Akut Karaciğer Yetmezliği, Etyoloji, Tanı ve Tıbbi Tedavi
advertisement
Akut Karaciğer Yetmezliği, Etyoloji, Tanı ve Tıbbi Tedavi Dr. Murat AKYILDIZ Yeniyüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gaziosmanpaşa Hastanesi, Gastroenteroloji Bölümü&Karaciğer Nakli Merkezi ‡ ‡ Sunum Planı • Olgu sunumu • Tanım • Etyoloji • Klinik Yaklaşım ‡ Olgu- 1 • 39 yaşında kadın hasta • Bilinen hastalık veya ilaç kullanım öyküsü yok • Karın ağrısı ve halsizlik yakınması sonrası acile başvurmuş – – – – AST ve ALT 9800/6400 IU/l T. Bil/d. Bil 9/4 mg/dl INR 4,5 HBsAg+, AntiHBc IgM+, AntiHCV (-), antiHAV IgM (-) • Bilinç tamamen normal ancak AKY tehdidi nedeniyle transplant Merkezimize yönlendirildi. ‡ Kr AST ALT GGT ALP T. Bil. D. Bil Alb INR Amonyak 03.06.15 0.81 9867 6406 93 151 9.28 3.97 3.77 4.42 90 04.06.15 0.80 7162 5505 90 151 9.52 7.43 3.49 5.16 110 Grade 1 HE 05.06.15 0.76 3996 4014 69 138 10.67 7.67 3.03 6.63 176 Grade 2-3 HE entübasyon 06.06.15 0.63 2130 2992 56 131 12.65 8.5 2.94 7.83 180 ‡ Tanım • • • • • Önceden herhangi bir karaciğer hastalığı bulunmaksızın karaciğer fonksiyonlarının aniden, tam veya tama yakın bir şekilde kaybıyla karakterize Hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği Potansiyel olarak geri dönüşümlü olabilen Ancak mortalitesi oldukça yüksek olan bir klinik sendromdur ≈%50 ABD ve Avrupada KC nakli yapılan olguların %5-8 ‡ Tanım İlk olarak; 1946 yılında Luke ve Mallory ABD ordusunda ortaya çıkan sarılık salgınlarında görülen fulminan seyirli olguları incelemiş ve; Hızla ölümle sonuçlanan akut tip Daha yavaş seyirli ancak oldukça kötü prognoza sahip olan subakut tip olmak üzere hastalığın iki klinik tipini tarif etmişlerdir Am J Pathol 1946;22:867-945. ‡ Tanım • Fulminan karaciğer yetersizliği deyimi; – İlk kez 1970 yılında Trey ve Davidson tarafından kullanılmış – Öncesinde herhangi bir karaciğer hastalığı olmaksızın, ağır karaciğer hasarı sonucu, – Semptomların başlamasından itibaren 8 hafta içinde hepatik ensefalopatinin gelişmesiyle karakterize tablo; – Fulminan karaciğer yetersizliği olarak tanımlanmıştır Progress in Liver Disease. New York. Grime and Stratton 1970; 282-298. ‡ Tanım • Bernuau ve arkadaşları; – Sarılığın ortaya çıkışından itibaren hepatik ensefalopati gelişene dek geçen süre; • 2 hafta ise fulminan karaciğer yetersizliği, • 2-12 hafta arasında ise subfulminan karaciğer yetersizliği olarak tanımlamışlardır Semin Liver Dis 1986;6:97-106 • Gimson ise; – 8-24 hafta arasında ensefalopati gelişen olguları • geç başlangıçlı karaciğer yetersizliği şeklinde tanımlamıştır Hepatology 1986;6:288-294. ‡ Tanım • 1993’te King’s Collage grubu; – Sarılık ile ensefalopati arasında geçen süre; • 1 hafta ise hiperakut • 1-4 hafta ise akut • 5-12 hafta ise subakut karaciğer yetersizliği • (Hiperakut: 0-7 gün, Akut:7-28 gün, Subakut: > 28 gün) Lancet 1993;342;273-275. ‡ Tanım N Engl J Med 2013;369:2525-34. ‡ Tanım • • Hiperakut: acetaminofen ve viral Subakut: idiosinkretik ilaç ya da nedeni bilinmeyen • • Hiper akut: Prognoz daha iyi Subakut: Prognoz daha kötü ‡ Destek tedavileri ile sağkalım giderek artmakta 2015;21:134-41 12 ‡ Etyoloji ‡ Etyoloji; N Engl J Med 2013;369:2525-34. ‡ ABD’de etyoloji: ‡ Türkiye’de AKY • • Derleme Toplam 308 hasta 77 (%65)- kc nakli sonrası yaşam 64 (%36)- konservatif tedavi sonrası yaşam Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40 ‡ Türkiye’de AKY etiyolojisi Çocuklarda; Hepatit A Wilson Mantar Erişkin: Hepatit B İlaçlar Mantar Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40 ‡ Türkiye’de AKY etiyolojisi Çocuklarda; Hepatit A Wilson Mantar Erişkin: Hepatit B İlaçlar Mantar Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40 ‡ AKY’nin en sık nedenleri Viral nedenler İlaçlar (HBV, HEV, HAV) (paracetamol) ‡ AKY’nin başlıca diğer nedenleri Otoimmun hepatit Eklamsi, preeklamsi Gebeliğin yağlı karaciğeri Hemoliz, artmış karaciğer testleri, ve düşük trombosit (HELLP) sendromu Viral enfeksiyonlar (Epstein-Barr virus , herpes simplex virüs, cytomegalovirus gibi) Hepatik iskemi ( kardiyojenik şok, volüm azlığı gibi) Malign infiltrasyon (lenfoma, hemotolojik kanserler, metastatik akciğer ya da meme kanseri gibi) Karaciğer transplantasyonu sonrası primer graft disfonksiyonu Toksinler (Amanita phalloides gibi) Vasküler bozukluklar (Budd-Chiari sendromu, sinusoidal obstrüksiyon sendromu, cerrahi sonrası portal venin iyatrojenik tıkanıklığı gibi) Wilson hastalığı ‡ Viral nedenler • Hepatit A; – Direkt temas, kontamine gıda ve sularla bulaşmaktadır. – Gelişmiş ülkelerde yoğun aşılama programları ile az sıklıkla görülmektedir. – Dünyada yılda 1.5 milyon olgu görülmekle birlikte bunların ancak %1’inden azında AKY görülmektedir. – Gençlerde hiperakut ve akut formu görülürken – Yaşlılarda daha çok subakut formu görülmektedir ve daha kötü gidişlidir. ‡ Viral nedenler • Hepatit E virusu; – Fekal–oral yolla bulaşmaktadır. – Tropikal ve subtropikal bölgelerde endemiktir. – Akut karaciğer yetmezliği gelişen çoğu olgular Hindistan, Çin, Pakistan ve güney Asya’da görülmektedir. – Yaşlılarda ve altta yatan kronik hastalığı olanlarda mortalite daha yüksektir. – Gebelikle üçüncü trimesterde sık görülmektedir. – İlk yayınlar gebelikte görüldüğünde mortalitenin yüksek olduğunu bildirmekle birlikte, yeni yayınlarda gebelik dışında görülen olgulardaki mortalite ile benzer olduğu bildirilmiştir. – Sıklıkla hiperakut formda karşımıza çıkar. – Hepatit E’ye bağlı karaciğer yetmezliğinde genellikle prognoz iyi olmasına rağmen acil nakil yapılamadığında mortalite %50’yi aşabilmektedir ‡ Viral nedenler • Hepatit B; – Kan ve vücut sıvıları ile vertikal ve horizontal olarak infekte kişilerden bulaşabilmektedir. – Avrupa’da AKY olgularının yaklaşık %30’unu oluştururken, Asya, Afrika ve Amazon bölgesinde ana nedeni oluşturmaktadır. – Akut hepatit B hastalarının <%4’ünde AKY gelişmekle birlikte mortalite hepatit A ve E’ye göre daha yüksektir. – Aşılamanın giderek artmasıyla birlikte Dünyada hepatit B insidansı azalmaya başlamıştır. – Buna bağlı olarak AKY ve buna bağlı mortalite azalmıştır. – Hepatit B’ye bağlı AKY sadece akut infeksiyonda görülmez. – Kronik enfeksiyonun değişik aşamalarında da görülebilir. Kronik zeminde gelişen AKY’nin prognozu daha kötüdür. – AKY daha çok akut formda kendini