Pdf Versiyonu

advertisement
1
Değerli meslektaĢlarım;
Günümüzde tıp alanında meydana gelen ilerlemeler ve geliĢen teknolojiler sayesinde
pek çok hastalığa çare bulunmakta ve insan ömrü her geçen gün uzamaktadır. Ancak her
geliĢme beraberinde bir takım olumsuzlukları da getirmektedir. GeliĢen kanser tedavileri, organ
nakli, bağ dokusu hastalıklarının tedavisi sonucu sayıları giderek artan bir bağıĢıklığı
baskılanmıĢ insan grubu da ortaya çıkmıĢtır. Bu grupta meydana gelen fırsatçı infeksiyonlar da
doğal olarak klasik infeksiyonlardan farklı ve üstesinden gelinmesi de oldukça güç problemler
olarak karĢımıza çıkmaktadır. BağıĢıklığı baskılanmıĢ grupta sıklığı artan ve her geçen gün
önemi daha da anlaĢılan infeksiyonların baĢında invazif mikozlar gelmektedir. Batı Anadolu
Mantar ÇalıĢma Grubu (BAMCAG), bu fırsatçı infeksiyonlara yaklaĢım konusunda
deneyimlerini paylaĢmak isteyen bir grup genç Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
uzmanı tarafından 2006 yılında kurulmuĢtur. BaĢlangıçta Adnan Menderes, Dokuz Eylül,
Pamukkale ve Süleyman Demirel Üniversiteleri ile Ġzmir Bozyaka Eğitim ve AraĢtırma
Hastanesi olmak üzere beĢ merkezden uzmanların katılımıyla oluĢan grup daha sonra sırasıyla
Celal Bayar, Ege ve Akdeniz Üniversitelerinin katılımıyla geniĢlemiĢtir. Tamamen bağımsız ve
gönüllülük esasına göre çalıĢmalarını yürüten bu grupta sayılan merkezlerden Ġnfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji uzmanlarının yanı sıra, Mikrobiyoloji ve Klinik
Mikrobiyoloji, Ġç Hastalıkları ve Göğüs Hastalıkları uzmanları da bulunmaktadır.
KuruluĢundan bugüne çeĢitli bilimsel araĢtırma ve eserlere imza atan BAMÇAG 2009 yılında,
bu tarihe kadar kendi içinde yürüttüğü toplantılarda tartıĢılan konuları siz değerli
meslektaĢlarımızla paylaĢmak ve birlikte tartıĢmak amacıyla bu bilimsel toplantıyı planlamıĢtır.
Bu bilimsel toplantının sizlerin katkılarıyla daha bir anlam ve değer kazanacağını düĢünüyor,
sizlerle 12-13 Aralık 2009 tarihlerinde ÇeĢme‟de buluĢmayı dört gözle bekliyoruz.
Sevgi ve saygılarımla
Dr. Nur Yapar
Batı Anadolu Mantar ÇalıĢma Grubu BaĢkanı
2
Simpozyum Başkanı
Dr. Nur YAPAR
Simpozyum Sekreterleri
Dr.M. Bülent ERTUĞRUL
Dr.Hüsnü PULLUKÇU
Düzenleme Kurulu
Dr.Meltem AVCI
Dr.Selda Sayın KUTLU
Dr.Sema ALP ÇAVUġ
Dr.GülĢen MERMUT
Dr.Çiğdem Banu ÇETĠN
Dr.Vildan AVKAN OĞUZ
Dr.Onur KAYA
Dr.Suzan SAÇAR
Bilimsel Kurul
Dr.Meltem AVCI
Dr.Onur KAYA
Dr. Emel CEYLAN
Dr.Selda Sayın KUTLU
Dr.Çiğdem Banu ÇETĠN
Dr.GülĢen MERMUT
Dr.Sema ALP ÇAVUġ
Dr. Dilek METĠN
Dr. Nil ÇULHACI
Dr.Vildan AVKAN OĞUZ
Dr.Yelda Özsunar DAYANIR
Dr.Hüsnü PULLUKÇU
Dr.Çağrı ERGĠN
Dr.Güray SAYDAM
Dr.M. Bülent ERTUĞRUL
Dr.Özge TURHAN
Dr.Münire GÖKIRMAK
Dr.Emel TÜMBAY
Dr.Can Zafer KARAMAN
Dr.Nur YAPAR
3
İÇİNDEKİLER
I-Toplantı Programı
4-5
II-Konuşma Metinleri
6-53
Birinci Oturum: Invaziv Fungal İnfeksiyonların Epidemiyolojisi
-Maya Epidemiyolojisi: Nur YAPAR
26-8
-Küf Epidemiyolojisi: Özge TURHAN
9-12
-Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı: Çağrı ERGĠN
13
İkinci Oturum: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlara Klinik Yaklaşım
-Nötropenik Hastada IFI‟a Klinik YaklaĢım: Güray SAYDAM
14-20
-Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik YaklaĢım: Emel CEYLAN
21-26
-Nötropenik Olmayan Hastada Akciğer DıĢında Klinik YaklaĢım: Banu ÇETĠN
Üçüncü Oturum Fungal İnfeksiyonlarda Tanısal Yaklaşım
-Mikrobiyolojik Tanı: Dilek METĠN
27-29
-Santral Sinir Sistemi Ġnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Yelda Ö.DAYANIR
30
-Akciğer Ġnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Can Zafer KARAMAN
31-33
-Ġnvaziv Fungal Ġnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular: Nil ÇULHACI
34
Dördüncü Oturum: Antifungal Ajanlar
-Polien Grubu Antifungaller: GülĢen MERMUT
35-36
-Azol Grubu Antifungaller: Selda SAYIN-KUTLU
37-38
-Ekinokandin Grubu Antifungaller: Onur KAYA
39-42
Beşinci Oturum: Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Uluslar arası Tedavi Kılavuzları
-Kandidiyaz: Hüsnü PULLUKÇU
43-48
-Kriptokokoz: Meltem AVCI
49-53
4
Batı Anadolu Mantar Çalışma Grubu (BAMÇAG) 2009
12-13 Aralık 2009
Altın Yunus /Çeşme
Cumartesi
12.00-13.00 ÖĞLE YEMEĞĠ
13.00-13.15 AçılıĢ KonuĢması: Nur YAPAR
13.15-14.00: AçılıĢ Konferansı:
Türkiye‟de Mikolojinin Tarihi: Emel TÜMBAY
14.00-15.00 Birinci Oturum: Invaziv Fungal Ġnfeksiyonların Epidemiyolojisi
Maya Epidemiyolojisi: Nur YAPAR
Küf Epidemiyolojisi: Özge TURHAN
Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı: Çağrı ERGĠN
15.00-15.30 KAHVE ARASI
15.30-16.30 Ġkinci Oturum: Ġnvaziv Fungal Ġnfeksiyonlara Klinik YaklaĢım
Nötropenik Hastada IFI‟a Klinik YaklaĢım: Güray SAYDAM
Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik YaklaĢım: Emel CEYLAN
Nötropenik Olmayan Hastada Akciğer DıĢında Klinik YaklaĢım: Banu ÇETĠN
16.30-17.00 KAHVE ARASI
17.00- 18.30 Üçüncü Oturum Fungal Ġnfeksiyonlarda Tanısal YaklaĢım
Mikrobiyolojik Tanı: Dilek METĠN
Santral Sinir Sistemi Ġnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Yelda Ö.DAYANIR
Akciğer Ġnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Can Zafer KARAMAN
5
Ġnvaziv Fungal Ġnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular: Nil ÇULHACI
18.30-19.15 UYDU SĠMPOZYUM
20.00: AKġAM YEMEĞĠ
Pazar
09.00-10.15: Dördüncü Oturum: Antifungal Ajanlar
Polien Grubu Antifungaller: GülĢen MERMUT
Azol Grubu Antifungaller: Selda SAYIN-KUTLU
Ekinokandin Grubu Antifungaller: Onur KAYA
10.15-11.30: BeĢinci Oturum: Sık Rastlanan Fungal Ġnfeksiyonlarda Uluslar arası Tedavi
Kılavuzları
Kandidiyaz: Hüsnü PULLUKÇU
Kriptokokoz: Meltem AVCI
11.30-12.00: KAHVE ARASI
12.00-13.15: Altıncı Oturum: Olgularla TartıĢalım
Kandidüri: Vildan AVKAN-OĞUZ
Ġnvaziv Pulmoner Aspergilloz: Münire GÖKIRMAK
Mukormikoz: Sema ALP-ÇAVUġ
13.15: KAPANIġ OTURUMU
6
Kandida Epidemiyolojisi
Doç. Dr. Nur Yapar
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ġzmir
nuryapar@yahoo.com
Kandidemiden endoftalmite kadar pek çok ciddi klinik tabloyu içeren invazif
kandidiyaz özellikle altta yatan ciddi hastalığı olan bireylerde giderek artan sıklıkta ortaya
çıkmaktadır. Tüm invazif fungal infeksiyonlar gibi kandida infeksiyonları da önemli mortalite
ve morbidite nedenidir.
Kandidaya bağlı kan dolaĢımı infeksiyonları ABD‟de tüm kan
dolaĢımı infeksiyonları arasında 4. sırada bildirilmekte olup, bu klinik tabloda atfedilen
mortalite % 47, her bir epizodun ek maliyeti 40.000 dolar olarak bildirilmektedir.
Candida cinsi funguslar; 4-6 m boyunda, ince duvarlı, tomurcuklanarak üreyen küçük
mayalardır. Kandidalar, insanda deri, gastrointestinal kanal ve genitoüriner sistem gibi
bölgelerde flora üyesi olarak bulunurlar. Ayrıca dıĢ ortamda da cansız yüzeylerde
saptanabilirler. Ġnsandaki infeksiyonlar ise genellikle endojen kaynaklıdır. BoyanmamıĢ
preparatlarında tomurcuklanan maya hücreleri hifler veya yalancı hifler görülebilir. Rutinde
kullanılan besiyerlerinde krem renkli düzgün koloniler Ģeklinde ürerler. Candida‟ların yaklaĢık
150‟den fazla türü olmasına rağmen 15 tanesi insanda patojendir: Candida albicans, Candida
glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliermondii,
Candida lusitaniae, Candida dubliniensis, Candida pelliculosa, Candida kefyr, Candida
lipolytica, Candida famata, Candida inconspicua, Candida rugosa, Candida norvegenis.
Ġnsanda en sık etken C. albicans‟tır.
Gerek Avrupa gerekse Amerika‟da yapılan çalıĢmalarda, invazif kandidiyaz
insidansının 1970‟lerin baĢından 1990‟lara kadar giderek arttığı bildirilmiĢtir. European
Confederation of Medical Mycology (ECMM) tarafından 1997-1999 yılları arasında
tamamlanan çok merkezli bir çalıĢmada insidans 0.20-0.38/1000 hastaneye baĢvuru ve 0.31044/10.000 hasta günü olarak bildirilmiĢtir. Bu hızlar yaklaĢık olarak aynı tarihlerde ABD‟de
yapılan çalıĢmalarda daha yüksek (1.9-2.0/1000 hastaneye baĢvuru) bildirilmiĢtir. 1990‟ların
baĢına kadar bağıĢıklığı baskılanmıĢ bireylerde en sık invazif fungal infeksiyon etkeni
7
kandidalar olarak bildirilmiĢtir. Bu tarihten sonra aspergilloz sıklığında artıĢla birlikte etken
spektrumunda aspergillus lehine bir değiĢiklik olmuĢtur.
Ülkemizde kandida infeksiyonlarının insidansının bildirildiği ulusal bazda herhangi bir
çalıĢma bulunmamaktadır. Ancak 2000-2003 yılları arasında kendi hastanemizde yaptığımız bir
çalıĢmada kandidaların etken olduğu kan dolaĢımı infeksiyonu insidansı 0.56/1000 hastaneye
baĢvuru olarak bulunmuĢtur. Yıllar içinde insidansın istatistiksel olarak anlamlı artıĢ gösterdiği
de aynı çalıĢmada saptanmıĢtır.
Tür dağılımına bakıldığında infeksiyonların yarıdan fazlasını yine C. albicans
oluĢturmakla beraber hasta grubuna göre değiĢen sıklıklarda albicans dıĢı etkenler artma
eğilimindedir. Albicans dıĢı grup özellikle hematolojik maligniteli grupta artıĢ göstermektedir.
EORTC tarafından planlanan çok merkezli bir çalıĢmada solid tümörlü hastalarda C. albicans
olguların %70‟inden sorumluyken, hematolojik maligniteli hastalarda bu oran % 36 olarak
bulunmuĢtur. Etken spektrumunda altta yatan hastalık yanı sıra yaĢ da etkili bir faktör olarak
bildirilmekte olup C. parapsilosis sıklığı yaĢla birlikte azalmakta ve C. glabrata sıklığı
artmaktadır.
Hastanemizde 2000-2003 yılları arasındaki çalıĢmada etken dağılımına bakarsak,
olguların % 57.7‟sinde C. albicans kalanında ise sırasıyla; C. tropicalis (% 20.2), C.
parapsilosis (% 12.5), C. guilliermondii (% 3.8), C. glabrata (% 3.8) etken olarak saptanmıĢtır.
ÇalıĢma grubumuzun 2008-2009 yıllarında yaptığı çalıĢmada da etkenler sırasıyla; C.
albicans (% 45.8), C. tropicalis (% 24.1), C. parapsilosis (%14.5). C. glabrata (%4.8) olarak
bulunmuĢtur.
Kaynaklar
1. Bouza E, Munoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J
Antimicrob Agents 2008; 32(Suppl 2): S87-S91.
2. Cömert F, Külah C, AkraĢ E, Eroğlu O, Özlü N. Identification of Candida species
isolated from patients in intensive care unit and in vitro susceptibility to fluconazole for
a 3-year period. Mycoses 2006; 50: 52-7.
3. Guery PB, Arendrup MC, Auzinger G, et al. Management of invazive candidiasis and
candidemia in adult non-neutropenic intensive care patients: Part I. Epidemiology and
diagnosis. Intensive Care Med 2009; 35; 55-62.
4. Lass Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe.
Mycoses 2008; 52: 197-205.
8
5. Ostorsky-Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit
Care Med 2006; 34(3): 857-63.
6. Pappas PG. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin N Am 2006; 20: 485-506.
7. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public
health problem. Clin Microbiol Rev 2007; 20(1): 133-63.
8. Yapar N, Uysal U, Yucesoy M, Cakir N, Yuce A. Nosocomial bloodstream infections
associated with Candida species in a Turkish University hospital. Mycoses 2006; 49:
134-8.
9. Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oğuz V, Sayın-Kutlu S, Ertugrul B, Sacar S, Cetin B,
Kaya O. Evaluation of species disrtibution and risk factors of candidemia: a multicenter
case-control study. Mycoses 2009; 52(Suppl 1): 61-2.
9
Küf Türlerinin Epidemiyolojisi
Yrd. Doç. Dr. Özge Turhan
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Tüm dünyada, özellikle immünsüpresif hastalarda invaziv fungal infeksiyonların
epidemiyolojisinde önemli değiĢiklikler meydana gelmiĢtir. Bu değiĢiklikler hem insidansta
artma hem de spektrumda değiĢiklik Ģeklinde karĢımıza çıkmaktadır. Özellikle invaziv küf
mantarı infeksiyonlarının insidansında artıĢ olduğu birçok çalıĢmada bildirilmiĢtir. ABD‟ de
1980 yılında invaziv fungal infeksiyonlar, 828 ölüm ile fatal infeksiyonlar arasında 10. sırada
yer alırken; 1997 yılında bu infeksiyonlar 2370 ölüm ile 7. sıraya yükselmiĢtir.
ASPERGİLLUS TÜRLERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ
Aspergillus türleri tüm dünyada, toprakta, suda, havada, yiyeceklerde ve özellikle
çürümüĢ bitkilerde yaygın olarak bulunmaktadır. Dünya genelinde havadaki sporların %0.1-22‟
sini oluĢtururlar. Genellikle solunum yoluyla alveollere ulaĢacak kadar küçük (2.5-3 µm) olan
konidyumlar alınır. Deri ve kornea diğer giriĢ kapılarını oluĢturabilir.
Doğada yaygın olarak bulunan, konidyumlarına hava yoluyla ya da biber vd. yiyecekler
yoluyla günlük olarak sıkça maruz kalınan Aspergillus türleri, bağıĢıklık sistemi sağlam
kiĢilerde çok nadiren infeksiyon etkeni olarak karĢımıza çıkmaktadır. Oysa immunsüprese
kiĢilerde etkene karĢı duyarlılıkta artıĢ ve infeksiyonlar görülmektedir. Uzayan ve derin
nötropenik (<100 nötrofil/µl) hastalar invaziv aspergillozis açısından
yüksek risk
taĢımaktadırlar. Organ ve kemik iliği nakli yapılan hastalar, kortikosteroid ve TNF-α
antagonistleri dâhil immunsüpresif tedavi alan hastalar, invaziv aspergillozis açısından diğer
risk gruplarını oluĢturmaktadır. Avrupa ülkelerinde hematolojik malignitesi olan, hematopoetik
kök hücre/kemik iliği nakli yapılan ya da yoğun bakımda kalan hastalarda aspergillozis
insidansı %0.4-23 arasında bildirilmiĢtir. Aspergillus fumigatus aspergillozisde en sık etken
olarak karĢımıza çıkmaktayken son yıllarda Aspergillus flavus ve Aspergillus terreus gibi
fumigatus dıĢı türlerde artıĢ olduğu görülmektedir.
Özellikle hematopoetik kök hücre ya da kemik iliği nakli yapılan hastalarda
infeksiyonların epidemiyolojisinde değiĢiklik ve invaziv aspergillozis insidansında artıĢ tespit
edilmiĢtir.
