Concise Manual of Hematology and Oncology
advertisement
Concise Manual of Hematology and Oncology Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 1 Concise Manual of Hematology and Oncology İçindekiler Hematolojik Malignensiler ......................................................................................................................... 3 Miyelodisplastik Sendromu (MDS) ........................................................................................................ 4 Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) ......................................................................................................... 11 Akut Myeloid Lösemi ........................................................................................................................... 31 Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) .......................................................................................................... 42 Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar .................................................................................................... 53 Kronik Miyeloid Lösemi (KML) ...................................................................................................... 53 Polisitemi Vera ................................................................................................................................. 64 Esansiyel Trombositemiler................................................................................................................ 69 Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF) ........................................................................................... 75 Prolenfositik Lösemi (PLL) .................................................................................................................. 81 Multipl Myelom .................................................................................................................................... 85 Lenfomalar............................................................................................................................................ 97 Hodgkin Hastalığı (Hodgkin Lenfoması) .......................................................................................... 97 Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) ..................................................................................................... 107 Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfoma ........................................................................................ 113 Foliküler Lenfoma (FL) .................................................................................................................. 121 Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) ..................................................................................................... 127 Marjinal Bölge Lenfoması (MZL) .................................................................................................. 131 Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması (CNS) ............................................................................... 136 Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması (CTCL) .................................................................................. 141 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 2 Concise Manual of Hematology and Oncology Hematolojik Malignensiler “Concise Manual of Hematology and Oncology” kitabı, siz değerli üyelerimiz için Hematoloji Uzmanlık Derneği tarafından için tüm izinleri alınmış ve çevirisi başlatılmıştır. Kitabın çeviri ve düzeltmeleri devam etmektedir. Bu çeviri taslaklarında sadece hematolojik malignensiler yer almaktadır. Tüm hata ve eksikler için özür dileriz. Kitabın düzeltilmiş basılı hali en kısa süre içerisinde ücretsiz olarak elinizde olacaktır. Sizlere faydalı olabilmek ümidiyle… Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 3 Concise Manual of Hematology and Oncology Miyelodisplastik Sendromu (MDS) Tanım: Hematopoetik progenitör hücrelerin (kök hucrelerin) erken transformasyonuna ve anormal proliferasyona, diferansiyasyona, apoptoza bağlı klonal hastalık. Genellikle bir kaç hücre sıralaması etkilenir. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: D46-, C93.1 (CMML) Epidemiyoloji: İnsidans: 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Kısmen diyagnostik ortalamadan kaynaklanan insidans artışı görülmektedir. MDS genellikle yaşlıları etkiler (genelde > 60 yaş, > 70 yaş üstü hastalarda: 20 olgu/ 100,000/ yıl) ve çocuklarda nadir görülür. Patojenez: Primer Miyelodisplastik Sendromlar Genetik ve epigenetik aberasyonlar (bilinen tetikleyici faktörler olmadan) patojenetikle bağlantılıdır. Moleküler anormallikler Sıklık (%) Tip Kromozal anormallikler Sık görülen: sayıca ya da strüktüral anormallikler: monozomi 7, 5q-, 7q-, 20q-; Trizomi 8, 14 veya 19; karışık anormallikler, seks kromozom kaybı ve benzeri 40 Nadir: “AML- tipikal” translokasyonlar t(6;9), t(8;21), inv (16), veya t(9;22), Translokasyonlar t(1;3), t(5;12) 10 Genetik anormallikler Urkalıtların aktifleşmesi (N-ras, daha nadiren K-ras, H-ras) 10-15 p53 mutasyonu 5-10 Epigenetik anormallikler Hipermethilasyon/ inaktivasyon (ornegin, p15) 30 bcl2‟nin overekspresyonu İkincil miyelodisplastik sendromları Kemoterapi sonrasi (Özellikle alkilleyici ajanlarla) İyonlaştırıcı radyasyon (radyoterapi, radyasyona maruz kalma) Benzin ve diğer organik çözücüler Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 4 Concise Manual of Hematology and Oncology İnsektisidler Patoloji: Genellikle kemik iliği hiperplazisi ile değişken derecelerdeki proliferasyon patlaması, sıkça periferal kandaki sitopenidir. Daha nadir kemik iliği hipoplazisidir. (“hipoplastik MDS”) Kemik iliği bulguları: Hiperselülarite veya normal selülarite (olguların %70-90‟ı), olguların %10‟unda ise hiposellüler kemik iliği (“hipoplastik MDS”) Bir kaç hücre sıralamasında displastik değişimler: - Diseritropoiez: anizositoz / poikilositoz, makroblastlar, nükleer anormallikler - Disgranülopoiez: granülasyon anormallikleri, nükleer anormallikler (“pseudo-Pelger” morfolojisi) Dismegakaryositopoiez: mikromegakaryositopoiez, nükleer anormallikler, çok büyük plateletler Eritroid hücrelerinin %15‟inden fazlası halkalı cideroblastlar olabilir (kemik iliği demir boyası, “Prusyalı mavi”): RARS / RCMD-RS ile zorunlu, RAEB / RAEB-T, CMML ile opsiyonlu) İlik hücre popülasyonunun %5-30‟unda blast proliferasyonu, %20‟sine kadar CMML ile CMML ile monositik progenitörlerin proliferasyonu - Periferal Kan Anemi: %80-90 olguda Lökopeni: %20-30 Trombositopeni: %30-40 Granülopoiezin bozulmuş matürasyonu (granülasyon anormallikleri, nükleer anormallikler,“pseudo-Pelger” çeşitleri) ve eritropoiez (anizositoz, makrositoz) Lökositoz, muhtemelen monositozis (CMML, aşağıdakilere bakınız), blastlar Sınıflandırma: FAB sınıflandırması (Fransız-Amerikan-İngiliz Ortaklığı, 1982) FAB’a Göre Miyelodisplastik Sendromlar RA RARS RAEB RAEB-Ta CMML “Refrakter Anemi” “Halkalı Sideroblastlar ile Refrakter Anemi” “Aşırı Blastlar ile Refrakter Anemi” “Transformasyondaki RAEB” (akut lösemiye) “Kronik Miyelomonositik Lösemi” Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 5 Concise Manual of Hematology and Oncology a WHO:AML‟ye göre FAB’a Göre Sınıflandırma Kriterleri Cins RA RARS RAEB RAEB-T CMML Kan Blastlar (%) <1 <1 <5 >5 <5 Kemik iliği Blastlar (%) <5 <5 5-20 21-30 < 20 Özellikler RS > %15 + -/+ -/+ -/+ Genellikle granülo- / trombositopeni ile Kemik iliğinde halkalı cideroblastlar Genellikle bi- veya trilineage sitopeni Blastlar, muhtemelen Auer rodlar Kanda monositozis > 1,000/ µl RS = halkalı cideroblastlar WHO Sınıflandırması (2001) Miyelodisplastik Sendromlar RA / RA-RS RCMD/RCMD-RS cideroblastlar ile / olmadan) RAEB-1 RAEB-2 SqSınıflandırılmamış Refrakter Anemi (halkalı cideroblastlar ile / olmadan) Refrakter sitopeni ile multilineer displazi (halkalı Refrakter anemi ile çok sayıda blastlar (%5-9) Refrakter anemi ile çok sayıda blastlar (%10-19) 5q- sendromu Miyelodisplastik sendrom, sınıflandırılamaz Miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastalıklar CMML ACML JMML Kronik miyelomonositik lösemi Atipikal kronik miyeloid lösemi Juvenile miyelomonositik lösemi Semptomlar: Başlangıçta sadece sınırlı semtomplar görülür: komorbidite için yapılan kan sayımlarına bağlı genelde rastlantısal klinik tanı. Sitopeni semptomları ise hastalık geliştikçe görülür: Anemi → yorgunluk, performans düşüklüğü, kalp çarpıntısı, solgunluk Trombositopeni → kanamaya eğilim, hematomalar, epistaksisler, peteşiler Granülositopeni → zatüre, septisemi, nükseden cilt enfeksiyonları Otoimmun hastalıklarla bağlantısı muhtemeldir (hemoliz, artralji, serozit, Sweet sendromu) Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene Risk faktörlerine maruz kalma (mesleki tehlikeler, radyasyon, kemoterapi), kan sayımında önceki değişimler (retrospektif) Klinik bulgular: anemi belirtileri, kanama, enfeksiyonlar Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 6 Concise Manual of Hematology and Oncology Laboratuar Testleri Kan sayımı: anemi, retikülositler ↓, trombositopeni, lökopeni Kan yayması: normo- veya makrositik anemi ile anizo- ve poikilositoz, nötropeni, “pseudo-Pelger” hücreleri, anormal bölünme, granülasyon bozuklukları, miyeloperoksidaz bozukluklar, muhtemel blastların serbest bırakımı, monositozis LDH, folik asit / vitamin B12 düzeyi, ferritin, serum eritropotein, haptoglobin Kemik İliği Testleri: Aspirasyon (morfoloji, diferansiyasyon, demir boyası), zorunlu sitogenetik analiz, histolojik muayene için biyopsi (selülarite), isteğe bağlı immunositoloji (blast proliferasyonu, monositik progenitörlerin proliferasyonu) Ayırıcı Tanı Aplastik anemi Folik asit veya B12 vitamin yetmezliğinde makrositik / megaloblastik anemi Kemik iliği toksisitesi (ilaçlar, çevresel toksinler) HIV enfeksiyonu, parvovirus B19, diğer viral enfeksiyonlar Miyeloproliferatif sendromları (özellikle CML, primer miyelofibroz) Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (asit hemoliz testi) Komplikasyonlar Hemorajik veya infeksiyöz komplikasyonlar AML‟ye dönüşüm Politransfüzyondan kaynaklanan ikincil hemosiderozis Tedavi: Tedavi Yaklaşımı 1. Tedavi seçimi yaşa, performans statüsüne ve hastanın komorbiditesi ile risk skoruna bağlıdır (IPSS, aşağıdakine bakınız). 2. < 60 yaş hastalarda tedavi iyileştirme amaçlı olabilir ve miyeloablatif terapiyi takip eden hemotopoietik kök hücre allojeneik transplantasyonunu gerektirir. Allojeneik transplantasyon ile azaltılmış intansite kondisyonmanı 70 yaşına (biyolojik yaş) kadar olan hastalarda bir alternatif olarak görülür ve klinik denemelerde incelenmektedir. 3. 60-70 yaş veya daha yaşlı olan hastalar semptomatik ve destekleyici terapi kullanılarak genellikle palyatif amaçla tedavi edilmektedir. 4. Akut miyeloid lösemiye dönüşüm: genç hastalarda indüksiyon tedavisi “de novo” lösemisine benzer, allojeneik transplantasyon ( miyeloablatif ile/ non-miyeloablatif kondisyonman). De novo lösemisiyle karşılaştırıldığında daha düşük yanıt oranı ve daha az remisyon süresi elde edilir. Yüksek komplikasyon oranları, gecikmiş hemotopoietik düzelme, özellikle trombopoiez. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 7 Concise Manual of Hematology and Oncology Miyelodisplastik Sendromda tedavi IPSS "Düşük", "int-1"RA, RARS yaş ? 60 yaş gözetim IPSS "int-2", "yüksek" RAEB, RAEB-T, CMML yaş ? 60 yaş gözetim yaş ? 60 yaş tedavi destekleyici tedavi Azacitidine Decitabine AML tedavisi Klinik Denemeler tedavi destekleyici tedavi thalidomide lenalidomide klinik denemeler destekleyici tedavi thalidomide lenalidomide klinik denemeler ilerleme ilerleme destekleyici tedavi Azacitidine Decitabine AML tedavisi Klinik Denemeler ilerleme allojeneik SCT RIC ile allojeneik SCT (ilişkili veya bağlantısız) miyeloablatif kondisyonman ile allojeneik SCT RIC ile IPSS risk skoru, SCT kök hücre transplantasyonu, RIC azaltılmış intansite kondisyonman, HDAC histon deasetilaz inhibitörleri (örneğin valproate), DNMT DNA-methyltransferase inhibitörleri Destekleyici Tedavi Semptomatik hastalara kırmızı hücre nakli, platelet nakli İnfeksiyöz komplikasyonların tedavisi (antibiyotikler, mantarkıranlar, ve benzeri) Desferrioksamin mesylate, deferasirox veya deferiprone ile ikincil hemosiderozis tedavisi Gelişme faktörlerinin (EPO, G-CSF) idaresi sağkalım zamanını etkilemez, hafifletici kullanım ise hastanın yaşam kalitesini yükseltir. “Düşük-Riskli” MDS DNA methyltransferase inhibitörleri (decitabine, 5-azacytidine) Thalidomide, lenalidomide (lenalidomide tedavisi özellikle -5q sendromunda) İmmunosüpresif tedavi: siklosporin, anti- timosit globülin (ATG), anti-lenfosit globülin (ALG), özellikle hipoplastik MDS ile Deneysel tedavi: retinoik asit veya histon deasetilaz inhibitörleri (tüm-trans retinoik asit, valproik asit, SAHA / vorinostat, depsipeptide) ile diferansiyasyon indüksiyonu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 8 Concise Manual of Hematology and Oncology “Yüksek-Riskli” MDS DNA methyltransferase inhibitörleri (decitabine, 5-azacytidine). Decitabine yönetimiyle %50 remisyon ( thrombopoietic sıralamayla erken yanıt oranı), olguların %30‟unda trilineage yanıtı ve sitogenetik remisyon Miyeloablatif iyileştirme veya azaltılmış intansite kondisyonman ile allojeneik transplantasyon (uygun bağışçı oluşuna, performans statüsüne, ve hastanın yaşına bağlı) Deneysel tedavi: diferansiyasyon indüksiyonu ile retinoik asit veya histon deasetilaz inhibitörleri (tüm-trans retinoik asit,phenybuttyrate, valproik asit, depsipeptide) Prognoz: En Sık Rastlanan ölüm Nedenleri Enfeksiyonlar, hemoraji Akut miyeloid lösemiye dönüştükten sonra oluşan komplikasyonlar Prognostik Faktörler Kemik iliğindeki blastların yüzdesi ( >%10 kötü prognozu belirtir) Kromozal aberasyonlar: kötü prognoz: monozomi 7 / 7q- / kompleks karyotip; daha iyi prognoz: normal karyotip / 5q- / 20q- / -Y izole aberasyon gibi Sitopeni düzeyi: kötü prognoz: hemoglobin < 10g/dl, plateletler <100,000/µl, nötrofiller < 1,800/µl LDH: kötü prognoz: LDH ↑ Miyelodisplastik sendromlar için prognoz (FAB sınıflandırmasına göre) Cins Malignan transformasyon riski (%) Sağkalım oranı (ay) (A) 10 37 RA 5 50 RARS 25 10 RAEB 50 5 RAEB-T 20 22 CMML (A) 12 ay içinde akut lösemi oluşumunun medyan riski Uluslararası MDS çalıştayına göre risk skoru: bireysel faktörler Prognostik faktörler Blastların yüzdesi (a) Karyotip (b) Etkilenen Hücre sıralamaları © Skor 0 < %5 iyi 0-1 0.5 % 5-10 orta 2-3 1 kötü - 1.5 %11-20 - 2 %21-30 - Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 9 Concise Manual of Hematology and Oncology (a) Kemik iliği hücre popülasyonu yüzdesi gibi blastlar (b) İyi: normal karyotip, -Y, 5q-, 20q-. Kötü: karmaşık karyotip, kromozom 7 anormallikleri. Orta: tüm diğer aberasyonlar (c) Etkilenmiş hücre sıralaması sayısı (granulo-/ erythro- / thrombopoiesis) Uluslararası MDS çalıştayına göre risk skoru (IPSS): Risk Grupları Risk Grubu Düşük risk Orta 1 (int 1) Orta 2 (int 2) Yüksek risk Toplu Skor 0 0.5-1.0 1.5-2.0 > 2.5 Malignan transformasyon riski (yıl) > 18 8 3 0.5 Medyan Sağkalım oranı (ay) 65 40 14 5 Tedavi Sonrası Takip: Uzun dönemli hastalık seyriyle hastalara semptomlarına bağlı bakım yapılmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 10 Concise Manual of Hematology and Oncology Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Tanım: Lenfoid prekürsörlerinin transformasyonu, farklılaşma aresti ve klonal genişlemeden kaynaklanan lenfatik hücrelerin hematolojik habisliği. karakteristikleri arasında normal hematopoez supresyonu, ilik dışı organların infiltrasyonu ve lösemik hücrelerin periferal kana salımı vardır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.0 Epidemiyoloji: çocuklarda akut lösemilerin %80'i akut lenfoblastik lösemidir (ALL). Insidans: 5.3 olgu/ 100,000/ yıl, yaş zirvesi: 4 yaş; yaşa bağlı immünolojik alt tür dağılımı: pro-B-ALL ve pre-B-ALL küçük çocuklarda daha yaygındır, T-ALL ise daha büyük çocuklarda sıkça rastlanır. Yetişkinlerde, akut lösemilerin %20‟si ALL‟dır; insidans: 1.1. olgu/ 100,000/ yıl, dağılım erkek:kadın= 3:2; yaş zirvesi: >80 (2.3 olgu/100,000) Patojenez: Risk Faktörleri İyonlaştırıcı radyasyondan kaynaklanan kemik iliği hasarı, çevresel karsinojenler, sitostatik ilaçlar İmmunosüpresyon (örneğin: renal transplantasyon sonrası) Genetik faktörler: trizomi 21 ile bağlantılı risk artışı (bağlı risk: 20), nörofibromatozis, Fanconi anemisi, ataksi telanjiyektazi sendromu, Bloom sendromu, Li-Fraumeni sendromu, anlamlı ikiz uyumu (intrauterin paraplasental “aktarım”ı açıklanmıştır). Moleküler Genetikler: İmmünokompetan B- ve T-hücrelerinin oluşumunda, lenfoyid hücreler immunoglobülin (Ig) ve T hücre reseptör (TCR) genlerinin klonal düzenlemesinde karakterize edilir. Sitogenetik ve moleküler genetik testler hastaların > %70‟inde lenfatik blastlarda klonal sayısal ve yapısal kromozomal aberasyonlar açığa çıkarmıştır, bunlar genelde Ig ve TCR genlerini kapsar. Patolojik kromozom yeniden düzenlenmelerini (örneğin: BCR-ABL, TEL-AML1, E2APBX) takip eden genetik değişiklikler, lenfoyid progenitor hücrelerinin farklılaşma arestine, klonal büyümeye ve kısıtlayıcı şartları kaldıran proliferasyona neden olur. Hücre siklusu düzenlemesi ve apoptozla (Rb, p53, p16, p15, p14, p57) alakası olan genlerin patolojik ekspresyon kalıbı genetic sapkıdan (delesyon, amplifikasyon yada mutasyon) yada epigenetik serbestleşmeden (esp. aktifleştirici hipermetilasyon) dolayıdır. Kromozomal aberasyonlarların moleküler genetik tanımlanması, hastalığın doğrulanması, risk faktörlerinin tanımlanması, ve minimal rezidüel hastalığın değerlendirilmesi için kullanılır. Spektral karyotyping (SKY), multiplex-FISH (M-FISH) yada DNA mikrodizi Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 11 Concise Manual of Hematology and Oncology gibi gelişmiş sitogenetik metodların kullanımı moleküler genetik anormalliklerin ve prognostik alt türlerinin ilerlemiş tanılamasına yardımcı olur. ALL‟de Kromozomal Aberasyonlar Kromozomal Aberasyon Moleküler Anormallik Sıklık (%) çocuklar yetişkinler B-hücre Fenotip (8;14) (q24;q32) t(8;22)(q24;q11) t(2;8)(p11;q24) Pre-B Fenotip t(1;19)(q23;p13) t(7;9)(q22;p13) t(9;22)(q34;q11) t(12;21) t(11;19)(q32;q23) t(11;19)(q23;p13) Hipodiploidi