tđp ıı dđabetes mellđtuslu hastalarda tđrođd dđsfo ksđyo ları ı

T.C
SAĞLIK BAKALIĞI ĐSTABUL
EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTAESĐ
AĐLE HEKĐMLĐĞĐ
Koordinatör Şef Uzm. Dr. Cüneyt MÜDERRĐSOĞLU
TĐP II DĐABETES MELLĐTUSLU HASTALARDA
TĐROĐD DĐSFOKSĐYOLARII
DEĞERLEDĐRĐLMESĐ
Dr. Mehmet Han ALĐŞA
AĐLE HEKĐMLĐĞĐ UZMALIK TEZĐ
ĐSTABUL 2009
TEŞEKKÜR
Aile Hekimliği ihtisasım sırasında yetişmemde emeği geçen koordinatör şefimiz
Sayın Uzm. Dr. Cüneyt MÜDERRĐSOĞLU’ na,
Rotasyonlarımın birer klinik tecrübe ve bilimsel havuza dönüşmesi için çaba
harcayan hocalarım 1. Cerrahi klinik şefi Doç. Dr. Acar AREN, Kadın Hastalıkları ve
Doğum klinik şefleri Prof. Dr. Serpil BOZKURT ve Doç Dr. Birtan BORAN, Şişli
Eğitim
ve
Araştırma
Hastanesi
Psikiyatri
klinik
şefi
Doç.
Dr.
Oğuz
KARAMUSTAFALIOĞLU, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hastalıkları
klinik şefi Prof Dr. Murat ELEVLĐ’ ye en derin teşekkür ve saygılarımı sunarım.
Hastanemizde daha güzel bir ortamda, daha kaliteli bir eğitim alabilmemiz ve
kaliteli hizmet verebilmemiz için çalışan sayın başhekimimiz Dr. Özgür YĐĞĐT’ e,
Rotasyon yaptığım kliniklerdeki tüm şef yardımcılarına, uzmanlara, iyi ve kötü
günleri birlikte geçirdiğimiz sevgili asistan arkadaşlarıma,
Hayatımın her anında yanımda olan, mesleğimin yoğunluğunu anlayışla karşılayan,
varlığından sonsuz mutluluk duyduğum eşim Bedia ALĐŞAN ve hayatımın anlamı olan,
yoğun geçen asistanlık günlerimde onlara yeterince vakit ayıramadığım çocuklarım Ömer
Faruk ve Yusuf Talha’ ya çok teşekkür ederim.
Mehmet Han ALĐŞAN
Đstanbul 2009
i
ĐÇĐDEKĐLER
Sayfa No
TEŞEKKÜR………………………………………………………………………….. i
ĐÇĐNDEKĐLER………………………………………………………………………..ii
KISALTMALAR………………………………………………………………….......iv
TABLOLAR……………………………………………………………………..........v
GRAFĐKLER……………………………………………………………………….....vi
ÖZET…………………………………………………………………………...……..vii
GĐRĐŞ ve AMAÇ………………………………………………………………………1
GENEL BĐLGĐLER……………………………………………………………………3
DĐABETES MELLĐTUS……………………………….………………….3
Tarihçesi …………………………………… ……………..………….......4
Sınıflama……………………………… ……………..……………………5
Epidemiyoloji…………………………………… ……………..…….......12
Diabetes Mellitus Đçin Tanı Kriterleri…………………………………….13
Tip 2 DM ..............………………………………………………………..18
Klinik bulgular…………………………………………………………….23
Komplikasyonlar.................................................................................... .....24
Diabetes Mellitusun Tedavisi……………………………………...……...25
TĐROĐD........................................................................................................28
Tiroid bezi anatomisi ve histolojisi………………………………………..28
Tiroid hormonlarının fizyolojik etkileri…………………………………..30
Tiroid bezi fonksiyonunun regülasyonu…………………………………..33
Hipotiroidizm……………………………………………………………...33
Hipotiroidizm sebepleri……………………………………………………34
Hipotiroidizm klinik belirtileri……………………………………............35
Hipotiroidizm tanısı……………………………………………………….38
ii
Tirotoksikoz ve hipertiroidizm ……………...............................................38
Graves hastalığı………………………………………………………......40
Subklinik tiroid hastalıkları…………………………………………… …42
Subklinik hipotiroidi………………………………………………………42
Subklinik hipertiroidi…………………………………………………......44
Tiroiditler……………………………………………………………........45
Otoimmün tiroiditler………………………………………………………46
MATERYAL METOD…………………………………………………………………50
BULGULAR…………………………………………………………………….. ……52
TARTIŞMA…………………………………………………………………………….60
SONUÇ…………………………………………………………………………. …….67
KAYNAKLAR……………………………………………………………………........68
iii
KISALTMALAR
ADA
: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği)
DM
: Diabetes Mellitus
WHO
: Dünya Sağlık Örgütü
GDM
: Gestasyonel Diabetes mellitus
IGT
: Bozulmuş glikoz toleransı
IFG
: Bozulmuş açlık glukozu
OAD
: Oral Antidiabetik
OGTT
: Oral Glukoz Tolerans Testi
TRH
: Tirotropin Salgılatıcı Hormon
TSH
: Tiroid Stimülan Hormon
T3
: Triiodotironin
T4
: Tiroksin
sT3
: Serbest Triiodotironin
sT4
: Serbest Tiroksin
TFT
: Tiroid fonksiyon testleri
iv
TABLOLAR LĐSTESĐ
Tablo 1 : DM ‘un etyolojik sınıflaması ( ADA 2003 )…………………………………...7
Tablo 2 : DM tanı kriterleri………………………………………………………………13
Tablo 3 : OGTT endikasyonları………………………………………………………….14
Tablo 4 : Glukoz toleransının sınıflaması………………………………………………..15
Tablo 5 : WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu……………………………………….16
Tablo 6 : National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine göre OGTT yorumu…....16
Tablo 7 :Gebelerde 100 gr glikoz ile OGTT yorumu…………………………………....17
Tablo 8 :HbA1c değerleri ile ortalama plazma glukozu arasındaki korelasyon……...….17
Tablo 9 : Đnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler…………………….…...19
Tablo 10: Hiperglisemi semptomları…………………………………………………..…23
Tablo 11: Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı…………………………………...…52
Tablo 12:Gruplar arasındaki HbA1C, AKŞ, sT4, TSH ortalamaları…………………..…53
Tablo 13: Gruplar arasındaki tiroid hastalığı alt grupları dağılımı………………….……56
Tablo 14: Gruplar arasındaki tiroid fonksiyonları dağılımı………………………………56
Tablo 15: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluklarının cinsiyet dağılımı..57
Tablo 16:Tiroid fonksiyon bozukluklarının diyabet yaşı, AKŞ ve HbA1C ilişkisi………58
v
GRAFĐKLER LĐSTESĐ
Grafik 1: Gruplar arasında yaş ve cinsiyet grafiği………………………………….…53
Grafik 2: Gruplar arasındaki sT4 ve TSH oranı grafiği……………………………….54
Grafik 3: Tip 2 diyabet hastalarda kan şekeri regülasyonu…………………………....54
Grafik 4: Tip 2 diyabet ve kontrol grubu HbA1C oranları grafiği…………………….55
Grafik 5: Tip 2 diyabet ve kontrol grubu AKŞ oranları grafiği……………………….55
Grafik 6: Gruplar arasındaki tiroid fonksiyonları oranları……………………………..57
Grafik 7: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluğu ile AKŞ ilişkisi……..58
Grafik 8: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluğu ile HbA1C ilişkisi….59
vi
ÖZET
Diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonunu gösteren çok sayıda çalışma rapor
edilmiştir. Bizim bu çalışmadaki amacımız Tip 2 DM hastalarında tiroid disfonksiyonu
sıklığını saptamak, tiroid disfonksiyonu ile diyabet regülasyonu arasındaki ilişkiyi
göstermek ve bunu literatürlerdeki prevalansla kıyaslamaktır.
Çalışmaya Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye ve diyabet
polikliniklerinde takip edilmekte olan, 30 yaş ve üzerinde Tip 2 Diabetes Mellitus tanısı
alıp diyet, oral hipoglisemik ajanlar ve/veya insülin tedavisi görmekte olan hastalardan
seçilen 536 kadın, 464 erkek toplam 1000 kişi alındı. Bu hastaların yaşları 34 - 93 arasında
(ortalama 63,07 ± 10,09 ) ve bilinen diyabet süreleri 1 – 35 yıl arasında (ortalama 9,12±
6,76 ) değişim gösteriyordu.
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının hasta yaşı ortalamaları istatistiksel farklılık
göstermemiştir (p=0,956). Tip 2 DM ve kontrol gruplarının cinsiyet dağılımları istatistiksel
farklılık göstermemiştir (p=0,273). Tip 2 DM grubunun HbA1c ortalamaları kontrol
grubundan istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,0001). Tip 2 DM
grubunun açlık kan şekeri ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı
farklılık göstermiştir (p=0,0001). Tip 2 DM grubunun sT4 ortalamaları kontrol grubundan
istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,005).
vii
Tip 2 DM ve kontrol grubunun TSH ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık göstermemiştir (p=0,152).
Çalışmaya alınan 1000 Tip 2 diyabetik hastanın % 19,5’ inde HbA1c < 7 (iyi
glisemik kontrollü) bulundu. HbA1c ≥ 7 olanların (kötü glisemik kontrollü) oranı % 80,5
olarak bulundu.
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının tiroid hastalıkları alt gruplarının dağılımları
istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,309). Tip 2 DM ve kontrol gruplarının TFT
(Tiroid fonksiyon testleri) normal, hipertiroidi, hipotiroidi dağılımları istatistiksel farklılık
göstermemiştir (p=0,360, p=0,150). Tip 2 DM grubunda hipotiroidi varlığı 45 (%4,5) iken
kontrol grubunda 3 (%2,4), Tip 2 DM grubunda hipertiroidi varlığı 59 (%5,9) iken kontrol
grubunda 3 (%2,4) olduğu dikkati çekmiştir. Tip 2 DM grubu ile kontrol grubunda
hipotiroidi dağılımları istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,360), Tip 2 DM grubunda
hipotiroidi olma olasılığı kontrol grubuna göre OR:0,83 bulunmuştur. (OR:odds ratio:olma
olasılığı).
Tip 2 DM grubu ile kontrol grubunda hipertiroidi dağılımları istatistiksel farklılık
göstermemekle birlikte (p=0,150), Tip 2 DM grubunda hipertiroidi olma olasılığı kontrol
grubuna göre OR:2,06 bulunmuştur. TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının
cinsiyet dağılımları istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,191).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının hasta yaşı ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,043). Hipertiroidi grubunun yaş ortalaması TFT
Normal ve hipotiroidi gruplarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş
(p=0,041, p=0,045), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir
(p>0,05).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının diyabet yaşı ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipotiroidi grubunun diyabet yaşı ortalaması
TFT normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,048),
Hipertiroidi grubunun diyabet yaşı ortalaması hipotiroidi grubundan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,016), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının HbA1C ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipertiroidi grubunun HbA1c ortalaması TFT
normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,046), diğer
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05).
viii
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının açlık kan şekeri ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipertiroidi grubunun açlık kan şekeri
ortalaması TFT normal ve hipotiroidi grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede
yüksek bulunmuş (p=0,004, p=0,005), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark gözlenmemiştir (p>0,05).
Biz bu çalışmamız sonrasında özellikle diyabet regülasyonunda zorlanılan
hastalarda olmak üzere yıllık tiroid fonksiyon testi yapılmasının doğru bir yaklaşım
olacağını düşünmekteyiz.
ix
GĐRĐŞ VE AMAÇ
Diabetes Mellitus ve tiroid hastalıkları toplumda sık görülen endokrin
hastalıklarıdır. Yaklaşık 19 milyon Amerikalı ve tüm dünyada 150 milyon kişi diyabet
hastasıdır ve 2025 yılında bu rakamın ikiye katlanacağı düşünülmektedir (1).
Diyabet prevalansı endişe verici bir hızla artmaktadır. Amerika Birleşik
Devletlerinde tüm yetişkinlerin %9’undan fazlasına, 60 yaş ve üstündeki yetişkinlerin
de %20’ sine diyabet tanısı konmaktadır. Bozulmuş açlık glukozu olanlar da
eklendiğinde ABD’ deki yetişkin popülasyonun yaklaşık üçte birinde glukoz
metabolizmasının anormal olduğu ortaya çıkmaktadır (1). Dünyada tüm yaş grupları
için diyabet prevalansının 2000 yılında %2,8 olduğu tahmin edilmekte ve ileriki yıllarda
artması beklenmektedir (2,3,4,5). Diabetes mellitus prevalansı farklı toplumlar arasında
oldukça değişkendir (3,6,7,8). Türkiye’de 1997-98 yılları arasında yapılan ve 20 yaş
üzeri 24788 kişinin katıldığı Türkiye Diabet Epidemiyolojisi (TURDEP) çalışmasında
Tip 2 DM prevalansı %7,2 ve IGT (Bozulmuş Glukoz Toleransı) prevalansı ise %6,7
olarak saptanmıştır (7,8).
Diyabet ve tiroid hastalıkları arasındaki ilişki gösterilmiştir (9,10). Diyabetik
hastalarda tiroid disfonksiyon prevalansını gösteren çok sayıda çalışma rapor edilmiştir.
1
Aşikar ya da subklinik olsun tiroid hastalıkları hem tip 1 hem de tip 2 DM’ de % 10–15
prevalansla rölatif olarak sık görülmektedir (11,12,13). Kadınların erkeklerden daha sık
etkilendiği ve hipotiroidinin hipertiroididen daha sık olduğu görülmüştür. Subklinik
hipotiroidi yaklaşık her 20 tip 2 diyabetik kadından birini etkilemektedir (12).
Tip 1 DM ile tiroid hastalıklarının birlikteliği açıkça gösterilmişken, Tip 2 DM
hastalarında tiroid hastalığı birlikteliği ile ilgili daha az bilgi vardır (6,14,15).
Bizim bu çalışmadaki amacımız Tip 2 DM hastalarında tiroid disfonksiyonu
sıklığını saptamak, tiroid disfonksiyonu ile diyabet regülasyonu arasındaki ilişkiyi
göstermek ve bunu literatürlerdeki prevalansla kıyaslamaktır.
2
GEEL BĐLGĐLER
DĐABETES MELLĐTUS
Amerikan Diyabet Cemiyeti Uzmanlar Komitesinin Diabetes Mellitusun tanı
ve sınıflamasına ait bildiride, tip 2 diyabet göreceli bir insülin yetersizliği ile birlikte
hakim olan insülin direncinden, hakim olan bir insülin sekresyon defekti ile birlikte olan
insülin direncine kadar değişen bir tablo içerisinde tanımlanmıştır (16).
Diğer bir tanımla Diabetes Mellitus (DM); Đnsülin sekresyonu, insülin etkisi
veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, yağ, protein ve karbonhidrat
metabolizması bozukluğuyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile karakterize, multipl
etyolojili kronik bir metabolik hastalık olarak tanımlanır (17,18,19).
DM’ un etkileri çeşitli organlarda uzun süreli hasar, fonksiyon bozukluğu ve
yetersizliği içerir. Klinik olarak karakteristik belirtileri olan susama, poliüri, görme
bulanıklığı ve kilo kaybı ile ortaya çıkabilir. En ağır formları ise ketoasidoz ve
hiperosmolar nonketotik komadır ve tedavi edilmezse stupor, koma, hatta ölümle
sonuçlanabilir. DM’ un uzun dönemdeki etkileri, progresif gelişen spesifik
3
komplikasyonlara yol açar. Bunlar mikrovasküler komplikasyonlar (potansiyel körlüğe
gidebilen retinopati, renal yetersizlikle sonuçlanabilen nefropati ve nöropati) ve
makrovasüler komplikasyonlar (miyokard infarktüsü, inme ve periferik arter hastalığı)
olarak 2 grupta incelenebilir (20,21).
Diyabet gelişiminde çeşitli patogenetik mekanizmalar rol oynar. Bunlar mutlak
insülin eksikliğine yol açan pankreas β hücre harabiyeti ve insülin direncine yol açan
diğer nedenlerdir. Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki anormallikler,
insülin eksikliği veya duyarlılığında azalma sonucu insülinin hedef dokulardaki
etkisinin yokluğuna bağlıdır. Bugün artık anlaşılmıştır ki diabetes mellitus, glukoz
intoleransının ortak payda olduğu genetik ve klinik olarak heterojen bir grup bozukluğu
içermektedir (26,27,28,29).
DĐABETES MELLĐTUS’U TARĐHÇESĐ
Diyabetes mellitus’ a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır
papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşşırı idrara çıkma ile
seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında
“Medhumeh” adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla”
seyreden bir hastalıktan bahsedilmiştir. Hastalığa ilk kez diyabet adını M.S. 130 – 200
yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermistir (22). Büyük Türk Đslam
alimi Đbn-i Sina’da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde
tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak
okutulmuştur (23).
Thomas Willis 1600’lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı
olduğğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir.
1980’li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay
pankreasın bulunması, vede diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve
immünsüpresif tedavilerin gelistirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan
insülin olan Lys-pro’nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma
girmesinden sonra günümüzde halen çalısmaların ağırlık noktası oral insülin,
immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak görülmektedir (24).
4
SIIFLAMA
Diabetes mellitus için kabul gören geniş kapsamlı ilk sınıflama 1980’ de WHO
tarafından yayınlanmıştır ve 1985’ de yenilenmiştir. 1980’de yapılan sınıflamada WHO
Diabetes Mellitus Exper Komitesi diyabeti 2 sınıfa ayırmaktadır: 1)Đnsüline bağımlı
Diabetes Mellitus (IDDM) veya Tip 1 Diabetes Mellitus 2) Đnsüline bağımlı olmayan
Diabetes Mellitus (NIDDM) veya Tip 2 Diabetes Mellitus. 1985’ de yapılan yenilemede
sınıflamaya “Malnutrisyona bağlı diabet” terimi eklenmiştir. Günümüz eksper komitesi
ise son yapılan araştırmalar ve gelişmeleri göz önüne alarak bu sınıflamaya bazı
değişiklikler getirilmesini önermiştir (17).
“Đnsüline bağımlı Diabetes Mellitus (IDDM)” ve “Đnsüline bağımlı olmayan
Diabetes Mellitus (NIDDM)” terimlerinin daha fazla kullanımı önerilmemektedir. Bu
terimler hem kafa karıştırmaktadır hem de hastaları patogenezden çok uygulanan tedavi
şekline göre sınıflamaktadır.
Tip 1 ve Tip 2 terimlerinin kulanımı devam etmektedir. Tip 1 etyolojik terimi
esas olarak pankreatik adacık hücre yıkımına bağlı olan ve ketoasidoza eğilimli vakaları
içermektedir. Tip 1, etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen (idiopatik) ve
otoimmnun proçese dayanan vakaları içerir. Pankreasta otoimmun olmayan β hücre
yıkımına veya yetersizliğine neden olan spesifik nedenleri kapsamaz (örneğin kistik
fibrozis, mitokondrial defektler, vb). Bu tipe sahip bireyler “diabetes mellitus” dan
önceki klinik evrelerde tanınabilirler.
Tip 2 Diabetes Mellitus; hemen her zaman insülin rezistansı ile beraber olan
insülin sekresyonundaki defekt(ler)den kaynaklanan, diyabetin en sık görülen formudur.
“Malnütrisyona bağlı Diabetes Mellitus (MRDM)” teriminin kaldırılması
önerilmektedir. Malnütrisyon bazı diyabet tiplerinin ekspresyonunu etkileyebiliyor gibi
görünse de, malnütrisyon ve protein eksikliğinin diyabete neden olduğunu gösteren
kanıtlar ikna edici değildir. MRDM’ nin subtipi olan “Protein-düşük Pankreatik Diyabet
(PDPD veya PDDM)” inmalnütrisyonun module veya modifiye ettiği bir diyabet formu
olduğu düşünülebilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir. MRDM’ nin diğer formu olan
Fibrokalkülöz Pankreatik Diyabet (FCPD) artık ekzokrin pankreasın diyabete neden
olabilen bir hastalığı (Fibrokalkülöz pankreatopati) olarak sınıflandırılmaktadır.
5
“Bozulmuş glukoz toleransı (IGT)” sınıfı; kendisinin diyabet olmadığı ve
herhangi bir hiperglisemik bozuklukda görülebileceği gösterildiğinden beri artık
bozulmuş glukoz regülasyonunun bir evresi olarak sınıflanmaktadır.
Bozulmuş açlık glisemisi (IFG) klinik evresi; açlık glukoz değerleri normal
sınırın üzerinde olan, fakat diyabet için tanısal değerin altında bulunan bireylerin
sınıflaması için geliştirilmiştir.
Gestasyonel diyabet terimi kalmaktadır fakat artık daha önce Gestasyonel
Bozulmuş Glukoz Toleransı (GIGT) ve Gestasyonel Diabetes Mellitus olarak sınıflanan
grupları da içermektedir.
Amerikan Diabet Cemiyeti (ADA)’ nin, büyük ölçüde Diabetes Mellitus Exper
Komitesi’ nin 2003’ te sunduğu diyabet tanı ve sınıflama kılavuzunun verilerine
dayanarak yayınladığı raporda önerilen diğer değişiklikler (25).