Transplantasyon
sonrası
100
gün
invaziv
aspergillozis
açısından
risk
oluĢturmaktayken, nakil sonrası erken dönemde (<20 gün) insidansta belirgin bir artıĢ
10
görülmektedir. Bir kanser merkezinde hematopoetik kök hücre nakli alıcılarında yapılan
çalıĢmada, 1992 yılında %7.3 olan invaziv aspergillozis insidansının giderek artarak 1998
yılında %16.9‟ a ulaĢtığı bildirilmiĢtir. Ġnvaziv aspergillozis riskinin düĢük olduğu bilinen
otolog transplant alıcılarında da %1.1‟ den %5.3‟ e varan bir artıĢ olduğu tespit edilmiĢtir.
Ġnvaziv küf mantarı infeksiyonlarındaki artıĢın nedenleri tam olarak bilinmemektedir. Ancak
erken posttransplant dönemdeki sağkalımda artıĢın, hazırlayıcı kemoterapi Ģemalarının,
sitomegalovirus infeksiyonunun önlenmesine yönelik stratejilerin ve kök hücre için farklı
kaynakların kullanılmasının bu artıĢta rol oynamıĢ olabileceği düĢünülmektedir. DeğiĢen
epidemiyolojiye bu hasta grubuna uygulanan non-miyeloablatif prosedürler, -akut ya da kronik
graft-versus-host tedavisinde yüksek doz kortikosteroid kullanımı sonucu geliĢen nötropeni
nedeniyle- katkıda bulunmuĢtur.
Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda da benzer eğilimler gözlenmektedir.
Daha önceleri invaziv küf mantarı infeksiyonlarının hemen hepsi Aspergillus türleriyle
oluĢurken son zamanlarda organ transplant alıcılarında Aspergillus türleri dıĢındaki mantarların,
küf mantarı infeksiyonlarının %37‟ sinden sorumlu olduğu ve mortalitenin daha yüksek olduğu
tespit edilmiĢtir. Ayrıca günümüzde küf mantarı infeksiyonlarının nakil sonrası daha geç
dönemlerde görülme sıklığı artmıĢtır. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda invaziv
pulmoner aspergillozis insidansı nakil yapılan organa göre değiĢmektedir. Bir çalıĢmada
böbrek nakli sonrası invaziv pulmoner aspergillozis insidansı %0.7 iken, akciğer nakli sonrası
bu oran %8.4 olarak bildirilmiĢtir.
Aspergillus türleri hastane infeksiyonları etkeni olarak da karĢımıza çıkmaktadır.
Dünyada ve ülkemizde hastane kaynaklı küf mantarı infeksiyonlarında Aspergillus türleri en
çok izole edilen etkenlerdir.
ZYGOMYCETES TÜRLERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ
Yüksek mortalite oranlarına sahip Zygomycetes türleri, invaziv fungal infeksiyon
etkenleri arasında artan oranlarda yerini almaktadır. Zygomycetes türleri, Mucorales,
Mortierellales ve Entomophthorales takımlarından oluĢur. Mucorales takımının elemanları olan
Rhizopus, Absidia, Mucor ve Rhizomucor geniĢ bir coğrafi dağılıma sahiptir. En fazla toprakta,
çürümüĢ meyve ve sebzelerde ve küflenmiĢ ekmekte bulunurlar.
Doğada yaygın olarak bulunmalarına rağmen, düĢük virulansa sahip olmaları ve
üremeleri için uygun ortama ihtiyaç duymaları nedeniyle hazırlayıcı faktörler varlığında
infeksiyonlara neden olurlar. Hematolojik maligniteli hastalarda, HIV pozitif hastalarda, kemik
iliği nakli yapılan ya da kortikosteroid tedavisi alan nötropenik ve immunsüpresif hastalarda
11
zigomikozis riski artmıĢtır. Diyabetik ketoasidoz, kontrolsüz diyabet, kronik metabolik asidoz
gibi metabolik durumlar; deferoksamin tedavisi; yanık, cerrahi, travma gibi deri-yumuĢak doku
bütünlüğünü bozan durumlar; vorikonazol profilaksisi diğer risk faktörleri arasında yer
almaktadır. Hazırlayıcı faktörlerin düzeltilmediği, risk faktörü bulunan hastalarda mortalite
oldukça yüksektir. Hematolojik maligniteli hastaların dâhil olduğu bir çalıĢmada zigomikozis
iliĢkili mortalite %64 oranında bildirilmiĢtir. DeğiĢik çalıĢmalarda hematolojik maligniteli
hastalarda ve kemik iliği nakli yapılan hastalarda mukormikoz insidansı %1-4 arasında
değiĢmektedir.
Zigomikozis epidemiyolojisi geliĢmiĢ ve geliĢmekte olan ülkeler arasında farklılık
göstermektedir. GeliĢmiĢ ülkelerde hala nadir görülmekteyken ve daha çok hematolojik
malignite, transplantasyon, kemoterapi vb. risk gruplarında ön plandayken; geliĢmekte olan
ülkelerde -özellikle Hindistan‟ da- insidans giderek artmakta ve kontrolsüz diyabetli hastalar en
önemli risk gruplarını oluĢturmaktadırlar.
DİĞER KÜF MANTARLARININ EPİDEMİYOLOJİSİ
Fusarium türleri, tüm dünyada toprak, bitki artıkları ve benzer organik maddelerin
üzerinde bulunan küf mantarlarıdır. Nötropenik hastalarda giderek artan oranda görülen
fusariyozis daha çok deri lezyonları, sinobronĢial infeksiyon, beyin apsesi, peritonit ve
dissemine form olarak karĢımıza çıkmaktadır. Çoğunluğunu AML hastalarının oluĢturduğu bir
çalıĢmada Fusarium türlerinin, infeksiyonların %0.1‟ den sorumlu olduğu tespit edilmiĢtir.
Ondört hematoloji merkezinin katıldığı baĢka bir çalıĢmada ise mikrobiyolojik olarak % 1.7
oranında
Fusarium
infeksiyonu
dökümente
edilmiĢtir.
Fusarium
infeksiyonlarında
hematopoetik kök hücre ya da solid organ nakli, hematolojik kanserler, yanık, kortikosteroid
kullanımı, nötropeni, ciddi immunsupresyon ve graft-versus-host hastalığı risk faktörleri olarak
yer almaktadır. Fusarium infeksiyonlarında immunkompromize hastalarda %50-90 mortalite
oranları bildirilmektedir.
Scedosporium türleri ise hem immunkompetan hem de immunkompromize hastalarda
lokal ve dissemine infeksiyonlara neden olabilen, toprak, gübre, çürümüĢ sebze ve diğer doğal
ortamlarda bulunan küf mantarlarıdır. Scedosporium apiospermum ve Scedosporium
prolificans tıbbi öneme sahiptir. Özellikle hematolojik kanserli hastalarda ve transplant
alıcılarında dissemine infeksiyonlar bildirilmektedir.
Sonuç
olarak
dünyanın
pek
çok
ülkesinde
invaziv
fungal
infeksiyonların
epidemiyolojisinde bir kayma söz konusudur. Ġnvaziv küf mantarı infeksiyonlarının önemi ve
12
görülme sıklığı giderek artmakta; ayrıca sık görülen mantarların dıĢında küf mantarları etken
olarak karĢımıza çıkmaktadır.
KAYNAKLAR
1. Erjavec Z, Nelemans HK, Verweij PE. Trends in invasive fungal infections, with
emphasis on invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect. 2009;15(7): 625-33.
2. Jantunen E, Nihtinen A, Anttila VJ. Changing landscape of invasive aspergillosis in
allogeneic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2008;10(3):156-61.
3. KuĢtimur S. Aspergillus, Fusarium türleri ve diğer küf mantarları. Topçu Willke A,
Söyletir G, Doğanay M (editörler). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 3. Baskı.
Ġstanbul: Nobel Tıp Kitapevi, 2008:2458-68.
4. Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe.
Mycoses. 2009;52(3):197-205.
5. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats.
Int J Antimicrob Agents. 2006;27 Suppl 1:3-6.
6. Meis JF, Chakrabarti A. Changing epidemiology of an emerging infection:
zygomycosis. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 Suppl 5:10-4.
7. Uzun Ö. Ġnvaziv fungal infeksiyonların değiĢen epidemiyolojisi. In: Önemli ve Sorunlu
Fungal Ġnfeksiyonlar. Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö (editörler). Ankara: Bilimsel Tıp
Yayınevi, 2006: 21-6.
8. Zilberberg MD, Shorr AF. Fungal Infections in the ICU. Infect Dis Clin N Am. 2009;
23: 625–42.
13
Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı
Dr. Çağrı ERGĠN
Pamukkale ÜTF Mikrobiyoloji AD, Denizli
cagri@pau.edu.tr
Ġnsanın konak olduğu mantar hastalıkları çoğunlukla çevresel kaynaklıdır. Ġnvaziv
mantar infeksiyonlarının sayısındaki hızlı artıĢ, etkenin ekolojisi ve bulaĢ zinciri hakkında daha
fazla bilgi ihtiyacını ön plana çıkarmıĢtır. Patojen mantarların ekolojisi, etkenin yaĢam döngüsü
ve insana bulaĢma özellikleri hakkındaki veriler özellikle koruyucu hekimlik açısından
önemlidir. Teknolojik imkanların ilerlemesi ve nüfusun artması, insanların daha önceden
bulunmadıkları veya az bulundukları ortamlarda daha sık yaĢamalarına ve patojenlerle daha sık
karĢılaĢmalarına yol açmaktadır. Ülkemizde bu konudaki örnekler özellikle turistik aktivitelerin
artmasıyla gündeme gelmektedir. Ziyarete yeni açılan mağaralar, daha büyük turistik tesis
imkanlarına kavuĢan kaplıcalar, arkeolojik kazı alanlarına medya ve sponsor desteğinin
arttırılması ile düzenlenen turlar ve yüksek rakımlardaki yayla turizmi ülkemiz için çok farklı
ortamlarda, çevresel patojen mantarların varlığının aranmasını gerekli hale getirmektedir. Ege
Bölgesi; insan hareketliliğinin yoğun olduğu, farklı coğrafik yapılanmalara sahip, çeĢitli
çevresel faktörün fungal patojenlerin kolonizasyonuna uygun ortam sağladığı, heterojen bir
yapıya sahiptir. Ülkemizde ve Ege Bölgesi‟nde yaklaĢık 70 yıldır doğadan insan patojeni
fungal etkenler ile ilgili taramalar yürütülmektedir. Bu konuda yapılan çalıĢmalar çoğunlukla
Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Exophiala
dermatitidis‟in kolonize olduğu ortamların saptanması, risk bölgelerinde keratinofilik ve alerjik
küflerin dağılımlarının belirlenmesi, ortamı etkileyen jeolojik ve klimatolojik özellikler üzerine
yoğunlaĢmıĢtır.
Simpozyum sunumunda; Ege bölgesinde sahadan yapılan insan-patojeni mantar
taramaları, ekolojik yatkınlığı oluĢturan güncel hipotezler ıĢığında tartıĢılacaktır.
14
İnvazif Fungal İnfeksiyonlara Klinik Yaklaşım
Nötropenik Hastada Klinik Yaklaşım
Doç.Dr. Güray Saydam
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı
guray.saydam@ege.edu.tr
I.GİRİŞ
Kanser hastalarında ve özellikle allojeneik kök hücre nakillerinin uygulandığı akut lösemi baĢta
olmak üzere hematolojik maliniteli hastaların tedavisini takiben invazif fungal enfeksiyonların
(IFE) sıklığında ciddi bir artıĢ söz konusudur. Bu artıĢta, daha yoğun kemoterapi rejimlerinin
kullanımı, akraba dıĢı donör nakillerinin daha yoğun kullanılması, HLA tam uyumlu olmayan
(haplo-identik) nakillerin yaygınlaĢması, T hücre azaltılmıĢ nakil uygulamaları gibi pek çok
faktörün rolünün olduğunu söylemek mümkündür.
IFE varlığı, tek baĢına ciddi bir mortalite sebebi olabildiği gibi, hastanın yaĢamı için gerekli
olan kemoterapinin ertelenmesi ya da tamamen iptaline yol açarak da mortaliteye katkıda
bulunabilmektedir. Güncel klinik pratikte pek çok yeni antifungal ajanın var olmasına rağmen,
klinik açıdan bu hastaların takibi güçtür ve tanı zaman almakta ve her zaman da baĢarılı
olamamaktadır. Hastayı takip eden klinisyenler her zaman kültür sonuçlarını bekleyecek kadar
sabırlı olamamakta, ya da hastanın genel durumu buna izin verememektedir. Bu da, hedefe
yönelik spesifik tedaviden öncelikli olarak ampirik yada proflaktik uygulamaların tercih
edilmesine ve son zamanlarda gündemde olan, radyolojik ve serolojik dökümantasyona dayalı
preemptif yaklaĢımın uygulanmasına yol açmaktadır.
Hematolojik maliniteli hastalarda Candida ve Aspergillus türleri, en önemli IFE sebebi olarak
sayılabilir. Ancak, antifungal proflaksinin yaygın uygulanmaya baĢlamasıyla, AML ya da ALL
tanısıyla kök hücre nakli uygulanan hastalarda invazif kandidiyazis oranları %5‟in altına
düĢerken, Fusarium ya da Zygomycetes gibi nadir görülen ajanlarla oluĢan enfeksiyonlarda bir
artıĢ saptanmıĢtır.
Candida albicans, invazif kandidiyaz (IC)ın en önemli sebebidir. Ancak kandida türlerinden
özellikle
antifungal direnci olan tiplerle de karĢılaĢılabilir. Hatta bazı çalıĢmalarda C.
glabrata %31, C. kruzei %24 oranında saptanmıĢtır. Amerika kökenli bazı yayınlarda, özellikle
transplant merkezlerinde C. glabrata, C. albicans‟dan daha fazla rapor edilmektedir. Bunun
nedeni de azol türevlerinin proflakside kullanımı ve febril nötropenide artan antifungal
kullanımıdır. Hatta ekinokandin dirençli C. albicans bildiren yayınlar da vardır.
15
Ġnvaziv aspergilloz (IA), allojeneik kök hücre alıcılarında %10-20, AML hastalarında %10,
ALL hastalarında %5 ve otolog kök hücre nakli uygulanan hastalarda %2 oranında
bildirilmektedir. Vorikonazolün klinik kullanıma girmesini takiben, Aspergilloz vakalarında
belirgin bir azalma olmakla birlikte, zigomikozlar artmıĢtır.
Hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) yapılan hastalarda IA enfeksiyonu bimodal bir seyir
göstermektedir. Erken dönemde (pre-engrafman, transplanttan ortalama 16 gün sonra) ve geç
(post-engrafman, transplanttan ortalama 96 gün sonra) IA saptamak mümkündür. Geç dönemde,
hastalar genelde taburcu olmuĢ olur ve hastanenin korunaklı ortamından uzaktır ve oral
antifungal profaksiye uyumun düĢüklüğü bunda önemli rol oynar. IA varlığında lösemi ve
lenfoma hastalarında mortalite %50, transplant hastalarında %87‟lere ulaĢmaktadır. Ancak
daha etkin antifungallerin kullanıma girmesiyle bu oranlarda belirgin bir düĢüĢ sağlansa da,
non-fumigatus Aspergillozlarda bir artıĢ da izlenmektedir. Ayrıca, Fusarium ve Scedosporium
türleri de daha sık ve daha yüksek mortalite oranlarıyla karĢımıza çıkmaktadır. Hatta,
Scedosporium ile mortalite %100 olarak bildirilmektedir.
II. RİSK FAKTÖRLERİ
Genel anlamda, IFE için önemli risk faktörleri hastanın immun sisteminin durumu, organ
hasarının varlığı ve derecesi (mukozit ve GVHD gibi), mikrobiyal maruziyet (kolonizasyon,
çevresel faktörler, önceden enfekte olma) olarak özetlenebilir.
II.1. Nötropeni: Özellikle remisyon indüksiyon veya HKHN hastalarında erken pre-engrafman
döneminde en önemli risk faktörü nötropenidir. Nötropeninin süresi ve Ģiddeti IFE için önemli
bir belirleyicidir. Üç haftadan daha kısa süren nötrofil sayısının 100–500/mm3 olduğu
durumlarda orta derecede bir riskten bahsedilebilir. Absolü nötrofil sayısının 500‟ün altında
geçtiği süre 5 hafta ve üzerindeyse bu durum yüksek risk olarak kabul edilebilir. Nötropeniye
ilave olarak, kullanılan kemoterapi rejimi (yüksek doz Ara-C gibi) ve altta yatan hastalığın tipi
de (AML ve özellikle AML M0), ek risk faktörleri olarak sayılabilir.
II.2. Hematopoietik kök hücre nakli: Allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda, otolog
kök hücre nakline oranla IFE riski daha yüksektir. Bunun nedeni de, allojeneik kök hücre nakli
yapılan hastalarda immunsupresyonun daha ağır ve uzun süreli olmasıdır. Allo-HKHN yapılan
hastalarda zamana bağımlı olarak değiĢen immün bozuklukla alakalı olarak görülen patojenler
de değiĢkendir. Erken dönemde, en önemli sorun hazırlama rejimine bağlı olarak ortaya çıkan
ciddi ve derin nötropenidir. Allo-HKHN hastalarının çoğunda, aspergillus enfeksiyonları
özellikle nötrofil sayısının düzeldiği ve graft-versus-host disease‟in (GVHD) önlenmesi
amacıyla immünsüpresan tedavinin uygulanmaya baĢladığı döneme rastlar. Bu dönemde
yatkınlığın artmasının en önemli sebepleri; (1) transplant için yüksek miktarda öncül hücre
16
kullanılması ve koloni uyarıcı faktörlerin bunlara eklenmesi, (2)akraba dıĢı ve HLA-mismatch
donör uygulamalarının artması, (3)erken dönemi sağ olarak atlatan hasta sayılarında belirgin
artıĢ olması olarak sayılabilir. Engrafman sonrası dönemde IA için risk belirgin olarak artmıĢtır.