Hipodiploidi Pro-B Fenotip t(4;11)(q21;q23) T-hücre Fenotip t(11;14)(p13p15;q11) t(11;14)(q24;q11) t(7;19)(q35;p13) Rastgele Translokasyon c-myc serbestleşmesi c-myc serbestleşmesi c-myc serbestleşmesi 2 4 E2A-PBX1 füzyon protein bcr-abl füzyon protein TEL-AML1 füzyon protein MLL-AF1 füzyon protein MLL-ENL füzyon protein (> 50 kromozomlar) (< 45 kromozomlar) 5 1 4 22 1 1 25 1 3 1 25 2 1 1 6 4 MLL-AF4 füzyon protein 4 5 TCRα/δ-TtG1, çinko parmak protein TCRα/δ-TCL3, protooncogene TCRβ 1yl1, heliks-lup-heliks 4 6 1 3 28 1 2 41 Patoloji: Kemikte ve Kemik iliğinde Lösemik Blastlar Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 12 Concise Manual of Hematology and Oncology Hastaların > % 90‟unda periferal kanda lösemik blast bulunmuştur: gelişmemiş hücreler, yuvarlak, kısmen bazofilik sitoplazma, yoğun nükleer yapı, belirgin nükleoli; bir kaç bölünmüş granülosit Kemik iliğinde normal hematopoezin tekdüze blast popülasyonu tarafından yer değiştirmesi; genelde hiperhücresel kemik iliği, teşhiste belirtilen blast: genellikle > %50. Sınıflama: Fransız-Amerikan-Ingiliz Grubuna (FAB) Göre Morfolojik Sınıflandırma Tip Karakteristikler Küçük-hücre akut lenfoblastik lösemi, küçük nükleolili küçük monomorfik hücre Polimorfoselüler akut lenfoblastik lösemi, bir yada daha fazla belirgin nükleoli, düşük nükleus/ sitoplazma oranlı daha büyük polimorf hücreleri Burkitt'in tipi akut lenfoblastik lösemi, belirgin, yetersiz yapılı nükleoli ve genelde vaküole ait bazofilik sitoplazmalı büyük hücreler L1 L2 L3 Not: Klinik kullanımda FAB sınıflandırması sınırlıdır (istisna: alt tür L3, B-ALL‟da daha yaygın). İmmünofenotiplendirme, sitogenetikler,ve moleküler genetikler daha iyi prognostiklerdir ve terapatik anlam taşırlar. İmmünofenotiplendirme: Lösemik blastların yüzey belirtici ekspresyonu için immünolojik testi aşağıdakilere olanak sağlar: B- hücreleri veya T- hücrelerinden alınan ALL hücrelerinin sınıflandırılması Ayrımlaşma derecesinin nitelendirilmesi Lenfositik lösemi gibi morfolojik/sitokimyasal farklılaşmamış blastların tanımlanması Anormal myeloid antijen ekspresyonu bulunması Semptomlar: Akut Başlangıçlı Nonspesifik Genel Semptomlar: Performans düşüklüğü, ateş, gece terlemeleri, yorgunluk, nefes kesilmeleri Nezle gibi semptomlar, anoreksi, kilo kaybı Kemik ağrıları Normal Hematopoez Supresyonu Anemi→ halsizlik, yorgunluk, kalp çarpıntısı, solgunluk Trombositopeni → peteşi ve ekimozlarla kanamaya eğilim artışı, hematomalar, epistaksis Granülositopeni → cilt enfeksiyonları, pnömoni, sepsis Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 13 Concise Manual of Hematology and Oncology Akut Lenfoblastik Lösemide imminofenotipler Antijen B-ALL Alt Türler Pro-B Ortak T-ALL Alt Türler Pre-B B Pro-T Pre-T Timik T + + + - - - - + + + + - - - - + + + + - - - - + - + + - + + + - + - + + + - + + ± +(b) +(b) +(b) - + + ± + + ± + + + ± + + ± - CD79 a + CD22 a CD19 a CD10 c-IgM s-IgM TdT c-CD3 s-CD3 CD7 CD2 CD5 CD8 CD1a Sıklık (%) 11 51 10 + 4 6 a: ≥ 2‟de 3 pozitif b: CD2 ve/veya CD5 ve/veya CD8 18 c:sitoplazmik, s:yüzey Lösemik Hücre Proliferasyonu, Organ İnfiltrasyonu: Sıklık (sayfa 402) Hepatomegali ve/veya splenomegali Lenfadenopati Baş ağrısı, mide buluntası , kusma, ve görme bozukluğuyla CNS/ menenjeal tutulum (meningeosis leucaemica),CNS bozukluğu: Lenfadenopati ile mediyastinal tutulum: Fonksiyonel bozuklukla parenkimatöz organların infiltrasyonu (karaciğer, böbrekler, sindirim sistemi,testiler, ve benzeri): T-ALL ile: mediyastinal tümörler, sık görülen cilt infiltrasyonu %70 %60 < %10 %15 < %10 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 14 Concise Manual of Hematology and Oncology Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene Anamnez (risk faktörleri, maruz kalma) Fiziksel muayene: cilt, mukoz zarları, LAP, hepatosplenomegali, testiler, CNS, (menenjism ve ruh ve sinir hastalıkları), lösemik infiltratları/hemorajiyi engellemek için oftalmoskopi (fundus muayenesi), enfeksiyon Kardeşler uyumla ilgili allojeneik transplantasyonlarda muhtemel donörlerdir: Hastanın ve akrabalarının HLA tiplemesi en kısa zamanda yapılmalıdır. (HLA-A, -B, -C, -DR; hastanın remisyon indüksiyonundan sonra yüksek blast sayımı ile tiplemesi) Laboratuvar testleri: Diferansiyel ve retikülositi kapsayan tam kan sayımı, sitokimya, immünofenotipleme Dikkat: Normal kan sayımı ve periferal kanda lösemik blast bulunmaması akut lösemiyi ortadan kaldırmaz. Olguların %15‟inde lökosit sayısı normaldir, %25‟inde ise lökopeni görülür. Kan grubu, PT, PTT, TT, fibronojen, ATIII, fibronojen ayrık ürünler ESR, kreatinin, kreatinin klirens, üre, elektrolitler, AST, ALT, γGT, AP, LDG, bilirubin, toplam protein, ve elektroforezi kapsayan rutin laboratuvar analizleri Bakteriyoloji: boğaz lavajından alınan kültürler, feçes, idrar, anal ve vajinal sürüntüler Seroloji: kandida, aspergilus, HSV, VZV, CMV, EBV, HBV, HIV, toksoplazmoz Kemik iliği ve CSF (serebrospinal sıvı) Kemik iliği simiri ve histoloji, immünositoloji (CD20) Sitogenetikler, örneğin t(9;22), t(4;11) Moleküler diyagnostikler: BCR-ABL, MLL-AF4, TEL-AML1, hafif zincirler için gen kodlamasının yeniden düzenlenmesi tespiti, ağır zincirler, ve TCR (tabloya bakınız) Lomber ponksiyon, CSF sitoloji, muhtemelen moleküler teşhisi kapsar Diğer Testler: ECG, ekokardiyografi Abdominal ultrason Röntgen: göğüs, paranazal sinüsler, dişler, torasik CT (T-ALL) İnfeksiyonun potansiyel kaynağını görmek için dişsel ve muhtemel ENT check up Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 15 Concise Manual of Hematology and Oncology Akut Lösemi Diyagnozunun Takip Tablosu Fiziksel Muayene, kanda yada kemik iliğinde blastlar çalışan teşhis "Akut Lösemi" morfoloji, sitokemistri ayırt etmek ALL yada AML bağışık fenotipaj ALL sınıflandırması B- yada T-ALL alt türleri sitogenetikler, moleküler genetikler risk faktörleri, örneğin t(4;11) ; t(9;22) Ayırıcı Tanı: Enfeksiyon yada tümörlerden kaynaklanan "lökomoid reaksiyonlar” Miyelodisplastik sendromu Miyeloproliferatif sendromu, blast krizde CML Akut miyeloid lösemi (AML) yada indifferensiye lösemi (AUL) Periferal kan lenfositozisiyle lenfoma, özellikle üstün nitelikli NHL Tehlikleli anemi, vitamin B12 / folik asit yetmezliği EBV enfeksiyonu (atipikal lenfosit ile enfeksiyöz mononükleozis) ALL ve lenfoblastik Hodgkin‟in olmayan lenfoma ayırımında kemik iliği infiltrasyon boyutu uygun bir parametre olarak kanıtlanmıştır. kemik iliğinde %30‟dan fazla blastları olan hastalara ALL te şhisli hastalar olarak sınıflandırılır. Komplikasyonlar: Sepsis, diğer infeksiyöz komplikasyonlar Anormal koagülasyon, hemoraji, tromboembolik olgular, sinüs damar trombozu Tümör lizis sendromu, ürat nefropatisi Lökostaz (pulmoner, serebral) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 16 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Yaklaşımı 1. ALL hakim olan alt türlerine, yaşa ve risk faktölerine göre tedavi edilir. Tedavi yaklaşımı: - Değişebilen protokolüyle sistemik polikemoterapi - İntratekal kemoterapi - Profilaktik/ terapatik CNS irradyasyon - Mediyastinal irradyasyon - Allojenik kök hücre transplantasyonu 2. Büyük,çok merkezli çalışmalar ALL teşhisi, tedavisi ve prognozunda önemli ilerlemeler yol açmıştır. ALL hastaları hematolojik merkezlerdeki klinik çalışma protokolleriyle tedavi edilebilirler. 3. 15 ve 65 yaş arasındaki hastaların tedavisi “Yetişkin yada 15 yaşındaki ergenlerde akut lenfoblastik lösemi için çok merkezli terapi optimizasyon çalışması”na göre yapılmalıdır.- GMALL 07/2003, Prof. Dr. Hoelzer, Frankfurt Dikkat: Aşağıda belirtilen terapiler GMALL 07/2003 araştırma protokollarının karşılığıdır. Ancak, bireysel hastayı tedavi etmeden önce tedavi süreci hakkında (radyoterapi detayları, doz değişikliği,sitopeni durumunda tedavi sıklığı gibi) daha detaylı bilgilere ulaşılmalıdır. Güncel protokol versiyonu her zaman danışılmalıdır. 4. Biyolojik yaş ve genel performans statüsüne göre, daha yaşlı hastalar araştırmaya yada alternatif protokollara göre tedavi edilebilir (örneğin daha yaşlı ALL ve B-ALL hastaları için pilot araştırma) 5.Matur B-ALL ve birinci sınıf NHL hastaları (alt tür Burkitt‟in lenfoması, Burkitt-gibi lenfoma, prekursör B-lenfoblastik lenfoma, büyük hücre anaplastik lenfoma, difüz büyük hücre lenfoma) B-ALL/NHL 2002 protokollarına göre tedavi edilmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 17 Concise Manual of Hematology and Oncology ALL Tedavisi için Terapi Protokolları (GMALL 07/2003) ALL aşamalarda tedavi edilir, pre-aşama, indüksiyon terapisi, konsolidasyon ve şiddetlenme, reendüksiyon, ve idame terapisi- farklı tedavi rejimanları kullanılarak. MTX metotreksat, ASP asparajinaz, FLAG fludarabine+cytarabine+ G-CSF, IDA idarubicin, CR tamamlanmış remisyon, CLAEG cladribine+etoposide+ cytarabine+ G-CSF Kemoterapi: Pre- aşama: Objektif: inisiyal lösemik hücre yükünü azaltmak. İndüksiyon Terapi: Objektif: tam remisyon, örneğin lösemik hücre sayısını tesbit sınırının altına indirmek, kan sayımı ve kemik iliği normalleşmesiyle, hematopoezin düzelmesi. Kemoterapi dexamethasone, vincristine, anthracyclines, asparaginase, cyclophosphamide, ve iki blok 6-mercaptopurine (indüksiyon I ve II) bileşimleriyle uygulanır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 18 Concise Manual of Hematology and Oncology Konsolidasyon I: Objektif: Remisyon niteliğini geliştirebilmek için erken intansif konsolidasyon. Risk Faktörlerine Dayalı Stratifikasyon I ALL tekdüze bir hastalık değildir. Risk stratifikasyonu morfoloji, immünofenotiplendirme, moleküler genetikler ve klinik verilerine bağlıdır. Tüm alt gruplar için önemli bir prognostik faktör “remisyonu tamamlama zamanıdır” Yüksek risk faktörlü hastalar daha düşük remisyon (%64„e karşı %81) ve önemli derecede azalmış lösemiden sağkalım oranları gösterirler. En kötü prognostik faktör t(9;22) translokasyonudur. Risk Grubu T-hücre Tipi B-hücre Tipi Standart Risk (SR) Timik T-ALL T-ALL (CD1a negatif) B-prekursör ALL ▪ 26. günde CR (indüksiyon I sonrası) ve WBC < 30,000/µl ▪ pro B yoktur yada t(4;11) pozitif ALL ▪ t(9;22) yoktur/ BCR-ABL- pozitif ALL Yüksek Risk (HR) Erken T yada matur T-ALL (CD1a negatif) B-prekursör ALL ▪ 45. günden sonra CR yada ▪ WBC > 30,000//µl ▪ Pro B yada t(4;11)- pozitif ALL Ҫok Yüksek Risk (VHR) B-prekursör ALL t(9;22) / BCR-ABL- pozitif ALL Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 19 Concise Manual of Hematology and Oncology Risk stratifikasyonu, ALL protokolları Post-Remisyon Terapisi: Kuvvetlendirme Objektif: İndüksiyon Terapisi ve konsolidasyon I sonrası lösemik hücre sayısının daha çok azalması. Standart riskli hastalar için, konsolidasyon tedavisi yüksek doz methotrexate ve asparaginase‟ye dayanır, yüksek yada çok yüksek riskli hastalar ise eğer uygun donör (akraba yada bağlantısız) bulunursa allojenik kök hücre transplantasyonu geçirmek durumundadırlar. Eğer uygun donor bulunamazsa, T- hücre ALL taşıyan hastalar CLAEG rejimanına göre tedavi edilirken, B- prekursör ALL taşıyan hastalar ise FLAG-Ida rejimanına göre tedavi edilir. Bu rejiman ya otologöz transplantasyonu yada standart risk protokollarına göre tedavi tarafından takip edilir. Reendüksiyon ve İdame Terapisi: Standart riskli hastalar reendüksiyon tedavisi görürler (konsolidasyon I sonrası). Konsolidasyon tedavi blokları idame tedavisi tarafından takip edilir. “Minimal Rezidüel Hastalığa” (MRD) bağlı stratifikasyon II Moleküler genetik gösterge analizleri (örneğin: Philadelphia kromozomundaki BCR-ABL – pozitif ALL, Ig ve TCR genlerinin klonal yeniden düzenlemeleri) remisyon parametrelerini kemik iliği histolojisinden elde edilenden fazla tanımlar ve “moleküler CR” yada “Minimal Rezidüel Hastalık” MRD tanımına imkan verir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 20 Concise Manual of Hematology and Oncology Standart riskli hastalarda ileri tedavi hakkındaki MRD‟ye bağlı karar 12 ay sonra verilmelidir. 16 hafta sonraki ara sonuç: Eğer 11 ve 16 haftaları arasında MRD en az iki kez 10-4 olursa “yüksek risk” erken tanımalanabilir. Düşük-risk MRD: 71. günden 52. haftaya kadar sürekli < 10-4 ve 52. haftada negative Yüksek- risk MRD: 16-52 haftalarında en az iki kez > 10-4 ; tedavinin ilk yılı sonunda iki konsekütif zamanda 10-4 altına düşüş görülmemesi Orta- risk MRD: Açıkça sınıflandırılamayan yada hangi MRD‟ye ait olduğu belirlenemeyen hastalarda MRD- Dependant Tedavi Kararları 52. haftadan beri düşük-risk MRD: tedavi sonu 16. haftadan yada 52. haftadan beri yüksek- risk MRD: Allojenik SCT. Araştırma protokollarına göre eksperimental terapi, şiddetlenmiş idame tedavisi 52. haftadan beri Orta - risk MRD: Her 4 ayda analizler. Ṣiddetlenmiş idame tedavisi ilk yıl konsolidasyonuna benzer. Belirli Terapötik ölçüler: Destekleyici Terapi Enfeksiyon önlemi,oral hijyen, hasta bakımı Tümör lizis sendromu önlemi: sıvı replasmanı: (hedef: üriner boşaltım oranı > 200ml/h), alkalileştirme, allopurinol verilişi, böbrek yetmezliği yada yüksek üre seviyelerinde rasburicase. Anti-enfeksiyon tedavisi; yüksek ateş, erken antibiyotik/mantarkıran ilaçların verilişi durumda Kırmızı hücre ve platelet konsantre transfüzyonu Pıhtılaşma faktörlerinin replasmanı; gerekirse DIC tedavisi Premenapozal kadınlarda menstrüasyon supresyonu İntratekal Kemoterapi Lomber ponksiyon ve sitostatiklerin profilaktik intratekal instilasyonu sadece kanama komplikasyonları beklenmiyorsa gerçekleştirilebilir. İntratekal profilaksi 15mg methotrexate ile yada (ilerideki reendüksiyon terapisinden) 15 mg methotrexate, 40mg cytosine arabinoside, ve 4mg dexamethasone karışımı Primer CNS tutulumu halinde yada CNS relapsında: haftada 2-3 kez intratekal tedavi 15mg methotrexate, 40mg cytosine arabinoside, ve 4mg dexamethasone kullanılarak Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 21 Concise Manual of Hematology and Oncology yapılabilir. Tedavi devam süresi: CSF normalizasyonundan 2 hafta ilerisine kadar, ve intratekal profilaksi tarafından takip edilir. Radyoterapi Profilaktik intratekal kemoterapiyle birleştiğinde, profilaktik CNS irradyasyonu (toplam doz: 24Gy, 2Gy/gün, her haftada 5 gün) CNS relapsını belirgin ölçüde düşürür ( > %30‟dan < %10‟a) Eğer CNS kapsanıyorsa: terapatik CNS irradyasyonu Bölgesel irradyasyon: eğer mediyastinum (genellikle T-ALL) yada testilerin kapsanıyorsa Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu HLA id antik ilişkili “familyal” yada ilişkisiz donörlerden elde edilen allojenik SCT postremisyon tedavisi yüksek riskli hastalarda(özellikle Ph+ t(p;22)/BCR-ABL ve t(4;11), pro-T-ALL) yada CR zamanında yetişmediğinde küratif amaçlı ilk seçenektir. > 55 yaştaki hastalar yada alışılagelmiş kondisyonman tedavisi kontrendike edilmiş hastalar azaltılmış şiddetli kondisyonman rejimanlarıyla (non-myeloablatif) tedavi edilir. Standart risk taşıyan hastalar önce 1 yıl kemoterapi görürler. MRD sonuçlarına, risk faktör profillerine ve uygun donör bulunmasına göre SCT gerekli olabilir. Hastalığı nüks eden hastaların kurtarma kemoterapisi sonrası, en kısa zamanda allojenik SCT görmeleri gerekir. GVHD‟si olmayan tüm hastaların transplantasyon sonrası +60, +88, ve +116. günlerde donör lenfositi almaları gerekir. Dikkat: Eğer allojenik BMT planlanıyorsa, ilişkili donörlerden alınan kan ürünü transfüzyonundan kaçınılmalıdır: alloimmunizasyon riski Yeni Terapötik Yaklaşımlar İmatinib: BCR-ABL-pozitif ALL %0-15 5 yıl survival oranıyla en kötü prognozu teşkil eder. BCR-ABL-tirozin kinaz inhibitörleri (imatinib, dasatinib) bu entiti için yeni tedavi seçeneklerini temsil ederler → Monoterapideki yanıt oranı % 60, mediyan remisyon devam süresi 2 aydır. Kemoterapi ile karışımı sonuçları geliştirebilir. BCR-ABL-pozitif ALL tedavisinde Imatinib ve dasatinib kullanımı güncel araştırma konusudur. Rituximab (Anti-CD20 Antibody Rituximab): Rituximab CD20-pozitif- yüksek sınıf B-NHL tedavisinde etkilidir. Rituximab‟ın CD20-pozitif-B-ALL ve Burkitt‟in lenfoması üzerindeki etkinliği ve güvenliği araştırılmaktadır. Alemtuzumab (Anti-CD52 Antibody): ALL tedavisindeki terapötik faydaları araştırılmaktadır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 22 Concise Manual of Hematology and Oncology B-yada T-prekürsör ALL Hastaları için Kemoterapi Rejimanları (GMALL 07/2003 Araştırması) Pre-aşama Objektif: özellikle yüksek blast sayısı yada organomegali durumunda tümör lizis sendromu prevansiyonu. Elverişli sıvı alma, alkalileştirme, allopurinol ve rasburicase verilişi esansiyeldir. "ALL Pre-aşama" → Protokol 11.1.1 Dexamethasone 10mg/m2/gün Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 p.o. Gün 1-5 Cyclophosphamide 200mg/m2/gün i.v. Gün 3-5 İntratekal profilaksi: methotrexate 15 mg i.th. gün 1. inisiyal granulocytopenia <500/µ ile G-CSF 1. günden itibaren İndüksiyon Terapisi Bir takım sitostatikler ve intratekal methotrexate profilaksilerle kemoterapi. İndüksiyon I pre-aşamadan hemen sonra başlar. GMALL07/2003 araştırma protokollarına göre tedavi konsolidasyon I‟e kadar devam eder. Risk faktölerine göre stratifikasyon 16. haftadan sonra uygulanabilir. İndüksiyon I → Protokol 11.1.2 Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 i.v. Gün 6,7,13,14 Daunorubicin 45mg/m2/gün Vincristine Pegasparaginase i.v. i.v. Gün 6,13,20 Gün 20 Dexamethasone 2 mg absolut 1,000 U/m2/gün 10mg/m2/gün p.o. Gün 6-7, 13-16 G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 6. günden itibaren İntratekal profilaksi: methotrexate 15 mg. i.th. gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: daunorubicin 30mg/m2 , pegasparaginase 500U/m2 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 23 Concise Manual of Hematology and Oncology İndüksiyon II → Protokol 11.1.3 Cyclophosphamide Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 1,000mg/m2/gün Gün 26,46 i.v. 75mg/m2/gün i.v. Gün28-31,35-38,42Cytosine arabinoside 2 60mg/m /gün p.o. 45 6-mercaptopurine 5µg/kg/gün s.c. Gün 26-46 G-CSF İntratekal profilaksi: methotrexate 15mg i.th. Gün 28,35,42+CNS irradyasyonu 24 Gy toplam, 2 Gy/gün Gün26-46 Konsolidasyon (sayfa 410): Farklılaşan protokollarla polikemoterapi. Konsolidasyon I‟e kadar tüm hastalara standart tedavi uygulanır, sonra risk profiline göre stratifikasyon ve tedavi seçilir. Konsolidasyon I → Protokol 11.1.4 Dexamethasone Vindesine Methotrexate Etoposide phosphate Cytosine arabinoside G-CSF Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 10mg/m2/gün p.o. Gün 1-5 2 3mg/m /gün i.v. Gün 1 1,500mg/m2/gü n 250mg/m2/gün i.v. Gün 1, 24h aşkın i.v. Gün 4,5 2,000mg/m2/gü n i.v. Gün 5, 3h aşkın, s.c. her 12h Gün 7-16 (kök hücre afarezine kadar) 5µg/kg/gün İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, i.th., gün 12. Vindesine max. 5mg absolut. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: Methotrexate 1g/m2 ,cytosine arabinoside 1g/m2 Standart riskli hastalar konsolidasyon II, reindüksiyon I,II, konsolidasyon III-VI, idame terapisi görürler. Konsolidasyon II,III,VI → Protokol 11.1.5 6-Mercaptopurine 60mg/m2/gün Methotrexate 1,500mg/m2/gü n 500IU/m2/gün Pegasparaginase Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 p.o. Gün 1-7, 15-21 i.v. Gün 1,12, 24h aşkın i.v. Gün 2,16 İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 24 Concise Manual of Hematology and Oncology i.th., gün 1 Konsolidasyon IV→ Protokol 11.1.8 Cytosine arabinoside 150mg/m2/gün Teniposide 100mg/m2/gün Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 i.v. Gün 1-5 Gün 1-5 i.v. İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15 mg, dexamethasone 4mg i.th., gün 1 Konsolidasyon V→ Protokol 11.1.9 1,000mg/m2/gün Cyclophosphamide Cytosine arabinoside 500mg/m2/gün Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 i.v. Gün 1, 1h sonra i.v. Gün 1, 24h sonra İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15 mg, dexamethasone 4mg i.th., gün 1. Reindüksiyon: Bir takım sitostatikler ve intratekal üçlü profilaksi ile polikemoterapi Reindüksiyon I → Protokol 11.1.10 Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 i.v. Gün 1,7 Doxorubicine 50mg/m2/gün Vindesine 3mg/m2/gün i.v. Gün 1,7 2 p.o. Gün 1-14 Prednisolone 3x20 mg/m /gün İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg i.th. gün 1. Vindesine max. 5mg absolut Reindüksiyon II → Protokol 11.1.11 Cyclophosphamide 1000mg/m2/gün Cytosine arabinoside 75mg/m2/gün Thioguanine 2 60mg/m /gün Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 i.v. Gün 15 i.v. Gün 17-20, 24-27 p.o. Gün 15-28 İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 25 Concise Manual of Hematology and Oncology 4mg i.th. gün 15. İdame Terapisi: Reindüksiyondan sonra, konsolidasyon blokları III-VI, ve MRD risk profiline göre ileri tedavi yöntemleri seçilene kadar, hastalar düşük dozda idame tedavisi görürler. "idame" → Protokol 11.1.12 Araştırma Protokolu GMALL 07/2003 6-Mercaptopurine 60mg/m2/gün p.o. Methotrexate 20mg/m /gün i.v./p.o 2 Her gün Haftada bir kez Allojenik Kök Hücre Donörü Olmadan Yoğunlaştırma Allojenik kök hücre donörü olmayan yüksek ve çok yüksek riskli hastalar Konsolidasyon II tedavisini takip eden otologöz kök hücre transplantasyonu yada standart risk protokollarına göre tedavi devamı görürler. CLAEG (Konsolidasyon II HR- T-hücre ALL- Hafta 16) → Protokol 11.1.6 0.2mg/kg/gün i.v. Cladribine 2 60mg/m /gün i.v. Etoposide VP-16 Cytosine arabinoside 1.5g/m2/gün i.v. Gün 1-5 Gün 1-5 Gün 1-5 5µg/kg/gün s.c. 6. günden itibaren G-CSF İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, i.th., gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: idarubicin 7mg/m2 , cytosine arabinoside 1 g/m2 FLAG-Ida (Konsolidasyon II HR/VHR- B-Prekursör ALL- Hafta 16) → Protokol 11.1.7 10mg/m2/gün i.v. Gün 1,3 Idarubicin 2 30mg/m /gün i.v. Gün 1-5 Fludarabine 2,000mg/m2/gün i.v. Gün 1-5 Cytosine arabinoside 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren G-CSF İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, i.th., gün 1. 55 ve 65 yaş arası hastalar için: idarubicin 7mg/m2 , cytosine arabinoside 1 g/m2 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 26 Concise Manual of Hematology and Oncology B-ALL Hastaları için Kemoterapi Rejimanları (GMALL-B ALL/NHL 2002/ Kemoterapi Rejimanları Araştırması) Pre-aşama Objektif: Özellikle yüksek blast sayımlarında, B-ALL standart kemoterapisi ve Burkitt'in lenfoması massif hücreli disintegrasyonu (tümör lizis sendromu) tarafından takip edilir. Cyclophosphamide ve prednisolone ile pre-aşamanın asıl amacı tümör lizis sendromu oluşumunun önlenmesidir. Yeterli hidrasyon, alkalileştirme ve allopurinol verilişi gereklidir. B-ALL Pre-aşama → Protokol 11.1.13 Prednisolone Araştırma Protokolu B-ALL 2002 2 3x20 mg/m /gün Cyclophosphamide 200 mg/m2/gün A, B ve C Terapi Blokları p.o. Gün 1-5 i.v. Gün 1-5 Farklı sitostatik ve intratekal üçlü profilaksileri ile polikemoterapi. Toplam altı terapi blokları, 21 gün arayla. Blok A → Protokol 11.1.14 Rituximab 375 mg/m Vincristine Methotrexate 2 mg/gün absolut 1,500 mg/m2/gün i.v. i.v. Gün 2 Gün 2, 24h'de infüzyon Ifosfamide 800 mg/m2/gün i.v. Gün 2-6 Teniposide, VM-26 100 mg/m2/gün i.v. Gün 5+6 i.v. Gün 5+6, 1h'de inf.,her 12h p.o. Gün 2-6 Cytosine arabinoside Dexamethasone 2 2 150 mg/m /gün 2 10 mg/m /gün Araştırma Protokolu B-ALL 2002 i.v. Gün 1 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren G-CSF İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, i.th., gün 1+5 Blok B→ Protokol 11.1.15 Rituximab 375 mg/m Vincristine Methotrexate 2 mg/gün absolut 1,500 mg/m2/gün i.v. i.v. Gün 2 Gün 2, 24h'de infüzyon Cyclophosphamide 200 mg/m2/gün i.v. Gün 2-6 Doxorubicin 25 mg/m2/gün i.v. Gün 5+6 2 2 Araştırma Protokolu B-ALL 2002 i.v. Gün 1 Dexamethasone 10 mg/m /gün p.o. Gün 2-6 G-CSF 5µg/kg/gün s.c. 7. günden itibaren Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 27 Concise Manual of Hematology and Oncology İntratekal profilaksi: cytosine arabinoside 40mg, methotrexate 15mg, dexamethasone 4mg, i.th., gün 1+5 Blok C→ Protokol 11.1.16 Rituximab 375 mg/m Vincristine Methotrexate 3 mg/gün absolut 1,500 mg/m2/gün i.v. i.v. Gün 2 Gün 2, 24h'de infüzyon Cytosine arabinoside 2,000 mg/m2/gün i.v. Etoposide VP-16 Dexamethasone G-CSF 250 mg/ m2/gün 10 mg/ m2/gün 5µg/kg/gün i.v. p.o. s.c. Gün 6, 3 h'de inf., her 12 h Gün 5+6 Gün 2-6 8. günden itibaren 2 Araştırma Protokolu B-ALL 2002 i.v. Gün 1 15 ve 55 Yaş Arası Hastalar III-IV aşamasındaki ve mediyastinal tümör yada ekstranodal ilişkili tüm hastalar 6 dizi tedavi görürler (A1, B1, C1, A2, B2, C2). I-II aşamasındaki hastaların kemoterapileri eğer 2 devir sonra kesin CR gösterirse yada mediyastinal tümör / ekstranodal ilişkisi yoksa 4 devre (A1, B1, C1, A2) sonra sonlandırılır. 4 devre sonra tedavi başarısız olan yada ilerleme göstermeyen hastaların araştırmasına son verilip kök hücre tranplantasyonu yada kurtarma tedavisi almaları gerekir. 55 Yaşı Aşkın Hastalar 55 yaşı aşkın, genel durumu iyi olan ve kontrendikasyonu olmayan hastalar 15-55 yaş arası protokollarına göre tedavi edilebilirler. Doz indirgemeleri: Methotrexate (1,500mg/m2‟den 500mg/m2‟ye), ve cytosine arabinoside (2,000 mg/m2‟den 1,000 mg/m2‟ye). 55 yaşı aşkın diğer tüm hastalara aşağıdaki modifikasyon uygulanmalıdır: - Blok C uygulanmaz, A ve B (A1*, B1*, A2*, B2*, A3*, B3*) alternatif bloklardır. - Doz indirgemeleri: Methotrexate (1,500mg/m2‟den 500mg/m2‟ye), ifosfamide (800 mg/m2‟den 400 mg/m2‟ye), vincristine (2mg‟dan 1 mg absolut‟a), teniposide (100 mg/m2‟den 60 mg/m2‟ye), cytosine arabinoside (150 mg/m2‟den 60 mg/m2‟ye) - Tripıl terapi yerine sadece MTX 12 mg ile intratekal profilaksi Rituximab: 6 blok terapi olması halinde, 21 gün aralıkla 2 rituximab devresi ilave edilebilir. 4 blok tedavi ise ilave rituximab devresini gerektirmez. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 28 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedaviye Cevap Verme Sınıflandırması: Komple Remisyon (CR): %0 blast (M0 iliği) yada ≤ %5 blast kapsayan kemik iliği, ≥%15 eritropoez, , ≥ %25 granülopoiez, ve normal megakaryopoez. Periferal kanda blast yoktur, organlar lösemik hücrelerden arınmıştır. Kısmi Remisyon (PR): % 6-25 blast (M2 iliği) kapsayan normoselüler kemik iliği, ≥%10 eritropoez, ve %25 granülopoiez. Periferal kanda blast yoktur. Tedavi Başarısızlığı (F): Eğer belirtilen kriterlerden biri uygunsa: Kemik iliğinde %26-50 (M3) yada > %50 (M4) blast; periferal kanda blast; ilik dışı lösemik infiltratlar. Primer Refrakter ALL yada Relapse ALL Primer Refrakter ALL İndüksiyon terapisi yada 6 aydan az süren remisyon boyunca hiç tamamlanmış remisyon yoktur. Rölaps Komple remisyon (remisyon süresi ≥ 6 ay) sonrası nükseden lösemi. Relapse kemik iliğinde, periferal kanda yada ekstramedullerde (CNS, cilt, testiler, lenf bezlerinde, ve benzeri) olabilir. Relapse kriterleri: Periferal kanda blast Kemik iliğinde ≥ %5 blast Menenjeal lösemi Sitolojik yada histolojik kanıtla ekstrameduller relapse. Kurtarma Tedavisi İlk remisyon süreci, tedavi strateji seçimini ve ikinci remisyon olasılığını belirler. Eğer remisyon süresi 6 aydan azsa, sitostatiklere direnç kabul edilebilir. Olguların %10-20‟sinde uzun vadeli remisyona neden olan allojenik kök hücre transplantasyonu ile myeloablatif terapi tedavi seçeneğidir. Geç relapselı (komple remisyonda 24 aydan fazla zaman sonrası) hastalarda, uzun süre remisyon inisiyal ALL protokollarıyla yeniden getirilebilir. Tedaviye cevap vermeyen lenfoblastik lösemili hastalar ve genel performans statüsü iyi olanlar, belirtilen yüksek doz terapisiyle tedavi edilebilirler: cytosine arabinoside 3,000 mg/m2/gün, gün 1-5 i.v. ve amsacrine 200 mg/m2/gün, gün 3-5 i.v. yada alternatif olarak Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 29 Concise Manual of Hematology and Oncology günde iki kez cytosine arabinoside 3,000 mg/m2/gün, gün1-4 i.v. ve mitoxantrone 10 mg/m2/gün, gün 2-6 i.v. Tedaviye cevap vermeyen ALL yada ikiden fazla relapse sonrası tedavi 2chlorodeoxyadenosine ile yapılmalıdır. Kötü performans statüsü olan daha yaşlı hastalar methotrexate ve 6-mercaptopurine sitoredüksiyon görürler. Deneysel tedavi: forodenise, nelarabine Tedavi Sonrası Takip: Yakın takip 1-2 ay maximum interval. Düzenli gözetim: Olgu tarihçesi, klinik muayene Araştırma protokollarına göre kan sayımı, kemik iliği, MRD analizi Tedaviye bağlı toksisite (kardiyotoksisite, merkezi ve periferal nörotoksisite, kemik iliği hasarı, ikincil neoplazi ve benzeri) Prognoz: Prognoz ALL alt türlerine ve risk faktörlerine bağlıdır “yüksek risk" tanımına bakınız: Hasta Grubu Tüm hastalar B-prekürsör ALL Ph+/bcr-abl-pozitif ALL Matur B-ALL Matur T-ALL Komple Remisyon (%) 70-90 75-85 70-80 5-yıl survival (%) 40 35 0-15 80-85 80-85 55-65 50 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 30 Concise Manual of Hematology and Oncology Akut Myeloid Lösemi Tanım: Erken myeloid prekürsör transformasyonuyla oluşan bir grup klonal hastalik. AML‟nin farklı çeşitleri myeloid progenitör hücrelerinin diferansiyasyon aşamalarıyla uyumludur. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C92-C95 Epidemiyoloji: İnsidans: 3-4 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Yaş büyüdükçe frekans artışı: > 65 yaş hastalarda insidans: 15 olgu/100,000 popülasyon/ yıl. Tüm malignan hastalıkların %3'ü, ve 30 - 40 yaş arası en sık görülen letal neoplazidir. Patojenez: Risk Faktörleri Kemik iliğinde hasar: iyonlaştırıcı radyasyon, alkilleyici maddeler, topoizomeraz inhibitörleri, benzol, ve sigara kullanımı. Predispozan hematolojik hastalıklar: myelodisplastik sendromlar, miyeloproliferatif sendromlar, aplastik anemi, mültipl miyelom, paroksismal noktürnal hemoglobinüri → “ikincil” AML gelişimi. Genetik faktörler: trisomi 21, Fanconi anemisi, Bloom sendromu ve Li-Fraumeni sendromu ile risk artışı. Moleküler Patojenetik Mekanizmaları Sitogenetikler: sık görülen kromozomsal translokasyonlar - Olguların % 5-10: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(11q23;n) - Olguların % 2-5: t(3;5), t(3;3), t(8;16), t(6;9), t(1;3), t(9;22) - Nümerik aberasyonlar: Delesyonlar -5, -7, 5q-, 7q-, 20q yada 12p. Trizomi +8, +13, + 21 Moleküler genetikler: urkalıt aktivasyonu: örneğin, c-kit nokta mutasyonu, N-ras yada Kras protourkalıtı, flt3-duplikasyon yada mutasyon NPM1 mutasyon geni düzenlemesi (AML1/ETO gibi). Epigenetikler: hipermetilasyon (örneğin: p15, östrojen reseptörü, E-cadherin); yanılsamalı transkripsiyon faktörlerindeki (PML/RARA, AML1/ETO) hedef genlerin histon deasetilasyonu. Patoloji: Kemik İliği Myeloid prekürsör hücrelerinin büyümesi “Blast” monomorfik popülasyonu: büyük nükleuslu immatür hücreler, belirgin nucleus ve granülasyonsuz dar bazofilik sitoplazmik sınır (indifferensiye blast), yada granülasyonlu sitoplazma (kısmi diferansiyasyon). Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 31 Concise Manual of Hematology and Oncology Normal hematopoiez supresyonu Periferal Kan Kemik iliğindeki gibi aynı blast popülasyonunun lökositozda tesbit edilmesi. Dikkat: periferal kanda lökositoz tüm olgularda bulunmaz (lökopeni ile alösemik prezantasyon %10‟a yakındır) Anemi ve trombositopeni, normal hematopoiez supresyonu belirtileridir. Organlar Ekstrameduller lösemi gelişimi (“kloroma”, “miyelosarkom”, örneğin AML FAB M2 ile) ilaveten yada soyutlanmış hastalık belirtilerinin belirginleşmesi gibi (menenjeal, kutanöz, abdominal, beyinsel, kemiksel, yumuşak doku infiltrasyonu). Sınıflandırma: “FAB” akut myeloid lösemi sınıflandırması 1985 yılında “Fransız-Amerikanİngiliz Kooperatif Grubu” tarafından morfolojik ve sitokimyasal özelliklere göre yapılmıştır. Son zamanlardadaki sınıflandırma modelleri ise WHO önerilerilerine bağlıdır. Bu modeler fazladan immunofenotipik ve moleküler özellikleri kapsar. WHO ve FAB tarafından çift sınıflandırma sunulmalıdır. WHO Sınıflandırması (1999, AML Tanımı: Kemik İliğinde> %20 Blast) Spesifik kromozal translokasyon ile AML t(8;21) ve AML1/ETO yeniden düzenlemesiyle AML t(15;17), t(11;17) ile akut promiyelositik lösemi yada diğer türlü translokasyonlar Kemik iliğinde anormal eozinofilli AML ve inv(16) yada t(16;16) ve CBFβ/MYH1 yeniden düzenlemesi 11q23 translokasyonu ile AML (MLL geni) Multi-lineage displazili AML Kötüleyici AML Kötüleyici olmayan AML Terapiye bağlı AML Alkilleyici ajanlar sonrası Epipodofilotoksin sonrası Radyoterapi sonrası Başka türlü kategorize edilmeyenler Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 32 Concise Manual of Hematology and Oncology AML minimal differensiye Matürasyonsuz AML Matürasyonlu AML Akut miyelomonositik lösemi Akut monositik lösemi Akut eritroid lösemi Akut bazofilik lösemi Miyelofibroz kapsayan akut panmiyeloz lösemi Özel Maddeler Hipoplastik AML Smoulder lösemi Kısa Anamnez ile Spesifik Olmayan Genel Semptomlar Performans statüsü düşüklüğü, ateş, gene terlemeleri, ve yorgunluk Kilo kaybı, iştahsızlık Grip gibi semptomlar, kemik ağrıları Normal hematopoez impermanı Anemi: halsizlik, yorgunluk, kalp çarpıntısı, soluk benizlilik, ve mukoza Trombositopeni: sızıntı eğilimi artışı, petechiae ve ecchymoses hematoma ile, epistaksis Granülositopeni: cilt enfeksiyonu, zatüre, sepsis Lösemik Hücre Proliferasyonu, Organ İnfiltrasyonu Hepatosplenomegali Lenfoma Kloroma (ekstramedüller tümöre benzeyen belirtiler) Baş ağrısı, bulantı/ kusma, görme bozukluğu, merkezi sinir bozukluğu, polidipsi (nadir) Yayılmış intravasküler pıhtılaşma (DIC), özellikle AML M3 (akut promiyelositik lösemi, APL), hiperfibrinoliz Özellikle AML M4/M5 ile: cilt infiltratları, dişeti hiperplazisi, CNS tutulumu Lökostatiz (sık görülen lökositler >100,000 /µl): pulmoner semptomlar (nefes darlığı, pulmoner lösemik infiltratlar), serebral statiz (iskemi, hemoraji), arteriyel embolizm Tanı: Anamnez , Kliniksel Belirtiler Risk faktörleri ve soygeçmişle tarihçe (acil uygun kan kök hücresi donörleri aranmalıdır). Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 33 Concise Manual of Hematology and Oncology Fizik muayenesi: cilt, mukozalar (dişeti hiperplazisi), akciğer (enfeksiyonları), lenf nodülü statüsü , abdomen (hepato-/ splenomegali), sinirbilime ait bulgular Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 34 Concise Manual of Hematology and Oncology Akut Myeloid Lösemi- FAB Sınıflandırması (1985) FAB Morfoloji ve nitelikleri M0 "Akut Myeloid Lösemi, minimal differensiye" immatür blastlar, immünofenotiplendirme gereklidir. M1 "Maturasyonsuz Akut Myeloid Lösemi" immatür blastlar, immünofenotiplendirme gereklidir. M2 "Maturasyonlu Akut Myeloid Lösemi" % 3- 20 promiyelositler, çoğunlukla Auer rotlarıyla Alt türler "M2Baso": bazofili ile M3 "Akut Promiyelositik Lösemi" > %30 promiyelositikler, Aurer rotları bundle gibi oluşur,"faggots" Alt tür "M3v":mikrogranüler değişim: loplu yada ayrık çekirdekler, nadir Auer rotlar, bazen bölgesel azurophilic granüller, morfolojik olarak benzeyen monositoid blastlar. Sitogenetikler ve moleküler genetikler gereklidir M4 "Akut miyelomonositik lösemi" M2'ye benzer, ancak (pro-) monosit fraksiyon > % 20 Alt tür "M4Eo": ≤ % 30 anormal eozinofil (monosite ait çekirdekler, immatür eozinofilik yada bazofilik granüller). Cyto-/ moleküler genetikler gereklidir. M5 "Akut monoblastik lösemi" Kemik iliğindeki noneritroid hücrelerin ≥%80'I monositiktir. Alt tür: "M5a": immatür monoblastlar, "M5b" maturasyonlu monoblastlar, serebriform çekirdekler M6 "Akut eritrolökemi" (Di Guglielmo) Kemik iliğindeki çekirdekli tüm hücrelerin ≥%50'si eritroid, noneritroid hücrelerin ≥ %30 blastlardır M7 "Akut megakaryoblastik lösemi" heterojen blast popülasyonu, anormal megakaryositler. Çoğunlukla "kuru tap", bu durumda immünofenotiplendirme gereklidir. Sitokemistri MPO EST <%3 Immunofenotip Sıklık Myeloid < %2 PAS - % 3- 10 - - %20 > % 30 - - %30 HLA-DR < %2 %10 +++ ++ - "-/+" "-/+" + + + + + %30 "+/-" + "-/+" %10 - - "+/-" Glycophorin + < % 5 - - "+/-" CD 61+/ CD41+ < % 5 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 35 Concise Manual of Hematology and Oncology Laboratuvar testleri: Tam kan sayımı, diferansiyel kan sayımı (kan simiri) Karaciğer ve renal fonksiyon verilerini (ürik asit) kapsayan rutin laboratuvar testleri, elektrolit bozuklukları, LDH (hücre turnover artışıyla yükseltilir) Koagülasyon verileri (DIC, hiperfibrinoliz) Febril ise mikrobiyolojik tanı, virüs serum titreleri Hastanın ve tüm kardeşlerinin HLA tipajı (allojenik kan kök hücresi transplantasyonu için HLA-id antik aile donörü araması) Histoloji / Sitoloji Kemik iliği aspirat ve simir (morfoloji, sitokemistri), immunositoloji, sitogenetikler, spesifik gen yeniden düzenlemesi için moleküler genetik deteksiyon Kemik iliği histolojisi (ilyak krest kemik iliği biyopsisi) CSF sitolojisi (serebrospinal sıvı) gerekirse Görüntüleme Akciğer filmi, abdominal ultrason ,ECG Antrasiklin tedavisi öncesi ekokardiyografi (olası kardiyotoksisite) Ayırıcı Tanı: Enfeksiyonlarla lökomoid reaksiyonlar Miyelodisplastik sendromu Miyeloproliferatif sendrom, blast krizinde CML Lenfoblastik lösemi yada kemik iliği tutulumuyla lenfoma Pernisyöz anemi, vitamin B12/ folik asit yetmezliği Aplastik anemi EBC enfeksiyonu (atipikal lenfosit ile mononükleoz) Komplikasyonlar Sepsis, mantar ve viral etiolojileri kapsayan diğer komplikasyonlar Koagülasyon bozuklukları, kanama komplikasyonları, tromboz, embolizm Tümör lizis sendromu, ürat nefropati, elektrolit dengesizliği Lökostaz (akciğer, serebral), çoğunlukla iskemi ve/veya hemoraji ile. ( tüm lökositli AML hastalarının ≥%20‟si > 5,000/µl) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 36 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Yaklaşımı: AML tedavisi küratif amaçlıdır ve sistemik kemoterapi karışımlarını kapsar. Buda transituvar kemik iliği aplazisine (miyelosüpresyon) neden olur. Etkili antilösemik ilaçlar: cytosine arabinoside (AraC), antrasiklinler (daunorubicin, idarubicin, aclarubicin), anthracenediones (mitoxantrone), amsakrin (m-Amsa), hidroksiüre, etoposide (VP-16), topotekan, siklofosfamid, 6-mercaptopurine (6-MP), 6thioguanine (6-TG), arsenic trioxide (ATO). AML M3 (APL)‟de retinoik asit türevleri (ATRA) kemoterapi ile verilir. Tedavi Aşamaları İndüksiyon Tedavisi Riske bağlı stratifikasyon Düşük Risk Orta Derece Risk Yüksek Risk Konsolidasyon Riske bağlı yoğunlaştırma Eğer gerekirse idame tedavisi (konvansiyonel yada şiddetlenmiş) İndüksiyon Tedavisi: Objektif: Remisyon indüksiyonu, tam remisyona ulaşma, örneğin lösemik hücre sayısının en az 2-3 log azalması (teşhisteki toplan lösemik hücre oranı genelde 1011-1012 arasındadır), blast sayısının kemik iliğinde (< %5) ve periferal kanda (< %1) normalleşmesi (lösemik hücre sayısının <1010 karşılığıdır), ayrıca periferal kanda trombosit ve granülosit oranlarının normalleşmesi. 