gösterir ve yaşlılarda prognoz daha kötüdür. ‡ Viral nedenler Hepatit C; – AKY Avrupa’da ve ABD’de daha az sıklıkla görülmektedir. – Olgular daha çok Japonya ve Hindistan’dan bildirilmektedir. • Herpes simplex virus (HSV) types 1 ve 2, human herpes virus 6, varicella zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), ve parvovirus B19’un; – AKY’nin nadir viral nedenleri olduğu gösterilmiştir. • SEN, TT (transfusion transmitted), ya da hepatitis G virus’leri ile ilgili çok az veri vardır. ‡ Etiyolojiye göre farklılıklar ‡ İlaçlar: Paracetamol • • • • • • AKY’nin 2. Sıklıkta nedenidir. Avrupa ve ABD’de olguların çoğunluğunu oluşturmaktadır İlaçlar içinde en sık neden parasetamol(asetaminofen)’dir. Parasetamol genellikle intihar amaçlı ya da yanlışlıkla yüksek doz alındığında AKY oluşmaktadır. Genellikle hiperakut formda görülür. Ancak nakil kriterlerini taşımayan olgularda prognoz diğer nedenlerden sıklıkla daha iyidir. ‡ İlaçlar: Paracetamol • • • İngiltere’de 1980-1990’larda parasematol nedenli intihar girişimleri nedeniyle yıllık yaklaşık 40000 hastane yatışı ve 500 ölüm bildirilmiştir 1998 yılından sonra bu nedenle ulusal önlemler alınmış ve parasetamol ilişkili AKY azalmaya başlamıştır. ABD’de ise parasetamol AKY’nin en sık nedenidir ve insidansı da artmaktadır ‡ İlaçlar: Diğer ilaçlar • • • • • • Parasetamol dışı ilaç toksisitesi son 50 yıldan beri güvenlik nedeniyle piyasadan ilaç çekilmelerinin en önemli nedenidir. İlaca bağlı toksisitelerin <%1’inde AKY gelişir. Böylece yıllık insidans yaklaşık 1 milyonda 1-2 olgudur. İlaç ilişkili AKY yaşlılarda daha sık görülmektedir. Parasetamol dışı ilaç toksisiteleri çoğunlukla tahmin edilemez ve bireyseldir. İlaç kesildikten sonra bulgular ortaya çıkabilir hatta bazı olgularda bu aylar sonra olabilir İlaçlar: Diğer ilaçlar ‡ Mantar Zehirlenmesi • Amanita phalloides; – Mantarlar içinde en çok zehirlenme ve ölüme yol açan mantardır. – 2 tane ısıya dayanıklı toksini vardır. – Bunlardan phallotoxin; • Enterosit membranında hasar yapar. – Alfa-amanitin toxin (amatoxin) ise; • Hepatosit hasarından sorumludur • Letal dozu 0.1-0.3 mg/kg’dır.- 3 mantar ‡ ‡ Mantar Zehirlenmesi 6-12 saat asemptomatik fazdan sonra: 3 tane klinik faz görülür. Gastrointestinal faz; Kusma, karın ağrısı ve diyare ile kendini gösterir (Faz 1: 12 -24 saat). Hepatotoksik fazda; Karaciğer hasarı bulguları görülür (Faz 2: 24-48 saat). 3. faz ; (Faz 3: 4-7 gün); Burada AKY, hepatorenal sendrom, kanama, konvülsiyon, koma ve ölüm görülür. Mortalite yaklaşık %10 ile % 30 arasındadır ‡ Wilson- AKY • • • • • • • Coombs negatif hemolitik anemi Çok yüksek bilirubin düzeyleri Orta düzeyde yüksek aminotransferazlar(<500 IU/l), Yüksek serum ve idrar bakırı Normal ya da düşük ALP ALP/Bil< 2.0 AST/ALT >4.0 ‡ Laboratuvar ‡ Başlangıç laboratuvar testleri Kan testleri Kan grubu Komplet kan sayımı(hemogram) Elektrolitler ve böbrek testleri – Na, K, Cl, CO2, BUN, Kre International normalized ratio(INR) Factors 5, 7 Karaciğer paneli Alanine aminotransferase(ALT) Aspartate aminotransferase(AST) Alkaline phosphatase(ALP) Total bilirubin Direkt bilirubin Albumin Gamma glutamyl