Burada da; özellikle T hücre ayıklanmıĢ ürün kullanımı, CD34 seleksiyonu yapılması, steroid
kullanımı, nötropeni, lenfopeni, GVHD, CMV enfeksiyonu varlığı gibi faktörler önemli rol
oynar. Steroidler nötrofil fonksiyonunu doğrudan etkilediği gibi, in vitro olarak A.fumigatus
üremesini de uyarmaktadırlar. Yapılan çalıĢmalarda, steroid kullanımının IFE riskini iki kat
arttırdığı gösterilmiĢtir. IA için diğer önemli bir risk faktörü de kullanılan steroid dozudur. Bu
doz 2 mg/kgdan 3 mg/kga çıktığı zaman risk de 2 kat artmaktadır. IC enfeksiyonu içinse en
önemli risk faktörü, kemoterapi, radyoterapi, GIS GVHD, katater varlığı ya da önceden
uygulanan cerrahi gibi nedenlerle mukozal bütünlüğün bozulmasıdır.
II.3. Diğer risk grupları: Primer hematolojik nedenlerle nötropeni sorunu yaĢayan hastalar
dıĢında da belirli gruplarda IFE ciddi bir problemdir. Bunların baĢında solid organ nakli yapılan
hastalar gelmektedir. Özellikle akciğer nakli yapılan hastalarda IA riski belirgin artmıĢtır.
Allograft rejeksiyonunu engellemek için steroid kullanımı, bu hastalarda IFE yatkınlığını
arttırmaktadır.
Organ nakli dıĢında, özellikle romatolojik hastalıklarda olduğu gibi, uzun süreli ve yüksek doz
steroid kullanımı da bu grup hastalarda IFE yatkınlığını arttırmaktadır. Yine benzer Ģekilde,
diğer immünsüpresiflerin kullanımı, kalsinörin inhibitörleri ve antilenfosit globulin kullanımı
durumunda da yatkınlık artmaktadır. ,
Özellikle CD4+ lenfosit oranı 100 /microL altında olduğu AIDS hastalarında da IA riski
artmaktadır. Ancak etkin antiretroviral tedavi kullanımı ile IA oranlarında azalma olduğunu
bildiren yayınlar vardır.
Kronik granülomatöz hastalık ve bazı immün yetmezlik sendromlarında da IFE riski artmıĢtır.
III. NÖTROPENİK HASTALARDA İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLARDA
TANISAL YAKLAŞIM
III.1.İnvaziv aspergilloz: Teorik olarak, nötropenik bir hastada aspergilloz tüm organları
tutabilmekle birlikte, sinopulmoner hastalık en sık görülenidir. Nötropenik hastalarda, invaziv
aspergilloz seyrinde, hiflerin angioinvazyonu neticesinde vasküler tromboz ve doku infarktı ve
akabinde koagulative nekroz karakteristik bulgu olmakla birlikte, bazen nonnötropenik GVHD
hastalığının seyrinde geliĢen IA olgularında da aynı tablo görülebilir. Ġmmunsupresyonun derin
ve uzun olduğu hastalarda IA‟ un erken tanısı zorlu bir süreçtir. Bronkoalveolar lavaj (BAL)
sıvı kültürlerinde aspergilloz saptanma sensitivitesi fokal pulmoner lezyonlarda %50‟den fazla
değildir.
Çoğunlukla kesin tanı için torakokopik biyopsi gibi invaziv iĢlemler
17
gerekebilmektedir. Balgam ya da BAL örneklerinde Aspergillus türlerinin izolasyonu tanı için
oldukça değerlidir. Nötropenik hastada IA tanısı için kullanılabilecek tanısal algoritma Ģekil
1‟de özetlenmiĢtir.
ġekil 1: Nötropenik hastalarda invaziv aspergilloz tanısı için kullanılabilecek algoritma
Nötropenik ve/veya HKHN yapılan hastalarda, klasik akciğer röntgeninde bir özellik
olmamasına rağmen, akciğer BT‟de bir ya da daha fazla nodül varlığının saptanması, invaziv
pulmoner aspergilloz (IPA)un en sık görülen bulgusudur. Özellikle nodül ya da infiltratın
etrafında tipik “halo” iĢaretinin görülmesi, uzamıĢ nötropenisi olan hastalarda angioinvaziv
aspergilloz tanısını destekleyen en önemli bulgudur. ġekil 2‟de IPA tanısı alan bir hastada tipik
akciğer BT bulguları izlenmektedir. Yapılan çalıĢmalarda, nötropenik dönemde ısrarcı ateĢ
yüksekliği olan hastalarda akciğer BT ile yapılan erken tanısal sürecin antifungal tedavinin
erken baĢlamasını ve sonuçların daha iyi olmasını sağladığı gösterilmiĢtir.
Nötropenik hastalarda ardıĢık BT çekimleri yapıldığı zaman, tipik halo iĢaretinin tanının erken
dönemlerinde saptandığı ve zamanla hava kresent bulgusunun daha belirgin olduğu
görülmüĢtür. Doğru ve zamanında antifungal tedavi baĢlansa bile, ilk hafta akciğer lezyonu
büyümeye devam edebilir ve ikinci hafta sabit kalabilir. Bu durum, tedavinin baĢarısız
18
olduğunun ve sonuçların kötü olacağının bir göstergesi değildir. Dolayısıyla tedavi değiĢikliği
içine en az 7 gün kadar beklemek faydalı olabilir.
Nadir olmakla birlikte aspergilloza bağlı sinüzit tablosu da görülebilir ve özellikle etmoid
sinüsleri sevdiği için kavernöz sinüslere yayılımı kolay olacağından dikkatli olunmalıdır.
Tomografik olarak görüntüleme dıĢında, laboratuar olarak da; tanısal amaçlı, klinik olarak
aĢikar hastalık olmadan erken tanı için sürveyans amaçlı ve tedaviye yanıtı izlemek amaçlı
olarak bazı yöntemler kullanılabilir. Bunlar içinde en çok bilineni, fungal hücre duvarında
bulunan galaktomannanın ELISA yöntemi ile saptanmasıdır ve bu metod FDA tarafından da
kabul görmektedir. Klinik olarak hastanın risk faktörlerinin olması (nötropeni gibi), radyolojik
bulguların varlığı (nodül gibi) ve ardıĢık iki pozitif galactomannan testi elde olunduğu
durumlar “propable invaziv aspergilloz” kabul edilmeli ve ona göre davrnaılmalıdır. Yani
yüksek ihtimalle IPA varlığına delalet eder. Ancak eĢ zamanlı antifungal kullanımı durumunda
testin duyarlılığı ve hassasiyeti azalmakta ve Pip/Tazo kullanımı durumunda yanlıĢ pozitif
sonuçlar alınabilmektedir.
Galaktomannan testinin surveyans değeri ise tartıĢmalıdır. En iyi ihtimalle, özellikle allojeneik
HKHN yapılan hastalarda seri galactomannan takibinin, IFE için pozitif ve negatif prediktif
değeri %94 ve %98‟dir. Bu oaranların %10-60 arasında olduğu pek çok çalıĢma da mevcuttur.
Burada sorunun, laboratuarların cut-off değerlerinin farklı olması, çalıĢmalarda değerlendirilen
hasta gruplarının farklılığı ve kuvvetle muhtemel antifungal proflaksi yapılması olduğu
söylenmektedir.
Mantar duvarında varolan ve FDA tarafından da onaylanan diğer bir test B-glukan tayinidir.
Özellikle AML ve MDS hastalarında yapılan çalıĢmalarda, kandidiazis, fusoriazis,
trichosporonosis ve aspergillus varlığının erken saptanmasında oldukça etkin bulunmuĢtur.
Ancak nonnötropenik hastalarda kullanımı ile ilgili daha fazla çalıĢma gereklidir.
Aspergillozun, kan örneklerinde PCR metodu ile saptanması ise son zamanlarda güncel olmaya
baĢlayan bir metoddur. Ancak PCR‟ın bu amaçla kullanılmasının standardizasyonu ve
validasyonu gereklidir.
III.2. İnvazif kandidiyazis
Yüzeyel kandida enfeksiyonlarının varlığına hematoljen yayılımı düĢünmekle birlikte, en doğru
tanı kültürde candida üremesidir.
Ayrıca candida türlerinin ayrıĢtırılması da bu yolla
yapılabilecektir.
IV. TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Genel yaklaĢım stratejileri 4 ana baĢlıkta toplanabilir.
1. Patojenin doğrudan tanımlanmasını gerektiren “directed therapy”
19
2. Yüksek riskli hastalarda hastanın semptom, bulgu ve laboratuar testlerine dayanarak
“preemptive therapy”
3. Yüksek riskli hasta gruplarında (örn derin nötropenik)geniĢ spektrumlu anibakteriyal
tedaviye rağmen düĢmeyen ateĢ varlığında “empiric therapy”
4. Yüksek risk grubunda fungal enfeksiyonların önlenmesine yönelik “prophylaxis”
Klinisyenler için, hastaya ait test sonuçlarının beklenmesi pek mümkün olmadığı için genelde
directed therapy, diğer tedaviler baĢlandıktan sonra gündeme gelmektedir. Proflaksi özellikle
uzamıĢ nötropeni beklenen ya da HKHN yapılan hastalarda uygulanmaktadır. Empiric tedavide
ise, gerçekte IFE olmayan hastaların antifungal tedavi alma riski mevcuttur. Bu nedenle
günümüzde en güncel yaklaĢım preemptive tedavi yaklaĢımı gibi durmaktadır. Bu tedavi
yaklaĢımlarının hepsinden ayrıntılı olarak bahsedilmeyecek, bundan sonraki bölümde
kullanılabilecek ilaçlar özetlenecektir.
Amphotericin B, 1950‟li yıllarda kullanıma girmiĢ ve uzun süre antifungal tedavide en etkili ve
en kuvvetli ilaç olarak kullanılagelmiĢtir. Bugün için de IA dahil, pek çok fungal enfeksiyonda
esas tedavi ilacı olarak kullanılagelmektedir. Amphotericin B ile ilgili ayrıntılı bilgilere
literatürde ulaĢmak mümkündür. Bilindiği üzere, nefrotoksisitesi ciddi bir sorundur ve bu
amaçla lipid formulasyonları geliĢtirilmiĢtir. Yapılan çalıĢmalarda Lipozomal fromulasyonla,
lipid compleks formulasyon arasında nefrotoksisite açısından ciddi bir fark olmadığı ortaya
konmuĢtur.
Azoller de benzer Ģekilde 1950‟li yıllarda kullanıma girmiĢtir. Flukonazolün, antikandidiyal
etkinliği bilinmekte ve hem proflaksi hem de tedavide etkin kullanılagelmektedir. Itrakonazol,
daha sonra geliĢtirilmiĢ olup, 1990‟lı yıllarda kullanıma girmiĢtir. IA için de kullanılabilse de,
çok fazla ilaç etkileĢimi olması kullanımını zorlaĢtırmaktadır.
IA tedavisinde kullanılabilecek ilaçlarla ilgili pek çok yeni geliĢme olmuĢtur. Günümüz
pratiğinde bu anlamda kullanılabilecek ilaçlar arasında en etkili olanı vorikonazole isimli ilaçtır.
Vorikonazolün, amphoterisin B ile karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada, yaĢam süreleri arasında %20
gibi vorikonazol lehine ciddi bir fark bulunmuĢtur. Hatta HKHN uygulanan ve santral sinir
sistemi aspergillozu olan vakalarda bile %34 gibi bir baĢarı bildirilmiĢtir ki, normal Ģartlarda bu
hastalar için mortalite %100 kabul edilmektedir. DeğiĢik çalıĢmalarda vorikonazolün
çocuklarda kullanımı da güvenli ve etkili bulunmuĢtur. Ayrıca, amphoterisin B‟ye dirençli olan
Aspergillus terreus gibi bazı türlere karĢı da etkinliği vardır. Ancak, zygomikozda etkinliği
yoktur ve kullanımı esnasında ölümcül breakthrouh olabileceği unutulmamalıdır.
20
Ekinokandin grubunun en çok bilinen üyesi kaspofungindir ve 2001 yılında FDA tarafından
kabul edilmiĢtir. Mantar duvarında bulunan B-1,3-D-glukan sentaz enzim kompleksini bloke
eder. Kandida türlerinin pek çoğu için fungusidal, Aspergillus grubu küflerin çoğu için de
fungustatikdir. Dolayısıyla IA için kombinasyon halinde kullanımı önerilmektedir. IC için ise,
özellikle kanser hastaları ve HKHN yapılan hastalarda etkinliği randomize kontrollü
çalıĢmalarda gösterilmiĢtir. Toksisite profilleri kabul edilebilir düzeydedir.
Posakonazol, oral olarak kullanılabilen bir azol türevidir ve 2006 yılında FDA tarafından kabul
edilmiĢtir. Itrakonazol oranla ilaç etkileĢimi çok daha azdır.
Antifungal tedavi baĢlamada, her ne kadar kanıta dayalı yaklaĢım çok önemli olsa da, hastanın
genel durumunun saatler içinde bozulabileceği ve exitus olabileceği unutulmamalı, klinisyen ve
laboratuar arasında yüksek düzeyde bir iĢ birliği sağlanmalı, hızlı olunmalı ve hasta yakın takip
edilmelidir.
Kaynaklar
1. Maschmayer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats.
Int J Antimicrobila Agents 2006;27S:S3-6
2. Hachem R, et al. Clinical and radiologic predictors of invasive pulmonary aspergillosis
in cancer patients. Cancer 2006;106:1581-6
3. Sanguinetti M, et al. Comparison of real-time PCR, conventional PCR, and
galactomannan antigen detection by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay using
Bronchoalveolar lavage fluid samples from hematology patients for diagnosis of
invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol 2003;41(8):3922-25
4. Böhme A, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patientsrecommendations of the infectious diseases working party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2009;88:97-110
5. Michallet M and Ito JI. Approaches to the management of invasive fungal infections in
hematologic
malignancy
and
hematopoietic
cell
transplantation.
JCO
2009;27(20):3398-3409
6. Segal BH and Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive
aspergillosis. Am J Resp Crit Care Med 2006;173: 707-717
7. Pullukçu H. Ġnvaziv mantar enfeksiyonları (seminer).2009
21
Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik Yaklaşım
Yard. Doç. Dr. Emel Ceylan
Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Aydın
Doğada yaygın olarak bulunan fungusların insanlarda patojen olması son yıllarda önemi
gittikçe artan bir konudur. Fungal infeksiyon geliĢimine yol açan funguslara ait nedenler;
fungus sporları ile bulaĢmıĢ hava, su ve besinlere yoğun maruz kalınması ve fungusun
virülansıdır. Konakçıya ait nedenler ise konakçının immun durumu, altta yatan hastalıklar ve
konakçının almıĢ olduğu immünosupresif tedavilerdir. Ġmmünkompromize hastalarda baĢlıca
etkenler, Aspergillus ve Candida türleri ile Cryptococcus ve Pneumocystis jiroveciye bağlı
oluĢan infeksiyonlardır. Bu etkenlerin büyük çoğunluğu insanda fırsatçı infeksiyonlar Ģeklinde
görülür.
Son 20 yılda invazif fungal infeksiyonların(ĠFĠ) insidansının artması, baĢlıca hematoloji ve
onkolojide daha agresif tedavi rejimlerinin kullanılması, hematolojik malignitesi olan ya da
kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da organ transplantasyonu yapılan hasta sayısının
artıĢına bağlanmıĢtır. Günümüzde kanser, steroid kullanımı, kemoterapi uygulamaları veya
AIDS hastalığı gibi nedenlerle bağıĢıklığı baskılanmıĢ konak sayısı artarken, patojen fungus
tiplerinin ve bunlarla geliĢen infeksiyonların sıklığında da artıĢ gözlenmektedir. Kronik
Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) ve ağır karaciğer sirozu gibi hastalıklar, otoimmün
hastalıklar ve bunların tedavisi sonucu geliĢen immünosupresyon da ĠFĠ‟lar için predispozan
faktörler olarak son yıllarda dikkati çekmektedir.
Yukarıda saydığımız nedenlerle immünitesi bozulmuĢ konakçıda, olasılıkla solunum yolunun
bu patojenler için en önemli giriĢ yolu olması nedeniyle pnömoni en sık görülen infeksiyon
hastalığıdır. Solunum yolu infeksiyonları aynı zamanda bu hastalarda görülen mortalitenin de
en önemli nedenidir. Bu olgularda pnömoni tanısı ve etken patojenin saptanması, sıklıkla
güçtür çünkü gerek klinik gerekse radyolojik bulgular, immünitesi yeterli olgularınkinden
oldukça farklıdır.
Aspergilluslar toprak, su ve çürüyen bitkiler yanında hastane ortamında, yer döĢemeleri,
havalandırma sistemlerinden, yemeklerden ve süs bitkilerinden alınan örneklerde de yaygın
bulunurlar. Pulmoner aspergillozun klinik spektrumunda kaviter akciğer hastalıkları içerisinde
saprofit olarak yerleĢmiĢ asemptomatik fungus topu geliĢimi yanında aspergillus antijenlerine
yoğun maruziyetle geliĢen hipersensitivite pnömonitisi gibi kendi kendini sınırlayabilen
durumlar yer alır. Ancak immünsuprese hastalarda invaziv aspergilloz ya da altta yatan kronik
22
akciğer hastalığı ya da hafif immünsupresyonu olan hastalarda kronik nekrotizan aspergilloz
olarak tanımlanan akciğer hastalıkları geliĢebilir.
