Salih Şafak - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
advertisement
1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ OBEZİTENİN BİYOKİMYASAL AÇIDAN DEĞERLENDİRİLMESİ Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs–2013 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Salih ŞAFAK ii YÖNERGEYE UYGUNLUK “Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi”adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN iii “Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Salih ŞAFAK Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın................... tarih ve …………..……………sayılı kararı ile onaylanmıştır. …/…/…… Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iv TEŞEKKÜR Bu çalışmamda bana yol gösteren hocam Behzat Çimen'e, öğrenim hayatım boyunca bana her türlü destek ve imkanı sağlayan aileme, desteklerini esirgemeyen arkadaşlarım Fatih Demirbaş, Mehmet Yılmaz, Ahmet İçen, Said Aksoycuk, Esra Kongül ve Orhan Er 'e teşekkür ediyorum. Salih ŞAFAK, Mayıs 2013, Kayseri v OBEZİTENİN BİYOKİMYASAL OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ Salih Şafak Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Yrd. Doç.Dr. Behzat ÇİMEN ÖZET Bu çalışmada obezitede meydana gelen biyokimyasal değişiklikler hakkında bilgi verilmiştir. Obezite vücutta fazla yağın birikmesiyle oluşan, birçok sistemle ilişki içinde bulunan bir hastalıktır ve dünyada ciddi bir halk sağlığı sorunudur.Aynı zamanda, obezite genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi ile oluşan kompleks multifaktöriyel kronik bir hastalıktır. Obezitede artmış vücut yağı başta leptin, adinopektin ve insülin düzeyleri olmak üzere büyüme hormonu, tiroid hormonları, adrenal fonksiyonlar, kan basıncı, serum lipid düzeyleri, ghrelin ve androjen düzeyleri gibi birçok biyokimyasal parametreyi etkilemektedir. Vücut yağının dışında beslenme ve davranış bozuklukları da bu parametreleri etkilemektedir. Bu değişiklikler sonucu obeziteye bağlı komplikasyonlar hipertansiyon,diabetes mellitus ve dislipidemi gibi birçok sağlık problemi ortaya çıkmaktadır. Obezitede biyokimyasal değişikliklerde major etken artmış vücut yağı ve salgıladığı adipokinlerdir. Bu adipokinlerin başında vücut yağ miktarının kontrolünde rol alan leptin hormonu gelmektedir. Salgılanan adipokinler insülin salgısı ve insülin rezistansı üzerinde de etkilidir. Artmış yağ dokusuyla birlikte hiperinsülinemi ve insülin direnci gelişir. Obez hastalarda meydana gelen bu biyokimyasal değişiklikler obezitenin kompleks bir hastalık olduğunu göstermektedir. Obezite ve obeziteye bağlı komplikasyonların tedavisiyle biyokimyasal parametreler normal düzeylere gelmektedir. Bu durum biyokimyasal parametrelerdeki değişikliğin obeziteye bağlı olarak desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: Obezite, biyokimyasal parametreler, leptin, yağ dokusu geliştiğini vi BIOCHEMİAL ASSESSMENT OF OBESITY Salih Şafak Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Biochemistry Final Project, May 2013 Superviosr: Asst. Prof. Behzat ÇİMEN ABSTRACT This study provides information on biochemical changes that occur in obesity. Obesity is excess fat accumulation in the body, consisting of many systems in relation to the disease and is a serious public health problem in the world. Also, obesity is a complex, multifactorial genetic and environmental factors is a chronic disease caused by interaction. Increased body fat, especially in obesity, leptin, and insulin levels adinopektin including growth hormone, thyroid hormones, adrenal function, blood pressure, serum lipid levels, such as ghrelin and androgen levels affect many biochemical parameters. Outside of body fat in the diet and behavioral disorders affecting these parameters. These changes are a result of complications related to obesity, hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia, as well as many health problems arise. Major factors are biochemical changes in obesity, increased body fat and secreted adipokines. Secreted adipokines effect on insulin secretion and insulin resistance. Hyperinsulinemia and insulin resistance with increased fat tissue develops. These biochemical changes that occur in obese patients suggests that obesity is a complex disease. With the treatment of obesity and obesity-related complications become normal levels of biochemical parameters. This condition develops due to obesity supports the change of biochemical parameters. Key Words: Obesity, biochemial parameters, leptin, adipose tissue vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i YÖNERGEYE UYGUNLUK......................................................................................... ii KABUL ONAY ...............................................................................................................iii TEŞEKKÜR....... ................................................................................................................... . iv ÖZET................................................................................................................................ v ABSTRACT .................................................................................................................... vi İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. vii TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................... xi ŞEKİLLER LİSTESİ .................................................................................................... xii KISALTMALAR .........................................................................................................xiii 1.GİRİŞ ............................................................................................................................ 1 2.GENEL BİLGİLER ..................................................................................................... 3 2.1. OBEZİTE ............................................................................................................... 3 2.1.1. Tanımı .............................................................................................................. 3 2.1.2. Prevalansı ......................................................................................................... 3 2.1.3. Obezite Nedenleri ............................................................................................ 5 2.1.3.1. Demografik Faktörler ................................................................................ 6 2.1.3.2. Genetik Nedenler ...................................................................................... 6 2.1.3.3. Çevresel Nedenler ..................................................................................... 8 2.1.3.4.Davranışsal Faktörler ................................................................................. 8 2.1.3.4.1. Beslenme Alışkanlığı ......................................................................... 8 2.1.3.4.2. Fiziksel Aktivite ................................................................................. 9 2.1.3.5. Endokrin Nedenler .................................................................................... 9 2.1.3.6. İlaçlar......................................................................................................... 9 2.1.3.7. Genetik Sendromlar ................................................................................ 10 2.1.4. Obezitenin Ölçümü ve Tanısı ........................................................................ 10 viii 2.1.4.1. Doğrudan (Direkt) Yöntemler ................................................................. 10 2.1.4.2. Dolaylı(İndirekt) Yöntemler ................................................................... 10 2.1.4.2.1. Antropometrik Ölçümler .................................................................. 10 2.2. Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi ........................................... 15 2.2.1.Leptin Hormonu .............................................................................................. 15 2.2.1.1.Tanımı ve Üretimi .................................................................................... 15 2.2.1.2.Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi ..................................................................... 15 2.2.2. Adinopektin ................................................................................................... 17 2.2.2.1.Tanımı ve Üretimi .................................................................................... 17 2.2.2.2.Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi ..................................................................... 18 2.2.3. İnsülin ve Metabolik Sendrom ....................................................................... 20 2.2.3.1.İnsülin ....................................................................................................... 20 2.2.3.1.1.Tanımı ve Üretimi ............................................................................. 20 2.2.3.1.2.Etkileri ve Obeziteyle İlişkisi ............................................................ 20 2.2.3.2. Metabolik Sendrom ................................................................................. 22 2.2.3.2.1. Tanımı .............................................................................................. 22 2.2.3.2.2.Obezite ile İlişkisi .............................................................................. 23 2.2.4. Plazma Lipitleri ve Obez Hastalarda Plazma Lipit Düzeyleri ....................... 25 2.2.4.1. Plazma Lipitleri ....................................................................................... 25 2.2.4.2. Obez Hastalarda Plazma Lipid Düzeyleri ............................................... 26 2.2.5. Homosistein ................................................................................................... 29 2.2.5.1.Tanımı ve Etkisi ....................................................................................... 29 2.2.5.2. Obezite ve Homosistein İlişkisi .............................................................. 29 2.2.6. Obezite ve Kan Basıncı İlişkisi ...................................................................... 30 2.2.6.1. Obezitede Hipertansiyon Oluşum Mekanizmaları .................................. 30 2.2.7. Büyüme Hormonu.......................................................................................... 33 2.2.7.1. Tanımı ve Etkileri ................................................................................... 33 2.2.7.2. Obezitede Büyüme Hormonu Düzeyleri ................................................. 34 ix 2.2.8. Androjenler .................................................................................................... 35 2.2.8.1. Tanımı ve Etkileri ................................................................................... 35 2.2.8.2. Obezitede Androjen Düzeyleri ................................................................ 35 2.2.9. Tiroid Hormonları .......................................................................................... 36 2.2.9.1.Tanımı ve Etkileri .................................................................................... 36 2.2.9.2. Obezitede Tiroid Hormon Düzeyleri ...................................................... 36 2.2.9.3. Obezlerde TSH Düzeylerinin Yüksek Olmasının Mekanizmaları .......... 36 2.2.10. Ghrelin ......................................................................................................... 37 2.2.10.1.Tanımı ve Salgılanması .......................................................................... 37 2.2.10.2. Ghrelin' in Etkileri ................................................................................. 37 2.2.10.3. Obezitede Ghrelin Düzeyleri................................................................. 38 2.2.10.4 Ghrelin Etki Mekanizması ..................................................................... 38 2.2.11. Diğer Parametreler(21) ................................................................................ 39 2.2.11.1. High Sensitive-C Reaktif Protein (hs-CRP).......................................... 39 2.2.11.2. Visfatin .................................................................................................. 39 2.2.11.3. Asilation Stimülating Protein (ASP) ..................................................... 39 2.2.11.4. Plazminojen Aktivatör İnhibitör-I ......................................................... 39 2.2.11.5 Adrenal Fonksiyonlar ............................................................................. 39 2.2.11.6. Paratiroid Fonksiyonları ........................................................................ 40 2.3. Obezitenin Komplikasyonları ............................................................................... 40 2.3.1. Obezite ve Kardiyovasküler Bozukluklar ...................................................... 41 2.3.2. Obezite ve Diabetes Mellitus ......................................................................... 41 2.3.3. Obezite ve Solunum Sistemi .......................................................................... 41 2.3.4. Obezite ve Gastrointestinal Sistem ................................................................ 42 2.3.5. Obezite ve Kanser .......................................................................................... 42 2.3.6. Obezite Deri ve Kas-İskelet Sistemi .............................................................. 42 2.3.7. Obezite ve Reprodüktif Sistem ...................................................................... 43 2.3.8. Obezite ve Psikososyal Durum ...................................................................... 43 x 2.3.9. Obezite ve Oksidatif Stres.............................................................................43 2.4. Obezitenin Tedavisi .............................................................................................. 44 2.4.1. Diyet Tedavisi ................................................................................................ 44 2.4.2. Fiziksel Aktivite............................................................................................. 45 2.4.3. Davranışsal Tedavi ........................................................................................ 45 2.4.4. İlaç Tedavisi ................................................................................................... 47 2.4.5. Cerrahi Tedavi ............................................................................................... 47 3. SONUÇ ....................................................................................................................... 49 KAYNAKLAR .............................................................................................................. 52 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................... 60 xi TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2.1. Monogenik Obezite Sendromlarına Neden Olan Genler ve Fenotipik Özellikler ........................................................................................................................... 7 Tablo 2.2. Şişmanlığa neden olan ilaç ve hormonlar ....................................................... 9 Tablo 2.3. VKİ' ne göre zayıflık, fazla kiloluk, obezite sınıflandırması ....................... 12 Tablo 2.4. İdeal kilo-boy şeması (erkek) ....................................................................... 13 Tablo 2.5. İdeal kilo-boy şeması (kadın) ....................................................................... 14 Tablo 2.6. İnsan ve memeli organizmasında leptin üretim yerleri ................................. 