Tip 1 DM geliştirme riski yüksek olan bireyler pankreatik adacıklarda otoimmun
patolojik olayın serolojik kanıtıyla ve genetik markırlarla sıklıkla tanınabilir. Tip 2 DM’
da ise tanı konmadan önceki asemptomatik dönemde, açlık halinde veya oral glukoz
yüklemesini takiben plazma glukozunun ölçümü ile karbonhidrat metabolizmasındaki
anormalliğin saptanması mümkündür.
ETYOLOJĐK SIIFLAMA (Tablo 1)
2003’ de ADA’ nin yayınladığı kılavuza (25) göre diyabet 4 klinik sınıfa
ayrılmıştır:
1. Tip 1 DM (mutlak insülin eksikliğine yol açan β hücre destrüksiyonuna bağlı).
2. Tip 2 DM (insülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defektine
bağlı).
3. Diğer nedenlere bağlı spesifik diabet tipleri: Genetik β hücre fonksiyonu
defektleri, insülin etkisinde genetik defektler, ekzokrin pankreas hastalıkları (kistik
fibrozis gibi), ilaç veya kimyasal maddelere bağlı (AIDS tedavisinde veya organ
transplantasyonundan sonra kullanılan ilaçlar gibi).
4. Gestasyonel DM (GDM) (gebelik sırasında tanısı konan)
6
Tablo 1 : Diabetes Mellitus’un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)
1. Tip 1 diyabet (Genelde mutlak insülin eksikliğine sebep olan β-hücre yıkımı
vardır.)
1. Đmmün aracılıklı
2. Đdyopatik
2. Tip 2 Diyabet ( Đnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti
ile karakterizedir.)
3. Diğer spesifik diyabet tipleri
1. Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler
1. MODY 3 ( kromozom 12, HNF-1 a )
2. MODY 2 ( kromozom 7, glukokinaz )
3. MODY 1 ( kromozom 20, HNF-4 a )
4. Mitokondrial DNA
5. Diğerleri
2. Đnsülin etkisinde genetik defektler
Tip A insülin rezistansı, lepreçaunizm, Rabson- Mendenhall Sendromu, Lipoatrofik
diyabet, diğerleri
3. Ekzokrin pankreas hastalıkları
Pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis, hemokromatozis,
fibrokalkülöz pankreatopati, diğerleri
4. Endokrinopatiler
Akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromositoma, hipertiroidizm,
somatostatinoma, aldesteronoma, diğerleri
5. Đlaç ya da kimyasal ajanlar
Vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksit, betaadrenerjik agonistler, tiazidler, dilantin, alfa-interferon, diğerleri
6. Đnfeksyonlar
Konjenital rubella, CMV, diğerleri
7. Đmmün aracılıklı nadir görülen diyabet formları
Stiff-man sendromu, anti-insülin reseptör antikorları, diğerleri
8. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar
Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram sendromu,
Friedreich ataksisi, Huntington koresi, Laurence-moon-biedl sendromu, myotonik
distrofi, porfiri, Prader – willi sendromu, diğerleri
4. Gestasyonel diyabetes mellitus
7
1.Tip 1 DM (Genellikle mutlak insülin yetersizliğine sebep olan β-hücre
yıkım vardır.)
a) Đmmun aracılıklı diyabet
Önceden insüline bağımlı diabetes mellitus (IDDM), Tip 1 DM veya juvenil
başlangıçlı diyabet olarak da ifade edilen bu diyabet formu, tüm diyabetlilerin %5-10’
unu oluşturur ve pankreatik β hücrelerinin hücresel aracılıklı otoimmun destrüksiyonu
sonucu gelişir. Βeta hücrelerinin immun yıkımının markırları islet cell (adacık hücre)
otoantikorları,
insülin
otoantikorları,
glutamik
asit
dekarboksilaz
antikorları
(AntiGAD65) ve tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2β otoantikorlarıdır. Açlık hiperglisemisi
ilk saptandığı zaman bu otoantikorlardan biri veya daha fazlası vakaların %85-90’ ında
mevcuttur. Ayrıca hastalık DQA ve DQB genleriyle bağlantılı güçlü bir HLA
birlikteliğine (ilişkisine) sahiptir ve DRB genlerince etkilenir. Bu HLA-DR/DQ allelleri
predispozan veya protektif olabilir.
Diyabetin bu formunda β hücre destrüksiyonunun hızı oldukça değişkendir; bazı
bireylerde hızlı iken (özellikle infantlar ve çocuklarda) bazılarında ise yavaştır (özellikle
erişkinlerde). Bazı hastalar (özellikle çocuklar ve adolesanlar) hastalığın ilk
prezentasyonu olarak ketoasidozla başvurabilirler. Đmmun racılıklı diyabet sıklıkla
çocukluk ve adolesan dönemde ortaya çıksa da, her yaşta, hatta 8.ve 9.dekadlarda bile
görülebilir.
Β hücrelerinin otoimmun destrüksiyonunun birden fazla genetik predispozisyonu
vardır ve halen çok azı tam aydınlatılmış çevresel faktörlerle ilişkilidir. Bu tip diyabetli
hastalar nadiren obez olsalar da obezitenin varlığı tanıyla uyuşmaz değildir (olmazsa
olmaz değildir). Bu hastalar ayrıca çeşitli otoimmun hastalıklara eğilimlidirler (Graves,
Hashimoto, Addison, vitiligo, çölyak, otoimmun hepatit, myastenia gravis ve pernisiyöz
anemi).
b) Đdyopatik diyabet
Tip 1 diyabetin bazı formlarının nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların
bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza eğilim mevcuttur, ancak otoimmuniteye
ait kanıt yoktur. Tip 1 DM’ luların küçük bir kısmı bu gruba girer ve bunların çoğu
Afrika ve Asya kökenlidir. Bu tip diyabete sahip bireyler ciddi ketoasidoz epizodları
geçirirler ve ataklar arasında değişen derecelerde insülin yetersizliği gösterirler. Bu tip
diyabet güçlü bir şekilde kalıtsaldır, β-hücre otoimmunitesinin immunolojik kanıtları
8
yoktur ve HLA birlikteliği bulunmamaktadır. Hastalarda insülin replasman tedavisine
mutlak ihtiyaç gelir ve gider.
2.Tip 2 DM (Đnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile
karakterizedir.)
Daha önce insüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM), Tip II diyabet veya
erişkin başlangıçlı diyabet olarak isimlendirilen ve diyabetlilerin %90-95’ ini kapsayan
bu diyabet formu, insülin rezistansı ve genellikle mutlakdan ziyade relatif insülin
eksikliğine sahip bireyleri içerir. En azından başlangıçta ve sıklıkla hayatları boyunca
bu bireyler yaşamak için insülin tedavisine ihtiyaç duymazlar. Bu diyabet formunun pek
çok muhtemel farklı nedeni vardır. Spesifik etyolojileri bilinmese de, beta hücrelerinin
otoimmun destrüksiyonu burada söz konusu değildir ve yukarda veya aşağıda listelenen
diyabet nedenleri hastalarda bulunmaz.
Bu tip diyabeti olan bireyler sıklıkla obezdir ve obezite çeşitli derecelerde
insülin direncine yol açar. Vücut ağırlığı kriterine göre obez bulunmayan hastalar
abdominal bölgede yoğunlaşmış artmış vücut yağ oranına sahip olabilirler. Bu tip
diyabette ketoasidoz nadiren görülür, görülürse infeksiyon gibi bir başka hastalığın
yarattığı stresle ilişkilidir. Bu diyabet formu sıklıkla yıllarca tanısı konmadan ilerler,
çünkü hiperglisemi tedrici olarak gelişir ve erken evrelerde hastada diyabet semptomları
oluşturabilecek derecede şiddetli değildir. Bununla beraber hastalarda mikro ve
makrovasküler komplikasyonların görülme riski artmıştır. Bu tip diyabeti olan hastalar
normal veya yüksek insülin düzeylerine sahip olabilirler ve beta hücre fonksiyonları
normal olan hastalarda yüksek glukoz seviyeleri yüksek insülin düzeylerine yol açabilir.
Bu hastalarda insülin sekresyonu defektiftir ve insülin rezistansını konpanse edemez.
Đnsülin rezistansı kilo verilmesi ve/veya hipergliseminin farmakolojik tedavisi ile
düzelebilir, fakat nadiren normale döner. Bu tip diyabetin görülme riski yaş, obezite ve
fiziksel inaktivite ile artar. Önceden gestasyonel diyabeti olan kadınlarda, hipertansiyon
veya dislipidemisi olan bireylerde daha sık görülür ve sıklığı farklı ırk/etnik gruplarda
değişkenlik gösterir. Sıklıkla güçlü genetik predispozisyonla beraberdir (Tip 1 diyabetin
otoimmun formundan daha sık). Bununla birlikte bu diyabet formunun genetiği
komplekstir ve açıkça tanımlanmamıştır.
9
3. Diğer spesifik diabet tipleri
a)Genetik β hücre defektleri
Diyabetin bazı formlarında monogenetik geçişli β hücre fonksiyon defektleri
saptanmıştır. Bunlar sıklıkla erken başlangıçlı (genellikle 25 yaşından önce)
hiperglisemiyle karakterizedirler ve erişkin yaşta ortaya çıkan gençlerin diyabeti
(MODY) olarak adlandırılırlar. MODY’ li bireylerde bozulmuş insülin sekresyonu
mevcuttur, ancak insülin etkisi normaldir veya minimal bozuktur. Otozomal dominant
kalıtım gösterirler. Bugün için, farklı koromozomlarda lokalize 6 genetik lokusta
anormallikler tanımlanmıştır. Bunlardan en sık görüleni 12. kromozomda bulunan
hepatosit nüklear faktör (HNF)-1α olarak isimlendirilen bir hepatik transkripsiyon
faktöründeki mutasyondur. Diğer bir sık görülen mutasyon, defektif glukokinaz
enzimine ile sonuçlanan 7. kromozomun kısa kolunda bulunan glukokinaz genindeki
mutasyondur. Mitokondrial DNA’ daki nokta mutasyonlar da diabetes mellitus ve
sağırlıkla ilişkili bulunmuştur.
b)Đnsülin etkisinde genetik defektler
Diyabet nedenleri içerisinde insülinin etki mekanizmasının genetik defeklerine
nadiren rastlanır. Đnsülin reseptörlerinin mutasyonlarına bağlı metabolik anormallikler
hiperinsülinemiyle beraber bulunan hafif hiperglisemiden ile ciddi diyabete kadar
uzanan bir spektrumu kapsar. Bu mutasyonlara sahip bazı bireylerde Akantozis
nigrikans mevcuttur. Kadınlarda virilizasyon ve büyümüş kistik overler bulunabilir.
Eskiden bu sendrom tip A insülin rezistansı olarak adlandırılırdı. Leprechaunism ve
Rabson-Mendenhall Sendromu insülin reseptör mutasyonlarıyle ilişkili ve ileri derecede
insülin rezistansıyla karakterize 2 pediatrik sendromdur.
c)Ekzokrin pankreas hastalıkları
Pankreasa diffüz olarak zarar veren her hastalık diyabete yol açabilir. Edinsel
proçesler pankreatit, travma, injeksiyon, pankreatektomi ve panreatik karsinomdur.
Karsinom dışındaki nedenlerin diyabete yol açabilmesi için panreasda yaygın hasara yol
açmış olmaları gerekir, adrenokarsinomlar pankreasın küçük bir kısmını tutmuş olsalar
da diyabete neden olabilirler. Kistik fibrozis ve hemokromatozis yeterli
10
β hücre hasarı
yaptıklarında diyabete yol açabilirler. Fibrokalkülöz pankreatopati sırta vuran karın
ağrısı ve karın grafisinde pankreatik kalsifikasyonlarla beraberdir.
d)Endokrinopatiler
Đnsülinin etkisine zıt etki gösteren çeşitli hormonlar vardır (Büyüme hormonu,
kortizol, glukagon ve epinefrin gibi). Bu hormonların vücutta aşırı miktarda bulunması
(Sırasıyla akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma ve feokromasitoma) diyabete
yol açabilir. Hiperglisemi hormon fazlalığının ortadan kaldırılması ile tipik olarak
düzelir. Somatostatinoma ve Aldesterona bağlı hipokalemi de insülin sekresyonunu
inhibe ederek diyabete neden olabilir.
e)Đlaç ve kimyasallara bağlı diabet
Pek çok ilaç insülin sekresyonunda bozukluğa yol açabilir. Bu ilaçlar kendileri
diyabete neden olmayabilirler, ancak insülin direnci olan bireylerde diyabeti presipite
edebilirler. Bazı vakalarda sınıflama belirsizdir, çünkü β hücre disfonksiyonu ve insülin
direncinin sırası veya relatif önemi bilinmemektedir. Vacor (bir fare zehiri) gibi bazı
toksinler ve intravenöz pentamidin kalıcı pankreatik β hücre hasarı yapabilir. Neyse ki
ilaç reaksiyonları nadirdir. Ayrıca insülin etkisini bozan birçok ilaç ve hormon vardır
(Nikotinik asit ve glukokortikoidler gibi). α-Đnterferon verilen hastalarda pankreatik
adacık hücre antikorlarıyla ilişkili insülin yetersizliği ve diyabet geliştiği bildirilmiştir.
f)Đnfeksiyonlar
Bazı virüsler β hücre yıkımıyla ilişkilidir. Konjenital Rubella, Koksaki virüs,
Adeno virüs ve Kabakulak virüsü en sık görülen ajanlardır.
g) Đmmun aracılıklı diabetin nadir görülen formları
Bu kategoride iyi bilinen 2 durum yer alır, diğerleri muhtemel olası nedenlerdir.
Stiff-man sendromunda aksiyal kaslarda ağrılı spazm ve sertlikle karakterize merkezi
sinir sisteminin otoimmun bir bozukluğudur. Genellikle AntiGAD otoantikorlarıbulunur
ve hastaların yaklaşık 1/3’ ünde diyabet gelişir. Anti-insülin reseptör antikorları insülin
reseptörlerine bağlanır ve bu yolla insülinin hedef dokulardaki reseptörlerine
bağlanmasını inhibe ederek diyabete yol açar. Bununla beraber bazı vakalarda bu
antikorlar reseptörlere bağlandıktan sonra bir insülin agonisti gibi etki ederek
11
hipoglisemiye yol açabilirler. Anti-insülin reseptör antikorları genellikle Sistemik Lupus
Eritematozus’ lu ve diğer otoimmun hastalıklara sahip bireylerde bulunurlar.
h) Diyabetle bazen birlikte olan genetik sendromlar
Artmış diyabet insidansıyla beraber olan pek çok genetik sendrom vardır.
Bunlardan bazıları Down Sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu ve
diabetes insipitus, hipogonadizm, optik atrofi ve sinirsel tipte sağırlığın diyabetle
beraber bulunabildiği Wolfram sendromu’ dur.
4.Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM)
GDM ilk defa gebelik sırasında tanı konan herhangi bir derecedeki glukoz
intoleransıdır. Tanım, tedavi olarak insülin veya sadece diyet kullanılsa da veya
gebelikten sonra durum devam etse bile geçerlidir. Gebelikten önce veya gebelikle eş
zamanlı başlayan tanısı konmamış glukoz intoleransı bulunma olasılığı dışlanamaz.
GDM, Amerika’ da tüm gebeliklerin %4’ ünü etkiler ve her yıl 135.000 vaka görülür.
Gebelikte prevalansı çalışılan populasyona göre %1-14 arasında değişir. GDM diyabetle
komplike olan tüm gebeliklerin yaklaşık %90’ ında görülür (25).
EPĐDEMĐYOLOJĐ
DM, günümüzün en önemli sağlık problemlerinden biridir. Tüm dünyada çok
sayıda insanı etkilemektedir (31) ve birçok ülkede ölüme neden olan ilk 5 hastalık
içerisinde yer almaktadır. Üstelik DM’ a ölüm raporları içerisinde yer verilemediğinden
mortaliteye etkisi olduğundan daha az hesaplanmaktadır (32). 2000 yılında yapılan bir
analizde dünyada 141.9 milyon tip 2 DM’ lu hasta olduğu ifade edilmiştir ki, bu rakam
erişkin dünya nüfusunun %3.8’ ine karşılık gelmektedir (33). Tüm DM vakalarının
%85’ ini oluşturan tip 2 DM’ un prevalansının batı dünyasında tüm erişkinlerin %1015’ ini oluşturduğu tahmin edilmektedir. 2002’ de yapılan bir çalışmada ABD’ nde tüm
yaş gruplarında diabet prevalansı %6.3’ tür (18.2 milyon kişi) ve her yıl 1.3 milyon yeni
vaka saptanmaktadır (34).
Tip 2 diyabetes mellitus prevalansı etnik gruplar arasında farklılıklar
göstermektedir. ABD’de beyazlarda açlık kan glukozu değeri tanı kriteri olarak
12
kullanıldığı zaman prevalans %3.1 bulunurken, siyah ırkta ve Đspanyol kökenli
Amerikalılarda daha yüksek değerler dikkati çekmektedir . Pima Kızılderelileri ile
Polinezya adalarında yaşayan Nauranlarda prevelans %55 saptanmıştır (40).
Uluslararası Diabet Federasyonu tarafından, 2025’ te dünyada tip 2 DM’ lu hasta
sayısının tahminen 334 milyona yükseleceği bildirilmiştir ( 33).
Türkiye’ de Onat ve arkadaşları tarafından 1990 yılında gerçekleştirilen
TEKHARF çalışmasında toplumumuzda diabet prevalansı erkeklerde %8.1, kadınlarda
%8.9 bulunmuştur. Çalışmanın 2001’ deki güncelleştirmesinde ise DM prevalansının
geçen 10 yıl içinde her yıl ortalama %6.7 oranında arttığı anlaşılmıştır (35).
TAI KRĐTERLERĐ
ADA’ ya göre diyabetin en basit tanısı açlık durumunda en az 2 defa ardışık
olarak ölçülen venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin ≥126 mg/dl olması ile konur.
Yine açlık veya tokluk durumuna bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında ölçülen
venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin ≥200 mg/dl olmasıyla beraber poliüri,
polidipsi, polifaji ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diyabet semptomlarının varlığı ile
de diyabet tanısı konulabilir. ADA tarafından diyabet tanısı için belirlenen kriterler
tablo 2’ de belirtilmiştir (21,27,28,36).
Tablo 2 : Diyabet tanı kriterleri (ADA)
1. Diyabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1.1 mmol/l).
“Random” günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra
geçen zaman dikkate alınmaksızın olarak tanımlanır.
Klasik diyabet semptomları poliüri, polidipsi polifaji ve açıklanamayan kilo
kaybıdır.
VEYA
2. Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l).
“Açlık” kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır.
VEYA
3. OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1.1 mmol/l)
OGTT; WHO’ nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza
Eşdeğer glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır.
13
Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek
risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak
bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır. Açlık kan şekeri tek başına tanı
kriterlerini karşılıyorsa OGTT'ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı
varsa OGTT gerekir. Aycrıca açlık plazma glukozu normal olan, ancak diyabet
açısından yüksek riskli grubunda bulunan bireylerde (Tablo 3) OGTT ile IGT ve
diyabet tanısı konulabilir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl ile 126 mg/dl
arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama
önermiştir (37) (Tablo 4).
Tablo 3 : OGTT Endikasyonları
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ailede DM hikayesi
Obezite
Tarama testlerinde açlık kan şekerlerinin 100 mg/dl ‘nin üzerinde olması
Đzah edilemeyen retinopati, erken ateroskleroz, hiperkolesterolemi,
hipertrigliseridemi, koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı,
serebrovasküler hastalık ve özellikle bu patolojilere 50 yaşın altında
rastlanması halinde
Açlık kan şekeri normalken glukozüri olması
Yüksek bir postprandial kan şekeri varlığı
Anemnezde spontan abortus, prematüre doğum, ölü doğum, neonatal ölüm,
büyük bebek ( doğum ağırlığı 4 kg’ın üzerinde ), hidramnios veya toksemi olan
kadında hamilelikte
Gestasyonel diyabetin araştırılması amacıyla
MODY tipi diyabetli kişi bulunan ailelerde
Operasyon, stres, travma, infarktüs, steroid kullanımı veya gebelik esnasında
hiperglisemi veya glukozüri saptanan olgularda
Reaktif hipoglisemiyi düşündürecek semptomlar varlığında
Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) ve Bozulmuş açlık Glukozu (IFG)
IGT ve IFG terimleri normal glukoz dengesi ile diyabet arasındaki evreleri
açıklamaktadır. IFG açlık glukoz seviyeleri >100 mg/dl, fakat <126 mg/dl olan
hastaları, IGT ise; OGTT sonrası 2. saat plazma glukozu >140 mg/dl ve <200 olan
hastaları içermektedir. IGT’ li kişilerde standart OGTT’ nde verilen glukoz sonrası
hiperglisemi gelişir.
14
Tablo 4 : Glukoz toleransının sınıflaması
Açlık plazma glukozu
< 100 mg/dl (5.6 mmol/l)……………...Normal glisemi
100-125 mg/dl (5.6-6.9 mmol/l)………Bozulmuş açlık glukozu (IFG)
≥126 mg/dl (7.0 mmol/l)………………Diabetes mellitus
OGTT’ de 2. saat plazma glukozu
< 140 mg/dl (7.8 mmol/l)……………...Normal glisemi
140-199 mg/dl (7.8-11.1 mmol/l)……..Bozulmuş glukoz toleransı (IGT)
≥200 mg/dl (11.1 mmol/l)…………… .Diabetes mellitus
OGTT hazırlığı :
1. Testten en az üç gün evvel hasta günde en az 200 gr karbonhidrat içeren beslenme
programına alınmalıdır.