transpeptidase(GGT) Kan laktat düzeyi Amonyak Kan gazı ‡ Başlangıç laboratuvar testleri Viral göstergeler Hepatit A virus IgM HBcAb IgM HBsAg Anti Hbs Anti HBc total Hepatit B virus DNA Hepatit C virus antikoru Hepatit C virus RNA Hepatit E virus antikoru Cytomegalovirus (CMV) PCR CMV Antikoru Herpes simplex virus (HSV) PCR HSV Antikoru Epstein-Barr virus Antikoru ‡ Başlangıç laboratuvar testleri • • • Otoimmun göstergeler – Antinuclear antibody (ANA) – Antismooth muscle antibody (AMA) – Anti-liver kidney microsomal (Anti LKM) – SLA – Serum Ig G düzeyi Metabolik göstergeler – Urik asid – Serum ve idrar bakırı Hiperkoagulabilite göstergeleri – Lupus anticoagulant – Factor 5 Leiden ‡ Başlangıç laboratuvar testleri • • • • • • Toksikoloji ve ilaç paneli – Acetaminophen – Opiatlar – Barbituratlar – Cocaine – Alkol Gebelik testi (kadınlar için) – Beta human chorionic gonadotropin İdrar testleri – İdrar elektrolitleri ve osmolalitesi Kan kültürleri İdrar kültürleri Görüntüleme ve diğer testler – Akciğer grafisi – Abdominal ultrason ve doppler – EKG – Ekokardiogram AKY’de prognostik değeri olan laboratuvar testleri • • Sık kullanılan – Koagulasyon parametreleri (MELD, Kings) – Serum bilirubin – Serum transaminazları(Hepatit A; ALT<2600, krea>2.0-kötü) – Serum kreatinin (MELD, Kings) – Artreial PH (Kings) – Serum laktat(Kings) – Factor V (Clichy) Daha az kullanılan – AFP- artan AFP iyi – Amonyak- yüksek amonyak kötü – Galaktoz eliminasyonu-düşük ise kötü – Gc globulin-düşük ise kötü – Serum fosfat- yüksek kötü – Canlı hücre sayısı <(%25-%40)- kötü – Karaciğer büyüklüğü ( küçük karaciğer <1000 mL -kötü)- japonya ‡ ‡ Laktat • AKY’de yüksek laktat; – Aşırı hepatik nekroza bağlı laktat klerensinde azalma – Sistemik hemodinamik disfonksiyon – Bozulmuş oksijen kullanımını yansıtır – Erken dönemde laktat artışı ve mortalite arasında iyi bir korelasyon vardır Bernal et al: Lancet 2012 ‡ Laktat • Kabulden sonra 4. saatte >3.5 mmol/L ise – Duyarlılık:%67 – Özgüllük:%95 – Mortalite: %78 Bernal et al Lancet 2012 ‡ Laktat • Sıvı verilmesini takiben 12. saatte Laktat>3.0 mmol/L ise; – Duyarlılık: %76 – Özgüllük:%97 – Mortalite: %89 Bernal et al:Lancet 2012 ‡ Amonyak ‡ Amonyak ve serebral herniasyon Amonyak; intrakranial hipertansiyon ve ortalama yaşam süresi ‡ ‡ ‡ KLİNİK YAKLAŞIM Metabolik ve hemodinamik stabilite sağlanmalı Hipoglisemi açısıdan İV glukoz infüzyonu, Yüksek volüm ve hipotonik aşırı sıvı verilmesi serebral ödemi artırabilir!!, Tüm olgulara NAC infüzyonu, Dolaşım Desteği Hipotansiyondan kaçınılmalı Yeterli volum replasmanına rağmen hipotansif ise norepinefrin infüzyonu; gerekirse VP analogları eklenmeli Subklinik surrenal yetmezliği akılda tutulmalı; glukokortikoid desteği!! Kardiyak disfonksiyon ekokardiyografi ile kontrol edilmeli Katabolik süreç ve nutrisyon desteği sağlanmalı Enteral/parenteral; protein 1-1.5 g/kg/gün olmalı Koagülopati, spontan kanama çok nadir girişimsel işlem yapılmadıkça TDP verme, hem işe yaramıyor hem de serebral ödemi artırıyor Ajitasyon varsa proflaktik entübasyon; aspirasyon pnömonisine dikkat!! Antibiyotik proflaksisi; merkez deneyimine göre Gr +/- ve antifungal Piperaslin-tazobactam+flukanazol Nazokomiyal sepsis!! 