15 Tablo 2.7. İnsülinin metabolik olaylar üzerindeki etkisi ............................................... 21 Tablo 2.8. Normal kilolu, Obez ve Metabolik Sendromlu (METSEND) kadınların hematolojik ve biyokimyasal parametreleri ................................................................... 22 Tablo 2.9.Metabolik sendrom tanı kriterleri .................................................................. 23 Tablo 2.10. NCEP ATPIII' e göre lipid düzeylerinin sınıflandırlması .......................... 26 Tablo 2.11. Kan lipid düzeylerininin gruplara göre karşılaştırılması ............................. 27 Tablo 2.12. Lipid Parametrelerinin VKİ Persentil Dağılımlarına Göre Önemlilik Durumlar ......................................................................................................................... 28 Tablo 2.13. Risk faktörleri açısından obes ve kontrol grubundaki çocukların fiziksel ve biyokimyasal parametrelerinin karşılaştırılması ............................................................ 29 Tablo 2.14. Kontrol grubu ile kilolu ve obez olgularda hormon parametreleri ............ 34 Tablo 2.15. Ghrelin' in biyokimyasal ve fizyolojik etkileri ........................................... 37 Tablo 2.16. Obezitenin yol açtığı sağlık sorunları ......................................................... 40 xii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2.1. Türk erişkinlerinde coğrafi bölgelere göre obezite prevalansı ......................... 4 Şekil 2.2. Leptin Etki Mekanizması................................................................................ 17 Şekil 2.3. Obez bireylerde serum adiponektin düzeyleri ile VKİ arasındaki korelasyon analizi sonuçları .............................................................................................................. 19 Şekil 2.4. Obez ve sağlıklı grupta ortalama serum adinopektin düzeyleri...................... 19 Şekil 2.5. Obezitede hipertansiyon patogenezi .............................................................. 32 xiii KISALTMALAR ACTH : adrenokortikotropik hormon AGRP : Agouti benzeri peptit geni ASP : Asilasyon Stimülan Protein BKİ : Beden kitle indeksi BMI : Body mass index BOS : Beyin omurilik sıvısı BT : Bilgisayarlı tomografi C : Santigrad Ca : Kalsiyum c-AMP : Siklik adenozin mono fosfat CART : Kokain-amfetamin regule transkript cm : santimetre CRF : Kortikotropin releasing faktör CRH : Kortikotropin salgılatıcı hormon CRP : C-Reaktif Protein DHEA : Dehidroepiandrosteron DHT :Dihidrotestosteron dk : dakika DKK : Deri kıvrım kalınlığı DM : Diabetes mellitus dl : Desilitre DSÖ : Dünya sağlık örgütü F : Normal dagılım g : Gram GA : Güven aralığı GH : Ghrelin GLP–1 : Glukagon benzeri peptid-1 GLUT-4 : Glukoz transport proteini xiv H : Hidrojen HBSC : Health behaviour in school- aged children survey HDL : High- dansity lipoprotein HOMA : Homeostasis model assesment hs-CRP : High Sensitive-C Reaktif Protein HT : Hipertansiyon IDL : Orta dansiteli lipoprotein IGF-1 : İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 IL-6 : İnterlökin-6 IR : İnsülin Reseptörü IRS : İnsülin Reseptör Substrat K : Potasyum KBB : Kan beyin bariyeri kDa : Kilodalton kg : kilogram L : Litre LDL : Low-dansity lipoprotein m2 : Metrekare MC4R : Melanokortin 4 reseptörü geni MC3R : Melanokortin 3 reseptörü geni MCs : Melanokortinler METSEND : Metabolik Sendrom mg : Miligram mmHg : Milimetre civa mL : Mililitre MONICA : Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovasculer Diseases mRNA : Messenger Ribonükleik asit MSH : Melanosit uyarıcı hormon N : Örnek sayısı Na : Sodyum xv NCEP ATPIII:National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel NHANES : The National Health and Nutrition Examination Survey Ng : Nanogram NPY :Nöropeptid Y Ort. : Ortalama PC1 :Prohormone convertas PI3K : Fosfotidilinozitol -3- Kinaz pM : Piko molar POMC : Pooopiomelanokortin prohormon geni PTH : Paratiroidhormon SD : Serbestlik derecesi istatsiktik tablosunda ne bu ? SE : Standart hata SHBG : Seks hormonu bağlayan globulin TEKHARF : Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri TG : Trigliserid TK : Total kolesterol TNF : Tumor nekröz faktörü TRH :Tirotropin releasing hormon TSH : Tiroid stimulan hormon T3 :Triiodotironin T4 :Levotiroksin µg : Mikrogram µmol : Mikromol µIU : Mikro international unit IU : İnternational unit WHO : World health organizatio VKİ : Vücut kitle indeksi VLDL : Very low-dansity lipoprotein 1 1.GİRİŞ Tarih boyunca şişmanlık çeşitli tanımlamalarla algılanmıştır. Bu kimi zaman güçlülük, kudret, hükümran, heybetli gibi terimlerle adlandırılırken; kimi zamanda doğurganlık, bereket, bolluk ile birlikte anılmıştır. Günümüzde şişmanlık, beraberinde kişiye yüklediği ek hastalıklar ve toplumsal sorunlar nedeniyle kronik, ilerleyici, mortalite ve morbiditesi yüksek bir hastalık olarak kabul edilmektedir ve obezite olarak adlandırılmaktadır.Tıp literatüründe şişmanlığın insan sağlığı açısından önemi 1940’lı yılların sonlarında Jean Vaque’nün yazıları ile gösterilmiştir (1). Obezite aşırı vücut yağını belirten bir terimdir vedünyada ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Hipertansiyon, dislipidemi, Tip 2 diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, inme, prostat ve kolon kanseri gibi hastalıklarla birliktelik gösterir. Aynı zamanda, obezite genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi ile oluşan kompleks multifaktöriyel kronik bir hastalıktır(2).Ancak nadir durumlarda, medikal tedavi ve psikiyatrik hastalıklara bağlı olarakda obezite ortaya çıkabilir(3). Obezite başta kardiyovasküler ve endokrin sistem olmak üzere vücudun tüm organ ve sistemlerini etkileyerek çeşitli bozukluklara ve hatta ölümlere yol açabilen önemli bir sağlık problemidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından en riskli 10 hastalıktan biri olarak kabul edilen obezitenin yine aynı örgüt tarafından yürütülen son araştırmalarda kanserle yakın ilgisi olduğu da belirlenmiştir(4). Klinik olarak obeziteyi tanımlamak için kilonun boyun karesine oranlanması (kg/m2) ile elde edilen vücut kitle indeksi kullanılır. Buna göre erişkinlerde vücut kütle indeksi (VKİ)'nin 25'in üzerinde olduğu kişiler aşırı kilolu, 30'un üzerinde olanlar obez olarak tanımlanır (5). Obezite prevalansı dünyada giderek artmaktadır. Modern yaşam koşullarında, günlük yaşamı kolaylaştıran değişikliklerin artması ve kişilerin enerji harcamasının azalması bu 2 prevelansın artış nedenlerinden biridir. Yapılan çalışmalarda günlük fiziksel aktivitesi az olan bireylerin obeziteye yatkın olduğu gösterilmiştir (6). Yapılan bir çalışmada Türkiye’de obezite prevalansı %22.3 olarak bulunmuş, 15 yaş üzeri bayanlarda yapılan çalışmada ise görülme sıklığı %27.3 olarak bulunmuştur (6). Obezite tedavisinde düşük kalorili diyetler ve egzersiz rol oynamaktadır.Bunların yetersiz kaldığı durumlarda ise ilaçlara başvurulur. Günümüzde obezite araştırmalarında temel hedef ideal bir ilacın geliştirilebilmesidir. Obezite etkenlerinin ve mekanizmalarının bilinmesi bu keşifte çok önemlidir (4). Obezitenin en önemli nedenlerinden olan yetersiz beslenme ve fiziksel aktivite yetersizliği, ABD'de tütün kullanımına bağlı meydana gelen sağlık sorunlarından sonra önlenebilir ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Uzun, sağlıklı ve mutlu bir yaşam beklentisi içindeki 21. yüzyıl insanı için, obezitenin önlenmesinde koruyucu sağlık hizmetleri yaklaşımı çok büyük bir önem taşımaktadır. Koruyucu sağlık hizmetleri kapsamında sağlık otoriteleri toplumun her kesimine ulaşmalı, etkin ve yaygın eğitim çalışmalarının hızla yaşama geçirilmesi konusunda bilinçli ve istekli bir çaba içinde olmalıdır (7). 3 2.GENEL BİLGİLER 2.1 OBEZİTE 2.1.1. Tanımı Obezite kelimesi latince; ob: - den dolayı ve esum: yemiş olmak, kelimelerinden gelir ve yemekten dolayı demektir. Günlük kullanımda bu kelimeye şişmanlık anlamı yüklenmiş olmakla birlikte farklı dillerde farklı kelimelere de şişmanlık anlamı yüklenmektedir. Şişmanlık, vücutta aşırı miktarda yağ depolanmasıdır. 18 yaşındaki erkeklerde vücut ağırlığının yaklaşık % 15-18’i ve kadınlarda ise yaklaşık % 20-25’i yağ dokusundan oluşur. Erkeklerde yağ miktarı % 25’i ve kadınlarda % 30’u aşarsa şişmanlık söz konusudur (8). Obezite çok yaygın bir beslenme bozukluğu olup, çeşitli hastalıklara yol açması, yaşamı kısaltması ve tedavisi için pahalı bir sağlık hizmeti gerektirmesi açısından önemli bir sorundur. Obezitenin tanımı "vücuttaki yağ oranının artması" şeklinde yapılabilir. Vücut yağındaki değişim, enerji alımı ve enerji harcanması arasındaki dengesizliklere dayanır. Alınan enerji, harcanan enerjiden daha fazla olduğunda obezite gelişir (9). 2.1.2.Prevalansı Gelişmiş ülkelerin özellikle orta ve az gelirli kesimlerinde, gelişmekte olan ülkelerin ise orta ve üst gelir düzeyindeki kesimlerinde daha sık görülmekle birlikte, tüm dünyada yaygın olarak ortaya çıkmakta ve sıklığı giderek daha da artmaktadır. 2002 yılı itibariyle Hatemi ve arkadaşları toplumumuzda % 25.2 oranında obezite ( VKİ > 30) ve % 41.74 oranında fazla kilolu (VKİ: 25-29.9) olduğunu tespit etmişlerdir (8). Her yaş grubunda görülmekle birlikte orta yaşlarda doruk seviyeye gelir ve 55 yaşından sonra sıklığı azalmaya başlar. Kadınlarda daha sık görülmesinin en önemli nedenleri arasında gebelikler esnasında alınan kiloların verilemeyişi ve östrojenin yağ dokusunu artırıcı etkisi sayılabilir. Kadınlarda obezite daha sık görülmekte iken erkeklerde fazla kilolu 4 oranı daha yüksektir. Evlilik sonrası dönemde her iki cinste de prevalansda artış görülmektedir. Yapılan çalışmalarda son 10 yıl içinde tüm ülkelerde obezite sıklığında % 10-40 oranında artış olduğu görülmüş olup, bu sonuçlar bize bir obezite epidemisi ile karşı karşıya olduğumuzu düşündürmektedir (10). A.B.D.’de obezite prevalansı kadınlarda %25 erkeklerde %20; Avrupa kıtasında kadınlarda ortalama %22 erkeklerde %15 oranındadır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda kadınlarda %29, erkeklerde ise %10 olarak hesaplanmaktadır. Yaş, cins, ırk ve yaşanılan yerin özellikler obezite prevalansında etkili olan faktörlerdir (1). Dünya Sağlık Örgütünce 1980 yılında başlatılan ‘‘MONICA’’ (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovasculer Diseases) çalışması; Afrika, Amerika, Güney-Doğu Asya, Doğu Akdeniz, Avrupa ve Batı Pasifik olmak üzere 6 bölgede yürütülmüş ve değerlendirmeler yapılmıştır. Bugün Avrupa’da obezite prevalansı erkeklerde %10-20, kadınlarda %10-25 olup erkeklerin %15’inin, kadınların %22’sinin obez olduğu bildirilmişitir. A.B.D. ise bu oran erkeklerde %20, kadınlarda %24.9’dur ve son 15 yılda obezite prevalansında %50 oranında bir artış olmuştur (11). ABD'deThe National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) çalışmasına göre 2003-2006 yıllarında 2-19 yaş grubu çocuklar ve adolesanların %16.3'ünün obez olduğu bildirilmiştir (7). Dünya Sağlık Örgütü’nün gerçekleştirdiği MONICA çalışmasında obezite prevalansının ülkeler ve bölgeler arasında değişiklik gösterdiği, ayrıca kadın ve erkek obezite prevalansının paralel gitmediği saptanmıştır.Türkiye’de obezite prevalansı araştırması Türk Kardiyoloji Derneği’nin öncülüğünde yapılmış veTürk Erişkinlerinde Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışması olarak isimlendirilmiştir. Bu çalışmaya göre ülkemizdeki prevelans bölgelere göre ayrılmıştır (12). Şekil 2.1. Türk erişkinlerinde coğrafi bölgelere göre obezite prevalansı (12) 5 Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı- Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü tarafından yapılan beyana dayalı Ulusal Hane halkı Araştırması sonuçları incelendiğinde ülkemizde 18 yaş ve üzeri bireylerde fazla kilolu olanların sıklığı %31.35, obezite sıklığı ise %12.02 bulunmuştur. Cinsiyete göre değerlendirildiğinde kadınların %28.93'ünün fazla kilolu, %14.59'unun obez, erkeklerin ise %33.64'ünün fazla kilolu ve %9.70'inin obez olduğu bulunmuştur (7). Avrupa'da yetişkinler üzerinde yürütülen çeşitli çalışmalara göre fazla kilolu olma prevalansı erkeklerde %32-79, kadınlarda ise %28-78 arasında; obezite prevalansı ise erkeklerde %5-23, kadınlarda %7-36 arasında değişmektedir. Bu çalışmalara göre fazla kilolu olma durumunun en yüksek olduğu ülkeler Arnavutluk, Bosna-Hersek ve İngiltere'dir. Türkmenistan ve Özbekistan ise prevalansın en düşük olduğu ülkelerdir(7). Avrupa'da okul çağı çocuklarında fazla kilolu olma prevalansı en yüksek olan ülkeler İspanya (6-9 yaşta %35) ve Portekiz (7-9 yaşta %32), en düşük olan ülkeler ise Slovakya (7-9 yaşta %15), Fransa (7- 9 yaşta %18), İsviçre (6-9 yaş %18) ve İzlanda (9 yaşta %18) olarak bulunmuştur (13). Avrupa'da 2003 yılında 9 ülkede yürütülen ve 11 yaşındaki çocukları kapsayan "The Pro Children" araştırmasının sonuçlarına göre, fazla kiloluluk prevalansı, erkeklerde (%17) kızlardan (%14) daha fazladır. 2001-2002 yıllarında 41 ülkede 11, 13 ve 15 yaş grubunda yürütülen "Health Behaviour in School- Aged Children Survey (HBSC)" çalışmasında 13 yaş grubunda kızların %24, erkeklerin %34'ünün fazla kilolu; 15 yaş grubunda ise kızların %31, erkeklerin %28'inin fazla kilolu olduğu görülmüştür. Obezite oranı ise 13 ve 15 yaş kızlarda %5, erkeklerde %9 olarak saptanmıştır (14). HBSC araştırmasında 2001-2002 yıllarında beden kitle indeksine göre yapılan değerlendirmede ülkemizde 11 yaş grubunda kızların %7'si, erkeklerin %14'ü, 13 yaş grubunda kızların %7, erkeklerin %13'ünün ve 15 yaş grubunda ise kızların %5, erkeklerin %14'ünün fazla kilolu veya obez olduğu görülmüştür (14). 2.1.3. Obezite Nedenleri Tüm etyolojik nedenlerdeki ortak olan nokta, alınan kalorinin gerek duyulandan fazla olmasıdır. Akılda tutulması gereken önemli bir nokta ise büyüme sürecinde, gebelik ve emzirme döneminde ve de bazı hastalıkların seyri esnasında, enerji ihtiyacının artmasıdır. (8). 6 2.1.3.1. Demografik Faktörler Yaş: Yaş ilerledikçe fiziksel aktivite azalır ve bu nedenle de enerji ihtiyacı azalmaktadır. Böylece vücut ağırlığının artması ile yaş arasında pozitif bir ilişki vardır. Yaş ilerledikçe şişmanlığın sıklığı artmaktadır (15). Cinsiyet: Her vücut ağırlığı birimi için kadınlar erkeklerden daha fazla yağ içermektedir. Bu, gebelik ve doğumlara bağlanabildiği gibi, östrojenin yağ dokusunu artırıcı etkisine de bağlı olabilir (15). 