 4. derece ya da daha fazla; nadiren piramidal 5. derece)
7.5 Birkaç adımdan fazlasını atamaz, tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, tekerlekli
sandalyeye geçişte yardım gerekebilir; tekerlekli sandalyeyi kendisi çevirir ancak
standart tekerlekli sandalyede tüm gününü geçiremez, motor tekerlekli sandalye
gerekebilir. (Genel olarak FS ve eşdeğerleri 4. derece bozukluk veren birden fazla FS)
8.0 Esas olarak yatağa ya da sandalyeye bağımlı, ya da tekerlekli sandalye hareket
edebilir, günün çoğunu yatak dışında geçirebilir; birçok işini kendisi görebilir. (FS
eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü dereceleri içerir)
8.5 Günün çoğunda yatağa bağımlıdır; kolunu/kollarını bir dereceye kadar etkili olarak
kullanabilir. Bazı işlerini kendisi görebilir. (FS eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde
ve üstü dereceleri içerir)
9.0 Ümitsizce yatağa bağımlı; iletişim kurabilir ve yemek yiyebilir (genel FS
Eşdeğerlerinin çoğu grade 4+ kombinasyonları).
9.5 Tamamen çaresiz yatalak; etkin iletişim kurulamaz ya da yiyemez, yutamaz
(genel FS eşdeğerleri hemen hepsi grade 4+ kombinasyonları).
10.0 MS’ e bağlı ölüm.
59
EK-4: Etik Kurul Onay Formu
60