60 yaşına kadar olan hastalarda"çift indüksiyon" mümkündür. Stratifikasyon: 65 yaşına kadar olan hastalarda risk gruplarına (karyotip) ve yanıta (remisyona) bağlıdır: “Yüksek Risk”: t(8;21) ± Y yada diğer ek aberasyonların kaybı, inv(16) yada del(16), t(15;17) “Orta derece risk”: flt3 mutasyonu olmadan normal karyotip, düşük risk kromozomal değişiklikler yoktur. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 37 Concise Manual of Hematology and Oncology “Düşük risk”: -7 yada diğer 7, 5q-, -5 kromozom aberasyonları, kromozom 3 uzun kol değişiklikleri, t(9;22), karmaşık anormallikler ( ≥ 3 aberasyon), flt3 mutasyonu. Konsolidasyonlar: Tam remisyona ulaşıldıktan sonra ek kemoterapi dönemleriyle malignan klonunun daha çok düşürülmesi (ek dönem sayısı hastanın yaşı ve performansına bağlıdır). Kuvvetlendirme: Genellikle ilişkili-allojenik kemik iliği transplantasyonunda (Tx) kuvvetlendirme risk faktör statüsüne bağlıdır. Eğer allojenik donör yoksa, otologöz transplantasyon yada klinik denemelerle yüksek doz AraC tedavisi uygulanmalıdır. İlk remisyonda allojenik transplantasyon (akraba yada ilişkisiz): "düşük risk" yada "orta derece risk" karyotipleriyle. Tüm diğer aşamalar: remisyon yoksa (tedaviye cevap vermeyen lösemi), relaps, ikinci CR: akraba yada ilişkisiz donörlerden allojenik transplantasyon. CR allojenik transplantasyon için önkoşul değildir, ancak CR transplantasyonlu hastalar daha düşük relaps oranlarına sahiptir. İdame Terapisi (Klinik araştırmalar): Ek kemoterapi yada immünoterapi (klinik araştırmalarda düşük doz AraC; IL-2 ); APL ile: ATRA/ 6- mercaptopurine/ methotrexate. Akut Promiyelositik Lösemi (APL, acc. FAB: AML M3) Retinoid asit reseptör alfa (RAR-alfa) geni translokasyonu ve PML/RAR-alfa füzyon geni oluşumu ile olguların > %90'ında kromozomal aberasyonlar t(15;17) bulunmuştur. Buda diferansiyasyon arestine sebep olmuştur. All-trans-retinoid asitle (ATRA) lösemik hücrelerin indüksiyon diferansiyasyonu. ATRA ve kemoterapi ile (antrasiklin ± AraC), uzun süreli survival oranı %90'a kadardır. Destekleyici Tedavi: Sperm kriyoprezervasyonu (mümkünse indüksiyon tedavi öncesi) Tümör lizis sendromu profilaksisi: sıvı replasmanı, idrar alkalileştirmesi, allopurinol, rasburicase Enfeksiyonun engellenemsi ve tedavisi Kırmızı hücre substitüsyonu ve platelet konsantreleri (DIC ve/veya AML M3‟de plateletleri >50,000/ µl tutmak gerekir) Pıhtılaşma faktörlerinin substitüsyonu, gerekirse DIC tedavisi Hiperlökositoz yada lökostaz oluşumunda: hydroxyurea ile acil tedavi (6g/ gün'e kadar), oksijen terapisi, sıvı substitüsyonu, kısıtlayıcı kırmızı hücre substitüsyonu, muhtemelen dexamethasone i.v., acil lökaferez gerekebilir. Menopoz öncesi kadınlarda menstrüasyon durdurulması Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 38 Concise Manual of Hematology and Oncology Kemoterapi Protokolları: Remisyon İndüksiyonu 18 ve 60 yaş arası hastalar "ICE" → Protokol 11.2.2 Idarubicin 12 mg/m /gün Araştırma Protokolu AMLSG 7-04 i.v. Gün 1,3,5, 2h için Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-4 1h için i.v. Gün 1-7 22h için 2 2 100 mg/m /gün Cytosine arabinoside, AraC "DNR/AraC (gruplar arası)" → Protokol 11.2.4 100 mg/m2/gün Cytosine arabinoside 60 mg/m2/gün Daunorubicin i.v. Gün 1-7, 22h için i.v. Gün 3-5, 2h için 60 yaş üstü hastalar "MICE" → Protokol 11.2.7 Mitoxantrone 7 mg/m2/gün Araştırma Protokolu AML 17 EORTC i.v. Gün 1 ,3, 5, 30 min. için Etoposide 100 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3, 30 min. için i.v. Gün 1-7, 22h için 2 100 mg/m /gün Cytosine arabinoside Kemoterapi Protokolları: Konsolidasyon 18 ve 60 yaş arası hastalar "Konsolidasyon" → Protokol 11.2.3 Cytosine arabinoside 3,000 mg/m2 2 x/gün ±ATRA (Arm B) 15 mg/m2/gün "Orta Doz AraC (gruplar arası)" → Protokol Cytosine arabinoside 3,000 mg/m2 2 x/gün Araştırma Protokolu AMLSG 7-04 i.v. Gün 1 ,3, 5, her 12h 3h için p.o. 11.2.5 i.v. Gün 6-21 Gün 1 ,3, 5, her 12h 3h için Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 39 Concise Manual of Hematology and Oncology 60 yaş üstü hastalar "Mini-ICE" → Protokol 11.2.8 Idarubicin Etoposide Cytosine arabinoside, AraC 8 mg/m2/gün i.v. Gün 1,3,5, 30min. için 2 i.v. Gün 1-3, 30 min. için 2 i.v. Gün 1-7, 22h için 100 mg/m /gün 100 mg/m /gün Kemoterapi Protokolları: Relaps yada Birinci Refrakter AML "S-HAM" → Protokol 11.2.6 Cytosine arabinoside Mitoxantrone 1,000 mg/m2 2 x/gün 2 10 mg/m /gün i.v. Gün 1,2,8,9 her 12h, 3h için i.v. Gün 3, 4, 10, 11 AraC hastalarla > 60 yaş, 1,000 mg/m2 Yeni Tedavi Yaklaşımları: Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) Tirozin kinaz inhibitörleri: PKC 412/ midostaurin, diğerleri Clofarabine, cloretazine DNA demethylating ajanları: 5-aza-2‟-deoxycytidine (decitabine), 50azacytidine Histon deasetilasyon inhibitörleri: valproik asit, depsipeptide, vorinostat Farnesyltransferase-inhibitörleri: tipifarnib, lonafarnib Anjiyogenez inhibitörleri Philadelphia kromozomunda pozitif AML (Ph1+): imatinib, dasatinib Flt3-ITD mutasyonu: sorafenib Palyatif Tedavi Hedefler: Hastanın yaşam kalitesini koruma (mümkünse ayakta tedavi) Periferal kanda/kemik iliğinde blast oranını düşürme Genel semptomların kontrolü Terapatik Seçenekler Hydroxyurea: 1,000-4,000 mg, p.o., günlük 6-Thioguanine: 50-100 mg, p.o., günlük Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 40 Concise Manual of Hematology and Oncology 6-Mercaptopurine: 50-100 mg, p.o., günlük Amsacrine: 100 mg, i.v. 1 x haftalık Mitoxantrone: 5mg, i.v., 1 x haftalık Prognoz: Prognostik Faktörler Yaş ( > 60 yaş, kötü prognoz) Komorbidite Karyotip: çok/ orta/ zayıf risk - “çok risk” : t(8;21), t(15;17), inv (16) - “zayıf risk” : FAB M1, M6, M7, kromozom 3, 5, 7 aberasyonları; t(9;22), karmaşık karyotip (≥ 3 anormallik) Teşhiste lökosit sayımı ( > 100,000 /µl kötü prognoz) Teşhiste serum LDH ( > 400 U/l kötü prognoz) MDR 1 ekspresyonu Karnofsky indeksi Lösemi çeşiti: sakıncalı: teşhiste miyelodisplazi yada trilineage displaziyi takip eden ikincil lösemi, radyo-/kemoterapiyi takip eden ikincil AML Risk Profili ve Hastanın Yaşına Bağlı Prognostik Parametreler < 65 yaş hastalarda tam remisyon: olguların % 60-70 (aralık: %25-90) Mediyan remisyon süresi: 12-14 ay İlk tedavi dönemi bitimi sonrası relaps riski: % 40-90 Tedavi sonrası lösemisiz süre: süreç her relaps sonrası % 50 düşer 5- Yıl Lösemisiz Survival “Yüksek risk” karyotip: % 60-70 “Orta risk” karyotip: % 35-45 “Düşük risk” karyotip: % 10-20 Tedavi Sonrası Takip: Kan sayımı ve klinik statüyle düzenli takip. Muayene aralığı önceleri her ay, 3-6 ay sonra 2 ayda bir, 2 yıl sonra her 3 ayda yapılmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 41 Concise Manual of Hematology and Oncology Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) Tanım: Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.10 Epidemiyoloji: İnsidans: 2-3 olgu/100,000 popülasyon/yıl. Batı ülkelerindeki tüm lösemilerin %30‟u, Asya‟da ise %5‟i. 55 teşhisteki medyan yaştır. Hastaların sadece %10‟u 50 yaşın altındadır. Erkek: kadın cinsiyet dağılımı= 1.7:1 Patojenez: Risk Faktörleri: Bilinmiyor Yüksek risk (2-7 faktör): akrabalarında KLL, diğer lenfoproliferatif veya otoimmun hastalığı olan hastalarda → genetik predispozisyon muhtemeldir. Hastaların %82‟sine kadar karyotip aberasyonları, özellikle del 13q (%55) ve del 11q (%18), trizomi 12 (%15), del 17p ve del 6q kaybı görülür. Kromozal aberasyonlar özellikle hastalığın erken evrelerindeki (Rai 0-II) genç hastaların riske göre uyarlanmış tedavisinde önemli bir prognostik faktördür. Patojenez: KLL hastalarında lenfosit birikimi hızlanmış hücre bölünmesinden değil defektif apoptozdan kaynaklanır. KLL hastalarının %90‟ından fazlası anti-apoptopik Bcl-2 proteinine yüksek derecede ekspresyon gösterir. B-KLL Hücrelerinin Normal Analogu: Matur CD5-pozitif B-lenfositlerinin alt popülasyonu Lenf foliküllerin kapsüler bölgesinde, periferal kanda, fetal lenf bezelerinde ve fetal dalakta fizyolojik bulgular Çeşitli immünolojik hastalarla bağlantıda artış; örneğin romatoid artritin, sistemik lupus eritematozus, Sjogren sendromu Neoplastik CD5-pozitif B-KLL Hücrelerinin Özellikleri B-hücrelerine bağlı yüzey antijeni ekspresyonu: CD19, CD20, CD21, CD23, CD24 CD5, FMC7 negatif ekspresyonu Membran- bağlı immunglobülinlerin zayıf ekspresyonu (IgM ± IgD), olguların %550‟sinde dolaşan IgM kanıtı Moleküler alt sınıflandırma: immunglobülin ağır zincirlerinin (Ig VH genleri) değişen bölgelerinde mutasyonsuz “naif” B-hücreleri kötü prognozu temsil eder. Ig V H mutasyonlarıyla “Hafıza” B-hücreleri (yaklaşık hastaların %60‟ında) daha iyi prognozla ilgilidir. CD38+ ekspresyonu ile sinyal iletimi belirleyici zeta-ilgili protein 70 (ZAP-70) ekspresyonu kötü prognozla ilgilidir. Patoloji: Kan yayması Küçük ve matür gibi görünen lenfositlerle işaretlenmiş lenfositozis Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 42 Concise Manual of Hematology and Oncology Bazı daha az matür ve nucleoli ile aktifleştirilmiş gibi görünen hücreler (“prolenfositler”; eğer prolenfositler >%55: prolenfositik lösemi) “Lekeli hücreler”: yayma başlatılmış lenfosit tahribatı (“Gumprecht hücreleri”) Kemik iliği Matur lenfosit popülasyonuyla > %30 infiltrasyon Gelişme: nodüler (iyi prognoz), interstisyel veya difüz (kötü prognoz) Daha ileri progresyon: normal hematopoiezin supresyonu Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması: Matur B-hücreli lenfama KLL için Rai sınıflandırma sistemi (1975,1990) Risk Evre Tanım Sağ kalım (yıl) Düşük 0 Lenfositozis >5,000/µl > 12.5 Kemik iliği infiltrasyonu > %30 Orta I Lenfositozis + lenfadenopati 8.5 II Lenfositozis + splenomegali ve/veya hepatomegali 6 (lenfadenopati ile veya değil) Yüksek III Lenfositozis + anemi (hemoglobin < 11g/dl) 1.5 (adenopati / organomegali ile veya değil) IV Lenfositozis + trombositopeni (platelet sayisi 1.5 < 100,000/ µl) (anemi / adenopati / organomegali ile veya değil) KLL için Binet sınıflandırma sistemi (1981) Risk Evre Lenfadenopati Düşük Orta Yüksek A B C <3 ≥3 - Hemoglobin (g/dl) > 10 > 10 < 10 Plateletler (/µl) Normal Normal < 100,000 Sağ kalım (yıl) > 10 5 2 Semptomlar: Hastalığın asemptomatik evresinde olguların %40-60‟ında rastlantısal teşhis edilir. Temel semptomlar: özellikle servikal, supraklaviküler bölgede ve ayrıca diğer lenf bezleri bölgesinde ( hastaların > %50‟sinde) ağrısız lenfadenopati Yorgunluk, performans düşüklüğü, bitkinlik Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 43 Concise Manual of Hematology and Oncology Ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı, solgunluk, kanamaya eğilim, enfeksiyonlar Splenomegali, abdominal semptomlarla ileri dereceli olgularda hepatomegali Anemi, trombositopeni, ve nötropeniyi kapsayan kemik iliği infiltrasyonu (B-KLL hücrelerinden kaynaklanan eş zamanlı lökositoza rağmen) Dermatolojik semptomlar: pruritus, egzama, hemoraji, cilt enfeksiyonları (Herpes zoster hastalığı, mantarsı enfeksiyonlar); daha ileri aşamalarda ve T-KLL ile: kutanöz KLL infiltrasyonları Enfeksiyonlara duyarlılık, özellikle pnömoni (streptokok pnömoniler, Hemofilus influanzalar, pneumocystis carnii, CMV), fundal enfeksiyonlar (candida, aspergillus), Herpes zoster (VZV) ve Herpes simplex (HSV), stafilokoksal enfeksiyonlar, lejyonelloz, toksoplazmoz Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene: Lenf bezleri statüsünü, ağız boşluğu, dalak/karaciğer, ikterus, ödem, peteşiyal kanama ve enfeksiyon belirtilerini kapsayan fiziksel muayene Laboratuar Testleri Diferansiyel ile tam kan sayımı, retikülositler; teşhis diferansiyel kan sayımı ve periferal kan yaymasına göre yapılır (artan matur lenfositler, boyalı hücreler) Üre, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, haptoglobin, bilirubin, c-reaktif protein, timidin kinazı kapsayan rutin laboratuar testleri İmmünoloji: nicel immunoglobulin analizi, immunoelektroforez; eğer hasta anemikse: Coomb testi Tavsiye edilen: alan belirleyici analiz (FACS): B-KLL belirteci için immunositokimya: CD5, CD19, CD20, CD23, hafif zincir, ZAP-70, CD38+ Histoloji: Kemik iliği aspiratı ve biyopsisi, muhtemel sitogenetik testler / FISH Uygun olduğunda lenf bezleri histolojisi Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Teşhis Kriterleri (Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü Çalışma Grubu, NCI WG, 1996) En az 4 hafta boyunca lenfositozis > 5,000/ µl Κ- veya λ- hafif zincir ekspresyonlu hücreler, pan-B-hücreleri belirteçlerinin (CD19, CD20) ile CD5 ve CD23 antijen ekspresyonuyla beraber bulunuşu Morfoloji matur lenfositler ile < %55 atipikal veya immatur lenfoid hücreler > %30 kemik iliği infiltrasyonu Ayırıcı Tanı Enfeksiyonlardan-kaynaklanan reaktif lenfositozis: hepatitler, sitomegalovirüs, EBV, bruselloz, tüberküloz, tifo, paratifo, kronik enfeksiyonlar Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 44 Concise Manual of Hematology and Oncology Otoimmün hastalıklarla veya alerjik reaksiyonlarla ilgili reaktif lenfositozis Diğer lenfatik hastalıklarla lenfositozis ve lenfadenopati: immunocytoma, prolenfositik lösemi, saçaklı hücreli lösemi, mantle hücreli lenfoma Komplikasyonlar Enfeksiyonlar: KLL hastalarının > %80‟i oportünist enfeksiyonlar oluşturur; akut enfeksiyonlar olguların %50‟sinde ölüm nedenidir. Prolenfositik lösemi oluşumu (hastaların %5-10‟u): prolenfositler ↑, terapiye direnç ↑, sağ kalım suresi ↓ Richter sendromu (%3-10): kötü prognozla yüksek dereceli non-Hodgkin lenfomaya dönüşüm İkincil maligniteler (%8-10): Hodgkin hastaligi, melanomalar, CNS tümörleri Yüksek evrelerde organ infiltrasyonu: karaciğer, böbrek, pulmoner infiltrasyon; parotid büyüme, gözyaşı bezi infiltrasyonu İmmünolojik hastalıklar ( Hastaların %10-75‟i) Pozitif Coomb testi: hastaların %8-35‟i Otoimmün hemolitik anemi (AIHA): %10-25 Otoimmün trombositopeni: %2 Hipersplenizm: %2 Enfeksiyonlara duyarlılık ile hipogamaglobulinemi: %20-60 İlgili Hastalıklar Otoantijenlere karşı bulunabilen özel multipl antibodiler: %20 Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, Sjogren sendromu, tiroidit, ülseratif kolit ve vaskülitin artan bulguları Tedavi: Tedavi Konsepti 1. Konvansiyonel KLL terapisi iyileştirme amaçlı değildir. Erken tedavi hastanın sağ kalım süresini etkilemez → genellikle palyatif tedavi semptomatik olgularda kullanılır. 