Nötropeni ve steroid kullanımı, Invazif Aspergilloz için baĢlıca risk yaratan iki durumdur. Altta
yatan KOAH, astım ve interstisyel akciğer hastalığı olan ve glukokortikoidlerin yüksek
dozlarda kullanımı dıĢında baĢka bir risk taĢımayan hafif immünokompromize ya da
immunitesi sağlam olan olgularda Aspergillus fırsatçı bir infeksiyon etkeni olarak
bildirilmektedir. Ancak hastalık tanısının ortalama 20 gün kadar gecikilerek konulması ve
tedaviye geç baĢlanması nedeniyle, bildirilen olgularda infeksiyonların seyri kötü ve mortalite
yüksek olmuĢtur. Akciğerlerin doğal immünitesinde alveoler makrofajlar ve granülositler,
fırsatçı patojenler ve bakterilere karĢı son derece önemli etkiler sergiler. Kortikosteroidler,
nötrofil ve makrofaj fonksiyonlarını bozarak kompleks immün fonksiyon bozukluğuna ve
ayrıca da A.fumigatus’un büyüme hızında artıĢa neden olurlar. KOAH‟lı hastaların
alevlenmelerinde steroidlerin uzun süreli ve yoğun kullanımı mantar hastalıkları ile ilgili
sorunun boyutunu arttırabilir. Aynı Ģekilde septik Ģok için kullanılan adrenal yetmezliğinde
hidrokortizonun artan oranlarda kullanımı, benzer riskler taĢıyabilir. Kanser, solid organ
transplant alıcıları, hematolojik hastalıklar ve çeĢitli vaskülitlerde de glukokortikoidlerin bu
yoğun kullanımı ile invazif fungal infeksiyonlar için riskler söz konusudur.
KOAH‟lı hastalarda, sigara içenlerde ve hatta sağlıklı kiĢilerde dokuda invazyon
bulunmaksızın Aspergillus havayolu kolonizasyonu Ģeklinde görülebilir. Konakçının immün
durumunda değiĢiklikler oldukça kolonizasyon invazif hastalık geliĢimine neden olabilir.
TrakeobronĢ ağacında Aspergillus spp. bronkoskopi ile görülebilen yüzeyel invazyon, ülseratif
lezyonlar ve psödomembranların oluĢumu ile karakterize trakeobronĢite neden olabilir. Klinik
olarak bronĢ spazmı görülebilir ve havayollarındaki tıkaçlar nedeniyle yavaĢ yavaĢ akut
solunum yetmezliğine ilerleyebilir. Bu tablo ağır immünyetmezliği olan hastalarda, AIDS
hastalığı sırasında ve influenza infeksiyonlarından sonra tanımlanmıĢtır.
Solid organ transplant alıcılarında Candida spp ve Aspergillus spp en sık saptanan fungal
patojenlerdir. Akciğer transplantasyonu yapılan olgularda özellikle anastomoz bölgesinde
geliĢen trakeobronĢit etiyolojisinde Candida ve Aspergillus, invazyon göstermeksizin yüzeyel
ülserlerle karakterize infeksiyonlara ve solunum yetmezliğine ilerleyebilen kritik tabloya neden
olabilir.
Son yıllarda yoğun bakım biriminde yatan kritik hastalarda Aspergillus türleri için % 0.3- 5.8
fungal infeksiyon riski ve %80‟e ulaĢan mortalite ile kötü prognoz bildirilmektedir. Klinik
bulgular diğer hasta gruplarından çok farklı olabilir. Ağır solunum yetmezliği olan ve klinik
durumu kritik olan bu hasta grubunda invazif tanısal giriĢimlerin gerçekleĢtirilmesi güçtür. Bu
23
nedenle solunum sekresyonlarından elde edilen pozitif bir fungal üreme sonucu göz ardı
edilmemelidir.
Hastanelerde yoğun bakım, cerrahi, hematoloji, onkoloji gibi infeksiyon geliĢimi için yüksek
riskli hastaların bulunduğu birimlerde mikozların %10-25‟inden sorumlu olduğu bildirilen
Candida‟lar hastanede geliĢen infeksiyonlarda saptanan baĢlıca fungal patojendir. %38-75‟lere
varan mortalite oranları ile hastanede geliĢen infeksiyon etkenleri arasında önemlidir. Özellikle
yoğun bakım hastalarında geliĢen sistemik fungemilerin en sık nedeni kandida infeksiyonlarıdır.
Kandida infeksiyonlarına bağlı geliĢen sağlık problemleri, tıptaki ilerlemelere paralel olarak
ortaya çıkmıĢtır. Nötropeni ve antibiyotiklerin yaygın Ģekilde ve kontrolsüz kullanımı, insanda
kandida kolonizasyonu için önemli nedenlerdir. Gastrointestinal kanalda bakterilerle olan
rekabetin, geniĢ spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı ile kandida lehine azalmasının
kandidaların o bölgeyi istila etmesi için en önemli risk faktörü olduğu defalarca gösterilmiĢtir.
Sitotoksik ve immünosupresif tedavi, kortikosteroidler, açık cerrahi yaralar, major travma ve
diğer immünsupresif durumlar, infeksiyonun invazyonunu kolaylaĢtırıcı nedenlerdir. YBÜ‟de
tıp öğrencileri ve özellikle doktorlar
kandida infeksiyonu için önemli rezervuarlardır.
Dissemine Candida infeksiyonları, tanıda gecikmelere ve altta yatan immünosupresyona bağlı
olarak prognozu kötüdür. Kan, doku ya da idrar örneklerinin kültürlerinde üreme
saptanmayabilir ve bu nedenle infeksiyon yaygın olmasına rağmen tanıda güçlükler ortaya
çıkabilir.
Pulmoner kriptokok infeksiyonları, esas olarak HIV infeksiyonunun gerektiği ölçüde kontrol
edilmediği hastalardaki infeksiyonlardan sorumludur. Kriptokok aerosol yolu ile akciğere
girdikten sonra, ilk olarak lenf nodu kompleksini infekste eder ve sonra sistemik dolaĢıma
yayılarak dissemine olur. Bu yayılım sırasında beyin en duyarlı organdır ancak diğer tüm
organlar da tutulabilir. HIV hastasında CD4 < 100
cells/ml olması durumunda derin
immünosupresyon söz konusudur ve kriptokoklar bu olgularda daha yaygın ve dissemine
hastalık tablolarına yol açar. CD4>100 olanlarda ise daha lokalize hastalık tablolarına neden
olur. Akciğer klinik olarak en sık etkilenen ikinci organdır. Çoğu asemptomatik olmakla
birlikte öksürük, ateĢ, ve dispne gibi subakut semptomlar da görülebilir. Solunum semptomları
genellikle nonspesifik olmasına rağmen ciddi solunum yetmezliğine yol açan tablolar da rapor
edilmiĢtir. AIDS hastasında görülen kriptokok infeksiyonu, tüberküloz, pnömosistis jirovecii
ve diğer solunumsal patojenlerle daha sık birliktelik gösterir. Ġmmünsupresyonu olmayan
kiĢilerde kriptokok infeksiyonu kendi kendine gerileyen akciğer nodüllerine yol açabilir.
Nadiren ciddi infeksiyonlar oluĢturduğu da rapor edilmiĢtir.
24
Steroid tedavisinin nötrofillerin fagositoz kapasitesini ve bakterisidal aktivitesini bozması gibi
diabet, üremi ve malign tümörü olanlarda da aynı mekanizma ile nötrofil sayısı normal olsa da
nötrofil disfonksiyonu bulunabilir. Antikanser tedavide nötropeniye ek olarak hücresel
immünsüpresyon (ağır lenfopeni)da sık görülür. Bu nedenle bu olgu grubunda antibakteriyel
tedaviye yanıtsız olgularda P. jirovecii infeksiyonu ya da CMV‟ler de ayırıcı tanıda yer
almalıdır. P. jirovecii infeksiyonu riski transplantasyon yapılması sonrası ilk 6 aylık dönemde
ve immünsupresyonun yoğunlaĢtığı dönemde en yüksektir. Ġnfeksiyonun aerosol yolu ile
akciğerlere ulaĢtığı kabul edilmektedir.
HIV infeksiyonu olan hastalarda, renal transplant alıcılarında ve hematolojik malignitesi olan
hastalarda P. jirovecii infeksiyonu ile iliĢkili birçok olgu serileri raporlanmıĢtır. Profilaksi
yapılmayan hastalarda P. jirovecii infeksiyonunun görülmesi, CMV infeksiyonu ile oldukça
iliĢkilidir. Çünkü CMV‟lerin alveoler makrofajlar ve T-lenfosit fonksiyonları üzerine inhibitör
etkileri vardır. Kronik kortikosteroid kullanımının neden olduğu immünosupresyon da P.
jirovecii infeksiyonu geliĢmesi riskini arttırır. Ek olarak bolus kortikosteroid ve siklosporin
uygulamaları bu riski ve bu infeksiyonlara bağlı mortaliteyi daha da arttırır.
HIV ile infekte hastalarda akciğer en sık tutulan organdır. Klinik bulgular ile birlikte ya da
olmadan akciğer grafisinde infiltrasyon Ģeklinde görülebilen tutulumun en sık nedeni
pnömokok pnömonisidir. P. jirovecii pnömonisi en sık görülen ikinci nedendir. HIV pozitif
hastalarda görülen akciğer sorunlarında infeksiyonlar en sık görülen nedendir; ancak
noninfeksiyöz hastalıklar da pulmoner infiltrasyonların ayırıcı tanısında yer almalıdır.
P. jirovecii‟ye bağlı geliĢen akciğer infeksiyonlarında, fizik muayene ve radyolojik bulguların
eĢlik etmediği belirgin hipoksemi, dispne ve öksürük gibi semptomlar vardır. Transplant
alıcılarında P. jirovecii‟ye bağlı pnömoni, genel olarak akut-subakut infeksiyon tablosu
Ģeklindedir. Akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda P. jirovecii, asemptomatik olarak
olguların 2/3‟ünde saptanabilir. Bunların yarıya yakınında tedavi edilmezlerse semptomatik
hastalık geliĢmesi beklenir. HIV infeksiyonu olmayan diğer immünsuprese hastaların profilaksi
almayanlarında %5-12‟sinde P. jirovecii infeksiyonu geliĢeceği öngörülmüĢtür. Son yıllarda
AIDS hastalarında etkin antiretroviral tedavi kullanılması ile P. jirovecii infeksiyonu sıklığı
oldukça azalmıĢtır. Steroid tedavinin 15-20 mg/gün prednizona eĢdeğer dozda ve 3 haftadan
daha uzun süre kullanımının özellikle P. jirovecii infeksiyonu için risk oluĢturduğu öteden beri
kabul bilinmektedir. EĢzamanlı olarak steroid kurtarıcı tedaviler, sirolimus, antikor
tedavilerinin kullanımı infeksiyöz komplikasyonlara yol açar. Anti-TNF antikorların kullanımı
latent tüberküloz infeksiyonunda aktivasyona yol açtığı gibi Cryptococcus ve Aspergillus
infeksiyonlarında da aktivasyona yol açmaktadır.
25
Mukormikoz en sık diabeti olan ve desferrioksamin tedavisi alan hastalarda enfeksiyon etkeni
olarak tespit edilmiĢtir. Hematolojik malignitesi olan hastalarda Azol grubu ilaçların yaygın
kullanımının da bu patojenle infeksiyon oranlarını arttırdığına inanılmaktadır.
Akciğerin invazif fungal hastalıklarının klinik tanısı, nonspesifik olup diğer infeksiyöz ve
noninfeksiyöz durumlarla örtüĢmektedir. Bir çalıĢmada hastaların %41‟i solunumsal semptom
tanımlamamıĢtır. Dispne, ateĢ, mükopürülan balgamla birlikte öksürük, göğüs ağrısı, ve
hemoptizi görülebilir. Ancak hastalar afebril olabilirler ya da uygun immün yanıt yetersizliği
nedeniyle subfebril bir ateĢ söz konusu olabilir. Klinik ve radyolojik bulguların silik oluĢu
nedeniyle spesifik tanı sıklıkla gecikmektedir.
Ayrıca, immünosupresyon ağır olduğunda radyolojik değiĢiklikler belirgin olmayabilir.
Kemoterapiyi takiben nötropeni geliĢen bir hastada ortaya çıkan pnömonide, baĢlangıçta
radyolojik bulgu vermeyen bir infeksiyon alanı, nötrofiller düzeldiğinde belirgin hale gelip
ciddi pnömoni görünümüne yol açabilir. Ġmmünosuprese hastalarda pnömoni kuĢkusunda
bilgisayarlı tomografinin (BT) erken dönemde yapılması, olası etkenler için tipik görünümlerin
saptanması ve örnekleme için uygun alanın belirlenmesine yardımcı olabilir. Toraks BT‟de
halo bulgusu, fungal infeksiyonların erken döneminde görülürken; geç dönemde hilal
görünümü görülebilir.
Olguların çoğu balgam çıkartmadığı ya da çok az çıkarttığı için balgam direkt bakısı tanıda
yardımcı olmayabilir. Nötropenik hastalarda az sayıdaki nötrofillerin balgamda saptanması da
güç olur ve örneğin değerini azaltır. Ġmmünokompromize hastada empirik ya da profilaktik
antifungallerin kullanımı etkenin kültürde üretilememesine ya da dirençli bir patojenle
infeksiyon geliĢimine neden olabilir. Bu hasta grubunda, primer hastalıkla iliĢkili noninfeksiyöz pnömonitis ya da tedavilerle iliĢkili akciğer görünümleri ayırıcı tanıda mutlaka yer
almalıdır.
Kaynaklar:
1. Yao Z, Liao W. Fungal respiratory disease. Curr Opin Pulm Med (2006) 12(3):222-7.
2. Trof RJ, Beishuizen A, Debets-Ossenkopp YJ, Girbes ARJ, Groeneveld ABJ. Management
of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic critically ill patients. Intensive Care
Med (2007) 33:1694–1703.
3. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, Van WE
Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med
(2004) 170:621–625.
4. Corti M, Palmero D, Eiguchi K. Respiratory infections in immunocompromised patients.
Curr Opin Pulm Med (2009) 15:209-217.
26
5. Fishman JA. Common pulmonary infections in immunocompromised patients.
UpToDate.www.uptodate.com.
6. Shahid H. Unique characteristics of fungal infections in lung transplant recipients. Clin
Chest Med (2009) 30: 307-313.
7. Segal BH, Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis
Am J Respir Crit Care Med (2006) 173: 707-717.
8. Ceylan E, Ertuğrul MB. Hematolojik malignitesi olmayan hasta grubunda akciğerin mantar
infeksiyonlarına klinik yaklaĢım. Klimik Dergisi (2008) 21(Suppl 2): 11-22.
9. Benito N, Moreno-Camacho A, Torres A. Pulmonary infiltrate in HIV patients in the Highly
Active Antiretroviral Therapy era. Clin Pulm Med (2008) 15:313-324.
10. Dimopoulos G, Karampela I. Pulmonary Aspergillosis: Different disease for the same
pathogen. Review. Clin Pulm Med (2009) 16: 68-73.
11. D‟Avignon LC, Schofield CM, Hospenthal DR. Pneumocystis Pneumonia. Semin Respir
Crit Care Med (2008) 29:132-140.
12. Agusti C, Rano A, Aldabo I, Torres A. Fungal pneumonia, chronic respiratory diseases and
glucocorticoids. Medical Mycology (2006) 44: S207-S211.
13. Jarvis JN, Harrison TS. Pulmonary Cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med (2008)
29:141-150.
27
Mikrobiyolojik Tanı
Doç.Dr. Dilek YeĢim Metin
Ege ÜTF Tıbbi Mikrobiyoloji AD, Ġzmir
Son yıllarda bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ hastaların sayısındaki artıĢa paralel olarak sistemik
mantar enfeksiyonlarının görülme sıklığında da artıĢ meydana gelmiĢtir. Ġnvazif mantar
enfeksiyonları, hemato-onkoloji hastalarında yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle en
önemli enfeksiyöz tablo olarak tanımlanmaktadır. Bu enfeksiyonlarda en sık etken olan
mantarlar Candida ve Aspergillus türleri ise de son yıllarda non-albicans Candida türleri,
Fusarium, Trichospsoron ve Scedosporium gibi daha nadir görülen mantar cinsleri ve türleri de
giderek artan sıklıkta etken olmaktadır. BağıĢıklığı baskılanmıĢ konakta, doğada bulunan
hemen her mantar enfeksiyon oluĢturabilmektedir.
Erken tanı hayat kurtarıcı olmasına rağmen fırsatçı mantar enfeksiyonlarının tanısı hala zor ve
sorunludur. Bu enfeksiyonlardaki klinik bulgular etkene özgül değildir ve kolonizasyonun
invazif hastalıktan ayırt edilmesi kolay olmamaktadır. Altta yatan hastalıklar nedeni ile biyopsi
gibi derin örneklerin alınması her zaman olanaklı değildir. Histopatolojik ve radyolojik
bulgular tanıya yönelik önemli bilgiler verse de, kesin tanı mikrobiyolojik yöntemlerle
konmaktadır. Konvansiyonel mikrobiyolojik yöntemler direkt mikroskobik inceleme ve kültürü
kapsamaktadır.