2.1.3.2. Genetik Nedenler Şişman ebeveynlerin çocukları şişman olmayanlarınkine nazaran daha fazla risk altındadırlar. Özellikle obez ebeveynlerin tek yumurta ikizleri obez olmayanlarınkine göre obez olmaya daha fazla yatkınlık gösterirler.Evlat edinilen çocukların VKİ konusunda biyolojik ebeveynlerine daha fazla benzedikleri ortaya konmuştur. Kilo alma ile ilgili genler daha çok kilo almaya eğilimli ortamlara maruz kalan kişilerde kilo alma riskini arttırırlar, kendileri direk olarak kilo almaya sebep olmazlar (16). Bu genlerden son dönemlerde popüler olanlar arasında Leptin üretiminde görev alan ob geni vardır. Bu gen 1994 yılında keşfedilmiştir. Leptin adipositler tarafından kana verilir, plazma konsantrasyonu vücutta bulunan yağ dokusu miktarı ile orantılıdır (16). İnsanlarda vücut ağırlığının kontrolünde, melanokortin sisteminin rolü, ciddi obezite ile sonuçlananPooopiomelanokortin prohormon geni (POMC) vemelanokortin 3 reseptörü geni (MC4R) mutasyonlarının bulunması ile gösterildi. POMC geni, insan beyin, bağırsak, plasenta ve pankreasta "eksprese" olmaktadır ve leptin / melanokortin yolağı ile ilgilidir. Ayrıca POMC, enerji dengesi ile ilgili olarakmelanosit uyarıcı hormon(MSH) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH)'un da içinde bulunduğu peptidlerin prekürsörüdür.MC4R geni, en çok yaygın olan obezite genidir ve obezite olgularının % 1-4'ünü içerir (17). İştah artırıcı bir nöropeptid olan agouti benzeri peptit geni(AgRP) ilk defa Agouti proteinine olan homolojisi dolayısı ile tanınlanmıştır. Lokal olarak beyinde hipotalamusun arkuat nukleusunun yanı sıra, testis ve adrenal bezi gibi perifer dokularında da ifade edilmekte ve besin alımı ve enerji dengesinin düzenlenmesinde ana 7 role sahiptir. AgRP aktivitesinin en iyi belirlenen yönü ilgili proteinin besin alımını artırıcı ve güçlü bir iştah artırıcı etkisinin bulunmasıdır (18). Tablo 2.1. Monogenik Obezite Sendromlarına Neden Olan Genler ve Fenotipik Özellikleri (17) Gen Leptin Major fenotipik özellikler Erken gelişen obezite, hiperfaji, Kalıtım modeli Ressesif hipogonadotropikhipogonadizm, T-hücre immün yetmezlik Leptin Reseptörü Erken gelişen obezite, hiperfaji, Ressesif hipogonadotropikhipogonadizm, kısa boy, santral hipotroidizm PC1 Erken gelişen obezite, hiperfaji, hipogonadotropikhipogonadizm, hiperinsülinemi, reaktif Ressesif hipoglisemi, geç diabet, hipoadrenalizm, intestinal disfonksiyon MC4R MC3R Erken gelişen obezite, hiperfaji Uzun boy, belirgin Ko-dominant Ko-dominant hiperinsülinemi, kemik dansitesinde artış POMC Erken gelişen obezite, hiperfaji, eonatal ciddi hipo adrenalizm, soluk cilt, kızıl saç Ressesif 8 2.1.3.3. Çevresel Nedenler Şişmanların fazla yeme isteğinin ve beslenme biçiminin aile çevresinden edinilen bir alışkanlık olduğu ileri sürülmektedir. Gelişmiş ülkelerde şişmanlığın düşük sosyoekonomik gruplarda ve kalabalık ailelerde daha sık olması bu kesimde beslenme ve sağlıkla ilgili bilgi eksikliğinin daha yaygın oluşuna, aktivite azlığına, yüksek kalorili gıdaların ucuzluğuna ve uygun besin bulabilme olanaklarının kısıtlı olması nedeniyle kişileri tek yönlü beslenmeye yöneltmesine bağlanmaktadır (15). Bu günkü çevremiz limitsiz olarak kolaylıkla elde edilebilen, oldukça ucuz enerji yüklü lezzetli gıdalarla doludur. Buna düşük fiziksel aktiviteli yaşam stili de eklenmiştir. Bu koşullar altında obezite kolaylıkla oluşur. Pozitif enerji dengesi ile vücut kitlesi, enerji dengesini düzeltme yerine artırır. Bu yönden bakılacak olursa obezite dedektif bir fizyolojinin sonu değil, çevreye verilen doğal bir yanıttır. Bu çevresel faktörler, genetik faktörlerle birlikte obeziteye yol açmaktadır. Televizyon, bilgisayar ve elektronik oyunlar enerji ihtiyacını azaltmaktadır ancak fiziksel aktiviteyi de azalttıkları için obeziteye neden olan çevresel faktörlerdendir (19). Yeme isteğini artırıcı reklamlar ve değişik şekillerde yeme modelleri ve mesajları veren programlar özellikle çocukların yeme seçimlerine etki eden bir çevresel faktördür (16). 2.1.3.4.Davranışsal Faktörler 2.1.3.4.1. Beslenme Alışkanlığı Obezitenin gelişiminde etkili olan en önemli faktör, aşırı ve hızlı yeme davranışıdır. Yasamın ilk yıllarındaki beslenme sekli, ilerleyen yıllarda çocuğun beslenme alışkanlığını belirler. Kalori yönünden zengin besinlere erken başlamak ve bu besinlerden fazla miktarda vermek, çocuklarda obezitenin gelişimine neden olmaktadır (20). Günümüzde, toplumların beslenmesinde yağdan, sukrozdan, sodyumdan zengin, posadan fakir bir diyetin yer aldığı görülmekte, işlem görmemiş gıdaların tüketimi giderek azalmaktadır. Esas problemin, diyetin yağ ve karbonhidrat kısmındaki dengesizlikten kaynaklandığı ve beslenme bilgisi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Aşırı kilolu çocukların diyetlerinde fazla enerjiyi yağdan aldıkları belirtilmektedir. Modern yaşamın getirdiği beslenme alışkanlığında kalori ve yağ yoğunluğunun fazla oluşu (fast food tarzı beslenme ve kalori yoğunluğu yüksek içecekler) obezite sıklığının artışında bir risk faktörüdür. Günde üç ya da daha fazla beslenen ve öğünlerini düzenli 9 tüketen kişilerde, günde bir ya da iki kez düzensiz beslenen kişilerden daha az sıklıkta obeziteye rastlanmaktadır (21). 2.1.3.4.2. Fiziksel Aktivite Yetersiz fiziksel aktivite ve hareketsiz yasam biçimi çocukluk ve adölesan dönemde obezitenin oluşumunu arttıran nedenlerden biridir (20). Sedanter yaşam tarzının yaygın olması sosyal, çevresel ve psikolojik nedenlerle açıklanabilir. Endüstrinin makineleşmesi, evlerde iş kolaylaştırma aletlerinin çoğalması, ulaşım kolaylıkları, araba kullanımının ve televizyon izlemenin yaygınlaşması, aktivitenin ve enerji harcanmasının azalmasına yol açmaktadır (22). Fiziksel olarak inaktif yaşam sürdürenler veya inaktif hale gelenler genellikle aktif kişilere göre daha ağırdır (10). Her türlü fiziksel aktivite enerji harcamasını gerektirir. Fiziksel aktivite ile enerji harcaması arasındaki etkileşim şişmanlığın oluşmasında önemli rol oynar (21). 2.1.3.5. Endokrin Nedenler Cushing sendromu, hipotroidizm, büyüme hormonu eksikliği, insülinoma, polikistik over sendromu, mauriac sendromu, psödohipoparatroidizm, hipogonadal sendromlar (20) 2.1.3.6. İlaçlar Glukokortikoidler bu konuda başı çekmektedir. Çocuklarda birçok endikasyon ile kullanılan glukokortikoidler obezite ve insulin direncine neden olmaktadır. Cinsiyet hormonlarının kullanımı insulin direncine neden olarak ağırlık artışına yol açabilir (23). Antipsikotikler; risperidon, olanzapin, quetiapine, klozepin, aripriprazol ve ziprasidon insulin direnci oluşturarak aşırı iştah, obezite ve metabolik sendroma zemin hazırlamaktadırlar (24). Tablo 2.2.Şişmanlığa neden olan ilaç ve hormonlar (1) Antipskotik Antidepresanlar Antiepileptikler Steroidler Antidiabetikler ilaçlar Lityum Fenotiazid Amitriptilin Karbamazepin Glukokortikoid Butrofenon İmipramin Valproat Östrojen Fenelzin İnsülin 10 2.1.3.7.Genetik Sendromlar Turner sendromu, prader – willi sendromu, bardet- biedl sendromu, cohen sendromu, carpenter sendromu, down sendromu (20). 2.1.4. Obezitenin Ölçümü ve Tanısı Obezitenin ölçülmesinde ve değerlendirilmesinde kullanılan yöntemler doğrudan ve dolaylı yöntemler olmak üzere basitçe ikiye ayrılır. 2.1.4.1. Doğrudan(Direkt) Yöntemler Bu yöntemler genellikle kadavra çalışmalarında uygulanır. Bu yöntemde insan vücudu kollar, bacaklar, gövde ve baş olmak üzere altı segmente ayrılır. Daha sonra her bir segmentte cilt, yağ doku, kas doku ve kemikler ayrılarak her biri ayrı ayrı değerlendirilerek yağ doku miktarı ölçülür. Bu yöntemle intraperitoneal (visseral) ve retroperitoneal yağ kolaylıkla ayrılır. Ancak kadavra çalışmaları oldukça kısıtlıdır (25). Vücut yağı ölçmede kullanılan direkt laboratuvar yöntemlerinin kullanımı bilimsel çalışmalarla sınırlı kalmış, yaygın olarak klinik kullanıma girmemiştir. Bu yöntemler yaygın kullanımda pratik ve ekonomik olmadığı gibi, birçoğunun çocuk yaş grubunda kullanımı uygun değildir. Obezite yaygın bir sorun olduğu için değerlendirmede kullanılan metodun; ucuz, emin, kolay tekrar edilebilir olması idealdir (26). 2.1.4.2. Dolaylı(İndirekt) Yöntemler 2.1.4.2.1. Antropometrik Ölçümler İnsan vücudunun orantı, bileşen ve tipinin ortaya konabileceği, kolay uygulanabilen, ucuz, noninvaziv ve basit bir yöntemdir. Bu ölçümler hayatın her yaşında uygulanabilir (25). Antropometrik ölçümler beslenme durumunun saptanmasında, protein ve yağ deposunun göstergeleri olmaları nedeniyle önemlidir. Tek bir ölçüm (yaşa göre ağırlık, yaşa göre boy uzunluğu, yaşa göre baş çevresi gibi) veya boy uzunluğu ve vücut ağırlığı, deri kıvrım kalınlıkları (DKK) ve/veya cevre ölçümleri birlikte kullanılarak değerlendirilmektedir. En sık kullanılan yöntemler, boy uzunluğu ve vücut ağırlığı, çevre ölçümleri, deri kıvrım kalınlıkları ve beden kitle indeksidir (26). Boy uzunluğu ve vücut ağırlığı: Boy uzunluğu ve vücut ağırlığı ölçümleri obezite kliniklerinde ve saha araştırmalarında en çok kullanılan antropometrik ölçümlerdir. Boy 11 uzunluğu, genelde vücut iskelet yapısı ve beslenme durumunun temel göstergesidir. Vücut ağırlığı ise basit ancak önemli bir morfolojik gösterge olup, büyüme hızı, obezite ve yetersiz beslenmenin saptanmasında kullanılır (26). Cilt kıvrım kalınlığı: Obezitede yağın bir kısmı cilt altında toplanır. Cilt altı yağ dokusunu belirlemek için cilt kıvrım kalınlığı ölçümü yapılır. Deri kıvrım kalınlığı kaliper denen özel aletlerle değerlendirilir. En sık kullanılanlar “Harpenden” ve “Lange” kaliperleridir. Cilt kıvrımları aletin uçları arasında tutulur ve kalınlık göstergeden okunur. En sık triseps, biseps, subskapular ve suprailiak bölgelerde ölçüm yapılır. Yaşa göre belirtilen persentillere göre 85. persentil üzerindeki ölçümler obezite olarak değerlendirilmektedir. Ancak bu yöntem tecrübe gerektirir ve uygulanması zordur. Yaygın olarak kullanılan triseps cilt kıvrım kalınlığı ölçümüdür.. Cilt altı yağ dokusu ile total vücut yağı arası 0,7-0,8 oranında korelasyon mevcuttur. Yaşa, cinsiyete ve etnik kökene göre değişiklikler gösteren deri altı kıvrım değerleri ve VKİ arasındaki korelasyon oldukça yüksektir (21). Pediatrik yaş grubunda triseps deri kıvrım kalınlığı ile obezite derecesi arasında yakın bir ilişki olduğu gösterilmiştir (27). Vücut Kitle İndeksi, Body Mass Index (BMI), Quetelet Indeks: Obeziteyi değerlendirmek için en yaygın kullanılan yöntem vücut kitle indeksidir. Bu da boy ve kilo ölçümü yapılarak, kilonun boyun karesine bölünmesi ile elde edilir. Eğer bu değer 30’un üzerinde olursa obeziteden sözedilir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından VKİ’ine göre önerilen sınıflama genel olarak kabul görmüş ve epidemiyolojik çalışmalarda en sık kullanılan sınıflamadır ve Tablo 2.3. de gösterilmiştir (28). Vücut kitle indeksi tedavi yöntemlerinin planlanmasında da kullanılan bir yöntemdir. Günümüzde kişinin şişman olup olmadığı 2 yöntemle saptanır.Bunlar; ideal kilo ölçümleri ve vücut kitle indeksidir. İdeal kilonun saptanması kadın ve erkek için ayrı ayrı hesaplanır.İdeal ağırlığın %10 fazla olması kilolu, %20 fazla olması ise şişman olarak adlandırılır. İdeal kilonun saptanması için standart değerler Tablo 2. 4. ve Tablo 2.5.' de gösterilmiştir. 12 Tablo 2.3.VKİ' ye göre zayıflık, fazla kiloluk, obezite sınıflandırması (7) VKİ (kg/m2) Sınıflandırma Temel kesişim Geliştirilmiş kesim noktaları noktaları Zayıf <18.50 <18.50 Aşırı düzeyde zayıflık <16.00 <16.00 Orta düzeyde zayıflık 16.00 - 16.99 16.00 - 16.99 Hafif düzeyde zayıflık 17.00 - 18.49 17.00 - 18.49 Normal 18.50 - 24.99 Toplu, hafif şişman, fazla kilolu ≥ 25.00 Şişmanlık öncesi (Pre-obez) 25.00 - 29.99 Şişman (Obez) ≥ 30.00 Şişman 1. Derece 30.00 - 34.99 Şişman 2. Derece 35.00 - 39.99 Şişman 3. Derece ≥ 40.00 18.50 - 22.99 23.00 - 24.99 ≥25.00 25.00 - 27.49 27.50 - 29.99 ≥ 30.00 30.00 - 32.49 32.50 - 34-99 35.00 - 37.49 37.50 - 39.99 ≥ 40.00 Çevre ölçümleri: Çevre ölçümleri vücut dansitesi, yağsız vücut dokusu, adipoz doku kitlesi, total vücut protein kitlesi ve enerji depolarının göstergesidir. En sık üst orta kol, bel, kalça, uyluk ve baldır çevreleri kullanılır. Bel, kalça ölçümleri ve bel/kalça oranı yağ dağılımını göstermede iyi bir yol gösterici olarak görülmekte ve kardiyovasküler hastalık riskini belirlemede diğer ölçümlerden daha değerli görülmektedir. Bel çevresinin kalça çevresine bölünmesiyle elde edilen değerin erkeklerde 1'i kızlarda ise 0,8'i geçmemesi gerekir. VKİ sabit kalsa bile, bel/kalça oranındaki olumlu bir değişiklik riskin azalmasını sağlayabilir. Çünkü bölgesel dağılım, şişmanlığın derecesinden de bağımsız gözükmektedir. Bel/kalça oranı çocuklarda fazla kullanılmamakla birlikte 0,8'in üstünde olması özellikle glikoz, insülin veya lipoprotein metabolizmasında dengesizliklere bağlı obezite göstergesidir. Bel/kalça oranı yüksek, üst kısmı obez olanlarda tip 2 diyabet, hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı daha fazla sıklıkta görülmektedir (21). 13 Tablo 2.4. İdeal kilo-boy şeması (erkek) (1) Boy (cm) Küçük Beden Orta Beden Geniş Beden 159 58.6-61.3 59.9-64.5 63.1-68.8 160 59.0-61.7 60.3-64.9 63.5-69.4 161 59.3-62.0 60.6-65.2 63.8-69.9 162 59.7-62.4 61.0-65.6 64.2-70.5 163 60.0-62.7 61.3-65.6 64.2-70.5 164 60.4-63.1 61.7-66.5 64.9-71.8 165 60.8-63.5 62.1-67.0 65.3-72.5 166 61.1-63.8 62.4-67.6 65.6-73.2 167 61.5-64.2 62.8-68.2 66.0-74.0 168 61.8-64.6 63.2-68.7 64.4-74.7 169 62.2-65.2 63.8-69.3 67.0-75.4 170 62.5-65.7 64.3-69.8 67.5-76.1 171 62.9-66.2 64.8-70.3 68.0-76.8 172 63.2-66.7 65.4-70.8 68.5-77.5 173 63.6-67.3 65.9-71.4 69.1-78.2 174 63.9-67.8 66.4-71.9 69.6-78.9 175 64.3-68.3 66.9-72.4 70.1-79.6 176 64.7-68.9 67.5-73.0 70.7-80.3 177 65.0-69.5 68.1-73.5 71.3-81.0 178 65.4-70.0 68.6-74.0 71.8-81.8 179 65.7-70.5 69.2-74.6 72.3-82.5 180 66.1-71.0 69.7-75.1 72.8-82.3 181 66.6-71.6 70.2-75.8 73.4-84.0 182 67.1-72.1 70.7-76.5 73.9-84.7 183 67.7-72.7 71.3-77.2 74.5-84.4 184 68.2-73.4 71.8-77.9 75.2-86.1 185 68.7-74.1 72.4-78.6 75.9-86.8 186 69.2-74.8 73.0-79.3 76.6-87.6 187 69.8-75.5 73.7-80.0 77.3-88.5 188 70.3-76.2 74.4-80.7 78.0-89.4 189 70.9-76.9 74.9-81.5 78.7-90.3 190 71.4-77.6 75.4-82.2 78.4-91.2 191 72.1-78.4 76.1-83.0 80.3-92.1 14 Tablo 2.5.İdeal kilo-boy şeması (kadın) (1) Boy (cm) Küçük Beden Orta Beden Geniş Beden 148 46.4-50.6 49.6-55.1 53.7-59.8 149 46.6-51.0 50.0-55.5 54.1-60.3 150 46.7-51.3 50.3-55.9 54.4-60.9 151 46.9-51.7 50.7-56.4 54.8-61.4 152 47.1-52.1 51.1-57.0 55.2-61.9 153 47.4-52.5 51.5-57.5 55.6-62.4 154 47.8-53.0 51.9-58.0 56.2-63.0 155 48.1-53.6 52.2-58.6 56.8-63.6 156 48.5-54.1 52.7-59.1 57.3-64.1 157 48.8-54.6 53.2-59.6 57.8-64.6 158 49.3-55.2 53.8-60.2 58.4-65.3 159 49.8-55.7 54.3-60.7 58.9-66.0 160 50.3-56.2 54.9-61.2 59.4-66.7 161 50.8-56.7 55.4-61.7 59.9-67.4 162 51.4-57.3 55.9-62.3 60.5-68.1 163 51.9-57.8 56.4-62.8 61.0-68.8 164 52.5-58.4 57.0-63.4 61.5-69.5 165 53.0-58.9 57.5-63.9 62.0-70.2 166 53.6-59.5 58.1-64.5 62.6-70.9 167 54.1-60.0 58.7-65.0 63.2-71.7 168 54.6-60.5 59.2-65.5 62.6-70.9 169 55.2-61.1 59.7-66.1 64.3-73.1 170 55.7-61.6 60.2-66.6 64.8-73.8 171 56.2-62.1 60.7-67.1 65.3-74.5 172 56.8-62.6 61.3-67.6 65.8-75.2 173 57.3-63.2 61.8-68.2 66.3-75.9 174 57.8-63.7 62.3-68.7 66.9-76.4 175 58.3-64.2 62.8-69.2 67.4-76.9 176 58.9-64.8 63.4-69.8 68.0-77.5 177 59.5-65.4 64.0-70.4 68.5-78.1 178 60.0-65.9 64.5-70.9 69.0-78.6 179 60.6-66.4 65.1-71.4 69.6-79.1 180 61.0-66.9 65.6-71.9 70.1-79.6 15 2.2.Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi 2.2.1.Leptin Hormonu 2.2.1.1.Tanımı ve Üretimi Leptin, 1994’de keşfedilen, vücutta özel reseptörleriyle birleşerek vücut ağırlığını,besin alımını ve enerji harcanmasını kontrol eden yağ dokusundan salgılanan bir hormondur. Leptin yağ hücresinde ob-gen tarafından mRNA’ya kodlanarak üretilir. Çok yenilerde yağ dokusu dışında da leptinin üretildiği de belirlenmiştir (29). Tablo 2.6.İnsan ve memeli organizmasında leptin üretim yerleri (29) 1.Asıl üretim yerleri: Yağ dokusu hücreleri: a) Visseral yağ hücreleri b) Deri altı yağ hücreleri c) Kahverengi yağ hücreleri 2. Diğer üretim yerleri: Plasental trofoblastlar, kalp, kemik, saç follikülü gibi fetal doku hücreler, mide fundus epiteli, koryokarsinoma hücreleri 2.2.1.2.Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi Leptin kan yoluyla taşınır ve beyne özel bir transport sistemiyle geçer. Obezlerde bu taşıyıcı sistem zayıflayarak leptine karşı direnç gelişir. Leptinin dolaşımdaki miktarı vücut yağ miktarıyla orantılıdır. Leptin üretimi, sadece yağ dokusu miktarına bağlı değil aynı zamanda metabolik hormonlar, farmakolojik ajanlar, vücudun enerji gereksinimine de bağlıdır. Leptinin vücut ağırlığı ve metabolizmayı kontrol etmesi yanında nöroendokrin, üreme ve hemopoetik sistemi uyarıcı etkisi de vardır. Son zamanlarda leptin obezite tedavisinde kullanılacak kombine ilaçlar arasında yerini almıştır (29). Teorik olarak, iştahı azaltan ve enerji harcanmasını artıran leptin hormonunun obez kişilerde daha az olması beklenir. Ancak çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Obezlerde normal kişilere göre serum leptin düzeyleri belirgin olarak yüksektir(30,31). Leptin 16 plazmada ve diğer dokularda radioimmünoassey yöntemiyle ölçülebilir ve normal sağlıklı erişkinlerde plazma leptininin fizyolojik sınırları 5-20 ng/ml düzeylerindedir (29). Obez kadın ve erkeklerde yapılan bir çalışmada serum leptin düzeyi ile vücut kitle indeksi arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir. Ancak normal kilolularda bu ilişki gösterilememiştir (32-33). Leptin ve insülin arkuat nükleus’tan salgılanan çok kuvvetli bir iştah uyarıcısı olan nöropeptid Y’yi (NPY) baskılayarak gıda alımına engel olur. Aynı zamanda paraventriküler nükleus’tan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımını uyararak yine gıda alımına engel olur (34). Kanda iki formda bulunur; serbest ve proteine bağlı. Leptin’in aktivitesinden serbest formun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda obez bireylerde serumdaki leptin’in büyük kısmının serbest formda olduğu tespit edilmiştir. Bu nedenle obez kişilerde serbest leptin formunun artışının tespit edilmesi, obezite gelişiminde asıl sorunun leptin eksikliği değil, leptin rezistansı olduğu hipotezini destekleyen kanıtlardan biri olarak görülmektedir (35). Direnç sendromunda önemli olan efektör düzeyidir. Leptine direnci yenmek için daha yüksek leptin düzeyi gerekir, bunun için yağ dokudan daha çok leptin salınır, daha çok leptin salınımı kendisini üreten yağ dokunun artışına yol açar. Leptine direnç sendromunun klasik nedeni, leptin reseptörlerinde veya post-reseptör fonksiyondaki bir bozukluktur. Leptin etkili olmak için kan-beyin bariyerini geçmek zorunda ve bu geçiş satüre olabilen taşıyıcılara bağlı olduğundan taşıyıcı fonksiyonlarındaki bir bozuklukta leptine dirence yol açar. Kan-beyin bariyerinden (KBB) geçişteki bir bozukluk dolaşımdaki veya periferik uygulanan leptine dirençte rol oynar. Merkezi sinir sistemi içindeki leptinin etkisini değiştirmez. İnsan ve hayvan deneylerinden elde edilen bulgular, obezitenin temel nedeninin, serum leptininin kanbeyin bariyerinden transportundaki bozukluklardan kaynaklandığını ortaya koymuştur. Kan beyin bariyerinden leptin transportunun obez Zucker sıçanları, obez Koletsky sıçanları, diyetle şişmanlatılan LEW sıçanları ve maturasyon obezitesi gösteren farelerde azalmış veya tamamen yok olduğu gözlenmiştir (36). 17 Şekil 2.2. Leptin Etki Mekanizması:Leptin AGRP, NPY' nin iştah artırıcı etkilerini engeller. MSH ve POMC/CART'ın iştah azaltıcı etkilerini ise aktive eder. MSH renal sempatik aktiviteyi, CRF ise kahverengi yağ doku sempatik aktiviteyi artırmaktadır. (MCs; melanokortinlerCART; kokain-amfetamin regule transkript) (37) Sonuç olarak olarak insan ve memelilerde leptin; besin alımının düzenlenmesinde rolü olan ve vücut yağ depolarının miktarındaki değişimleri negatif feedbackle merkezi sinir sistemine (hipotalamus’a) bildiren, besin alımını azaltıp enerji harcanmasını arttıran hipofajik etkili bir periferik sinyal proteinidir ve insanlarda leptinle ilgili obezite nedenleri aşağıdaki şekilde sıralanabilir (29): l. Yağ hücresinde leptin sentez ve sekresyonunda bir bozukluk olabilir. 2. Kana geçen leptinin taşınmasında bir problem olabilir. 3. Leptin kan beyin bariyeri (KBB) ve kan beyin omurilik sıvısı (BOS) bariyerini aşamamaktadır. 4. Hipotalamusta leptin reseptör ve sinyal iletimi yetersizliği vardır. 2.2.2. Adinopektin 2.2.2.1.Tanımı ve Üretimi Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1’e benzeyen bir hormondur. Plazmada 2-25 µg/mL kadar bulunur (38). 18 Ağırlıklı olarak visseral yağ dokusunda salgılanır ve en çok salgılanan adipositokindir. Adiponektinin düşük molekül ağırlıklı ve yüksek molekül ağırlıklı iki formunun olduğu bulunmuştur(39). 2.2.2.2.Etkisi ve Obeziteyle İlişkisi İnsülin duyarlaştırıcı, antianjiogenik, antiinflamatuar, apoptozis ve inflamasyonun düzenlenmesine de katkıda bulunan bir hormondur (39).Yağ depolanması üzerinden negatif feed-back etkiye sahiptir.İskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu artırır (40).Plazma adiponektin konsantrasyonlarının, beden kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi, leptin, açlık insülin konsantrasyonu ve plazma trigliserid düzeyi ile ters orantılı; plazma yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyi ile ise doğru orantılı olduğunu bildiren çalışmalar vardır (41). Yapılan klinik çalışmalarda obezite, insülin direnci, dislipidemi ve koroner arter hastalığı olan bireylerde düşük serum adiponektin düzeyleri rapor edilmiştir.Moleküler çalışmalarda da insülin direnci ve obezitenin, adipoz dokudan salınan adiponektin miktarında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir.Ayrıca diyabetik ve diyabetikolmayan obez bireylerin yaşam tarzının değiştirilmesi ya da gastrik cerrahiye bağlı kilokaybı ile serum adiponektin düzeylerinin yükseldiği saptanmıştır (42). Plazmada hipoadiponektemi derecesinin, adiposite derecesinden çok hiperinsülinemi ve insülin direnci derecesiyle yakından ilgili olduğu gösterilmiştir. Bu bulguyla uyumlu olarak obez ve diyabetik kişilerden alınan adipositlerde adiponektin gen transkripsiyonu azalmıştır.Adiponektin verilmesi farelerde yüksek yağ ve yüksek karbonhidratın indüklediği obeziteyi önlemiştir. Buna plazma serbest yağ asitlerinde, kas ve hepatik trigliseridlerde bir azalma eşlik etmiştir. Adiponektinin vücut ağırlığının azalması üzerine etkilerinin kasta artmış lipid oksidasyonu sonucu olduğu ileri sürülmüştür (41). Obezitenin tersine, adiponektin seviyesi; kilo kaybı, kalori kısıtlaması ve soğukta artar. Kilo kaybını takiben diyabetik ve diyabetik olmayan Japonlarda plazma adiponektin seviyesi %42 ve %65 artmıştır. Benzer şekilde kalori alımı %60 kısıtlanarak zayıflatılan farelerde plazma adiponektin seviyesi artmıştır. Farelerde +4 °C'de plazma adiponektin seviyesinin 6-24 saatte arttığı ve daha sonra normale donduğu görülmüştür. Cerrahi olarak zayıflatılan kişilerde de plazma adiponektin seviyesi artmıştır (43). Spiegelman ve ark., obezlerde, adipoz dokuda adiponektin mRNA’nın azaldığını bildirmiştir. Matsuzawa ve ark. ilk defa 19 ELISA ile obez insanlarda zayıflara göre ve erkeklerde kadınlara göre plazma adiponektin düzeyinin düşük olduğunu göstermişlerdir (44). Serum adinopektin düzeyleri ve VKİ arasındaki korelasyon Şekil 2.3.'de gösterilmiştir. Kasım 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında diyabet hastası olmayan 21 (ortalama yaşları 37.4 ±12.4 yıl olan, 6'sı erkek 15 i kadın) olgu ve kontrol grubu olarak yaş ve cinsiyetleri uyumlu ve VKİ<25 olan 10 sağlıklı olgu (4 erkek, 6 kadın) üzerinde yapılan çalışmalar sonucu Şekil 2.4.'deki veriler elde edilmiştir (45). Şekil 2.3. Obez bireylerde serum adiponektin düzeyleri ileVKİ arasındaki korelasyon analizi sonuçları(41) Şekil 2.4.Obez ve sağlıklı grupta ortalama serum adinopektin düzeyleri (45) 20 Sonuç olarak adipositlerin sadece enerji depolayan hücreler değil aynı zamanda birçok hormon, sitokin, growth faktör ve diğer biyoaktif madde salgılayıcısı olduğu gösterilmiştir. Bunlardan adipöz spesifik kollajen benzeri molekül adiponektin identifiye edilmistir. Bu yeni adipositokinin antidiabetik, antiaterosklerotik ve antiinflamatuvar fonksiyonları gibi çok sayıda fonksiyonu bulunmaktadır. Viseral adipöz doku birikimi durumunda adiponektin plazma seviyeleri düşmektedir (46). 2.2.3. İnsülin ve Metabolik Sendrom 2.2.3.1.İnsülin 2.2.3.1.1.Tanımı ve Üretimi İnsülin doğrudan veya dolaylı olarak vücuttaki bütün dokuları etkileyen ve glukoz, aminoasit ve lipidler gibi besin olarak alınan maddelerin çoğunun hücreler içine alınıp depo edilmesini sağlayan ve homeostazına katkıda bulunan antikatabolik ve anabolik polipeptid yapılı bir hormondur (47). Pankreas Langerhans adacıklarının β- hücreleri tarafından üretilir. İnsan insülini, iki disülfür köprüsü ile birbirine bağlanmış, 51 amino asitten oluşan iki zincirden (A ve B zincirleri) oluşur ve A zincirinde 3. bir disülfür köprüsü daha bulunur (48). İnsülin plazmada serbest monomer halinde bulunur ve günde pankreastan salınan insülin miktarı yaklaşık 2mg kadardır. İnsanda pankreasta depo edilmiş insülin miktarı ise yaklaşık 10 mg kadardır. Beta hücrelerinin doğal uyaranı alınan besinlerdir ve bu hücrelerin en duyarlı oldugu uyaran glukozdur.Beta hücresi stimülasyonu ile insülin salgılanır (47). 2.2.3.1.2.Etkileri ve Obeziteyle İlişkisi İnsülinin etkileri Tablo 2.7.'de gösterilmiştir (47). Obezite, artmış açlık plazma insülin düzeyi ve oral glukoz yüküne abartılı insülin yanıtı ile karakterizedir (49). Kilo alımının kontrolü leptin ve insülin gibi nöral sinyallere bağlıdır. Deney hayvanlarında arkuat nükleus yakınlarına yapılan insülin infüzyonlarının iştahı stimüle edici NPY yapımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Deney hayvanlarında insülin reseptörlerinin bloke edilmesi ile hızlı yemek yemesini arttırdığı gözlenmiştir. Deney hayvanlarıyla yapılan çalışmalar insülin reseptör substratta (IRS-2) hasar meydana geldiğinde hiperfajinin gelişmesi ve buna bağlı olarak da obezitenin meydana geldiğini göstermiştir. İnsülinin,insülin reseptörüne (IR) bağlanması ile başlayan ve (IRS-2) proteini ile etkileşmesi ile devam 21 eden fosfotidilinozitol -3- kinaz(PI3K) yolağı sonucunda GLUT-4 (Glukoz transport proteini) molekülü uyarılır ve hücre içine glukoz alımı meydana gelir. Bu biyokimyasal süreçlerde etkin rol oynayan IRS-2 geninin 1057. kodonunda meydana gelen amino asit değişimi ile fonksiyon değişimi meydana gelir. Bu değişim IRS–PI3K yolunu etkileyebilir. IRS–PI3K yolunun etkilenmesi sonucu hücre içine glukoz girememesine bağlı olarak hücrelerde glukoz açlığı meydana gelebilir. Hücredeki bu açlık bireyin açlığı şeklinde görülür. Böylece ileri derecede açlık duygusu belirir ve birey bol miktarda yeme ihtiyacı duyar. Sonuçta polifajiye bağlı obezite gelişebilir (50). 2010 yılında Haziran-Aralık ayları arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Anabilim Dalı checkup ve obezite polikliniğine başvuran 18–49 yaş arası üreme çağındaki 124 ardışık kadın olgu alınmış ve olgular WHO obezite tanımlamasına (8) göre normal kilolu-kontrol (n=35), obez (n=53) ve METSEND (n=36) gruplarına ayrılarak hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin karşılaştırması yapılmıştır.Elde edilen veriler Tablo 2.8.'de gösterilmiştir. Serum insülin düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmuştur (51). Tablo 2.7. İnsülinin metabolik olaylar üzerindeki etkisi (47) Glukojenez Glukoz Metabolizması Glukoz oksidasyonu + Ketojenez Protein Metabolizması Yağ ve Diğer Maddelerin Metabolizması + Glukoneojenez Glukokenoliz - - Protein sentezi + Proteoliz - Urojenez - Lipoliz - ATP oluşumu + Lipojenez - DNA RNAoluşumu + +: artırır -: azaltır 22 Tablo 2.8. Normal kilolu, Obez ve Metabolik Sendromlu (METSEND) kadınların hematolojik ve biyokimyasal parametreleri (51) Normal Obez METSEND n=35 n=53 n=36 31,6 ± 6,6 34,6 ± 7,7 34,6 ± 6,9 > 0.05 VKİ (kg/m ) 22,9 ± 2,2 33,6 ± 6,9 37,2 ± 5,5 < 0.0001 TSH (µIU) 2,0 ± 3,0 2,1 ± 1,9 3,9 ± 8,4 = 0.01 Hs-CRP (mg/dL) 2,0 ± 3,4 5,4 ± 5,3 7,3 ± 6,3 < 0.0001 Kreatinin (mg/dL) 0,7 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 > 0.05 BUN (mg/dL) 11,7 ± 3,9 12,5 ± 3,6 12,2 ± 3,5 > 0.05 Ürik asit (mg/dL) 3,8 ± 0,8 3,9 ± 0,7 5,3 ± 1,5 < 0.0001 Alb/Kre (spot idrar) 3,1 ± 5,7 10,0 ± 9,8 13,3 ± 13,4 < 0.0001 P (mg/dL) 3,7 ± 0,5 3,5 ± 0,6 3,9 ± 2,2 > 0.05 HOMA-IR 1,4 ± 1,2 2,0 ± 1,3 4,3 ± 2,5 < 0.0001 AKŞ (mg/dL) 93,5± 9,1 94,1 ± 10,4 125,8 ± 149,9 < 0.0001 İnsülin (µU/mL) 5,5 ± 5,6 8,3 ± 5,8 17,5 ± 11,2 < 0.0001 LDL-K (mg/dL) 96,2 ± 25,3 95,9 ± 29,3 111,3 ± 32,6 = 0.03 PARAMETRE Yaş (yıl) 2 p 2.2.3.2. Metabolik Sendrom 2.2.3.2.1. Tanımı İnsulin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom ya daölümcül dörtlü gibi adlarıyla da bilinen metabolik sendrom, vücuttaki şeker veinsulin dengesindeki bir bozukluk sonucu kan yağlarında artış, bel çevresinin fazlalaşmasıyla ön planda olan kilo fazlalığı, tansiyon yüksekliği ve şekerdengesizliği başta olmak üzere aynı anda bir çok organlarda çeşitli sorunlarlakendini gösteren, toplumda çok sık görülen ve sıklığı giderek artan ölümcül bir endokrinopatidir (52). Çağımızın hastalığı haline gelen metabolik sendromun hızla yaygınlaşmasında, sanayileşmiş modern toplum üyelerinin hareketsiz yaşam tarzını benimsemeleri ve beslenme alışkanlıklarını değiştirmeleri sonucu oluşan çevresel etkenlerin yanı sıra, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır. Metabolik sendrom, patogenezinde en önemli neden insülin rezistansıdır (53). Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir: 23 1-Reseptör duyarlılığının azalması 2-Reseptör yapımında genetik bozukluk 3-Antireseptör antikor oluşması, 4-G protein yapımında bir bozukluk olması (54) National Cholesterol Education Program -ATP III (NCEP- ATPIII) kriterlerine göre metabolik sendrom tanısı koyabilmek için aşağıdaki beş kriterden üçünün olması gerekir (Tablo2.9.) (55). Tablo 2.9. Metabolik sendrom tanı kriterleri (53) Risk Faktörü Tanım Abdominal Obezite (bel çevresi) Erkek >102 cm Kadın > 88 cm Trigliserid > 150 mg/dL HDL Erkek < 40 mg/dL Kadın > 50 mg/ dL Kan Basıncı ≥ 130/85 mmHg Açlık Plazma Glikozu 110-125 mg/dL *Bu 5 kriterden en az 3'ü sağlanmalıdır. 2.2.3.2.2.Obezite ile İlişkisi Metabolik sendromun patogenezinde bir takım faktörler sorumlu tutulmuştur. İnsülin rezistansı, genetik faktörler, yaşam tarzı, intra-uterin gelişme geriliği, psikososyal stres, obezite, vücut yağ dağılımı bozukluğu bu faktörlerdendir. Ancak obezite, vücut yağ dağılım bozukluğu ve insülin rezistansı en önemli üç faktördür. Metabolik sendrom görülme sıklığının artmasının en önemli nedenleri obezite ve fiziksel inaktivitedir (2). Viseral obezite; kan basıncı, açlık kan glukozu ve insülin değerleri ile pozitif, HDL kolesterol düzeyleri ile negatif ilişki göstermektedir. Serbest yağ asitleri düzeyleri ile insülin direncinin doğru orantılı olduğu gösterilmiştir (53). 24 İnsülin direncine neden olan adipokinler:Adipokinler insülin sensitivitesi veya rezistansıyla yakından ilişkilidir. İnsülin rezistansını etkileyenler ise resistin, tümör nekroz faktörü (TNF-α)ve interlökin 6' dır ( IL-6) (53). i.Resistin: 12.5 kDa ağırlığında sisteinden zengin bir proteindir (Fizz3 olarak da bilinir). Resistin yağ dokusundan salınarak obez ve insülinedirençli farelerde insülin hassasiyetini düzenlemektedir. Morbid obez insanlarda, normal kilolu kontrollere göre yağ dokusu örneklerindeki resistin mRNA düzeyinin yüksek olduğu tespit edilmiştir (56). ii. Tümör Nekroz Faktörü (TNF): TNFα çeşitli immünolojik fonksiyonları ile bilinen önemli bir sitokindir. Obez kişilerde adipositlerde ve vasküler bağ dokusu hücrelerinde TNFα reseptörlerinin sentezi artmaktadır. TNFα, insülinin yağ ve kas dokusu üzerindeki etkisini inhibe eder. TNFα bu etkileriyle obezite ve diyabette insülin direncinin gelişmesine katkıda bulunabilir (56). Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde TNFα plazma seviyesi düşüktür (54). iii. İnterlökin-6 (IL-6): Bir çok immün hücre (fibroblast, endotel hücre,miyosit ve endokrin hücreler) tarafından üretilen sitokindir. Obezitede IL-6 plazma seviyesi artar. Visseral yağ dokusu deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kez daha fazla IL-6 üretir (54). Bastard ve arkadaşları yaptıkları çalışmada; IL-6, TNF-α, Leptin, C-Reaktif Protein (CRP) ve diğer inflamatuar belirteçlerin dolaşımdaki konsantrasyonlarını, diabeti olan ve olmayan obez kadınlarda, sağlıklı zayıf kadınlara kıyasla daha yüksek bulmuşlardır(57). Venderel ve arkadaşları yaptıkları çalışmada morbid obez hastalarda, plazma IL-6, leptin, adiponektin, resistin düzeylerinin nonmorbid obez hastalara oranla yüksek olduğunu göstermişlerdir. Hastaların zayıflaması ile plazma lipid düzeyi, insülin direnci, leptin ve IL-6 düzeyi azalırken, adiponektin düzeyi yükselmiştir. İnsülin rezistansındaki düzelme ile adiponektin düzeyi yükselmesi paralellik göstermiştir (57). Shetty ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada adiponektin ve resistinin adipozitlerden salındıklarını, obezite ve insülin direnciyle ilişkili olduklarını göstermişlerdir (57). Sonuç olarak obeziteye bağlı olarak bireylerde insülin direnci gelişmektedir. Hem VKİ arttıkça insülin direnci göstergesi olanhomeostasis model assesment (HOMA) 25 düzeylerinde artma gözlenmektedir. Artan yağ dokusu oranı ile insülin direncinin ortaya çıkması, insülin direncine sebep olan yağ doku hücresi kaynaklı bazı ürünlerin salgılanması ve plazmada yüksek ordan bulunmalarına bağlanabilir (57). 