Untitled
advertisement
TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA SERUM ÇİNKO, BAKIR ve SERULOPLAZMİN DÜZEYLERİ Emine ŞEN YÜKSEK LİSANS TEZİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MAYIS 2015 Emine ŞEN tarafından hazırlanan “Tip 2 Diyabetli Hastalarda Serum Çinko, Bakır ve Seruloplazmin Düzeyleri” adlı tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından OY BİRLİĞİ/ OY ÇOKLUĞU ile Gazi Üniversitesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı’ nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir. Danışman: Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum Üye: Prof. Dr. Neslihan BUKAN Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum Üye: Prof. Dr. Aslıhan AVCI Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Ankara Üniversitesi Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum Tez Savunma Tarihi: 12.05.2015 Jüri tarafından kabul edilen bu tezin Yüksek Lisans Tezi olması için gerekli şartları yerine getirdiğini onaylıyorum. Doç. Dr. Ufuk KOCA ÇALIŞKAN Sağlık Bilimleri Enstitüsü Müdürü ETİK BEYAN Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında; Tez içinde sunduğum verileri, bilgileri ve dokümanları akademik ve etik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, Tüm bilgi, belge, değerlendirme ve sonuçları bilimsel etik ve ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, Tez çalışmasında yararlandığım eserlerin tümüne uygun atıfta bulunarak kaynak gösterdiğimi, Kullanılan verilerde herhangi bir değişiklik yapmadığımı, Bu tezde sunduğum çalışmanın özgün olduğunu bildirir, aksi bir durumda aleyhime doğabilecek tüm hak kayıplarını kabullendiğimi beyan ederim. Emine ŞEN 12/05/2015 iv TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA SERUM ÇİNKO, BAKIR ve SERULOPLAZMİN DÜZEYLERİ (Yüksek Lisans Tezi) Emine ŞEN GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ Mayıs 2015 ÖZET Çalışmamızda, diyabetli hastalarda serum çinko, bakır ve seruloplazmin düzeyleri arasında farklılık olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamız; Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalına bağlı Obezite ve Diyabet Polikliniğine Ocak 2013- Haziran 2013 tarihleri arasında başvuran 50 tip 2 diyabet hastası (23 erkek, 27 kadın) ve aynı tarihler arasında Hormon Polikliniğine başvuran 30 sağlıklı gönüllü (12 erkek, 18 kadın) ile yapılmıştır. Hastaların yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, hipertansiyon, uygulanan tedavi metodu parametreleri kaydedilmiş olup, hastaların yaş ortalaması 53,3, kontrol grubunun yaş ortalaması ise 51,4 bulundu. Çalışmamız sonunda, çinko parametresinde, erkek cinsiyetinde hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark bulunmazken, kadın cinsiyetinde kontrol grubunun çinko miktarı ortalaması hasta grubundan anlamlı derecede yüksektir. Ayrıca cinsiyet farkı gözetmeksizin grupların çinko ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı tespit edilmiştir. Bakır parametresinde, hasta ve kontrol gruplarının bakır ortalamaları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Ancak iki grupta da kadınların bakır miktarı ortalamasının erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir. Seruloplazmin oksidaz aktivitelerine bakıldığında ise, hasta grubu ortalaması kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir. Bununla beraber erkek hasta grubu ve kadın hasta grubu kendi kontrolleri ile karşılaştırıldığında seruloplazmin değerleri kontrol gruplarından istatistiksel olarak önemli derecede yüksek bulunmuştur. Bilim Kodu Anahtar Kelimeler Sayfa Adedi Danışman : : : : 1010.1 Diyabet, Çinko, Bakır, Serüloplazmin Oksidaz Aktivitesi 54 Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU v SERUM ZINC, COPPER AND CERULOPLASMIN LEVELS IN TYPE 2 DIABETIC PATIENTS (M. Sc. Thesis) Emine ŞEN GAZİ UNIVERSITY INSTITUTE OF HEALTH SCIENCES May 2015 ABSTRACT The aim of our study is to search whether there is a difference at the level of serum zync, copper and the ceruloplasmin of diabetic patients. This study was carried on 50 type 2 patients (23 male and 27 female ) applied to the Obesity and Diabetic Polyclinic of Gazi Universty Department of Internal Medicine Endocrinology and Metabolism Discipline between January 2013 and June 2013. The control group consisted of 30 healthy volunteers (12 male, 18 female) who applied to Hormon Polyclinic of the same hospital at the same time interval. Patients age, gender, smoking habits, hypertension, treatment methods were saved. The average age of patients has been found 53,3 and the average age of control group has been found 51,4. At the end of our study, it is stated that for zync parameter, there has been no significant difference found between male patients and male control group. However the average level of zync of female control group has been found to be significantly higher than that of female patients. Besides, when gender factor hasn’t been taken into consideration, no statistically significant difference has been described between two groups average level of zync. As for copper parameter, no statistically significant difference has been seen between patient and control groups level of average copper level. In spite of this, in both groups, average copper level of female subjects has been found to be significantly higher than that of males in statistical terms. Considering ceruloplasmin oxidase activities, the average level of ceruloplasmin oxidase of patient group has been found statistically meaningfully higher than that of control group. Therewithal, when a comparison was done between male patient group and male control group and between female patient group and female control group the difference has been found to be much higher than that of control group. Science Code Key Words Page Number Supervisor : : : : 1010.1 Diabetes Mellitus, Zinc, Copper, Ceruloplasmin Oxidase Activity 54 Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU vi TEŞEKKÜR Tezimin her aşamasında yardımlarını ve desteklerini esirgemeyen, gerekli altyapıyı oluşturmam için her türlü bilgiyi bana aktaran saygıdeğer hocam ve danışmanım sayın Prof. Dr. Hatice PAŞAOĞLU’ na, Çalışmamı yürütebilmem için verilerin toplanması aşamasında, hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan İç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Müjde AKTÜRK’ e, tezimin omurgasını oluşturmamda çok değerli bilgilerini benimle paylaşan Uzm. Dr. Işılay KALAN’ a ve çalışmama katılan tüm tip 2 diyabet hastalarına, Tez çalışmamın laboratuvar sürecinde her türlü bilgi ve birikimlerini benimle paylaşan, analiz sürecinin her kısmında yardımcı olan Biyolog Ülkü GÜRSOY’ a, Biyolog Sema TÜRKMEN’ E ve Dr. Ayşe TUNCEL’e, İstatistik çalışmalarında çok emek harcayan hocam Doç. Dr. Bülent ÇELİK’e, Doğduğum günden bugüne dek sevgilerini ve desteklerini her daim arkamda hissettiğim, önüme çıkan her engelde yanımda olan çok sevgili aileme, yüksek lisans eğitimime başlamama vesile olan, zorluklar karşısında beni her zaman yüreklendiren ve her zaman yanımda olan sevgili nişanlıma, Sonsuz teşekkürlerimi sunarım. vii İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET ............................................................................................................................. iv ABSTRACT ................................................................................................................... v TEŞEKKÜR ................................................................................................................... vi İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vii ÇİZELGELERİN LİSTESİ............................................................................................ ix ŞEKİLLERİN LİSTESİ ................................................................................................. x SİMGELER VE KISALTMALAR................................................................................ xi 1. GİRİŞ ...................................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................ 3 2.1. Diabetes Mellitus ............................................................................................ 3 2.1.1. Diyabet ve tarihçesi ............................................................................ 3 2.1.2. Tanım .................................................................................................. 4 2.1.3. Epidemiyoloji ..................................................................................... 5 2.1.4. Diyabet tanısı ...................................................................................... 7 2.1.5. Diyabetin belirtileri ............................................................................. 9 2.1.6. Diyabetes Mellitus'un komplikasyonları ............................................ 10 2.1.7. Sınıflandırma ...................................................................................... 10 2.1.8. Tip 1 Diabetes mellitus ....................................................................... 13 2.1.9. Tip 2 diabetes mellitus ........................................................................ 14 2.1.10. İnsülin direnci ..................................................................................... 16 2.2. Çinko ............................................................................................................... 17 2.3. Bakır ................................................................................................................ 19 2.4. Seruloplazmin ................................................................................................. 20 3. GEREÇ VE YÖNTEM ....................................................................................... 23 3.1. Deney Grupları ................................................................................................ 23 3.2. Kullanılan Cihazlar ......................................................................................... 23 3.3. Kullanılan Kimyasallar ................................................................................... 24 3.4. Yöntemlerin Uygulanması .............................................................................. 24 3.4.1. Serum çinko analizi ............................................................................ 24 3.4.2. Serum bakır analizi ............................................................................. 25 viii Sayfa 3.4.3. Serum seruloplazmin aktivitesi tayini ................................................ 26 3.5. İstatistiksel Değerlendirme ............................................................................. 27 4. BULGULAR.......................................................................................................... 29 4.1. Çinko İçin Bulunan Sonuçlar .......................................................................... 29 4.2. Bakır İçin Bulunan Sonuçlar ............................................................................ 30 4.3. Seruloplazmin İçin Bulunan Sonuçlar ............................................................. 32 4.4. Çinko, Bakır ve Seruloplazmin Arasındaki Korelasyon Sonuçları.................. 33 5. TARTIŞMA ............................................................................................................. 35 6. SONUÇ ..................................................................................................................... 43 KAYNAKLAR ............................................................................................................... 45 EKLER............................................................................................................................ 53 EK-1.Etik Kurul Onayı................................................................................................... 54 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 56 ix ÇİZELGELERİN LİSTESİ Çizelge Sayfa Çizelge 2.1. Ülkelere Göre Diyabetli Hasta Sayıları ..................................................... 6 Çizelge 2.2. Diabetes Mellitus tanı kriterleri ................................................................. 7 Çizelge 2.3. Tip 1 ve Tip 2 diyabetin karşılaştırılması .................................................. 