2. Hastanın ağır stres, akut serebral ve kardiyak olaylar, uzun süreli inaktivite (sedanter
yaşam) infeksiyon gibi OGTT' yi etkileyebilecek bir sorununun olmamasına dikkat
edilmelidir. Akut hastalıkların geçmesi beklenmelidir.
3. Hipopotasemi, gastrointestinal motilite ve emilim bozuklukları, ağır karaciğer ve
böbrek yetersizliği, Addison hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi, akromegali,
feokromasitoma gibi hastalıkların aktif döneminde OGTT yapılmamalıdır.
4. Oral kontraseptifler, diüretikler, kortikosteroidler, difenilhidantoin, tiroksin, nikotinik
asit, psikotrop ajanlar ve beta bloker gibi ilaçların kullanımında testten en az bir hafta
önce, yüksek doz östrojen içeren oral kontraseptif kullanımında ise en azından bir siklüs
önce ilaç kesilmelidir.
OGTT yapılması :
1. Hasta 10-16 saatlik açlık sonrası sakin bir odaya alınır. O. dakikada ilk kan örnekleri
alınır.
2. 5 dakika içinde 300 ml suda eritilmiş 75 gr glikoz hastaya içirilir.
3. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre glukoz verildikten yalnızca 2 saat sonra kan örneği
alınması yeterli olmakla birlikte; NDDG (Amerikan Ulusal Diabet Veri Toplama
15
Grubu)' nin önerdiği şekilde 2 saat süreyle 30 dakikada bir (30., 60., 90.,120. dk) kan
örneği alınmasında fayda vardır. Reaktif hipoglisemi düşünülen vakalarda test süresi 5
saat kadar uzatılmaktır.
4. Test süresince sigara içmek, fazla dolaşmak ve su dışında yiyecek almak sakıncalı ve
yasaktır(39).
Tablo 5 : WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu
Kan glukoz düzeyi
GT
IGT
DM
(venöz plazma
(normal glukoz
(bozulmuş glukoz
mg/dl)
toleransı)
toleransı)
Açlık
< 110
< 140
≥140
120 dk
< 140
140-199
≥200
( diabetik)
Tablo 6:ational Diabetes Data Group (DDG) kriterlerine göre OGTT yorumu
Kan glikoz düzeyi
(venöz plazma
mg/dl)
GT
(normal glikoz
toleransı)
IGT
(bozulmuş glikoz
toleransı)
DM
(diabetik)
Açlık
≤115
<140
≥140
30.,60.,90. dk
en az bir değer
<200
≥200
≥200
120. dk
<140
140-200
≥200
Gestasyonel diyabet tanısı için tüm gebelere gebeliğin 24-28. haftalarında 50 gr
glikoz içirilerek tarama testi yapılır. Test öncesi herhangi bir hazırlığa gerek yoktur. Bir
saat sonraki kan şeker düzeyi 140 mg/dI veya üstünde ise 100 gr glikozla test yineIenir.
100 gr glikoz ile yapılan testte tablo 7' deki değerlerden ikisinin birarada bulunması
gestasyonel diyabet tanısını koydurur.
16
Tablo7 : Gebelerde 100 gr glikoz ile OGTT yorumu
Açlık
>105 mg/dl
60. dk
>190 mg/dl
120.dk
>165 mg/dl
180. dk
>145 mg/dl
Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet
tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya
OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri
veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu
yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki
standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün
olmamıştır. Diyabet tanısı koymak için OGTT ‘ne alternatif olmak üzere HbA1c
düşünülebilirse de, bu yönde bozulmuş glukoz toleransını tanımlayamamaktadır. Ayrıca
anemi, hemoglobinopati ve üremide HbA1c düzeyi etkilenebilir (38). HbA1c normalde
total hemoglobinin %4-6 ‘sını teşkil eder ve kan glukozu uzun süre yüksek kalan
diabetlilerde bu değer yükselir. Glukolize hemoglobinlerin yarı ömrü, dolaşımdaki
eritrositlerin yaşam süresi ile ilişkilidir. Bu nedenle glukohemoglobin, önceki 8-12
haftadaki kan glukoz durumunu yansıtır. Tablo 8’ de HbA1c değerleri ile ortalama
plazma glukozu arasındaki korelasyon görülmektedir.
Tablo 8:HbA1c değerleri ile ortalama plazma glukozu arasındaki korelasyon
HbA1c
%
6
7
8
9
10
11
12
Ortalama plazma glukozu
mg/dl
mmol/l
135
7.5
170
9.5
205
11.5
240
13.5
275
15.5
310
17.5
345
19.5
17
TIP 2 DĐABETES MELLĐTUS FĐZYOPATOLOJĐSĐ
Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk
yıllarında genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen
diyabetlilere oranı 2/1 dır (41). Gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın
hemen her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100
milyon civarındaki diyabetik hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona
ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir (42). A.B.D.' de
yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve
bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise
1997-98 yıllarında yapılan “Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması (TÜRDEP)” e
göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı % 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7
bulunmuştur (43,44).
Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. Đlk olarak tip 2 diyabet sıklığının
yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki
kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. Đkinci olarak monozigot ikizlerde tip
2 diyabetin % 90' a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın
gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir.
Amerika' da Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan
toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
Yine bir ailede birinci derece akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli
arttırır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik
gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca
Tablo 1' den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel diyabet formlarında spesifik gen
mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma
bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk
faktörüdür. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKĐ' den başka vücut yağ
kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel
çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin
yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı
bilinmektedir. A.B.D. ve Çin' de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde
diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir (41,44,45).
18
Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden,
beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç
ana metabolik bozukluk sorumludur. Đnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl
nedeni oluşturur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci
arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol
aldığı da ileri sürülmektedir. Tip 2 diyabet’de primer patolojinin beta hücre fonksiyon
bozukluğu veya insülin direnci olmasına karşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve
diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir (46).
Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda Tip 2 diyabet’ in
oluşmasında dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin
direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır.
Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini
bozarak tıpkı NIDDM' de olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri
sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM' in oluşmasında en önemli iki
patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir .
Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon
bozukluğudur. Đnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin
eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. Đnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan
etiyolojik faktörler Tablo 9' da sıralanmıştır.
Tablo 9 : Đnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler
1- Đnsülin salgısında kantitatif bozukluklar
a- Đnsülin salgısında kalitatif bozukluklar
b- Birinci faz insülin salgısının bozulması
2- Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması
3- Proinsülin salgılanmasında anomaliler
4-Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi)
5-Glikoz toksisitesi
6-Amilin (Adacık amiloid polipeptid)
7-Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)
8-Đnkretinler (Glucagon like peptid-1, GĐP, Galanin)
9-Lipotoksisite
10-Đnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler
19
Tip 2 diyabetin
patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk
insülin direncidir. Đnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden
daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma
etkisinin azalmasıdır. Đnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki
etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ
dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan
insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar
insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin
önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir
çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de
normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon
sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta
hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet
ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz
intoleransı veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir. Đnsülin direnci tip 2 diyabet
ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT' si olan sağlıklı
bireylerin % 25' inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25' inde insülin
direnci saptanmıştır (47,48).
Đnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını
sınırlamaktadır. Đnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı
olan insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında)
dalgalanmaktadır. Ayrıca insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ
oranı, olguların sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra
abdominal yağ dokusu olguların büyük bir çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkil
bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör insülin duyarlılığını etkileyebilir.
Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite, iskelet
kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler potansiyel olarak
değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimesterler) ile
ilgili hormonal değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden
olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır.
Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. Đlk dönem
preklinik diyabet dönemidir (normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin
20
henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten
normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin
salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar
içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme
NIDDM' lerin birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında
tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre
diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. Amerika'daki Pima
yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde
gösterilmiştir.
Đkinci
dönem
glukoz
intoleransı
olarak
adlandırılır
(postprandiyal
hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Diyabet açısından genetik yüklülük ve de
şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak
için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde
bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu
durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Bu
dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci
aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri
sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır.
Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik
hiperinsülinemik dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve
postprandiyal glukoz intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi
gelişmediğinden bu iki dönemi kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak
adlandırmak uygun olacaktır. Đnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon
bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma
glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık
glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla
artmamaktadır.
Son dönem ise klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem).
Açlık plazma glisemisi 140mg/dl’yi geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine
de insülin direnci devam eder. Đnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek
artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi
nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki
21
insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de
payı vardır (49).
Đnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus' lu hastaların çoğunda hem insülin
eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan
hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır. Bu karışıklığa yol
açan en büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten
de obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre
fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin
direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin
heterojen bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır.
Bu yüzden tip 2 diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış
pankreatik beta hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki
karşılıklı etkileşimin daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak
araştırılmıştır. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması
gibi insülin salgısında kalitatif anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi
bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği
altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. Đnsülin direnci de insülin eksikliğine
yol açabilmektedir. Uzun süreli belirgin hiperglisemi sonrası oluşan glukoz
toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin salgısı
azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında
kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu
düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin
şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır (50,51).
Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk
artmış hepatik glukoz üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin
artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz
yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık
glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve
glukoneogenez yoluyladır. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması
bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik insülin direnci, hiperglukogonemi,
laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin artışı glukoneogenezi
arttırır(52,53)
22
DĐABETES MELLĐTUS’U KLĐĐK BULGULARI
Hiperglisemi, çeşitli semptomlara neden olmaktadır
Tablo 10 : Hiperglisemi semptomları
•
Poliüri
•
Polidipsi
•
Polifaji
•
kilo kaybı
•
halsizlik
•
candida enfeksiyonları
•
bulanık görme
•
vulvovaginit
Plazma glukoz yoğunluğu, böbrekte glukoz geri emilim eşiğini aştığı zaman
(yaklaşık 180 mg/dl) glukozüri oluşur ve bu da osmotik diüreze sebep olur. Noktüri ve
poliüri, bu osmotik diürez sonucu gelişmektedir. Osmotik diürezin sonucu meydana
gelen dehidratasyon ve hiperosmolarite, susuzluk ve polidipsiye neden olur. Đdrardaki
her gram glukoz yaklaşık 4,5 kcal karşıtıdır. Günde idrarla 100 gr glukoz kaybeden,
kontrolü iyi olmayan bir diyabetik günde 450 kalori kaybetmektedir. Bu durum, kilo
kaybına ve iştah artışına sebep olmaktadır. Böylece iyi ayarlı olmayan diyabetiklerin
başlıca semptomları olan poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı glukozun idrarla kaybı
sonucu meydana gelmektedir.
Bu semptomlara ek olarak iyi ayarlı olmayan diyabetiklerde görülen osmotik lens
şişmesi, geçici bulanık görme yakınmasına sebep olmaktadır ve bu durum diyabetik
retinopati ile karıştırılmamalıdır. Bazen görülen candida vaginiti, kandidiazisi veya
balaniti plazma glukoz yoğunluğu düşürülmeden antibiyotik tedavisine yanıt vermez.
Devamlı hiperglisemik olan diyabetik hastalarda halsizlik de yaygın görülen bir
yakınmadır (27).
23
DĐABETES MELLĐTUS’U KOMPLĐKASYOLARI
1. Akut metabolik komplikasyonlar
a. Diabetik ketoasidoz
b. Hiperozmolar nonketotik koma
c. Laktik asidoz
d. Hipoglisemi
2. Kronik komplikasyonlar
a. Spesifik kronik komplikasyonlar
-Diyabetik retinopati
-Diyabetik nefropati
-Diyabetik nöropati
b. Nonspesifik kronik komplikasyonlar
-Enfeksiyonlar
-Makrovasküler hastalık
-Koroner arter hastalığı
-Serebro vasküler hastalık
-Periferik arter hastalığı
-Safra kesesi patolojileri
-Palmar fasya kontraktürü
Diyabetin komplikasyonları makrovasküler ve mikrovasküler olarak da
sınıflandırılabilir:
Makrovasküler Komplikasyonlar
-Hipertansiyon
-Dislipidemi
-Miyokard Đnfarktüsü
-Đnme
-Periferik Arter Hastalığı
24
Mikrovasküler Komplikasyonlar
-Diyabetik retinopati
-Diyabetik nefropati
-Diyabetik nöropati
-Diyabetik diyare
-Nörojenik mesane
-Bozulmuş kardiyovasküler refleksler
-Seksüel disfonksiyon (54).
DĐABETES MELLĐTUS’U TEDAVĐSĐ
Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), Kumamoto Trial, United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) çalışmalarının sonuçlarına göre sıkı
glisemik kontrol Tip 1 ve Tip 2 DM de uzun dönem mikrovasküler komplikasyonların
belirmesini ya da var olan komplikasyonların ilerlemesini geciktirir. Kumamoto
çalışmasına göre devam eden izlemlerde komplikasyonlardan korunmak ve geciktirmek
için optimal glisemik kontrol HbA1c <%6.5, açlık glukoz düzeyi <110 mg/dl ve 2.
saatte postprandial glukoz seviyesi <180 mg/dl olmalıdır (55).
Tedavinin başlıca avantajları şunlardır:
1. Hiperglisemi semptomlarını düzeltmek
2. Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlardan korumak
3. Normale yakın bir yaşam kalitesi sağlamak
ADA ’nın önerisinde HbA1c <%7 açlık glukoz seviyesi 90-130 mg/dl ve tokluk
glukoz seviyesi ise <180 mg/dl seviyesinde tutulmalıdır. Amerikan Endokrinoloji
Komitesinin (ACE)’nin önerisinde HbA1c <%6,5 açlık glukoz seviyesi <110 mg/dl ve
tokluk glukoz seviyesi <140 mg/dl olmalıdır.
Tip 1 ve Tip 2 DM’ li bireylerde eğitimin amacı işbirliğini artırmak, glisemik
kontrolü optimize etmektir. Tip 1 DM’li hastalar ve yakınları insülin uygulaması, evde
kan glukozu ölçümü, idrar glukoz ve keton tayini, egzersiz sırasında insülin dozu ve
gıda alımının düzenlenmesi, ketoasidozdan korunma ve hipogliseminin tedavisi ve
25
hastalık durumunda diyabetin yönetimi konularında eğitilmelidirler. Tip 2 diyabetli
hastalara da buna benzer beceriler kazandırmakla birlikte, beslenme ve kilo kontrolü
konusuna özel önem verilmelidir. Hastalar kullandıkları oral antidiyabetiklerin etki ve
yan etkileri konusunda bilgilendirilmeli; zamanla bu ajanların optimal kontrol için
yetmeyebileceği ve insülin tedavisine başlanabileceği ifade edilmelidir (56). ADA
tarafından kullanılan Medical Nutrition Therapy (MNT) terimi kalori alımıyla diyabet
tedavisinin diğer alanlarının (insülin, egzersiz ve kilo verme) optimal koordinasyonunu
ifade eder. Tip 2 diyabetli kişilerde yağ alımının azaltılması, orta düzeyde kalori alımı,
hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertansiyonun düzeltilmesi, fiziksel aktivitenin artırılması
ana hedeflerdir (57,58). Diabetes mellitus tanısı konan kişide egzersiz yapılarak
kardiyovasküler risk faktörlerinde azalma, kan basıncında düşme, mevcut kas kitlesinin
idamesi, vücut yağ miktarında azalma ve kilo kaybı sağlanır. Tip 1 ve Tip 2 diyabette
egzersiz, kan şekerini düşürmek ve insülin sensitivitesini artırmak için faydalıdır.
Tip 2 ve Tip 1 diyabetli hastalarda asemptomatik kardiyovasküler hastalıklar genç
yaşlarda belirebildiğinden egzersiz toleransları değerlendirilmelidir (57,59). Tip 1
diyabetli hastalarda endojen insülin salınımı olmadığı için amaç, mümkün olduğu kadar
fizyolojik salınımı taklit etmektir. Bazal insülin uygulaması ile glukojen yıkımı,
glukoneogenez, ketogenez ve lipoliz regüle olur. Yemeklerle alınan kısa etkili insülin,
normal glukoz kullanımını ve depo edilmesini sağlar. Yoğun insülin tedavisi ile amaç,
normal ya da normale yakın plazma glukoz değerleri elde ederek mikrovasküler
komplikasyonların ortaya çıkmasını geciktirmek ya da ilerlemesini engellemektir. Bu
nedenle konvansiyonel tedaviye göre 3 kat daha fazla hipoglisemiye neden olur.
Günümüzde kullanılan insülin preparatları rekombinant DNA teknolojisiyle
üretilmiştir. Çoğu hızlı, kısa, orta ve uzun etkili U-100 (100ünite/ml) formundadır. Kısa
etkili insülin analogları lispro ve aspart insülindir. Uzun etkili insülin analogları glargin
ve insülin detemir, NPH insülinle karşılaştırıldığında etkisi geç başlar, etki süresi
uzundur (yaklaşık 24 saat) ve pik yapmaz.
Hastanın yaşı, hayat tarzı, motivasyonu, genel sağlık durumu ve tedavinin
amaçları belirlenerek hastaya en uygun tedavi rejimi belirlenmelidir. Sık kan şekeri
ölçümleri şarttır( 4 ya da 8 kez/gün). Devamlı cilt altı insülin infüzyonu (CSII) diğer bir
insülin rejimidir. Bu yöntemin başarısında pompa hakkında iyi bir hasta eğitimi yakın
takip ve sık kan şekeri ölçümü şarttır.
26
Tip 2 diyabetin başlangıç tedavisinde genellikle insülin yoktur. Diyet, egzersiz,
kilo verme ve oral antihiperglisemik ajanlar başlangıçta glisemik kontrol için yeterli
olacaktır. Kombinasyon tedavisine rağmen eğer glisemik kontrol sağlanamazsa insülin
tedavisi eklenir. Diyabetin ilerleyici bir hastalık olması nedeniyle insülin kullanımı er
ya da geç varılacak noktadır. Tip 2 DM’de insülin tedavisinin hedefleri Tip 1
diyabetteki ile benzerlik gösterir. Hipergliseminin klinik semptomlarının eliminasyonu
önemli bir hedeftir ve böylece mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riski
azaltılır. Obezite, hipertansiyon, dislipidemi, kalp damar hastalıkları ve diyabetle ilgili
komplikasyonların tedavisine önem verilmelidir. Yeni tanı almış Tip 2 diyabetli
hastaların %20- %50’sinde diyabete spesifik komplikasyonlar zaten vardır (57,60).
Oral antihiperglisemik ajanlar birbirinden farklı fizyopatolojik süreçleri
etkileyerek
kan
glukozunu
düşürürler.
Đnsülin
sekretegogları:
Sülfanilüreler
(Chlorpropamid, Glyburide, Glipizide, Glimepirid v.b.) ve nonsülfanilüre insülin
sekretegogları Repaglinide ve Nateglinide ATP sensitif K kanallarına bağlanarak insülin
sekresyonunu stimüle eder. Biguanidler grubunu temsil eden Metformin hepatik glukoz
yapımını azaltır ve periferal glukoz kullanımını bir miktar düzeltir. Alfa-Glukosidaz
Đnhibitörleri
postprandial
karbonhidrat
sindirimini
geciktirerek
etkilidir.
Thiazolidinedionlar grubunda Tiroglitazon, Pioglitazon ve Rosiglitazon yer alır.
Peroxisome proliferator activated receptor - gama (PPAR-γ) nükleer reseptörüne
bağlanırlar. Preadipositlerin adipositlere diferansiyasyonunu hızlandırırlarken artan yağ
asidi alımı ve depolaması ile insülin rezistansını azaltırlar.
Monoterapide insülin sekretegogları, biguanidler, thiazolidinedionlar (HbA1c’de
%1-2 azalma) ve insülin etkilidir. Alfa-glukosidaz inhibitörlerinin etkinliği az olduğu
için tek başına pek önerilmez.
En sık kullanılan rejimler:
1)Đnsülin sekretegogları ve metformin ya da thiazolidinedionlar
2) Sülfanilüre ve α- glukosidaz inhibitörleri
3) Đnsülin, metformin ya da thiazolidinedionlar
Diyet, egzersiz ve multiple oral ajanlarla tedaviye yanıt vermeyen hastada insülin
tedavisi endikedir ve bu durumda 0.3- 0.4 U/kg/gün sabah ya da yatarken verilecek orta
ya da uzun etkili insülin tedavide yeterli olacaktır. Đnsülin tek başına ya da oral
antihiperglisemik ajanlarla birlikte kullanılabilir (57,61).
27
TĐROĐD
Tiroid hastalıkları, tiroid bezinin normal fonksiyonunu değiştiren birçok
problemi içerir. Bu durumlar, tiroidin inflamatuvar hastalıkları (örneğin tiroidit),
tiroidin otoimmün uyarılması (örneğin graves hastalığı), selim nodüler tiroid hastalığı
ve tiroid kanserlerini içine alan birçok büyük kategoriye ayrılabilir. Tiroid hastalıkları
200 erişkinde 1’inde görülür, ancak kadınlarda ve ileri yaşlarda daha sıktır. Bireyler
ileri yaşlara ulaştığında yaklaşık 20 kişiden 1 ’inde tiroid bezinde anormallik olacaktır
(62).