2.2.4. Plazma Lipitleri ve Obez Hastalarda Plazma Lipit Düzeyleri 2.2.4.1. Plazma Lipitleri Plazmadaki temel lipitler kolesterol ve trigliseridlerdir; ve az miktarda fosfolipidler bulunur. Bunlar tek başlarına suda çözünmeyen ve plazmada çözünmüş olarak taşınma olanağı bulunmayan maddelerdir. Plazmada, oldukları gibi değil özel apoproteinlerle birleşmek suretiyle oluşturdukları çözünüş lipoprotein adlı yuvarlak partiküller halinde bulunurlar. Apoproteinler, lipoproteinlerin vücutta taşınma, dağılma ve metabolize edilmelerinin düzenlenmesinde kritik bir öneme sahiptir. Vücutta lipoproteinlerin taşınmasında ve hücrelere alınmasında en önemli rolü oynayan apoproteinler, apoprotein B'lerdir. Plazmada elektriksel yükleri, yoğunlukları molekül büyüklükleri ve kolesterol, trigliserid ve fosfolipid oranları farklı olan 5 farklı lipoprotein vardır (58). Bunlar; 1. Şilomikronlar: Yoğunlukları 0.95 g/ml 'den küçüktür ve ince bağırsakta sentezlenir. Ana lipid türü trigliseritlerdir. Normal olarak yemekten sonra ilk 10 saat içinde kanda görülür. 12-16 saat sonra plazmadan kaybolur (59). 2.Çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL): Yoğunlukları 1.006 g/ml' den küçüktür. %60-70' ini trigliseritler oluşutur. Karaciğerde sentezlenir ve endojen trigliserid taşınmasında rol oynar (59). 3. Orta dansiteli lipoproteinler (IDL): Yoğunluğu 1.006-1.019 g/ml' dir.Şilomikron ve VLDL metabolizması sırasında oluşur. Trigliserit ve kolesterol içerir (59). 4. Düşük dansiteli lipoprotein (LDL): Yoğunluğu 1.019-1.063 g/ml'dir. Esas olarak kolesterol taşırlar ve bu nedenle major lipid kolesteroldür (59). 5. Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL): Yoğunluğu en yüksek olan lipoproteinlerdir. Kolesterolün karaciğere taşınmasını şilomikronlardan sentezlenirler. (59). sağlarlar. Düşük dansiteli protein ve 26 Plazma lipidleri ve lipoproteinleri hem intrensek (yaş, cinsiyet, kalıtım) hemde ekstrensek faktörlere (diyet, vücut ağırlığı, fiziksel aktivite) göre değişebilir (59). İnsanlarda plazma lipid düzeylerinin sınıflandırılması Tablo 2.10.'da gösterilmiştir. Tablo 2.10.NCEP ATPIII' e göre lipid düzeylerinin sınıflandırlması (60) Serum Lipid Konsantrasyonu (mg/dL) Sınıflama LDL Kolesterol <100 Normal 100-129 İstenen düzey 130-159 Sınırda Yüksek 160-189 Yüksek ≥190 Çok yüksek Total Kolesterol <200 İstenen düzey 200-239 Sınırda Yüksek ≥240 Yüksek HDL Kolesterol <40 Düşük ≥60 Yüksek Trigliseritler <150 Normal 150-199 Sınırda yüksek 200-499 Yüksek ≥500 Çok yüksek 2.2.4.2. Obez Hastalarda Plazma Lipid Düzeyleri Viseral tipteki obezite çeşitli lipid bozukluklarına neden olur. Trigliserid düzeyindeki yükselme, HDL-kolesterol düzeyinde düşme ve LDL-kolesterolde nitelikseldeğişiklik (küçük yoğun LDL) tipik özelliklerdir. Salınımı artmış olan serbest yağ asitleri karaciğerde toplanarak trigliseridden zengin VLDL oluşumunu arttırır. Düzeyi yükselmiş olan VLDL; HDL ve LDL kolesterol ile kolesterol ester alışverişine girerek bir yandan HDL düzeyini düşürür, diğer yandan küçük yoğun LDL oluşumunu arttırır. LDL-kolesterol düzeyinde artış daha az görülmekle birlikte küçük yoğun LDL 27 yönündeki niteliksel değişim diğer lipid anormallikleriyle birlikte koroner kalp hastalığı gelişme riskini arttırır (61). Ocak 2003-Temmuz 2003 tarihleri arasında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yaşları 14-79 arasında değişen 260 kadın 45 erkek olan 305 obez hasta ve 18-66 yaşları arasında 50 kadın 16 erkek sağlıklı hasta üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Çalışma sonucunda çalışma ve kontrol grubu arasında kan lipid düzeyleri karşılaştırılmıştır. Elde edilen veriler Tablo 2.11.'de gösterilmiştir (61). Tablo 2.11.Kan lipid düzeylerininin gruplara göre karşılaştırılması (61) Çalışma Grubu Ort. SD Kontrol Grubu Ort. SD P Trigliserid (mg/dL) 165.78 137.4 91.23 32.73 0.001** Kolesterol (mg/dL) 204.05 41.18 177.42 35.75 0.001** HDL (mg/dL) 47.70 12.37 42.56 9.92 0.002** VLDL (mg/dL) 32.07 24.29 20.45 8.44 0.001** LDL (mg/dL) 124.33 33.22 117.64 28.90 0.132 * p<0,05 düzeyinde anlamlı ** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Çalışma grubundaki olguların trigliserid, kolesterol ve VLDL düzeyleri, kontrolgrubuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0,01).Çalışma grubundaki olguların HDL düzeyleri, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0,05). Çalışma ve kontrol grubundaki olguların LDL düzeyleri arasında istatistiksel olarakanlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0,05) (61) Yapılan bir çalışmada vücut ağırlığı ile plazma HDL-kolesterol düzeyleri arasında negatif korelasyon bulunduğunu belirtmektedir. VKİ ile HDL-kolesterol arasında ilişkiyi inceleyen çalışmaların bir kısmında anlamlı negatif korelasyon bulunurken, bir kısmında ise negatif korelasyon istatiksel olarak anlamlı derecede saptanmamıştır (61). Bir başka çalışmada ise Muğla'nın 9 merkez köyündeki ilköğretim okullarında okuyan 28 toplam 231(112 kız, 119 erkek) öğrencinin yaş, cinsiyet, boy ve kilo bilgileri toplanmış, vücut kitle indeksleri hesaplanmış ve açlık kanları alınarak Total Kolesterol (TK), Trigliserid (TG), HDL, LDL ve VLDL-Kolesterol ölçümleri yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar Tablo 2.12.' de gösterilmiştir. Bu çalışmada öğrencilere ait lipid sonuçlarının VKİ'ne göre değerlendirilmesinde; TG ve VLDL düzeyleri diğer gruplara göre zayıf grupta anlamlı şekilde düşük (her ikisi için de p<0.05) bulunmuştur. Fazla kilolu ve obez grubun TG ve VLDL seviyeleri normal gruptan yüksek olmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (her ikisi için de p>0.05). Normal kilolu gruba göre fazla kilolu ve obez gruplarda TK ve LDL değerlerinde önemsiz derecede yükseklik (p>0.05) bulunmasına karşın, zayıf grupta elde edilen değerler normal gruba göre önemli derecede yüksek bulunmuştur (her ikisi için de p<0.05). HDL bakımından normal grubun düzeyleri, önemsiz olmakla birlikte fazla kilolu ve obez gruplardan daha yüksek bulunurken, zayıf gruba ait değerler diğer gruplardan istatistiksel açıdan önemli derecede bulunmuştur (p<0.01). TK ve LDL'nin diger gruplara göre zayıf grupta daha yüksek çıkması, zayıf grubu oluşturan az sayıdaki bu öğrencilerin (n=15) ailesel genetik özelliklerinin sonucu olabileceğini düşündürmüştür (62). Tablo 2.12.Lipid Parametrelerinin VKİ Persentil Dağılımlarına Göre Önemlilik Durumları (62) TG (mg/dL) TK (mg/dL) HDL (mg/dL) LDL (mg/dL) VLDL (mg/dL) Zayıf n=15 55.7 148.3 48.1 87.7 Normal n=160 76.5 129.6 39.6 74.3 Fazla Kilolu n=26 89.7 139.3 37.4 83.2 Obez n=30 83.0 136.9 39.0 82.3 F p 2.811 3.474 5.156 3.771 0.040 0.017 0.006 0.011 11.1 15.3 17.9 16.7 2.821 0.040 Sonuç olarak; yanlış beslenme alışkanlıklarına ve sedanter yaşam koşullarına bağlı olarak gelişen obeziteye paralel şekilde kan lipid parametrelerinde de olumsuz değişiklikler meydana gelmektedir (62). 29 2.2.5. Homosistein 2.2.5.1.Tanımı ve Etkisi Homosistein, metioninin demetilasyonu ile oluşan sülfür içeren esansiyel olmayan bir amino asittir (63). Remetilasyon ve transsülfirasyon yoluyla metabolize olur. Homosistein ölçümleri açken yapılır ve açlıkta normal değerleri 5-15 µmol/L' dir. Erkeklerde homosistein kadınlardan 1 µmol/L daha yüksektir. Ayrınca yaşla da hafif artma eğilimindedir. Kang ve arkadaşları hiperhomosisteinemiyi açlık değerlerine göre orta (15-30 µmol/L), ara (30-100 µmol/L), ağır (100 µmol/L) olarak 3 gruba ayırmıştır (64). Hiperhomosisteinemi; periferal, serebral ve koroner arter hastalıklarında ve venöz trombüs durumlarında ortaya çıkan bir laboratuvar bulgudur. Çeşitli çalışmalarda hiperhomosisteineminin vasküler hastalık açısından bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Hiperhomosisteinemide endotel hasarı ve buna bağlı olarak hastalıkların geliştiği ileri sürülmektedir. Homosisteinin damar toksisitesi birbirinden farklı birçok etmenin katılımıyla ortaya çıkar. Oksijen radikalleri oluşumunu artırarak düşük dansiteli lipoproteinin oksitlenmesine, dolayısıyla trombosit aktivasyonuna ve kümelenmesine yol açar. Damar düz kas hücre büyümesini artırdığı gibi, düz kas hücresindeki kalsiyum salınımını, damar reaktivitesini artırır ve endotelin antitrombotik özelliğini trombotik yönde değiştirir (65). 2.2.5.2. Obezite ve Homosistein İlişkisi Yüksek homosistein düzeylerinin erken ateroskleroz nedeniyle kardiyovasküler hastalıklara neden olduğu yakın dönemde tespit edilmiştir. Aterogenezle mücadelede temel nokta insülin direnci ile mücadele bu da obezite ile mücadele anlamına gelmektedir. Obez hastalarda yapılan bir hastalarda homosistein düzeylerinde artış çalışmada hiperinsülinemik ve obez görülürken, obez oldukları halde hiperinsülinemik olmayan bireylerde artış görülememiştir (8). VKİ ile homosistein arasındaki ilişki Panagiotakos ve ark. tarafından gösterilmiş ve VKİ’deki her 5 kg/m2 artışın homosistein konsantrasyonunu % 10 yükselttiği bildirilmiştir (63). 58 obez 29 sağlıklı çocuktan oluşan kontrol grubuyla yapılan çalışmada obez gruptaki çocukların homosistein düzeyleri kontrol grubundan yüksek bulunmuştur (Tablo 2.13.) (65). 30 Tablo 2.13. Risk faktörleri açısından obes ve kontrol grubundaki çocukların fiziksel vebiyokimyasal parametrelerinin karşılaştırılması (65) Obez Grup (n=58) Risk Faktörleri Yaş (yıl) VKİ (kg/m2) Sistolik arter basıncı (mmHg) Diyastolik arter basıncı (mmHg) Kolesterol ( mg/dL) Trigliserit ( mg/dL) LDL ( mg/dL) HDL ( mg/dL) HOMA-IR indeksi İnsülin (başlangıç) 0.dakika (mU/mL) Glukoz (başlangıç) 0.dakika (mU/mL) Homosistein ( mmol/L) Kontrol Grubu (n=29) Ort. SD 10.9 3.2 29.18 4.27 10.93 10.60 62.1 9.0 156.5 18.2 75.3 17.7 85.2 18.1 48.2 11.4 2.10 1.01 0.858 0.001 0.001 0.001 0.067 0.001 0.123 0.534 0.001 P Ort. 11.02 17.92 11.98 77.9 165.9 107.3 93.1 49.8 3.93 SD 4.1 2.19 14.2 9.5 28.9 64.2 23.9 11.4 2.51 17.67 10.30 10.03 5.70 0.002 89.3 10.80 81.1 3.7 0.001 8.88 2.86 7.31 2.42 0.013 Sonuç olarak obezite ile homosistein yüksekliği ilişkisi bilinmektedir ve kilo düzeyi fazla kiloludan obeziteye doğru arttıkça homosistein düzeyi de artmaktadır (8). 2.2.6. Obezite ve Kan Basıncı İlişkisi Artmış vücut ağırlığı sıklıkla artmış kan basıncıyla birliktedir. VKİ arttıkça hipertansiyon (HT) görülme riski artar. 4.5 kg almakla kan basıncı erkeklerde 4.4, kadınlarda 4.2 mmHg artar (66). Kontrollü klinik çalışmalarda 1kg zayıflamanın sistolik ve diyastolik kan basınçlarında 1.6 ve 1.3 mmHg düşme sağladığı gösterilmiştir (67). 58 obez 29 sağlıklı çocuktan oluşan kontrol grubuyla yapılan çalışmada obez grup ve kontrol grubunun sistolik ve diyastolik kan basıncı düzeyleri karşılaştırıldığında, obez grupta istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olduğu Tablo 2.13.'de görülmüştür (p<0.01) (65). 2.2.6.1.Obezitede Hipertansiyon Oluşum Mekanizmaları Çok sayıda insan ve hayvan çalışması obezitede hipertansiyonun sıvı retansiyonu ile ilgili olduğunu göstermektedir.Sıvı retansiyonun insülin direnci, böbrekte yapısal değişiklikler, vasküler fonksiyonlarda değişiklikler, sempatik sinir sistemi, renin anjiyotensin aktivasyonu hipotalamo-hipofizer-adrenal akstaki değişimlerle ilgili olduğu belirtilmiştir (66). 31 Sempatik aktivite artışı: Aşırı beslenme nörepinefrin düzeylerini artırır ve sempatik aktivite artar.Yağ kitlesi arttıkça insülin direnci ve hiperinsülinemi olu ve kan basıncı artar (66). İnsülin Direnci: Obezitede HT oluşumunda hiperinsülinemi ve insülin rezistansı, önemli rol oynar. Obez hipertansiflerde insülin düzeyleri obez normotansiflere göre yüksek bulunmuştur. İnsülin rezistansı ve beraberindeki hiperinsülineminin kan basıncında artışa yol açan mekanizmaları ise şunlardır (68): *Artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi *Artmış renal sodyum reabsorbsiyonu *Na/K adenozin trifosfataz aktivitesi azalması *Ca adenozin trifosfataz aktivitesi azalması *Na/H pompa aktivitesinin artması *Artmış renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktivitesi *Büyüme faktörlerinin stimulasyonu Obezitede insülin rezistansı ve hiperinsülinemi dışında da kan basıncı artışına yol açabilecek faktörler vardır (68): *Hipervolemi *Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi *Tuz alımı *Atrial natriüretik peptid *Hücre membranlarının serbest yağ asidi içeriği *Anjiotensinojen *Portal serbest yağ asitleri *Leptin 32 Obeziteye eşlik eden hipervolemi; kardiak output’da artmaya neden olur. Sistemik vasküler rezistansta beklenen azalma görülmediğinde hipertansiyona yol açabilir. Obez hipertansif hastalarda Renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu gösterilmiştir (68). Böbreklerde yapısal değişiklikler: Obez kişilerin böbreklerindeki yapısal değişiklikler sıvı retansiyonuna sebep olur. Bu kişilerin böbrekleri aşırı yağ dokusu ile çevrilidir. Yağ dokusu renal hilusa ve medullayı çevreleyen sinuslara penetre olur.Yağ akümulasyonu interstisyel hidrostatik basınç artışı ile sonlanır. Böylece renal sempatik aktivite oluşur ve obezlerde tansiyon yüksekliğine sebep olur (66). Leptin: Leptinin termogenez ve enerji harcanması etkisini sempatik sinir sistemiaktivasyonu yolu ile gerçekleştirdiği, hiperleptinemi ve artmış sempatik sinirsistemiaktivitesinin artmış kan basıncı ve insülin rezistansına neden olabileceği düşünülmektedir. ACTH ve kortizol artışı, anjiotensin I ve II artışı, leptinin bilinen bazı HT yapıcı mekanizmaları olarak sayılabilir (68). Şekil 2.5.Obezitede hipertansiyon patogenezi (66) Stres: Obez kişilerde hipertansiyon yaygınlığının yüksek olmasının bir nedeni de psikososyal etkenlerdir. Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın, metabolik sendrom; obezite, hipertansiyon ve kronik stres birbirine bağlayan anahtar mekanizma olduğu 33 ileri sürülmüştür. Strese karşı bozulmuş sistemik vazodilatasyon yanıtı obezite ve hipertansiyon arasındaki bağlantıdan sorumlu olabilir. Stres anında insülin direnci yanında renin anjiyotensin sistemi aktivite artışı, endotel fonksiyon bozukluğu yaratır ve proinflamatuar sitokinlerin düzeyini artırarak vazodilatasyonu engelleyebilir. Strese karşı yanıt olarak gelişen deri ve kas vazodilatasyonunun yetersiz olması obezitede gözlenen abartılı kan basıncı artışına katkıda bulunabilir (66). Sonuç olarak HT ile obezitenin bu önemli beraberliği, HT’dan korunma ve HT tedaviprotokollerinin başında fazla kilo ile mücadelenin yer almasına yol açmıştır. Obezlerde kilo verme kan basıncında azalma ile birliktedir. Kaybedilen her 1 kg için kan basıncında 0,3-1 mmHg’lik düşme olmaktadır. Yapılan bir çalışmada % 10 kadar kilo kaybının tansiyonu normale getirebildiği gösterilmiştir. Kilo kaybının kan basıncı üzerine pozitif etkileri (68): *Kan volümü ve kardiak output azalır. *Plazma renin aktivitesi azalır. *Sempatik sinir sistem aktivitesi azalır. *Hiperinsülinemi ve insülin rezistansı, sonuçta da renal sodyum retansiyonu azalır. 2.2.7. Büyüme Hormonu 2.2.7.1. Tanımı ve Etkileri Büyüme hormonu (GH) sentezi yaşam boyu devam eden, anabolizan etkisi olan, lipoliz ve karbonhidrat metabolizmasını etkileyen bir hormondur (69). Ön hipofizden salgılanır. Büyüme hormonunun salgılanması hipotalamus tarafından kontrol edilir (70). Etkileri (70): Protein sentezi: Hücre çekirdeğini etkilemek suretiyle mRNA yapımını ve bunun sonucunda ribozomlarda protein sentezini hızlandırır. Hücre proliferasyonunu artırarak çizgili kas kütlesini büyütür. Yağ metabolizması: Yağ dokusu hücrelerinde trigliseridlerin hidrolizini artırarak büyüme hormonu yağların mobilizasyonuna neden olur. Cilt altı yağ dokusunu inceltir. 