46 ‡ KLİNİK YAKLAŞIM-2 • Solunum Desteği – Endotrakeal entübasyon sıklıkla gerçekleşir • Erken dönemde genellikle gerek olmaz • Ensefalopati ilerlediğinde ve/veya nazokomiyal sepsis gelişince solunum yetmezliğide tabloya eklenir • Solunum desteği klasik YBÜ hastalarıyla benzerdir • Hiperventilasyon ve hipokapni ile intrakraniyal basınç düşürülmeye çalışılabilir ancak devaamlı hiperventilasyondan kaçınılmalı! – Renal Destek • • • • %50 olguda renal disfonksiyon gelişir Yaşlı ve parasetamol nedenli olgularda daha sık Mortaliteyi artırır Gereğinde renal replasman tedavisi yapılmalı 47 ‡ KLİNİK YAKLAŞIM-3 Nörolojik Takip İntrakraniyal hipertansiyon ve serebral herniasyon fatal sonuçlanır Sirotik hastalardaki amonyak düşürücü tedavilerin burada etikinliği yok! Amonyak>200 veya >150 ve kardiorespiratuvar disfonksiyon varsa dikkat!! Ensefalopati derecesi ve beyin ödemini azaltmak temel hedef Enfeksiyondan korumalı Serebral perfüzyonu sağlamak için hipotansiyon önlenmeli Serebral ödemi azaltmalı, hedef serum osmolalitesi <320 mOsm/l Hipertonik saline %30 NaCl 20 ml bolus veya %20 NaCl 200 ml %20 mannitol 2ml/kg Dirençli olgularda IV bolus 0,5 mg/kg indometazin Hipotermi (metabolizmayı ↓, sistemik amonyak üretimini ve serebral uptake ↓) 32-33 ºC ? Genel öneri vucut ısısını 35-36 ºC de tutmak yüksek ateşi engellemek 48 ‡ Etyolojiye Yönelik Tedavi • NAC infüzyonu – Tüm AKY li olgular – Mantar intoksikasyonu, paracetamol ve DILI belirgin fayda görmekte • Antiviral tedavi – HBV de • Steroid – Otoimmun hepatit • 4. günde INR ve bilirubinde yanıt alınmaması----TX • 7 günlük steroide MELD-Na skorunda değişkenlik olmaması---TX • Plazmaferez – Wilson – Toksik nedenli AKY 49 ‡ Yapay KC Destek Sistemleri • MARS • Prometheus • Yüksek volumlü plazmaferez – ELAD (extra-corporeal Liver Asist Device) – BLSS (Liver bioartificial support system) – Hepat-Assist …. • Metanalizlerde sağkalım üstünlüğü kanıtlanmamış • Maliyet!! 50 ‡ Akut Karaciğer Yetersizliğinde KC Transplantasyonu Kings College kriterleri Parasetamol Arteriyel Ph <7.3 veya PT >100 sn Cr>3.4 mg/d, Grade III-IV HE Parasetamol dışı PT >100 sn INR >6.5 Yaş <10 veya >40 yaş Bilirubin >17.4 mg/dL Etyoloji (seronegatif grup, ilaç reaks.) Sarılık ile HE arası >7gün Clichy kriterleri Faktor V duzeyi<%20 veya grade 3-4 koma MELD >35 parasetamol dışı nedenlerde mortaliteyi predikte etmekte ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Akut Karaciğer Yetersizliğinde KC Transplantasyonu • Canlı vs Kadaverik • Merkez tecrübesi • Klinik seyir • Zamanlama ‡ ‡ ‡ Sonuç olarak; • AKY’de farklı nedenlerle aynı klinik tablo; – Sarılık – Koagulopati – Hepatik ensefalopati • • • Gelişmiş ülkelerde ilaçlar, doğuda viral nedenler Tüm olgularda NAC infüzyonu Multiorgan yetmezliği riski nedeniyle destek tedavisi ve YBÜ de izlem – – – – – – • Nutrisyon, sıvı ve elektrolit Kardiyovaskler stabilizasyon Solunum desteği Renal Yetmezlik riski Serebral ödem ve intrakraniyal basınç artış Antibiyotik proflaksisi merkeze göre değişebilir KC transplantasyonu açısından zamanlama önemli ‡