16 Çizelge 3.1. Çinko İçin Dilüsyon Oranları............................... ..................................... 24 Çizelge 3.2. Bakır İçin Dilüsyon Oranları ................................................................... 25 Çizelge 4.1. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre çinko için elde edilen sonuçlar ................................................................................... 29 Çizelge 4.2. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre Bakır için elde edilen sonuçlar .................................................................................... 31 Çizelge 4.3. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre seruloplazmin için elde edilen sonuçlar...................................................... 32 Çizelge 4.4. Çinko, bakır ve seruloplazmin miktarı arasındaki korelasyonlar ............... 34 x ŞEKİLLERİN LİSTESİ Şekil Sayfa Şekil 3.1. Çinko Kalibrasyon Eğrisi............................ .............................................. 25 Şekil 3.2. Bakır Kalibrasyon Eğrisi.......................... ................................................. 26 Şekil 4.1. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre çinko değerlerinin ortalamalarının değişimi ........................................................ 30 Şekil 4.2. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre bakır değerlerinin ortalamalarının değişimi ........................................................ 32 Şekil 4.3. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre seruloplazmin değerlerinin ortalamalarının değişimi ................................ 33 Şekil 4.4. Hasta grubunda bakır ile seruloplazmin arasındaki korelasyon ................ 34 xi SİMGELER VE KISALTMALAR Bu çalışmada kullanılmış bazı simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte aşağıda sunulmuştur. Kısaltmalar Açıklamalar ADA Amerikan Diyabet Birliği APG Açlık Plazma Glukozu BAG Bozulmuş Açlık Glukozu BGT Bozulmuş Glukoz Toleransı BMI Vücut Kitle İndeksi Cp Seruloplazmin Cu Bakır DNA Deoksi ribonükleik Asit DM Diabetes Mellitus DSÖ Dünya Sağlık Örgütü HbA1C Hemoglobin A1C HNF Hepatik Nükleer Faktör HT Hipertansiyon MODY Maturity Onset Diabetes of Young NHANES National Health and Nutrition Examination Survey NIDDM Non İnsulin Dependent Diabetes Mellitus OGTT Oral Glukoz Tolerans Testi TURDEP Türkiye Diabet Epidemiyolojisi Projesi Zn Çinko 1 1. GİRİŞ Diabetes Mellitus (DM), insülin eksikliği ya da insülin etkisine olan dirençten dolayı ortaya çıkan, hemen hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara yol açan, endokrin ve metabolik bir hastalıktır [1,2]. İnsanlık tarihinin en yaygın hastalıklarından biri haline gelen diyabetin görülme sıklığı günden güne artmakta ve adeta global bir salgın haline gelmektedir. [3]. Günümüzde, birçok gelişmiş ve gelişmekte olan ülkede, epidemik hastalık olarak kabul edilmekte ve çoğu gelişmiş ülkenin, ilk beş ölüm nedeni arasında dördüncü sırada yer almaktadır [4]. Hastalığın seyri sırasında sistemik etkiler görülmektedir. Diabetes Mellitus’ un akut ve kronik komplikasyonları bulunmakla beraber, mevcut tedavi seçenekleriyle insülin ihtiyacını gidermek, akut komplikasyonları minimuma indirmek ve ömrü uzatmak mümkündür. Çoğu vakada kronik komplikasyonların gelişimi kaçınılmazdır. Kronik komplikasyonlar erken ölümlerden sorumludur. Bunlardan en önemlisi diyabetik nefropatidir [4]. Ne yazık ki kontrolsüz diyabet, akut ve kronik komplikasyonlarla yaşam kalitesini düşürmektedir [5]. Serum çinko, bakır ve demir düzeyindeki değişikliklerin artmış glikozile hemoglobin (HbA1c) ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır [6]. Diabetes Mellitus’ ta organizmada eser element ve inorganik bileşiklerin metabolizmasının etkilendiği belirtilirken bunun nedeni henüz bulunamamıştır [7,8]. Son yıllarda diyabet üzerine yapılan çalışmalarda birçok enzim sisteminin esansiyel bileşeni olan çinko (Zn) ve bakır (Cu) sıkça araştırılmaktadır. Çinko, insülin fizyolojisiyle doğrudan ilişkili bir elementtir [9,10]. İnsülinin sentezi, depolanması ve sekresyonuyla birlikte yapısal bütünlüğünün sağlanması ve üç boyutlu yapısının korunmasında da rol oynar. Bu nedenle çinko eksikliğinde pankreas adacık hücrelerinde insülin salınımı olumsuz etkilenmektedir. Diyabette bakır metabolizmasının da değiştiği belirtilmiş ancak glukoz homeostazında bakırın görevi yeterince açıklanamamıştır [7]. Bu çalışmada Tip 2 Diabetes Mellituslu 50 hasta ve 30 sağlıklı gönüllünün serum çinko, bakır ve seruloplazmin düzeyleri saptanarak birbirleriyle karşılaştırılması amaçlanmıştır. 2 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Diabetes Mellitus 2.1.1. Diyabet ve tarihçesi Diabetes Mellitus antik çağlardan beri ciddi bir sağlık problemi olarak görülmüştür. Diyabet hastalığı ile ilgili en eski kayıtlar M.Ö. 1550' li yıllarda Mısır'da yazılmış bir papirüse kadar dayanmaktadır. Bu papirüste, şeker hastalığına benzer, çok idrara çıkma ile seyreden bir durumdan bahsedilmektedir. Hindular da Ayur Veda' da sinek, böcek ve karıncaların bazı insanların idrarının yapıldığı yere toplandığını görmüşlerdir. Günümüz tıp literatüründe, şeker hastalığının karşılığı olarak kullanılan “diabetes mellitus” terimi, Yunanca “akıp gitmek” anlamına gelen diabetes ve “bal kadar tatlı” anlamına gelen mellitus sözcüklerinden türetilmiştir. “Diabetes” kelimesi ilk kez, Kapadokya'da M.S. 2. yüzyılda Aretaeus tarafından kullanılmıştır. Aretaeus diyabeti şu şekilde tanımlamıştır; Diyabet ciddi bir bozukluktur ve insanlar arasında yaygındır. Hasta nemli vücut ve uzuvlara sahiptir. Sekresyonlar böbrek ve mesane aracılığı ile atılır. Hastanın su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı, bir bendin açılmış kapağı gibi devamlı ve aralıksız olarak devam eder. Yavaş yavaş ilerler, marasmus geliştiğinde hasta hızla ölür [11, 12, 16]. İdrarda şeker atıldığını ilk kez 1776 yılında İngiliz Matthew Dobson keşfetmiştir. İdrarı kaynatmış, buharlaştırarak kurutmuş ve kahverengi şeker elde etmiştir. Yine 18. yüzyılda William Cullen diabetes kelimesinin yanına “tatlı /ballı” anlamına gelen “mellitus” kelimesini eklemiştir [12, 13, 14]. Berlin'den Paul Langerhans (1847-1888) 1869 yılında verdiği doktora tezinde pankreas bezi içindeki küçük hücre topluluklarını göstermiştir. Bu hücre toplulukları günümüzde "Langerhans Adacıkları" olarak bilinmektedir. Eduard Laguesse de 1893 yılında bu hücrelerin pankreas bezinin endokrin hücreleri olduğunu öne sürmüştür [15]. Oskar Minkowski (1858-1931) ve Josef von Mering (1849-1908) Strasburg'da pankreas bezinin hayati önemini değerlendirmek için bir köpeğin pankreas bezini çıkartmışlardır. Köpekte ameliyat sonrasında şeker hastalığının tipik belirtileri olan susama, çok su içme, 4 çok idrara çıkma ve kilo kaybı geliştiğini gözlemişlerdir. İlk kez bu araştırma, pankreas bezi eksikliğinin şeker hastalığının gelişmesine yol açtığını göstermiştir [15]. İnsülin, 1921'de Kanada Toronto Üniversite'sinde cerrah Frederick Banting ve fizyolog JJR Macleod tarafından ortak bir çalışmayla bulundu. Frederick Banting ve Charles Best 1922'de köpek pankreasından aldıkları soğutulmuş özü, pankreası çıkarılmış köpeklere enjekte ederek kan glukoz konsantrasyonlarında düşme olduğunu gözlemlediler. Banting ve Best'in köpek deney notlarında, kendileri tarafından insülin olarak adlandırılan hormonun uygulanışı bulunmaktaydı. Collip, Ocak 1922'de pankreastan insülin elde etme ve saflaştırma metodları geliştirmiş ve insülin ilk kez 14 yaşındaki bir çocuk olan Leonard Thompson'a uygulanmıştır. Sonrasında, ABD'den Eli Lilly Firması uygulanabilir insülin elde etme işlemini başardı. 1923'ten itibaren Kuzey Amerika ve Avrupa'da insülin yaygın olarak bulunabilir hale gelmiştir. 1964 yılında ise Çinliler ve Amerikalılar birbirinden bağımsız olarak insülin molekülünü sentezlemişlerdir [15,16,17,18]. 2.1.2. Tanım Diabetes Mellitus (DM), genetik ve immün yapının neden olduğu bir seri patolojik olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun, mutlak veya göreceli azlığı veya etkisizliği sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmalarında bozukluklara yol açan, hemen hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara neden olan, kronik ve metabolik bir hastalıktır [1,2,19]. Hücrelerin üzerinde değişik maddelerin girmesine izin verilen kapılar vardır. Bu kapılar normalde kilitlidir ve uygun anahtar varlığında açılırlar. Diyabet, hücrelerin üzerindeki glukoz kapılarının açılamaması durumudur. Normal koşullarda besinlerden elde edilen veya karaciğerdeki depolardan kana salınan glukoz, pankreas tarafından salgılanan insülin hormonu yardımıyla hücre içine girer ve orada yakılarak enerjiye dönüşür. Diyabet hastalarındaki temel metabolik bozuklukta ise, kan yoluyla taşınan glukoz hücrelerin içine giremez. Dolayısıyla diyabet, anahtar işlevi gören insülin hormonu yetersizliğine ve/veya insülinin etkilediği gelişmektedir [20]. reseptörlerin (hücre kapısındaki kilidin) bozukluğuna bağlı 5 Hastalık sıklıkla rutin tarama testleri sırasında saptanır. Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda açıklanamayan kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön plana çıkabilir [18, 21, 22, 23]. Tip 2 diyabetli hastalarda, değişken oranlarda insülin direnci, ilerleyici β hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir [24,25]. Tip 2 diyabetin ortaya çıkışı Tip 1 diyabete kıyasla daha yavaştır ve bu yüzden erken tanısı zordur. Tip 2 diyabet bulguları henüz başlamadan 10-15 yıl süre öncesinden prediyabet gizli şeker olarak adlandırılan (glukoz intoleransı) dönemi vardır. Günümüzde giderek artan obezite ve sedanter yaşam nedeniyle gelecekte tip 2 diyabet sıklılığının daha da hızlı artacağı düşünülmektedir [26]. 2.1.3. Epidemiyoloji Diabetes Mellitus bütün toplumlarda ve ırklarda görülebilen bir hastalıktır, fakat toplumlara ve ırklara göre görülme sıklığı farklılık göstermektedir. Özellikle yüksek refah seviyesine sahip ülkelerde görülme sıklığı giderek artmaktadır. DSÖ’nün tahminlerine göre, dünya DM’lu nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir [27]. Grönland ve Alaska Eskimolarında diyabet prevalansı çok düşüktür ve saptanan olguların çoğu Tip 2 diyabetlidir. Buna karşılık Amerika'da, Arizona'da yaşayan Pima yerlilerinde prevalans %55'in üzerinde saptanmıştır ve dünya üzerindeki en yüksek diyabet prevalansı bu ırkta görülmektedir [18, 28]. Tahminlere göre, 2010 itibarı ile tüm dünyada erişkin (20-79 yaş) nüfusta diyabet prevalansı %6,6’dır ve 2030 yılında %18 artış ile bu değerin %7,8 olacağı öngörülmektedir. Diyabet Atlası’nda farklı ülkeler ve bölgelerdeki diyabet prevalanslarını karşılaştırmak için dünya nüfusunun standart yaş grubu dağılımına göre hesaplamalar yapılmıştır. Buna göre 2010 yılı standardize diyabet prevalansı %6,4 iken 2030 yılında yaklaşık olarak %20 artış ile %7,7’ye ulaşacaktır. Sayısal olarak söylemek gerekirse şimdilerde 285 milyon olan diyabetli nüfusun yirmi yıl sonra 438 milyona ulaşması beklenmektedir [29]. Diyabet prevalansındaki artış, nüfus artış hızı ve ortalama yaşam 6 süresinin uzaması sonucunda yaşlanmaya ve kentleşmenin getirdiği yaşam tarzı değişimi sonucunda obezite ve fiziksel aktivitenin azalmasına bağlanmaktadır [30, 31]. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1976 - 1980 yılları arasında yapılan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Çalışmasının (NHANES II) sonuçlarına göre zencilerde, her yaşta beyaz ırktan daha yüksek diyabet prevalansı saptanmıştır [32]. Avrupa Birliği (AB) bünyesinde yapılmış olan bütün çalışmalar her iki DM tipinin de görülme sıklığının arttığını ve tip 2 DM ile obezite arasında güçlü bir bağ olduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde tanı konulan tüm tip 2 DM vakalarının %70-90’nında obezite mevcuttur ve AB’deki bütün ülkelerde obezitenin, özellikle erkeklerde, belirgin olarak arttığı bildirilmektedir [33]. Ülkemizde, Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Projesi’nde (TURDEP) diyabet prevalansı %7.2 olarak saptanmıştır [26]. Çizelge 2.1. Ülkelere Göre Diyabetli Hasta Sayıları. (Kaynak. International Diabetes Federation, Diabetes atlas, third edition, 2006) 2007 Ülke Diyabetli birey 2025 Ülke sayısı (milyon) Diyabetli birey sayısı (milyon) 1 Hindistan 40.9 1 Hindistan 69.9 2 Çin 39.8 2 Çin 59.3 3 ABD 19.2 3 ABD 25.4 4 Rusya 9.6 4 Rusya 10.3 5 Almanya 7.4 5 Almanya 8.1 6 Japonya 7.0 6 Japonya 7.4 7 Pakistan 6.9 7 Pakistan 11.5 8 Brezilya 6.9 8 Brezilya 17.6 9 Meksika 6.1 9 Meksika 10.8 10 Mısır 4.4 10 Mısır 7.6 11 Türkiye 5.2 11 Türkiye 7.2 7 2.1.4. Diyabet tanısı Dünyada yaygın olarak kullanılan DM tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. ADA Haziran 97’deki toplantısında 140 mg/dl’lık açlık kan şekeri değerini 126 mg/dl’ye çekmiştir. Buna göre DM’un en basit tanısı, açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konulmaktadır. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir [34]. Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/ dl üstünde olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet araştırılmalıdır [35]. Çizelge 2.2. Diabetes Mellitus tanı kriterleri 1. Diyabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1,1 mmol/l). “Random” günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra geçen zaman dikkate alınmaksızın olarak tanımlanır. Klasik diyabet semptomları poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır VEYA 2. Açlık plazma glukozu (APG) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l). “Açlık” kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır VEYA 3. OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (1,1 mmol/l) OGTT; DSÖ’ nün tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır. Açlık plazma glukozu (APG) <100 mg/dl ise normal kabul edilir. 100-126 mg/dl ise BAG (bozulmuş açlık glukozu) olarak tanımlanır ve bu durumda oral glukoz tolerans testi (OGTT) endikasyonu vardır. 75 gr glukoz kullanılarak yapılan OGTT ile 2. saat kan şekeri <140 mg/dl ise normal olarak kabul edilir.140-200 mg/dl arası ise BGT (bozulmuş glukoz toleransı) olarak değerlendirilir [36]. 8 Bozulmuş Açlık Glukozu (BAG; Impaired Fasting Glucose-IFG) Bozulmuş açlık glukozu, ADA (ADA-1997) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ–1999) kriterlerine göre açlık plazma glukozunun 110 ile 125 mg/dl arasında olmasıdır. 2003 yılında ADA normal açlık plazma glukozu üst sınırını 100 mg/dl’ye düşürmüştür. DSÖ’nün bozulmuş açlık glukozu kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat glukoz değerinin 140mg/dl’nin altında olması belirtilmişse de, ADA kriterlerinde 2. saat için herhangi bir değer belirtilmemiştir [37]. Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT; Impaired Glucose Tolarence-IGT) Bozulmuş glukoz toleransı tanısı için hem ADA (1997) hem de DSÖ (1999) kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat kan glukozunun 140 ile 199 mg/dl arasında olması gerektiği bildirilmiştir. DSÖ, bozulmuş glukoz toleransı tanısı için APG’nin 126 mg/dl’nin altında olması gerektiğini bildirmektedir. ADA ise BGT tanısı için herhangi bir APG değeri bildirmemiştir [28]. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) Oral glukoz tolerans testi (OGTT), DM tanısı için kullanılan en duyarlı testtir. Ancak testin standardize edilememesi ve hastalar tam olarak hazırlanmadan uygulanması hatalı değerlendirmelere yol açabilmektedir. OGTT sırasında birçok faktör glukoz toleransına etki ederek hiperglisemik bir eğrinin ortaya çıkmasına yol açabilir. APG değerleri en az iki kez 126 mg/dl’nin üzerinde ise diyabetin tanısı için OGTT gerekmez. Bu testten önce kişinin en az üç gün karbonhidrat kısıtlaması olmaksızın beslenmesi (en az 150 gr/gün) gerekmektedir. Teste tercihen sabah erken saatlerde başlanmalı ve kişi test günü 10 ile 12 saat açlıkla teste gelmelidir. Sakin bir ortamda gerçekleştirilen test sırasında kahve, sigara içilmesine izin verilmemeli ve hasta glukoz toleransını bozabilecek ilaçlar (oral hipoglisemikler, beta blokerler, tiyazid grubu diüretikler, nikotinik asid türevleri vb.) kullanılıyorsa, en az bir hafta önce kesilmiş olmalıdır. OGTT yapılırken hastanın yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon, akut ağır stresler, travma, büyük cerrahi girişimler, akut kardiyovasküler veya serebrovasküler olaylar gibi bir öyküsü olmamalıdır. OGTT değerlendirilmesinde kullanılan tanı kriterlerinin akut ve kronik hastalıklar sırasındaki durumlara göre değil, tamamen sağlıklı bireylere göre saptanmış olduğu unutulmamalıdır. OGTT sırasında, başlangıç kanı alındıktan sonra kişi birkaç dakika içinde glukozlu suyu içer ve sonrasında 30 dakika aralıklar ile kan verir. Alınan serum örneklerinde yalnızca glukoz değil mümkünse insülin ve c-peptid ölçümleri de yapılmalıdır; çünkü ancak bu şekilde hiperinsülinemi ve insülin direnci durumları değerlendirilebilir. OGTT 9 uygulamalarında kullanılacak glukoz dozu endikasyona göre değişmektedir. Gestasyonel diyabet taramasında 50 gr glukoz uygulaması yapılırken, DM tanısı için 75 gr, reaktif hipoglisemide ise 100 gr glukoz ile OGTT yapılır [36]. 2.1.5. Diyabetin belirtileri Tedavi edilmeyen DM hastalarında aşağıdaki belirtilerin hepsi veya sadece bir kısmı görülebilir. - Ağız kuruluğu ve çok su içme (polidipsi): Vücuttan idrarla çok su atıldığı için vücutta su azalır ve çok su içme ihtiyacı doğar. - Çok idrara çıkma (poliüri) ve gece çok idrara kalkmak (noktüri): Kandaki fazla şeker böbreklerden idrara geçer, fazla şekeri atmak için şekerle beraber vücuttan suda atılacağı için idrar miktarı fazlalaşır. - Açlık hissinin fazlalaşması ve çok yemek yeme (polifaji): İnsülin yetersizliğinden dolayı hücrelerin ihtiyacı olan şeker hücrelere giremez, bunun sonucunda hücrelerden beyine sürekli açlık sinyali gönderilir. Yemek yenilse de şeker hücrelere alınamadığı için açlık hissi devam eder, vücut alınan besinleri enerjiye dönüştüremez. Bunun sonucunda halsizlik, kilo verme yakınmaları da ortaya çıkar. - Halsizlik - Zayıflama - Bulanık görme: Kan şekerinin yükselmesi, görmemizi sağlayan göz merceği ve göz sıvısının yoğunluğunun değişmesine yol açar ve bulanık görme ortaya çıkar. Kan şekeri, şeker hastalığının tedavisi ile normal değerlere gelse de görmenin düzelmesi bir kaç hafta alabilir. - Ciltteki yaraların veya kesiklerin yavaş iyileşmesi: Hücreler yeteri kadar beslenemedikleri için ve vücudun savunma sistemi bozuk olduğu için yara iyileşmesi geç olur [20]. 10 2.1.6. Diyabetes Mellitus'un komplikasyonları Diyabetes mellitusun komplikasyonları aşağıda akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır. [38,39] A) Akut (metabolik) komplikasyonlar: - Diyabetik ketoasidoz - Hiperosmolor non-ketotik koma - Laktik asidoz koması - Hipoglisemi koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar: 1) Makrovasküler komplikasyonlar: - Kardiyovasküler hastalıklar - Serebrovasküler hastalıklar - Periferik damar hastalığı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar: - Diyabetik nefropati - Diyabetik retinopati - Diyabetik nöropati 2.1.7. Sınıflandırma [40] 1. Tip 1 DM: Beta hücre yıkımı çoğunlukla mutlak insülin eksikliği ile karakterizedir. a. immun nedenli b. idiopatik 2. Tip 2 DM: Rölatif insülin eksikliği ile birlikte insülin direncinin baskın olduğu tipten insülin direnci olsun ya da olmasın insülin salınım kusurunun baskın olduğu tipe uzanan bir spektrum gösterir. 3. Gestasyonel DM: Bu hastalarda glukoz intoleransının başlangıcı veya ilk tanınması gebeliktedir. Primer tedavi fetal makrosomiyi önlemek için glisemik kontrolü sağlamaktır. 11 4. Diğer Spesifik Tipler: A. Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler. a. Kromozom 20, Hepatik Nükleer Faktör (HNF)-4 Alfa (MODY 1) b. Kromozom 7, Glukokinaz (MODY 2) c. Kromozom 12, HNF-1 13 (MODY 3) d. insülin Promotor Factör - 1 (MODY 4) e. Neuro Di / BETA 2 (MODY 6) f. Mitokondrial DNA g. Mutant insülinler h. Hiperproinsülinemi i. Diğerleri B. insülin Etkisinde Genetik Defektler a. Tip A insülin Direnci b. Leprehaunism c. Rabson-Mendenhall Sendromu d. Lipoatrofik diabet e. Diğerleri C. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları a. Pankraetit b. Travma / Pankreatektomi c. Neoplazi d. Kistik Fibrozis e. Hemokromatozis f. Fibrokalkülöz Pankreotopati g. Diğerleri D. Endokrinopatiler a. Akromegali b. Cushing Sendromu c. Glucagonoma d. Hipertiroidizm e. Somatostatinoma 12 f. Aldesteronoma E. İlaca ve Diğer Kimyasallara Bağlı a. Vakar b. Pentamidin c. Nikotinik Asit d. Glukokortikoidler e. Tiroid hormonu f. Diazoksid g. Adrenerjik Agonistler h. Thiazidler ı. Dilantin i. İnterferon j. Protease inhibitörleri (indinavir, Saqunavir, Ritanavir, Nelfinavir) k. Atipik antipsikotikler (Klozapine, Alanzapine, Quetiopine, Risperidon) l. Diğerleri F. Enfeksiyonlar a. Konjenital Rubella b. Sitomegalovirüs c. Diğerleri G. İmmun Aracılıklı Diyabetin Nadir Formları a. Stiff-Man Sendromu b. Anti insülin antikorları c. Diğerleri H. Bazen Diabetle ilişkili Olan Diğer Genetik Bozukluklar a. Down Sendromu b. Klinefelter Sendromu c. Wolfram Sendromu d. Friedrich Ataksisi e. Huntington Ataksisi f. Laurence-Moon-Biedl sendromu g. Myotonik Distrofi 13 h. Porfiri i. Prader Willi Sendromu j. Diğerleri 5. Prediyabet Bu bireylerde ya açlık glukoz seviyesi veya glukoz tolerans testi sonuçları normalin üzerindedir. Ancak diyabet için tanısal değildir (APG 100-125, OGTT: 2. saat 140- 199). Bu hastalar ileride diyabet geliştirme riski fazla olduğu için sınıflamaya alınmıştır. 2.1.8. Tip 1 Diabetes mellitus Tip 1 DM; genelde çocukluk ve erken yaş erişkinlerde görülür. Pankreasta bulunan Langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinin harabiyeti sonucunda insülin üretiminin kaybolmasına bağlıdır [27, 41, 42]. Tip 1 DM daha önceleri insüline bağımlı DM veya juvenil başlangıçlı DM olarak adlandırılmaktaydı. Dolaşımda insülin hemen hemen hiç bulunmaz ve bilinen tüm insülinojenik uyarılara β hücre cevabı yoktur. Diyabetiklerin %5-10’ unu oluşturur. Tip 1 DM’ nin iki alt grubu vardır. Tip 1 A, immun aracılı alt grup olarak adlandırılır ve olguların %90’ dan fazlasını oluşturmaktadır.. Bu nedenle genel anlamda Tip 1 DM, immun aracılı diyabet olarak kabul edilir. Tip 1 B ise idiyopatiktir. Tip1 DM genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel etkenler (virüsler, diyet ve çeşitli toksinler vs.) T hücre aracılıklı otoimmuniteyi tetikleyerek ß hücre yıkımını başlatır [43, 44]. Son yıllarda tip 1 DM’ nin akut olarak gelişmediği, yıllarca süren bir preklinik dönemin ardından ortaya çıktığı ortaya konmuştur. Hastalığın ilk döneminden itibaren insülin azlığı veya yokluğu belirgindir. Eğer adacık hücrelerinde rezidüel beta hücreleri kalmışsa, bunların salgıladığı az miktarda insülin sekresyonu vardır. Bu “balayı” dediğimiz döneme sebep olabilir. Primer beta hücre defekti ve bunun sonucu gelişen insülin eksikliği; hiperglisemi, poliüri, polidipsi, kilo kaybı, dehidratasyon, elektrolit denge bozuklukları ve ketoasidozun oluşumuna neden olmaktadır [45]. Herhangi bir yaşta görülebilmesine rağmen, daha çok 30 yaş öncesinde ve zayıf kişilerde tanı alır. Genetik geçişin kısmen de olsa söz konusu olduğu düşünülmektedir. Tanı anında çoğunlukla kronik komplikasyonlar henüz ortaya çıkmamıştır. Semptomların başlangıcı genellikle hızlıdır. Poliüri, polidipsi, kilo kaybı yakınmaları, halsizlik mevcuttur. Klinik 14 semptomlar ancak pankreas beta hücre rezervi %20’nin altına indikten sonra kendini gösterir. Mutlak insülin tedavisi gerektirir [19]. 2.1.9. Tip 2 diabetes mellitus Tip 2 diyabet dünya çapında 200 milyon bireyi etkileyen önemli bir sağlık sorunudur [46]. Hastalık periferik dokularda insülin direnci ve pankreas beta hücrelerinin insülin salgılama defektiyle karakterizedir [47]. Aile öyküsü hemen hepsinde mevcuttur. Daha çok ileri yaştaki kişilerde, sedanter yaşam suren, obezlerde görülür. Ancak obez olmayanlarda da görüldüğü bilinmekle birlikte etiyolojik sınıflamada bu önem kazanır. Buna göre, obez tip II DM’ lilerde insülin direnci daha önemli iken, nonobez DM’ lilerde insulin sekresyon bozukluluğu birinci plandadır. Semptomların başlangıcı yavaştır. Genelde 45 yaş üzeri ilk belirtiler başlar. İnsülin tedavisi çoğunlukla gerekmez. Tip 2 diyabetliler hastalıklarının başlangıcında ve sıklıkla çok uzun bir süre insülin ihtiyacı olmaksızın yaşamlarını sürdürebilmektedirler. Bu nedenle Tip 2 diyabet; İnsüline Bağımlı Olmayan Diyabet (NonInsulin-Dependent Diabetes Mellitus= NIDDM) olarak da isimlendirilmektedir [20]. Patogenezinde üç önemli faktör rol oynar; bunlardan ilki, periferik dokularda insülin direnci kusuru bulunmasıdır. Diğerleri ise pankreastan insülin salınım kusuru ve karaciğerde glukoz üretiminin artmasıdır. İlk tanı aldığında kronik komplikasyonlar vardır. Ketoasidoz genelde beklenmez. Ancak yüksek hiperglisemi ve hiperosmolarite durumlarında nadiren ketoasidoz koması gelişir. Bu hastalarda en sık görülen koma şekli, hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır [28, 48]. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle indeksi (BMI) < 20 kg/m2 ile BMI > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidansinin 0,8'den 72'ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BMI’ den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Çin' de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir [49,50]. 15 Tip 2 diabet hastalarında genellikle diabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler. Patogenezinde ağırlıklı olarak insülin direnci rol oynamasına rağmen kesin etiyoloji bilinmemektedir. Genetik faktörler tip 1 DM'a göre kesinlikle daha fazla rol almaktadır. Tek yumurta ikizi çalışmalarında %75'in üzerinde bu hastalıkta beraberliğin var olduğu gösterilmiştir [25]. Tip 2 diyabetin patogenezi karmaşık olup baslıca üç patofizyolojik fenomen ile karakterizedir. • İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci • Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon bozukluğu (insülin salgılanma defekti) • Karaciğerde glukoz üretiminde artış [51]. Tip 2 DM’te insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir; 1. Preklinik Diyabet Dönemi (Normoglisemik Hiperinsülinemik Evre) Tip 2 DM’in henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Ancak mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sınırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme Tip 2 DM ‘ların birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem de denilmektedir. Bu nedenle preklinik dönem diyabetin sık görüldüğü ailelerdeki sağlıklı bireylerde araştırılabilir. 2. Glukoz İntoleransı (Postprandiyal Hiperglisemik Hiperinsülinemik Evre) Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyalglisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde 16 tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır. 3. Erken Klinik Diyabet Dönemi (Hiperglisemik Hiperinsülinemik Evre) İnsülin direncinin giderek artması ile karaciğerde glukoz yapımı artarak artık açlık hiperglisemisi ortaya çıkar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır. 4.Klinik Diyabet Dönemi (Hiperglisemik Hipoinsülinemik Evre) APG 140mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar [52]. Çizelge 2.3. Tip 1 ve Tip 2 diyabetin karşılaştırılması TİP 1 TİP 2 Başlangıç yaşı Genç Daha yaşlı >40 Vücut ağırlığı Normal ya da İnce Obez Semptomlarınların Başlangıcı Genellikle hızlı Genellikle Yavaş Ketoasidoz Yaygın Ender HLA ile ilişki Var Yok Adacık hc. Antikoru Var Yok İnsülin Evet Hayır İnsülin direnci Genellikle yok Genellikle var 2.1.10. İnsülin direnci İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, glikoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır [53-54]. 17 İnsülin direnci; insüline karşı biyolojik yanıt olarak, insülinin metabolik etkileri yanında büyüme, farklılaşma, DNA sentezi, gen transkripsiyonunun düzenlenmesi üzerine olan etkilerini de kapsamaktadır [55-56]. Hemen hemen tüm tip 2 diyabet hastalarında insülin direnci olmasına rağmen, henüz diyabetin gelişmediği ancak metabolik sendroma sahip olduğu çok daha fazla sayıda hastada insülin direnci gösterilmiştir [57]. İnsüline karşı in vivo biyolojik yanıtlar, insülinin konsantrasyonuna, salınım hızına ve dolaşımda kalma süresine bağlı olarak değişebilir. İnsülinin biyolojik etki gösterebilmesi için, pankreas beta hücresinden salgılanması gerekmektedir. Portal yolla sistemik dolaşıma katılması, dolaşımdan interstisyuma gecmesi ve hedef dokulara ulaşarak bu dokuların hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanmasıyla, var olan insülin hücre içine girerek hormonun etkisini gercekleştirecek bir dizi post reseptör olayı başlatır. Bu basmakların birinde veya birkaçında gerçekleşebilecek bir aksama sonuçta organizmanın insüline subnormal yanıt vermesi ile sonuçlanır. Bu nedenle insülin direnci, birçok organ sistemini etkileyen ve ciddi metabolik sorunlara yol açan kompleks hücresel bir bozukluktur. Kısaca insülin direnci hem endojen hemde eksojen insüline normal yanıtın bozulması, ya da hücre, doku veya organizmanın kantitatif olarak normal yanıtının ortaya çıkması için gerekli insülin miktarının normalden fazla olduğu bir durum olarak tanımlanabilir [55-56]. Yakın zamana dek insülin direncinin; karaciğer, kas ve yağ dokusuyla sınırlı olduğu düşünülürken bugün özelllile knock-out fare modelleri ile β hücresi hatta sinir hücrelerinde bile insülin direnci olduğu bilinmektedir [58,59,60,61]. İnsülin direnci, bir seri fizyolojik durumda (puberte, gebelik, sedanter yaşam, yüksek yağlı diyet), bazı metabolik bozukluklarda (tip 2 DM, kontrolsüz tip 1 DM, diyabetik ketoasidoz, ağır malnütrisyon, obezite, dislipidemi, esansiyel HT, insülin tedavisi sonucu gelişen hipoglisemi), hastalıklarda ve ilaç alımlarında (kortikosteroidler, diüretikler, β blokerler) görülebilir [62,63,64,65,66]. 2.2. Çinko Çinko mavimsi beyaz renkte, atom ağırlığı 65.37 gr/mol, atom numarası 30, spesifik ağırlığı 7.13 g/cm3, erime noktası 419.4 ºC olan bir metaldir. Çinko doğada daima bileşikleri halinde bulunur. Bunlardan en önemlileri çinko sülfür (ZnS) ve çinko karbonattır (ZnCO3) [67, 68]. 18 Çinko insan vücudunda en çok bulunan ikinci eser elementtir ve gen ekspresyonu, DNA sentezi, enzimatik kataliz, hormonların depolanması ve salınımı, nörotransmisyon, hafıza ve görme, büyüme ve gelişme gibi pek çok metabolik olaya katılmaktadır [69]. Çinkonun vücuttaki rolü şimdi daha iyi bilinmektedir. Pek çok immün ve hormonal olaylar ve 300’den fazla enzimin aktivitesi çinkoya bağlıdır. Çinko; alkol dehidrojenaz, glutamik asit dehidrojenaz, ürikaz, böbrek fosfatazı, karboksipeptitaz, eritrositik karbonik anhidraz gibi enzimlerin de yapıtaşıdır. Bu enzimlerden karbonik anhidraz birçok türde, yaşam için önemli olan bir enzimdir. Bu enzim organizmada pH değerinin belli sınırlar arasında tutulmasını sağlayan reaksiyonu katalizler [70]. Diğer yandan yarayı korumak ve yara iyileşmesini hızlandırmak için çinko oksit ve diğer çinko türevlerinin eski çağlardan beri kullanıldığı bilinmektedir. Yara iyileşmesinde, çinkonun kollajen metabolizmasını ilgilendiren çeşitli basamaklarda önemli rolleri vardır [71]. Bu nedenle çinko eksikliğinde, hücre çoğalması, yara iyileşmesi, kemik oluşumu, membran stabilitesi, büyüme ve gelişme, gebelik, fertilite, beyin fonksiyonları, tat ve iştah gibi pek çok fizyolojik işlevlerde aksamalar ortaya çıkmaktadır. Dr. Prasad tarafından gelişme geriliği, hepatosplenomegali, toprak yeme, demir eksikliği, mental letarji gibi bazı klinik bulgulardan çinko eksikliğinin sorumlu olabileceği düşünülmüştür [72]. Çinko eksikliği ilerleyince büllöz püstüler dermatit, alopesi, kilo kaybı, diyare, nöropsikiyatrik bozukluklar, tekrarlayan enfeksiyonlar ve tedavi edilmediği zaman ölüm görülür [73,74]. Yetişkin bir organizmada toplam çinko miktarı 1.4-2.5 gr arasındadır. Belirtilen bu çinkonun yaklaşık 1/6’sı dokularda proteine bağlı olarak bulunur. Kemik ve dişlerde de çinko konsantrasyonu oldukça yüksektir [75,76]. En fazla çinko prostatda bulunmaktadır. Pankreastaki çinko miktarı da diğer organlara göre hiç de azımsanmayacak düzeydedir. Pankreastaki çinko insülin ile birleşmiş haldedir. İnsülin pankreasta çinko bileşiği halinde depo edilir [77]. Normal insan kanındaki çinkonun %75-88’i eritrositlerde, %12-22’si plazmada, %3’ü ise lökositlerde bulunur. Serumda çinko konsantrasyonu, plazmadakinden yaklaşık %16 daha yüksektir. Bu fark; pıhtılaşma sırasında trombositlerin parçalanmasına, plazma dilüsyonunun hafifçe yüksek olmasına ve hemolize bağlıdır [78]. Eritrositlerde çinko miktarı, plazmanın yaklaşık 10 katıdır. Çünkü eritrositler, çinko içeren karbonik anhidraz 19 gibi enzimler yönünden zengindir. Biyolojik sistemlerde sadece 2+ değerlikli olarak bulunan çinko, demir ve bakırdan farklı olarak oksidasyon veya redüksiyona uğramaz [74]. Redoks aktivitesinin olmaması nedeniyle bağlandığı proteini dayanıklı hale getirir. Karbonhidrat, protein, lipid, nükleik asit, hem sentezi, gen ekspresyonu, üreme ve embriyogeneziste de görevleri vardır [1,2]. Metabolizmasında başlıca rol oynayan organ karaciğerdir. Besinlerle organizmaya alınan çinkonun az bir kısmı bağırsaklardan emilir ve daha sonra organ ve dokulara taşınır. Buralarda da yapılarını oluşturduğu enzimlere dahil olur [70]. Çinko kanda, çoğunlukla albümin (%60-70), Z2-makroglobülin (%30-40) ve daha düşük oranda da transferin ve serbest amino asitlerle taşınmaktadır [74]. Bağırsaklardan emilen çinko, transferine bağlı olarak büyük oranda karaciğere taşınır. Kemikler ve sinir sistemi tarafından çinko alımı göreceli olarak yavaştır. Kemiklerdeki çinko, metabolik kullanım için kolayca serbestleşmez. Çinkonun en hızlı birikimi ve dönüşümü pankreas, karaciğer, böbrek ve dalakta gerçekleşir. Çinko biyolojik membranlardan pasif difüzyonla geçemez. Bu nedenle çinkonun hücreye alınması veya hücreden dolaşıma geçmesi için özel taşıyıcı sistemler gerekmektedir [79]. 2.3. Bakır Bakırın vücuttaki rolü 19. yüzyıldan beri bilinmektedir. Bakırın vücudumuzdaki miktarı çok düşük de olsa, bu değer normal vücut işlevleri için son derece önemlidir. Vücutta toplam 100 mg kadar bulunur. Özellikle mide ve duodenumdan emilir. Günlük diyetle alınan 2-5 miligramının 0.6-1.6 miligramı emildiği tahmin edilmektedir. Barsaklardaki serbest bakır aminoasitlerle kompleks oluşturarak mukozadan geçerler [80]. Emiliminde iki basamaklı enerji bağımlı mekanizmalar görev yapar. Total serum bakırının (114 mikrogram/dl) 7 mikrogram/dl’si albumine, geri kalan kısmı seruloplazmine bağlıdır. Seruloplazmin bazı oksidazlara substrat görevi yapar, bunlardan birisi ferröz demirdir ve demirin hücrelerden plazmaya salınımında ihtiyaç duyulur [81]. Plazma bakırı başta karaciğer olmak üzere dokulara hızlıca (yarılanma ömrü 10-15 dakika) dağılmaktadır. Seruloplazmin bakırın ikinci faz transportundan sorumludur ve karaciğerden dokulara redistürbüsyonu sağlar [82]. Seruloplazmine bağlı Cu plazmayı daha yavaş bir şekilde terk etmektedir (yarılanma ömrü yaklaşık 24 saat). Cu metabolizmasında karaciğer önemli bir role sahiptir. Bakırın bir kısmı karaciğerde depo edilirken çoğu aposeruloplazmin ile birleşerek seruloplazmini oluşturur. Ayrıca demir metabolizmasında, dokuların 20 oluşmasında, enerji üretiminde, santral sinir sisteminde ve beyin fonksiyonlarında önemli rolleri olan enzimlerin yapısında bulunur. Bakırın vücuttan atılımı safra yolu ile olmaktadır. Bir miktarının ise idrarla atıldığı bilinmektedir [83]. Bakır aynı zamanda miyelin oluşumu, melanin pigmenti sentezi ve bağışıklık sistemi fonksiyonlarında görev almaktadır [84]. Bakır vücut çalışmasında görevi olan sitokrom C oksidaz, askorbik asit oksidaz, tirozinaz gibi enzimlerin bileşiminde bulunur. Bu enzimlerin transfer tepkimelerinde önemli rolleri vardır. Örneğin mitokondri de enerji oluşumu, bazı okside edicilerden korunma, melanin ve katekolaminlerin oluşumu için bakır içeren enzimler gerekir. Bakırın en önemli işlevi demirin plazmada taşınmasından önce oksidasyonu ve kollajenin karşıt bağlanmasıyla ilgilidir [85]. Bakır metabolizmasında karaciğerin anahtar rolü oynadığı ancak, bakır fazlalığının da önemli bir risk oluşturacağı bildirilmiştir. Hiperkupremi ile sıkça karşılaşılmaktadır. Normal gebeliğin 3. trimesterinde, subakut ve kronik enfeksiyonlarda, hodgkin lenfoma, akut lösemi, aplastik anemi, hipertiroidi ve hemakromatozis gibi birçok hastalıkta oluşabilir. Daha az sıklıkla da kronik lösemiler, lenfosarkoma, pernisyöz ve demir eksikliği anemisi, kollajen doku hastalıklarında görülebilir [86]. Bu artış diğer akut faz reaktanları gibi seviyesi yükselen kan seruloplazmin artışına bağlıdır. Bakır, biriktikleri dokuların hücre çekirdeklerine bağlanır. Çekirdek ihtiva ettiği nükleik asit ve temel proteinler dolayısı ile bakırın depolanmasında seçkin bir yer oluşturur. Hücre protoplazmasındaki bakırın çoğu metallotiyonein gibi proteinler tarafından toplanır [85]. Hipokupremi ise daha az sıklıktadır. Sebebleri arasında; diyetle yetersiz alım, kwashiorkır, çölyak hastalığı, tropical ve nontropikal şuprular, idiyopatik hipoproteinemiler, nefrotik sendrom, wilson hastalığı, menkes kinky hair sendromu sayılabilir. İnsanlarda nadir bir hastalık olan ve X’e bağlı resesif geçen menkes kinky hair sendromudur. Bu sendrom Xq13.3 geninde yer almaktadır [87] 2.4. Seruloplazmin Seruloplazmin (Cp) insan plazmasında bakırın baslıca tasıyıcısı olup sağlıklı bireylerde dolasımdaki total bakırın yaklasık %90- 95’i yapısında bulunur [88] Seruloplazmin (Cp), molekül agırlıgı 132 000 olan, herbir molekülünde 6 bakır atomu içeren ve %7- 8’i karbonhidrat olan [89] bir glikoproteindir. Yapısındaki karbonhidrat içerigini sialik asit 21 oluşturur. Başlıca karaciğerde sentezlenen Cp aynı zamanda inflamasyon ve doku hasarı gibi durumlarda ılımlı yanıt gösteren bir akut faz proteinidir [89]. Seruloplazmin karaciğerde önce aposeruloplazmin olarak sentezlenir ve golgi organelinde 6- 7 bakır atomu bagladıktan sonra holoseruloplazmin olarak plazmaya salınır [90,91]. Seruloplazmin antioksidan özelliğe sahip bir metalloenzim olmasına rağmen artan seviyelerde vaskülopatik etkiyi teşvik eder [92]. Plazmadaki bakırın yüzde 90′ından fazlası serüloplazminle birleşmiş durumdadır. Serüloplazmin karaciğer hücrelerinden çıkar. Görevi, vücudun çeşitli hücrelerine bakır taşımaktır. Patolojik durumlarda serüloplazmin miktarı yetersiz olabilir. Bu eksiklik kandaki serbest bakırın artmasına yol açar. Bakır çeşitli dokularda birikerek özellikle sinir dokusuna ve karaciğere (Wilson hastalığı) zarar verir. 