Direkt mikroskobik inceleme ile örnekte mantar elemanlarının görülmesi ile hızlı ön tanı Ģansı
elde edilir. Kültür sonucunun değerlendirilmesine yardımcı olup, tanıyı destekler. Ayrıca,
antifungal tedavi altındaki bir hastanın örneğinde, büyük olasılıkla ölü ya da baskılanmıĢ
mantarın kültürde üremesi zor olacağı için, mikroskobik olarak mantar elemanlarının görülmesi
tanı için avantaj sağlamaktadır. Ancak örneğin yetersiz olduğu durumlarda, direkt mikroskobik
incelemenin duyarlılığı düĢüktür ve kültüre öncelik verilmelidir. Kültür, kesin tanı için hala
altın standarttır. Cins ve tür düzeyinde tanımlamaya olanak vermesi, üreyen kökene göre direnç
tahminini sağlaması ve etken olan köken için antifungal duyarlılık testlerinin yapılmasına
olanak sağlaması en önemli avantajlarıdır. Hem direkt mikroskobik inceleme, hem de kültür
için uygun klinik örneğin seçilmesi, örneğin enfeksiyonu temsil edecek bölgeden alınarak
uygun koĢullarda laboratuvara gönderilmesi tanıdaki baĢarıyı etkileyen önemli faktörlerdir.
Örnekler genel mikrobiyoloji prensiplerine uygun olarak antifungal tedavi öncesi alınmalı ve
laboratuvara göndermede mantarlar için taĢıma besiyerleri kullanılmalıdır. Steril bölgelerden
alınan örnekler, invazif mantar hastalıklarının tanısı için önemlidir. Ancak bağıĢık baskılı
28
hastalardan uygun ve steril örneklerin alınması, her zaman mümkün olamamakta, örnekteki
mantar miktarının azlığı ve steril olmayan bölgelerden alınan örneklerde kolonizasyon ve
kontaminasyonu değerlendirmedeki zorluklar, konvansiyonel yöntemlerin tanıdaki duyarlılığını
düĢürebilmektedir.
Küf mantarlarına bağlı geliĢen enfeksiyonlarda kültürün uzun inkübasyon süresi gerektirmesi
ve erken tanıya yardımcı olamaması konvansiyonel tanı yöntemleri ile ilgili en önemli
dezavantajları oluĢturmaktadır. Dezavantajlarına rağmen, konvansiyonel tanı yöntemleri,
invazif fırsatçı mikozların kesin tanısındaki yerini korumaktadır ve günümüzde bazı serolojik
testler ve moleküler tanı testlerinin erken tanıya yardımcı olarak rutinde kullanılması
önerilmektedir.
Serolojik
testlerden
Cryptococcus
neoformans
kapsül
antijen
testi,
galaktomannan testi, (1,3)-β-D-glukan testi en yaygın kulanılanlardandır.
Cryptococcus neoformans kapsül antijen testi, kriptokoksik menenjit tanısında BOS ve
serumda C. neoformans‟ın kapsüler polisakkaritini saptayan ve rutinde yaygın olarak kullanılan
bir testtir. Ayrıca kriptokok menenjitinde titirimetrik olarak tedaviye yanıtın izlenmesine de
yardımcıdır.
Galaktomannan testi, dolaĢımdaki Aspergillus‟a ait galaktomannan antijenini saptamaya
yarayan ve 2003 de FDA tarafından onay alan antijen testidir. Sonuçlar galaktomannan indeksi
ile belirtilir ve 0.5 ve üzeri değerler pozitif kabul edilir.
Birçok mantarın hücre duvarında bulunan (1,3)-β-D-glukan yapısını araĢtıran (1,3)-β-D-glukan
testi, etkene özgün bir tanı testi olmayıp, hücre duvarında bu yapıyı taĢıyan tüm mantarları
saptayabilir.
Moleküler tanı testleri, ümit vericidir ancak standardizasyona gerek duymaları ve
kolonizasyonla enfeksiyonun ayırt edilememesi nedeniyle tek baĢına tanı testi olarak
kullanılmaları önerilmemektedir.
Kaynaklar:
1. Sutton DA (Çeviren Hilmioğlu S). “Örneklerin alınması, Taşınması ve İşlenmesi:
Mikoloji Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds): Manual of
Clinical Microbiology (Klinik Mikrobiyoloji), 9ncu baskı” kitabında s. 1728-1736,
Atlas Kitapçılık, Ankara (2009)
2. Barnes RA. Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. J
Antimicrob Chemother 2008; 61 (suppl): i3-i6.
3. Perlroth J, Choi B, Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis,
and treatment. Med Mycol 2007; 45: 321-346.
29
4. Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycoses. The
Lancet 2005; 366: 1013-1025.
5. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis.
The Lancet 2005; 5: 609-622.
6. Xavier MO, Oliveira FM, Severo LC. Chapter 1-Laboratory diagnosis of pulmonary
mycoses. J Bras Pneumol. 2009; 35: 907-919.
7. Arendrup MC, Fisher BT, Zaoutis TE. Invasive fungal infections in the paediatric and
neonatal population: diagnostics and management issues. Clin Microbiol Infect 2009;
15: 613-624.
30
Fungal Santral Sinir Sistemi İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular
Prof. Dr. Yelda Özsunar
Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyoloji ABD, Aydın
Santral sinir sisteminin fungal enfeksiyonları, akut veya kronik ilerleyebilen, nadir
görülen enfeksiyöz hastalıklardır. Mantar enfeksiyonlarının konvansiyonel Manyetik Rezonans
Görüntüleme ve Bilgisayarlı Tomografi özellikleri tüberküloza benzer. MRG fungal
enfeksiyonlarda daha sensitif olmasına rağmen sıklıkla fungal enfeksiyonların türlerini
birbirinden ayırt edemez. Birçok ortak özellik farklı mantar türlerinde görülür. Özellikle beyin
abselerini, orbita ve nazal sinüslerdeki lezyonları gösterebilir. Genel olarak, santral sinir
sisteminin diğer enfekisyöz patolojilerine benzer konvansiyonel radyolojik özellikleri olsa da,
özellikle yeni geliĢen görüntüleme yöntemlerinin de eklenmesi ile, fungal enfeksiyonların
radyolojik tanısı ve takibi kolaylaĢmaktadır. Bu yeni yöntemlerden olan Diffüzyon Ağırlıklı
Görüntüleme
ve
Manyetik
Rezonans
Spektroskopi,
santral
sinir
sisteminin
rutin
görüntülenmesinde hem niceliksel hem de niteliksel verileri ile birlikte Ģimdiden rutin
görüntülemenin bir parçası olmuĢtur. Bu konuĢmada, fungal enfeksiyonları diğer enfeksiyonlar
ve patolojilerden ayırmada kullanılacak bu yöntemler ve tanıda yararlı bulgular, ana hatları ile
tartıĢılacaktır.
31
Akciğer İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular
Dr. Can Zafer Karaman
Adnan Menderes ÜTF Radyoloji AD, Aydın
Mantarlar çeĢitli ve değiĢken klinik durumlarda ve birkaç mekanizma ile akciğerde
hastalığa yol açabilir. BağıĢıklık sistemi sorunu olanlarda yada olmayanlarda akciğerde mantar
infeksiyonları geliĢebilir. BağıĢıklık sistemi tam olanlarda akciğerdeki mantar infeksiyonları
sınırlı infeksiyon tabloları oluĢtururken, nadiren ağır pnömonilere yada kronik akciğer
infeksiyonlarına neden olurlar. Öteyandan aspergillus yada kandida benzeri fırsatçıl olanları,
bağıĢıklık sistem bozukluğu veya kronik akciğer hastalığı olan hastalarda görülür. Bunun
dıĢında yine aspergillozis örneğinde olduğu gibi, infeksiyon oluĢturmaksızın yalnızca aĢırı
duyarlılık reaksiyonları ile hastalıklar da oluĢabilir.
Aspergillus akciğerde değiĢik infeksiyon tablolarında yol açmaktadır. Ġnfeksiyon tipini
belirleyen, bireyin bağıĢıklık sisteminin durumu yada önceden geçirilmiĢ veya mevcut akciğer
hastalığı olup olmamasıdır.
BağıĢıklık sistemi tam olan hastalarda görülen asperjilloz formu saprofitik olanıdır.
Kavite, bronĢiektazi vb akciğerdeki patolojik boĢluklar içerisinde mantar hifleri, fibrin, mukus
ve hücre debrisinden oluĢmuĢ kitlesel yapı Ģeklinde oluĢur.
“Saprofitik asperjilloz”un radyolojik görünümü oldukça tanısaldır. Kavite içerisinde
hareketli kitle, hava içeren süngerimsi görünüm; bunlar olmaksızın kavite duvarında bölgesel
kalınlaĢma Ģeklinde görülebilir. Kitle varlığında “hilal bulgusu” dikkat çekicidir.
“Alerjik bronkopulmoner asperjilloz”, çoğunlukla astmalı hastalarda görülen nadir bir
formdur. Radyolojik bulgularını, santral ve kistik görünümde segmental bronĢiektazi, mukus
tıkaçları, atelektazi, periferik konsolidasyon yada buzlu cam yoğunlukları, mozaik perfüzyon
ve hava hapsi oluĢturu. Bulguların üst akciğer alanlarını tercihi dikkat çekicidir.
“Anjioinvazif asperjilloz” hemen daima bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ, nötropenik
hastalarda görülür. Patolojik olarak orta ve küçük çaplı pulmoner arterlerin fungus hifleriyle
invasyonu ve oklüzyonu ile karakterizedir. Radyolojik bulgularının baĢında, çapları 1-3 cm
arasında değiĢen periferik nodüller gelmektedir. Bilgisayarlı tomografide nodül çevresinde
buzlu cam haresi görülebilir. “Hare (halo) bulgusu” baĢka infeksiyonlarda ve klinik durumda
görülebilse de uygun klinik koĢullar altında, anjioinvazif asperjilloz için oldukça tipiktir.
Nodüller birleĢerek büyük kitleler yada konsolidasyon alanları oluĢturabilir. Nodül yada
kitleler kaviteleĢebilir; bu durumda “hava kresenti bulgusu” oluĢur. Hava kresenti bulgusu
32
genellikle sağaltımı izleyen 2-3. haftalarda, nötropeninin düzelmesiyle, immün yanıtın yeniden
oluĢması sonucunda görülür ve iyi prognozun iĢareti olarak kabul edilir.
Görüntülemede saptanabilen diğer bulgular, plevrada sıvı ve büyümüĢ lenf düğümleridir.
Göğüs duvarı yada mediasten invasyonu görülebilir.
Anjioinvazif asperjillozda ek olarak, yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide daha
çok peribronĢial dağılımlı yamalı konsolidasyonlar, buzlu cam infiltrasyonları görülebilir.
Sağaltıma altında, ilk 2-3. haftada, lezyonlarda büyüme, sayıca artıĢ yada yapısal
değiĢiklikler görülebilir. Bu durum antifungal sağaltıma yanıtın olumlu olduğu yönünde
yorumlanmalıdır. Nodüllerde hava kresenti bulgusunun ve kavite geliĢiminin iyi prognoz
göstergesi olduğuna inanılmaktadır.
Ġnvazif asperjillozun bir diğer formu “hava yolu invazif asperjillozu”dur. Akut
trakeobronĢit, bronĢiolit yada bronkopnömoni klinik tabloyu oluĢturur. BronĢiolit yüksek
çözünürlüklük bilgisayarlı tomografide, bu hastalığa özgü olmasa da dallanan çizgisel/noktasal
infiltrasyonlar, “tomurcuklanan ağaç” Ģeklinde görülebilir. Yamalı tutulum bir diğer özelliktir.
Aspergillus bronkopnömonisi ise diğer etkenlerle oluĢanlardan farksız, peribronĢial
konsolidasyonlara yol açar.
“Yarı invazif asperjilloz” için derin bir bağıĢıklık sistemi bozukluğuna ihtiyaç yoktur.
Diabet ve benzeri kronik hastalık, alkolizm, uzun süreli düĢük doz kortikosteroid sağaltımı gibi
sebeplerle geliĢen bağıĢıklık yetersizliklerinde, tüberküloza çok benzeyen görüntüleme
bulgularına yol açar. Bronkopnömoni bulguları, konsolidasyon; kavite ve içerisinde
aspergilloma görülebilir.
Pnömosistis jirovecii pnömonisi (PCP) daha çok bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ
hastalarda görülmektedir. Hastaların %90‟ında göğüs grafisi bulguları bulunur; olguların %1015‟inde göğüs grafisinin normal oluĢu tanıyı dıĢlamamaktadır. Göğüs grafilerinde; tipik olarak
bilateral, santral-perihiler bölgede yoğunlaĢan retiküler/nodüler infiltrasyonlar görülür; 3-5 gün
içerisinde, güçlükle tanımlanabilen, bulutsu konsolidasyonlar eklenebilir. Bilgisayarlı
tomografide en sık rastlanan bulgu, santral kesimlerde yoğunlaĢan, yamalı, jeografik dağılımlı,
buzlu cam infiltrasyonlarıdır. Jeografik dağılım, buzlu cam dansitelerinin yanında normal
akciğer alanlarının oluĢturduğu mozaik desen oldukça uyarıcıdır. Zaman içerisinde buzlu cam
dansitelerine retiküler örnek eĢlik edebilir. Böylelikle “Arnavut kaldırımı” görünümü oluĢabilir.
PCP‟li olguların 1/3‟ünde kistler görülebilir. Kistler boyut, Ģekil, duvar kalınlığı
açısından değiĢkendir. Sıklıkla üst lopları tercih eden kistler, kompleks yapıda, Ģekilsiz yada
grup oluĢturmuĢ olabilirler.
33
Kandida pnömonisi bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ olan hastalarda giderek artan sıklıkla
görülmektedir. Solunum yolu florasında bulunuĢu ve kontaminasyon olasılığı sebebiyle oluĢan
pnömoni tablolarının ne kadarında sorumlu tutulabileceği bilinmemektedir.
Kandida pnömonisinin hastalığa özegü radyolojik bulguları bulunmamaktadır.
Karaciğer ve dalakta abse/mikroabse bulguları varlığında radyolojik bulgular kandida
pnömonisi lehine anlamlı olabilir. Radyolojik bulgular arasında nodüller ve tek/çift taraflı
yamalı konsolidasyonlar, buzlu cam infiltrasyonları bulunur. Lezyonların çevresinde kanamaya
bağlı buzlu cam hareleri görülebilir.
BaĢlangıçta da belirtildiği gibi akciğerin mantar infeksiyonları, daha çok bağıĢıklık
sistemi bozuk olan hastalarda görülmektedir. Bu hastaların, baĢta virüs infeksiyonları olmak
üzere, diğer infeksiyonlara ve bunun da ötesinde, pek çok infeksiyon dıĢı hastalığa da açık
oldukları gerçektir. Bu durum radyolojik ayırıcı tanıyı daha da güç kılmaktadır. Doğru klinik
çözümleme ve laboratuar bulguları, radyolojik bulgular ile birlikte yorumlandığında, ayırıcı
tanı listelerini daraltmak, olası yada yakın tanılara ulaĢmak mümkün olabilir.
34
İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular
Doç. Dr. Nil Çulhacı
Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD, Aydın
Funguslar, kalın kitin içeren hücre duvarları, ergosterol içeren hücre membranları olan
ökaryotik mikroorganizmalardır. Maya veya filamentöz hif formunda büyürler. Bazı funguslar
ise hem maya hem hif formuna sahip olup dimorfik özellik taĢırlar. Fungusların neden olduğu
hastalıklar yani mikotik infeksiyonlar tuttukları bölgeye göre; yüzeyel, kutanöz, subkutanöz
veya sistemik mikozlar olarak sınıflandırılırlar. Ancak dokuda oluĢturduğu histopatolojik
değiĢiklikler fungal hastalıklar için tümüyle patognomonik değildir. Görülen bazı değiĢiklikler
arasında, süpüratif inflamasyon, makrofaj ve dev hücrelerin varlığı, nekroz, granulom yapısı,
fibrozis sayılabilir. Bu nedenle, bu sayılan histopatolojik değiĢiklikler yanı sıra fungal etkenin
doku kesitlerinde saptanması mikoz tanısı için gereklidir. Funguslar doku kesitlerinde maya ya
da hif formuna izlenebilir. Özellikle hif formu çok sayıda ise rutin hematoksilen eozin boyalı
preparatlarda
gözlenebilirler.
Ancak
fungusların
dokuda
gösterilebilmesi
için
özel
histokimyasal yöntemler tanıda oldukça yararlıdır. Bu yöntemler arasında Periodic acid schiff
(PAS), Grocott methenamine silver (GMS), Mucicarmine, Alcian blue, Masson-Fontana
sayılabilir. Özellikle PAS ve GMS mikoz tanısında en çok kullanılan histokimyasal boyalardır.
PAS boyası ile funguslar kırmızı-mor renkte, GMS ile koyu siyah renkte boyanır. Mucicarmine
boyası ile Kriptokokkus neoformans kapsülü kırmızı renkte, Alcian blue boyası ile mavi renkte
boyanır. Fungusların çeĢitli özellikleriyle dokuda saptanması yanı sıra histopatolojik
incelemenin bir avantajı da daha hızlı sonuç vermesi ve çevre doku reaksiyonunu da
göstermesidir.
35
Polyen Grubu Antifungaller
SB Ġzmir Bozyaka Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ġzmir
Mantar infeksiyonları 1980‟li yıllardan beri giderek artan sıklıkta görülmektedir.
Mantar hücre duvarının kitin içermesi ve hücre zarında kolesterol yerine ergosterol bulunması,
mantarı diğer hücrelerden ayıran önemli özelliklerdir. Hücre duvarı yapısında bulunan
karbonhidratlar (mannan, glukan, galaktan, kitin polimerleri ve selüloz) hem patogenezde hem
de hastalık tanısında rol almaktadır. Gerek tıp alanındaki geliĢmelerle hastalara uygulanan
invaziv iĢlemlerin artması, gerekse konak özelliklerindeki değiĢiklikler fırsatçı mantar
infeksiyonlarının görülme sıklığını arttırmıĢtır.