TĐROĐD BEZĐ AATOMĐ VE HĐSTOLOJĐSĐ
Tiroid bezi boynun ön tarafına C5-T1 omurları arasında yerleşmiş kahverengi kırmızı renkte, damardan zengin bir organdır. Troid bezi endokrin bezlerin en
büyüklerinden olup, yaklaşık 20 gr ağırlığındadır. Arıca tiroid bezinin büyüme
potansiyeli çok yüksektir. Kadınlarda biraz daha büyük ve ağırdır. Sağ ve sol lob olmak
üzere iki lob ile bunları ortada birbirine bağlayan dar istmusdan oluşur (63,64,65).
Tiroid glandının kanı iki çift arterden sağlanır. Üst tiroid arterleri, “Arteria
Carotis Communis” lerden veya A.Carotis externa’ dan, alt tiroid arterleri “arteria
subclavia” dan kaynaklanır. Tirotoksikozda tiroide taşınan kan, dokunun her gramı için
dakikada 5 cc’ dir. Bu yüksek kan akımı tiroidin alt kutbunda bir üfürüme neden
28
olabilir. Tiroidin ven kanı üst, alt ve yan tiroid venaları aracılığı ile “Vena Jugularis
Đnterna” ve “Vena Subclavia” ya taşınır. Cerrahi girişimlerde kesilme tehlikesi olan
“Nervus Laryngeus Recurrens” trakea ile özafagus arasında seyrede. Cerrahi
girişimlerde tahrip edilme tehlikesi bulunan paratiroidler, lobların arkasında ve
genellikle ikişer adet olarak bulunur (66,67,68)
Tiroid bezinin anatomik ve işlevsel durumunun başlıca düzenleyicisi, anterior
hipofizden salgılanan tiroid stimülan hormon (TSH) (tirotropin) dur. Tiroid bezi,
parafoliküler veya C hücreleri denilen diğer bir hücre tipini de içerir. Bu hücreler kemik
metabolizmasında etkili kalsitonin hormonunun sentez ve salınmasından sorumludurlar
(69-74).
TĐROĐD HORMOLARII SETEZ VE SEKRESYOU
Tiroid, salgı ürününün büyük miktarda depolandığı tek endokrin bezdir. Bu
birikim hücre dışı kolloidde meydana gelmesi açısından da farklılık gösterir. Đnsanda
foliküllerde organizmaya 3 ay yetecek miktarda hormon bulunur (73). Tiroid kolloidi
yüksek molekül ağırlıklı (660kD) bir glikoproteinden
(tiroglobulin) oluşmaktadır
(68,73,74).
Tiroid hormonlarının biyosentezi şu aşamalardan oluşur (64,67,68,60);
1-Serum iyodunun tiroid tarafından tutulması
2-Đyodun tirozin yapısına katılması(organifikasyon)
3-Tiroglobulinin iyodinize olmuş tirozil kalıntılarının çiftleşmesi
4-Foliküler tiroglobulinin iyodotironinleri serbestleştirmek üzere proteolitik yıkımı
Antitiroid ajanlar ve büyük miktardaki iyot organik bağlanmayı inhibe eder.
Ancak iyodun etkisi geçici olup buna iyodun Wolf-Chaikoff etkisi denilir (64,69,70).
Organifikasyon proçesi TSH tarafından stimüle edilir.
T4 ve T3 sentez edildikten sonra tiroglobulin içerisinde kolloid boşluğunda depo
edilir. Normal koşullarda tiroid içindeki T4/T3 oranı 10’dan daha büyüktür. T3’ ün
% 80 kadarı perifer dokularda 5’ monodeiyodinaz enzimi vasıtasıyla T4’ ün bir iyot
kaybetmesiyle oluşur. Folikül hücresinde proteaz ve peptidazlar aracılığı ile
tiroglobulinin proteolitik parçalanması sonucunda T4 ve T3 gerektiğinde kana verilirler.
29
Proteolizis ve tiroid hormonlarının kana verilmesi iyot ve lityum tarafından inhibe
edilir. Đyodun etkisi geçici olup, birkaç hafta kadar sürer (64,66,69).
TĐROĐD HORMOLARII PLAZMADA TAŞIMASI VE
METABOLĐZMASI
Normal tiroid bezinin günlük sekresyonu 100 nmol civarında T4, 5 nmol
civarında T3, 5 nmol’ den daha az “reverse T3” (rT3) den ibarettir. Dolaşıma verilen T4
ve T3 serbest ve bazı proteinlere bağlı olarak dolaşır. Serbest hormon fraksiyonları total
T4(TT4) ve total T3 (TT3)’ ün çok az bir kısmını oluşturur. Ancak metabolik yönden
aktif olan fraksiyon serbest tiroid hormonlarıdır (64,68,69,70).
Total T3’ ün %20’ den azı tiroid glandı içinde üretilir. Kalan %80-90’ ı, T4’ ün
periferik dokularda 5 deiyodinasyonu ile meydana gelir. Deiyodinasyon işlemi
karaciğer başta olmak üzere bir çok dokuda oluşur. Biyolojik olarak T3 T4’ten 3–8
misli daha aktiftir. Diğer taraftan rT3 metabolik olarak inaktiftir.
Tiroid hormonu bağlayan proteinlerin en önemlisi tiroksin bağlayıcı globulin
(TBG) dir. Bu proteine T4 daha iyi bağlanır. T4’ ün %80’ ini ve T3’ ün %55’ ini bağlar
(70,74). T3 ve T4 için yüksek afinitesi sayesinde dolaşımdaki tiroid hormonlarının
%70-80’ inin taşınmasından sorumludur. Tiroid hormonlarına afinitesi en fazla olan
taşıyıcı protein TBG’ dir; ancak bağlama kapasitesi düşüktür. Albüminin ise afinitesi
oldukça düşüktür, buna karşılık bağlama kapasitesi en fazla olanıdır.
T4 albumine T3’ den daha iyi bağlanır. Albuminden T4 ve T3’ ün süratle
ayrılması, albuminin dokular için serbest hormonların başlıca kaynağı olmasını sağlar.
Bu proteinlerin üçü de karaciğerde sentezlenir. Bu taşıyıcı proteinler T4’ ün %99.97 ve
T3’ ün ise %99,7 kadarını bağlar.
T4’ ün T3’ e veya rT3’ e çevrimi, tiroid hormonlarının biyolojik aktivitesinin
belirlenmesinde asıl önemli düzenleyici basamaktır (66,68,70).
TĐROĐD HORMOLARII FĐZYOLOJĐK ETKĐLERĐ
T3’ ün hücre içi tiroid hormon reseptörlerine karşı yüksek bağlanma afinitesi
vardır. Sonuçta reseptörlere bağlanan tiroid hormonlarının yaklaşık %90’ ı T3, yalnızca
% 10’ u T4’ tür. Tiroid hormon reseptörleri ya DNA genetik ipliklerine bitişik veya
hemen onlara yakın bulunur. Tiroid hormonuyla bağlanınca reseptörler aktif hale gelir
30
ve transkripsiyon olayını başlatır. Sonra çok sayıda farklı tiplerde haberci RNA oluşur.
Bunu izleyen birkaç dakika ile saatler içinde ise yüzlerce yeni protein tipleri oluşturmak
üzere sitoplazmik ribozomlarda RNA translasyonu gözlenir (70,75).
Tiroid hormonlarının genomik etkileri çeşitlidir. Bunlar arasında doku
büyümesi, beynin olgunlaşması, kısmen Na-K ATP’ az aktivitesindeki artışa bağlı ısı
üretiminde ve oksijen tüketiminde artış ile beta adrenerjik reseptörlerde artış sayılabilir
(64,69).
Bununla birlikte nongenomik reseptörler (plazma membranı ve mitokondrial
reseptörler) ile ilgili etkiler gittikçe tanınmakta olup, özellikle kalp, iskelet kası ve beyin
gibi spesifik dokularda önemli olmaları muhtemeldir (64).
Fetal gelişim üzerine etkileri: Tiroid ve ön hipofizdeki TSH sistemi insan
fetüsünde 10–11. haftada görev yapmaya başlar. Plasentanın yüksek Tip 3 5’deiyodinaz içeriği nedeniyle, anne T3 ve T4’ ünün çoğu plasentada inaktivasyona uğrar
ve çok az serbest hormon fetüse ulaşır. Böylece, fetüs büyük oranda kendi tiroid
salgısına bağımlıdır.
Oksijen tüketimi, ısı üretimi ve serbest radikal oluşumuna etkileri: T3
beyin, dalak ve testis hariç bütün dokularda O2 tüketimini ve ısı üretimini arttırır. Bu
etkileri bazal metabolik hızdaki artışa katkıda bulunur. Süperoksit dismutaz seviyelerini
azaltarak serbest radikal üretiminde artışa neden olur.
Kardiyovasküler etkiler: Kalp üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik
etkileri vardır. Bu sayede hipertiroidizmde kalp debisi ve kalp atım sayısı artarken
hipotiroidizmde tersi olur.
Sempatik etkileri: Tiroid hormonları kalp ve iskelet kaslarında, yağ dokusunda
ve lenfositlerde beta adrenerjik reseptör sayısını artırırken, kalp kasında alfa adrenerjik
reseptörleri azaltır. Ayrıca postreseptör seviyede katekolamin etkisini arttırır. Böylece
katekolaminlere hassasiyet hipertiroidizmde artar.
Pulmoner sisteme etkileri: Solunum merkezinde hipoksi ve hiperkapniye
normal cevabı devam ettirir. Şiddetli hipotiroidizmde hipoventilasyon görülür.
Hematopoetik etkileri: Hipertiroidizmde O2 için hücre ihtiyacının artması
eritropoetin üretiminde ve eritropoezde artışa yol açar. Ancak eritrosit sayısı ve
hematokrit, hemodilüsyon ve eritrosit dönüşümündeki yükselmelerin etkisiyle artmaz.
31
Tiroid
hormonları
eritrositlerdeki
2,3
difosfogliserat
içeriğini
arttırararak,
hemoglobinden O2 ayrılmasını kolaylaştırır.
Gastrointestinal etkiler: Tiroid hormonları barsak motilitesini uyarır. Bu
sebepten hipertiroidizmde motilite artar ve diyare oluşabilirken hipotiroidizmde tersi
görülür.
Đskelet sistemine etkileri: Tiroid hormonları kemik dönüşümünü uyararak,
kemik yıkımını ve daha az olarak kemik yapımını arttırır. Bu etkilerle uzun süreli
hipertiroidizmde osteopeni, hafif hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülür. Đdrarda
hidroksiprolin ve piridinolin artar.
öromüsküler etkileri: Tiroid hormonları birçok yapısal proteinin yapımını
arttırırsa da, hipertiroidizmde protein dönüşümü artarak kas dokusunda kayıp veya
miyopati meydana gelir. Ayrıca,
kasın kasılma ve gevşeme hızında artış vardır.
Böylece hipertiroidizmde hiperrefleksi, hipotiroidizmde tersi görülür. Tiroid hormonları
merkezi sinir siteminin normal gelişmesi ve görevi için gereklidir. Fetal dönemde
yetersizliği mental retardasyona yol açar. Erişkinlerde hipertiroidizmde hiperaktivite ve
hipotiroidizmde hipoaktivite göze çarpar.
Karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasına etkileri: Tiroid hormonları
karbonhidrat metabolizmasını hemen her yönüyle uyarır. Bunlar glukozun hücreler
tarafından tutulmasında artma, glikolizde artma, glikoneojenezde ve glikojenolizde
artma, barsaklardan glukoz ve galaktoz emiliminde artma, insülin salgılanmasında
artma ve insülin parçalanmasında artmadır. Sonuç olarak hipertiroidizmde DM
ağırlaşabilir (64,66).
Kolesterol yapım ve yıkımı tiroid hormonları tarafından arttırılır. Son etki daha
baskın
olduğundan
hipertiroidizmde
hipokolesterolemi,
hipotiroidizmde
hiperkolesterolemi görülür. Tiroid hormonları fizyolojik seviyelerde protein sentezini
arttırır ve nitrojen atılımını azaltırken, yüksek dozlarda tiroksin plazma, karaciğer ve kas
dokusunda serbest aminoasit düzeylerini arttırır (64).
Endokrin etkileri: Tiroid hormonları çeşitli hormon ve farmakolojik ajanların
metabolizma ve klirenslerini arttırabilir. Hipertiroidik diyabetiklerde insülin ihtiyacı
artar. Normal LH ve FSH salgılanması için tiroid hormonları gereklidir (66). Oral
glikoz yüklemesinde, bozulmuş açlık glukozundan, aşikar diyabete varan klinik tablolar
görülebilir. Plazma insülin düzeylerinde artış vardır. Önceden var olan diabetes
32
mellitusun tirotoksikoz ile şiddetlendiği görüllebilir. Gerek hipertiroidizm ve gerekse
hipotiroidizmde ovulasyon bozulabilir ve tedavi ile düzelen kısırlık oluşabilir (64,75).
Vitamin metabolizmasına etkileri: Tiroid hormonları koenzimler ve vitaminler
için ihtiyacı arttırır. Tirotoksik koşullarda, tiamin, riboflavin, vitamin B12 gibi suda erir
vitaminlere ihtiyaç artar ve bunların doku seviyeleri azalır. Yağda eriyen vitaminlerin
metabolizması da etkilenir. Vitamin A’ nın karotenden üretimi için gereklidir.
Hipotiroidizmde serum karoten düzeyleri yüksektir ve deriye sarımsı bir renk verir.
Vitamin A eksikliğinin klinik belirtileri olabilir. Hipertiroidizmde ise vitamin A ihtiyacı
arttığından doku düzeyleri azalabilir (64,66,67,69).
TĐROĐD BEZĐ FOKSĐYOUU REGÜLASYOU
Tiroid fonksiyonunun en önemli regülatörü TSH’ dır. TSH ve tiroid hormonları
arasında negatif “ feed back” mekanizması mevcuttur. TSH molekül ağırlığı 28 000
olan glikoprotein yapıda bir ön hipofiz hormonudur. TSH tiroid bezine iyodun
taşınması, oksidasyonu, organik bağlanması, iyodotirozinlerin birleşmesi ve tiroid
hormonlarının kana verilmesini stimüle eder. TSH’ ın arttığı koşullarda tiroid follikül
hücresi hiperplaziye uğrar ve vaskülarizasyonu artar (64,68,69,70).
Tiroid
fonksiyonlarının
ayarlanmasında
diğer
bir
mekanizma
tiroidin
otoregülasyonudur. Otoregülasyon hipofizer TSH’ dan bağımsız, iyot içeriğindeki
değişikliklere uyum sağlayarak tiroid bezinin fonksiyonunu değiştirebilme yeteneğidir
(64).
HĐPOTĐROĐDĐZM
Hipotiroidi, tiroid hormonlarının eksikliği veya etkisizliği sonucu ortaya çıkan
bir sendromdur ve metabolizmanın yavaşlaması ile karakterlidir. Subklinik şekilde
olabileceği gibi acil tedaviyi gerektiren miksödem koması şeklinde kendini gösterebilir
(74,76).
Hipotiroidi
bebeklikte
(kretinizm)
ve
çocukluk
çağlarında
(juvenil
hipotiroidizm ve jüvenil miksödem) ortaya çıktığında büyüme ve gelişme geriliğine yol
açar, erken tanı ve zamanında tedaviye başlanması gerekir .
Hipotiroidi primer tiroid patolojisine bağlı olarak (primer hipotiroidi) veya
hipofiz hastalığı nedeniyle (sekonder hipotiroidi) veya hipotalamustaki bozukluktan
(tersiyer hipotiroidi) ileri gelebileceği gibi nadiren de, tiroid hormonlarının periferik
etkisizliğine bağlı olarak ortaya çıkabilir (77,78).
33
HĐPOTĐROĐDĐ SEBEPLERĐ ( 76,77)
PRĐMER
•
Otoimmün hipotiroidizm: Hashimoto tiroiditi, atrofik tiroidit
•
Đatrojenik
I131, subtotal veya total tiroidektomi, boyuna eksternal ışın tedavisi
(lenfoma, kanser)
Đlaçlar: iyotlu kontraslar, amiodaron.
•
Konjenital hipotiroidi: tiroid glandının olmaması veya ektopik tiroid bezi,
dishormojenezis, TSH mutasyonu
•
Đyot eksikliği
•
Đnfiltratif hastalıklar
•
Geçici
Sessiz tiroidit, postpartum tiroidit
Subakut tiroidit
Đntak tiroidi olan kişilerde tiroksin tedavisinin ani kesilmesi
I131 tedavisi veya subtotal tiroidektomi
SEKONDER
Hipopitüitarizm: tümörler, hipofiz cerrahisi veya ışınlanması, infiltratif
•
hastalıklar, sheehan sendromu, travma
Đzole TSH eksikliği
•
TERSĐYER
•
Hipotalamik hastalıklar: tümörler, travma, infiltratif hastalıklar
•
Đdiyopatik
Hipotiroidinin geçici tipinin de oluşu tedavi yönünden önem taşır. Hipotiroidi,
hastanın esas sorunu olabileceği gibi, daha ciddi prognoz taşıyan hipofiz veya
hipotalamusu ilgilendiren başka bir hastalığın sonucunda da gelişebilir. Hipotiroidili bir
hastanın hipotalamo-hipofizer eksene ait belirtiler gösterip göstermediği özellikle
incelenmeli, tiroid hastalığı geçirip geçirmediği, tiroidi baskılayan ilaç alıp almadığı
soruşturulmalıdır (76).
Vakaların yaklaşık %99’ unu primer hipotiroidi oluştururken, %1’ den azı
santral hipotiroididir (65). Çok nadir olarak tiroid hormonlarına periferik direnç
34
nedeniyle hipotiroidi oluşabilir. Karakteristik olarak tiroid hormonları (T3 ve T4 )
yüksektir (diğer hipotiroidilerin aksine) ve TSH’ da yüksektir (Refetoff sendromu) veya
azalmamıştır (76,77,78).
Amiodaron, yüksek iyot içeriği nedeniyle hastaların yaklaşık %8’ inde klinik
olarak önemli hipotiroidiye sebep olur. %17’ sinde asemptomatik olarak TSH’ da ılımlı
yükseklik olur. Đnterferon-alfa tedavisi hastaların %6’ sında tiroid disfonksiyonuna
sebep olur. Kesildikten sonra vakaların yarısından fazlasında spontan düzelme görülür
(71).
HĐPOTĐROĐDĐ KLĐĐK BELĐRTĐLERĐ
Hipotiroidide hidrofilik glikozaminoglikanların yıkımı azalır ve bunlar ara
dokuda birikmeye başlayarak interstisyel ödeme yol açarlar. Hastalık tedavi edilmezse
su tutulur. PAS pozitif musinöz bir ödem gelişir. Bu derinin şiş, soluk ve kaba bir
görünüm almasına yol açar (miksödem). Miksödem gode bırakmaz göz çevresinde, el
ve ayakların sırt kısımlarında ve supraklaviküler fossada belirgindir. Saç ve beden
kılları kurur, çabuk kırılır ve büyümeleri yavaşlar. Karotenin vitamin A’ ya
dönüşümünün azalması derideki solukluğa ilaveten sarımtırak bir rengin belirmesine
sebep olur (65,66,77,78).
Santral sinir sisteminin (SSS) gelişimi için tiroid hormonları gereklidir. Fetal
hayatta veya neonatal dönemde eksiliği beyin gelişiminin duraklamasına yol açar.
Kortikal nöronlarda hipoplazi myelinizasyonda gecikme ve damarlanmada azalma ile
karakterlidir. Postnatal dönemde erken olarak eksikliği düzeltilmezse irreverzibil
zedelenme gelişir. Erişkin yaşta başlayan hipotiroidide SSS’ deki belirtiler daha siliktir,
tiroid hormonuyla tedaviye cevap verir; intellektüel fonksiyonlarda genel yavaşlama
karakteristiklerinden biridir. Letarji ve somnolans eksiklik şiddetlendikçe belirginleşir.
Aşırı soğuğa maruz kalma, infeksiyon, travma, ilaçlar ile stupor ve müdahale edilmezse
miksödem koması gelişebilir (78).
Kardiyovasküler sistemde pozitif inotropik ve kronotropik etkilerin kaybolması
atım hacmini ve hızını azaltır (bradikardi), periferik rezistans artar, kan akımı düşer, bu
O2 kullanımındaki azalmayla orantılıdır. Deriye azalan kan akımı solukluğa ve
soğukluğa katkıda bulunur. Durum konjestif kalp yetmezliğine benzemekle beraber
farklıdır, hipotiroidide egzersizle kalp debisi artar, periferik rezistans azalır.
Hipotiroidide koroner arter hastalığı insidansı konusunda değişik görüşler bulunmakla
35
beraber, otopsi çalışmalarında hipotiroidide hiperkolesterolemi yanında hipertansiyon
da varsa, koroner arter aterosklerozuna zemin hazırladığı, normotensif hipotiroidilerle
kontrol grubu arasında fark bulunmadığı bildirilmektedir. Hipertansiyon hipotiroidili
hastaların %10-20’ sinde görülür. Hipotiroidili hastalar tiroid hormonu ile replasman
tedavisine alındıklarında sıklıkla angina pektoris ortaya çıkmakta veya mevcut ise
şiddetlenmektedir. EKG’ de sinüs bradikardisi, P-R uzaması, voltaj düşüklüğü, ST
segment değişiklikleri ve düzleşmiş veya negatifleşmiş T dalgaları gözlenir. A–V tam
blok ortaya çıkabilir. EKO’ da perikardiyal sıvı, sistolik kontraksiyonda uzama gözlenir.