34 Karbonhidrat metabolizması: Karaciğerde glikojenolizi stimüle ederek glikoz çıkışını artırır. Dokularda antiinsülinik etki gösterir; insülinin glukoz utilizasyonunu azaltır ve sonuç olarak hiperglisemi yapar. 2.2.7.2. Obezitede Büyüme Hormonu Düzeyleri Büyüme hormonu enerji harcanmasını arttıran lipolitik bir hormondur. Eksikliği, artmış iç organ yağlanması ve insülin direnci ile ilişkilidir ve erişkin obezlerde büyüme hormonu sekresyonunun azaldığı bilinmektedir (71). Obezitede, büyüme hormonu verimindeki azalmanın nedeni tam olarak açıklanamamıştır. Değişen büyüme hormonu salgılanmasının,insülin benzeri büyüme faktörü-1(IGF-1) ve bağlayıcı proteinlerdeki değişikliklerden kaynaklandığı öne sürülmüştür. Obezitedeki hiperinsülinemi IGF-1 üretimini doğrudan uyarır ve IGF-1 hipofizdeki büyüme hormonu üretimini negatif feed-back ile baskılar (49). 38 sağlıklı kişiden oluşan kontrol grubu ve 68 kişiden oluşan obez hasta grubu üzerinde yapılan çalışma sonucu büyüme hormonu düzeyleri obez hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı bir biçimde daha düşük bulunmuştur (Tablo 2.14.) (71). Tablo 2.14.Kontrol grubu ile kilolu ve obez olgularda hormon parametreleri (71) Hormon Parametreleri İnsülin (mcU/mL) Büyüme Hormonu (ng/mL) Leptin (pM) Amilin (pM) GLP-1 (pM) Vücut kompozisyonu N Ortalamalar +SE (VKİ) ≤24.9-18.0≥ 32 7.21 0.66 (VKİ)>24.9 (VKİ) ≤24.9-18.0≥ (VKİ)>24.9 (VKİ) ≤24.9-18.0≥ (VKİ)>24.9 68 32 68 32 68 11.53 2.6 0.82 2106 3221 1.07 0.50 0.16 510 308 (VKİ) ≤24.9-18.0≥ 32 541 123 (VKİ)>24.9 68 250 42 (VKİ) ≤24.9-18.0≥ 32 43.29 10.9 (VKİ)>24.9 68 27.75 4.7 %95 GA Değerleri P 0.011 0.002 0.031 0.44 0.228 35 2.2.8. Androjenler 2.2.8.1. Tanımı ve Etkileri Testosteron, androstenodion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını iceren hormon topluluğuna androjenler denir.Androjenler testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda overlerde yapılırlar (72). Etkileri (72): *Cinsel farklılaşma *Spermatogenez * Sekonder seks organları ve aksesuar yapıların gelişimi *Anabolik metabolizma ve gen regulasyonu * Erkek tipi davranış 2.2.8.2. Obezitede Androjen Düzeyleri 1970’li yıllarda beri obezitenin testosteron ve seks hormonu bağlayan globulin (SHBG) seviyelerinde azalma yaptığı belirtilmektedir. Başta geniş olgu sayısına sahip çalışmalar olmak üzere pek çok araştırmada testosteron seviyesinin obezite ile ilişkili olabileceği bildirilmektedir (73). Erkeklerde düşük plazma testosteronu obezite, artmış yağ dağılımı, artmış glukoz ve artmış insülin konsantrasyonlarıyla koraledir. SHBG düzeyleri tipik olarak obez erkeklerde düşmesine rağmen serbest testosteron düzeyleri de hafif obez erkeklerde düşük bulunmuştur. Buna karşın sentral obeziteli kadınların daha yüksek serbest testosteron konsantrasyonlarına, fakat normal seviyede total testosteron ve testosteron metabolitlerine sahip olduğu bilinmektedir. Bu bulgular, kadın ve erkekte testosteron ve obezitenin etkilerinin birbirinden farklı mekanizmalarla oluştuğunu gosterebilir (72). Kadınlarda android tipte yağ dağılımı ile birlikte, hiperinsülinemi, glukoz intoleransı, diabetes mellitus ve androjen yapım hızında artış olur. Androjenlerdeki artış, SHBG düzeyini azaltarak serbest testosteron düzeylerinde artışa neden olur (74). 36 2.2.9. Tiroid Hormonları 2.2.9.1.Tanımı ve Etkileri Tiroid bezi tironaminler olarak adlandırılan iki önemli hormon üretir, levotiroksin (T4) ve triiodotironin (T3) (75). Tiroid bezinin aktivitesi Tiroid stimulan hormon ve tiroid içi kendini düzenleme mekanizmalarıyla düzenlenir. Normal tiroid fonksiyonları, süt çocukluğu ve çocukluk çağında normal somatik gelişme, beyin gelişimi ve büyüme için çok önemlidir. Tiroid hormonları, protein sentezi, kolesterol turnoverı, su ve iyon transportu gibi olaylarda rol alır. Kahverengi yağ dokusunda termogenin’in uyarılmasını sağlar. Büyüme ve santral sinir sistemi gelişimi üzerine direk ve büyüme hormonu sentezi gibi indirek etkileri vardır. Bu hormonlar aynı zamanda bütün dokularda hücresel oksidasyon hızını regüle ederek metabolik işlevleri düzenleyici olarak görev yaparlar (76). 2.2.9.2. Obezitede Tiroid Hormon Düzeyleri Obez kişilerde tiroid fonksiyonları genelde normal olmasına rağmen VKİ ve TSH’ın pozitif ilişkili olduğu; normal ağırlıktaki kişilerle karşılaştırıldığında obez kişilerde TSH düzeylerinin hafif arttığı, T4 değerlerinin normal olduğu ve T3 değerlerinin normal ya da normalin hafif üstünde olduğu gösterilmiştir (77). Obez adölesanlarda yapılan bir çalışmada T3-T4 hormon düzeyleri normal sınırlarda iken %11,5 oranında TSH yüksekliği tespit edilmiştir (78). Ülkemizde yapılan Sarı ve ark.’nın çalışmasında premenopozal 98 obez ve 31 nonobez hastanın VKİ ile TSH, T4, T3 değerlerinin irdelenmesinde obez kadınlarda nonobezlere göre TSH’yı daha yüksek T4 ve T3 düzeylerini ise daha düşük tespit etmişlerdir (78). Obez adölesanlarda yapılan bir çalışmada T3-T4 hormon düzeyleri normal sınırlarda iken %11,5 oranında TSH yüksekliği tespit edilmiştir (78). 2.2.9.3. Obezlerde TSH Düzeylerinin Yüksek Olmasının Mekanizmaları Obez kişilerde yüksek TSH değerlerini açıklayabilmek amacıyla aşağıdaki hipotezler öne sürülmüştür (77): *İyot eksikliği, otoimmün tiroidit ve TSH reseptör gen mutasyonu gibi nedenlere bağlı subklinik hipotiroidi 37 *Hipotalamus, hipofiz, tiroid aksında fonksiyonel bozukluklar *Tiroid hormon direnci *Bozulmuş mitokondriyal fonksiyon *Leptin aracılı pro- tirotropin releasing hormon (pro-TRH) üretimi Bugün için en çok üzerinde durulan hipotez, leptin aracılı pro-TRH üretimidir. İnsanlarda leptin ve TSH hemen hemen aynı sirkadyen ritme sahiptir ve leptin eksikliği, pulsatil ve sirkadyen TSH ritminde bozulmayla sıkı bir şekilde bağlantılıdır. Bu durum leptinin TSH sekresyonunu düzenlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir (77). Sonuç olarak obezitede artmış TSH ve serbest T3 düzeylerinin, istirahat enerji tüketimini ve dolayısıyla total enerji tüketimini artırdığı ve bu değişimin, yağa dönüştürülebilecek enerjiyi azaltmaya yönelik bir adaptasyon süreci olduğu düşünülmektedir. Tüm bu bulgular, TSH düzeylerinin obezitede değişen enerji dengesinin bir göstergesi olduğunu düşündürmektedir (77). 2.2.10. Ghrelin 2.2.10.1.Tanımı ve Salgılanması Ghrelin, gastrointestinal sistem tarafından üretilen, santral etki ile yeme davranışı ve vücut ağırlığı düzenlenmesinde görev alan bir peptit hormondur (79). Ghrelin orijinal olarak mideden elde edilmişse de, az miktarda hipotalamusta da bulunur (80). Özellikle mideden salınan ghrelin’in diğer sentez merkezleri bağırsaklar, beyin, böbrekler, pankreas ve testislerdir. Ghrelin salınımının kontrolünde en önemli faktör beslenmedir. Açlıkta ghrelin düzeyi yükselirken gıda alımıyla düşer (81). 2.2.10.2. Ghrelin' in Etkileri Ghrelin, büyüme hormonu, adenokortikotropik hormon ve prolaktin salınımı, beslenme, gastrik asit sekresyonu, gastrik motilite ve hücre proliferasyonu gibi birçok farklı sistemi etkilediği Tablo 2.15.‘de görülmektedir (82). 38 Tablo 2.15.Ghrelin' in biyokimyasal ve fizyolojik etkileri (82) Artış yaptığı Etkiler ACTH, kortizol Açlık Büyüme hormonu Gastrik asit Gastrik boşalma Gıda alımı İştah Kan glukozu Azalttığı Etkiler Kemik oluşumu Parasempatik aktivite Arteriyal basınç Fetal büyüme Vücut ısısı Prolaktin sekresyonu Yağ oksidasyonu Uyku Karbonhidrat metabolizması Yağ dokusu Kalp hızı Periferik Vazodilatasyon 2.2.10.3. Obezitede Ghrelin Düzeyleri Araştırmalar, ghrelin seviyesinin obez bireylerde zayıf bireylere göre daha düşük olduğunu göstermiştir. Diyetle verilen kilolar, dolaşımdaki ghrelin seviyelerinde artışa neden olmuştur. Muhtemelen ghrelinin vücut ağırlığıyla olan bu ilişkisi insülin ile düzenlenmektedir ve vücuttaki yağ miktarı veya yağ dağılımından etkilenmemektedir. Yemek öncesi ve sonrasında inaktif ghrelin düzeyleri artışının obez kişilerde normal bireylere nazaran daha az olduğu, aktif ghrelinin ise obez kişilerde bir değişiklik oluşturmadığı görülmüştür (82). Whatmore ve arkadaşlarının 121 sağlıklı çocukta yaptıkları bir çalışmada ghrelindüzeylerinin yaşla beraber azaldığı saptanmıştır. Ghrelin ile vücut kitle indeksi arasında negatif ilişki bulunmuştur (79). 2.2.10.4 Ghrelin Etki Mekanizması Ghrelinin yağ dokusunu ve iştahı artırıcı etkilerinin büyüme hormonu üzerine olan etkilerinden bağımsız olduğu ve bunun, leptinin de aracı olduğu santral sinir sistemindeki özel nöronlar tarafından düzenlendiği düþünülmektedir. İnsanlarda ghrelin düzeyleri obezite ve kalori alımı ile azalmakta, açlıkta ve anoreksiya nervozalı hastalarda artmaktadır. Buradan yola çıkarak ghrelinin enerji depolarının boşalmasını ve kaşeksiyi önleyen bir hormon olduğu, her öğün öncesi düzeylerinde artış olması nedeniyle iştahı uyardığı düşünülmektedir (79). 39 Obezlerde ghrelin düşük bulunmasının nedeninin pozitif enerji dengesine adaptasyon ve leptin ile insülin salınımlarının artması olduğu düşünülmektedir (21). 2.2.11. Diğer Parametreler 2.2.11.1. High Sensitive-C Reaktif Protein (hs-CRP) Dolaşımdaki miktarı VKİ'ine bağlı olarak artar, kilo kaybı ile azalır. İnsülin direncine yol açar. 2.2.11.2. Visfatin Visfatin obezitede plazma düzeyi artarken, egzersizle plazma düzeyleri azalır. 2.2.11.3. Asilation Stimülating Protein (ASP) ASP, 14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir. ASP yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını arttırır, obezlerde plazma miktarı artar. 2.2.11.4. Plazminojen Aktivatör İnhibitör-I Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar. Viseral yağ dokusundan daha çok salgılanır, fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder. Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir. 2.2.11.5 Adrenal Fonksiyonlar Obezlerde yağ dokusu fazlalığı nedeniyle kortizol yıkımı artmakta ve kortizol yıkımını kompanse etmek için ACTH uyarısı ile adrenal kortizol yapımı uyarılarak serum kortizolün normal seviyede tutulmaktadır. Kortizolün diurnal ritminde değişiklik olmamaktadır. Obezitede hipotalamus hipofiz-adrenal aksın uyarılması ile artan ACTH genellikle abdominal yağ birikimine, adrenal seks steroidlerinin (DHEA, testosteron) yapımının artmasına ve prematür adrenarşa yol açar. Tüm bu değişiklikler kilo verildiğinde normale döner. Obezlerde epinefrin ve norepinefrin düzeyleri normaldir. 40 2.2.11.6. Paratiroid Fonksiyonları Obezitede serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri normal iken, idrarda kalsiyum/kreatinin oranı, tübüler fosfor reabsorbsiyonu, glomerüler filtrasyon oranı düşmüştür. Serum alkalen fosfataz düzeyi, osteokalsin, paratiroidhormon(PTH) , kalsitonin, 1-25 hidroksi vitamin D3, idrarda hidroksiprolin/kreatinin oranı vesiklik adenozin mono fosfat (cAMP) glomerüer filtrasyon oranları artmıştır. 2.3.Obezitenin Komplikasyonları Obezitenin etkilemediği sistem yoktur. Endokrin sistem, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi, gastrointestinal sistem, deri, genitoüriner sistem, kas-iskelet sistemi yanında psikososyal durum değişik oranlarda bu hastalıktan etkilenir. Diabetes Mellitus (DM),osteoartrit, dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar, safra taşları, kanser (kadında meme, over ve endometriyum, erkekte kolon ve prostat kanseri), gut, inme ve depresyon en başlıcaları olmak üzere çeşitli hastalıklara yol açar (Tablo 2.16.) (83). Tablo 2.16.Obezitenin yol açtığı sağlık sorunları (83) Kalp-Damar Sistemi Solunum Sistemi Yüksek tansiyon Koroner kalp hastalığı Serebrovasküler hastalık Varikoz venler Derin ven trombozu Sindirim Sistemi Solunum güçlüğü Uykuya bağlı hipoventilasyon Uyku apnesi Hipoventilasyon sendromu Metabolik Hiatus hernia Safra taşları Yağlı karaciğer ve siroz Kolorektal kanser Hormonal Sistem Dislipidemi İnsülin direnci Tip 2 Diabetes Mellitus Hiperürisemi Üreme ve Boşaltım Sistemi Artmış adrenokortikal aktivite Değişmiş dolaşan seks steroidleri ve bağlayan globulin Meme kanseri Polikistik over sendromu Deri Endometriyal kanser Prostat kanseri Stres inkontinansı Hareket Sistemi Akantozis nigrikans Lenfödem Ter döküntüleri Psikososyal Anksiyete Depresyon Osteoartrit Sinir sıkışması Böbrekler Proteinüri 41 2.3.1. Obezite ve Kardiyovasküler Bozukluklar Obezite, geleneksel risk faktörleri (HT,DM,dislipidemi), yeni risk unsurları (yüksek sensitive C-reaktif protein ve IL-6) ve koroner arter disfonksiyonuyla ilişkilidir. Bundan dolayı obezitede kardiyovasküler hastalık ve ölüm oranları artmaktadır. Obez bireylerde artan metabolik ihtiyaçlar için kardiyak debi artışı gereklidir. Bunun sonucunda kardiyak eksentrik hipertrofi ve diyastolik disfonksiyon gelişir. Dilatasyon ve hipertrofi aynı hızda gelişmezse sistolik disfonksiyon ve sonuçta konjestif kalp yetmezliği gelişir (84). Tromboz eğilimi de obezitede artmaktadır.Tromboz eğilimi kendisini derin ven trombozu, venöz yetersizlik, yüzeyel tromboflebit ve pulmoner emboli olarak gösterir (85). 2.3.2. Obezite ve Diabetes Mellitus Obeziteye bağlı en yaygın morbiditeye ve en büyük sağlık harcanmasına neden olan faktör tip 2 diabetes mellitustur. Tip-2 diyabetlilerin % 80’inin obez olması,obezitenin diyabet için en önemli risk faktörlerinden biri olduğunu göstermektedir. DM’de ayrıca obeziteden bağımsız insülin direnci de mevcuttur. Ancak obezitenin ilavesi ile insülin direncinin şiddeti artmaktadır. Özellikle abdomende artmış yağ dokusundaki lipoliz ve lipogenez ile azalmış Lipoprotein lipaz aktivitesi sonucu ortaya çıkan serbest yağ asitlerinin portal vende çoğalması karaciğerde glukoneogenez ve glukoz üretimini arttırır, glukojenolizi ve karaciğerde insülin kullanımını ise azaltır. Diğer taraftan adipoz dokudan sekrete edilen TNF-α, insülin reseptör tirozin kinazı inhibe eder, glukoz taşıyıcı protein GLUT-4’ün ekspresyonunu azaltır ve bu yolla insülin rezistansına yol açar (68). 2.3.3. Obezite ve Solunum Sistemi Obezite, respiratuvar sistemi ciddi olarak etkiler ve en çok rastlanılan bozukluklar uyku apnesi ve hipoventilasyon sendromudur. Uyku apnesi sendromu, gecede bir çok defa gelişen üst solunum yolu obstrüksiyonları ile tanımlanır (68). Uyku apnesi obezlerde en sık rastlanan sorun olup farenjial bölgede yağ birikiminden kaynaklandığı düşünülmektedir (84). 42 2.3.4. Obezite ve Gastrointestinal Sistem Hemen hemen tüm araştırmalarda obezlerde safra taşı sıklığında artış gösterilmiştir. “Nurses Health Study” verilerinde VKİ>45 kg/m2 olanlarda <25kg/m2 olanlara göre safra taşı görülme riski 7 kat artmış bulunmuştur (83). Obez kişilerde karaciğer yağlanması en sık rastlanan bozukluklardan biridir. Hepatositlerde trigliserit depolanmasından kaynaklanır (84). 2.3.5. Obezite ve Kanser Obezite ile erkeklerde kolon, rektum, pankreas, mide, böbrek, safra kesesi, prostat kanseri riski artar. Kadınlarda ise mide, kolon, böbrek, safra kesesi, meme, endometrium, over ve serviks kanseri riski artar. Adipoz dokunun stroma hücrelerinde östrojen üretiminin artması endometrial kanser riskinin obez kadınlardaki artış nedenine yönelik açıklamalardan biridir. Meme kanseri toplam obezite ile cok ilişkili görünmemesine karşın abdominal obeziteyle yakın bağlantısı vardır. Bilgisayarlı tomografi (BT) ile ölçulen viseral yağ miktarındaki artış meme kanseri riskinde artışla sonuçlanır (61). 