Mantar infeksiyonu tedavisinde sıklıkla kullanılan antifungal ilaçlar; polyenler, azoller,
primidinler ve ekinokandinlerdir. Polyen grubu antifungaller; nistatin, amfoterisin B ve
pimarisindir (natamisin). Polyenler fungal hücre membranında bulunan ergosterole bağlanarak
etki eder. Bu bağlanma hücre içeriğinin sızmasına ve hücre ölümüne sebep olur.1955 yılında
Streptomyces nodosus suĢundan elde edilen Amfoterisin B, sistemik antifungal tedavide
kullanılan en eski ve en geniĢ spektrumlu antifungal ilaçtır. Birçok maya, küf ve dimorfik
mantara fungisidal etkilidir. Bazı kandida ve aspergillus suĢlarında Amfoterisin B‟ye direnç ya
da azalmıĢ duyarlılık saptanmıĢtır;C.lusitaniae, C.krusei, C.guillermondii, C.glabrata,
C.rugosa, A.terreus, A.untus, A.lentilus .Amfoterisin B‟ye duyarlılığı değiĢken diğer mantarlar;
Fusarium, Pseudallesheria boydii, Sporothrix schenckii ve Malassezia furfur‟dur. Amfoterisin
B deoksikolat ve 3 lipid formülasyonu ( lipid kompleks, kolloidal dispersiyon ve lipozomal
amfoterisin B) sistemik fungal infeksiyonlarda intravenöz yolla uygulanmaktadır.
Amfoterisin B Deoksikolat (Fungisone®): 50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksalat ve 25.2
mg Na fosfat buffer içerir. Günlük doz 0,5-1.5 mg/kg‟dır. Akut infüzyona bağlı reaksiyonlar,
nefrotoksisite ve kronik toksik yan etkilere sebep olabilir. Amfoterisin B uygulanan
hastaların % 20‟sinde ateĢ, hipotansiyon, taĢikardi ve takipneden oluĢan akut infüzyona bağlı
reaksiyon geliĢir. Nedeni tam bilinmemekle beraber sitokin salınımına bağlı olduğu
düĢünülmektedir. Hastaların % 30-50‟sinde nefrotoksik yan etki görülür. Afferent renal
arteriyol üzerine direkt vazokonsrüktif etkiyle glomerüler ve tubuler kan akımında azalmaya
sebep olur. Böbrekler üzerine diğer etkileri potasyum, magnezyum , bikarbonat kaybı ve
eritropoetin üretiminde azalmadır. Renal fonksiyon kaybı doz ile iliĢkilidir. Hasta baĢka
nefrotoksik ilaçlar
36
(aminoglikozidler, vankomisin, sisplastin, siklosporin, takrolimus) kullanıyorsa, amfoterisin
B‟nin nefrotoksik yan etkileri artar. Yine hastada renal transplantasyon, renal hastalık,
hipotansiyon ve intravasküler volüm açığı olması, amfoterisin B‟nin nefrotoksik yan etkilerini
arttırır. Böbrek yetmezliğinde amfoterisin B dozu tartıĢmalıdır.
Kreatinin düzeyi 2- 3 mg/ dL‟i geçince amfoterisin B kullanımına ara verilmelidir. Kreatinin
düzeyi 3 mg/dL‟nin altına inince ilk dozun % 50- 75‟ i ile tedaviye devam edilebilir.
Amfoterisin B‟nin kronik toksik yan etkileri bulantı, kusma, iĢtahsızlık, flebit, anemi, lökopeni,
trombositopeni, aritmi, koagülopati, hemorajik enterit, kulak çınlaması, vertigo, ensefalopati ve
konvülzyondur.
Amfoterisin B Lipid Kompleks( Abelcet®): Amfoterisin B‟nin dimiristoylfosfatidilkolin ve
dimiristoylfosfatidil gliserol ile Ģeritler Ģeklinde kompleks oluĢturan formudur. Ġnvaziv fungal
infeksiyonda 5 mg/ kg dozunda ruhsatlandırılmıĢtır. Amfoterisin B deoksikolat ile klinik
etkinliğini karĢılaĢtıran çalıĢmalarda klinik yanıt oranları benzer ancak nefrotoksik ve
infüzyona bağlı yan etkiler amfoterisin B deoksikolattan anlamlı Ģekilde düĢüktür.
Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon( Amphocil®, Amphotec®): Amfoterisin B‟nin kolesterol
sülfat ile disk benzeri kompleksidir. Kandidiyaz tedavisinde 3 mg/kg, aspergillozda 4-6 mg/ kg
uygulanır. Nefrotoksisite amtoterisin B deoksikolata göre
daha az görülmekle beraber
infüzyona bağlı ciddi yan etkiler kullanımını kısıtlamıĢtır.
Lipozomal Amfoterisin B( AmBisome®): Amfoterisin B‟nin soy fosfatidilkolin ve distearoyl
fosfatidilkolin ile birleĢiminden oluĢan uniform ve sferik formudur. Küçük partiküler yapısı
nedeniyle uzun süre dolaĢımda kalabilmektedir. Febril nötropeni ampirik tedavisinde 3 mg/kg;
aspergilloz, kandidoz ve kriptokokkozda 3-5 mg/kg; HĠV infekte hastalarda görülen kriptokok
menenjiti tedavisinde 6 mg/kg ve visseral layĢmanyaz tedavisinde 3-4 mg/kg dozda kullanımı
ruhsatlandırılmıĢtır. Ġnfüzyona bağlı yan etkiler, nefrotoksisite ve hipokalemi amfoterisin B
deoksikolattan belirgin olarak düĢüktür
Kombinasyon Tedavisi: Kriptokok menenjiti tedavisinde 1970‟lerde amfoterisin B ve flusitozin
kombinasyonu kullanılmıĢ ve baĢarılı bulunmuĢtur. Günümüzde özellikle hematolojik
maligniteli hastalar ve kemik iliği alıcılarında monoterapi ile bildirilen yanıtsızlık oranlarındaki
yükseklik amfoterisin B‟nin diğer antifungallerle kombinasyonunu gündeme getirmiĢtir.
Polyenler fungisidal etkili olup lipozomal amfoterisin B güvenlik ve tolerabilite
açısından diğer amfoterisin B formülasyonlardan üstündür.
37
Azol Grubu Antifungaller
Dr. Selda Sayın Kutlu
Pamukkale ÜTF Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Denizli
Transplantasyon, kanser ve diğer tıbbi durumlarda daha etkin immün baskılayıcı tedavi
uygulamalarının, AIDS vakalarının ve santral venöz kateter, geniĢ spektrumlu antibiyotiklerin
kullanımı gibi ek risk faktörü bulunan hasta sayısının artması, son yıllarda ciddi mantar
infeksiyonların daha sık görülmesine neden olmaktadır.
Azoller en sık kullanılan antifungal ilaçlardır. Bu ilaçlar, mantar hücre membranındaki
ergosterol sentezini inhibe ederek etki göstermektedirler. Klinik kullanımda imidazol ve triazol
olmak üzere iki grup azol bulunmaktadır. Triazoller, memeli P-450 hücre membranından daha
çok mantar hücresine etki etmesi nedeniyle, imidazollerden daha güvenilir ilaçlardır.
Ġmidazollerin kullanımı yüzeyel mantar infeksiyonlar ile sınırlı iken, triazoller hem yüzeyel
hem de invaziv mantar infeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Ġlk kullanıma giren birinci
jenerasyon triazol grubunda flukonazol ve itrakanozol bulunmaktadır. Flukonazol, Candida
türlerine ve Cryptococcus neofarmans’a karĢı etki göstermektedir. Ancak C. krusei ve bazı C.
glabrata gibi non-albicans Candida türlerinde dirençle karĢılaĢılmaktadır. Ġtrakanozol, maya ve
Aspergillus türlerinin de bulunduğu bazı küflere etki etmekte birlikte, biyoyararlanımının
değiĢkenlik göstermesi ve hoĢ olmayan tadı dezavantaj oluĢturmaktadır. Ġkinci jenerasyon
azollerden vorikonazol ve posakonazol, mayalar, C. neofarmans ve Aspergillus, Scedosporium
ve Fusarium türlerinin bulunduğu küflere etkinlik göstererek geniĢ etki spektrumuna sahiptirler.
Vorikanozol, flukonazol dirençli Candida türlerine etki gösterebilmesine rağmen, çapraz direnç
de görülebilmektedir. Posakonazolde ise, flukonazol ile çapraz direnç nadiren gözlenmektedir.
Aynı zamanda bu ilaç, Zygomycetes türlerine de etki göstermektedir.
Triazol grubunda klinik öncesi ve klinik çalıĢmalarının devam ettiği yeni ilaçlar bulunmaktadır.
Bunlardan isavukanozol ve ravukonazol, geniĢ etki spektrumları, uzun yarı ömürleri, dokulara
geniĢ dağılımı ve invaziv aspergilloz ve kandidiyaza etkinliklerinin iyi olması gibi benzer
özelliklere sahiptirler. Diğer bir ilaç albacanozolün de, Candida, Cryptococcus ve Aspergillus
türlerine etkinliğinin iyi olduğu gösterilmiĢtir.
ÇalıĢmaların devam ettiği ilaçların da bulunduğu Ġkinci jenarasyon triazollerin, invaziv mantar
infeksiyonlarının tedavi ve proflaksisinde kullanımı giderek artmaktadır.
38
Kaynaklar:
1. De Sarro A, La Camera E, Fera MT. New and investigational triazole agents for the
treatment of invasive fungal infections. J Chemother 2008;20:661-71.
2. Chen SC, Sorrell TC. Antifungal agents. Med J Aust 2007;187:404-9.
3. Pasqualotto AC, Denning DW. New and emerging treatments for fungal infections. J
Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30.
4. Nagappan V, Deresinski S. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broadspectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2007;45:1610-7.
5. Girmenia C. New generation azole antifungals in clinical investigation. Expert Opin
Investig Drugs 2009;18:1279-95.
39
Ekinokandin Grubu Antifungaller
Yrd.Doç.Dr. Onur KAYA
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta
Son yıllarda modern tıptaki ilerlemeler sonucunda hastanede tedavi gören, fırsatçı
enfeksiyonlar açısından yüksek riskli gruba giren, immunsupresyonlu hasta grubunda belirgin
bir artıĢ olmuĢtur. Bu hasta grubunda görülen fırsatçı enfeksiyonlar arasında da fungal
enfeksiyonlar önemli bir yer tutmaktadır. Öyle ki kandida türleri nozokomiyal kan dolaĢımı
enfeksiyon etkenleri arasında 4. sırada yer almaktadır (1). Ayrıca görülme sıklığı artan invaziv
fungal enfeksiyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni oluĢturmaktadır. Bu tedavisi güç
olan enfeksiyonlar için polyen ve azol grubu ilaçlar yanında ekinokandin grubu ilaçlar da
kullanılmaktadır.
Ekinokandinler semisentetik lipopeptid yapıda moleküllerdir. Bunlardan kaspofungin Glarea
lozoyensis mantarından elde edilen bir fermantasyon ürünü olan „pneumocandin B0‟ ın,
mikafungin Coleophoma empedra‟nın, anidulafungin ise A.nidulans’ın ürününden sentez edilir
(2).
Ekinokandinler FKS1 ve FKS 2 genlerince kodlanan 1.3-ß- glukan sentaz enzimlerini
nonkompetetif olarak inhibe eder ve glukan yapımını engellerler. Glukan tüm fungal hücre
duvarlarının bir esensiyal karbonhidrat komponentidir, Candida ve Saccharomyces türlerinin
hücre duvarlarının %30-60‟ını oluĢturur. 1.3-ß- glukan Aspergillus türlerinin hücre
duvarlarında bulunmaktayken Zygomycetes türlerinde bulunmamaktadır (2).
Ekinokandinlerin oral biyoyararlanımları düĢük olduğundan (<%10) intravenöz yolla
verilmeleri gerekmektedir (3). Kaspofungin 70 mg yükleme dozunu takiben idame tedavisinde
50 mg verilmektedir. Yapılan bir çalıĢmada daha yüksek dozda (150 mg/gün) kaspofungin
vermekle standart tedavi dozuna göre tedavi yanıtı arasında farklılık saptanmamıĢtır (4).
Mikafungin ve kaspofungin anidulafungine göre plazmadan proteinlere daha yüksek oranlarda
bağlanmaktadırlar (sırasıyla %99.5, %96.5, %80). Bu üç ilaç vücutta birçok dokuda kolaylıkla
dağılabilmekte ancak kan beyin bariyerini geçememektedir (5). Yarılanma ömürlerine
bakıldığında anidulafunginin kaspofungin ve mikafungine göre daha uzun yarıömürlü olduğu
görülmektedir (sırasıyla 25.6 saat, 10 saat, 13 saat). Kaspofungin ve mikafungin sitokrom P450
bağlı yolla metabolize olmaktayken anidulafungin karaciğerde metabolize olmamaktadır.
ÇeĢitli düzeylerdeki renal fonksiyon bozukluklarından farmakokinetikleri etkilenmemekte, bu
40
nedenle standart tedavi dozları önerilmektedir. Orta düzeydeki hepatik fonksiyon
bozukluklarında (Child Pugh 7-9) kaspofunginin 35 mg/gün dozunda verildiğinde eğri altı
alana ulaĢması (AUC) mümkün olmaktadır (5).
Anidulafungin sitokrom P450‟nin substratı değildir, herhangi bir ilaçla etkileĢimi
görülmemiĢtir. Mikafunginin ise sirolimus, nifedipin, itrakonazol ile verildiklerinde AUC ve
Cmax‟ın arttığı görülmektedir. Kaspofungin sitokrom P450‟nin substratı olduğundan rifampin
ile birlikte kullanıldığında serum seviyesinin azaldığından bahsedilmektedir. Kaspofunginin
siklosporinle birlikte kullanımında AUC yaklaĢık olarak %35 oranında artmaktadır (5).
Ekinokandinler iyi tolere edilebilen ilaçlardır. Kaspofunginde daha sık olmak üzere serum
transaminazlarında 5 katını geçmeyen geçici yükselmeler görülebilmektedir. Ayrıca yine
kaspofunginde daha fazla olmak üzere (% 3.5-%18) flebit/tromboflebit
gibi yan etkiler
görülebilmektedir (2,5)
2009
IDSA
rehberinde
ekinokandinler
çoğu
nötropenik
kandidemili
olgularında
(C.parapsilosis „in neden olduğu kandidemi olguları hariç) lipozomal amfoterisin B ile birlikte,
nötropenik olmayıp orta-ağır seyirli kandidemili olgularda ilk olarak tercih edilmesi tavsiye
edilen ilaçlardır. Kardiyovaskuler sistem, sss, üriner sistem, vulvovajinal bölge, osteoartikuler
enf, endoftalmit, mukokutanöz kandidiyaz tedavisinde tavsiye edilmektedir. Ġnvaziv kandidiyaz
tedavisinde kaspofunginin etkinliğinin araĢtırıldığı ilk prospektif randomize kontrollü
çalıĢmada kaspofungin konvansiyonel amfoterisin B ile karĢılaĢtırılmıĢ ve benzer etkinlik
bulunmuĢ, yan etkiler kaspofungin kolunda daha az görülmüĢtür (6).
Ġnvaziv kandidiyazlı olguların tedaviye yanıtlarının değerlendirildiği uluslar arası çok merkezli
prospektif, randomize, çift kör bir çalıĢmada kaspofungin ile mikafungin tedavileri
karĢılaĢtırılmıĢtır. Kaspofungin 70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg idame verilmiĢ, çalıĢma
sonunda tedavi baĢarı oranları benzer bulunmuĢtur. Kandida türlerine göre tedaviye yanıt
oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıĢtır (7).
Ġnvaziv kandidiyazlı olgularda anidulafunginin flukonazol tedavisi ile karĢılaĢtırıldığı bir
çalıĢmada anidulafungin tedavisi ile iyileĢme oranının daha yüksek olduğu (%75.6-%60.2), yan
etki oranlarının benzer olduğu (%23-%31) görülmüĢtür (8). Ġnvaziv kandidiyazlı olgularda
anidulafungin 200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün, mikafungin ise 100 mg/gün
dozlarında verilmektedir (5).
Kaspofungin invaziv aspergilloz tedavisinde de aynı dozda kullanılmaktadır. Diğer antifungal
ilaçlara refrakter veya intoleran invaziv aspergillozisli hastalarda monoterapide %45
düzeylerinde baĢarıdan sözedilmektedir (9).
41
Febril nötropenik hastalarda ampirik tedavide lipozomal amfoterisin B (3mg/kg/gün) ile
kaspofungin tedavileri karĢılaĢtırılmıĢ, benzer baĢarı oranları (sırasıyla %33.7, %33.9)
bulunmuĢtur (10).
Ekinokandinler farklı etki mekanizmaları, düĢük yan etki riskleri, ilaç etkileĢimlerinin sık
görülmediği, pek çok Candida türüne karĢı etkinliği iyi olan bir ilaç grubudur.
Kaspofungin
Mikafungin
Anidulafungin
Cmax (mg/l)
7.64
4.95
2.07-3.5
Yarılanma ömrü (saat)
9-11
11-17
24-26
Proteine bağlanma (%)
96-97
99.8
84
Eliminasyon
%35 feçes, %41 idrar
%40 feçes, <%15 idrar
Çoğu feçesle
DüĢük?
<%0.1
-
-
Beyin omurilik sıvısına DüĢük?
geçiĢ
Renal yetmezlikde doz ayarlama
Hepatik yetmelikde doz Child-Pugh 7-9 ise 35 Child-Pugh 7-9 ise AUC ayarlama
mg/gün
azalmakta
AUC (mg*s/L)
87.9-114.8
111.3
44.4-53
Tablo: Ekinokandin grubu ilaçların karĢılaĢtırılması (2 numaralı kaynaktan alınmıĢtır)
Kaynaklar
1)
Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB.
Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a
prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2004 Aug 1;39(3):30917.
2)
Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL. Comparison of echinocandin antifungals.
Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):71-97. Ther
Mar;3(1):71-97.
42
Clin Risk Manag. 2007
3)
REx JH. Stevens DA. Echinocandin antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R, eds. Principles and Practıce of Infectious Diseases 6. Philadelphia: Elsevier, 2005;
510-511.
4)
Betts RF, Nucci M, Talwar D, Gareca M, Queiroz-Telles F, Bedimo RJ, Herbrecht
R, Ruiz-Palacios G, Young JA, Baddley JW, Strohmaier KM, Tucker KA, Taylor
AF, Kartsonis NA; Caspofungin High-Dose Study Group. A Multicenter, doubleblind trial of a high-dose caspofungin treatment regimen versus a standard
caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis. Clin
Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1676-84.
5)
Cleary JD. Echinocandins: pharmacokinetic and therapeutic issues. Curr Med Res
Opin. 2009 Jul;25(7):1741-50.
6)
Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and
amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002 Dec 19;347(25):20209.
7)
Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, Vazquez JA,
Dupont BF, Horn DL, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Suh B, Digumarti R, Wu C,
Kovanda LL, Arnold LJ, Buell DN. Micafungin versus caspofungin for treatment of
candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2007 45: 88393.
8)
Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, Betts R,
Wible M, Goldstein BP, Schranz J, Krause DS, Walsh TJ; Anidulafungin Study
Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med.
2007 Jun 14;356(24):2525-6.
9)
Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R, Thiebaut A, Cordonnier C, Segal BH,
Killar J, Taylor A, Kartsonis N, Patterson TF, Aoun M, Caillot D, Sable C;
Caspofungin Combination Therapy Study Group. Multicenter, noncomparative
study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in
adults with invasive aspergillosis. Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97.
10)
Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR, Dmoszynska A,
Cornely OA, Bourque MR, Lupinacci RJ, Sable CA, dePauw BE. Caspofungin
versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with
persistent fever and neutropenia. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.
43
Kandida Rehberleri
Doç.Dr.Hüsnü Pullukçu
Ege ÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ġzmir
husnu.pullukcu@ege.edu.tr
Kandida enfeksiyonları pamukçuk gibi basit mukoza tutulumundan hayatı tehdit eden ciddi
invazif kandidiyazise değiĢen bir dağılımda görülürler. Yeni antifungallerin kullanıma girmesi,
eski antifungallerin farklı üretim Ģekilleriyle yeniden kullanıma sunulması, yeni tanı
tekniklerinin ortaya çıkması tanı ve tedavi algoritmalarını yeniden gözden geçirmemizi
gerektirmektedir. Bu bölümde son rehberler ıĢığında, enfeksiyon odağına göre kandidoz
tanısının konulması, tedavisinin planlanması ve profilaksi uygulamaları gözden geçirilecektir.
Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009 kandida rehberi baz alınacak diğer
rehberlerin önerileri ek olarak tartıĢılacaktır. Kanıt derecelendirmesi yine aynı rehberden
alınmıĢtır.
1) Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi: Flukonazol [800 mg yükleme (12 mg/kg)
dozunu takiben 400 mg (6 mg/kg)/gün], Kaspofungin (70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg),
Mikafungin (100 mg/gün), Anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün).
Bu antifungal ilaçlar bir çok hastanın tedavisinde ilk sıralarda önerilmektedir (A-I). Durumu iyi,
enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamıĢ olan hastalarda flukonazol, ancak ortaciddi enfeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir. Ekinokandin ile
tedaviye baĢlandıktan sonra flukonazole duyarlı olduğu bilinen bir köken izole edilirse (örneğin
kandida albikans) flukonazole geçilebilir (A-II). Candida glabrata ile oluĢan enfeksiyonlarda
kaspofungin tercih edilmelidir. Flukonazol ya da vorikonazole geçiĢ duyarlılık sonuçları
belirlenene dek önerilmez (B-III). Ancak bu iki ilacı kullanmakta olan hastalarda klinik stabil
ise ve kültürler negatifleĢmiĢ ise tedavinin devamı kabuledilebilir. Candida parapsilosis ile
oluĢan enfeksiyonlarda flukonazol önerilir (B-III).
Klasik amfoterisin B (KAMB) ve lipit formülasyonlar yukarıdaki antifungallere intoleransı
olan hastalarda tedavi alternatifidirler (A-I). Ġlk tedavide bu ilaçlar baĢlanmıĢ ve fukonazole
duyarlı bir etken saptanmıĢsa tedavi değiĢikliği yapılması mümkündür (A-I). Vorikonazol
kandidemide flukonazole oranla az bir avantaja sahip olmakla birlikte C. krusei ya da
vorikonazole duyarlı C. glabrata‟nın oral tedavisine geçiĢte kullanılabilir (B-III).
44
Tedavi süresi kan kültüründe üreme olan hastalarda kültür negatifliği sağlandıktan sonra iki
hafta olmalıdır (A-III). Kandida enfeksiyonuna bağlı olduğu düĢünülen bulguların
kaybolmasına kadar tedavi de öneriler arasındadır (AIII).
Kateter enfeksiyonu olan hastalarda kateterin uzaklaĢtırılması kuvvetle önerilmektedir (A-II).
2) Nötropenik hastada kandidemi: Bir çok hastada ekinokandin [kaspofungin, mikafungin (AII) ya da anidulafungin(A-III)] ya da LAMB (A-II) ile tedavi önerilmektedir. Durumu iyi,
enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamıĢ olan hastalarda flukonazol alternatif olarak
kabul edilebilir (B-III). Aspergillus gibi küf enfeksiyonlarının kapsanması da düĢünülüyorsa
vorikonazol kullanılabilir (B-III). C. glabrata ile geliĢen enfeksiyonlarda ekinokandinler tercih
edilmelidir (B-III). C. parapsilosis ile oluĢan enfeksiyonlarda flukonazol veya LAMB önerilir
(B-III). C. krusei için ise ekinokandin, LAMB ya da vorikonazol önerilir (B-III). Kateter
enfeksiyonlarında kateter uzaklaĢtırılmalıdır (B-III). Tedavi süresi kan kültürü negatifliği
sağlandıktan sonra iki hafta ya da kandidemiye bağlı bulgular kayboluncaya ve nötropeni
geçinceye kadar sürmelidir (A-III).
Avrupa rehberinde (kaynak 4) tür tayini yapılana kadar ağır olmayan hastalarda flukonazol (CIII düzeyinde) dahil olmak üzere kaspofungin, anidulafungin, mikafungin, amfoterisin B
preparatları B-II düzeyinde önerilmektedir. Vorikonazol daha önce azol profilaksisi almayan
hastalarda kullanılabilir (A-I). Kandida türü saptandıktan sonra duyarlılığa göre tercih
yapılabilir. Hematolojik maligniteli hastalarda C. albicans, C. glabrata, C. krusei için sırasıyla
LAMB (B-II), KAMB (C-III), vorikonazol (C-III), ekinokandinler (B-II) düzeyinde
önerilmektedir. Kateter enfeksiyonu olanlarda kateterin uzaklaĢtırılması gereklidir.
3) Nötropenik olmayan hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Empirik
antifungal tedavi invazif kandida enfeksiyonu için risk faktörleri olan, ateĢ sebebi
belirlenemeyen kritik hastalarda klinik bulgulara, serolojik bulgulara ve/veya steril olmayan
bölgelerden elde edilen kültür sonuçlarına dayanılarak yapılabilir (B-III). Tedavi Ģekli kanıtlı
invazif kandida enfeksiyonlarında olduğu gibidir (B-III).
4) Nötropenik hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Tanı için ateĢ ve
hipotermi çok spesifik değildir (kaynak 3). Diğer klinik bulgular dikkatle takip edilmelidir.
Kültür ısrarla takip edilmeli, B-D glukan, kandidal enolaz testleri istenmelidir. Negatif kan
kültürü invazif kandidal enfeksiyonu dıĢlamaz (kaynak 3). LAMB, kaspofungin (A-I) veya
vorikonazol (B-I) önerilir. Flukonazol ve itrakonazol alternatif ilaçlardır (B-I). KAMB etkili bir
alternatif olmakla birlikte LAMB‟ye göre daha toksiktir (A-I). Azol profilaksisi alan hastalarda
azol ile empirik tedavi uygulanmamalıdır (B-II).
45
5) Kronik dissemine kandidiyaziste tedavi: Klinik olarak stabil olan hastalarda flukonazol (6
mg/kg/gün), kliniği ağır veya refrakter hastalığı olanlarda LAMB/KAMB önerilmektedir (AIII). Alternatif olarak anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün),
mikafungin (100 mg/gün) ya da kaspofungin tedavi baĢlangıcında iki hafta süreyle verildikten
sonra (klinik stabilleĢtikten sonra) oral flukonazol ile idame tedavisine geçilebilir (B-III).
Toplam tedavi süresi haftalardan aylara kadar değiĢim gösterebilir. Ancak kalsifikasyon
görülene ya da lezyonlar kaybolana kadar tedaviye devam edilmelidir. Tedavinin erken
sonlandırılması enfeksiyonun tekrarlaması ile sonuçlanabilir (A-III). Kemoterapi alması
gereken hastalar ya da kemik iliği nakli yapılmakta olan hastalar relapsı önlemek amacıyla bu
periyot esnasında antifungal tedavi almaya devam etmelidirler (A-III).
6) Osteoartiküler kandida enfeksiyonlarında tedavi: -Osteomiyelit için 6-12 ay boyunca
flukonazol (6 mg/kg/gün) ya da iki hafta LAMB tedavisini takiben 6-12 ay boyunca flukonazol
ile idame tedavisi, seçilmiĢ olgularda debritman önerilmektedir (B-III).
-Septik artrit için aynı tedavi en az altı hafta süreyle uygulanmalıdır. Alternatif olarak
ekinokandin ya da KAMB ile iki haftalık tedaviyi takiben yine 6 mg/kg/gün flukonazol ile
kalan tedavi süresi tamamlanabilir (B-III). Cerrahi debritman tüm hastalarda gereklidir. Protez
enfeksiyonu sözkonusu ise bir çok olguda protezin uzaklaĢtırılması gerekir (A-III). Tedavi Ģekli
ve süresi septik artritte olduğu gibidir. Protez çıkarılamıyorsa flukonazol ile kronik süpresyon
tedavisi önerilir (B-III).
7) Santralsinir sistemi kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bir kaç hafta boyunca LAMB (3-5
mg/kg/gün) kullanılmalıdır (B-III). Tedaviye günde 4 kez 25 mg/kg flusitozin eklenebilir.
Hasta tedaviye yanıt verdikten sonra bütün klinik, radyolojik ve BOS bulguları düzelene kadar
flukonazol 400-800 mg (6-12 mg/kg/gün) önerilmektedir (B-III). Enfekte ventriküler Ģant vb
kateterler uzaklaĢtırılmalıdır (A-III).
8) Kandida endoftalmitinde tedavi: Ağır enfeksiyonlarda altı hafta boyunca KAMB (0.7-1
mg/kg/gün) ve flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) (A-III), daha az ağır enfeksiyonlarda
alternatif olarak flukonazol 400-800 mg (6-12 mg/kg/gün) kullanılabilir (B-III). Bu tedaviye
yanıt vermeyen olgularda ya da ilaca intoleransı olan hastalarda vorikonazol, ekinokandin veya
LAMB kullanılabilir(B-III). Tedavinin takibi, intraoküler antifungal tedavi kararı, cerrahi
endikasyonlar, kaynağı bilinmeyen kandida enfeksiyonlarında örnekleme yapmak için göz
hekimleri ile sürekli iĢbirliği içerisinde olmak gereklidir. Tüm kandidemili olgularda oftalmik
tutulumu değerlendirmek için en azından bir kez göz hastalıkları konsültasyonu istemek uygun
olacaktır (A-II).
46
9) Kardiyovasküler sistem kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonlarda tüm tedavi
önerileri B-III düzeyindedir.
-Doğal kapak endokarditinde flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) ile beraber ya da flusitozinsiz
LAMB (3-5 mg/kg/gün) önerilmektedir. Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz
gerekebilir; kaspofungin 50-150 mg/gün, mikafungin 100-150 mg/gün, anidulafungin 100-200
mg/gün) kullanılabilir. Flukonazole duyarlı kökenlerle oluĢan enfeksiyonlarda basamak
tedavisi olarak, kliniği stabil ve kandidemi sona ermiĢ ise flukonazol 400-800 mg/gün dozunda
uygulanabilir. Tedavi kapak replasmanından sonra altı hafta devam etmelidir. Perivalvüler abse
ve diğer komplikasyonlarda tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Kapak replasmanı yapılamayan
hastalarda tedavi dozundaki flukonazol ile uzun süreli baskılama tedavisi verilmelidir.
-Prostetik kapak enfeksiyonlarında aynı tedavi önerileri geçerlidir. Kapak replasmanı
yapılamayan hastalarda baskılama tedavisi ömür boyu yapılmalıdır.
- Perikarditlerde perikardiyal pencere açılması ve ya perikardiyektomiyle beraber LAMB (3-5
mg/gün), KAMB (0.6-1 mg/gün), ekinokandin (yüksek dozlarda), flukonazol 6-12 mg/kg/gün
aylarca kullanılabilir. Amfotesin B ya da ekinokandinlerle kliniği düzelmiĢ olan hastalarda
basamak tedavisi olarak flukonazole geçilebilir.
-Miyokarditlerde tedavi endokarditlerde olduğu gibidir.
-Süpüratif tromboflebitlerde kateter varsa uzaklaĢtırılmalı ve drenaj sağlanmalıdır. Klasik veya
LAMB, ekinokandin, flukonazol yukarıda belirtilen dozlarda kandidemi sanlandıktan iki hafta
sonrasına dek kullanılmalıdır. Trombüsün rezolüsyonu da tedavi sonlandırılmasını destekleyen
bir bulgudur.
-Pace-maker veya implane edilmiĢ kardiyak defibrilatör gibi cihaz enfeksiyonlarında implante
edilmiĢ olan cihaz uzaklaĢtırılmalı ve endokardit tedavisi uygulanmalıdır. Sadece cihazın
yerleĢtirildiği bölgede enfeksiyon varsa yine cihaz uzaklaĢtırılır ve 4 hafta antifungal tedavi
önerilir. Cihazın kalp içerisine giden telleri enfekte ise cihaz uzaklaĢtırıldıktan sonra en az 6
hafta antifungal tedavi önerilir.
-Ventriküler pompa cihazlarının enfeksiyonu olan hastalarda tedavi endokarditlerde olduğu
gibidir. Hastanın kliniği düzeldikten sonra ya da kandidemi sona erdiğinde cihaz uzaklaĢtırılana
kadar flukonazolle baskılama tedavisi uygulanmalıdır.
10) Solunum örneklerinde kandida üremesi: Solunum örneklerinden izole edilen kandidalar
nadiren invazif enfeksiyon etkenidirler. Bu yüzden antifungal tedavi önerilmez.
11) Mukozal kandida enfeksiyonlarında tedavi (genital sistem hariç): Orofaringeal
kandidiyaziste, hafif mukozitlerde sistemik emilimi olmayan lokal tedaviler (nistatin,
klotrimazol/günde 4 kez/ 7-14 gün) uygulanmalıdır (B-II). Orta ve ağır mukozitlerde
47
flukonazol 100-200 mg (3 mg/kg) 7-14 gün önerilmektedir (A-I). Flukonazole dirençli
olgularda itrakonazol 200 mg/gün ya da posakonazol 400 mg suspansiyon günde iki kez
(sonrasında günde 400 mg, 28 güne kadar) kullanılabilir (A-II). Bahsedilen tedavi uygulamaları
ile baĢarı sağlanamazsa vorikonazol 200 mg, 2x1 ya da 100 ml‟de 100 mg amfoterisin B içeren
solüsyon oral yoldan günde 4 kez 1 ml uygulanabilir (B-II). Yine refrakter hastalığı olanlarda
ekinokandinler veya KAMB (0.3 mg/kg/gün) kullanılabilir (B-II)
- Özefegeal kandidiyaziste sistemik antifungal tedavi her zaman gereklidir (A-II). Oral
flukonazol 200-400 mg 14-21 gün kullanılmalıdır (A-I). Ġntravenöz flukonazol 400 mg/gün (6
mg/kg), KAMB 0.3-0.7 mg/kg/gün ya da ekinokandinler oral tedavi alamayan hastalarda
uygulanabilir (B-II). Flukonazole dirençli olgularda itrakonazol 200 mg/gün, posakonazol 400
mg suspansiyon günde iki kez ya da günde iki kez vorikonazol 200 mg kullanılabilir (A-III).
Mikafungin (150 mg/gün), kaspofungin (50 mg/gün), anidulafungin (200 mg/gün) ve KAMB
(0.3-0.7 mg/kg/gün) diğer tedavi alternatifleridir (B-II). Rekürren enfeksiyolarda haftada 3 kez
100-200 mg flukonazol ile baskılama tedavisi önerilmektedir (A-I).
12) Kandida türleri ile oluşan üriner sistem enfeksiyonlarında tedavi: Asemptomatik
kandidürili hasta yüksek riskli hasta grubuna (nötropenik, ürolojik giriĢim yapılan) girmiyorsa
tedavi önerilmez (A-III). Yüksek risk grubundaki hastalara invazif kandidiyaziste olduğu gibi
yaklaĢılmalıdır. Ürolojik giriĢim yapılan hastalarda ise flukonazol (3-6 mg/kg/gün) ya da
KAMB (0.3-0.6 mg/kg/gün ) kullanılabilir (B-III).