Serum CPK, AST, LDH seviyeleri artabilir (77,78).
Maksimal solunum kapasitesi ve difüzyon kapasitesi azalmıştır. Şiddetli
hipotiroidide solunum adelelerinin miksödemli infiltrasyonu ve solunum merkezinin
depresyonu alveolar hipoventilasyona ve karbondioksit retansiyonuna yol açar.
Obstrüktif uyku apneleri oldukça sıktır.
Đştah azalır. Azalmış besin alımı ve barsak peristaltizminin azalması kabızlığın
nedenini oluşturur. Fekal impaksiyona yol açabilir; karnın gazla distansiyonu gelişebilir.
Karsino embriyojenik antijen hipotiroidi nedeniyle artabilir; asid nadirdir (76).
O2 ihtiyacının azalması total eritrosit seviyesinde ve eritropoetin yapımında
azalma meydana getirir. Normokrom, normositik anemi gelişebilir. Vakaların 1/3’ ünde
gastrik paryetal hücre antikoru tespit edilmekte, %12 vakada klinik belirgin pernisyöz
anemi gözlenmektedir. Belirgin anemisi olmayanlarda bile B12 seviyesi düşük
bulunmakta ve intrensek faktör vermekle düzelmektedir. Diğer taraftan B12 eksiliği ve
malabsorbsiyondan ileri gelen folat yetmezliğine bağlı makrositer anemi gösterenlerin
%11,7–14,7 ’sinde belirgin veya subklinik hipotiroidi tespit edilmiştir. Menoraji ve
demir absorbsiyon bozukluğuna bağlı hipokrom, mikrositer anemi de gelişebilmektedir.
Lökosit ve trombosit sayısı normal, trombosit adesivitesi bozulmuş olabilir (76,78).
Hipotiroidide renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı azalmıştır. Üre,
kreatinin ve elektrolitler genellikle normaldir. Hiperürisemi görülebilir (ekskresyonun
azalmasından) orta derecede proteinüri bulunabilir. Hastaların bir kısmında hiponatremi
oluşmaktadır (uygunsuz ADH sekresyonuna bağlanmaktadır). Su ekskresyonunda da
gecikme vardır. Hidrofilik birikim nedeniyle total beden suyu artmıştır, bu da
hiponatremide rol oynar.
Tiroid hormonları kemiğin normal maturasyonu için gereklidir. Epifizer
disgenezis, lineer büyümede yavaşlama, oransız bir kısa yapı, ekstremitelerin gövdeye
36
oranla aşırı kısalığı ortaya çıkar. Kemik yaşı kronolojik yaşa göre daima geridir. Serum
kalsiyum ve fosforu normaldir. Alkalen fosfataz, infantil ve jüvenil hipotiroidide
karakteristik olarak düşüktür. Kas krampları, myaljiler ve adale sertleşmesi sık
şikayetler arasındadır. Tendon reflekslerinde relaksasyon fazı uzamıştır. Serum
kreatinin fosfokinaz seviyesi olağan olarak artmıştır ve izoenzim çalışmaları adale
kökenli
olduğunu
göstermektedir.
Artralji,
eklemlerde
sertleşme
ve
eklem
sinovyalarında kalınlaşma ve effüzyonlar görülebilir ve daha ziyade diz, el ve ayakların
küçük eklemlerinde gözlenir (76).
Enerji
metabolizmasında
yavaşlama
O2
tüketiminde
azalmaya,
bazal
metabolizmanın düşmesine, iştah kaybolmasına, bazal beden ısısının azalmasına, soğuk
intoleransına sebep olur. Protein sentezinde ve degradasyonunda azalış mevcuttur.
Sentez azlığı kemik ve yumuşak dokularda büyüme duraklamasına yol açar.
Proteinüri gelişebilir. Serum total proteini ve albümini degradasyondaki
yavaşlama nedeni ile artmış bulunur.
Oral glukoz tolerans testi karakteristik olarak yassıdır ve insülin cevabı
gecikmiştir. Glukoz absorbsiyonu yavaşlamıştır, intravenöz verilen glukozun plazmadan
kaybolması gecikmektedir (dokuların glukoz alışının yavaşladığını gösterir). Đnsülin
degradasyonu da normalden yavaştır, eksojen insüline duyarlılık artmıştır. Diyabetik
hastalarda hipotiroidi gelişirse insülin ihtiyacı azalmaktadır (76).
Kolesterol yüksekliği primer hipotiroidide en sık rastlanılan bulgulardan biridir
(sekonderde görülmez). Trigliseritlerde de artış olabilir. LDL yükselmiş, HDL
kolesterol ve serbest yağ asitleri azalmıştır.
Her iki cinste de tiroid hormonları seksüel gelişim ve üreme fonksiyonunu
etkiler. Prepuberter hipotiroidi pubertenin başlamasını geciktirir; kızlarda puberte
sonrası anovulatuar sikluslar izlenir. Paradoks olarak primer hipotiroidide puberte
prekoks ve galaktore ile birlikte de bulunabilir. Anovulatuar siklus ve infertilite sıktır;
ancak gebelik görülebilir. Uzun süren hipotiroidide sekonder hipofizer yetmezlik
gelişebilir. Bu da ovaryumda atrofi ve amenoreye yol açar. Erkeklerde hipotiroidizmde
libido azalır, oligospermi ve impotans gelişebilir. Androjenlerin sekresyonu azalır.
Uzun süren hipotiroidide testislerde atrofi gözlenir (77).
37
HĐPOTĐROĐDĐ TAISI
Hipotiroidi tanısı klinik bulguların laboratuarda doğrulanması ile konur. Yüksek
TSH ile düşük serbest tiroksin(sT4) primer hipotiroidizmde tanısal değer taşır. Serum
T3 düzeyleri ise tanıda faydalı değildir. Çünkü hafif hipotiroidizmde sıklıkla normaldir.
Tiroid dışı hastalıkların sebep olduğu hasta ötiroid sendromda ise belirgin derecede
düşüktür ve yanlışlıkla hipotiroidizm tanısına sebebiyet verebilir. Serum rT3 düzeyleri
hipotiroidide düşük, tiroid dışı hastalıklarda genellikle yüksektir.
Sekonder (hipofizer) ve tersiyer (hipotalamik) hipotiroidizmde TSH seviyesi
normal veya azalmış, total T4 veya sT4 düzeyleri normalin altındadır.
Tiroid hormonlarına direnç hallerinde ise tiroid hormonları yüksek, TSH da
yüksek veya azalmamıştır (76,77).
TĐROTOKSĐKOZ VE HĐPERTĐROĐDĐZM
Tirotoksikoz, dokuların tiroid hormonlarının aşırı miktarına maruz kalmasıyla
oluşan spesifik metabolik ve organların işlevlerindeki fizyopatolojik değişiklikleri ifade
eden bir terimdir (71,79). Hipertiroidizm ise, tiroid bezinden tiroid hormonlarının aşırı
miktarda yapılması ve salınması anlamına gelir. Örneğin tiroid hormonunun aşırı
alınması tirotoksikoza sebep olur, fakat böyle bir hasta hipertiroid olarak
tanımlanmayacaktır (hipertiroidisiz tirotoksikoz). Tirotoksikozlu bir hastada hipertiroidi
bulunup bulunmadığının belirlenmesi tedavi yönünden önemlidir. Çünkü tiyonamid
tedavisi ve ablatif (I 131 ve tiroidektomi) tedavi yöntemleri hipertiroidi durumlarının
tedavisinde kullanılır (79).
Tiroid’de radyoaktif iyot uptake’ i hipertiroidizmde normalden yüksek, diğer
tirotoksikoz hallerinde normalden düşüktür.
Tirotoksikozun en sık sebebi Graves hastalığı olup olguların %60-90’ını
oluşturur. Diğerlerinin görülme sıklığı şu sıraya göredir: Toksik tiroid nodülleri, tiroidit,
tirotoksikoz faktisiya, iyodun sebep olduğu tirotoksikoz, insan koryonik gonadotropini
(HCG) ve TSH’ ın sebep olduğu tirotoksikoz (77,78,80,81).
38
Tirotoksikoz Sebepleri (79,80,81) :
1-Tiroid hormon yapımının artmasına bağımlı (hipertiroidili)
•
Graves hastalığı (toksik diffüz guatr)
•
Haşitoksikoz
•
Trofoblastik hastalıklar (Hidatiform mol, koriyokarsinom)
•
Toksik adenom
•
Toksik multinodüler guatr
•
Uygunsuz TSH salgısı: TSH salgılayan ön hipofiz adenomu, tiroid
hormonuna doku direnci
•
Aşırı iyodun sebep olduğu tirotoksikoz (Jod-Basedow fenomeni)
•
Fonksiyonel tiroid kanseri
2-Tiroid hormon yapımının artmasına bağımlı olmayan (hipertiroidisiz)
•
Tirotoksikoz faktisiya (tiroid hormonu veya dokusunun fazlaca
alınması)
•
Subakut tiroidit
•
Sessiz tiroidit
•
Ektopik tiroid dokusu (struma ovari, foliküler Ca metastazı)
Tirotoksikozun Belirti ve Semptomları (Azalan sıklıkta) (70) :
Semptomlar:
Belirtiler:
Hiperaktivite, irritabilite, disfori
Taşikardi; yaşlılarda atrial fibrilasyon
Sıcak intoleransı ve terleme
Tremor
Çarpıntı
Guatr
Yorgunluk ve zayıflık
Sıcak, nemli cilt
Artmış iştahla birlikte kilo kaybı
Kas zayıflığı, proksimal miyopati
Diare
Göz kapağı retraksiyonu veya geri kalması
Poliüri
Oligomenore, libido kaybı
Yaşlılarda tirotoksikozun belirti ve bulguları maskelenmiş olabilir ve hastalarda
başlıca belirtiler yorgunluk ve kilo kaybı olabilir. Buna ‘apatetik hipertiroidizm’ ismi
verilir. Tirotoksikoz artan iştaha rağmen açıklanamayan kilo kaybına sebep olabilir.
Bununla birlikte iştah artımına bağlı kilo artışı hastaların %5-10’unda görülür. Diğer
39
göze çarpan belirtiler, hiperaktivite, sinirlilik, huzursuzluk ve kolay yorulmadır.
Uykusuzluk ve konsantrasyon bozukluğu sıktır. Yaşlılarda apatetik hipertiroidizm
depresyonla karıştırılabilir (76).
Đnce tremor çok sık görülen bir bulgudur. Sık görülen nörolojik bulgular
hiperrefleksi, kas erimesi ve fasikülasyonsuz proksimal myopatidir (80).
En sık rastlanılan kardiyovasküler bulgu sinüs taşikardisi olup, ekseri çarpıntı
hissi ile birliktedir. Yüksek kalp debisi nabız basıncının artmasına, sıçrayıcı nabıza ve
aortik sistolik üfürüme sebep olur ve yaşlılar ile önceden kalp hastalığı olanlarda
anjinaya veya kalp yetmezliğine yol açabilir. Atrial fibrilasyon yaşı 50 den fazla olan
hastalarda daha sık görülür. Tirotoksik durumun tedavisi hastaların yarısından daha
azında atrial fibrilasyonu normal sinüs ritmine geri döndürür. Bu, geri kalan hastalarda
altta yatan bir kalp hastalığı olduğunu düşündürür (76,80).
Deri genellikle ılık ve nemlidir. Hastalar terleme ve sıcağa tahammüsüzlükten
şikayet eder. Saçlar ince ve yumuşaktır. Gastrointestinal geçiş zamanının kısalmasına
bağlı sıklıkla hiperdefekasyon bazen diare ve ara sıra hafif steatore olabilir. Kadınlarda
oligomenore veya amenore, erkeklerde ise seksüel işlev bozukluğu ve jinekomasti
görülebilir.
Tiroid
hormonlarının
kemik
rezorbsiyonunu
artırmaları
uzun
süreli
tirotoksikozda osteoporoza sebep olur. Hafif hiperkalsemi vakaların %20 kadarında
görülebilir, ancak hiperkalsiüri daha sıktır (79,80).
Tirotoksikozun birçok belirti ve bulgusu katekolamin fazlalığını akla getirir:
terleme, taşikardi, tremor, canlı bakış. Dolaşımdaki katekolamin düzeyleri normaldir.
Ancak dokularda katekolaminlere aşırı duyarlılık vardır (76).
GRAVES HASTALIĞI
Graves hastalığı tirotoksikozun en sık görülen nedenidir. Vakaların %60-90’ ını
oluşturur. Prevalans toplumlar arasında iyot alımına bağlı olarak değişir. Đyot alımının
yüksek olduğu bölgelerde prevalans artar. Kadınlarda daha sıktır. Kadınlarda %2
sıklıkta görülürken erkeklerdeki sıklığı bunun onda biri kadardır. Her yaşta görülebilirse
de en sık 20–50 yaşlar arasında görülür (76,79,80).
Canlı bakışa sebep olan üst göz kapağı çekilmesi (retraksiyon) her sebepten
tirotoksikozda meydana gelebilir ve sempatik sinir sistemi hormonlarına aşırı
40
duyarlılıktan
kaynaklanır.
Graves
hastalığı,
‘graves
oftalmopatisi’
(infiltratif
oftalmopati) denilen spesifik göz bulguları ile birliktedir. Oftalmopatinin en erken
belirtileri gözlerde batma hissi, ağrı ve aşırı yaşarmadır. Hastaların 1/3’ ünde
egzoftalmus görülür (76,79,80).
Hastaların %10 kadarında toksik diffüz guatr olmaksızın sadece infiltratif
oftalmopati görülür. Buna ötiroid Graves hastalığı (tiroid ilişkili oftalmopati) denilir.
Bunların çoğunun otoimmün hipotiroidizmi veya tiroid antikorları vardır (80).
DĐĞER TĐROTOKSĐKOZ EDELERĐ
Toksik adenomlarda ve toksik multinodüler guatrda, tirotoksikoz tiroidden
otonom bir biçimde aşırı hormon salgısı sonucunda gelişir.
Trofoblastik hastalıklarda ise salgısı artan hCG, TSH reseptörlerini uyararak
hipertiroidizme yol açmaktadır. hCG’nin TSH reseptörlerine düşük afinitesi olsa da çok
yüksek serum seviyelerinde tirotoksikoza sebep olabilir (79,80).
Jod-Basedow da hipertiroidinin düşük iyot alımı ile baskı altında tutulduğu
kişilerde fazla iyot alımı sonucunda ortaya çıkar (81). Hashitoksikozis genellikle kabul
edilen biçimiyle, aynı tiroid bezinde hem kronik tiroidit, hem de Graves hastalığının
bulunduğunu belirten bir terimdir. TSH salgılayan hipofiz adenomu ve tiroid
hormonuna
direnç
durumunda
uygunsuz
TSH
salgısından
bahsedilmektedir.
Tirotoksikozis faktisiya dışardan tiroid hormonu alımına bağlı gelişen tirotoksikozdur.
Tiroid hormonu ilaç şeklinde alınmış olabileceği gibi, ABD’ de görülmüş olan
hamburger epidemisinde olduğu gibi hayvanların tiroid dokusu içeren boyun bölgesi
etlerinin fazla miktarda yenmesi yoluyla da alınabilir.Tiroiditlerin (subakut tiroidit,
sessiz tiroidit, kronik tiroidit) gidişi sırasında görülen tirotoksikoz, tiroiddeki
inflamasyon nedeniyle folikül epiteli bütünlüğün bozulmasına bağlıdır. Bu şekilde tiroid
hormonları ve iyodoproteinler folikül dışına sızar ve dolaşıma geçer (78,79).
Ektopik tiroid hormonu salgısı struma ovari adı verilen over tümörlerinden ve
foliküler tiroid karsinomunun tiroid dışındaki metastazlarından yapılabilir ve
hipertiroidisiz tirotoksikoza yol açabilir (71,79).
41
SUBKLĐĐK TĐROĐD HASTALIKLARI
Subklinik tiroid hastalığı, tiroid hormonlarının normal sınırlar içinde bulunması
yanında, serum TSH düzeyinin laboratuar normal sınırlarının dışında tespit edilmesi
olarak tarif edilebilir. Subklinik tiroid hastalıkları, aşikar tiroid hastalıklarına dönüşme
riski taşırlar.
SUBKLĐĐK HĐPOTĐROĐDĐZM
Subklinik hipotiroidizm, hipotiroidizmin belirti ve bulgularının olmadığı veya
hafif olduğu sırada, serum TSH değerinin normalin üst sınırının üzerinde, serbest T4 ve
T3 düzeyinin ise normal sınırlar içinde bulunmasıdır (82-85).
Subklinik hipotiroidizm nedenleri:
•
Kronik lenfositik tiroidit (Hashimoto tiroiditi)
•
Tedavi altındaki Graves hastalığı (antitiroid ilaç tedavisi, radyoaktif iyot
tedavisi, cerrahi)
•
Hipotiroidizmin yetersiz tedavisi
•
Đlaçlar (lityum, iyot, amiodaron, iyot içeren diğer ilaçlar, kontrast maddeler)
•
Boyuna radyoterapi
•
Đyileşmekte olan subakut tiroiditler (subakut granülomatöz tiroidit, sessiz
tiroidit)
Subklinik hipotiroidizm dışı TSH yüksekliği nedenleri:
•
Tiroid dışı hastalıklar
•
Pulsatil TSH salınımı
•
Heterofil antikorlar
•
Metoklopropamid, domperidon
•
TSH salgılayan hipofiz adenomu
•
Laboratuar hatası
Subklinik hipotiroidizm, sık rastlanan bir hastalıktır. Sıklık, seks, yaş ve iyot
alımına göre %1,3–17,5 arasında değişir. Sıklığı kadınlarda daha fazladır. Yaşla sıklığı
artış gösterir (82). Whickam çalışmasında, tüm kadınların %8’ i; 55 yaş üstü kadınların
%10’ u ve erkeklerin %3’ ünde subklinik hipotiroidizm tespit edilmiştir (76).
42
ABD’ de bilinen tiroid hastalığı olmayan yetişkinler arasında subklinik
hipotiroidi prevelansı %4–8,5 arasındadır. Prevelans yaşla artmakta ve 60 yaş üstü
kadınlarda %20’ lere ulaşmaktadır (85). Oniki yaş üstü 17,353 kişinin TSH, T4 ve
antitiroid antikorlarının tarandığı NHANES III çalışmasında, %4,6 oranında
hipotiroidizm bulunmuştur. Bu sayının %0,3’ü klinik hipotiroidizm, %4,3’ ü ise,
subklinik hipotiroidizmden oluşmaktadır. Kadınlarda ve 60 yaş üstünde daha sık
olmakla beraber, 74 yaş üstünde kadın (%21) ve erkek (%16) subklinik hipotiroidizm
sıklığı birbirine yakın oranlardadır. Hastaların yaklaşık %75’inde, hipotiroidizm hafif
derecede tespit edilmiştir (TSH 5-10mIU/L) (76,85).
SUBKLĐĐK HĐPOTĐROĐDĐZMĐ SOUÇLARI
Subklinik hipotiroidizm, genellikle belirti vermez veya çok az belirti gösterir.
Halsizlik yorgunluk gibi subjektif yakınmalar daha fazladır. Bazı araştırmacılar,
subklinik hipotiroidi için toplum taraması tavsiye etmekle beraber, çoğu, böyle bir
araştırmanın gereksiz ve pahalı olduğunu savunmaktadır. Gebelikte, tanısı konulmamış
hipotiroidinin, fetusun nöropsikiyatrik gelişmesi üzerine olumsuz etkisi ve annede
hipertansiyon ve toksemi yaratma ihtimali olacağından, gebelik öncesi ve sırasında
hipotiroidi taraması yapılmalıdır. Ayrıca subklinik hipotiroidizmin ovulasyon kusuru
yaratacağı bilindiğinden, infertilite araştırmasına TSH eklenmelidir (82,83,84,85).
Subklinik hipotiroidizm, klinik hipotiroidi gelişmesi bakımından önemli bir risk
faktörü olarak kabul edilmiştir (83,85). Subklinik hipotiroidili olguların yılda %2-5’ i
aşikar hipotiroidiye gitmektedir. Başlangıç TSH seviyesi 10mIU/L’ den yüksek olan
hastalarda
hipotiroidi
riski
daha
fazladır.
Subklinik
hipotiroidizm,
sistemik
hipotiroidizm semptomları gösterebilir ve tedavi ile semptomlarda iyileşme görülebilir.
Başlangıç TSH değeri 5-10mU/L olan hastalarda, TSH değeri >10mU/L olan hastalara
göre tedavinin semptomları iyileştirici etkisi daha azdır. Tedavi öncesi ve sonrası
kavrama ve hafıza fonksiyonlarının araştırıldığı çalışmalarda, tiroksin tedavisi sonrası
anlamlı iyileşme olduğu gösterilmiştir (76).