2.3.6. Obezite Deri ve Kas-İskelet Sistemi Obezite hem ciltte hem de kas iskelet sisteminde sık rastlanan bir takım olumsuzluklara yol açar. Strialar en sık görülen cilt değişiklikleri olup subkütanöz yağ dokusunun artması sonucu ciltte oluşan gerginliği ve basıncı yansıtır. Ekstensör yüzeylerde ve boyunda deri renginde koyulaşma ile seyreden akantozis nigrikans, insülin rezistansı ile ilişkili cilt hastalığı olup obezitede görülme sıklığı artmıştır. Hirsutizm kadınlarda visseral obezite ile birlikte olan artmış testesteron üretiminden dolayı ortaya çıkar (83). Osteoartroz, özellikle yük taşıyıcı eklemlerde aşırı vücut ağırlığına bağlı travmayla gelişir. En sık diz ekleminde tespit edilir. Diğer yandan ağırlık taşımayan eklemlerde de osteoartrit sıklığı artmıştır. Bel ağrısı ve karpal tünel sendromu, obez kimselerde daha sık görülmektedir. Topuk dikeni gelişmesinde de fazla kiloların olumsuz etkisi vardır. Pürin sisteminin bir hastalığı olup, ürik asit artritiyle kendini gösteren gut hastalığı da obezitede sık görülmektedir (68). 43 2.3.7. Obezite ve Reprodüktif Sistem Sık görülen problemler siklus bozuklukları, polikistik over sendromu, fertilitede azalma, libido ve potenste azalma olup bunlar hormonal değişimlerden kaynaklanır (84). 2.3.8. Obezite ve Psikososyal Durum Yapılan çalışmalar, temelde obezite öncesi bireyler ile obez olmayanlar arasındapsikolojik yapı olarak belirgin fark bulunmadığını göstermektedir. Obezler arasında bir çok değişik kişilik yapısı vardır. Yeme alışkanlığı, fizyoloji ve çevre etkileşiminin bir sonucudur ve mutlaka bir psikolojik soruna işaret etmez. Buna karşılık, obezite gelişmesi ile beraber kişilerde psikososyal bozukluklar artmaktadır ve bu hem bireyin topluma entegrasyonunda hem de tedavide olumsuzluklara yol açar (83).Obez hastalarda meydana gelen ruhsal ve sosyal sorunlar şunlardır (86): *Özgüven eksikliği, *Olumsuz vücut algısı, * Depresyon, *İntihar, *Sigara, alkol ve uyuşturucu kullanma, * İş bulma sorunu, *Taşınma sorunu, *Tek başına kalma, *Sosyal ayrımcılık Obezitenin neden olduğu hipertansiyon, dislipidemi ve metabolik sendrom 2.2. Obezitenin Biyokimyasal Açıdan Değerlendirilmesi kısmında anlatılmıştır. 2.3.9. Obezite ve Oksidatif Stres Oksidatif stres serbest radikallerin ve reaktif oksijen radikallerinin artması ile oluşur ve biyolojik makromolek üllerde şiddetli hasar oluşturarak metabolizma ve fizyolojide bozukluklar meydana getirir. Hücreler oksidatif hasara karşı vital fonksiyonlarını 44 sürdürmeyi bir sistem yardımı ile başarır. Bu sistem oksidatif hasara karşo koyan glutatyon peroksidaz, superoksit dismutaz, katalaz, glutatyon redüktaz, bazı eser elementler ve vitamin A, E ve C içerir. Son çalışmalarda, obezite ile ilgili bozukluklarda süperoksit formasyonunun ilerletildiği ve süperoksit dismutazın nonenzimatik glikasyon ile inhibe edildiği gösterilmiş, daha da ilerisi hiperlipideminin endotel süperoksit üretimini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle süperoksitlerin obezitenin kardiyovasküler ve metabolik etkilerinin fizyopatalojisinde anahtar rol oynadığı düşünülmektedir (87). 2.4. Obezitenin Tedavisi Obezite tedavisi, bireyin kararlılığını ve etkin olarak katılımını gerektiren uzun bir süreçtir. Obezitenin etiyolojisinde pek çok faktörün etkili olması, bu hastalığın önlenmesi ve tedavisini son derece güç ve karmaşık hale getirmektedir (88). Tedavide genel amaçlar; vücut ağırlığının azaltılması, uzun dönemde vücut ağırlığının daha aşağı düzeyde tutulması, daha fazla kilo alınmasının önüne geçilmesi ve kilo alınmasıyla ortaya çıkabilecek diğer hastalık risk etmenlerinin kontrolüdür. Hastanın tedavisine yönelik etkin tıbbi yaklaşımlar; diyet düzenlemesi, fiziksel aktivitenin artırılması, davranışçı tedavi, farmakoterapi ile bunların kombine biçimde uygulanması ve son çare olarakta cerrahi tedaviyi içine alır. Düşük kalorili diyet, fiziksel aktiviteninartırılması ve davranış terapisini içeren kombine bir tedavi, kilo düşme ve kilonun korunmasına yönelik en etkin yöntemdir (89). 2.4.1. Diyet Tedavisi Obezite tedavisinin en önemli öğesi olan diyet tedavisinde amaç; hastanın ideal kilosuna indirilmesi, bunu başardıktan sonra da yaşam boyu sağlıklı beslenme alışkanlığını ile ideal veya ideale yakın kilosunun korunmasıdır (88). Obezite diyetinin özelliği, hastanın harcadığından daha az enerji alımını sağlamak üzere, enerjisi kısıtlı bir diyet olmasıdır. Kısıtlanacak miktar hastanın durumunun değerlendirilmesinden sonra belirlenir, ancak burada önemli olan, kısıtlamanın hastada bir komplikasyona neden olmayan, uygulanmasını zorlaştırmayan ve en önemlisi hızlı kilo verilmesini önleyen düzeyde olmasıdır (90).Diyette enerji alımının enerji harcanmasından düşük olması, diyet kompozisyonunun proteinler, vitaminler, mineraller, esansiyel yağ asitleri gibi bileşenler açısından yeterli olması, bir doyma etkisi sağlaması, güncel kullanıma uygun major komplikasyonlara neden olmaksızın uzun dönemli bir yaşam tarzına dönüştürülebilmesi, kişilerin damak tadı alışkanlıklarını tatmin edebilmesi kabul 45 edilebilir uzun dönemli diyetsel tedavi programının nitelikleri olarak özetlenebilir. Tıbbi beslenme tedavisinde, kalori kısıtlamasının yanında öğünler arası dağılım da önemli rol oynar. Obez hastalar düzenli aralıklar ile besin alarak tok tutulmalıdır (85). Sık aralıklarla beslenmenin acıkmay ıengelleyerek gereğinden fazla yemeyi ve kaçamakları önleme ve her öğün sonrasında besinlerin termojenik etkisi yoluyla enerji harcanmasını arttırma gibi yararları vardır. Bireye özgü ılımlı hipokalorik diyetlerde yaşına, cinsiyetine, kilo ve aktivitesine göre her birey için ayrı ayrı hesaplanan, uzun süre kullanılabilen sağlıklı bir beslenme söz konusudur (83). 2.4.2. Fiziksel Aktivite Obezitenin bilinen en iyi nedeni fiziksel etkinlik yetersizliğidir. Egzersiz vücut ağırlığı kontrolünde en büyük etkiyi, enerji alımı modifikasyonu ile komine edildiğinde sağlar. Egzersiz vücut ağırlığı kaybını sağlamada ve ideal vücut ağırlığının sürdürülmesinde sıklıkla önerilen tedavi yöntemidir. Anaerobik ve aerobik olmak üzere iki egzersiz tipi bulunmaktadır. Anaerobik egzersizler kısa sürelidir, ancak aşırı bir kuvvet harcanması gerektirir. Aerobik egzersiz daha uzun süreli, ancak daha az kuvvet harcanarak yapılır (85). Diyetle bazal metabolizma hızında meydana gelen azalma, egzersizle enerji harcanımı sayesinde dengelenerek kilo kaybının kalıcı olması sağlanabilmektedir (91).Egzersiz önerilerine rehberlik yapmak üzere orta yoğunlukta fizik egzersiz örnekleri olarak şunlar verilebilir: 45-60 dakika (dk) voleybol, 45 dk futbol, 35 dk hızlı tempo yürüyüş, 30dk bisiklete binme, 30 dk hızlı dans etme, 20 dk yüzme, 15 dk ip atlama gibi sporlar ya da 45-60 dk araba yıkama, 45-60 dk cam ya da yer silme, 30-45 dakika bahçe işi, 30 dk yaprak tırmıklamak, 15 dakika kar temizlemek yada merdiven çıkmak (89). En yaygın uygulanan aktivite yürüyüş iken özellikle obez bireylerde sık görülen dejeneratif artrit gibi komplikasyonlar nedeniyle eklemlere vücut ağırlığının daha az bindiği aktivite türleri (kondüsyon bisikleti, yüzme, su içi egzersiz) tercih edilebilir (83). 2.4.3. Davranışsal Tedavi Genel anlamda davranışsal tedavi, öğrenilen ve belirli sosyal koşullar tarafından desteklenip sürdürülen bireysel davranış verilerine dayalı stratejiler toplamı olarak tanımlanır. Son yıllarda oldukça önem kazanan davranış değişikliği tedavisinin 46 uygulandığı alanların başında obezite ve yeme davranışı bozukluğunun tedavisi gelmektedir (92). Davranış tedavisi onar kişilik gruplar halinde haftada 1-2 saat ve 12-20 hafta süreli uygulanması önerilmektedir. Davranış tedavisinde hedef gıda alımının azaltılması ve fizik aktivitenin artırılmasıdır (28). Tedavinin basamakları (92): Kendi Kendini Gözlemleme: Kendi kendini gözlemleme, tedavinin temelidir ve kontrol edilecek davranışların tanımlanması esasına dayanır. Bu şekilde bireyin, obeziteye neden olan davranışlarının farkına varması sağlanır. Örneğin çok fazla yemek yemek ve su içmemek gibi. Uyaran Kontrolü: Aşırı yemek yemeye neden olabilecek herhangi biruyaran duyguların yoğunlaşmasına neden olarak açlık için yanlış bir sinyal oluşturmaktadır. Kişi uyaranların çeşitliliğine yanıt olarak yemekte çünkü besinler güzel tadı ve yatıştırıcı etkileriyle bireyleri bir bakıma ödüllendirmektedir. Yemekten önce gelen uyarının kontol edilmesi hatalı yeme davranışlarını düzeltmede büyük kolaylık sağlar. Yiyecekleri göz önünde bulundurmamak buna örnek verilebilir. Alternatif Davranış Geliştirme: Davranış değişikliği tedavisinde yer alan birey kendisinin yapmaktan hoşlanacağı aktivitelerin listesini çıkarmalıdır. Bu listede yer alan aktiviteleri özellikle ara öğünlerde ve diğer atıştırma isteğinin duyulduğu dönemlerde yapmak, hem yeme kontrolünün daha rahat sürdürülmesi, hem de yemek yemeyle ilgili düşüncelerin uzaklaştırılmasını kolaylaştırabilir. Pekiştirme ve Kendi Kendini Ödüllendirme: Bu yöntem ağırlık kaybı ve korunmasına yönelik uygun davranışları ödüllendirerek pekiştirmeyi kapsar. Pekiştirme, zayıflamak için gerekli davranış değişikliğinin sürdürülmesinde yardımcı olur ve kişinin yemek dışındaki faaliyetlerden zevk almasına olanak tanır. Kognitif Yapılanma ve Sosyal Destek: Bir çok obez birey için aile üyelerinin desteğini arttırmak ve yine aile üyelerinden gelen bilinçli veya bilinç dışı olumsuz etkileri azaltmak zayıflama tedavisi programının başarısında önemli bir faktördür. Eş veya arkadaşların aktif desteğinin sağlanması kesinlikle olumlu etki göstermektedir. 47 2.4.4. İlaç Tedavisi Farmakolojik tedavi yaşam tarzı değişikliği uygulanan obez bireylerde 3-6 ay sonra istenen kilo verme hedefi (6 ayda %10 dan az) gerçekleşmezse ve VKİ> 30 kg/m² ise düşünülmelidir. Obezite tedavisinde kullanılan ilaçlar: *Orlistat *Sibutramin *Dietilpropion *Fentermin *Benzfetamin *Fendimetrazin *Diğer: Bupropion, fluoksetin, sentralin, topiramatin, venflaksin, fenilpronalamin, mazindol, akarboz, metformin, hidroksisitrat, dihidroepiandrosteron, testoteron, dihidrotestosteron, tiroid hormonları, efedrin ve kafeindir. Bu ilaçlardan şu an en çok kullanılanları santral etkili serotoninerjik ve adrenerjik etkileri ile iştahı azaltan sibutramin ve gastrointestinal sistemde etkisini lipazı inhibe ederek gösteren orlistattır (28). 2.4.5. Cerrahi Tedavi Obezitede cerrahi yaklaşım temelde ikiye ayrılır: 1-Tedaviye yönelik gastrointestinal sistem cerrahisi (Bariyatrik cerrahi) - Kısıtlayıcı Yöntemler - Malabsorptif yöntemler - Her ikisi birlikte 2- Rekonstrüktif (Estetik amaçlı) - Liposuction - Lipectomy 48 Gıda yolu ile alınan kalorinin azaltılmasına yönelik bariyatrik cerrahide hedef, gıdaların gastrointestinal sistemde emilimlerini azaltmaktır. Hedef bireyi zayıflatmak ve yeniden kilo almasını engellemektir. Rekonstrüktif cerrahide ise vücudun çeşitli bölgelerinde lokalize olmuş mevcutyağ dokuları uzaklaştırılır. Bu tedavi estetik ağırlıklıdır ve eğer hasta obezite tedavisinin gereklerini yerine getirmiyorsa, yağ birikimi tekrarlayacaktır (83). 49 3. SONUÇ Bilidiği gibi obezite vücuda besinler ile alınan enerjinin, harcanan enerjiden fazla olmasından kaynaklanan ve vücut yağ kitlesinin, yağsız vücut kitlesine oranla artması ile karakterize olan kronik bir hastalıktır. Obezite başta kardiovasküler ve endokrin sistem olmak üzere vücudun tüm organ ve sistemlerini etkileyerek çeşitli bozukluklara ve hatta ölümlere yol açabilen önemli bir sağlık problemidir. Obezite küresel boyutta önemli bir halk sağlığı sorunudur. Dünyada hem gelişmiş ülkelerde hem de gelişmekte olan ülkelerde obezite her geçen gün artış göstermektedir. DSÖ tarafından Asya, Afrika ve Avrupa'nın 6 ayrı bölgesinde yapılan ve 12 yıl süren MONICA çalışmasında obezite prevalansında 10 yılda %10-30 arasında bir artış saptandığı bildirilmiştir. Türkiye’de obezite prevelansı çalışmaları yapılmıştır ve bunların sonuçları çarpıcıdır. Bu çalışmalarda 30 yaşını geçen Türk erkeklerinin dörtte birinde (%25.2), kadınların da yarıya yakınında (%44.2) obezite olduğu tespit edilmiştir. Obeziteye neden olduğu bilinen çok sayıda faktör içinde, aşırı ve yanlış beslenme ve fiziksel aktivite yetersizliği en önemli nedenler olarak kabul edilmektedir. Bu faktörlerin yanı sıra genetik, çevresel, nörolojik, fizyolojik, biyokimyasal, sosyokültürel ve psikolojik pek çok faktör birbiri ile ilişkili olarak obezite oluşumuna neden olmaktadır. Tüm dünyada özellikle çocukluk çağı obezitesindeki artışın sadece genetik yapıdaki değişikliklerle açıklanamayacak derecede fazla olması nedeniyle, obezitenin oluşumunda çevresel faktörlerin rolünün ön planda olduğu kabul edilmektedir. Obezitenin ölçülmesinde ve değerlendirilmesinde kullanılan yöntemler doğrudan ve dolaylı yöntemler olmak üzere basitçe ikiye ayrılır. Canlılarda kullanılan yöntemler sıklıkla dolaylı yöntemlerdir. Obeziteninderecesini belirlemek için vücut kitle indeksi kullanılmaktadır.Buna göre Dünya Sağlık Örgütünün kabul ettiği kriterler vardır. 50 Obezite yağ dağılım bölgesine göre iki tipe ayrılmaktadır: sentral abdominal (android) ve gluteofemoral (jinekoid) obezite.Bu ikisinin ayrımı bel çevresi ölçümünün kalça çevresi ölçümüne oranı ile belirlenmektedir. Obezite vücut yağ kitlesinin artmasıyle birlikte birtakım biyokimyasal değişikliklere neden olmaktadır. Obezite başta adipoz dokudan salınan; leptin, adinopektin, TNFα gibi adipokinlerin düzeyleri, kan lipit düzeyleri ve insülin başta olmak üzere birçok hormonal parametre üzerinde değişikliğe sebep olmaktadır. Obezite gelişiminde etkin bir rolü bulunan leptinin serum düzeyleri ile yağ doku kitlesi arasında güçlü bir korelasyon vardır. Enerji alımının artması ve diyetteki karbonhidrat miktarının yüksek olması halinde leptin seviyesi artmaktadır. Yapılan çalışmalarda obez insanların büyük çoğunluğunda serum leptin konsantrasyonları yüksek olduğu ve kilo verimi ile tekrar azaldığı gösterilmiştir. Adiponektin dolaşımda en yüksek düzeyde bulunan adipoz proteindir ve obezite ile dolaşımdaki adiponektin düzeyi arasında negatif korelasyon vardır. Obezite sonucu oluşan artmış leptin düzeylerinin insülin sinyalizasyonu ile etkileştiğini, bunun da insülin direncine katkıda bulunduğunu gösteren çalışmalar vardır. Obez bireylerde artmış insülin düzeyleri ve metabolik sendrom serum leptin ve adinopektin düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Deney hayvanlarında insülin reseptörlerinin bloke edilmesi ile hızlı yemek yemesini arttırdığı gözlenmiştir. Artmış vücut ağırlığının sıklıkla artmış kan basıncı ile birliktedir. Hipertansiyon hastalarının 1/3-2/3' ünün obez olduğu gösterilmiştir. Vücut kitle indeksi arttıkça hipertansiyon gözlenme olasılığı artar. Kan basıncı, deri kıvrım kalınlığı ve VKİ ile koreledir. 4.5 kg almakla sistolik basınç erkeklerde 4.4, kadınlarda 4.2 mmHg arttığı gösterilmiştir. Leptin, adinopektin, insülin, kan basıncı gibi major değişkenlerin yanında obeziteye bağlı olarak; LDL düzeyinde artma, HDL düzeyinde azalma, kardiyovasküler risk faktörü olan homosistein düzeylerinde yükselme, lipolitik etkisi bulunan büyüme hormonu sekresyonunda azalma, vücut ağırlığının düzenlenmesinde etkisi olan ghrelin düzeylerinde azalma, serum androjen düzeylerinde azalma olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Ayrıca obezitenin tiroid üzerinde etkisi olan TSH düzeylerini artırdığı, adrenal fonksiyonlar üzerindeki etkisi ve ACTH düzeylerini yükselttiği ve paratiroid 51 fonksiyonları artırdığı ve diğer biyokimyasal parametreler üzerine etkisi yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Obezite; vücut sistemleri (endokrin sistem, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi, gastrointestinal sistem, deri, genitoüriner sistem, kas iskelet sistemi) ve psikososyal durum üzerinde yarattığı olumsuz etkilerden dolayı pek çok sağlık sorunlarına neden olmaktadır. Obezitenin çeşitli hastalıklarla ilişkisi bilinmekte olup morbidite ve mortaliteyi artırıcı etkisi de ortaya konulmuştur. Obezite ilişkili olduğu risk faktörleri ve psikososyal durum açısından tedavi edilmesi gereken kronik bir hastalıktır. Tedavide temel nokta enerji alımının azaltılıp ernerji harcanmasının artırılmasıdır. Obezitenin tedavisinde yaşam tarzı değişikliği birinci sıradadır. Bu değişiklikler diyet, fiziksel aktivite ve davranışsal değişiklikleridir. Yaşam tarzı değişiklilerinden sonra 2. sırayı sibutramin, orlistat gibi ilaçların rol oynadığı farmakolojik tedavi yer alır. Bütün bunlara yanıt alınamazsa cerrahi tedaviye başvurulur. Görüldüğü gibi obezite birçok sistemle ilişkişi olan ve biyokimyasal parametreleri etkileyen kompleks bir hastalıktır. Yapılan çalışmalar sonucu obezitede meydana gelen değişlikler gün geçtikçe aydınlatılmakta, hastalığın ve komplikasyonlarının önlenmesi, tedavisi açısından radikal adımlar atılmaktadır. 