22 23 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmada; Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalına bağlı Obezite ve Diyabet Polikliniğine Ocak 2013- Haziran 2013 tarihleri arasında başvuran 50 tip 2 diyabet hastası ve aynı tarihler arasında Hormon Polikliniğine başvuran 30 sağlıklı gönüllüden alınan kanlar, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Araştırma Laboratuvarında çalışıldı. Çalışma öncesi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulundan bilimsel araştırma izni alındı. Çalışmayla ilgili olarak aday katılımcı ön bilgilendirmesi yapıldı. Kabul edenlere “Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu” esas alınarak çalışma ile ilgili ayrıntılı bilgiler verildi ve imzaları alındı. 3.1. Deney Grupları Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Obezite ve Diyabet Polikliniğine başvuran 23 erkek ve 27 kadın diyabet hastasının seçiminde şu kriterler dikkate alınmıştır; - HbA1c değerleri ve açlık, tokluk kan şekerlerine bakılarak önceden diyabet tanısı almış olup, Diyabet- Obezite Kliniği tarafından aylık ve üç aylık kontroller ile takip edilmekte olan hastalar, - Tip 2 diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyonu (nefropati, retinopati, diyabetik ayak) bulunmayan hastalar, - Malnutrisyonu ve organizmada emilim bozukluğu meydana getirecek herhangi bir rahatsızlığı olmayan hastalar seçilmiştir. Bununla beraber multivitamin kullanan, dışarıdan çinko, bakır takviyesi alan ve böbrek hastalığı bulunan vakalar çalışmamızdan dışlanmıştır. Kontrol grubu ise bilinen (tanı konmuş) herhangi bir hastalığı olmayan, biyokimyasal parametreleri normal sınırlar içerisinde olan 12 erkek ve 13 kadın denekten oluşmaktadır. 3.2. Kullanılan Cihazlar 1. AA-7000 Seri Shimadzu atomic absorpsion spektrofotometresi 2. Aquabath Barnstead lab-line su banyosu 3. Velp Scientifica (EUROPE) vorteks 24 4. Shimadzu UV-1601 visible spektrofotometre 5. Precisa 205ASCS Hassas terazi 6. Otomatik pipet Acura 825 Socorex 7. Nüve NF800 santrifüj cihazı 3.3. Kullanılan Kimyasallar 1. P-Fenilen Diamin (PPD) (MERCK) 2. Sodyum asetat(MERCK) 3. Asetik asit (MERCK) 4. Sodyum azid (MERCK) 5. Çinko standartı1000mg/L Zn (MERCK) 6. Bakır standartı1000 mg/L Cu (MERCK) 7. Çinko + bakır kontrolü (IMMUCHROM) 3.4. Yöntemlerin Uygulanması 3.4.1. Serum çinko analizi Çinko çalışması için standart hazırlama Ana stoktan 100 µl alınarak 9900 µl deiyonize su ile ara stok elde edilir. (1/10 dilüsyon). Ara stoktan seri dilüsyonlarla 4 standart hazırlanır. Çizelge 3.1. Çinko İçin Dilüsyon Oranları Eklenen miktar Deiyonize su Dilüsyon oranı 4. tüp Ara stoktan 800 µl 9200 µl 1∕1250 3. tüp 4.tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕2500 2. tüp 3. tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕5000 1. tüp 2. tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕10000 Hazırlanan standartlar sırayla cihazda okutulur ve lineer bir grafik elde edilir. Standart sapmanın 1 (r=1), absorbansın 22000 olması hedeflenir. Düşük ve yüksek kontroller okutulur. Her hasta serumu 1/10 oranında dilüe edildikten sonra cihazda okutulur. Her hasta için 3 okuma yapılıp ortalama değer alınır. 25 0,225 0,2 0,175 0,15 A 0,125 b s 0,1 0,075 0,05 0,025 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Conc Çinko Kalibrasyon Eğrisi Şekil 3.1. Çinko Kalibrasyon Eğrisi 3.4.2. Serum bakır analizi Bakır çalışması için standart hazırlama Ana stoktan 100µl alınarak 9900µl deiyonize su ile arastok elde edilir. (1/100 dilüsyon) Ara stoktan seri dilüsyonlarla 7 standart hazırlanır. Çizelge 3.2. Bakır İçin Dilüsyon Oranları Eklenen miktar Deiyonize su Dilüsyon oranı 7.tüp Ara stoktan 1600 µl 8400 µl 16∕10000 6.tüp 7.tüpten 5000 µl 5000 µl 8∕10000 5.tüp 6.tüpten 5000 µl 5000 µl 4∕10000 4.tüp 5.tüpten 5000 µl 5000 µl 2∕10000 3.tüp 4.tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕10000 2.tüp 3.tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕20000 1.tüp 2. tüpten 5000 µl 5000 µl 1∕40000 26 Hazırlanan standartlar sırasıyla cihazda okutulur ve lineer bir grafik elde edilir. Standart sapmanın 1 (r=1), absorbansında 75000 olması hedeflenir. Düşük ve yüksek kontroller okutulur. Her hasta serumu 1/10 oranında dilüe edildikten sonra cihazda okutulur. Her hasta için 3 okuma yapılıp ortalama değer alınır. 0,15 A b 0,125 s 0,1 0,075 0,05 0,025 0 0 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 Conc Bakır Kalibrasyon Eğrisi Şekil 3.2. Bakır Kalibrasyon Eğrisi 3.4.3. Serum seruloplazmin aktivitesi tayini Seruloplazmin aktivitesi, p-fenilen diamin oksidaz yöntemi ile tayin edildi. Metod, seruloplazminin p-fenilen diaminin oksidasyonunu katalizleyerek mavi mor bir bileşiğe dönüşmesi esasına dayanmaktadır. Çözeltiler 1. Sodyum Asetat (0.2 mol/L) 2. Asetik Asit (0.2 mol/L) 3. Asetat Tamponu (0.1 mol/L, pH=5.45, 37 °C’da): Yaklaşık 430 ml sodyum asetat (0.2 mol/L) üzerine 70 ml asetik asit solüsyonu (0.2 mol/L) eklenir. Bu karışıma 400 ml deiyonize su konarak solüsyonun sıcaklığı 37 °C’ a getirilir ve pH’sı 5.45’e ayarlanır. Hacim distile su ile litreye tamamlanır. 27 4. Sodyum Azid (1.5 mol/L) 5. PPD Tampon Solüsyonu (27.6 mmol/L): Kullanmadan hemen önce 500 mg p-fenilen diamin dihidroklorit tartılarak 75 ml asetat tamponu (0.1 mol/L, pH=5.45) içerisinde çözülür. Solüsyonun ısısı 37 °C’ a getirildikten sonra pH’sı 1 mol NaOH ile 5.45’e ayarlanır. Hacim asetat tamponu ile 100 ml’e tamamlanır.(Solüsyon karanlıkta 3 saat dayanıklıdır.) Yöntem 1. Her hastaya ait bir numune ve bir de kör tüp olmak üzere 2 ayrı tüp alınır. Numune ve kör tüplerine 2 ml asetat tamponu (pH=5.45) konur. Her iki tüpe de 0.1 ml serum eklenir ve tüpler 37 °C’da 5 dakika bekletilir. 2. PPD tampon solüsyonundan numune ve kör tüpüne 1 ml eklenir. Tüm tüpler 37 °C’da ve karanlıkta 5 dakika bekletilir. Bu süre sonunda kör tüpüne 50 µl sodyum azid konup karıştırılır ve tüpler tekrar 37 °C’ a konur. 3. 25 dakika sonra numune tüpüne 50 µl sodyum azid eklenerek reaksiyon durdurulur. Numune ve kör tüpü deiyonize suya karşı 530 nm dalga boyunda spektrofotometrede okunur. Renk şiddeti 6 saat dayanıklıdır. Aşağıdaki formüller kullanılarak seruloplazmin aktivitesi ve konsantrasyonu hesaplanır. Cp aktivitesi (Ü) = (Nu OD-KOD) x 1000 Normal değerler: 280 - 570 Ü. Cp tayininde kullandığımız bu yöntemin C.V. değeri %1,8 bulunmuştur. 3.5. İstatistiksel Değerlendirme Çalışmadan elde edilen verilerin değerlendirilmesi amacıyla SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 15 kullanılmıştır. Hasta (diyabet) ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak fark olup olmadığı “Bağımsız Gruplarda Student T Testi” ve bu parametreler arasındaki korelasyonlar ise “Pearson Korelasyon Katsayısı” ile araştırılmıştır. Bütün istatistiksel analizlerde önemlilik seviyesi olarak p<0.05 değeri kabul edilmiştir. 28 29 4. BULGULAR 4.1. Çinko İçin Bulunan Sonuçlar Çalışmada hasta grubunda erkek ve kadın, kontrol grubunda erkek ve kadın cinsiyet gruplarına göre elde edilen çinko miktarının ortalamalarına ait tanımlayıcı bilgiler Çizelge 4.1’de verilmiştir. Çizelge 4.1. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre çinko için elde edilen sonuçlar Grup Hasta Cinsiyet n Ortalama Standart sapma Erkek 23 99,52 17,11 Kadın 27 96,07 10,18 0.383 P Kontrol Erkek 12 94,75 22,78 Kadın 18 111,06 18,32 P 0.039 * Hasta (genel) 50 97,66 13,76 Kontrol (genel) 30 104,53 21,44 0.084 P Erkek Hasta 23 99,52 17,11 Kontrol 12 94,75 22,78 0.490 P Kadın Hasta 27 96,07 10,18 Kontrol 18 111,06 18,32 P * p < 0.05 ** p < 0.01 0.004 ** 30 Çizelge 4.1’deki verilerin incelenmesinden, çinko miktarının ortalaması hasta-erkek grubunda 99,52±17,11 µg/dl ve hasta-kadın grubunda 96,07±10,18 µg/dl olarak tespit edilmiştir. Hastalarda erkek ve kadınların çinko miktarı ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). Kontrol grubunda ise erkeklerin çinko miktarı ortalaması (94,75±22,78 µg/dl) kadınların ortalamasından (111,06±18,32 µg/dl) anlamlı derecede düşüktür (p<0,05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin, çinko miktarı ortalaması sırasıyla hasta grubunda 97,6613,76 µg/dl; kontrol grubunda 104,53 ±21,44 µg/dl olarak tespit edilmiş ve grupların çinko ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p>0.05). Ayrıca erkek cinsiyetinde hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark bulunmazken (p>0.05), kadın cinsiyetinde kontrol grubunun çinko miktarı ortalaması hasta grubundan anlamlı derecede yüksek olarak tespit edilmiştir (p<0.01). Çizelge 4.1’deki verilere ait bilgilerin şekilsel gösterimi Şekil 4.1’de verilmiştir. Şekil 4.1. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre çinko değerlerinin ortalamalarının değişimi 4.2. Bakır İçin Bulunan Sonuçlar Çalışmada hasta grubunda erkek ve kadın, kontrol grubunda erkek ve kadın cinsiyet gruplarına göre elde edilen bakır miktarının ortalamalarına ait tanımlayıcı bilgiler Çizelge 4.2’de verilmiştir. 31 Cizelge 4.2. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre Bakır için elde edilen sonuçlar Grup Hasta n Ortalama Standart sapma Erkek 23 109,35 26,78 Kadın 27 137,93 32,54 P Kontrol 0.002 ** Erkek 12 121,33 16,72 Kadın 18 135,78 21,94 P 0.029 * Hasta (genel) 50 124,78 33,03 Kontrol (genel) 30 130,00 20,98 0.440 P Erkek Hasta 23 109,35 26,78 Kontrol 12 121,33 16,72 P Kadın Hasta 27 137,93 32,54 Kontrol 18 135,78 21,94 P * p < 0.05 0.030 * 0.808 ** p < 0.01 Çizelge 4.2’deki verilerin incelenmesinden, bakır miktarının ortalaması hasta grubu erkeklerde 109,3526,78 µg/dl ve hasta grubu kadınlarda 137,9332,54 µg/dl; kontrol grubu erkeklerde 121,3316,72 µg/dl ve kontrol grubu kadınlarda 135,7821,94 µg/dl olarak bulunmuştur. Her iki grupta da kadınların bakır miktarı ortalamasının erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0.05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin bakır miktarı ortalaması sırasıyla hasta grubunda 124,7833,03 µg/dl, kontrol grubunda 130,0020,98 µg/dl olarak tespit edilmiş ve grupların bakır ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı bulunmuştur (p>0.05). Çizelge 4.2’deki verilere ait şekilsel gösterim Şekil 4.2’de verilmiştir. 32 Şekil 4.2. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre bakır değerlerinin ortalamalarının değişimi 4.3. Seruloplazmin İçin Bulunan Sonuçlar Çalışmada hasta grubunda erkek ve kadın, kontrol grubunda erkek ve kadın cinsiyet gruplarına göre elde edilen seruloplazmin miktarının ortalamalarına ait tanımlayıcı bilgiler Çizelge 4.3’de verilmiştir. Çizelge 4.3. Hasta ve Kontrol gruplarında cinsiyet alt gruplarına göre seruloplazmin için elde edilen sonuçlar Grup Hasta Kontrol Cinsiyet Erkek Kadın P Erkek Kadın P Hasta (genel) Kontrol (genel) P Hasta Erkek Kontrol P Hasta Kadın Kontrol P * p < 0.05 ** p < 0.01 n 23 27 12 18 50 30 23 12 27 18 Ortalama 372,48 401,70 0.327 292,17 327,22 0.239 388,26 313,20 0.001 ** 372,48 292,17 0.008 ** 401,70 327,22 0.026 * Standart sapma 85,48 117,59 66,06 85,03 105,09 78,73 85,48 66,06 117,59 85,03 33 Çizelge 4.3’deki verilerin incelenmesinden, seruloplazmin miktarının ortalaması hastaerkek grubunda 372,48±85,48mg/dl ve hasta-kadın grubunda 401,70±117,59 mg/dl; kontrol-erkek grubunda 292,17±66,06 mg/dl ve kontrol-kadın grubunda ise 327.22±85,03 mg/dl olarak bulunmuştur. Hem hasta hem de kontrol grubunda erkek ve kadınlar arasında seruloplazmin miktarının ortalamaları bakımından anlamlı fark yoktur (p>0.05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin seruloplazmin miktarı ortalaması sırasıyla hasta grubunda 388,26105,09 mg/dl; kontrol grubunda 313,2078,73 mg/dl olarak tespit edilmiş ve hasta grubunun seruloplazmin ortalamasının kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (p<0.01). Ayrıca hem erkek hem de kadınlarda hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark vardır (p<0.05). Çizelge 4.3’deki verilere ait bilgilerin şekilsel gösterimi Şekil 4.3’de verilmiştir. Şekil 4.3. Grup (hasta-kontrol) ve cinsiyet (erkek-kadın) gruplarına göre seruloplazmin değerlerinin ortalamalarının değişimi 4.4. Çinko, Bakır ve Seruloplazmin Arasındaki Korelasyon Sonuçları Hasta grubunda çinko, bakır ve seruloplazmin miktarı arasındaki korelasyon incelenmiş ve sonuçlar Çizelge 4.4’de verilmiştir. 34 Çizelge 4.4. Çinko, bakır ve seruloplazmin miktarı arasındaki korelasyonlar Bakır Seruloplazmin Çinko -0,179 -0,081 Bakır 1 0,545** ** p < 0.01 Yapılan korelasyon analizi sonucunda çinko-bakır arasındaki ilişki (r=-0,179) ile çinkoseruloplazmin arasındaki ilişkinin (r=-0,081) negatif yönde çok zayıf ve istatistiksel olarak anlamsız olduğu (p>0.05), bakır-seruloplazmin arasındaki pozitif yönde olan ilişkinin ise istatistiksel olarak anlamlı olduğu (p<0.01) tespit edilmiştir. Bakır ile seruloplazmin arasındaki korelasyon Şekil 4.4’de gösterilmiştir. Şekil 4.4. Hasta grubunda bakır ile seruloplazmin arasındaki korelasyon 35 5. TARTIŞMA Diabetes Mellitus (DM), genetik ve immün yapının neden olduğu bir seri patolojik olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülinin, mutlak veya göreceli azlığı veya etkisizliği sonucu; protein, karbonhidrat ve yağ metabolizmalarında bozukluklara yol açan, kronik, metabolik bir hastalıktır [1, 2]. Dünya üzerinde yaklaşık 150 milyon insanın bu hastalıktan etkilendiği ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir [93,94]. Tip 2 DM’un yaygınlığı arttıkça, DM ve komplikasyonlarına bağlı morbidite ve mortalite de artmaktadır. Diyabetin koroner kalp hastalığı, kronik böbrek yetmezliği, retinopati, nefropati gibi çok ciddi birçok komplikasyona yol açtığı bilinmektedir [28]. Çinko, insan vücudunda, gen ekspresyonu, DNA sentezi, enzimatik kataliz, hormonların depolanması ve salınımı, büyüme ve gelişme, nörotransmisyon, hafıza ve görme gibi metabolik olaylarda, önemli rol oynamaktadır Çinko organizmada demirden sonra en çok bulunan eser elementtir [95]. Çinkonun, insülin fizyolojisine doğrudan karıştığı bilinmektedir. İnsülin çinko bulunduran kristaller şeklinde pankreas hücrelerinde depolanır. Zn; insülinin yapısına katılmakla birlikte aktivitesinde ve depolanmasında da görev alır [96]. Bakır insan vücudunda üçüncü olarak en çok bulunan eser elementtir. Bakır vücutta, enzimlerle kombine olmuş şekilde yani metalloenzim olarak (Seruloplazmin ve superoksit dismutaz gibi) bulunur. Bu enzimler redox reaksiyonlarında ve antioksidan savunmada büyük rol oynar. Bakırın, yapısal olarak insülin benzeri bir yapıya sahip olduğu ve lipogenezi teşvik ettiği öne sürülmüştür. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar diyabetik hastaların anormal serum bakır düzeyine sahip olabileceğini göstermiştir [97]. Seruloplazmin, insan plazmasında bakır içeren başlıca protein olup sağlıklı bireylerde dolaşımdaki total bakırın yaklaşık %90-95’ini yapısında bulundurur. Karaciğerde sentezlenen Cp aynı zamanda inflamasyon ve doku hasarı gibi durumlarda ılımlı yanıt gösteren bir akut faz proteini olarak kabul edilmektedir [89]. Seruloplazmin serbest oksijen radikallerinin oluşumunu ve lipid peroksidasyonunu engelleyerek, dokularda ve plazmada bulunan serbest radikallerin zararlarını önlemektedir [98]. 36 Yaptığımız çalışmada, çinko miktarının ortalaması, hasta-erkek grubunda 99,52±17,11 µg/dl ve hasta-kadın grubunda 96,07±10,18 µg/dl olarak tespit edilmiştir. Hastalarda erkek ve kadınların çinko miktarı ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05).Kontrol grubunda ise erkeklerin çinko miktarı ortalaması (94,75±22,78 µg/dl) kadınların ortalamasından (111,06±18,32 µg/dl) anlamlı derecede düşüktür (p<0,05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin çinko miktarı ortalaması sırasıyla hasta grubunda 97,6613,76 µg/dl; kontrol grubunda 104,53±21,44 µg/dl olarak tespit edilmiş ve grupların çinko ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı bulunmuştur (p>0.05). Ayrıca erkek cinsiyetinde hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark bulunmazken (p>0.05), kadın cinsiyetinde kontrol grubunun çinko miktarı ortalaması hasta grubundan anlamlı derecede yüksek olarak tespit edilmiştir (p<0.01). Bakır miktarının ortalaması hasta grubu erkeklerde 109,3526,78 µg/dl ve hasta grubu kadınlarda 137,9332,54 µg/dl; kontrol grubu erkeklerde 121,3316,72 µg/dl ve kontrol grubu kadınlarda 135,7821,94 µg/dl olarak bulunmuştur. Her iki grupta da kadınların bakır miktarı ortalamasının erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0.05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin bakır miktarı ortalaması sırasıyla hasta grubunda 124,7833,03, µg/dl kontrol grubunda 130,0020,98 µg/dl olarak tespit edilmiş ve grupların bakır ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı bulunmuştur (p>0.05) Yaptığımız korelasyon analizi sonucunda çinko-bakır arasındaki ilişki (r=-0,179) ile çinkoseruloplazmin arasındaki ilişkinin (r=-0,081) negatif yönde çok zayıf ve istatistiksel olarak anlamsız olduğu (p>0.05) görülmüştür. Tip 2 diyabetiklerde serum çinko ve bakır incelemeleri çalışmalarında farklı bulgular tespit edilmiştir. Halaçoğlu ve arkadaşları, [99] diabetes mellitus regülasyonunun serum eser elementleri ile ilişkisini araştırmayı amaçladıkları çalışmalarında, 30 iyi kontrollü diyabet hastası, (HbA1c 37 ≤ 6,5) 30 kötü kontrollü diyabet hastası (HbA1c > 6,5) ve 30 diyabeti bulunmayan sağlıklı kadın grubunu incelemişler, demir, magnezyum, çinko preparatı kullanan vakaları çalışmadan dışlamışlardır. Çalışma sonucunda; çinko düzeyi iyi kontrollü diyabet grubunda ortalama 130,33±53,73 µg/dl, kötü kontrollü diyabet grubunda, 101,83±24,84 µg/dl, kontrol grubunda ise 110,47±30,97 µg/dl saptanmış ve istatistiksel olarak tüm gruplar birbiriyle önemli fark göstermiştir. Serum bakır seviyesi ise kötü kontrollü diyabet grubunda, hem iyi kontrollü diyabet grubuna göre, hem de kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Diabetes mellitus komplikasyonlarında bakır, çinko, manganez ve magnezyum durumlarının araştırıldığı bir çalışmada; diyabetlilerde kontrol grubuna göre bakır düzeyi yüksek, çinko düzeyi ise düşük bulunmuş olup diyabetik komplikasyonlar ve bakır yüksekliği arasında pozitif korelasyon bulunmuştur [7]. 2009 yılında tip 2 diyabetik hastalarda serum çinko ve magnezyum düzeyleri üzerine yaş, cinsiyet ve hastaların diyabet sürelerinin etkilerinin araştırıldığı çalışmada, diyabetik hastaların serum çinko seviyelerinin, kontrol grubuna oranla anlamlı ölçüde daha düşük olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Bunun yanında, serum magnezyum düzeylerinde hasta grup ve kontrol grubu arasında belirgin bir farklılık bulunamamıştır [100]. Diyabetli hastalarda serum çinko seviyeleri ve tip 2 diyabette çinko takviyesinin glisemik kontrol üzerine etkisinin araştırıldığı bir diğer çalışmada, diyabet hastalarının ortalama serum çinko değerleri, sağlıklı kontrollere göre önemli ölçüde düşük bulunmuştur. Ayrıca diyabetik grupta serum çinko seviyesi ve bazal HbA1C değerleri arasında negatif korelasyon bulunurken, serum çinko seviyesi ve hastanın eğitim düzeyi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Çinko takviyesinin, tip 2 diyabetiklerde serum çinko seviyesini yükselttiği ve hastanın glisemik kontrollerinin iyileştirilmesinde faydalı olduğu bildirilmiştir. Bu durumda HbA1C seviyesinin de düştüğü tespit edilmiştir [101]. Yine Diabetes Mellitus hastalarının kanındaki magnezyum, çinko ve bakır seviyelerinin araştırıldığı bir çalışmada; diyabetiklerde bakır değeri, kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Serum çinko seviyesi, tip 2 diyabetli hastalarda, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek bulunmuştur. Buna karşın magnezyum seviyesi ise sağlıklı kontrollere göre tip 2 diyabetli hastalarda daha düşük bulunmuştur [102]. 38 2012 yılında Nijeryalı tip 2 diyabet hastalarında serum bakır ve çinko seviyelerinin araştırıldığı bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada; bakır seviyesi, sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diyabetli grupta anlamlı derecede yüksek çıkmıştır. Serum çinko seviyesi ise sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diyabetik hastalarda anlamlı derecede düşüktür. Yapılan değerlendirmeler sonucunda serum çinko ve bakır değerleri, açlık kan şekeri ve diyabet süresi ile herhangi bir ilişki göstermemiştir [97]. Yahya ve arkadaşları [103], diyabetik ve non diyabetik hastalarda çinko, magnezyum ve krom minerallerini araştırdıkları çalışmalarında; diyabetiklerin serum çinko seviyelerini, diyabetik olmayanların çinko seviyelerine göre önemli derecede daha düşük bulmuşlardır. Aynı şekilde diyabetik bireylerde magnezyum ve krom seviyelerinin de çok düşük olduğu gözlemlenmiştir. Yahya ve arkadaşları yaptıkları çalışma sonucunda diyabet hastalarının serum çinko seviyelerinin çok düşük olmasının diyabetik kontrollerini etkileyebileceği sonucuna varmışlardır. Diyabetiklerde ve hipertansif hastalarda serum bakır ve çinko seviyesinin önemini ele alan bir araştırmada; bakır seviyesini kontrol grubuna kıyasla diyabetik hastalarda daha yüksek bulmuştur. Aynı zamanda çinko seviyesi de kontrol grubuna oranla diyabetik grupta anlamlı derecede yüksek bulunmuştur [104]. Serum bakır ve magnezyum düzeylerinin değerlendirildiği başka bir çalışmada; diyabetli hastalarda, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında serum bakır ve HbA1c seviyeleri önemli derecede artmıştır. Ayrıca diyabetlilerde, kontrol grubuna göre serum magnezyum düzeyi önemli derecede düşüktür [105]. Kurtul ve arkadaşları [96] 2007 yılında tip 2 diyabette serum çinko ve bakır değerleri ile cinsiyet ve yaş arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışma yayınlamışlardır. Serum Zn düzeyi diyabetiklerde sağlıklı kişilere göre daha düşük, bakır seviyesi ise daha yüksek bulunmuştur. Her bir yaş grubunda da diyabetiklerde, sağlıklılardan daha düşük Zn ve daha yüksek Cu değeri bulunmuştur. Sağlıklı ve diyabetik kişilerde kadın ve erkeklerin Zn değerleri arasında istatistiksel olarak önemli bir fark bulunmamıştır. Cu seviyesi, kadınlarda erkeklere oranla daha yüksektir. Çalışmanın sonucu olarak; Cu değerlerinin, 39 sağlıklı ve diyabetik grupta yaşla birlikte arttığı ve her bir yaş grubunda, kadınlara ait Cu değerinin erkeklerden daha yüksek olduğu görülmüştür. Ortaya çıkan bu sonuç bizim bulduğumuz serum bakır bulgularımız ile örtüşmektedir. 2014 yılında yapılan tip 2 diabetes mellitusta çinko ve magnezyum durumları ve bunun glisemik durumla olan ilişkisini araştırmaya yönelik yapılan bir çalışmada çinko ve magnezyum seviyeleri, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda önemli ölçüde düşük bulunmuştur. Diyabetiklerde serum glukoz seviyesi ile serum çinko ve magnezyum seviyeleri arasında negatif korelasyon bulunmuştur. Çalışmacılar, kontrol grubuna oranla diyabetiklerde daha düşük olan çinko ve magnezyum seviyelerinin kötü glisemik kontrolle ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır [106]. Evliyaoğlu ve arkadaşlarının [107] 2004 yılında yaptığı, tip 1 diyabetli, obez tip 2 diyabetli ve obez olmayan tip 2 diyabetli hastalarda serum çinko, bakır, magnezyum seviyelerini belirledikleri bir araştırma yapmışlardır. Bu çalışmada üç hasta grubunda serum bakır, çinko ve magnezyum seviyeleri ölçülmüş ve bunların serum kolesterol, trigliserid, glukoz ve HbA1c seviyeleriyle ilişkisi tartışılmıştır. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında serum bakır seviyeleri; tip 1 diyabetli hastalarda, obez tip 2 diyabetlilerde ve obez olmayan tip 2 diyabetlilerde daha yüksek bulunmuştur. Obez tip 2 diyabet hastalarında parametreler arasında herhangi bir korelasyon bulunamamıştır. Tip 2 diyabet grubunda serum bakır ve glukoz seviyeleri arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Tip 1 diyabet grubunda serum bakır ve magnezyum arasında güçlü negatif korelasyon bulunmuştur. Ayrıca serum bakır ve HbA1c seviyeleri arasında pozitif korelasyon bulunurken yine bu grupta, serum magnezyum ve HbA1c seviyeleri arasında güçlü negatif korelasyon bulunmuştur. Görüldüğü gibi bazı çalışmalarda dışlama kriterleri belirtilirken birçok çalışma da belirtilmemiştir. Sonuçların birbirinden farklı bulunması, seçilen hastaların ve kontrol gruplarının yaşına, cinsiyetlerine, diyabet sürelerine, kullandıkları ilaçlara, kan şekeri kontrol durumuna ve diyabete bağlı komplikasyonları bulunup bulunmadığına göre değişkenlik göstermektedir. Literatür taramalarımızda tip 2 diabetes mellituslu hastalarda, seruloplazmin oksidaz aktivitesi ile ilgili fazla çalışma bulunmadığını gördük. Bu açıdan bakıldığında çalışmamız, ilgili literatürü destekleyerek bu konuda yol gösterici olma niteliği taşımaktadır. 40 Çalışmamızda, seruloplazmin aktivitesi ortalaması hasta-erkek grubunda 372,48±85,48mg/dl ve hasta-kadın grubunda 401,70±117,59 mg/dl; kontrol-erkek grubunda 292,17±66,06 mg/dl ve kontrol-kadın grubunda ise 327, 22±85, 03 mg/dl olarak bulunmuştur. Hem hasta hem de kontrol grubunda erkek ve kadınlar arasında seruloplazmin aktivitesi ortalamaları bakımından anlamlı fark yoktur (p>0.05). Cinsiyet farkı gözetmeksizin seruloplazmin aktivitesi ortalaması sırasıyla genel hasta grubunda 388,26105,09 mg/dl; genel kontrol grubunda 313,2078,73 mg/dl olarak tespit edilmiş ve hasta grubunun seruloplazmin ortalamasının kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (p<0.01). Erkek hasta grubu ve kadın hasta grubunda kendi kontrolleri ile karşılaştırıldığında seruloplazmin değerleri kontrol gruplarından istatistiksel olarak önemli derecede yüksek bulunmuştur (p<0.05). Yaptığımız korelasyon analizi sonucu; bakır ve seruloplazmin arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon olduğu (p<0.01) tespit edilmiştir. Tip 2 diyabet ve serum seruloplazmin seviyeleri ile ilgili yapılan bir araştırmada, serum seruloplazmin seviyesi çalışmaya katılan tüm tip 2 diyabet gruplarında, kontrol gruplarına göre önemli ölçüde yüksek çıkmıştır. Buna rağmen seruloplazmin ve kan HbA1c seviyeleri arasında herhangi bir korelasyon bulunamamıştır [108]. Kaur ve arkadaşlarının [109] diyabetik retinopatisi bulunan hastalarda serum haptoglobin, seruloplazmin ve C- Reaktif Protein (CRP) seviyelerini ele aldıkları bir araştırmada; retinopatisi bulunan diyabet hastalarının serum seruloplazmin seviyesi, kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde yüksek bulunmuştur. Bu durum, artan serum viskozitesinin, mikrovasküler bir bozukluğa öncülük ettiğini gösterebilir. Çalışma da sonuç olarak bu proteinlerin diyabetik retinopati için marker görevi yapabilecekleri belirtilmiştir. Azevedo ve arkadaşları [110], diyabetiklerin serum bakır, seruloplazmin ve monoaminoksidaz seviyelerini hastalığın farklı zamanlarında inceledikleri bir çalışma yapmışlardır. 103 diyabet hastası iki gruba ayrılmıştır. Birinci grupta iki yıldan az süredir diyabet hastası olan 53 vaka bulunmaktadır. İkinci grupta ise 10 yıldan fazla süredir 41 diyabet hastası olan 50 vaka yer almaktadır. Kontrol grubu ise 50 normal sağlıklı bireyden seçilmiştir. Çalışma sonucunda, diyabetiklerde serum bakır ve seruloplazmin seviyeleri normal kontrol grubuna göre oldukça yüksek bulunmuştur. Bununla beraber kısa süreli diyabet hastalarında bakır seviyesi, uzun süreli diyabetlilere oranla daha yüksek bulunmuştur. Bu yükseklik istatistiksel olarak anlamlıdır. Ayrıca bakır ve seruloplazmin arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Çalışmamızda ve bu araştırmalarda bulunan sonuçlar diyabetlilerde seruloplazmin aktivitesinin arttığını göstermektedir. Bunun yanı sıra bakır ve seruloplazmin arasında pozitif korelasyon mevcuttur. 42 43 6. SONUÇ Tip 2 Diabetes Mellituslu hastalarda serum çinko, bakır ve seruloplazmin oksidaz aktivitesi düzeylerini araştırmayı amaçladığımız çalışmamızda, çinko parametresinde, erkek cinsiyetinde hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı fark bulunmazken, kadın cinsiyetinde kontrol grubunun çinko miktarı ortalaması hasta grubundan anlamlı derecede yüksektir. Ayrıca cinsiyet farkı gözetmeksizin grupların çinko ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı tespit edilmiştir. Bakır parametresinde, cinsiyet farkı gözetmeksizin grupların bakır ortalamaları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Ancak iki grupta da kadınların bakır miktarı ortalamasının erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir. Seruloplazmin oksidaz aktivitelerine bakıldığında ise, hasta grubu ortalaması kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir. Bununla beraber erkek hasta grubu ve kadın hasta grubu kendi kontrolleri ile karşılaştırıldığında seruloplazmin değerleri kontrol gruplarından istatistiksel olarak önemli derecede yüksek bulunmuştur. 44 45 KAYNAKLAR 1. Braunwald, E., Fauci, AS., Kasper, DL., Hauser, SL., Longo, DL., Jameson, JL. (2001). Harrison’s Principles of İnternal Medicine. (15th Edition). United States of America: McGraw- Hill, 2109-2143. 2. Yenigün, M., Altuntaş, Y. (2001). Her Yönüyle Diabetes Mellitus. (İkinci Baskı). İstanbul. 3. Beletate, V., El Dib, R. P., Atallah, A. (2007). Zinc supplement for the prevention of Type 2 diabetes Mellitus. Cochran Data Base of Systematic Review, 1: CD005525. 4. Nielsen, S. H., Jensen, J. E. (1994). Episodic albuminuria in acute ischemic heart disease. Lancet, 343, 732. 5. Satman, İ., Yılmaz, C., İmamoğlu, Ş. (Editörler). (2009). Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu, İstanbul, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. 6. Viktorínová, A., Toserová, E., Krizko, M., Duracková, Z. (2009). Altered metabolism of copper, zinc, and magnesium is associated with increased levels of glycated hemoglobin in patients with diabetes mellitus. Metabolism, 58, 1477-82. 7. Walter, R. M., Uriu- Haare, J. Y., Olin, K. L., Oster, M. H., Anawalt, D., Critcfield, J. W., Keen, C. L. (1991). Copper, Zinc, Magnesium Status and Complications of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 14(11), 1050-1056. 8. Godeny, S., Borbely- Kiss, I., Koltay, E., Lszlo, S., Szabo, G. (1986). Determination of Trace an Bulk Elements in Plasma and Erithrocytes of Diabetic Pregnant Women By Pixe Method. İnternational Journal Gynecology and Obstetrics, 24, 201-207. 9. Kinlaw, W. B., Levine, A. S., Morley, J. E., Silvis S. E., Mcclain, C. J. (1983). Abnormal Zinc Metabolism in Type 2 DM. American Journal of Medicine, 75, 273277. 10. Nobels, F., Rillaerts, E., D’hollander, M., Gaal, L. V., Leeuw, I. D. (1986). Plasma Zinc Levels in Diabetes Mellitus: Relation to Plasma Albumin and Amino Acids. Biomedicine- Pharmacoteraphy, 40(2), 57-60. 11. Yılmaz, M. T. (1997). Editörden. Galenos Aylık Sağlık Meslek Dergisi, 1, 3. 12. Yenigün, M., Ener, N. (2001). Diabetes Mellitus Tarihçesi., M. Yenigün (editör), Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul; 370–372. 13. Powers, A. C. (2005). Diabetes Mellitus. In D. L. Kasper, A. S. Fauci, D. L. Longo, E. Braunwald, S. L. Hauser, J. L. Jameson, (Eds.), Harrison’s Principles of İnternal Medicine. Sixteenth Edition. USA, McGraw Hill, 2152- 80. 46 14. Nathan, D. M., Cagliero, E. (2001). Diabetes mellitus. In P. Felig, A. L. Frothman (Eds.), Endocrinology & Metabolism. Fourth İnternational Edition. USA, Mc Graw Hill, 827-926. 15. Bağrıaçık, N. (1997, 18-19 Aralık ). Dibetes Mellitus tanımı, tarihçesi, sınıflaması ve sıklığı. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitim Sempozyumunda sunuldu, İstanbul. 16. Hatemi, H. (1996). Diabetes Mellitusun Tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi, 1, 497–499. 17. Warren, J. H., Rich, S. S., Krolewski, A. S. (1994). Epidemiology and genetics of diabetes mellitus. In C. R. Kahn, G. C. Weeir (Eds.), Diabetes Mellitus. Lea&Febiger Philadelphia, pp. 201-205. 18. Watkins, P. J., Drury, P. L., Howell, S. L. (1996). Diabetes and its a management (Fifth Edition). Blackwell Companion, 3. 19. Aktaş, S. (2006). Tip2 Diyabetes Mellitus ve CRP, Fibrinojen, Mikroalbüminüri ile İlişkisi, Tıpta Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul. 20. Atasoy, M. (2008). Diabetes Mellitus Tip 2’ de Bazı Antioksidan Enzim Aktivitelerinin ve Biyokimyasal Kan ve İdrar Parametrelerinin İncelenmesi, Yüksek Lisans Tezi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara. 21. Blom, A., İreland, J. (1982). Diabet Atlası. 22. Tanyeri, F. (1996). Diabetes Mellitusun sınıflandırılması ve Prevalansı. Aktüel Tıp Dergisi, 7, 500-503. 23. İnternational Diabetes Federation Triennial report (1991-1994) and directory 1984 IDF, 4 D Rue Washington 1050 Brussels, Belgium. 24. Arslan, M. Obezite. Endokrinoloji Temel ve Klinik, Koloğlu, S. (editör). Medical Network. Nobel Ankara 1996; 775-87. 25. Burant, C. F. (2004). Medical Management of Type Two Diabetes (Fifth Edition). American Diabetes Association. 26. Satman, I., Yılmaz, T., Sengül, A., Salman, S., Salman, F., Uygur, S. et al. (2002). Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care. 25(9), 1551-6. 27. Zimmet, P. (1992). Kelly West Lecture 1991 Challenges in Diabetes Epidemiology From West to the Rest. Diabetes Care, 15, 232-52. 28. Reaven, G., Strom, T. (2003). Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar. (çev. ed: İ. Satman) Merit Publishing International, s. 55. 29. International Diabetes Federation. (2009). Diabetes Atlas, Fourth Edition, Brussels. 47 30. Zimmet, P., Williams, J., De Courten, M. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. In J. A. M. Wass, S. M. Shalet, E. Gale, S. Amiel (Eds.), Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford, New York, Oxford University Press, 16351646. 31. Donovan, D. S. (2002). Epidemiology of diabetes and its burden in the World and in the United States.. In L. Poretsky (Editor), Principles of Diabetes Mellitus. Boston, Dordrecht, London. Kluwer Academic Publishers, pp. 107-21. 32. Gale, E., Tatersall, R. (1990). Aspects of diabetes in immigrants. Diabetes: Clinical Management, 177–184. 33. The DECODE Study Group. (1999). Glucose tolerance and mortality: Comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The Lancet, 354, 617-621. 34. Erdoğan, G. (1997). Diabetes Mellitusun Tedavisi (Birinci baskı). Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi. 35. Arslan, M., Ayvaz, C., Gedik, O., Başkal, N., Sözen, T., İliçin, G., Biberoğlu, K., Süleyman, G., Ünal, S. (2003). İç Hastalıkları (İkinci Baskı). Ankara, Güneş Kitabevi, 2232-2279. 36. Kefeli, Ayşe. (2009). Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Farklı İnsülin Tedavi Protokollerinin Kilo Alımı ile İlişkisi, Tıpta Uzmanlık Tezi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul. 37. Lavin, N. Manuel Of Endocrinology & Metabolism.3rd Edition 2002. S:630 38. Yenigün, M. (1997). Mikro ve makroanjiopatiler., M. Yenigün (Editör). Kardiyovasküler diabet. İstanbul. İstanbul Üniversitesi Basımevi, s. 150-222. 39. Yenigün, M. (1995). Diabetes Mellitusun geç komplikasyonları., M. Yenigün (Editör). Her Yönüyle Diabetes Mellitus . Nobel tıp kitabevi, s. 546-584. 40. American Diabetes Association (2004). Diagnosis and classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care, 27(suppl.1;5), 5-10. 41. Usitupa, M. I. J., Niskanen, L. K., Sitonen, O., Voutilainen, E., Pyörala, K. (1993). Ten year cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2 diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 11, 1175-1184. 42. Newman, B., Selby, J. V., Slemenda, C., Fabsitz, R., Friedman, G. D. (1987). Concordance for type 2 diabetes mellitus in male twins. Diabetologia 30, 736-738. 