Geniş katılımlı çalışmalarda serum kolesterol seviyesi ile TSH arasında iyi bir
korelasyon saptanmıştır. TSH yükselmesi kolesterol yüksekliği ile beraberdir. TSH
seviyeleri tiroid hormonuyla düzeltildiği zaman kolesterol seviyeleri de normale
dönmektedir. Subklinik hipotiroidizmde, TSH değeri >10 mU/L olan hastalarda
43
tedavinin lipid düzeylerine faydalı etkilerinin, TSH düzeyi <10mU/L olan hastalara göre
daha belirgin olması beklenmelidir(82).
Bazı çalışmalarda, sol ventrikül relaksayon zamanında yavaşlama, istirahat
sırasında vasküler tonus ve eforda sol ventrikül sistolik disfonksiyonu artışı tespit
edilmiştir. Subklinik hipotiroidizm, kesin kanıt olmamakla birlikte anksiyete, depresyon
ve bipolar hastalık seyrinde kötüleşmeye neden olabilir (76).
TSH >10mU/L olan subklinik hipotiroidizmde, replasman tedavisi başlanması
konusunda görüş birliği vardır (85). TSH seviyesi 5–10 mIU/L olan hastalarda ise yıllık
TSH takibi yeterli bulunmakta ancak takipte TSH 10mIU/L’ nin üzerine çıktığında
tedavi önerilmektedir (82).
SUBKLĐĐK HĐPERTĐROĐDĐZM
TSH düzeyini düşüren tiroid dışı bir hastalığın veya ilacın tespit edilmediği
şartlarda, düşük TSH düzeyine rağmen serbest T4 ve T3’ ün normal sınırlar içinde
bulunması
haline,
subklinik
hipertiroidizm
adı
verilir
(76,82,85).
Subklinik
hipertiroidizm tanısı konulmadan önce, en az iki defa TSH analizi yapılmalı ve TSH
düşüklüğüne yol açabilen diğer nedenler gözden geçirilmelidir (76).
Subklinik hipertiroidizm nedenleri :
•
Graves hastalığı
•
Sessiz / postpartum tiroidit
•
Multinodüler toksik guatr
•
Otonom toksik nodül
•
Levotiroksin tedavisi
Diğer düşük TSH nedenleri :
•
Ötiroid hasta sendromu
•
Đlaçlar (dopamin, kortikosteroidler)
•
Hipofiz hastalığı
•
Gebeliğin ilk 3 ayı
•
Laboratuar hatası
44
NHANES III çalışmasında, subklinik hipertiroidizm prevelansı, TSH alt limiti
0,4 mU/L alındığında %3,2 (erkeklerde1,8; kadınlarda 4,4); 0,1 mU/L alındığında, %0,7
bulunmuştur (76).
Sıklığı %0,6 – 16 arasında değişmektedir. Prospektif çalışmalar subklinik
hipertiroidi vakalarının %50’ sinde 1 – 4 yıl içerisinde TSH seviyesinin yükseldiğini,
%35’ inde değişmediğini, %15 vakada ise aşikar hipertiroidi geliştiğini göstermektedir.
Yılık hipertiroidiye gidiş %5 olarak saptanmıştır.
Subklinik
hipertiroidizm
sadece
bir
laboratuar
bozukluğu
olarak
nitelendirilmemelidir. Üç nedenle bu tablo önemlidir: Aşikar hipertiroidiye gidiş,
kardiyak etkileri, iskelet etkileri.
Framingham çalışmasında 10 yılık takipte subklinik hipertiroidili hastalarda
atriyal fibrilasyon kümülatif sıklığı %28 olarak hesaplanmıştır. Prospektif çalışmalarda
TSH seviyesinin 0,1 mIU/L’ den düşük olduğu durumlarda riskin önemli ölçüde
arttığını
doğrulamaktadır
Endocrinologist)
önerisi:
(82).
AACE
Hipertiroidizm
(American
Association
semptomları,
atriyal
of
Clnical
fibrilasyon,
açıklanamayan kilo kaybı ve osteopeni varsa tedavi önermektedirler. Tedavi antitiroid
ilaçlar, cerrahi veya RAI tedavisi şeklinde olabilir (85).
TĐROĐDĐTLER
Tiroiditler tiroid bezinin farklı etiyolojik nedenlerle oluşan ve farklı klinik
tablolarla kendini gösteren heterojen inflamatuar hastalıklarıdır. Tiroiditlerin hemen
hepsinde tiroid folikülünün normal yapısı bozulur (69,76).
Tiroiditlerin sınıflaması (70,76,86):
I-Akut tiroiditler
II-Subakut tiroiditler
•
Subakut granülomatöz tiroidit (De Quervain tiroidit)
•
Subakut lenfositik tiroidit (post partum tiroidit)
•
Atipik tiroiditler
•
Amiodaron ile oluşan tiroidit
45
III-Kronik tiroiditler
•
Otoimmün tiroiditler
a- Hashimoto tiroiditi (kronik lenfositik tiroidit)
b- Fibröz tiroidit
c- Jüvenil tiroidit
d- Atrofik tiroidit
e- Fokal tiroidit
•
Riedel tiroiditi-riedel struma
•
Kronik süpüratif tiroidit
•
Kronik süpüratif olmayan tiroidit
OTOĐMMÜ TĐROĐDĐTLER
Otoimmün tiroidit genellikle Hashimoto tiroiditi (kronik lenfositik tiroidit) ile eş
anlamlı olarak kullanılır. Ancak otoimmün tiroid hastalığı, hipertiroidizmden
hipotiroidizme uzanan geniş bir spektrum içinde değerlendirilebilir. Aynı aileler içinde
hem Graves, hem Hashimoto hastalığının görülebilmesi, Graves hastalığında
hipotiroidi, Hashimoto hastalığında hipertiroidi gelişebilmesi ve her iki grup hasta da
tiroglobulin (TG), tiroidperoksidaz (TPO) ve tirotropin(TSH) reseptör antikorlarının
bulunması bu durumu desteklemektedir (87).
Dr.Davies ve Amino’ nun önerdikleri diğer bir sınıflandırma (76):
Tip 1 Otoimmün tiroidit (Hashimoto hastalığı Tip 1) :
•
1A Guatrlı
•
1B Guatrsız
Klinik: Normal TSH düzeyi vardır ve ötiroittir. Anti-TG ve Anti-TPO antikorları
yüksektir.
Tip 2 Otoimmün tiroidit (Hashimoto hastalığı Tip 2) :
•
2A Guatrlı (Klasik hashimoto hastalığı)
•
2B Guatrsız(primer miksödem, atrofik tiroidit)
Klinik: Devamlı hipotiroidizm vardır. Anti –Tg ve Anti –TPO antikorları yüksektir.
Bazı Tip 2B hastalarda blokan tip TSH antikorları vardır.
46
•
2C Geçici tiroidit aktivasyonu: Geçici destrüktif tirotoksikoz atağı ile başlar
(tiroid hormonları yüksek, I 131 uptake düşüktür). Sonra geçici hipotiroidizm
olur. Antikorlar yüksektir.
Tip 3 Otoimmün tiroidit(Graves hastalığı) :
•
3 A Hipertiroid Graves hastalığı
•
3 B Ötiroid Graves hastalığı
•
3 C Hipotiroid Graves hastalığı
HASHĐMOTO TĐROĐDĐTĐ (KROĐK LEFOSĐTĐK TĐROĐDĐT)
Hashimoto tiroiditi en sık görülen otoimmün tiroidit formudur. Histopatolojik
olarak tiroid glandında yaygın lenfositer infiltrasyon mevcuttur. Lenfoid foliküller ve
germinal merkezlerin oluştuğu da tespit edilebilir. Bezin bütününde fibroziste artış
mevcuttur (67,86,87)
Supressör T hücrelerindeki defekt sonunda helper T hücreleri, B lenfositleri
uyarmakta ve hücresel immün cevap olarak tiroid mikrozomal ve tiroglobulin
antijenlerine
karşı
antikorlar
üretilmektedir.
Otoimmün
tiroiditlerdeki
doku
harabiyetinde poli ve monoklonal mikrozomal antikorların sitotoksik etkileri
belirlenmiştir. Folikül epiteli bazal membranında depolanmış immün komplekslerdeki
antikorlar doku hasarlanmasına neden olmaktadır .
Hastalığın başlangıcında antitiroglobulin antikorları (anti -Tg) aşikar artmışken,
ileriki dönemlerde kaybolabilmektedirler. Ancak anti mikrozomal antikorlar(anti- M
veya anti -TPO) yıllarca pozitif kalmaktadırlar. Tirotropin engelleyici antikorların
mevcudiyeti tirotropinin (TSH) reseptöre bağlanmasını bloke etmektedir. Hashimoto
tiroiditinde programlı hücre ölümü yani apopitoz tirosit destrüksiyonunda önemli
roldedir. Apopitozis istenmeyen hücrelerin yok edilmesine yarayan vücudun normal bir
mekanizmasıdır. Otoimmün olayda hızlanmaktadır. Bunun tipik örneği Hashimoto
tiroiditinde gösterilmiştir.
Hashimoto tiroiditi hastalarında diğer otoimmün hastalıkların görülme ihtimali
daha fazladır. Hashimoto tiroiditinin birlikte görüldüğü diğer otoimmün hastalıklar :
Sjögren sendromu, pernisyöz anemi, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus,
progressif sistemik skleroz, myastenia gravis, otoimmün hepatit, primer biliyer siroz,
47
vitiligo, alopesia areata, idiyopatik trombositopenik purpura, renal tubuler asidoz,
Addison hastalığı, hipoparatiroidizm, tip 1 diabetes mellitus, Graves hastalığı (87,88).
Genetik ve immünolojik olarak yatkın bireylerde lityum gibi ilaçların
kullanılması hastalığın meydana gelmesinde etkili olabilmektedir. Primer tiroid glandı
yetersizliğinin (guatrlı hipotiroidizm) en önde gelen sebeplerindendir (86,88).
Sıklıkla 30–50 yaşlar arasındaki kadınlarda tespit edilmekte ve ailevi özellik
göstermektedir. Kadınlarda erkeklerden 8–10 misli daha fazla görülmektedir.
Ötiroid Hashimoto tiroiditliler eğer aşırı iyot alırlarsa tiroid bezinde iyodun
antitiroid etkisinden (Wolff-Chaikoff etki) kaçma olmadığından hipotiroidizme girme
eğilimi fazladır. Yine amiodaron kullananlarda iyotla oluşan hipotiroidizm sıktır.
Özellikle antikorları pozitif olan olgularda amiodaron aldıktan sonraki 18 ay içinde
hipotiroidizm geliştiği saptanmıştır.
Lityum kullanan hastalarda da sıklıkla geçici de olsa hipotiroidizm gelişir ve
antikor pozitif hastalarda hipotiroidizm gelişme riski daha fazladır (76).
Hashimoto tiroiditli hastalarda %2–4 olguda hipertiroidizm de gelişebilir ve
buna hashitoksikozis adı verilir. Bu olgularda tiroid stimüle edici immünglobulinler
saptanmıştır. Tirotoksik fazdan sonra geçici hipotiroidizm, sonra ötiroidizm fazı ve
sonunda kalıcı hipotiroidizm oluşur .
Hashimoto tiroiditinden şüphelenildiğinde, tiroid otoantikorları ve tiroid
fonksiyon testleri tanıyı desteklemeye yardımcı olur. Tiroid hormonlarının seviyesi
fonksiyonel durumu yansıtması açısından önemlidir. Olguların yaklaşık %80’ inde tanı
konduğunda normal T4, T3, TSH düzeyleri vardır, ancak TRH’ ya TSH cevabı
artmıştır. Bu da tiroid bezi kapasitesinin azalmakta olduğunu gösterir (76,86).
Tanıda en önemli laboratuar bulgusu, serumda tiroid antijenlerine karşı yüksek
titrede otoantikorların varlığıdır. Anti - TPO daima yüksek titrede pozitif iken, Anti - Tg
başlangıçta pozitif olup ileri evrelerde negatifleşmektedir (86). Hastaların yaklaşık
%90’ ından fazlasında Anti - TPO antikor pozitifliği saptanırken, yaklaşık %50’ sinde
Anti - Tg antikor pozitifliği saptanır (70,87). Tiroid antikorları pozitif olguların %5075’ i ötiroid iken, %25-50’ sinde subklinik hipotiroidizm saptanmıştır (76).
Rutin tanısal testlerde RAI uptake taramasının tanısal bir anlamı yoktur. Uptake
sonucu artmış, normal veya düşük çıkabilir. Lokal alanlarda yama tarzında uptake
farklılıkları bile görülebilir (67,86).
48
Kesin tanıda kuşkusuz en yararlı laboratuar yöntemi, tiroid ince iğne aspirasyon
biyobsisi (TĐĐAB) dir. Rutin olarak TĐĐAB yapılmasına gerek yoktur ancak, Hashimoto
hastalığına bağlı artık kalan bez dokusundan köken alan sert bir nodül ile adenom veya
kanserin ayırıcı tanısının yapılmasında, hızlı büyüyen guatrlı olgularda oldukça
önemlidir(86).
49
MATERYAL VE METOD
Çalışmaya Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye ve diyabet
polikliniklerinde takip edilmekte olan, 30 yaş ve üzerinde Tip 2 Diabetes Mellitus tanısı
alıp diyet, oral hipoglisemik ajanlar ve/veya insülin tedavisi görmekte olan hastalardan
seçilen 536 kadın, 464 erkek toplam 1000 kişi alındı. Bu hastaların yaşları 34-93
arasında (ortalama 63,07 ± 10,09 ) ve bilinen diyabet yaşları 1-35 yıl arasında (ortalama
9,12± 6,76 ) değişim gösteriyordu.
Kontrol grubuna 30 yaş ve üzerinde, bilinen diyabet ve tiroid hastalığı öyküsü
olmayan 60 kadın, 64 erkek toplam 124 kişi alındı. Kontrol grubunun yaşları 42-87
arasında (ortalama 63,13± 11,34 ) değişim gösteriyordu.
Tiroid fonksiyonlarını etkileyebilecek durumlar dışlama kriteri olarak alındı. Bu
nedenle bilinen herhangi bir tiroid hastalığı öyküsü olanlar, boyun bölgesine RT öyküsü
olanlar, tiroid fonksiyonlarını etkileyebilecek ilaç (amiodoron, lityum, interferon alfa,
beta bloker vb.) kullanım öyküsü olanlar çalışmaya alınmadı.
Hastalardan ve kontrol grubundan en az 8 saat açlık sonrası sabah venöz kan
örneği alınarak AKŞ (açlık kan şekeri), HbA1C, TSH, serbest T3 ve T4 düzeylerine
bakıldı.
50
AKŞ, Abbott Aeroset 2.0 otoanalizatöründe spektrofotometrik olarak çalışıldı
(Referans aralığı 70-115 mg/dl).
Tiroid fonksiyonları, Roche E170 cihazında Electrochemiluminescence yöntemi
ile Elecsys ve cobas e immünolojik test analizörleri kullanılarak çalışıldı (Referans
aralıkları: TSH: 0,35-4,94 uIU/ml, sT3: 1,71-3,71 pg/ml, sT4: 0,7-1,48 ng/ml).
Tiroid disfonksiyonu ;
TSH
yüksek ,
sT3 ve sT4 normal---------- subklinik hipotiroidi
TSH yüksek,
sT4 düşük -------------------- hipotiroidi
TSH düşük,
sT3 ve sT4 normal ---------- subklinik hipertiroidi
TSH düşük,
sT4 yüksek ------------------- hipertiroidi, olarak tanımlandı.
HbA1c, Abbott Aeroset otoanalizatörü’nde spektrofotometrik olarak Olympus
cihaz ve kiti ile çalışıldı. (Referans aralığı: HbA1c: 4.0-6.0). Diyabetik hastaların
HbA1c düzeyi 8,73 ± 2,1 kontrol grubunun HbA1c düzeyi 5,46 ± 0,51 bulundu
(p=0,0001). Diyabetik hastaların HbA1c < 7 olanlar iyi glisemik kontrollü, HbA1c ≥ 7
olanlar kötü glisemik kontrollü olarak kabul edildi.
Đstatistiksel Değerlendirme:
Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır.
Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart
sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi alt grup
karşılaştırmalarında Tukey çoklu karşılaştırma testi, ikili grupların karşılaştırmasında
bağımsız t testi , nitel verilerin
karşılaştırmalarında
Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir.
51
ki-kare testi kullanılmıştır.
BULGULAR
Bu çalışmada S.B. Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Dahiliye
polikliniklerinde takip edilmekte olan , daha önce Tip 2 DM tanısı almış 1000 Diyabetik
hasta ve 124 kişiden oluşan kontrol grubu yer aldı.
Tablo 11: Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı
Yaş
Cinsiyet
Erkek
Kadın
Tip II DM Grubu
n:1000
63,07±10,9
464
46,4%
536
53,6%
Kontrol Grubu
n:124
63,13±11,34
64
51,6%
60
48,4%
t:-0,06 p=0,956
χ²:1,2
p=0,273
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının yaş ortalamaları istatistiksel farklılık
göstermemiştir (p=0,956)(Tablo 11).
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının cinsiyet dağılımları istatistiksel farklılık
göstermemiştir (p=0,273)(Tablo 11).
52
Tip II DM Grubu
Kontrol Grubu
70
60
50
40
30
20
10
0
Yaş
Erkek
Kadın
Grafik1: Gruplar arasında yaş ve cinsiyet grafiği
Tablo 12: Gruplar arasındaki HbA1C, AKŞ, sT4, TSH ortalamaları
Tip II DM Grubu
n:1000
8,73±2,1
HbA1C
210,91±85,6
AKS
1,37±0,62
sT4
1,59±1,18
TSH
Kontrol Grubu
n:124
5,46±0,51
100,86±8,29
1,21±0,41
1,43±0,8
t
17,24
14,30
2,78
1,43
p
0,0001
0,0001
0,005
0,152
Tip 2 DM grubunun HbA1c ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel olarak
anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,0001).
Tip 2 DM grubunun açlık kan şekeri ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel
olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,0001).
Tip 2 DM grubunun sT4 ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel olarak
anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,005).
Tip 2 DM ve kontrol grubunun TSH ortalamaları istatistiksel olarak anlamlı
farklılık göstermemiştir (p=0,152)(Tablo 12)(Grafik 2).
53
Tip II DM Grubu
Kontrol Grubu
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
FT4
TSH
Grafik 2: Gruplar arasındaki sT4 ve TSH oranı grafiği
Çalışmaya alınan 1000 Tip 2 diyabetik hastanın % 19,5’ inde HbA1c < 7 (iyi
glisemik kontrollü) bulundu. HbA1c ≥ 7 olanların (kötü glisemik kontrollü) oranı %
80,5 olarak bulundu.
80,5
90
80
70
60
%
50
40
30
19,5
20
10
0
HbA1C <7
HbA1C ≥7
Grafik 3: Tip 2 DM hastalarda kan şekeri regülasyonu
54
HbA1C
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Tip II DM Grubu
Kontrol Grubu
Grafik 4: Tip 2 DM ve kontrol grubu HbA1C oranları grafiği
Açlık Kan ekeri
250
200
150
100
50
0
Tip II DM Grubu
Kontrol Grubu
Grafik 5: Tip 2 DM ve kontrol grubu AKŞ oranları grafiği
55
Tablo 13: Gruplar arasındaki tiroid hastalığı alt grupları dağılımı
TFT ormal
Hipotiroidi
Tiroid Subklinik Hipotiroidi
Hipertiroidi
Subklinik Hipertiroidi
Tip 2 DM
Grubu n:1000
896
89.6%
9
0,9%
36
3,6%
19
1,9%
40
4%
Kontrol Grubu
n:124
118
51,6%
1
0,8%
2
1,6%
1
0,8%
2
1,6%
χ²:4,45
p=0,309
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının tiroid hastalıkları alt gruplarının dağılımları
istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,309) (Tablo 13).
Tablo 14: Gruplar arasındaki tiroid fonksiyonları dağılımı
Tiroid
TFT
ormal
Hipotiroidi
Hipertiroidi
Tip 2 DM
Grubu n:1000
Kontrol
Grubu n:124
896
45
59
118
3
3
89,6%
4,5%
5,9%
95,2%
2,4%
2,4%
χ²:3,92
χ²:0,142
p=0,360 OR:0,83
p=0,150 OR:2,06
Tip 2 DM ve kontrol gruplarının TFT normal, hipertiroidi, hipotiroidi
dağılımları istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,360, p=0,150). Tip 2 DM grubunda
hipotiroidi varlığı 45 (%4,5) iken kontrol grubunda 3 (%2,4), Tip 2 DM grubunda
hipertiroidi varlığı 59 (%5,9) iken kontrol grubunda 3 (%2,4) olduğu dikkati çekmiştir.
Tip 2 DM grubu ile kontrol grubunda hipotiroidi dağılımları istatistiksel farklılık
göstermemiştir (p=0,360), Tip 2 DM grubunda hipotiroidi olma olasılığı kontrol
grubuna göre OR:0,83 bulunmuştur.
Tip 2 DM grubu ile kontrol grubunda hipertiroidi dağılımları istatistiksel
farklılık göstermemekle birlikte (p=0,150), Tip 2 DM grubunda hipertiroidi olma
olasılığı kontrol grubuna göre OR:2,06 bulunmuştur.(Tablo 14) (Grafik 6).