52 KAYNAKLAR 1. Bozbora A., Özarmağan S., Obezitenin Tanımı ve Genel Bilgiler. In: Obezite ve Tedavisi, Nobel Tıp Kitabevleri, 2002: 1-3 2. İslamoğlu Y., Koplay M., Sunay S., Açıkel M., Obezite ve Metabolik Sendrom, Tıp Araştırmaları Dergisi, 2008; 6(3):168 -174 3. Erkekoğlu P., Giray B., Şahin G., Obeziteye Karşı Kullanılan Zayıflama Bantlarının Toksikolojik Açıdan Değerlendirilmesi, Türkiye Klinikleri J Med Sci, 2010; 30(2): 738-45 4. Altunkaynak B.Z.B., Özbek E., Obezite: Nedenleri ve Tedavi Seçenekleri, Dicle Tıp Dergisi, 2007; 34: (2): 144-149 5. Babaoğlu K., Hatun Ş., Çocukluk Çağında Obezite, Sted, 2002; 11(1): 8-10 6. Erkol A., Khorsid L., Obezite; Predispozan Faktörler ve Sosyal Boyutun Değerlendirilmesi, SSKTepecik Hast Derg, 2004;14(2):101-107 7. T.C. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü-, ‘’Türkiye Obezite(şişmanlık) ile Mücadele Programı’’, 773, Ankara, 2010; 23-28 8. Kırım S., Obez Hastalarda Diyet, Egzersiz ve İlaç Tedavisinin Homosistein Düzeylerine Etkisi, Yan dal uzmanlık tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Adana 2005: 35 9. Çöl M., Halk Sağlığı Yönünden Obezite, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası, 1998; 51(3): 173-176 10. Seidell J.C., Epidemiyoloji: Obezitenin Tanımlanması ve Sınıflandırması, In: Klinik Obezite, Kopelman P.G., Stock J.M., Tekin Ciltevi, 2000; 1-17 11. Başkal N., Obezitenin Önemi ve Tedavi İlkeleri, Aknem Dergisi, 2002; 16(3): 330332 12. http://tekharf.org/images/2005/08.pdf Erişim Tarihi: 01.01.2013 13. Branca F., Nikogosian H., Lobstein T., The Challenge of Obesity in The WHO European Region and The Strategies For Response, WHO, Denmark, 2007. 53 14. Inequalities in Young People's Health, HBSC International Report from the 2005/2006 survey. WHO Regional Office for Europe, Denmark, 2008. 15. Parlak A., Çetinkaya Ş.,Çocuklar Obezitenin Oluşumunu Etkileyen Faktörler, Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi, 2007; 2(5): 25-35 16. Gürel F.S., İnan G., Çocukluk Çağı Obezitesi Tanı Yöntemleri, Prevalansı ve Etyolojisi, ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi, 2001; 2(3): 39 - 46 17. Semerci N.C., Obezite ve Genetik, Gülhane Tıp Dergisi, 2004; 46(4): 353-359 18. Sözen M.A., Obezite ve Obezitenin Genetiği, Kocatepe Tıp Dergisi, 2006; 7: 1-11 19. Gedik O., Obezite ve Çevresel Faktörler, Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, 2003; 2: 1-4 20. Güler Y., Gönener H.D., Altay B., Gönener A., Adölesanlarda Obezite ve Hemşirelik Bakımı, Fırat Saglık Hizmetleri Dergisi, 2009; 4(10): 166-181 21. Öncü İ., Çocukluk Çağı Obezitesinde Metabolik Parametrelerin Diyet ve Egzersizle İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana 2009: 132 22. Öztora S., İlköğretim Çağındaki Çocuklarda Obezite Prevalansını Belirlenmesi ve Risk Faktörlerinin Araştırılması, Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dr.Sami Hatipoğlu Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şefi ve Aile Hekimliği Koordinatörü, İstabul 2005: 52 23. Evliyaoğlu O., Obezite Etiyopatogenezi ve Hipotalamik Obezite, Türkiye Çocuk Hast. Derg. 2012; 1(2): 15-29 24. Amamoto T., Kumai T., Nakaya S., Matsumoto N., Tsuzuki Y., Kobayashi S., The Elucidation of the Mechanism of Weight Gain and Glucose Tolerance Abnormalities Induced by Chlorpromazine, J Pharmacol Sci, 2006; 102(2): 213-9 25. Meral D. Çukurova Bölgesinde Adli Ölüm Olgularında Vücut Kitle İndeksi ile Kardiyak Patoloji İlişkisinin Araştırılması, Uzmanlık Tezi,Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Adli Tıp Anabilim Dalı, Adana 2007: 75 26. Çiftçi A. Obez Çocuklarda Erken Aterosklerotik Risk Faktörlerinin ve Hiperhomosisteineminin Değerlendirilmesi, Erken Aterosklerotik Bulguların 54 Araştırılması ve Mevcut Risk Faktörleri ile İlişkilerinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, İstanbul 2006: 86 27. Gray D., Bauer M., Kaplan K., Gemayel N., Wool R., Greenway F., Kirk S., Skinfold Thickness Measurements in Obese Subjects, Am. J. Clin 1990; 51: 571577 28. Gülcan E., Özkan A., Obesity, D.P.Ü. Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2006; 10: 185-194 (10 sayı numarası cilt değil nasıl olacak sor ) 29. Ergün A. Leptin (Ob Protein), T Klin Tıp Bilimleri 1999; 19:130-136 30. Considine RV., Sinha MK., Heiman ML., Kriauciunas A., Stephens TW., Nyce MR., et al., Serum Immunreactiveleptin Concentrations in Normal-Weight and Obese humans, N Engl J Med 1996; 334:292-5. 31. Seufert J., Kıeffer TJ., Leech CA., Holz GG., Moritz W., Ricordi C., Habener JF., Leptin Suppression of Insulin Secretion and Gene Expression in Human Pancreatic Islets: Implications for the Development of Adipogenic Diabetes Mellitus, J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:670-676 32. Dagogo JS., Fanelli C., Paramore D., Brothers J., Landt M.,Plasma Leptin and Insulin Relationships in Obese and Nonobese Humans, Diabetes 1996; 45:695-698. 33. Ruige JB., Dekker JM., Blum WF., Stehouwer CD., Nijpels G.,Mooy J., et al.,Leptin and Variables of Body Adiposity, Energy Balance, and Insulin Resistance in a Population-Based Study, Diabetes Care 1999; 22:1097-104. 34. Gültürk S., Erdal S., Özdemir E., Candan F., Özdemir Ü., Erselcan T., Tip 2 Diabetes Mellitus'lu Hastalarda Serum Leptin Seviyeleri İle Bazal Metabolizma Hızı, İnsülin ve Vücut Kitle İndeksi Arasındaki İlişki, C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 2003; 25 (3):117 – 122 35. Aslan K., Serdar Z., Tokullugil A., Multifonksiyonel Hormon: Leptin,Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2004; 30 (2): 113-118 36. Hekimoğlu A., Leptin ve Fizyopatolojik Olaylardaki Rolü, Dicle Tıp Dergisi 2006; 33(4): 259-267 37. Dursun N., Leptinin Kardiyovasküler Etkileri, Erciyes Tıp Dergisi 2005; 27(4): 167-176 55 38. Sönmez B. Plazma Adniopektin Düzeyi ve Diğer İnsülin Rezistansı Parametreleri ile Mide Kanseri Arasındaki İlişki, Uzmanlık Tezi, Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Dahiliye Kliniği, İstanbul 2008: 81 39. Erarslan E., Yüksel İ., Haznedaroğlu S., Kolorektal Karsinogenez ve Metabolik Sendrom İlişkisi, Cumhuriyet Tıp Dergisi 2012; 34: 380-385 40. Berköz M., Yalın S., Yağ Dokusunun İmmunolojik ve İnflamatuvar Fonksiyonları, Mersin Üniv Sağlık Bilim Derg 2008; 1(1): 1-9 41. Özçam H., Tip2 Diyabetli Obez ve Obez Olmayanlarda Leptin ve Adinopektin Düzeylerinin İnsülin Direnci ile İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. İç Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2009: 83 42. Özinan M., Şentürk B., Frenkçi S., Üstüner F., Obez Kadınlarda Ünsülin Direnci ve Serum Adiponektin Düzeyleri Arasındaki İlişki, TürkKlinik Biyokimya Derg 2008; 6(2): 51-57 43. Volkan Ö., Romatoid Artrit Aktivasyon Kriterleri ile Serum Adinopektin Düzeyleri Arasındaki İlişki, Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Dahiliye Kliniği, İstanbul 2009: 74 44. Ünal A., Fonksiyonel Olmayan Adrenal İnsidentaloma, Subklinik Cushing Sendromu ve Serum Adinopektin Düzeyi Arasındaki İlişki, Uzmanlık Tezi, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara 2007: 51 45. Koca S., Özkan Y., Akbulut H., Günay İ., Dönder E., Obezitede Azalmış Serum Adinopektin Düzeyi ve Orlistat Tedavisinin Etkisi, Türkiye Klinikleri J Med Sci 2006; 26: 126-131 46. Hekimoğlu A., Metabolik Sendromda Adinopektin, Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2007; 4(2): 61-68 47. Kayaalp A., Kayaalp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (12), 2, Pelikan Yayıncılık, Ankara, 2009: 1039-1079 48. Altınışık M., Karbonhidrat Metabolizması Bozukluklarına Biyokimyasal Yaklaşım, ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2010; 11(1): 51-59 56 49. Seidell J.C., Yag Topografisi, In: Klinik Obezite, Kopelman P.G., Stock J.M., Tekin Ciltevi, 2000; 158-176 50. Kubilay A., IRS 2 Gen Polimorfizmi ile Obezite Arasındaki İlişki, Yüksek Lisans Tezi, Mersin Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Mersin 2010: 50 51. Kara İ., Baltacı D., Sayın S., et al., Üreme Çağındaki Obez Kadınlarda Hematolojik ve Biyokimyasal Parametrelerin İncelenmesi, Konuralp Tıp Dergisi 2012; 4(1): 1-7 52. Karadeniz G., Yanıkkerem E., Sarıcan E., et al., Manisa İli Sağlık Çalışanlarında Metabolik Sendrom Riski, Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi 2007: 2(6);14-24 53. Gülcü F., Parmaksız A., Kıdır M., et al., Metabolik Sendrom, Fırat Sa ğlık Hizmetleri Dergisi 2006: 1(3); 24-32 54. Ergün A., Yağ Hücresinden Salgılanan Maddeler Rezistin ve İnsülin Direnci, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2003: 56(1): 25-30 55. Dağdelen S, Yıldırım T., Erbaş T., Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri Hakkında Yaşlanan Küresel Kargaşa:Kılavuzların Anlaşamadığı Nokta Nedir?, Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 149-53 56. Altunkaynak B., Özbek E., Yağ Dokusu Endokrin Bir Organ mıdır ?, Dicle Tıp Dergisi 2005: 32(4); 211-217 57. Koyuer E., Obez, Tip2 Diyabetli Hastalarda İnsülin Direnci ile IL-6, Fibrinojen CRP İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya ve Klinik Biokimya Laboratuarı, İstanbul 2005: 62 58. Kayaalp A., Kayaalp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (12), 1, Pelikan Yayıncılık, Ankara, 2009:sayfa : 467-486 59. Komşuoğlu B., Hipertrigliseridemilerin Riski ve Tedavisi, Türk Kardiyol Dern Arş 1992; 20: 264-272 60. Kılıçarslan A., Öz G., Hiperlipidemiye Güncel Bakış, İç Hastalıkları Dergisi 2012; 19:1-8 61. Atar A., Obezlerde Plazma Lipid Düzeyleri ile Antroporometrik Ölçümler Arasındaki İlişkinin İncelenmesi, Uzmanlık Tezi, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Koordinatörlüğü, İstanbul 2005: 58 57 62. Arı Z., Süzek H., Muğla Merkez Köylerinde Bir Grup İlköğretim Okulu Öğrencisinde Serum Lipid ve Obezite Taraması, ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2008; 9(2): 11 - 16 63. Aksoy N., Geyikli C., Saygılı İ., Sağlıklı Kişilerde Plazma Homosistein Düzeyinin Belirleyicileri, Türk Biyokimya Dergisi 2006; 31(4):175–181 64. Sucu M., Karadede A., Toprak N., Homosistein ve Kardiyovasküler Hastalıkları, Türk Kardiyoloji Dern Arş 2001; 29: 181-190 65. Ergüven M., Doğu A., Öznur Y., Obes Çocuklarda Kan Homosistein Düzeylerinin ve Diğer Potansiyel Erken Aterosklerotik Risk Faktörlerinin Değerlendirilmesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2007; 50: 241-247 66. Kaya A., Obezite ve Hipertansiyon, Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003; 2: 13-21 67. Çoban E., Aykut A., Erbasan F., Mutlu H., Obez Hastalarımızdaki Hipertansiyon Sıklığı ve Bunun Obezite Derecesiyle İlişkisi, Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003; 2: 45-46 68. Demir G., Diyabetik Obez Kadınlarda Obeziteyi Etkileyen Süreçlerin Genel Olarak Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Şişli Eftal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.İç Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2009: 131 69. Kılıçlı F., Dökmetaş H., Erişkinlerde Büyüme Hormonu Tedavisi, Cumhuriyet Tıp Derg 2012; 34: 521-526 70. Kayaalp A., Kayaalp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (12), 2, Pelikan Yayıncılık, Ankara, 2009: 1200-1225 71. Yiğitbaşı T., Baskın Y., Afacan G., Harmanda A., Obez Hastalarda Büyüme Hormonu, Leptin, Amilin, Glukagon Benzeri Peptid-1 Seviyeleri ile İnsülin DirenciArasındaki İlişki, Türk Biyokimya Dergisi 2010; 35 (3): 177–182 72. Eryarsoy Turan F., Tip II Diabetes Mellutuslu Hastalarda Serum Androjen Düzeyleri, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Biyokimya Bölümü, İstanbul 2006: 67 73. Erdemir F.,İnfertilite; Erkek; Etiyoloji; Obezite; Spermatogenez, J Clin Anal Med 2013; 4(1): 76-82 58 74. Akçelik Y., Polikistik Over Sendromlu İnfertil Kadınlarda Ovulasyon İndüksiyonunda Klomifen Sitrat ve Gonadotropinlerin Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi İstanbul 2008: 61 75. Akçakaya A., Koç B., Ferhatoğlu F., Tiroid Anatomisi ve Cerrahi Yaklaşım, Okmeydanı Tıp Dergisi 2012; 28(1): 1-9 76. Ergin F., Demir Eksikliği Anemisinin Tiroid Hormonları Üzerine Etkisi, Uzmanlık Tezi, Dr.Lutfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Cocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, İstanbul 2005: 63 77. Ekinci F., Uzuner A., Çocuklarda Obezite ile Tiroid Fonksiyon Testleri Arasındaki İlişki, Turkish Family Physician, 2012; 3(2); 30-33 78. Altunoğlu E., Ülgen E., Müderrisoğlu C., et al., Obezite ve Tiroid Fonksiyonları, İstanbul Tıp Derg 2011; 12(2): 69-71 79. Yiş U., Öztürk Y., Büyükgebiz B., Ghrelin: Enerji Metabolizmasının Düzenlenmesinde Yeni Bir Hormon, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005; 48: 196-201 80. Tunçbilek E.,Obesite genetik bir hastalık mıdır, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005; 48: 101-108 81. Arıkan F., Uysal H., Sağlıkta ve Hastalıkta Ghrelin' in Rolü, Lalahan Hay. Arast. Enst. Derg 2011; 51 (1) : 41-53 82. Fakı Y., Obez Tip 2 Diabetes Mellutuslu Hastalarda, Serum Aktive Ghrelin Hormonunun Glisemik Kontrol Üzerine Etkisi, Uzmanlık Tezi, Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Dahiliye Kliniği, İstanbul 2009: 75 83. Nazlıcan E., Adana İli Solaklı ve Karataş Merkez Sağlık Ocağı Bölgesinde Yaşayan 20-64 Yaşları Arası Kadınlarda Obezite ve İlişkili Risk Faktörlerinin İncelenmesi, Uzmanlık Tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Adana 2008: 151 84. Turgut T., Obez Kadınlarda Aerobik Egzersizinin Kalp Hızı Değişkenliğine Etkisinin Araştırıması, Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Spor Hekimliği Anabilim Dalı, Isparta 2010: 60 59 85. Şenay M., Obezitede Biyomedikal ve Biyopsikososyal Tedavi Yaklaşımlarının Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Ankara 2007: 104 86. Kurtoğlu S.,Adolesanda Obezite ve Tip 2 Diabetes Mellitus, Türk Aile Hek Derg 2012; 16: 35-S43 87. Özata M., Yılmaz M.İ., Mergen M., et al., Erkek Obezitesinde Bozulmuş Antioksidan Kapasite ve Hipoçinkonemi. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003; 2: 47-51 88. Ergül Ş., Kalkım A., Önemli Bir Kronik Hastalık: Çocukluk ve Ergenlik Döneminde Obezite*, TAF Prev Med Bull 2011; 10(2): 223-230 89. Eker E., Şahin M., Birinci Basamakta Obeziteye Yaklaşım, Sted 2020; 11(7): 246249 90. Merdol T.K.,Obezitede Diyet Tedavisi Temel Ülkeleri ve Eğitim, Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003; 2 : 33-38 91. Çelik H., Eksojen Obez Adolesanların Düşük ve Yüksek Glisemik İndeksli Kahvaltıya Serum Glikoz, İnsülin, C-Peptit ve Lipit Düzeyleri ile Değerlendirilmesi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Edirne 2007: 76 92. Erge S.,Obezitede Diyet Tedavisini Destekleyen Davranışsal Tedavi, Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003; 2 : 75-82 60 ÖZGEÇMİŞ Salih ŞAFAK, 1989 yılında Kayseri'de doğdu. Arif Eminoğlu İlköğretim Okulu ve Nuh Mehmet Küçükçalık Anadolu Lisesi'ni bitirdikten sonra Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'ni kazandı. Şu anda 5. sınıf öğrencisi olarak öğrenimine devam etmektedir. Salih ŞAFAK E-Mail: muharipp@hotmail.com