43. Laakso M. (2004). Tip 2 diyabetin epidemiyolojisi ve tanısı. In B. J. Goldstein, D. Wieland-Müller (Eds.). (Çev. A. C. Akman). Tip 2 Diyabet. İstanbul, AND Yayıncılık, 29, ss. 1–2. 44. Burant, C. F. (2004). Tip 2 Diyabetin tıbbi tedavisi. (Çev. M. Özata). İstanbul: Sigma Publishing, 38, 1–6. 48 45. Gedik, O. (2005). Diabetes Mellitus’un Patogenezi, Komplikasyonları., S. Koloğlu (editör). Endokrinoloji Temel ve Klinik. İkinci Baskı. Ankara. Medikal & Nobel, 342-367. 46. Pham, T. P. C., Pham, T. P. M., Pham, S. V., Miller, J. M., Pham, P. T. (2007). Hypomagnesemia in Patients with Type 2 Diabetes. Clinical Journal of the American Society Nephrology, 2, 366-373. 47. Garber, A. J. (2000). The İmportance of Early İnsülin Secretion and its İmpact on Glycaemic Regulation. İnternational Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 24 (Supp 1), 32-37. 48. Peter, G. Kopelman & Micheal J. (2000). Klinik Obezite. Stock, 1 49. Neufeld, N. D., Raffel, L. J., Landon, C., Ida Chen, Y. D., Vadhem, C. M. (1998). Early presantation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care, 21, 80-86. 50. Mitrakou, A., Kelly, D., Mokan, M., Veneman, T., Pang-burn, T., Reilly, J., Gerich, J. (1992). Role of reduced supression of glucose production and diminished early insülin release in impaired glucose tolerance. The New England Journal of Medicine, 326, 22-29. 51. Goldstein, J. B., Müller-Wieland, D. Tip 2 Diyabet. Çev. ed: Akman C, A. Martin Dunitz London and New York, 1. baskı, 2004. 52. Altuntaş, Y. Tip 2 Diabetes Mellitus'un Patogenezi. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Doç. Dr.Yenigün M. İstanbul Nobel Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001; 219-3. 53. Beck-Nielsen, H. International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 20: 531–550. 54. Simonson, D. C., Rossetti, L., Giaccari, A. International69 Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992;23.635 667. 55. Cefalu, W. T. (2001). Insulin Resistance: Cellular and Clinical Concepts. Experimental Biology and Medicine (Maywood), 226, 13-26. 56. Samuel, V. T., Shulman, G. I. (2012). Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 148, 852-71. 57. Ferrannini, E., Haffner, S. M., Mitchell, B. D., Stern, M. P. (1991). Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia, 34, 416- 422. 58. Virkamaki, A., Ueki, K., Kahn, C. R. (1999). Protein–protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance. The Journal of Clinical Investigation, 103, 931-43. 59. Nystrom, F. H., Quon, M. J. (1999). Insulin signaling; metabolic pathways and mechanisms for specificity. Cell Signal, 11, 563-74. 49 60. Krook, A., Bjornholm, M., Galuska, D., Jiang, X. J., Fahlman, R., Myers, M. G., Walberg- Henriksson, H., Zierath, J.R. (2000). Characterization of signal transduction and glucose transport in Skeletal muscle from type 2 diabetic patient. Diabetes, 49, 284-92. 61. Caro, J. F., Sinha, M. K., Raju, S. M., Ittoop, O., Pories, W. J., Flickinger, E. G., Meelheim, D., Dohm G. L. (1987). IR-kinase in human skeletal muscle from obese subjects with and without non-insulin dependent diabetes. The Journal Clinical Investigation, 79, 1330-7. 62. Rakbin, R., Ryan, M. P., Duckworth, W.C. (1984). The renal metabolism of insulin. Diabetologia, 27, 351-7. 63. Sonne, O. (1998) Receptor mediated endocytosis and degradation of insulin. Physiological Reviews, 68, 1129-96. 64. Hamel, F. G., Posner, B. I., Bergeron, J. J. M., Frank, B. H., Duckworth, W. C. (1988). Isolation of ınsulin degradation products from endosomes derived from intact rat liver. The Journal of Biological Chemistry, 263, 6703-8. 65. Bergeron, J. J. M., Cruz, J. U., Khan, M. N., Posner, B. I. (1985). Uptake of insulin and other ligands into receptor– rich endocytic components of target cells: The endosomal apparatus. Annual Review of Physiology, 383-403. 66. Levy, J. R., Olefsky, J. M. (1986). Retroendocytosis of insulin in rat adipocytes. Endocrinology, 119, 572-9. 67. Baykut, F., Özcan, E., Bayat, C. (1990). Anorganik Kimya Uygulaması, İstanbul. 68. Berber, A. (2003). Eskişehir’de yaşayan sigara içen gebelerin kanlarında ve doğum sonrası kord kanlarında kadmiyum, çinko düzeylerinin incelenmesi, Doktora Tezi, Osmangazi Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Eskişehir, 84. 69. Vallee, B. L., Falchuk, K. H. (1993). The biochemical basis of zinc physiology. Physiological Reviews, 73, 79-118. 70. Asi, T. (1996). Tablolarla Biyokimya (cilt I). İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 282. 71. Gözükara, E. M. (1989). Biyokimya. Malatya: İnönü Üniversitesi Yayınları. 72. Prasad, A. S., Miale, A., Farid, Z., Schulert, A., Sanstead, H.H. (1963). Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hypogonadism, and dwarfilism. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 61, 537-49. 73. Maureen, M. B. (1998). Zinc Deficiency and Child Development. American Journal of Clinical Nutrition, 68(suppl), 464-469. 74. David, B. M. (1999). Trace elements. In A. B. Carl, R.A. Edward (eds). Tietz Textbook of Clinical Chemistry. Philadelphia. W. B. Sounders Company, 10291055. 50 75. Berg, J. M., Shi, Y. (1996). The galvanization of biology; a growing apprecition for the roles of zinc. Science, 271, 1081-85. 76. Underwood, J. E. (1977). Trace elements in human and animal nutrition (Fourth Edition). New York: Academic Press, 196-237. 77. Güler, Ç., Çobanoğlu, Z. (1997). Kimyasallar ve Çevre (Birinci Baskı). Çevre Sağlığı Temel Kaynak Dizisi, No:50, Ankara. 78. Ülger, H., Coşkun, A. (2003). Çinko: Temel fonksiyonları ve metabolizması. Abant İzzet Baysal University Medical Journal, 5, 38-44. 79. McMahon, R. J., Cousins, R.J. (1998). Mammalian zic transporters. Journal of Nutrition, 28, 667-70. 80. Evans, G. W. (1973). Copper homeostatis in the mammalian system. Physiological Reviews, 53, 535. 81. Lee, G.R. at al (1976). Role of copper in iron metabolism and heme biosynthesis. In A. Prasad (editor), Trace elements in human healt and disease. New York, Academic Press, 40-52 82. Linder, M.C., Hezegh-Azam, M. (1996). Copper biochemistry and molecular biology. American Journal of Clinical Nutrition, 63, 797-811. 83. Coulson, W. F., et al. (1965). Cardiovascular studies on copper deficent swine. Laboratory İnvestigation, 14, 303-372 84. Fuhrman, M. P., Herrmann, V., Masidonski, P. (2000). Pancytopenia after removel of copper from total parenteral nutrition. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 24, 361-6. 85. Grace, N.D., Lee, J. (1990). Effect of Co, Cu, Fe, Mn, Mo, Sc and Zn supplementanion on the elemental content of soft tissues and bone in sheep grazing ryegrass a white clover pasture. New Zeland Journal of Agricultural Research, 33, 635-47. 86. Blumberg, W. E., Esinger, J. (1964). Physical and chemical studies on ceruloplasmin. Journal of Biological Chemistry, 239, 1042-3 87. Monaco, A. P., Chelly, J. (1995). Menkes and Wilson diseases. Advances in Genetics. 33, 233-253 88. Fox, P.L., Mukhopandyag, C., Ehren, W. E. (1995). Structure oxidant activity and cardiovascular mechanism of human ceruloplasmin. Life Sciences, 56 (21), 1749-58. 89. Mateescu, M., Chahine, R., Roger, S., Atanasiu, R., Yamaguchi, N., Lalumie`re, G., Nadeau, R. (1995). Protection of myocardial tissue against deleterious effects of oxygen free radicals by ceruloplasmin. Arzneimittel-Forsch Drug Research, 45, 476–480. 51 90. Perman, J. A., Werlm, S. L., Grand, R. J., Warthin, J. B. (1974). Laboratory measures of copper metabolism in the differentiation of chronic active hepatit and Wilson disease in children. Pediatry, 34, 564-8. 91. Yüce, A., Kozak. N., Ozan, H., Gürkan, F. (1999). Wilson’s disease patients with normal ceruloplasmin levels. Turkish Journal of Pediatrics, 41, 99-102. 92. Shukla, N., Maher, J., Masters, J., Angelini, G. D., Jeremy, J. Y. (2006). Does Oxidative stress change ceruloplasmin from a protective to a vasculopathic factor?. Atherosclerosis, 187, 238-50. 93. King, H., Auert, R. E., Herman, W. H.(1998). Global burden of diabetes, 19952025:prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care, 219, 1414-31 94. Howlett, H. C. S., Bailey, C. J. (1999). A risk-benefit assesment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Safety, 20, 489-503. 95. Vallee, B. L., Falchuk, K. H. (1993). The biochemical basis of zinc physiology. Physiological Reviews, 73, 79-118. 96. Kurtul, N., Pençe, S., Çil, M. Y., Aksoy, H., Erman, F. (2007). Tip 2 Diabetes Mellituslularda Serum Çinko ve Bakır Değerleri ile Cinsiyet ve Yaş Arasındaki İlişki. Gaziantep Tıp Dergisi, 7-12. 97. Olaniyan, O. O., Awonuga, M. A. M., Ajetunmobi, A. F., Adeleke, I. A., Fagbolade, O. J., Olabiyi, K. O., Oyekanmi, B. A., Osadolor, H. B., (2012). Serum Copper and Zinc Levels in Nigerian Type 2 Diabetic Patients. African Journal of Diabetes Medicine, 20(2), 36-8. 98. Floris, G., Medda, R., Padiglia, A., Musci, G. (2000). The physiopathological significance of ceruloplasmin. A possible therapeutic approach. Biochemical Pharmacology. 60, 1735-41. 99. Halaçoğlu A., Suher, M. (2012). Diabetes Mellitus Regülasyonunun Serum Eser Elementleri ile İlişkisi. Yeni Tıp Dergisi, 29(1), 47-49. 100. Masood, N., Baloch, G. H., Ghori, R. A., Memon, I. A., Memon, M. A., Memon, M. S. (2009). Serum zinc and Magnesium in Type 2 Diabetic Patients. Journal of the College of Physicians and Surgeons. 19(8), 483-486. 101. Al Maroof, R. A., Al- Sharbatti, S. S. (2006). Serum Zinc Levels in Diabetic Patients and Effect of Zinc Supplementation on Glycaemic Control of Type 2 Diabetics. Saudi Medical Journal. 27(3), 344-50. 102. Rusu, M. L., Marutoiu, C., Rusu, L. D., Marutoiu, O. F., Hotoleanu, C., Poanta, L. (2005). Testing of Magnesium, Zinc and Copper Blood Levels in Diabetes Mellitus Patients. Acta Universitatis Cibiniensis Seria F Chemia, 8, 61-63. 103. Yahya, H., Yahya, K. M., Saqip, A. (2011). Minerals and Type 2 Diabetes Mellitus –Level of Zinc, Magnesium and Chromium in Diabetic and Non Diabetic Population. Journal University Medical and Dental College, 2, 34-38. 52 104. El- Zebda, G. A. (2006). Significance of Serum Levels of Copper and Zinc in Type 2 Diabetic, Hypertensive and Diabetic Hypertensive Patients in Gaza City, Master Thesis, The İslamic University Faculty of Science, Gaza, 30-38 105. Mohanty, S., Pınnelli, V. B., Murgod, R., Raghavendra, D. S. (2013). Evoluation of Serum Copper, Magnesium and Glycated Haemoglobin in Type 2 Diabetes Mellitus. Asian Journal of Pharmacutical and Clinical Research, 6(2), 188-190. 106. Sinha, S., Sen, S. (2014). Status of Zinc and Magnesium Levels in Type 2 Diabetes Mellitus and its Relationship with Glycemic Status. İnternational Journal of Diabetes in Developing Countries, 34(4), 220-223. 107. Evliyaoğlu, O., Kebapçılar, L., Uzuncan, N., Kılıçaslan, N., Karaca, B., Kocaçelebi, R., Yensel, N. (2004). Correlations of Serum Cu+2, Zn+2, Mg+2 and HbA1c in Type 2 and Type 2 Diabetes Mellitus. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, 2, 75-79. 108. Daimon, M., Susa, S., Yamatani, K., Manaka, H., Hama, K., Kimura, M., Ohnuma, H., Kato, T.(1998). Hyperglycemia is a factor for an increase in serum ceruloplasmin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 21(9), 1525-8. 109. Kaur, S., Singh, P., Grewal, R. K., Kaur, N., Agarwal, A. (2012). Serum Haptoglobin, Ceruloplasmin and CRP Levels: Markers of Diabetic Retinopathy. Global Journal of Medical Research, 12(6), 7-9. 110. Azevedo, M., Fernandes, F., Lisboa, P., Fontes, G., Manso, C. (1980). Serum Copper, Ceruloplasmin and Monoamine Oxidase in Diabetics with Different Times of Evolution of the Disease. Acta Medica Portuguesa, 2, 107. 53 EKLER 54 Ek- 1. Etik Kurul Onayı 55 Ek- 1. (devam) Etik Kurul Onayı 56 ÖZGEÇMİŞ Kişisel Bilgiler Soyadı, adı : ŞEN, Emine Uyruğu : T.C. Doğum tarihi ve yeri : 28.08.1990 Medeni hali : Bekar Telefon : 0 (507) 852 79 98 e-posta : eminesen24@gmail.com Eğitim Derecesi Okul/Program Yüksek lisans Gazi Üniversitesi/ Tıbbi Biyokimya Programı (Devam Ediyor) Lisans Selçuk Üniversitesi/ Biyoloji Lise Mustafa Kemal Lisesi İş Deneyimi, Yıl 2014- Devam Ediyor Çalıştığı Yer Görev S.B. Yozgat Kamu Hastaneleri Birliği Genel Sekreterliği Biyolog Yabancı dil İngilizce Resim GAZİ GELECEKTİR...