56
Tip II DM Grubu
Kontrol Grubu
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Normal
Hipotiroidi
Hipertiroidi
Grafik 6: Gruplar arasındaki tiroid fonksiyonları oranları
Tablo 15: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluklarının cinsiyet dağılımı
Yaş
Cinsiyet
Erkek
Kadın
TFT ormal
n:896
62,9±10,92
464 46,7%
536 53,3%
Hipotroidi
n:45
61,98±10,23
19
39,6%
29
60,4%
Hipertroidi
n:59
66,44±10,75 F.3,16 p=0,043
35 56,5%
χ²:3,31
27 43,5%
p=0,191
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının cinsiyet dağılımları,
istatistiksel farklılık göstermemiştir (p=0,191)(Tablo 15).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarında hasta yaşı ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,043). Hipertiroidi grubunun yaş ortalaması TFT
normal ve hipotiroidi gruplarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
bulunmuş (p=0,041, p=0,045), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 15).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının diyabet yaşı ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipotiroidi grubunun diyabet yaşı
ortalaması TFT normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş
(p=0,048), Hipertiroidi grubunun diyabet yaşı ortalaması hipotiroidi grubundan
istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,016), diğer gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05)(Tablo 16).
57
Tablo 16: Tiroid fonksiyon bozukluklarının diyabet yaşı, AKŞ ve HbA1C ilişkisi
DM Yaşı
(yıl)
HbA1C
AKŞ
TFT ormal
n:896
9,12±6,76
Hipotroidi
n:45
6,89±4,81
8,68±2,07
209,53±84,14
8,76±2,29
192,62±84,70
Hipertroidi
n:59
10,58±7,54
F
p
3,85
0,022
9,36±2,36
2,99
245,85±99,98 6,11
0,046
0,002
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının HbA1c ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipertiroidi grubunun HbA1c ortalaması
TFT normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,046),
diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0,05)(Tablo
16)(Grafik 8).
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının açlık kan şekeri ortalamaları
istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipertiroidi grubunun açlık kan şekeri
ortalaması TFT normal ve hipotiroidi grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede
yüksek bulunmuş (p=0,004, p=0,005), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark gözlenmemiştir (p>0,05)(Tablo 16)(Grafik 7).
Açlık Kan şekeri
250
200
150
100
50
0
TFT Normal
Hipotroidi
Hipertroidi
Grafik 7: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluğu ile AKŞ ilişkisi
58
HbA1C
9,4
9,2
9
8,8
8,6
8,4
8,2
TFT Normal
Hipotroidi
Hipertroidi
Grafik 8: Tip 2 diyabet hastalarında tiroid fonksiyon bozukluğu ile HbA1C ilişkisi
59
TARTIŞMA
Diabetes Mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır.
Karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmalarında anormalliklerle ve bunlara eşlik
eden klinik ve biyokimyasal bulgularla karakterize kronik bir hastalıktır.
Tip 2 diyabet tüm diyabet vakalarının %80-90’ını oluşturur. Sık görülen bu
hastalık oluşturduğu komplikasyonlar ile de sosyal ve ekonomik bir afet olarak kabul
edilebilir. Tip 2 diyabet sağlık konusunda dünya çapında bir krizdir; Dünya Sağlık
Örgütü 2025 yılında insidansının 300 milyon olacağını tahmin etmektedir (89).
Diyabetin ekonomik maliyetine bakıldığında, diyabetik olan ve olmayan
hastaların tedavi maliyetlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, diyabetli hastalar için
ortalama yılda kişi başına sağlık masraflarının diyabetli olmayan bireylerinkine göre 3,5
kat daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu sonuca göre Amerika Birleşik Devletleri’ nde
diyabetli bireylerin bakım masrafları, toplam sağlık bakımı masraflarının yaklaşık
olarak %15’ ine karşılık gelmektedir (90).
Tiroid hastalığı genel toplumda yaygındır ve yaygınlığı yaşla artar. Tiroid
fonksiyon bozukluğunun taranması, bazı risk gruplarında ortaya çıkar, örneğin yaşlılar
(62).
60
Hipotiroidizm yetişkinlerde en çok görülen tiroid rahatsızlığıdır ve özellikle
yaşlı kadınlarda yaygındır. Amerika’ da yaklaşık 4 milyon kişi hipotiroidizm tanılıdır
ve tiroksin yerine koyma tedavisi almaktadır. Buna rağmen hipertiroidizm daha az
yaygındır ve kadın : erkek oranı 9:1 ‘dir. Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında
diyabetiklerde tiroid disfonksiyonunun daha sık olduğu rapor edilmiştir. Güney Asya
ve Karayip halkında diyabetiklerde % 40 oranında tiroid disfonksiyonu saptanmıştır.
Çünkü bir organ spesifik otoimmün hastalığı olan hastalar, diğer otoimmün
rahatsızlığın gelişmesinde risk altındadır (12,13,91,92).
Serum TSH için yüksek hassasiyetli immunoassayın geçerliliği, tiroid
bozukluğunun tanısında büyük avantaj sağlar. Tiroid fonksiyon bozukluğu için ve hem
hipotiroidizm hem de hipertiroidizm de kesin tanıya olanak sağlayan en güvenilir
tarama testidir. Ek olarak, belirti vermeyen tiroid fonksiyon bozukluğu yalnız normal
olmayan TSH ile tanınabilir, çünkü serum T3 ve T4 normaldir ve hastalar da genellikle
semptomsuzdur.
Diyabet hastaları yüksek kardiyovasküler hastalık riskinde olduğundan dolayı,
subklinik tiroid hastalığının tanı ve tedavisi önemlidir (93).
Birçok çalışmada Tip 1 DM’ de tiroid hastalığı sıklığının artmış olduğu (%6–50
oranında) gösterilmiştir(94,95,96,97,98,99). Tip 2 DM’ de de tiroid hastalığı
prevalansının artmış olduğunu gösteren çalışmalar vardır, fakat Tip 1 DM’ ye kıyasla
daha düşüktür (6,12,13,100,101).
Perros ve arkadaşları’nın yaptığı çalışmada, tiroid hastalığı prevalansı % 13,4
bulunmuş ve bu Tip 1 diyabetik kadınlarda %31,4 ile en yüksek, Tip 2 diyabetik
erkeklerde % 6,9 ile en az prevalans ile görülmüştür. Taranan popülasyonda yeni tiroid
hastalığı % 6,8 (89 hasta) olarak bulunmuştur. En sık tanı subklinik hipotiroidi %4,8
olarak buluınmuştur. Hipotiroidi %0,9, hipertiroidi %0,5 , subklinik hipertiroidi %0,5
olarak bulunmuştur. Tip 1 diyabetik kadınlarda tiroid disfonksiyonu gelişme riski
%12,4 ile en yüksek oranda görülmüştür. Fakat tüm diyabetik hasta gruplarında genel
popülasyonla
karşılaştırıldığında
tiroid
disfonksiyonu
insidansı
daha
yüksek
görülmüştür. Perros ve arkadaşları diyabetik hasta popülasyonunda sıklığı artmış olan
asemptomatik tiroid disfonksiyonu tanısı için yıllık olarak tarama yapılmasını
önermişlerdir (12).
Celani ve arkadaşları’nın yaptığı çalışmada yaş ortalaması 60 olan 290 Tip 2
DM hastası tiroid disfonksiyonu açısından değerlendirilmiştir. Anormal TSH düzeyi
61
%31,4 oranında tespit edilmiş. En sık subklinik hipotiroidi saptanmış (%48,3). Takiben
subklinik hipertiroidi (%24,2), hipotiroidi (%23,1) ve hipertiroidi (%4,4) oranında
saptanmıştır. Anormal tiroid fonksiyon test sonuçları kadınlarda (%40,9), erkeklere
(%19,8) kıyasla anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (101).
2005 yılında Avustralya’da Chubb S.A.P ve arkadaşları’nın yetişkin 420 Tip 2
diyabetik kadın hasta grubunda yaptıkları bir çalışmada, çalışma başlangıcında bilinen
tiroid hastalığı %8,8 (37/420) oranında saptanmıştır. Tiroid hastalığı ya da tiroid
fonksiyonlarını etkileyebilecek ilaç alım öyküsü olanlar dışlandıktan sonra subklinik
hipotiroidi prevelansı %8,6 (33/382), subklinik hipertiroidi %1,8 (7/382) bulunmuş,
hiçbir hastada aşikar hipotiroidi ya da hipertiroidi saptanmamıştır. 5 yıl sonra tekrar
değerlendirilen subgrupta başlangıçta subklinik hipotiroidisi olan hiçbir hastada aşikar
hipotiroidi gelişmemiş ve yeni tiroid hastalığı saptanmamıştır. Bu çalışma sonrasında
Cubb ve arkadaşları Tip 2 diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonu taranmasına gerek
olmadığını ileri sürmüşlerdir (11).
Akbar D.H ve arkadaşları yaptıkları çalışmada ortalama 54 yaşında olan Tip 2
diyabet hastası olan 100 hastada % 16 oranında tiroid disfonksiyonu saptamışlardır. Bu
tiroid disfonksiyonu hastaların çoğunluğunu subklinik hipotiroidi ve ikinci sıklıkla da
hipotiroidi hastaları oluşturmaktadır (6) .
Smithson MJ ve arkadaşları diyabet tanısı ile izlenen ve tedavi alan hastalarda
tanı almamış tiroid hastalığı prevalansını % 5,5 (bayanlarda % 9,5), tiroid hastalığı
olduğu bilinen hastalar da katıldığında prevalansı
%10,8 olarak saptamıştır. Bu
bulgular sonrasında Smithson ve arkadaşları DM tanısı ile izlenen hastalarda tiroid
disfonksiyonu taramasının düşünülmesi gerektiğini önermişlerdir (13).
Mouradian ve Abourizk diyabetin hipotiroidi ve hipertiroidi ile birlikteliğinin
sık olduğunu, hipertiroidizmin glukoz intoleransını kötüleştirdiğini, bunun birçok
mekanizma ile olduğunu ileri sürmüşlerdir. Glukozun barsaktan emiliminin artması,
insüline cevabın azalması ve glukoz üretiminin artması bu mekanizmaların
başlıcalarıdır. Tirotoksikozda dolaşımdaki insülin düzeyi ölçüldüğünde çelişkili
değerler elde etmişlerdir. Tip 1 diyabet hastalarda subklinik hipertiroidi dahil olmak
üzere hipertiroidinin prevalansı % 1.7 iken Tip 2 DM hastalarda % 0.3 bulunmuştur.
Diyabet hastalarında; kontrolsüz hiperglisemi sırasında yalancı olarak T4 ve T3 ün kan
seviyeleri
düşük
görülebileceğinden
tiroid
fonksiyonlarının
değerlendirilmesine neden olabileceği düşünülmüştür (102).
62
yanlış
olarak
2008 yılında Pasupathi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada önceden tiroid
fonksiyon bozukluğu tanısı almamış olan ve şu anda da fizik muayenesi normal olan
diyabetik hastaları kontrollerle karşılaştırıldığında diabetik hastalarda TSH belirgin
düşük iken serbest T4 (sT4), total T4(TT4) yüksek, serbest T3(sT3) ve total T3(TT3)
normal bulunmuştur. Çalışılan 100 DM hastasının %28’ inde plazma tiroid hormon
seviyesi düşük, %17’ sinde plazma tiroid hormon seviyesi yüksek, %55’ inde normal
bulunmuştur. Diyabet’in erken evrelerinde anormal tiroid hormon seviyelerinin
saptanmasının, hastaların yaşam kalitelerinin iyileştirilmesine ve morbidite oranının
azaltılmasına yardımcı olacağını önermişlerdir. Bu çalışmada diyabetik erkeklerde TSH
seviyesi diyabetik kadınlardan oldukça düşük bulunmuştur. Hipertiroidizm insidansı
kadınlarda düşük bulunmuştur, fakat kadınlarda hipotiroid vaka sayısı daha fazladır.
Bunun sebebi olarak muhtemelen kadın diyabetik hastalarda obezite prevalansının daha
yüksek olması düşünülmüştür (103).
Dr.Lütfi Kırdar Kartal E.A.H’de Yaman ve arkadaşları 314 Tip 2 diyabetik
hastanın incelenmesi sonrasında en sık olarak %7.6 ile subklinik hipotiroidi gözlemişler
ve kadınlarda erkeklere göre daha sık görüldüğünü bildirmişlerdir (%9.6 ve 2.1). AKŞ
ve HbA1C ile TSH arasında ise bir korelasyon saptanmamıştır. Artmış asemptomatik
tiroid disfonksiyonunu tespit etmek için (özellikle tip 2 diyabetik kadınlarda) rutin
olarak yılda bir kez tiroid fonksiyonlarının taranması gerektiği önerilmiştir (104).
Gonem ve arkadaşları diyabetik hastalar da rutin tiroid disfonksiyonu taraması
yapılmasının gerekli olup olmadığını ortaya koymak için yaptıkları çalışmada 959
diyabetik hastanın taranması sonrasında 3 (%0,31) hastada tanı konulmamış klinik
hipertiroidi, 32 (%3.3) hastada subklinik hipertiroidi, 5 (%0,52) hastada klinik
hipotiroidi, 32 hastada (%3.9) subklinik hipotiroidi saptamışlardır. Beklenenden daha
yüksek oranda subklinik hipertiroidi saptadıkları bu çalışma sonrasında sonuç olarak
diyabetiklerde tiroid disfonksiyonunun taranması gerektiğini önermişlerdir (105).
Biz yaptığımız çalışma sonrasında yapılan analizler sonucunda, Tip 2
diyabetliler arasında hangi tip tiroid fonksiyon bozukluklarının hangi sıklıkla
karşılaşıldığını ve bu bozuklukların diğer parametrelerle olan ilişkilerini ortaya koymayı
amaçladık.
Çalışmamızda Tip 2 diyabetik hastalarda tüm tiroid fonksiyon bozukluklarının
sıklığını % 10.4 olarak bulduk. Smithson ve arkadaşları (13), Celani ve arkadaşları
(101) tarafından yapılan çalışmalarda teşhis edilmemiş tiroid disfonksiyonu prevalansı
63
%5.5 bulunmuştur. Oysa bizim çalışmamızda teşhis edilmemiş tiroid fonksiyon
bozukluğu daha fazla görüldü (%10.4).
Bamini Gopinath ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada yaşlı diyabetik
hastalarda 5 yıllık bir çalışma sonrasında tiroid bozukluğu ile Tip 2 diyabet arasında
bir ilişki saptanmamıştır. Çalışmada yaşlı (49 yaş üstü) Tip 2 diyabet hastalarında tiroid
disfonksiyonu %7.1 iken, genç (49 yaş altı) hastalarda tiroid disfonksiyonunun %3.8
olduğu gösterilmiştir (106).
Bizim çalışmamızda Tip 2 diyabet grubunun serbest T4 (ST4) ortalamaları
kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p=0,005). ST4, Tip
2 diyabet grubunda yüksek bulunmuştur. Tip 2 diyabet ve kontrol grubunun TSH
ortalamaları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir (p=0,152)(Tablo
12)(Grafik 2). Tip 2 diyabet ve kontrol gruplarının TFT normal, hipertiroidi, hipotiroidi
dağılımları arasında istatistiksel farklılık gösterilmemiştir (p=0,360, p=0,150). Tip 2
diyabet grubunda hipotiroidi varlığı 45 (%4,5) iken kontrol grubunda 3 (%2,4), Tip 2
diyabet grubunda hipertiroidi varlığı 59 (%5,9) iken kontrol grubunda 3 (%2,4) olduğu
dikkati çekmiştir.
Tip 2 diyabet grubu ile kontrol grubunda hipotiroidi dağılımları istatistiksel
farklılık göstermemiştir (p=0,360), Tip 2 diyabet grubunda hipotiroidi olma olasılığı
kontrol grubuna göre OR: 0,83 bulunmuştur. Tip 2 diyabet grubu ile kontrol grubunda
hipertiroidi dağılımları istatistiksel farklılık göstermemekle birlikte (p=0,150), Tip 2
diyabet grubunda hipertiroidi olma olasılığı kontrol grubundan OR:2,06 fazla
bulunmuştur (Tablo 14)(Grafik 6).
Tip 2 diyabet ve kontrol gruplarının tiroid disfonksiyonları alt gruplarının
dağılımları
arasında
istatistiksel
farklılık
gözlenmemiştir
(p=0,309)(Tablo13).
Diyabetik grupta en sık tiroid disfonksiyonu prevalansını %4 ile subklinik hipertiroidi
oluşturmaktadır. Bunu subklinik hipotiroidi (%3.6), hipertiroidi (%1.9), hipotiroidi
(0.6) takip etmekteydi. Bu sonuçlar literatürdeki çalışmalarla kıyaslandığında bizim
çalışmamızda
farklı
sonuçlar
elde
edilmiş
olduğu
görüldü.
Literatürlerde
(6,11,12,13,101) diyabetiklerde en sık görülen tiroid disfonksiyonu subklinik hipotiroidi
olarak saptanmış iken, bizim çalışmamızda subklinik hipertiroidi saptandı.
TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının cinsiyet dağılımları arasında
istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p=0,191)(Tablo 15). Kadınlarda hipotiroidi
64
literatürle uyumlu olarak yüksek saptanırken (%60.4), erkeklerde hipertiroidi
literatürlerdekinden daha yüksek oranda saptandı (%56.5).
Çalışmamızda TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarında hasta yaşı
ortalamaları istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,043)(Tablo 15). Hipertiroidi
grubunun hasta yaşı ortalaması TFT normal ve hipotiroidi gruplarından istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,041, p=0,045), bu sonuç yukarıda
belirtilen literatürlerdeki yaşlı diyabetik hastalarda hipotiroidi prevalansının arttığını
gösteren çalışmalarla uyuşmamaktadır.
Perez L.J ve arkadaşları Tip 2 diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonunu
belirgin bir düzeyde daha yüksek bulmuştur (p:0.039). Tiroid disfonksiyonu kadınlarda
daha yüksek bulunmuştur (p: 0.02). Tiroid disfonksiyonu hasta yaşı ile pozitif olarak
ilişkili bulunmuştur (p:0.01). Tip 2 diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonunun daha
yaygın olduğu ve bunun nedeninin hastaların ilerlemiş yaşları ile bağlantılı olabileceğini
ileri sürmüşlerdir (107).
Bizim çalışmamızda yine literatürlerden farklı olarak TFT normal, hipotiroidi ve
hipertiroidi gruplarının diabet yaşı ortalamaları istatistiksel farklılık göstermiştir
(p=0,022). Hipotiroidi grubunun diabet yaşı ortalaması TFT normal gruptan istatistiksel
olarak anlamlı derecede düşük saptanmıştır (p=0,048), Hipertiroidi grubunun diabet yaşı
ortalaması hipotiroidi grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
saptanmıştır (p=0,016), diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmamıştır (p>0,05)(Tablo 16).
298 Tip 2 diyabet hastasında geriye dönük yapılan çalışmada 38 hastada (%12.7)
tiroid disfonksiyonu saptanmıştır. Bunların %10.7’ si hipotiroidi, %2’si hipertiroidi
olarak bulunmuştur. Hipotiroidi hastalarının %68.7’ si subklinik hipotiroidi olarak tespit
edilmiş. Tiroid disfonksiyonu saptanan diyabetik hastalarda HbA1C düzeyi ve diyabet
yaşları arasında hipotiroidi ve hipertiroidi saptanan hastalar arasında farklılıklar
saptanmıştır (108).
Çalışmamızda TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının HbA1c
ortalamaları arasında istatistiksel farklılık saptanmıştır (p=0,022). Hipertiroidi grubunun
HbA1c ortalaması TFT normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
saptanmıştır (p=0,046)(Tablo 16)(Grafik 8). Bu bulgumuz literatürlerdeki bulgularla
uyuşmaktadır.
65
Yapılmış çalışmalar ile diyabetik hastalarda hipertiroidi gelişmesi ile hastalarda
diyabet regülasyonunun bozulduğu ve HbA1c’ nin arttığı raporlanmıştır (109).
Çalışmamızda TFT normal, hipotiroidi ve hipertiroidi gruplarının açlık kan
şekeri ortalamaları istatistiksel farklılık göstermiştir (p=0,022). Hipertiroidi grubunun
açlık kan şekeri ortalaması TFT normal ve hipotiroidi grubundan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (p=0,004, p=0,005)(Tablo 16)(Grafik 7).
Önceden var olan diabetes mellitus’un tirotoksikoz ile şiddetlendiği, diyabetli
hastalarda hipotiroidi gelişirse insülin ihtiyacını azaltmakta olduğu çalışmalarla
gösterilmiştir (110).
Tiroid
fonksiyon
bozukluğunun
varlığı
diyabet
kontrolünü
etkiler.
Hipertiroidizm tipik olarak glisemik kontrolü kötü etkiler ve insülin ihtiyacını arttırır.
Tirotoksikozis latent diyabeti maskeleyebilir. Pratikte, hem diyabet hem de
hipertiroidizmli hastalar için bazı karışıklıklar olabilir. Đlk olarak, hiperglisemi
tirotoksikozisin tedavisi ile gelişebileceğinden, hipertiroidili hastalarda, glukoz
intoleransının tedavisi dikkatli düşünmeyi gerektirir. Đkinci olarak, hipertiroidizm
açıklanamayan kötüye giden hiperglisemi durumunda dikkate alınmalıdır. Üçüncü
olarak, hipertiroidizmli diyabetik hastalarında, doktorlar glisemik kontrolde kötüleşmeyi
beklemeli, tedaviyi ona göre ayarlamalıdırlar (93).