- Semptomatik kandidürili hastalarda eğer sistemik invazyondan Ģüpheleniliyorsa invazif
kandidiyazis olarak tedavi edilir (A-III). Sistit düĢünülen hastalarda flukonazol 200 mg (oral 3
mg/kg) iki hafta süresince kullanılabilir (A-III). Flukonazole dirençli kökenler için klasik
amfoterisin B bir hafta süresince 0.3-0.6 mg/kg/gün önerilir (B-III). Mesanenin amfoterisin B
ile
yıkanması
genellikle
önerilmez,
ancak
flukonazole
dirençli
kökenlerle
oluĢan
enfeksiyonlarda uygulanabilir (B-III). Piyelonefritli hastalarda flukonazol dozu 200-400
mg/gün, tedavi süresi iki hafta olarak önerilmektedir. Flukonazole dirençli kökenler için iki
hafta boyunca KAMB 0.5-0.7 mg/kg/gün dozunda kullanılabilir (B-III).
13) Vulvovaginal kandidiyaziste tedavi: Bir çok topikal antifungal tedavide etkilidir ve açık
olarak üstünlüğü olan bir ajan yoktur(A-I). Komplike olmayan enfeksiyonlarda 150 mg tek doz
flukonazol önerilmektedir (A-I). Rekürren enfeksiyonlarda 10-14 gün oral ya da topikal
flukonazolü takiben altı ay boyunca haftada bir 150 mg tek doz flukonazol kullanılabilir (A-I).
Ketokonazol alternatif olarak önerilebilir (kaynak 2). Hamile kadınlarda lokal olarak imidazol
preparatları 7 gün boyunca kullanılabilir (kaynak 2).
48
14) Antifungal profilaksi gereken durumlar: Karaciğer (A-I), pankreas (B-II) ve ince bağırsak
Solit organ transplantasyonu yapılacak yüksek riskli hastalara operasyon sonrası 7-14 gün
boyunca flukonazol (3-6 mg/kg) ya da LAMB (1-2 mg/kg) ile profilaksi önerilmektedir .
Yüksek oranda invazif kandidyazis görülen yoğun bakım ünitelerinde yüksek riskli hastalara
günde 3-6 mg/kg flukonazol profilaksisi verilebilir (B-I).
Ġndüksiyon kemoterapisi verilen hastalarda nötropeni süresince flukonazol 6 mg/kg/gün (A-I),
posakonazol 200 mg 3x1 (A-I), kaspofungin 50 mg/gün (B-II) önerilir. Oral itrakonazol 200
mg/gün alternatif olarak kullanılabilir (A-I).
Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda riskli nötropeni dönemi boyunca flukonazol 6
mg/kg/gün, posakonazol 200 mg 3x1 ya da mikafungin 50 mg/gün dozunda önerilir (A-I).
Ġngiliz rehberinde allojenik kemik iliği naklinde itrakonazol ya da posakonazol ile profilaksi
önerilirken otolog kemik iliği nakli yapılanlara profilaksi önerilmemektedir (kaynak 3).
KAYNAKLAR
1) Clinical practice guidelines for the management of candidiazis: 2009 update by the
Infectious Diseases Society of America.
2) Vaginitis. American College of Obstetricians and Gynecologist ACOG), 2006 May. 12
p. (ACOG practice bulletin; no.72)
3) Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for
haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology.
4) 2007 update of the ECIL-1 guidelines for antifungal therapy in leukemia patients.
5) Segal HB, Herbrecht R, Stevens DA et al. Defining responses to therapy and study
outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and
European Organization for research and treatment of cancer consensus criteria. CID
2008; 47:674-83.
6) De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease
from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal
Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious
Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Cosensus Group. CID 2008;46:181321.
49
Kriptokok Enfeksiyonlarında Tedavi
Uzm.Dr.Meltem AVCI
SB Ġzmir Bozyaka Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ġzmir
meltema1@hotmail.com
Kriptokok enfeksiyonları, geniĢ kapsülü ile karakterize maya mantarı Cryptococcus türlerinin
etken olduğu enfeksiyonlardır. Etken, baĢta AIDS olmak üzere, bağıĢıklığı baskılanmıĢ
hastalarda enfeksiyon etkeni olmakla birlikte, normal sağlıklı insanlarda da hastalık
oluĢturmaktadır. Cryptococcus spp.‟nin vücuda giriĢ yeri sıklıkla solunum sistemidir. Ancak
etken, çoğunlukla santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonlarına yol açmaktadır. Menenjit veya
meningoensefalit en sık karĢılaĢılan ve en sık ölüme neden olan klinik tablolardır (1).
KRİPTOKOK MENİNGOENSEFALİT TEDAVİSİ
Yüksek mortalite ve kötü prognozu olan kriptokok menenjiti ve dissemine kriptokokkozda
seçilecek ajan amfoterisin-B deoksikolattır. Kriptokok menenjiti baĢlangıç tedavisinde
amfoterisin B ile flusitozin kombine edilir. Bu güçlü fungisidal rejim ile AIDS olmayan
olgularda tedavinin ikinci haftasında BOS kültürlerinde negatiflik sağlanmaktadır (1, 2).
HIV ile enfekte olgularda kriptokok meningoensefalit tedavisi : Ġndüksiyon/konsolidasyon
tedavisinde iki haftalık amfoterisin B > 0.7 mg/kg/gün iv ve flusitozin 100 mg/kg/gün po
kombinasyonunu takiben en az sekiz hafta
400 mg/gün dozunda flukonazol kullanımı
önerilmektedir. Ġdame veya supresyon tedavisinde, en az bir yıl 200 mg/gün flukonazol
kullanımı önerilmektedir. Tedaviyi tolere edemeyen veya yanıt vermeyen olgularda
vorikonazol, posakonazol ve itrakonazol gibi diğer azoller ve amfoterisin B kullanılmıĢtır.
Ancak flukonazol günümüzde idame tedavide rutin olarak kullanılan ve önerilen
primer
azoldür. En az bir yıllık idame tedavi sonrası, HAART tedavisine cevap alındığında supresyon
tedavisine devam edilmeyebilir. HAART tedavisine cevap kriterleri CD4 sayısının 100
hücre/μL‟den fazla olması ve en az 3 ay süresince HIV RNA‟nın saptanmamasıdır (1, 3).
Transplantasyon
yapılan
olgularda
kriptokok
meningoensefalit
tedavisi:
Ġndüksiyon/konsolidasyon tedavisinde iki haftalık lipozomal amfoterisin B 4 mg/kg/gün ya da
ABLC 5
mg/kg/gün ve flusitozin 100 mg/kg/gün kombinasyonunu takiben sekiz hafta
süresince 400-800 mg/gün dozunda flukonazol kullanımı önerilmektedir. Ġndüksiyon
50
tedavisinde flusitozin kullanılamazsa poliyen tedavisi 3-4 hafta verilebilir.
Transplant
alıcılarında idame tedavisi 6-12 ay boyunca flukonazol 200mg/gün‟dür (3).
HIV ile enfekte olmayan ve transplant alıcısı olmayan olgularda kriptokok
meningoensefalit tedavisi: Ġndüksiyon tedavisinde en az dört hafta amfoterisin-B < 0.7
mg/kg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün kullanımı önerilmektedir. Ġndüksiyon tedavisinden
sonra olgulara en az 6-12 ay süreyle flukonazol 200 mg/gün verilmelidir (3).
Persiste eden enfeksiyonlarda tedavi: Persiste eden enfeksiyon düĢünüldüğünde indüksiyon
tedavisi süresi en az 4-10 hafta olacak Ģekilde yeniden baĢlanmalıdır. Eğer daha önceki
indüksiyon tedavisinde amfoterisin B < 0.7 mg/kg/gün veya lipid formülasyonlu amfoterisin B
< 4 mg/kg/gün dozları uygulanılmıĢsa, doz artırımı düĢünülmelidir. Eğer olgu amfoterisin
B‟yi tolere edemiyorsa,
flukonazol 800 mg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün
verilmesi
düĢünülmelidir. Eğer olgu flusitozin‟i tolere edemiyorsa ise, amfoterisin-B 0.7 mg/kg/gün ĠV
+ flukonazol 800 mg/gün kullanılabilir. Ġntratekal ya da intraventriküler amfoterisin B
uygulanması çeĢitli komplikasyonlara yol açtığı için son çözüm olarak düĢünülmelidir. Ayrıca
persiste eden enfeksiyonlarda, standart indüksiyon tedaviyle birlikte rekombinant interferon
gama tedavisi 12 hafta süreyle haftada üç kez 100 µg dozunda verilebilir (3).
Relaps Tedavisi: Santral sinir sistemi kriptokokkozunda relaps saptandığında, persiste eden
enfeksiyonda olduğu gibi indüksiyon tedavisinin tekrar baĢlanılması ve relapslarda izole edilen
suĢ ile hastalığın
baĢında elde edilen suĢun duyarlılık yönünden karĢılaĢtırılması
önerilmektedir.. Ġndüksiyon tedavisinden sonra in vitro duyarlılık test sonuçlarına göre
kurtarma tedavisinde 10-12 hafta flukonazol 800 mg/gün veya vorikonazol 200-400 mg 2x1 po
veya posakonazol 200-400 mg 2x1 po kullanılması düĢünülebilir (3).
Santral sinir sistemi kriptokokkoma tedavisi: Ġndüksiyon tedavisinde en az 6 haftalık
amfoterisin B 0.5-0.7 mg/kg/gün IV veya lipozomal amfoterisin B > 3 mg/kg/gün IV veya
ABLC 5 mg/kg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün kombinasyon tedavisini takiben en az 6 -18
ay süresince flukonazol 400 mg/gün kullanımı önerilmektedir. Kitle etkisi, lezyon çevresinde
ödem ve IRIS varlığında kortikosteroidler kullanılabilir. Kriptokokkoma saptanan olgularda
lezyon > 3 cm ise ve lezyonlarda büyüme IRIS ile açıklanamıyorsa ileri tanı amacıyla cerrahiye
baĢvurulabilir (3).
İmmun rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromunda tedavi: Bu hastalarda
HAART
tedavisine baĢlanıldıktan genellikle 1-2 ay sonra IRIS oluĢmaktadır. Beyin omurilik sıvısında
mantar yükünün yüksek olduğu olgularda indüksiyon tedavisi sırasında oluĢan artmıĢ
intrakraniyal basınç ve IRIS‟e bağlı oluĢabilecek komplikasyonları önlemek için antifungal
tedavi baĢlanılmasından 4-10 hafta sonra HAART tedavisine baĢlanılması önerilmektedir.
51
Beyin omurilik sıvısı inflamasyonu, intrakraniyal basınç artıĢı gibi ağır IRIS bulguları
varlığında kortikosteroid kullanılması gerekli olabilir. Prednizon eĢdeğeri 0.5-1 mg/kg/gün
verilebilir. Ciddi SSS belirti ve bulguları olan olgularda yüksek dozlarda deksametazon
kullanılması düĢünülebilir (1, 3).
Artmış intrakraniyal basınç tedavisi: Antifungal tedavinin yanında artmıĢ intrakranial
basıncın tedavisi de aynı oranda önemlidir. ArtmıĢ intrakraniyal basınç tedavisinde önerilen
tedavi metodları; açılıĢ basıncı ve belirti/bulgular düzeldikten iki gün sonrasına dek günlük
olarak tekrarlayan LP yapılmasıdır. Üç ya da daha fazla yapılan LP‟na rağmen basınç
yüksekliği devam ederse perkutanöz lomber dren yerleĢtirilmesi ya da ventrikülostomi
yapılması düĢünülmelidir. Akut ya da kronik artmıĢ intrakraniyal basınç tedavisinde
ventriküloperitoneal Ģant yerleĢtirilmesi daha kalıcı bir çözümdür.(1,3) Bazı hastalarda baĢvuru
sırasında ya da tedavinin ilk 1-2 yılı içersinde baĢağrısı, konfüzyon, çeĢitli nörolojik belirtiler
gibi obstruktif hidrosefali bulguları geliĢebilir. Bu durumda hastaya uygun antifungal tedavi
altında kalıcı ventriküloperitoneal Ģant takılmalıdır (1).
PULMONER KRİPTOKOKKOZ TEDAVİSİ
İmmunsüprese konakta pulmoner kriptokokkoz tedavisi: Hafif-orta semptomları olan
olguda, diffüz infiltrat,
yoğun immunsüpresyon ve disseminasyon yoksa, flukonazol 400
mg/gün, 6-12 ay boyunca kullanılmalıdır. Ciddi semptomları olan olguda, tedavi SSS
kriptokokkozu ile aynıdır. Ayrıca pnömoni ile iliĢkili SSS, kanıtlanmıĢ dissemine enfeksiyon
ve/veya ARDS varlığında da, tedavi SSS kriptokokkozunda olduğu gibidir. HAART tedavisi
almakta olan olguda CD4 hücre sayısı > 100/μL ve kriptokok antijen < 1:512 ise, idame
flukonazol tedavisi 12 ay sonra kesilebilir. Ġmmun rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromuna
bağlı ARDS‟de anti-enflamatuar ajan verilebilir (3).
İmmunsüprese olmayan konakta pulmoner kriptokokkoz tedavisi: Hafif-orta semptomları
olan olguda, flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay boyunca kullanılmalıdır. Ciddi semptomları olan
olguda, tedavi SSS kriptokokkozu ile aynıdır. Flukonazolun kontrendike olduğu durumlarda,
alternatif seçenekler: itrakonazol 200-400 mg/gün po, ya da vorikonazol 200 mg 2x1 po ya da
posakonazol 400 mg 2x1 po‟dir. Cerrahiye tanı ve uygun antifungal tedaviye rağmen
radyolojik bozukluklar ve semptomlar ısrarla devam ediyorsa baĢvurulabilir (3).
52
SSS VE PULMONER DIŞI KRİPTOKOK İNFEKSİYONLARINDA TEDAVİ
Santral sinir sistemi enfeksiyonu, fungemi yoksa ve tek bölge tutulumu mevcutsa, 6-12 ay
boyunca flukonazol 400 mg/gün, kullanımı önerilmektedir. Fungemi ya da disseminasyonu
olan olguda tedavi SSS kriptokokkozu ile aynıdır (3).
ÖZEL DURUMLARDA TEDAVİ
Kısıtlı kaynakları olan ülkelerde tedavi: Santral sinir sistemi kriptokokkozu ve dissemine
enfeksiyonda önerilen tedavi seçenekleri (3):
1) Flusitozinin bulunmadığı bölgelerde; 2 hafta amfoterisin B 1 mg/kg/gün tedavisini takiben 8
hafta flukonazol 800 mg/gün ve idamede flukonazol 200-400 mg/gün,
2) Poliyenlerin bulunmadığı bölgelerde; BOS kültüründe negatiflik oluĢana kadar veya 10 hafta
flukonazol 800 mg/gün ve idamede flukonazol 200-400 mg/gün,
3) Flusitozinin bulunduğu ancak poliyenlerin bulunmadığı bölgelerde: 2-10 hafta süresince
flukonazol 400-800 mg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün tedavisini takiben idamede flukonazol
200-400 mg/gündür.
Gebelerde SSS kriptokokkozu ve dissemine enfeksiyon tedavisi: Dissemine ve SSS
enfeksiyonunda, amfoterisin B ve/veya flusitozin kullanılması önerilmektedir. Ancak
flukonazol tedavisine doğumdan sonra baĢlanılmalıdır. Sınırlı ve stabil pulmoner kriptokok
enfeksiyonu olan olgu yakından takip edilmeli ve flukonazol doğumdan sonra baĢlanılmalıdır.
Postpartum dönemde olgu IRIS geliĢimi açısından takip edilmelidir (3).
Çocuklarda kriptokok enfeksiyonları tedavisi: Dissemine ve SSS enfeksiyonunda,
indüksiyon/konsolidasyon tedavisinde, iki haftalık amfoterisin B 1 mg/kg/gün ve flusitozin
100 mg/kg/gün po kombinasyonu, takiben sekiz hafta flukonazol 10-12 mg/kg/gün, ve idame
tedavide flukonazol (6 mg/kg/gün ) kullanımı önerilmektedir. HAART tedavisi almakta olan
çocuklarda idame tedavinin süresiyle ilgili yeterince çalıĢma yoktur. Ġdame tedavi süresi bireye
özgüdür.
Poliyen toleransı olmayan olguda, lipozomal AmB 5 mg/kg/gün verilebilir.
Çocuklarda kriptokokkal pnömonide önerilen tedavi, 6-12 boyunca flukonazol (6 mg/kg/gün)
kullanımıdır (3).
C. gattii enfeksiyonları tedavisi: C. gattii öncelikle immünokompetan konakta saptanmaktadır.
C. gattii meninkslerden çok beyin parankiminde serebral kriptokokkoma veya hidrosefaliyle
sonlanan enfeksiyonlara yol açma eğilimindedir. Birlikte akçiğerde büyük kitlesel lezyonlar
bulunabilir.
- C. gattii’nin etken olduğu dissemine, SSS ve pulmoner enfeksiyon tedavisi, C. neoformans
tedavisi ile aynıdır.
53
-Akciğerlerde; tek ve küçük kriptokokkoma saptanırsa, flukonazol 400 mg/gün verilmelidir. -Akciğerlerde, çok büyük ve multipl lezyonlarda, 4-6 haftalık kombinasyon tedavisini takiben,
cerrahi tedaviye bağlı olarak
flukonazol tedavi süresi 6-18 ay arasında değiĢebilir. Vital
yapılarda bası, 4 haftalık tedavi sonrasında lezyonlarda küçülme olmazsa, cerrahi düĢünülebilir
(3).
Kaynaklar
1. Chayakulkeeree M, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am
2006;20(3):507–544.
2. Perfect JR. Cryptococcus . neoformans. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds.
Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005:2997- 3012.
3. Perfect JR. Clinical practice guidelines for the management of Cryptococcal disease
2008 update by the Infectious Disease Society of America. Focus 18 on fungal
infections, March 5-7, 2008, San Antonio, Texas, Final agenda, presentations, and
abstracts, p:134-138.
54
Download