Diyabet tedavisi verdiğimiz bazı hastalarımızda diyabet regülasyonundaki
zorluğun temel nedeni anormal tiroid fonksiyon bozukluğunu tanımadaki yetersizlik
olabilir. Bu nedenle regülasyonunda zorlanılan böyle hastalarda özellikle erken
evrelerde tiroid hormanlarının rutin tetkikine ihtiyaç vardır. Serum TSH düzeyine
bakmak seçilen tarama testidir. Tip 2 diyabet hastalarında TSH düzeyine bakılmalıdır
ve yılda bir tekrarlanmalıdır.
66
SOUÇ
Tiroid hastalıkları ve diyabet toplumda yaygın olan iki önemli endokrin
hastalıktır. Komplikasyonları nedeni ile diyabet regülasyonuna çok önem verilmesi
gerekmektedir. Tiroid fonksiyon bozukluğu önemli fizyolojik etkilere neden olmaktadır.
Tiroid fonksiyon bozukluğunun varlığı diyabet kontrolünü etkiler. Tip 1 diyabetiklerin
aksine, Tip 2 diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonu ile ilgili yeterli çalışma yoktur.
Tip 2 diyabet ve tiroid disfonksiyonları ve diyabet regülasyonu ilişkisini gösteren geniş
kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Özellikle diyabet regülasyonunda zorlanılan hastalarda olmak üzere yaşlı
diyabetiklerde yıllık tiroid fonksiyon testi yapılmasının doğru bir yaklaşım olacağını
düşünmekteyiz.
67
KAYAKLAR
1. Cowie CC, Rust KF, Byrd DD, Eberhardt MS, Flegal KM,
Engelgau MM.
Prevalence of Diabetes and Impaired Fasting Glucose in Adults in the U.S. Population:
National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2002.Diabetes Care 2006;
29:1263-1268.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes.
Diabetes Care 2004; 27:1047-1053.
3. Wild S.H, Forouhi N.G. What is the scale of the future diabetes epidemic and how
certain are we about it. Diabetologia 2007; 50:903-905.
4. Zimmet P, Lefebvre P. The Global NIDDM epidemic. Treating the disease and
ignoring the symptom. Diabetologia 1996; 39:1247-1248.
5. Wareham NJ, Forouhi NG. Is there really an epidemic of diabetes. Diabetologia
2005; 48:1454-1455.
6. Akbar DH, Ahmed MM, Al-Mughales J. Thyroid dysfunction and thyroid
autoimmunity in Saudi type 2 diabetics. Acta Diabetol 2006; 43:14-18.
7. Đç Hastalıkları, Editörler:G. Đliçin, K. Biberoğlu, G. Süleymanlar, S. Ünal. Diabetes
Mellitus Epidemiyolojisi. 2. baskı. Güneş Kitabevi 2003; 2291-2294.
8. Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Editör:M.Yenigün, Diabetes Mellitus’un
Epidemiyolojisi , 2.baskı. Nobel tıp kitapevleri 2001; 69-83.
9. Gray RS, Irvine WJ, Clarke BF. Screening for thyroid dysfunction in diabetics. Br
Med J 1979; 2(6202):1439.
10. Feely J, Isles TE. Screening for thyroid dysfunction in diabetics. Br Med J 1979
;1(6179):1678.
11. Chubb SAP, Davist A, Inman Z and Davist TME. Prevalence and progression of
subclinical hypothyroidism in women with type 2 diabetes:the Frementle Diabetes
Study. Clinical Endocrinology 2005; 62:480-486.
12. Perros P, McCrimmon RJ, Shaw G, Frier BM. Frequency of thyroid dysfunction in
diabetic patients: value of annual screening. Diabet Med 1995 ;12(7):622-627.
68
13. Smithson MJ. Screening for thyroid dysfunction in a community population of
diabetic patients. Diabet Med 1998 ; 15(2):148-150.
14. Matejkova-Behanova M, Zamrazil V, Vondra K, Vrbíkova J, Kucera P, Hill M,
Andel M. Autoimmune thyroiditis in non-obese subjects with initial diagnosis of Type 2
diabetes mellitus. J Endocrinol Invest 2002 ; 25(9):779-784.
15.
Matejkova-Behanova M. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and
autoimmune thyroiditis. Endocr Regul 2001;35(3):167-172.
16. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classifikation of Diabetes
Mellitus.Diabetes Care 1997; 20:1183-1195.
17. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report
of the Expert Commitee on the Diagnosis and Classification of Diabetes. Diabetes Care.
2003 ;26 :5-20.
18. Ed:G. Erdoğan, Diabetes Mellitus Tanım, Klasifikasyon, Tanı, Klinik, Laboratuar
ve Patogenez. Klinik Endokrinoloji. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş
Yayınları, Ankara 2003; 207-231.
19. Çeviri Editörü:Y.Sağlıker. Diabetes Mellitus.Harrison Đç Hastalıkları Prensipleri.
2006; 2109-2138.
20. Disorders of Carbonhydrate and Lipid Metabolism. In Williams Textbook of
Endocrinology. Elsevier. 10th edition, 2003; 8: 234-238
21. Pancreatic Hormones and Diabetes Mellitus. In Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinoloji. 8th edition. 2008 : 661 -734.
22. Atabek E. Kapadokyalı Arateus. TDC Yayınları. 1973; 4-9.
23. Asita S. Sarrafzadeh, M.D. Nuri Sarafian, PH.D. Almut Von Gladis, PH.D. Ibn
Sina(Avicenna):Historical Vignette, Neurosurg Focus 2001; 11 (2).
24. Mustafa Y. Neslihan E. Diabetes Mellitus’un Tarihçesi. Her Yönüyle Diabetes
Mellitus. Đstanbul Nobel Tıp Kitapları. 2001; 3-6.
25.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus:
Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26:31603167.
26. Sherwin RS. Diabetes Mellitus. In Cecil, Textbook of Medicine 21 th edition, 2003
;1263-1285.
27. Editör:M.Yenigün. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. 2.baskı. Nobel tıp kitapevleri.
2001; 126-131
69
28. Ed: H.Yazıcı, V.Hamuryudan, A.Sonsuz; DM, Tanı, Epidemiyoloji, Sınıflama.
Cerrahpaşa Đç Hastalıkları. Đstanbul Medikal Yayıncılık. 2005; 178-190
29. Diabetes Melitus-Tanı ve Sınıflama. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Đç
Hastalıkları X. Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu. 2007; 29-38.
30. G. Đliçin,K. Biberoğlu,G. Süleymanlar,S. Ünal. M.Arslan. Diabetes Mellitusta Tanı
ve Sınıflandırma: Đç Hastalıkları. Güneş Kitabevi. 2.baskı. 2003; 2279-2291.
31. Life in the 21st Century-a Vision for All. In The World Health Report 1998.
Geneva, Switzerland: 1998
32.
Finch ZF, Zimmet PZ. Mortality from Diabetes. In
The Diabetes Annual/4.
Elsevier Amsterdam. 1. Edition. 1988; 1-6.
33. Gren A, Hirsch NC. The changing world demohraphy of type 2 diabetes. Diabetes
Metab Res Rev. 2003; 19:3-7.
34. Centers for Diasease Control and Prevention: National Diabetes Fact Sheet United
States, 2003; www.cdc.gov. cited 2003.
35. Onat A, Yıldırım B, Ceyhan K. Halkımızda diyabet ve glukoz ıntoleransı: koroner
mortalite ve morbiditeye prospektif etkisi, prevalansında artma. Türk Kardiyol Dern Arş
V. 2001; 5: 29.
36. A. N. Dursun. Tip 2 Diabetin Tanı ve Tedavisi. 6. baskı, Nobel Tıp Kitabevi. 2005;
78-91.
37. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. By Diabetes Care 2004; 27: 5-10.
38. Erickson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A. Early metabolic defects in persons at
increased risk for noninsulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989; 321:337343.
39. Büyükdevrim MT, Yılmaz I, Satman, N.Dinççağ, K.Karşıdağ, Y.Adluntaş,
Diabetolojiye giriş,laboratuar ve klinik tanı kriterlerinin standardizasyonu. 1996; 156160.
40. Defination, diagnosis and classification of diabetes mellitus its complications. Part
1: Diagnosis and classifation of diabetes mellitus. World Health Organisation.
Department of
Noncommunicable Disease Surveillance Geneva 1999;
41. Mitrakou A, Kelly D, Mokan M, Veneman T, Pang-burn T, Reilly J, Gerich J. Role
of reduced supression of glucose production and diminished early insulin release in
impaired glucose tolerance. N Engl J Mecl 1992;326:22-29.
70
42. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR,
Wiedmeyer H-M, Byrd-Holt DD:Pevalence of dibetes, impaired fasting glucose and
impaired glucose tolerance in U.S Adults. The Third National Health and Nutrition
Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-524.
43. Satman I, Yılmaz MT, Baştar I, Şengül A, Sargın M, Salman F, Salman S, Karşıdağ
K, Dinççağ N, Yıllar G, Tütüncü Y and TURDEP Group: Diabetes Epidemiology Study
in Turkey: first step data results. Diabetes 47 (suppl.1):1998;A384,1480.
44. Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C, Ida Chen Y-D, Vadhem CM: Early presantation
of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-86.
45. Valle T, Tuomiletho J, Eriksson J: Epidemiology of NIDDM in Europids. KPMM
Alberti, P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes
Mellitus, 2nd Edition. John Wiley&Sons Ltd. New York 1997; 1:125-142.
46. Groop LC, Widen E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in
athogenesis of type 2 diabetes. Errors of metabolism or of methods. Diabetologia 1993;
36:1326-1331.
47. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R. Insulin resistance in essential
hypertension. N Engl J Med 1987; 317:350-357.
48. Kahn R. Insulin resistance insensitivity an insulin unresponsiveness. A necessary
distinction. Metabolism 1987;27(l2):1893-1902.
49. Yüksel A. Tip 2 Diabetes Mellitus'un Patogenezi. Her Yönüyle Diabetes Mellitus.
Đstanbul Nobel Tıp Kitapları 2001; 219-36
50. Kahn SE, Prigeon RL, Mcculloch DK. Quantification of the relationship between
insulin sensitivity and B-cell function in human subjects: evidence for a hyperbolic
function. Diabetes 1993;42:1663-1672.
51. Turner RC, Holman RR, Mathews DR, Hockaday TDR, Peto J. Insulin deficieny
and insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their relative contribution by
feedback analysis from basal insulin and glucose concentrations. Metabolism
1979;28:1086-1089.
52. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonsen DC. Fasting Hyperglycemia in non-insulin
dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatik glukoz production and
impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989;38:387-395.
71
53. Mithieux G, Vidal H, Zitoun C, Bruni N, Daniele N, Minassian C. Glucose-6phosphatase mRNA and activity are increased to the same extent in kidney and liver of
diabetic rats. Metabolism 1996; 45:891.
54. Dietz WH. Critical periods in childhood for the development of adiposity. Am J
Clin Nut 1994; 59:955-959.
55. Cooppan R, Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ.
General approach to the treatment of diabetes mellitus. In Joslin’s diabetes mellitus.
Lippincott Williams&Wilkins Boston. 14th Edition, 2005; 587-596.
56. Beaser RC, Weinger K, Bolduc-Bissell LM. Education in the treatment of diabetes.
In Joslin’s diabetes mellitus. Lippincott Williams&Wilkins Boston 14th Edition. 2005;
597- 610.
57. Powers AC. Diabetes Mellitus. In Harrison’s principles of internal medicine.
McGraw Hill USA. 16th Edition. 2005;2152- 2180.
58. Calmers KH. Medical nutrition theraphy. In Joslin’s diabetes mellitus. Lippincott
Williams&Wilkins Boston 14th Edition. 2005; 611- 632.
59. Steppel JH, Horton ES. Exercise in patients with diabetes mellitus. In Joslin’s
diabetes mellitus. Lippincott Williams&Wilkins Boston 14th Edition. 2005; 649- 658.
60. Cheng AYY, Zinman B, Principles of insulin theraphy. In Joslin’s diabetes mellitus.
Lippincott Williams&Wilkins Boston. 14th Edition. 2005; 659- 670.
61. Lebovitz HE. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents in
type 2 diabetes.In Joslin’s diabetes mellitus. Lippincott Williams&Wilkins Boston. 14th
Edition. 2005; 687-710.
62. Hueston WJ, Carek PJ, Çeviri Editörü: A. Kut, Đ.Tokalak, M. Eminsoy, Endokrin
Hastalıklar, Current . Aile Hekimliği tanı ve tedavi.Güneş Tıp Kitabevi,2007; 443.
63. Prof. Dr. K. Arıncı, Prof. Dr. A. Elhan; Gl.Thyroidea. Anatomi, 1995; 442-443.
64. EG. Erdoğan. Tiroid bezi, hormonları ve hastalıkları hakkında genel bilgiler. Klinik
Endokrinoloji. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş Yayınları. Ankara 2003;
67-81.
65. Larsen R. Thyroid. In Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier. 10th Edition.
2003; 233-244.
72
66. The Thyroid Gland. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinoloji. 8th Edition.
2007; 209-267.
67. Dillmann WH. The Thyroid. In Cecil, Textbook of Medicine. 21th Edition .2005:
1231-1250.
68. Çeviri Editörü:D. Aslan. Tiroid Fonksiyonu. Klinik Kimyada Temel Đlkeler. Palme
Yayıncılık. 2005; 839-842.
69. Editörler: G. Đliçin K. Biberoğlu G. Süleymanlar S. Ünal S. Sayınalp. Tiroid
hastalıklarına giriş. Đç Hastalıkları.. Güneş Kitabevi 2. baskı. 2003; 2167-2175.
70. Çeviri Editörü:Y.Sağlıker, Tiroid Bezi Hastalıkları. Harrison Đç Hastalıkları
Prensipleri.2006: 2060-2084.
71. Diseases of the thyroid gland. Current
Medical Diagnosis and Treatment
Lange/McGraw Hill. 42nd Edition. 2003;1081-1107.
72. Richard S.Snell, Çeviri Editörü:Prof. Dr. Mehmet Yıldırım. Glandula Thyroidea.
Klinik Anatomi. Nobel tıp kitapevleri. 5th Edition. 2004: 652-653.
73. Ed:Y. Aytekin, S.Solakoğlu. Adrenaller, Langerhans adacıkları, Tiroid, Paratiroidler
ve Pineal bez. Temel Histoloji. Nobel Tıp Kitapevleri. Edition. 2006; 21:420-425.
74. Montgomery, Conway, Spector, Chappel Çeviri Editörü: N. Altan. Tiroid
hormonları. Biyokimya. Palme Yayıncılık Ankara. 6th Edition. 2000;18: 587-591.
75. Ed: H. Çavuşoğlu. Tiroidin Metabolik Hormonları; Guyton&Hall Textbook of
Medical Physıology. Nobel tıp kitabevleri. 9th Edition. 1996; 76: 99-123.
76. Ed: M.Özata, A.Yönem. Endokrinoloji Metabolizma ve Diabet. Tiroid Hastalıkları.
Đstanbul Medikal Yayıncılık. 2006; 3: 95-209.
77. Ed:G. Erdoğan, Hipotiroidizm. Klinik Endokrinoloji. Ankara Üniversitesi Tıp
Fakültesi ANTIP A.Ş Yayınları. Ankara 2003; 167-176.
78. Ed:G. Đliçin,K. Biberoğlu, G. Süleymanlar, S. Ünal. S. Güllü. Hipotiroidizm. Đç
Hastalıkları. Güneş Kitabevi. 2. Baskı. 2003; 2183-2193.
79. Ed:G. Erdoğan, Tirotoksikoz ve hipertiroidi. Klinik Endokrinoloji. Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş Yayınları. Ankara 2003; 125-143.
80. Ed:G. Đliçin, K. Biberoğlu, G. Süleymanlar, S. Ünal. S. Güllü. Tirotoksikozlar. Đç
Hastalıkları. Güneş Kitabevi. 2. Baskı. 2003; 2193-2211.
81. H.H.Hatemi , Ed:H.Yazıcı, V.Hamuryudan, A.Sonsuz. Tiroid ve Hastalıkları.
Cerrahpaşa Đç Hastalıkları. Đstanbul Medikal Yayıncılık. 2. Baskı. 2005; 66-78.
73
82. Subklinik Tiroid Hastalıkları. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Đç Hastalıkları
X. Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu. 2005:79-83.
83. Cooper DS. Subclinical Hypothyroidism. N Eng J Med 2001; 345:26-65.
84. Helfand M. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults:a
summary of the evidence for the US preventive services task force. Ann Intern Med
2004; 140:128-141.
85. Subklinik hipertiroidi ve hipotiroidizm. 9.Ulusal Đç Hastalıkları kongresi, 2007; 5051.
86. N.Başkal. Kronik Tiroiditler. Koloğlu Endokrinoloji Temel ve Klinik. Nobel Tıp
Kitabevleri. 2. Baskı 2005; 270-274.
87. Ed:G. Đliçin,K. Biberoğlu, G. Süleymanlar, S. Ünal, B.O. Yıldız, Tiroiditler. Đç
Hastalıkları Koloğlu Endokrinoloji Temel ve Klinik 2. Baskı Güneş Kitabevi 2. Baskı.
2003; 156-165.
88. Ed:G. Erdoğan, Tiroiditler. Klinik Endokrinoloji. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
ANTIP A.Ş Yayınları. Ankara 2003; 177-189.
89. King H, Rowers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group. Global estimates for
prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care
1993; 16:157-177.
90. American Diabetes Association. Economic conseguenses of diabetes mellitus in the
U.S. in 1997. Diabetes Care 1998; 21: 196-308
91. Fleely J, Isles T.E, Sreening for thyroid dysfunktion in diabetics, Br. Med. J. 1979.
View Record in scopus, Cites By in scopus.
92. Gray R.S, Borsey W.J, Irvine J, Natural history of thyroid function in diabetics with
impaired thyroid reserve: a four year controlled study, Clin. Endocrinol. 1983; 19 : 445451
93. Wu P.Thyroid disease and diabetes. Clinical Diabetes. 2000;18: No. 1.
94. Falorni A, Brozzetti A. Diabetes-related antibodies in adult diabetic patients. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;19(1):119-33.
95. Menon PS, Vaidyanathan B, Kaur M.Autoimmune thyroid disease in Indian
children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001
Mar;14(3):279-86.
74
96. Lorini R, d'Annunzio G, Vitali L, Scaramuzza A. IDDM and autoimmune thyroid
disease in the pediatric age group. J Pediatr Endocrinol Metab. 1996 Mar;9 Suppl 1:8994.
97. Burek L, Rose NR, Guire KE, Hoffman WH. Thyroid autoantibodies in black and in
white children and adolescents with type 1 diabetes mellitus and their first degree
relatives. Autoimmunity. 1990;7(2-3):157-67.
98. Riley WJ, Maclaren NK, Lezotte DC, Spillar RP, Rosenbloom AL. Thyroid
autoimmunity in insulin-dependent diabetes mellitus: the case for routine screening. J
Pediatr. 1981 Sep;99(3):350-4.
99. Cardoso C, Ohwovoriole AE, KuKu SF. A study of thyroid function and prevalence
of thyroid autoantibodies in an African diabetic population. J Diabetes Complications.
1995 Jan-Mar;9(1):37-41.
100. Matejkova-Behanova M, Zamrazil V, Vondra K, Vrbíkova J, Kucera P, Hill M,
Andel M.Autoimmune thyroiditis in non-obese subjects with initial diagnosis of Type 2
diabetes mellitus. J Endocrinol Inves. 2002 Oct;25(9):779-84.
101. Celani MF, Bonati ME, Stucci N. Prevalence of abnormal thyrotropin
concentrations measured by a sensitive assay in patients with type 2 diabetes mellitus.
Diabetes Res. 1994;27(1):15-25.
102. Mouradian M, Abourizk N. Diabetes mellitus and thyroid disease, Diabetic care
,1983; 6: 512-520.
103. Pasupathi P, Bakthavathsalam G, Saravanan G. Sreening for thyroid in the
diabetic-non diabetic population. Thyroid sciende, 2008; 8:3-6
104. Yaman Ş.U, Sargın Y, Sargın M, Orbay E. Tip 2 diyabette subklinik hipotiroidi
sıklığının araştırılması. Endokrinolojide yönelişler, cilt 12, sayı 2.
105. Gonem Ş,Wall A, De P. Routine screning for thyroid disease in patients with
diabetes mellitus : is it wordhwhile?, society for Endokrinology BES 2007; 13: 317.
106. Gopinath B, Wang J:J, Kifley A, Wall J:R, Tip 2 diabetes does not predict incident
thyroid dysfonction in the elderly, BMI, 2008.
107. Peres L.J, Ignacio L, Alfonso L, Thyroid disease prevelance in diabetic patients.
American Diabetes Association, 1999; 48: 424.
108. http:www.endokrine-abstracts.org/ea/0003/0003p298.htm
109. Textbook of Family Practice.Robert E.Rakel,MD. Sixth edition, 2002.1053,10441045.
75
110.
Uzunalimoğlu A, hipotiroidi. Ed: G. Erdoğan, Klinik Endokrinoloji. Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş Yayınları. Ankara 2003; 211.
76