2. Tedavi için bulgular: - İleri evreler Rai III ve IV veya Binet C - Semptomatik splenomegali veya lenfadenopati - Otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni - Yeniden nükseden enfeksiyonlar - Hastalığın hızlı ilerlemesi (< 6 ayda absolut lenfosit sayısı duplikasyonu), hızlı ilerleyen lenfadenopati, yüksek dereceli NHL‟ye dönüşüm - Belirgin B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) 3. KLL sistemik bir hastalıktır. → Kemoterapi sistemik başlangıç tedavisidir; olağan üstü durumlarda, lokal tedbirler (radyoterapi, ameliyat) bölgesel problemleri tedavi etmekte kullanılabilir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 45 Concise Manual of Hematology and Oncology 4. Otoimmün fenomenler acil immunosüpresif tedaviyi gerektirir (KLL‟nin erken aşamalarında bile): steroitler (prednisolone 60-100 mg/ gün p.o.), alternatif olarak: cyclophosphamide 50-100 mg/gün p.o., yüksek doz immunuglobinler, rituximab veya mycophenolate mofetil. Steroite dirençli Coombs-pozitif hemolitik anemi (AIHA), trombositopeni, veya hipersplenizm: splenektomi Dikkat: Progresif otoimmün hemolitik anemi ve otoimmün trombositopeni hematolojik tehlike teşkil eder → acil steroit yönetimi, steroitlere dirençli olgularda → splenektomi KLL Tedavisi Binet A, B Rai 0, I, II Tedavi icin endikasyon yoktur Destekleyici tedavi, takip Binet C Rai III, IV Eğer tedavi gerekirse (oto immun hemolizis, sık görülen enfeksiyonlar, semp.splenomegali veya lenfadenopati, ilerleme, B-semptomları) Sistemik tedavi, Pürin Analogları, Cyclophosphamide, Antibodiler, Chlorambucil, destekleyici tedavi Destekleyici Tedavi: Destekleyici tedavi KLL hastalarında uzun süreli sağ kalım oranına katkıda bulunur: Enfeksiyon belirtileri için erken ve şiddetli antibiyotik / antifungal tedavisi Yeniden nükseden enfeksiyonlu ve antibodi yetmezliği olan hastalarda profilaktik immunoglobulinlerin kullanımı belirtilir (hipogamaglobulinemi) Etkili KLL tedavisi (örneğin habis B-hücrelerinde klon azalımı) hipogamaglobulineminin normalleşmesini sağlar Nükseden enfeksiyonlar KLL tedavisini belirtir. Geleneksel Kemoterapi: Geçmiş yıllarda spektrum tedavi seçenekleri artmıştır. Pürin analogları (özellikle fludarabine), monoklonal antibodiler, ve kemo- ve immunoterapi birleşimleri KLL hastalarının tedavisinde bir seçenek haline gelmiştir. Pürin Analogları: Antimetabolitleri ile seçmeli lenfositotoksisiteler: fludarabine, pentostatin, deoxycoformycin (DCF), ve 2-chlorodeoxydenosine (2-CDA) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 46 Concise Manual of Hematology and Oncology Fludarabine en etkili monoterapidir. KLL tedavisindeki yanıt oranları ( tam ve kısmi remisyon, CR+PR) ilk sıra tedavisi olarak %60-80 olup, önceden tedavi edilmiş hastalarda %30-70‟dir. Özellikle daha genç hastalarda ilk ve ikinci sıra tedavisi olarak pürin analoglarının önemi belirlenmiştir. Klorambusil ile karşılaştırıldığında daha iyi yanıt oranları ve daha uzun hastalıksız yasam dönemi sağlar. Ancak toplu sağ kalım oranı önemli derecede uzamamıştır. Del (17p) veya p53 mutasyonu olan hastalar tedaviye daha düşük yanıt oranı gösterirler. Alkilleyici ajanlar: Birçok düşük performans statüsü ve eşzamanlı hastalığı olan KLL hastalarında, chlorambucil ve cyclophosphamide önemli bir tedavi seçeneğidir: tedavi sonrası takip ve tedavi değerlendirmesi 2-3 ay sonra yapılmalı; en iyi yanıt alınana veya yeni bir hastalığın gelinmesi kanıtlanana kadar tedaviye devam edilmelidir. Alkilleyici ajanlar + Prednisolone: ilaveten kortikosteroidların yönetimi (örneğin “Knospe” protokolünde” sadece otoimmün fenomenlerle belirtilir. Kemoterapi Birleşimleri: Fludarabine cyclophosphamide ve/veya rituximab ile birleştirildiğinde; fludarabine monoterapisine göre daha yüksek yanıt ve daha uzun ilerlemesiz sağ kalım oranları sağlar. Toplu sağ kalım oranındaki etkisi henüz kesinleştirilmemiştir. Antrasiklinler ile protokoller (örneğin CHOP) lenfomalarda hızlı yanıt oranlarına ulaştırır ve böylece semptomatik lenfadenopati hastalığının ileri evrelerinde önemli bir avantaj haline gelir. Kemoimmunoterapiler ile alemtuzumab (Mabcampath) diğer seçeneklerdir. Antibodiler Kemoterapiye dayanıklı KLL tedavisinde anti-CD52 antibodi alemtuzumab onaylanmıştır; fludarabine-dirençli hastalıkta %33‟e varan yanıt oranı gösterir. İnsanlaştırılmış monoklonal anti-CD20 antibodi rituximab terapötik bir seçenek sunar ve bu daha önceki tedavi sonrasında bile hastaların > 30‟unda etkilidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 47 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Protokolleri "Chlorambucil/ Prednisolone (Knospe)" → Protokol 11.5.5 Chlorambucil Prednisolone 22. gün diğer döneme başla 18 mg/m2/gün p.o. Gün 1 75 mg toplamda p.o. Gün 1 50 mg toplamda p.o. Gün 2 25 mg toplamda p.o, Gün 3 Eğer iyi tolere edilirse, chlorambucil dozu 5/mg/m2/gün olarak her dönem yükseltilebilir. "Cyclophosphamide / Prednisolone" 400 mg/m2/gün Cyclophosphamide Prednisolone "Bendamustine" Bendamustine 2 100 mg/m /gün 2 100 mg/m /gün "Fludarabine Mono"→ Protokol 11.5.2 25 mg/m2/gün Fludarabine "2-CDA"→ Protokol 11.5.7 0.14 mg/kg/gün 2-CDA "FC"→ Protokol 11.5.3 30 mg/m2/gün Fludarabine Cyclophosphamide 2 300 mg/m /gün p.o. 22. gün diğer döneme başla Gün 1-5 p.o. Gün 1-5 i.v. 29. gün diğer döneme başla Gün 1-2 22. gün diğer döneme başla i.v. Gün 1-5 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1-5, 2 saati aşkın infüzyon i.v. 29. gün diğer döneme başla Gün 1-3 i.v. Gün 1-3 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 48 Concise Manual of Hematology and Oncology "FCR"→ Protokol 11.5.4 375 mg/m2/gün Rituximab Fludarabine Cyclophosphamide 2 30 mg/m /gün 2 300 mg/m /gün "CHOP" → Protokol 11.4.2 750 mg/m2/gün Cyclophosphamide Doxorubicin 50 mg/m2/gün 2 i.v. 29. gün diğer döneme başla Gün 1 i.v. Gün 2-4 i.v. Gün 2-3 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2 mg Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 "Alemtuzumab" → Protokol 11.5.6 3 mg/m2/gün Alemtuzumab Alemtuzumab Alemtuzumab Alemtuzumab 10 mg/m2/gün s.c. 28. gün diğer döneme başla Gün 1. Hafta 1 s.c. Gün 2, Hafta 1 2 s.c. Gün 3, Hafta 1 2 s.c. Gün 1,3,5 Hafta 2-13 30 mg/m /gün 30 mg/m /gün Diğer Tedavi Stratejileri Hematopoetik Kök Hücre Nakli: Yüksek doz kemoterapi ve kemik iliği veya kök hücre transplantasyonu özellikle daha genç hastalarda imkan dahilinde iyileştirici tedavi seçeneğidir. Eğer bir HLA-uyumlu bağışçı varsa, allojenik transplantasyon 60 veya 70 yaşlarındaki hastalar için ikinci veya üçüncü sıra tedavisi olarak düşünülebilir. Allojeneik transplantasyonda uygulanan yeni protokoller T-hücreleri tükenmiş bağışçıların periferal hematopoetik kök hücrelerinin kullanımını (şiddetli GVHD‟yi önlemek için) ve fludarabine ile daha az toksik kondisyonman yönetimini kapsar. Allojeneik transplantasyon belirtileri: - Pürin analoglar sonrası < 12 ay içinde ilerleyen hastalık/ relaps - Otologöz SCT sonrası < 24 ay içinde relaps - P53 mutasyonu ve semptomatik hastalıklar Otologöz transplantasyon hastalığın erken aşamalarındaki bazı hastalar için önemli olabilir ( örneğin Rai I,II ile lökositlerin iki katına çıkması için sürenin hızlanması, >3 büyümüş lenf nodul bölgeleri) ( sadece klinik denemelerde). Uyarı: pürin analoglarıyla pre-tedavi kök hücre naklini zor hale getirir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 49 Concise Manual of Hematology and Oncology Splenektomi: Hipersplenizm (anemi, trombositopeni) ve otoimmun hemolitik anemisi olan hastalarda belirtilir. Rai IV evresi ile trombositopeni olan hastalarda olgu-kontrol çalışması gelişmiş post-splenektomi sağ kalım oranı göstermiştir. Prognoz: Prognostik Veriler Kötü prognozu belirten veriler aşağıdakilerdir: Rai evreleri III / VI veya Binet B / C Kemik iliği infiltrasyonunun diffüz veya interstisyel cinsi Başlangıç kan lenfosit sayısı > 50,000 /µl > %10 prolenfositler (PL; KLL/PL olarak adlandırılır) LDH serum > 240 U/l, β2-mikroglobulin serum > 3.5 mg/l, timidin kinaz serum > 7 U/l Kompleks sitogenetik aberasyonlar, p53 mutasyonu, 11q delesyonu Lökositlerin iki katına çıkma suresi < 1 yıl Ig V geni mutasyonu olmayışı (B-hücreleri dayanması) ZAP 70 ve CD38+ ekspresyonu Tedavi Sonrası Takip: 3 aylık muayeneler tüm kan sayımı ve klinik ilerleme değerlendirmesini kapsar; daha fazla yakın takip komplikasyon durumunda değerlendirilmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 50 Concise Manual of Hematology and Oncology 7.3. Myeloproliferative Hastalıklar (sayfa 429) Tanım: Miyeloid sıralamasındaki bir grup klonal hematopoietic kök hücre hastalığı. Epidemiyoloji: İnsidans: 2-3 olgu/ 100,000 nüfus/ yıl; kadın: erkek = 1:1. En çok rastlanan tip kronik miyeloid lösemidir. Sınıf: Myeloproliferative Hastalıklar Klasik alt türler CML PV ET CIMF Kronik miyeloid lösemi Polisitemi vera Esansiyel Thrombocytosis Kronik idyopatik miyelofibroz = Ana miyelofibroz (PMF) Nadir alt türler CEL/HES CNL SMCD Kronik eozinofilik lösemi / hypereosinophilic sendrom Kronik nötrofilik lösemi Sistemik mast hücre hastalığı Kronik myeloproliferative hastalıklarının (CMPD) kişisel şekilleriyle, mileyodisplazik sendrom (MDS) arasında bir overlap olabilir. CML, polisitemi, ve esansiyel thrombocytosi, kronik miyelofibroz haline dönüşebilir. Bütün myeloproliferative hastalıklar yüksek oranda akut miyeloid lösemi (AML) haline dönüşme riski taşır. Klinikte Izlenen Yol / Orta derece MPS alt tür şekilleri Kronik Myeloproliferative Hastalıklar (CMPD) CML , ET, PV MDS CIMF AML Patojenez: Moleküler Genetik Anormallikler CML: Philadelphia kromozomu: t(9;22), BCR / ABL urkalıtı PV, ET, CIMF : Tirosin kinazın JAK-2 (Janus kinaz 2) kısa kol kromozomundaki (9p) nokta mutasyonu, PV hastalarında mevcut olmakta (69-97%), ET (23-57%), ve CIMF (43-57%). Kromozomsal aberasyonlar vak‟aların 10-60% „ında saptanabilir, dahil olmak üzere: 1q- , 5q-, 20q-, 13q-, ve 12p- çıkartma, trizomi 8, trizomi 9 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 51 Concise Manual of Hematology and Oncology SMCD: Tirosin kinaz reseptör düzensizliği : c-kit mutasyonu (V560G, F522C, D816V) CNL: BCR / ABL p230 geni, kromozom rejyonu 8p11 Pp: Hematopoietic kök hücrelerinin malignan değişimi, hiperselüler kemik iliğinin myelopoietic düzensizliğine yol açar. Klonal proliferasyon daha çok granulopoiesis (CML), esansiyel trombositoz, yada polisitemi verayı etkiler. Bir hücre sırası hakim olurken, birden fazla sıralar genelde etkilenirler. Genel özellikler: Hücre turnover artışı Splenomegali sıkça hepatomegali Kemik medulla fibrosis artışı (myelofibrosis), son aşama esnasında ekstra medullaris hematopoezi İkinci dereceli lösemiye dönüşme riski Individual Myeloproliferative Hastalığının özellikleri Hastalık Hematokrit Lökositler Trombositler Splenomegali LAP endeksi ilik fibrosis Ph 1-kromozomu V617F-JAK-2 CML PV ET CIMF n/↓ ↑↑ n ↓ ↑↑↑ ↑ n/↑ ↑ /n/ ↓ ↑ /n/ ↓ ↑ ↑↑↑ ↑ /n/ ↓ +++ + + +++ ↓ ↑↑ n/↑ ↑ n/+ + ± +++ +++ - +++ + + LAP lökosit alkali fosfataz, Ph-1 chrom. Philadelphia kromozomu, t(9;22) n normal, ↑ artış, ↓ düşüş, - algılanabilir değil, ± / + / ++ / +++ algılanabilir. Tedavi: Myeloproliferative sendromlari pluripotent kök hücre hastalıklarıdır. 75 yaş ve üzeri hastalar iç in tedavi edici seçenekler yeterli kondisyonman ve sonraki allogeneic kemik iliği protokolları yada periferal kan kök hücresi transplantasyonu (klinik testlerde) Yeni tedavi edici yöntemler tirozin kinaz, yada farnesyl transferase inhibitörleri gibi moleküler inhibitörleri kapsar, Palyatif yöntemler destekleyici gözetimi, konvensiyonel kemoterapiyi (hydroxyurea‟yı), radyoterapiyi ve sitokin kullanımını (interferon α) kapsar. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 52 Concise Manual of Hematology and Oncology Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar Kronik Miyeloid Lösemi (KML) Tanım: Klonal hematopoietic kök hücre hastalığı. Uluslararası Hastalık Sınıflandirması: C92.1 Epidemiyoloji: insidans: 1/100,000/yıl; yaklaşık lösemilerin 20%‟si yetişkinlerde görülür. Bütün yaş gruplarını etkileyebilir; sıklık noktası: 5. yada 6. onluk devre, 20 yaşın altında nadir görülür. Dağılım kadın:erkek = 3:2. Patojenez: Risk Faktörleri Radyasyona madur kalma ( Atom bombasından sağ kalanlar, radyasyon sonrası) Kimyasal aracılar: benzin, kemoterapötik ilaçlar, immunosüpresifler Moleküler Genetikler Hastaların %90‟ında klasik t(9;22) yer değiştirmesi keşfi (başkalaşan kromozom 22=Philadelphia kromozomu); başka türlü değişim hastaların yaklaşık %5‟inde görülür. Yer değişim BCR/ ABL füzyon geninin oluşumuna neden olur, buda 210-kDa proteininin tirosin kinaz faaliyetinin artışına yorumlanır. GRB-2/SOS proteinlerinin yolu ile, P210BCR/ABL p21 ve MYC ile etkileşir, hücre- içindeki uyum sağlama signallerinin inhibitor fonksiyonlarına zarar verir. Patofizyoloji Pluripotent hematopoietic kök hücrelerinin belirgin miyeloid artışı, monosite ait , ve kemik iliğindeki thrombopoietic hücre hizasının malignan dönüşümü. Başlangıçtaki teşhis (bilinmeyen gizlilik döneminden sonra), normal kök hücrelerinin ve malignan CML kök hücrelerinin kemik iliğinde birlikte bulunması. Hastalık geliştikçe,CML kök hücrelerinin yüzdesi sürekli artar, normal hematopoezi durdurur. Yol: Kemik iliği Miyeloid orijinallerinin belirgin proliferasyonuyla oluşan anormal hücreler, ve tüm gelişmemiş ve gelişmiş granulocytic kan unsurlarının bulunması. Megakaryositlerin, eozinofillerin ve bazofillerin devamlı artışı. Vak‟aların 10-15%‟inde, ılımlı kemik iliği fibrosisi ilk teşhiste görülür. Periferal Kan Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 53 Concise Manual of Hematology and Oncology Kan sayımı: Genellikle 100,000 ve 300,000/µl arasında lökositoz, nadir vak‟alarda 1,000,000/µl‟e kadar çıkabilir. Hastaların 30% „una kadar trombositoz görülür. Ilımlı normokromik, normocytic anemi var olabilir. Farklı kan sayımı: Miyeloid sırasının miyelosit ve nötrofildeki belirginliğiyle olgunlaşma aşamasının var oluşu, genellikle eozinofili ve bazonfili. Sınıf: Klasik olarak 3 aşamaya ayrılmıştır: kronik aşama, hızlandırılmış aşama, ve tahrip krizi. Kronik aşama(CP) CML Hızlandırılmış aşama (AP) Tahrip krizi (BC) Kronik Aşama İlk aşama, klinik açıdan 3-5 (ortalama 4.5) yıl sabit, belirgin semptomu yoktur. Temel klinik belirtilerinin kendini göstermesi: lökositoz, splenomegali. Normal hematopoez, kemik iliğindeki tahrip sayımı ve periferal kan <10%. Hızlanma Kronik aşamadan gelişir, normal hematopoez artarak tahrip olan popülasyonla değişir. Süreç yaklaşık 3-6 ay surer. Klinik semptomlarin artışı, chloromas (lösemi, tümör, nadir) veya miyelofibroz gelişmesidir. Blastik Kriz Artan tedavi rezistansıyla hastalığın son aşamasıdır ve klinik resimler ağır lösemiye benzer. Hücre yüzey belirleyici ifadesine göre, aşağıdaki çeşitlere ayrılır: Lenfoid tahrip krizi: vak‟aların 20-30%‟u. Miyeloid tahrip krizi: 60-70% Diğer yada karışık biçimler: 10% Kronik Miyeloid Löseminin Hızlandırılmış Aşama ve Blastik Krizi Diyagnozu için WHO Kriterleri (2002) Hızlandırılmış aşama (AP-CML) Periferal kan (PB) yada kemik iliği (BM) tahribi 10-19% beyaz kan hücreleri Periferal bazofil ≥20% Persistant Trombosit azlığı (<100,000/µl), terapiyle bağlantısız, yada persistant tedaviye cevap vermeyen trombositoz (>1,000,000/µl) İlerleyen splenomegali ve artan WBC, terapiye tepkisiz. İlaveten genetik aberasyonlar, klonal evrim belirtileri Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 54 Concise Manual of Hematology and Oncology Megakaryocytic çoğalma, katmanlı yada parçalar halinde, retiküler yada kollajenle fibrosis ve/yada granülositik displazi. Tahrip Krizi (BC-CML) Periferal kanda(PB) yada kemik iliğinde(BM) ≥20% krizler Krizlerin extramedullary proliferasyonu Kemik iliğinde büyük odak yada parçalar Not: Hızlandırılmış aşama/ Tahrip Krizi yukardaki en az bir kriterin var oluşuyla teşhis edildiyse. Semptomlar: Genellikle tesadüfen teşhis edilir, herhangi bir semptom göstermez. Hastalık ilerledikçe: Genel semptomlar (performans statusunde düşüş, terlemeye yatkınlık, kilo kaybı, ateş) Splenomegali artışından kaynaklanan abdominal şikayetler Kloromadan kaynaklanan organ enfiltrasyonu yada yerinden oynama semptomlari Tanı: Tıbbi Geçmiş, Fiziki Tetkikler Risk faktörlerini kapsayan tıbbi geçmiş Fiziki tetkikler: splenomegali, periferal kloromalar yada periferal lenf bezleri hastalığı (lymphadenopathy) belirtileri Görüntü/ Ekstra Teşhis ölçümleri Splenomegali ve/yada hepatomegali teşhisi için karınsal ultrason (özel vak'alarda: Karınsal CT), kloromalar Laboratuvar Testleri Ayrımlı tam kan sayımı Klasik sitogenetikler kullanılarak Philadelphia kromozomu yada bcr-abl tesbiti, FISH yada PCR. FISH kullanılarak ilaveten kromozom 9‟dan silinmeler saptanması. Lökositoz alkalik fosfataz, LAP↓ (CML için özellikler: indeks <10, normal: 10-100) Vitamin B12 seviyesi ↑, transcobalamin III ↑ LDH ↑, ürik asit ↑ (hücre dönüşümünde artış) şiddetli trombositozlu hastalarda pseudohyperkalemia Hastanın kardeşlerinden HLA örneklerinin alınması (Birden fazla hastalığın aynı anda seyri ve yaşa bağlıdır). Akraba olmayan donorların mümkünse araştırılması Histoloji: Kemik iliği frotisi ve histolojisi sadece destekleyici değerlerdir. Kesin teşhis periferal kan frotisi temeliyle mümkündür. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 55 Concise Manual of Hematology and Oncology Ayırıcı Tanı : Diğer myeloproliferative hastalıklar (→Philadelphia kromozomu eksikliği) Myelodyplastic sendromlar, esp. CMML Enfeksiyonlara karşı lökosemili reaksiyonlar (reaktif lökositoz, gelişmemiş şekillere doğru yönelen farklı kan sayımı) Komplikasyonlar: Trombositoz/ thrombopathy → tromboembolik durumlar, kanama Lökositoz → lösemili kan pıhtısı (nadiren), leukostasis şiddetli lökositoz durumlarında Hyperviscosity sendromu → görme bozukluğu, priapizm, bilinç bulanıklığı, respiratuar semptomlari, vb. → acil terapi endikasyonu, leukapheresis, hydroxyurea ile kemoterapi Splenik enfarktüs Enfeksiyonlar Uzatılmış hastalık dönemiyle miyelofibroz artışı Tedavi: Tedavi Yaklaşımı Yaşa göre izlenen yol ve donor durumu düşük risk orta / yüksek risk blast kriz lmatinib lmatinib lmatinib hydroxyurea hydroxyurea Dasatinib, Nilotinib IFN alpha +/- araC AML/ALL- protokolları klinik denemeleri IFN alpha +/- araC Akraba donor varlığı yaş < 75 akraba olmayan donor yaş < 65 Donor yok yaş < 65 hd Cx+ RD Tx hd Cx + VUD Tx Klinik Denemeleri Sitogenetik remisyon yoksa, risk durumu → transplantasyon Not: IFN = Interferon, araC = sitozin arabinoside, hdCx = yüksek doz kemoterapi, Tx = transplantasyon, RD = Akraba donor, VUD = akraba olmayan donor Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 56 Concise Manual of Hematology and Oncology KML Terapi İlkeleri Tedavi kararları aşağıdakilere dayanır: Hastalığın aşaması ve semptomları Risk faktörleri Kök hücre donorunun ulaşılabilirliği Hastanın yaş ve genel durumu Çocuk doğurma yaşındaki hastaların kemoterapi öncesi olası sperm yada oosit muhafaza etme konusunda bilgilendirilmesi gerekir. Genelde,CML hastalarındaki tedavi için hydroxyurea, sitozin arabinoside, ve busulfan etkili gösterilir. Yeni ilaçların (interferon IFNα, imatinib, dasatinib) ulaşılabilirliği ile ve yeni tedavi yöntemleriyle ( allogeneic kök hücrelerinin transplantasyonuyla myeloablative kondisyonman), en iyi tedavi edici yol tartışılabilir. Şimdilik tüm CML hastaları kontrollü çalışmaların arasından rastgele seçilerek tedavi edilmelidir. Semptomlar ve Hastalığın Aşamaları Kronik Aşama (CP) Tedavi amacı: hematolojik azalma (kan sayımının ve dalak boyutunun normalleşmesi, CML‟e sebep olan semptomlarin gerilemesi). Tedavi başlatma: semptomatik hastalar yada lökosit sayısı >200,000/µl olan hastalarda, tedavi acilen başlamalı, hydroxyurea, imatinib (400mg/ gün) Mevcut denemeler tesiri, koruyuculuğu ve imatinib‟in maximum dozu, IFNα + AraC ve peginterferon ilk sıra terapisininde yanısıra erken allogeneic kök hücre transplantasyonunu inceler. Hızlandırılmış aşama (AP) Hastanın özel semptomlarına göre tedavi değişikliği (doz artışı yada kemoterapi değişikliği). Günde 600mg imatinib'le, hematolojik yanıt oranı > 80% ve sitogenetik yanıt oranlarının yaklaşık 25%‟i elde edildi, toplam yaşama oranıda 12 ayda %78‟dir. İmatinib, sitostatik ilaçlar ve IFNα, ayrıca yeni moleküler etmenlerininde (nilotinib, dasatinib, mTOR inhibitörleri, aurora kinaz inhibitörleri, farnesyl transferase inhibitörleri) kullanıldığı terapilerin birleştirilmesinin önemi hala araştırılıyor. Erken allogeneic kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 57 Concise Manual of Hematology and Oncology Blastik Krizi (BC) Tedavi akut lösemiye benzer, fenotipe bağlıdır (“lenfoid” veya “miyeloid” blast krizi); AML / ALL rejimanları İmatinible elde edilen hematolojik yanıt oranı, Lenfoid BC‟li hastaların %30‟unda ve myeloid BC‟li hastaların %50‟sinde, remisyon süresi 19 aya kadardır. Terapilerin birleştirilmesi ve yeni moleküler terapi etmenlerinin klinik çalışmaları hala devam ediyor. Allojenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir. Risk Faktörleri CML Prognoz'la ilgili Faktör Projesi Grubunun “prognozla ilgili indeksi” orta ve yüksek riskli hastaların durumunu belirlemek amacıyla oluşturuldu. Böylece bu tür hastalarda agresif müdaheleye (örneğin allojenik transplantasyonu) erken başlanabilir. Dikkat: Bu indeks interferonla tedavi edilen hastalar için kullanılmaktadir, diğer tedavi yöntemleri (örneğin imatinib tedavisi) için geçerli değildir. Kronik Myeloid Lösemi Hasford Skoru Hasford Skoru= 0.6666 x Yaş x çarpan (a) + 0.042 x spleen boyutu (cm) (b) + 0.0584 x blast (%) (c) + 0.0413 x eozinofiller (%) + 0.2039 x bazofiller (%) ( c ) + 1.0956 x trombosit sayısı x çarpan (d) (a) (b) (c) (d) 50 yaşından küçük hastalarda çarpan “0”dır, 50 yaşından büyüklerde ise "1"dir. Palpasyon ile bulunur, “kostal arkın altındaki cm miktarı” olarak ölçülür. Diferansiyel kan sayımı Trombositler eğer < 1,500,000 /µl, çarpan “0” dır, aksi takdirde “1”dir. Risk Sınıflandırması Risk Durumu Düşük Risk Orta Risk Skor < 780 781 - 1,480 Medyan Survival (ay) 98 65 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 58 Concise Manual of Hematology and Oncology Yüksek Risk > 1,480 42 Donör Durumu Alojenik kemik iliği / kök hücre transplantasyonu en önemli tedavi seçeneğidir (en iyi sonuç ilk teşhisten sonraki bir yıl içerisinde alınır). Eğer akraba donor mevcutsa, transplantasyon 70-75 yaşındaki hastalara kadar yapılabilir (sonradan adapte edilmiş kondisyonman protokolları ile kemik iliği yada periferal kök hücre transplantasyonu); akraba olmayan donorlarla: 65 yaşına kadar → teşhis konulduğunda donor aranmaya başlanmalı. Alojenik transplantlar imatinib‟le elde edilen mükemmel sonuçlarla karşılaştırılmalıdır (5 yıl sonra her yıl <%1 relaps). Remisyon Kriterleri Hematolojik Remisyon Periferal kan sayımının niteliksel ve niceliksel normalleşmesi Spleen boyutunun ve kliniksel semptomların normalleşmesi Sitogenetik Remisyon Kemik iliğindeki Philadelphia kromuzumu pozitif (Ph+) klonu azalması “CCR”: Tam sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %0 “PCR” : Kısmi sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %1-35 “MCR” : Minimal sitogenetik remisyon: Ph+ metafazlar: %36-95 Moleküler Remisyon “CMR” : Tam Moleküler Remisyon: RT-PCR tarafından tespit edilemeyen BCR / ABL mRNA “MMR” : Majör Moleküler Remisyon: < % 0.1 sınır çizgine düşürülen BCR / ABL mRNA İmatinib Aksiyon Mekanizması: BCR / ABL‟nin tirozin kinaz (TK) aktivite inhibisyonu → substrat Fosforilasyonu ↓↓ → proliferation sinyalleri ↓↓ Kronik aşamadaki (CP-CML) doz tedavisi günde 400 mg. p.o., hızlanmış aşama yada blast krizinde günde 600-800 mg p.o. kullanılmalıdır Tedavi amacı: hematolojik, sitogenetik ve moleküler remisyondur. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 59 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedaviye cevap verme: CP – CML: hematolojik remisyon orani olguların > % 95, sitogenetik remisyon 54 ay sonar % 86‟ dır. CMR ulaşıldıysa bile tedaviye sürekli devam edilmelidir. ( Imatinib kesilmesinden sonra relaps sık görülür) Tedavi Hedefleri Hedef Tam hematolojik remisyon (CHR) Minimal sitogenetik remisyon (MCR) Tam sitogenetik remisyon (CCR) Tedavi başlangıcından sonraki zaman (ay) <3 6 12 Kliniksel Imatinib Terapisi Gözetim Zaman Dilimleri Kan Sayımı (diferansiyel) Sitogenetik (a) kemik iliği PCR (b) Periferal Kan ilk teşhiste CHR onaylandığında CCR onaylandığında Haftalık Her 2-4 haftada Her 4-6 haftada Terapi öncesi Her 3-6 ayda Her 12-18 ayda Terapi öncesi Her 3 ayda Her 3 ayda CMR onaylandığında Her 6 haftada Her 12-18 ayda Her 3 ayda (a) Philadelphia kromozomu tesbiti (b) BCR – ABL analizi Imatinib Tedavisinin Başarısızlık Kriterleri 3 ayda hematolojik remisyona ulaşılamama 6 ay sonra (yada imatinib tedavisinin durmasını gerektiren sitopeni) sitogenetik remisyon eksikliği (en azından minimal sitogenetik remisyon, MCR) 9-12 ay sonra (3-6 ay sonra dozun 600 mg.‟a artışına rağmen) sitogenetik remisyona (en azından MCR) ulaşılamama Tam hematolojik yada sitogenetik remisyon sonrası progresif hastalık (örnek: periferal kandaki BCR / ABL transkriptlerinin kantitatif artışı) Tam hematolojik yada sitogenetik remisyon kaybı: BCR / ABL mutasyon analizi, > 40 sayıdaki mutasyonlar rezistans mekanizmaları olarak bilinirler. Yeni sinyal uyum sağlama inhibitörleri (nilotinib, dasatinib) imatinib‟den daha potent gözükürler →BCR / ABL „in efektif inhibisyonu. Dasatinib ve Nilotinib imatinib resistant CML‟lerinde onaylandı. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 60 Concise Manual of Hematology and Oncology Diğer Tedavi Yöntemleri Hydroxyurea Doz: 20-40 mg/kg vücut ağırlığı/gün p.o., günlük ilaç alımı Tedavi amacı: lökositler 10,000 – 20,000 / µl Tedaviye cevap verme: Olguların > %80‟inde hematolojik remisyon ; Sitogenetik remisyonlar gözlenmez Interferon α Doz: 5 x 106 IU/ m2 / gün s.c. , günlük ilaç alımı Tedavi amacı: lökositler 2,000 – 5,000/µl Tedaviye cevap verme: Olguların > % 50‟sında hematolojik remisyon, %10-15 „inde tam sitogenetik remisyon görülür. Pagylated interferon halen denemelerle araştırılmaktadır. Cytosine Arabinoside, AraC Doz: (15-) 20 mg/ m2 s.c., her ayda 10 gün, IFNα karışımıyla Tedavi amacı: lökositler 2,000 – 5,000 / µl Tedaviye cevap verme: Olguların > % 60‟ ında hematolojik remisyon, tam sitogenetik remisyon ise olguların yaklaşık % 40‟ ında görülür. CMR (Tam Moleküler Remisyon) ulaşıldıysa bile tedaviye sürekli devam edilmelidir, çünkü ilaç kesilmesinden sonra relaps sık görülür. Busulfan (Myleran) Hydroxyurea ve/ veya Interferon –α kullanımına yanıt vermediyse, Busulfan palyatif tedavi amacı olarak kullanılabilir. Doz: 2-8 mg / gün p.o.; lökosit sayısı % 50 azaltıldığında, doz %50‟ye düşürülmelidir. Lökosit sayısı < 20,000/ µl olduğunda doz korunmalıdır. Homoharringtonine Plant alkaloid ile myelosupresif activite. 14 günde devamlı infüzyon 2,5 mg/ m2 / gün, ve aylık bakım dönemleri (7 günlük) bunu takip eder. Destekleyici Tedaviler Trombositoz Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 61 Concise Manual of Hematology and Oncology Trombosit sayısı > 1,000,000 / µl olduğunda trombosit agregasyon inhibitor uygulamasını (asetilsalisilik asit) değerlendiriniz. Alternatif: Anagrelide uygulaması, trombosit sayısı azalmasına neden olan bir dipiridamol analog Splenomegali Splenomegalinin neden olduğu ağır abdominal semptomlu hastalarda, splenektomi belirlenebilir. Dikkat: önceki vaksinasyon (pneumococci, meningocci, ve influenzae) Diğer Prosedürler Enfeksiyonların prevansiyon ve tedavisi Hyperuricemia ile: allopurinol uygulaması, alkalileştirme Semptomatik Anemiyle: kan transfüzyonu. Dikkat: Kan transfüzyonunu alojenik transplantasyonu konusunda karar verilinceye kadar erteleyiniz. Prognoz: Prognostic Faktörler Kronik aşama (Mediyan 4.5 yıl) tarafından takip edilen 6 aylık hızlandırılmış aşama ve 3 ay devam eden blast kriz dönemi. Imatinib tedavisi bilinmeden once mediyan survival 4.5-5 yıldı. Imatinible tedavi gören hastaların survival mediyanları henüz açıklanmadı. Bakınız: Prognostik Indeks (Hasford Skoru). Imatinible tedavi gören hastalarla bağlantısı hala araştırılıyor. Hastaların yüzde beşinde Philadelphia kromozomu negatif ve bcr / abl translokasyonunu göstermiyor → kötü prognoz. Kötü prognozla bağlantılı diğer risk faktörleri: fazladan kromozomsal aberasyonlar, trombosit sayısı < 100,000 µl, hemoglobin < 7 g/dl , bazofil > % 20 Primer Terapiye Bağlı Yaşam Oranları Terapi Erken alojenik transplantasyon Interferon -α - Düşük Risk - Orta / Yüksek Risk 3 Yıl (%) 5 Yıl (%) 7 Yıl (%) 55 - 75 50 - 75 50 - 65 95 75 - 80 75 50 40 20 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 62 Concise Manual of Hematology and Oncology Konvansiyonel Kemoterapi Tam sitogenetik remisyonda olan hastalarda interferon –α tedavisi sonrası mediyan survival oranı > 9 yıl. İmatinib: CP – CML: daha önce tedavi edilmemiş: hematolojik cevap verme oranı: > % 95, sitogenetik CR 54 aydan sonra % 85, genel survival oranı % 90 „dır. Transplantasyon Kronik aşamadaki akrabayla eşleşen alojenik transplantasyon sonrası, 5 yıl hastalıksız survival oranı %75‟e kadardır. Transplantasyona bağlı ölüm oranı yaklaşık %10-15‟dir. Relaps oranıda % 10-15‟dir. Akrabayla eşleşen alojenik transplantasyonla karşılaştırıldığında, ilişkisiz transplantasyon hastalıksız survival oranını düşürür (Transplantasyona bağlı ölüm oranı %25‟e kadardır). Ancak, HLA tipaj gelişmesi, uygun donor seçimi ve gelişmiş destekleyici tedavi(GvHD prophylaxis gibi) daha iyi sonuçlar vermiştir. Avrupa Kan ve Ilik Transplantasyonu Grubu (EBMT) planlanmış transplantasyon öncesi belirlenen prognostic faktörleri tanımladı: - Donor çeşiti: Akraba / ilişkisiz - Hastalık Aşaması: kronik aşama / hızlanma / blast krizi - Alıcı Yaşı: < 20 yaş / 20 – 40 yaş / > 40 yaş - Donor/ Alıcı Kombinasyonu: Kadın / Erkek = elverişsiz kombinasyon - Transplantasyon ve diyagnoz arasındaki zaman: <1 yıl / > 1 yıl Hastaların bireysel prognostic faktörlerine bağlı olarak 5 yıl survival oranı %18‟le %72 arasındadır, transplantasyona bağlı ölüm oranı ise %20 ile %73 arasındadır. Takip: Takip süreci remisyon statü analizi (kan yayması, sitogenetikler, PCR) , yan etki gözlemi ve tedavinin uzun sure sekellliğini kapsar. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 63 Concise Manual of Hematology and Oncology Polisitemi Vera Tanım: Hematopoetik kök hücre hastalığı; miyeloid atalarının eritropoiezdeki önemiyle klonal genişlemesi. eşanlamlı sözcükler: polisitemi rubra vera, Vasquez-Osler hastalığı Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: D45 Epidemiyoloji: Nadir hastalık. Batı Avrupa‟da / Kuzey Amerika‟da insidans oranı: 8-10 olgu / 1,000,000 nüfus / yıl. Teşhiste mediyan yaş: 50-70 yaş. Dağılım erkek: kadın = 3:2. Patojenez: Moleküler Genetik Alterasyonları Olguların % 65-97‟sinde tirozin kinaz JAK-2 (Janus kinaz 2, V617F) mutasyonu → eritropoetin - eritropoetin lineage‟da bağımsız klonal proliferasyonu Kromozoma ait aberasyonlar (%13-29), en sık 20q- , +8 , +9 , del5 Sitokin ekstensorlarının artışı (IGF-1, IL-3, GM-CSF, VE SCF) Eritropoetin Atalarının Proliferasyonu Polisitemi, hematokrit ↑↑ , trombositler ↑, granülosit ↑ Artan volemi ve patolojik kan dolaşımından (hematokrit > %55) kaynaklanan semptomlar, kan viskozitesinin artışından, trombositozdan dolayı tromboembolik komplikasyonlar ve trombosit disfonksiyonundan kaynaklanan kanama. Patoloji: Kemik iliği Tüm üç hücre sırasının(trilineary proliferasyonu) belirgin proliferasyonuyla başlangıçtaki hipersellüler kemik iliğinin eritropoiez ve megakaryopoiezdeki etkisi. Hastaların yüzde onu ilk teşhiste hafif retiküler fibrosis gösterirler. Hastalık ilerledikçe reticulin ve kolajen fibrosis görülür. Periferal Kan Normokromik, normositer eritrositoz, hematokrit ↑↑. Olguların > %50‟sinde trombositoz bulunur. Nötrofili ve bazofili. Hastalığın ilerlemesi ve ekstramoduller hematopoezin kemik iliği fibrosis artışı belirtileri. Semptomlar: Kliniksel yollar iki aşamayla karakterize edilir. Artan eritrosit sayısıyla başlayan ilk proliferasyon aşaması Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 64 Concise Manual of Hematology and Oncology Artan sitopeni , kemik iliği fibroziti, extramedullary hematopoez, ve progresif splenomegaliden oluşan “harcanma aşaması Artan kan vizkozitesi, patolojik mikrosirkülasyon, hipertansiyon ve altında yatan habasetten kaynaklanan semptomlar: Yorgunluk, güçsüzlük, performans düşüklüğü : Olguların %30-50‟sinde Ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı : % 20-30 Baş dönmesi, ağrısı, tinltus, görme bozukluğu: % 20-50 Vasküler Semptomlar: geçici iskemik atak (TIA) , kesintili klodikasyon, Raynaud‟un sendromu: % 50-80 Duodenalis kanaması / miğde ülseri, özefagus varisleri, epistaksis: % 30-40 Splenomegali, hepatomegali : % 50-80 Eritem (özellikle yüzde - plethora), dudak siyanozu: %65-85 Pruritus: %15-40 Eritromelalji (“ayak yanma sendromu”): % 5-10 Tanı: Tıbbi Geçmiş, Fiziki Tetkikler Fiziki Tetkikler: lenf nodu statüsü, karaciğer / spleen, enfeksiyon belirtisi, kanama belirtisi, tromboz belirtisi, kardiyopulmoner testler (ikincil eritrositoz kapsanmaz) Laboratuvar Testleri Tüm diferansiye kan sayımı: hematokrit ↑↑, eritrosit ↑↑, trombositler ↑, granülosit ↑; reticulocyte sayımı Karaciğer / renal fonksiyon testleri, ürik asit↑, LDH ↑, CRP, Vitamin B12 ↑, ve Vitamin B12 bağlayıcı kapasitesi ↑, serum demiri ↓, ve ferritin ↓ kapsayan rutin laboratuvar testleri Lökosit alkalin fosfataz ↑↑ Eritropoietin seviyesi ↓↓ JAK-2 mutasyon statüsü analizi (V617F) Histoloji Demir ve fiber boyaması içeren kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi Sitogenetikler (kemik iliği): Olguların %30‟unda anormal karyotib görülür, en çok del(20q); (Philadelphia kromozomu yoktur → DD:CML) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 65 Concise Manual of Hematology and Oncology Görüntüleme, Diğer Testler Abdominal ültrason, ECG, göğüs x-ray'i, ekokardiyografi, pulmonal fonksiyonlar, kapiler kan gaz analizi (ikincil polyglobulia‟yı kapsamaz), oküler fundus testi. Polisitemi Vera Teşhisi için WHO Kriterleri (2001) Ana Kriter A1 Yüksek RBC kütlesi (> 125% ortalamanın yukarısında normal tahmini değer), yada erkeklerde Hb > 18.5 g/dl , kadınlarda > 16.5 g/dl A2 İkincil eritrositoz nedensizliği - İrsi eritrositozun dışarda bırakılması Eritrositoz seviyesinin yükselmemesi A3 Splenomegali A4 İlik hücresinde klonal genetik anormalliği (Philadelphia kromozomu yada BCR / ABL füzyon geninden farklı) A5 Vitro‟da bağımsız eritroid koloni oluşumu Minoris Kriterler B1 Trombositoz > 400,000/ µl B2 Lökositoz (nötrofiller) > 12,000 / µl B3 Belirgin eritroid ve megakaryocytic proliferasyonlu panmiyeloz gösteren kemik iliği biyopsisi B4 Düşük serum eritropoietin seviyeleri Polisitemi Vera teşhisi aşağıdakilerin varlığıyla elde edilir: Ana Kriterler A1+A2+A3 veya A1+A3+A4 Ana Kriterler A1+A2 artı 2 minoris kriter Diferensiyel Teşhis Eritrositoz – Aşağıda belirtilenlerle ikincil eritrosit proliferasyon ve hematokrit artışı Dehidratasyon, pulmoner / kardiyak hastalık Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 66 Concise Manual of Hematology and Oncology Uyku apnee sendromu, sigara içme Yükseklik adaptasyonu (> 2,000 m yükseklikte uzunca kalma ) Hemoglobinpatiler, kronik methemoglobinemi Eritropoietin ↑↑ Eritropoietin: 34 kDa glycoprotein, renal (%90) ve hepaticus (%10) sentez Renal hastalıklar Paraneoplastik sendromlar ( renal hücre karsinoma, serebellum hemangioblastoma, akciğer kanseri, feokromositoma, ve benzeri Hipertansiyon Hiperviskositeli hipervolemi ve patolojik mikrosirkülasyon (pulmoner / serebral / renal) Tromboembolik olaylar / kanama ( Trombosit disfonksiyon) Kronik idyopatik miyelofibroz gelişimi : %9 Akut Lösemiye Aşağıdakilerle Dönüşümü Toplar damardan kan alma terapisi : % 1-2 Alkilleşen ajanlarla tedavi / 32 P: % 5-15 Hidroksil tedavisi : % 5-6 Tedavi: Tedavi Konsepti Destekleyici / palyatif yaklaşım: resmileşmiş standart tedavi yaklaşımı, polisitemi ve trombositoz komplikasyonlarını engelleme amaçlıdır Tedavi edici yaklaşım: Malignan kök hücre klonu eliminasyonu, sadece klinik denemelerle: < 70-75 yaşındaki şiddetli polisitemi hastalarında myeloablatif tedavi, ve alojenik kemik iliği yada kök hücre transplantasyonu Destekleyici / Palyatif Yaklaşım: Ikincil Profilaksi: Tromboembolik olayların risk faktörlerinden kaçınmak (sigara kullanımı, ateriyel hipertansiyon, obezite ve yüksek kolesterol). Entermitan Venesection: Objektif: Erkeklerde % 45‟in altında, ve kadınlarda % 42‟nin altında hematokrit, trombotik ve hemorajik komplikasyonların engellenmesi Dikkat: Polisitemi ve uzatılmış venesection terapisi kronik demir eksikliğine neden olur. Demir eksikliği patolojik eritrosit oluşumunu sınırlar. Klinik demir eksikliği manifestosunda bile demir ilave kaçınılmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 67 Concise Manual of Hematology and Oncology Erythrocytapheresis: Hücre ayrılmasıyla yüksek miktarda isovolemic kırmızı kan hücresi çıkarılması. Venesection terapisinin aksine, konstant plasma miktarı onarımı Daha iyi tolere edilir, tromboembolik olay riski düşürülür Kemoterapi: Trombositoz artışı, semptomatik splenomegali yada devam eden venesection tedavisine tahammülsüzlük varsa belirtilebilir. Hydroxyurea yada alkilleştiren ajanlar ( busulfan gibi); kapalı polisitemi gözlemiyle düşük doz, uzun dönem tedavi Dikkat: alkilleştiren ajanlarlarla uzun dönem tedavi akut lösemi oluşumu riskini10-15 faktör artırır. Hydrexyurea tedavisi ilk tercihtir (akut lösemi oluşumu rastlantısı azdır). Radyoaktif Fosfor Terapisi 32 P, 0.1 mCi/kg, toplamda max. 5 mCi 70 yaşından büyük hastalarda, yan etki olduğu takdirde yada kemoterapi sonuç vermezse kullanılabilir. Dikkat: Transformasyon → akut lösemi oluşumu riskini artırır. Interferon – α (IFNα): Değişik çalışmalar haftada 3 kez Interferon- α 3-5 x 106 IU s.c. ile tedavinin eritropoiez normalleşmesine yardımcı olduğunu gösterir: CR %50-70, PR %20-30 Semptomatik Tedavi Pruritus: antihistaminler, H2 reseptör inhibitörleri, muhtamel PUVA, cholestyramine, serotonin geri-alım inhibitörleri Hiperürisemi: allopurinol 100-300 mg/ gün p.o. Trombositoz: acetylsalicylic asit 100 mg/ gün p.o., anagrelide 0.5 - 1 mg/ gün p.o Eritromelaji: acetylsalicylic asit 100 mg/ gün p.o., platelet sayısı azalması Patojenez: 10 yıl survival: hastaların % 40-50‟sinde Mediyan survival: 9-12 yıl Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 68 Concise Manual of Hematology and Oncology Esansiyel Trombositemiler C.F.Waller, W.Lange Tanım: Hematopoetik kök hücre hastalığı ile trombopoetik hücrelerin klonal(tekli) veya poliklonal (çoklu) yayılması sonucu trombositozis >600.000/µl olur. ICD-10: D75.2 Epidemiyoloji: Nadir görülen hastalıktır.Görülme sıklığı 1-2 vaka/1,000,000/yıl‟dır. Hastalarda ortalama yaş: 60-70 yıl‟dır. 40 yaşın altındaki hasta sayısı %20, dağılımı: Erkek: Kadın= 3:4‟tür. Prognoz: Moleküler Genetik Değişliklikler Herediter (kalıtımsal) otozomal dominant vakalarda, trombopoietin (TPO)geninde moleküler değişiklikle; TPO seviyesi ↑↑(yükselir). Nadir görülen vakaların %23-57‟sinde tirozin kinaz JAK-2(Tanus kinaz 2, V617F)‟nin mutasyonu ilişkisi henüz açıklığa kavuşmamıştır. Nadir görülen vakalarda : TPO normal/ ↑‟dir. Trombopoiesisde Klonal Çoğalmanın Önemi Trombositozis, normal veya fonksiyonu bozulmuş plateletler. Tromboembolik komplikasyonlar ve hemoraji(kanama). Patoloji.: Kemik İliği Büyük, olgun magakaryositlerin çoğalması göze çarpar.Sadece nadir mikromegakaryositler vardır. Kollojen fibrozis yoktur, bağ dokusu ile ilgili fibrozis(reticulin fibrozis) çok azdır veya yoktur. Demir lekesi pozitiftir. Leukoeritroblastozis‟in işareti yoktur. Periferal Kan Trombositozis >600.000/µl ,‟‟büyük plateletler‟‟, platelet agregatları mevcuttur. Bulgular: Başlangıçta genellikle asemptomatik, sıklıkla tesadüfi teşhis edilir.Semptomlar hücre çoğalması ve trombositozisten dolayı aşağıdaki gibidir: Kilo kaybı, hafif ateş, terleme, kaşıntı: %20-30. Serebral, kardiak veya periferal arterlerde emboli: %15-20. Alt ekstremitelerin derin venlerinde pıhtı oluşumu(tromboz), akciğer embolisi: %25-40. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 69 Concise Manual of Hematology and Oncology Kanama (hemoraji): %25-30. Dalak büyümesi(Splenomegali):%40-50. Nörolojik komplikasyonlar: %20-30. Cilt ile ilgili semptomlar: Eritromelalgia(„‟Yanan ayak sendromu‟‟), akrosiyanoz: %10 gelişir. Tanı: iskemik Anamnez, Fizik Muayene Fizik Muayene: Lenf nodunun durumu, karaciğer/dalak, kanama belirti Leri/ tromboz oluşumu. Laboratuar Testleri Tamkan sayımında farklılıklar görülür, retikülositler, trombositozis >600.000/µl . Elektrolitleri, karaciğer/böbrek fonksiyon parametrelerini de içeren rutin laboratuar testleri: Üre↑, LDH↑, CRP:Serum K⁺ sıklıkla↑↑ (yalancı hiperkalemi sonucu plateletlerden K⁺ salınımı oluşur). Bu durumda : Plazma K⁺ analizi yapılmalı. Lökosit alkalin fosfataz normal/↑(DD:CML), serum demiri, ferritin(demir eksikliğinin hariç tutulmasıyla). Platelet fonksiyon testi, kanama zamanı. JAK-2 mutasyon durumu(V617F)‟nin analizi. Histoloji Sitogenetik ve moleküler tanı için kemik iliği aspirasyonu ve biopsisi(Filedelfia kromozomi veya bcr/abl içermeyen, yeniden düzenlenmiş tespit edilebilir, DD:CML ile) yapılır. Esansiyel Trombositemilerin (ET) Teşhis Kriterleri Teşhis Kriterleri(„‟Pozitif Kriterler‟‟) Sürekli platelet sayısı >600.000/µl. Yükselen sayıda büyük olgun megakaryositlerle birlikte megakaryosit menşeinin predominant çoğalması ile karakterize kemik iliği. Hariç Tutulan Kriterler („‟Negatif Kriterler‟‟) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 70 Concise Manual of Hematology and Oncology Policytemia vera ile ilgili kesin delil yoktur. -Normal kırmızı kan hücre çoğunluğu, hemoglobin < 18.5 g/dl(erkek) ve < 16.5 g/dl (kadın). -Kemik iliğinde boyanabilir demir, serum ferritini normal ve MCV normal. -Demir eksikliği: Demir yüklemeyle birlikte kırmızı kan hücre sayısında ve ya hemoglobin seviyesinde artış yoktur. KML „nin kesin delili yoktur. -Saptanabilir filedelfia kromozomu yoktur ve bcr/ abl birleşme geni yoktur. Kronik İdiopatik Myelofibrozis‟in kesin delili yoktur. -Kollojen fibrozis yoktur. Bağ dokusu (reticulin) fibrozisi minimal veya yoktur. Myelodysplastic Sendrome (MSD)‟nin kesin delili yoktur. -MDS ( örneğin: 5q-, t(3;3)(q21:q26.1) için tipik sitojenik aberasyon yoktur. -Granulositik displazinin belirtisi yoktur. -Mikromegakaryosit varsa bile birkaç tanedir. Aşağıda belirtilen meydana getiren etkenlerden dolayı trombositizis oluşumu belirtisi yoktur: -Altta yatan ne enfeksiyonlar ne de iltihap. -Altta yatan tümörler, önceki splenoktomi. Ayırıcı Tanı *Diğer myeloproliperatif (miyelositlerin anormal artışı ile karakterize sendromlar)(KML, CIMF, PV) * Myelodysplastic Sendrome (MSD). *Sekonder trombositozisler Splenoktomi sonrası durum -Kronik demir eksikliği, hemolitik anemi, kan kaybı. -Enfeksiyonda akut faz raksiyonu/tümörler/damar iltihabı/alerjik reaksiyonlar vb. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 71 Concise Manual of Hematology and Oncology Komorbitide: Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF) gelişimi:%5 hastada. Akut lösemiye dönüşüm: hastaların %3-5‟inde görülür. Tedavi: Tedavi Yaklaşımı Prognozla ilgili faktörlere göre tedavi: Korunma: Tromboembolik komplikasyonlar için risk faktörlerinin azaltılması(sigara içme, arterial hipertansiyon, obezite, hiper kolesterolemi )gibi. Destekleyici Tedavi: Trombositozis komplikasyonlarının tedavisi. Tedavi Edici Yaklaşım: Malignant kök hücre klonlarının eliminasyonu (Allojenik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi): sadece seçilmiş vakalarda . Esansiyel Trombositemilerde Risk Grupları Düşük Risk Grubu Yaş< 60yaş +Daha önceden tromboembolik komplikasyonlar yok + Platelet sayısı < 1,500,000/µl + Kardiavasküler risk faktörleri yok Orta Derceli Risk Grubu, Ne Düşük- Ne De yüksek Durum Gösteren- Risk grubu Yüksek Risk Grubu Yaş ≥ 60 yaş Veya daha önceden tromboembolitik belirtiler mevcut Veya daha önceden platelet sayımı ›1,500,000/ µl Veyahut kardiyovasküler risk faktörleri mevcuttur. Düşük Risk Hastaları Düşük riskli tromboembolik olayların oluşumu ( yılda %1.2-1.5) hemorajik komplikasyonlar(yılda %1.1)‟la birlikte görülür. Sitoredüktif (hücre azaltıcı) tedavi için kesin bulgu yoktur→gözlem ve değerlendirme Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 72 Concise Manual of Hematology and Oncology Vazomotorik belirtileroluştuğunda/ bozulan kan dolaşımı-arter ve kapillerde/Kardiyovasküler risk faktörleri→Asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün verilir (gastrointestinal kanama hikayesi olmamalı). Orta Derceli Risk Grubu Hastaları Sitoredüktif (hücre azaltıcı) tedavi için kesin bulgu yoktur→gözlem ve değerlendirme. Profilaktik amaçlı asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün verilir (gastrointestinal kanama hikayesi olmamalı). Klinik Uygulamalarda: Risk faktörlerinin arttığı vakalarda sitoredüktif tedavi. Yüksek Risk Grubu Hastalar Asetil salisilik asit ilacı(ASS)100mg/gün . Sitoredüktif tedavi: Hidroksiüre 0.5-1.5 g/gün verilir.Doz ayarı platelet sayısına göre yapılır.Tedavinin amacı platelet sayısını <400,000/µl olmasını sağlamaktır. İkinci yol: Anagrelide(dipyridamole anolog) tedavisi. Fosfodiesteraz ve fosfolipaz A2‟yi inhibe eder, megakaryopoiezis ve trombopoiezisin spesifik inhibasyonunu sağlar(ne şekilde inhibe ettiği tam olarak bilinmiyor).Yan etkileri; baş ağrısı, çarpıntı, taşikardi, hipotansiyon, sıvı kaybı ve özellikle üç aylık tedavi süresince hastaların %25‟inde diare görülür. Dozaj: 0.5-1 mg/gün‟dür. Doz ayarı platelet sayısına göre yapılır. Tedavinin amacı platelet sayısını <400,000/µl olmasını sağlamaktır.Vakaların %94‟ünde plateletlerin normalizasyonu mevcuttur; bununla birlikte, komlikasyonların (arterial trombozis, hemoraji, kronik idiopatik myefibrozisin gelişmesi gibi ) görülme sıklığının artması mümkündür. Deneyimsel tedavi(klinik çalışmalar): İnterferon –α 3-5 × 10⁶ IU s.c. haftada üç defa,pegile edilmiş interferon –α 50-100/ µg haftalık olarak verilir. Akut komplikasyonlar oluştuğunda: Trombositoferezis. Esansiyel Trombositemiler ve Hamilelik Vakaların yaklaşık %45‟inde , ilk trimester süresince spontane düşükler görülür. Annede nadiren tromboembolik komplikasyonlar oluşur. Düşük-doz ASS tedavisiyle(100 mg/gün)birlikte, daha yüksek oranda başarılı hamilelikler rapor edilmiştir. Hydroxyurea ve anagrelide potansiyel olarak teratojeniktir; riskler konusunda dikkatli olunmalı, çocuk ve anne için fayda değerlendirmesinin yapılması gerekmektedir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 73 Concise Manual of Hematology and Oncology * Beş yıl hayatta kalma oranı: %74-93. Prg: * On yıl hayatta kalma oranı: %61-84. Kaynaklar 1. Campbell Pj, Green AR. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. ASH Educational Program Book 2005:201-8. 2. Chim CS, Kwong YL, Lie AK ve ark.Long-therm outcome of 231 patients with essential thrombocythemia. Arch Intern Med 2005;165;2651-8 3. Finazzi G, Harrison CN. Essential thrombocythemia. Semin Hematol 2005;42:230-8. 4. Harrison CN. Essential thrombocythemia: challenges and evidence-based manegement. Br J Haematol 2005;130:153-65. 5. Harrison CN, Campbell Pj, Buck G ve ark.Hydroxyurea compared with anagrelide in high –risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005;353:33-45. 6. Schafer Al. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211-9. 7. Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW ve ark. Anagrelide for Thrombocytosis in myeloproliferative disorders. Cancer 2004;101:2239-46. 8. Tefferi A, Thiele J, Orazi A ve ark. Proposals and rationale for revision of WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recomendations from an adhoc international expert panel. Blood 2007;110:1092-7. Web 1. http://www.emedicine.com/med/topic2266.htm medicine E- 2. http://www.mcl.tulane.edu/classware/pathology/Krause/ET/ET.htlm Uni. Tulane 3. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000543.htm plus Medline 4. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/myeloproliferative. Topi Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz NCL Cancer Sayfa 74 Concise Manual of Hematology and Oncology Kronik İdiopatik Myelofibrozis (CIMF) C.F. Waller Tanım: Malignant kök hücre hastalığı ile kemik iliği fibrozisi ve daha sonra sitopeni (hematopoetik hücrelerin yenilenmesinden dolayı) gelişmesi ile karakterizedir. Sinonimleri: osteomyelofibrosis (OMF), osteomyelosclerosis, idiopatik myelofibrozis, primer myelofibrozis (PMF). ICD-10: D47.1 Epidemiyoloji: İnsidans (görülme sıklığı) 3-15/1000,000/yıl, orta yaşta görülemesi 50-70 yaş, erkeklerde insidans daha yüksek. Patogenez: Pluripotent hematopoetik kök hücrelerin moleküler genetik değişimleri %43-57 vakada tirozin kinaz JAK-2 (Janus kinase 2,V617F)‟nin mutasyonu. Vakaların %30‟unda (örn.13q-, 20q-, +8)sitogenetik değişiklikler. Büyüme faktörlerinin(PDGE, TGFβ, EGF, TNFα, IL-1,TPO) Klonal Myeloproliferasyon, Atipik Megakaryositik Hiperplazi Normal fibroblastların sitümülasyonu(arttırılması), kollojen sentezi,anjıogenesis(yeni kan damarlarının oluşması). Reaktif kemik iliği fibrozisinin artışı(prefibrotik devreden fibrotik devreye geçiş). Kemik iliğinde normal hematopoiesisin(kan sitopeni(anemi, nötropeni, trombositopeni). Dalak, karaciğer ve diğer organlarda ektramedullar hematopoiezis. hücresi üretiminin)baskılanması, Fizyopatoloji: Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 75 Concise Manual of Hematology and Oncology CIMF‟nin teşhisinde WHO Kriterleri Prefibrotik aşama(devre) Karaciğer/dalak: Peiferal kan: Kemik İliği: Yok veya hafif hepato-/splenomegali Hafif anemi/lökositoz/trombositoz/hafif lökoeritroblastozis(olgunlaşmamış myeloid ve eritrositik prekürsör hücreler), hafif poikilositoz (anormal şekilli eritrositler), az miktarda dakrositler(„‟gözyaşı hücreleri‟‟). çok fazla anormal hücre oluşumu, atipia ile birlikte granülopoietik ve megakaryositik proliferasyon, minimal retiküler fibrozis. Fibrotik aşama(devre) Karaciğer/dalak: Orta/ileri derecde hepato-/splenomegali Peiferal kan: Orta yada ciddi derecede anemi, lökosit ve trombosit sayısında düşüklük/normal/ lökoeritroblastozis, eritrositler prominent poikilisitoz ile birlikte artmış seviyededir Hücre dansitesinde azalma, retikülin ve/veya kolljen fibrozis , ektramedullar hematopiezis ile ilik sinüsünde genişleme, atipik megakaryositlerin promenent proliferasyonu, bağlantılı olarak gelişen kemik rejenerasyonu(osteosklerozis). Kemik İliği: Semptomlar: Başlangıç olarak asemptomatik, sıklıkla insidansı teşhise bağlıdır. Kemik iliği fibrozisinde artış ve normal hematopiezisde azalma söz konusu olduğunda: Genel semptomlar( azalmış performans, anoreksiya, kilo kaybı, ateş, gece terlemesi oluşumu). Anemi , halsizlik, performans azalması, renk solukluğu, yorgunluk(sürmenaj) Lökopeni ile birlikte: İnfeksiyon şüphesi, mukoz mebranlarda iltihaplanma Trombositopeni ile birlikte: Kanama hasssiyeti(gastrointestinal kanama), peteşi Splenomegali, hepatomegali(ekstramedullar hematopoiezis). Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 76 Concise Manual of Hematology and Oncology Tıbbi anamnez, Fizik Muayene Tanı: Fizik muayene, lenf nodlarının(bezlerinin) durumu, karaciğer/dalak, infeksiyon belirtileri ve kanama belirtilerinin kontolünü içerir. Laboratuar testleri Tamkan sayımında değişiklikler(nötrofillerin değişimi ,normoblastlar…vb.)retikülositler. Rutin laboratuar testleri karaciğer ve renal fonksiyon parametrelerini içerir. LDH↑, CRP Alkalin lökosit fosfataz ↑ (DD: CML). JAK2 mutasyonu(V617F). Histoloji Sitogenetik ile birlikte kemik iliği smear ve biyopsisi (Filedelfiya kromozomu yok→DD:CML). NOT: Kemik iliği fibrozisine bağlı sıklıkla dry tap(kuru tıkaç) oluşabilir.Bu gibi durumlarda teşhis biyopsiye bağlı olarak yapılır. Görüntüleme İskelet röntgeni(hastalığın ileriki aşamalarında osteosklerozis) Normal veya fibrotik kemik iliğinin MRI ile ayrımının mümkünse yapılması. Ayırıcı Tanı : Akut megakaryositik lösemide akut myelofibrozis vardır ( FAB tip M7, ►bölüm.). Diğer myeloproliferativ Sendromlar(CML, esansiyel trombositemiler, polisitemia vera rubra►bölüm.) Riskli(hairy)hücre lösemisi(HCL►bölüm.). Aplastik anemi, kemik iliği metastazı Kronik infeksiyonlar (miliyer tüberküloz, histoplazmoz) Mast hücre hastalıkları, sistemik lupus eritomatozus Komorbitide: İnfeksiyonlar (hastaların %15‟inde) Tromboembolik vakalar, hemoraji (hastaların %40-50‟sinde) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 77 Concise Manual of Hematology and Oncology Hemolitik anemi(kemik iliği içinde hemoliz, hipersplenizm) Portal hipertansiyon(portal ven trombozu, hepatomegali) Kaşeksi Hastaların %15-20‟sinde akut lösemiye dönüşüm. Tedavi : Tedavi Yaklaşımı Destekleyici/palyatif(hafifletici)yaklaşım: Myelofibrozisin ve ekstramedular hematopoiesis(hepato-/splenomegali)in komplikasyonlarının engellenmesi. Tedavi edici yaklaşım: Malignant(kanserojen)kök hücre klonlarının eliminasyonu(sadece klinik uygulamalar ile, yüksek doz-terapi ve kök hücre transplantasyonu). Destekleyici/Palyatif Yaklaşım Asemptomatik hastaların tedavisi için bilgi yoktur. Trombosit artışında: asetil salisilik asit, hidroksiüre, anagrelide(►bölüm.7.3.3) Semptomatik anemide: Kan transfüzyonları.Demir birikimi durumunda : Desferrioxamine veya oral şelatörler(klinik uygulamalarda).Androjenler(danazol 600mg/gün .p.o., metenolon 2-5mg/kg/gün) hastaların %40‟ında etkilidir.UYARI: Karaciğer fonksiyonlarının düzenli takibi gerekli; erkek hastalarda prostat kanserinde kontrendikedir. Semptomatik trombositopenide: Platelet transfüzyonları. Semptomatik Splenomegali/Hipersplenizm Hafif kemoterapi: Hidroksiüre, alternatif olarak: Chlorambucil, busulfan verya thioguanine. Splenik Işınlama: 0.1-0.2 Gy.UYARI: Işınlamadan sonra pek çok sitopeni oluşabilir. Splenektomi(dalağın alınması): Birikimin son durumu: Birikimdeki son durum özellikle semptomatik portal hipertansiyon(Esophageal Variceal kanama, asit birikimi,..vs.) tedavi alternatifi TIPS (Transjugular İntraluminal Porto sistemik Şant), dalak ektrameduler hematopoiezis için asıl organdır.Splenektomi sonrasında hastaların % 25-50‟sinde Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 78 Concise Manual of Hematology and Oncology hepatik hematopoiesis ile birlikte hepatomegali gelişir.Eğer splenektomi mümkün değilse : Bu gibi durumlarda portal hipertansiyon ile birlikte intrahepatik obstrüksiyon(tıkanma) varsa, şant/stent‟lerin yerleştirilmesi dikkate alınır. Tedavi Edici Yaklaşım(Klinik Uygulamalar İçinde) Allojenik kemik iliği veya kök hücre transplantasyonu ile myeloablative (kemik iliğiaktivitesinin azaltılması) tedavisi <50 yaş olan hastalarda yapılır. Tedavinin amacı, kemik iliği fibrozisinin malignant klonlarının çeşitlenmesinin elimine edilmesidir. Deneysel (araştırma ) Aşamasındaki Tedaviler İnterferon-α , TNF- α araştırılmaktadır. inhibitörleri , jenalidomide son zamanlarda klinik uygulamalarda Prognoz: Beklenmeyen nagatif risk faktörleri(R.F): Anemi Yaş>64 yaş Hiperkatabolik semptomlar(kilo fatique(yorgunluk,sürmenaj) Lökopeni( <4,000/µl) veya lökositoz(>30,000/ µl) Blast hücrelerinin dolaşımı≥%1 Karyotip(kromozom diziliminde bozulma, kromozom kaybı veya hasarı) oluşumunda yüksek risk(+8, 12p-) kaybı, ateş, gece terlemeleri, belirtilmemiş Risk Kategerilerine Göre Ortalama Yaşam Sürdürebilirliği Risk Kategorileri Risk Faktörleri(RF) Ortalama yaşam(yıl) Düşük risk Orta risk Yüksek risk RF yok 1 RF ≥ 2 RF ≥ 10 <3 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 79 Concise Manual of Hematology and Oncology KAYNAKLAR 1.Arana-Yi C Quintas-Cardama A, Giles F. Ve ark.Advances in the therapy of chronic idiopathic myelofibrosis. Oncologist 2006; 11:929-43 2.Barosi G, Bergamaschi G, Marchetti M ve ark. JAK2 V617F mutational status predicts progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis. Blood 2007;110:4030-6 3.Cervantes F Modern manegement of myelofibrosis. Br J Haematol 2005;128:585-92 4.Ciurea SO, Merchant D, Mahmud N ve ark. Pivotal contributions of megakaryocytes to the biology of idiopathic myelofibrosis. Blood 2007;110:986-993 5.Henessy BT, Thomas DA, Giles FJ ve ark. New approaches in the treatment of myelofibrosis. Canser 2005;103:32-43 6.Papageorgiou SG, Castleton A, Bloor A ve ark. Allogenic stem cell transplantation as treatment of myelofibrosis. Bone Marrow Transplant 2006;38:721-7 7.Tefferi A, Thiele J, Orazi A ve ark. Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recomendations from an adhoc international expert panel.Blood 2007;110:1092-7 1.http://www.myelofibrosis.net Myelofibrosis Network 2.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000531.htm PMF, Medline Plus 3.http://www.emedicine.com/med/topic78.htm E-medicine Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 80 Concise Manual of Hematology and Oncology Prolenfositik Lösemi (PLL) Tanım: Lenfositik hücrelerin klonal büyümesi ile düşük derecede lösemik lenfoma. Olguların %80'inde prolenfositik lösemi, %20'sinde ise T-PLL görülür. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91.3 Epidemiyoloji: İnsidans: KLL olgularının %10'u. Olguların çoğunda diyagnoz yaşı > 70, dağılım erkek:kadın= 2:1. Patojenez: Neoplastik prolenfositlerin özellikleri CD19, CD20, CD22 ile B-prolenfosit (B-PLL) tipi ekspresyonu; CD5, CD11c, CD23, CD103 için negatif; yüksek surfas immunoglobulin ekspresyonu (IgM, bazen IgD) CD2, CD5, CD7 ile T-prolenfosit (T-PLL) ekspresyonu; CD1, TdT için negatif, olguların %75‟inde CD+4, %20‟sinde ise CD8+. Sitogenetikler / Moleküler Genetikler: Hastaların %75‟inde karyotipik aberasyonlar: Hastaların %60‟ında 14q+, t(11;14) (q13;q32) yada inv(14) Diğer aberasyonlar: trizomi 12, 6q- delesyonu, t(6;12)(q15;p13) translokasyonu Patoloji: Kan yayması Lenfosit maturasyonunun farklı aşamaları ile lenfositozis. > % 55 prolenfositler (belirgin nükleoli ile immatür görünen hücreler) Kemik İliği İmmatür lenfosit popülasyonu ile > %30 infiltrasyon Normal hematopoezin artan supresyonu Sınıflandırma: WHO sınıflandırması (2001): malignan B-hücre yada T-hücre non-Hodgkin lenfoması (B-PLL, T-PLL) Semptomlar: Splenomegali, abdominal semptomlar: %75-95 Anemi: %70 Trombositopeni: %70 Lenfositozis, genelde > 100,000/µl: %65 Morarma, kanama, peteşiler Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı T-PLL ile: lösemik cilt infiltrasyonu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 81 Concise Manual of Hematology and Oncology Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene: Splenomegali, lenf nodu statüsü, hemoraji belirtileri, enfeksiyon belirtileri, cilt (infiltrasyonu) Laboratuvar Testleri Diferansiye ile kapsayan tam kan sayımı, retikülositler; kan simiri prolenfositler ile morfoloji karakteristiklerini gösterir, muhtemelen anemi ve trombositopeni. Elektrolitler + üre, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, ve CRP kapsayan rutin laboratuvar testleri İmmünoloji: nicel serum immunoglobulin düzeyi, immunoelektroforez: hipogamaglobulinemi, monoklonal gammopati Tavsiye edilen: Yüzey belirteç analizi: periferal kan lenfositlerinin FACS-analizi: CD5 negatif (→ DD:KLL) Kemik İliği Sitolojisi ve Histolojisi: İmmatür lenfosit popülasyonu infiltrasyonu, normal hematopoez supresyonu Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Ayırıcı Tanı: Lenfatik hastalıklardan kaynaklanan splenomegali, özellikle KLL, saçaklı hücreli lösemi, immunocytoma, mantle hücreli lenfoma Akut lösemi Komplikasyonlar: Eğer lökositoz > 200,000/µl, lökostaz → sitaferez tarafından lökosit azaltılması önerilir. Tedavi Konsepti 1. KLL ile karşılaştırıldığında kötü prognoz daha agresif yaklaşımı gerektirir. Kortikosteroid ile/yada olmayan alkilleyici ajanlar sadece %20 remisyon oranlarına ulaşabilirler. Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA), pentostatin yada antrasiklinlerle protokollar (CHOP) ilk seçenek tedavisinde kullanılırlar. 2. Alemtuzumab (monoklonal antibodiden CD52‟ye) etkinlik gösterir. 3. Semptomatik splenomegali olgularında/ hipersplenizm: splenektomi, uygulanabildiği yerde splenik irradyasyon 4. Dikkat: Lenfosit sayısı yüksek olan hastalarda, kemoterapi tümör lizis sendromuna neden olabilir → yeterli hidrasyon, alkalileştirme, allopurinol verilmesi. 5. Daha genç hastalarda (<60 yaş): yüksek doz kemoterapi ve allojenik transplantasyon değerlendirilmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 82 Concise Manual of Hematology and Oncology Prolenfositik Lösemi Tedavisi: B-hücre prolenfositik lösemi (B-PLL) T-hücre prolenfositik lösemi (T-PLL) purin analogları, alkilleyici ajanlar, CHOP, alemtuzumab alemtuzumab, muhtemelen kemoterapi relaps/ seyir relaps/seyir uygulanabilirse Allojeneik transplantasyon ile yüksek doz kemoterapi Kemoterapi Protokolları "2-CDA"→ Protokol 11.5.7 0.14 mg/kg/gün 2-CDA 29. gün diğer döneme başla Gün 1-5 i.v. "Fludarabine/Cyclophosphamide"→ Protokol 29. gün diğer döneme başla 11.5.3 i.v. 30 mg/m2/gün Gün 1-3 Fludarabine Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün "FCR" → Protokol 11.5.4 375 mg/m2/gün Rituximab 2 i.v. i.v. Gün 1-3 22. gün diğer döneme başla Gün 1 Fludarabine 30 mg/m /gün i.v. Gün 2-4 Cyclophosphamide 300 mg/m2/gün i.v. Gün 2-4 "CHOP" → Protokol 11.4.2 750 mg/m2/gün Cyclophosphamide Doxorubicin 2 50 mg/m /gün 2 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2 mg Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 83 Concise Manual of Hematology and Oncology "Alemtuzumab" → Protokol 11.5.6 3 mg/m2/gün Alemtuzumab 2 s.c. 28. gün diğer döneme başla Gün 1. Hafta 1 Alemtuzumab 10 mg/m /gün s.c. Gün 2, Hafta 1 Alemtuzumab 30 mg/m2/gün s.c. Gün 3, Hafta 1 s.c. Gün 1,3,5 Hafta 2-13 Alemtuzumab 2 30 mg/m /gün Prognoz: Mediyan survival: B-PLL 3 yıla kadar, T-PLL 6-8 ay. Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası kan sayımı, palyatif tesbitde: semptoma bağlı yaklaşımlar Prognoz: Ortalama yaşam süresi B-PLL‟ de3 yıla , T-PLL‟de 6-8 ay kadar olabilir. Takip Kan Sayımları , semptomlara bağlı destekleyici tedavi Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 84 Concise Manual of Hematology and Oncology Multipl Myelom Tanım: Ölümcül derecede farklılaşmış B-lenfositlerinin (plazma hücrelerinin) klonal ekspansiyonu; monoklonal immünoglobulin (paraprotein), osteoliz, renal disfonksiyon ve immünodefisiyans ile karakterize edilir. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C90.0 Epidemiyoloji: İnsidans 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl; > 60 yaş: 8 olgu/100,000/ yıl. Teşhisteki mediyan yaş 65, erkek:kadın = 3:2. Patojenez: Risk Faktörleri Patogenetik faktörler henüz belirlenememiştir. Muhtamel faktörler ise: İyonizan radyasyon Kronik antijen ekspozisyonu, virüsler (KSHV: Kaposi sarcoma-herpes virüsü ile bağlantılıdır) Kimyasallar: ağır metal, organik solvent, benzin Moleküler/Genetik Anormallikler Olguların > % 50‟sinde kromozom aberasyonları bulunabilir. Özellikle etkilenenler ise kromozom 14 [immunoglobulin loküs, t(11;14), t(4;14)], 13 (del 13q14), 11 (bcl-1, cyclin D) yada 8 (c-myc). Patoloji: Myelom Hücrelerinin Özellikleri Monoklonal immünoglobulinlerin (“paraproteinler”) üretimi : IgG, IgA, IgD (IgM, immunocytoma) Düşük proliferasyon indeksi CD38, CD 138, aberrant CD56, CD 126, CD221, κ yada λ ekspresyonu İnterlökin 6 (IL-6) ve IL-6 reseptör ekspresyonu Osteoklastları uyaran faktörlerin (IL-1β, TNFβ, IL-6) ekspresyonu → osteoliz “Non-sekretuvar” multipl myelomların % 1-5'inde → paraprotein salgılanması yoktur. Periferik Yayma İlerlemiş hastalık: anemi, trombositopeni, granülositopeni İmmünoglobulinler ve adezyonlarla eritrosit kaplanması → pseudohemagglutination Nadiren kan lenfositozis (plazma hücre lösemisi) ve malignan plazma hücre dolaşımı varlığı (olguların < %5‟inde) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 85 Concise Manual of Hematology and Oncology Kemik iliği Klonal plazma hücre ekspansiyonu (perinükleer halo ile merkezdışı nükleus) Difüz yada fokal büyüme (plazma hücre yuvaları) Sınıflandırma: Myelom Çeşitleri Paraprotein çeşitlerine göre sınıflandırma Sıklık % 55 % 25 Nadir % 20 < % 1-5 Cins IgG myelom IgA myelom IgD, IgE, IgM myelom κ -/ λ - hafif zincir myelom (Bence-Jones myelom) Non-sekretuvar myelom Benign ve malign çeşitler Monoklonal gammopathy belirlenmemiş signifikansı (MGUS) Ağrısız myelom “Smoldering” myelom POEMS sendromu (Polinevropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonal protein, Deri değişikliği) Plazma hücre lösemisi Soliter myelomu, ekstameduller myelom = plazmositom Durie ve Salmon Evreleme Sistemine Göre Sınıflandırma (1975) Aşama I Hemoglobin > 10g/dl Tanım Mediyan Survival (yıl) >5 II III Ca2+ < 12 mg/dl (normal) Ya hiç yada sadece bir tek osteolitik lezyon Düşük M-gradiyent (paraprotein): IgG < 5g/dl, IgA < 3g/dl yada ürinde hafif zincir (Bence-Jones protein) < 4g/ 24 h Aşama I yada III değil Hemoglobin < 8.5 g/dl A Ca2+ > 12 mg/dl ≥ 2 osteolitik lezyon Yüksek paraprotein sentez: IgG > 7 g/dl, IgA > 5g/dl yada yada ürinde hafif zincir (Bence-Jones protein) > 12g/24h Creatinineserum < 2 mg/dl B Creatinineserum > 2 mg/dl 2.5 - 4 1-2 <1 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 86 Concise Manual of Hematology and Oncology Uluslararası Evreleme Sistemine Göre Sınıflandırma (ISS) Aşama Tanım I β2-MG < 3.5 mg/l, albumin ≥ 3.5 g/dl II Aşama I yada III değil III β2-MG ≥ 5.5 mg/l Mediyan Survival (yıl) >5 3.7 2.4 β2-MG β2-mikroglobulin Semptomlar: Erken aşamalarda genelde asemptomatik yada tesadüfen teşhis edilir. Yüksek aşamalar ise osteoliz, paraprotein sentez, ve kemik iliği infiltrasyonunun sebep olduğu semptomlarla karakterize edilir. Osteoliz, kemik ağrısı, spontan kırıklar: hastaların % 70'inde Anemi, solgunluk, yorgunluk, performans düşüklüğü: % 40-60 Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri: % 20-50 Trombositopeni, hemoraji (peteşiyal cins): % 15 Granülositopeni, antibadi yetmezliği, enfeksiyonlara karşı duyarlılık: % 15 Kalp yetmezliği (amiloidoz ) % 10 Görme bozukluğu, kasılma nöbetleri, periferal nöropati: % 5-10 Hipervizkozite sendromu, perfüzyon anormallikleri: < % 5 Kilo kaybı, yüksek ateş, gece terlemeleri: < % 5 Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene Fiziksel yüksekliği, kompresyon kırığı belirtilerini / vertebral organların tahribini, karpal tünel sendromunu,ve amiloidozi kapsayan anamnez. Deri, lenf nodu statüsü, spleen/karaciğer, kanama belirtileri ve enfeksiyon belirtilerine karşı fiziksel muayene. Laboratuvar Testleri Diferansiyeli tam kan sayımı Elektrolitler, Ca2+, serum kreatinin,üre, ürik asit, bilirubin, albumin, LDH, CRP, ESR ↑, ve β2-mikroglobulin ↑ kapsayan rutin laboratuvar testleri Toplam serum protein ↑, serum protein elektroforez, immünofiksasyon, monoklonal paraprotein (“M- gradiyent “) tesbiti Olguların %60‟ında üriner protein, üriner protein elektroforezi (“M-gradiyent”), üriner hafif zincir (“Bence-Jones proteinüri”) tesbiti Serum hafif zincir tesbiti (son zamanlardaki mevcut deneylerle), serum analizi üriner analizden daha sansitiftir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 87 Concise Manual of Hematology and Oncology Nicel immünoglobulin seviyesi belirlenmesi, immünoelektroforez, serum viskozite (gerekirse) Histoloji Kemik iliği sitolojisi, histolojisi ve sitogenetikleri Şüphelenilen amiloidoz durumlarında: muköz membran biyopsisi, ekokardiyografi Tarama Röntgen (lateral skül, lateral omurga, humerus, pelvis, femur): osteoliz yada aksiyel iskeletin difüz osteoporozu, birçok osteolitik skül lezyonları (punched-out skül) Osteolize bağlı şüphelenilen risk faktörleri (spinal kolon): CT/ MRI / PET Not: Kemik taramaları multipl myelomun/osteolizin kesin teşhisini sağlamaz. Olası nefrotoksisite nedeniyle iyodin içeren kontrast maddelerden uzak durulmalıdır. Multipl Myelom: Tanı Kriterleri Temel kriterler: 1. Doku biyopsisindeki multipl myelomun histolojik kanıtı 2. Kemik iliği: > % 30 plazma hücreleri 3. Serumda monoklonal paraprotein: IgG > 35 g/d, IgA > 20 g/l, ürin: κ – yada λ- hafif zincirleri ( Bence-Jones proteinleri) > 1 g/ 24 h İkincil kriterler: A. B. C. D. Kemik iliği: % 10-30 plazma hücreleri Monoklonal paraprotein tesbiti (“temel kriterlerdekinden” nicesel olarak daha az) Osteolitik kemik lezyonları Antibodi yetmezliği: IgM < 0.5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6 g/l “Multipl Myelom” teşhisi en az aşağıdakilerden birini gerektirir: 1 temel kriter + 1 ikincil kriter: 1+B, 1+C, 1+D, 2+B, 2+C, 2+D, 3+A, 3+C, 3+D 3 ikincil kriter: A+B+C, A+B+D Belirlenmemiş Signifikansın Monoklonal Gammopatisi (MGUS) : Tanı Kriterleri Kemik iliği: % 10 plazma hücreleri Serumda monoklonal paraprotein < 30 g/l Multipl myeloma bağlı organ fonksiyonlarında imperman olmayışı, osteoliz görülmemesi B- hücre proliferasyonu yada hafif-zincir hastalığı kanıtı bulunamaması “Smoldering” Multipl Myelom (SMM): Tanı Kriterleri Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 88 Concise Manual of Hematology and Oncology Kemik iliği: > % 10 plazma hücreleri Serumda monoklonal paraprotein >30 g/l Bir kaç semptomla smoldering hastalığı alanı Ayırıcı Tanı: CLL, B-NHL (Waldenström hastalığ hastalığınıda kapsar) Kronik inflamatuvar hastalığı Diğer osteoliz, osteoporoz nedenleri, diğer tümörler tarafından kemik iliği infiltrasyonu Komplikasyar: Patolojik kırıklar Antibodi eksikliği sendromu → tekrarlayan enfeksiyonlar Hipervizkozite sendromu → akciğer ,CNS ve böbrek malperfüzyonu Hiperkalsemi → yorgunluk, letarji, sersemlik, bulantı, kusma, poliüri, polidipsi, konstipasyon, kas ağrıları, kardiyak aritmi İkincil amiloidoz (monoklonal proteinlerin bırakımı, özellikle hafif-zincirlerin)→ kalp yetmezliği, renal fonksiyon bozukluğu, polinöropati Renal disfonksiyon/ akut böbrek yetmezliğinin sebepleri: paraprotein bırakımı (özellikle hafif-zincirler), amiloidoz, hipervizkozite, enfeksiyonlar, hiperkalsemi, hiperürisemi, tümör infiltrasyonu, glomerülonefrit, nefrotik sendromu Polinöropati: genelde IgM antobodileri myelin- ilgili glikoproteine karşı (MAG) Koagülasyon faktörlerine karşı otoantibadilerin sebep olduğu kanamalar, soğuk aglutinin (IgM), hemolizin Amiloidoz Tanım: Fibrillar proteinlerinin (amiloid) abnormal bölgesel yada genellenmiş ekstraselüler birikimi. Amiloid birikimleriyle organ fonksiyonlarında bozulmalar görülebilir. Genellenmiş amiloidoz: plazma hücreleri hastalığıyla immünoglobuline bağlı amiloidoz (AL); kronik inflamatuvar hastalıklarıyla amiloid A (akut aşama protein), amiloidoz (AA) ; değişik familyal amiloidoz çeşitleri (AF) Bölgesel amiloidoz: Alzheimer hastalığında, şekerli diyabet cins II, yada tiroid bezinin medüller kanseri Klinik Semptomlar: Bazı organların konsekütif organ disfonksiyonlarla amiloid bırakımı. Tedavi Seçenekleri: Melphalan + prednisolone p.o., yüksek doz dexamethasone + interferon – α, Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 89 Concise Manual of Hematology and Oncology yüksek doz melphalan ve otologöz kök hücre transplantasyonu. Multipl Myelom Tedavisi Soliter plazmositom Multipl Myelom Aşama I radyasyon Aşama II-III kemoterapi ≥ 65 yaş hd Cx + otologöz Tx/ allojenik Tx alkilleyici ajanlar ± novel ajanlar hd Dexa gözlem kültür otologöz PBSC (araştırmalar) relaps < 65 yaş ilerleme denemeler relaps konvan. Cx konvansiyonel Cx konvansiyonel Cx yada hd Cx + Tx Aşama II - III 'e Tedavi otologöz hd Dexa, Thal, Bort, Len, alkilleyici ajanlar Cx kemoterapi, hd yüksek-doz, Tx transplantasyon, Dexa dexamethasone, Thal thalidomide, Bort bortezomib, PBSC periferal kan kök hücreleri, Len lenalidomide Tedavi Konsepti 1. Konvansiyonel terapiler multipl myelom için küratif tedavi seçeneği değildir. Terapi hastalığın aşamasına, ve hastanın yaşına göre ayarlanmalıdır. < 70-75 yaşındaki hastalarda yüksek doz kemoterapi ile otologöz transplantasyonu düşünülmelidir. 2. Başlangıç aşamalarında terapi gösterilemeyebilir, ve bu durum birkaç yıl için asemptomatik kalabilir.Kemoterapi için belirtiler CRAB‟ı kapsar = C: hiperkalsemi, R: renal yetmezlik, A: anemi, B: kemik hastalığı; özellikle: - Myelom- renal yetmezliğe bağlı (aşama IB, IIB, IIIB, Bence-Jones proteinüri) - Hastalığın ani ilerlemesiyle Aşama II - Aşama III - Anemi < 10 g/dl - Osteoliz, kompresyon kırığı ile osteonekroz Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 90 Concise Manual of Hematology and Oncology - Semptomatik hipervizkozite Amiloidoz Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar ( > 2 vaka /ay) Konvansiyonel Kemoterapi Durie ve Salmon Aşama I ve MGUS: Tedavisi yoktur ( alkilleyici ajanlarla erken girişimi ikincil MDS/AML riskini yükseltir, tedaviye daha sonra başlama teröpatik sonucu ve prognozu azaltmaz. Durie ve Salmon Aşama II / III Alkilleyici ajanlar olan melphalan ve cyclophosphamide‟ ın prednisolone ile karışımı etkili tedavi yöntemlerindendir. Melphalan kök hücrelere toksiktir ve, yüksek doz kemoterapi düşünüldüğünde kök hücre mobilizasyonu/ kültürü öncesi verilmemelidir. Daha yaşlı hastalarda standart tedavi her 4-6 haftada verilen ve 3 dönem sonra yanıtı değerlendirilen melphalan + prednisolone (MP, Alexanian) tedavisidir. Tepki oranı: % 40 mediyan remisyon süreci: 2 yıl, mediyan toplu survival oranı 3 yıldır. Thalidomide, lenalidomide ve bortezomib gibi novel ajanlar ağızdan verilen melphalan ve prednisone ile ilk seçenek terapisi olarak çalışılır. İdame tedavisi survivalı etkilemez. Dikkat: Radyoterapi sürecinde alkilleyici ajanlar kullanılmamalıdır. Daha genç hastalarda genellikle yüksek doz terapi ile otologöz transplantasyonu önerilir. Başlangıçtaki sitoredüksiyon için VAD, IEV yada yüksek doz dexamethasone kullanılır. Yüksek doz dexamethasone ± antrasiklinler yada VAD başlatma tedavisi olarak kök hücre mobilizasyonu öncesi kullanılmalıdır. Yeni tedavi seçenekleri (bortezomib, thalidomide, ve lenalidomide) tek ajan çalışmaları tarafından onaylanmıştır ve klinik denemelerde birleştirilmiş tedavi olarak değerlendirilir. Kemoterapi Protokolları "MP" (Alexanian) → Protokol 11.7.1 8 mg/m2/gün Melphalan Prednisolone 29. gün diğer döneme başla (-d43) p.o. Gün 1-4, aç karnına yada 15 mg/m2/gün i.v. Gün 1 2 i.v. Gün 1-4 postprandiyal 60 mg/m /gün Melphalan dozu yan etkilere ve tedaviye cevap verme oranına her dönem % 20 artırılır VAD → Protokol 11.7.3 0.4 mg absolut Vincristine c.i.v. 43. gün diğer döneme başla Gün 1-4, 24h devamlı infüzyon Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 91 Concise Manual of Hematology and Oncology Doxorubicin Dexamethasone 9 mg/m2/gün 40 mg absolut c.i.v. p.o. Gün 1-4, 24h devamlı infüzyon Birinci dönem: gün 1-4, 9-12, 17-20 Sonraki dönemler: gün 1-4, 17-20 Vincristine ve doxorubicin'in sadece merkezi venöz yoluyla devamlı intravenöz infüzyonu "hd DEXA" → Protokol 11.7.2 40 mg absolut Dexamethasone 36. gün diğer döneme başla p.o. Birinci dönem: gün 1-4, 9-12, 17-20 Sonraki dönemler: gün 1-4, 17-20 Dikkat: Enfeksiyonlar → baktrim profilaksi, steroitler özellikle daha yaşlı hastalarda yan etkilere neden olabilir, tansiyon, mide ülserleri, psikozlar "IEV" → Protokol 13.1.6 < 60 100 mg/m2/gün Epirubicin 150 mg/m2/gün Etoposide phosphate 2,500 mg/m2/gün Ifosfamide i.v. i.v. i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1 Gün 1-3 Gün 1-3 Yeni Tedavi Yaklaşımları Bortezomib: hastalığı tekrarlayan yada tedaviye cevap vermeyen hastaların % 35'inde proteasome inhibitörü, monoterapi yanıtı (CR + PR); % 85-90‟a kadar ise dexamethasone ile ilk seçenek tedavisi olarak verilir. Temel yan etkiler: trombositopeni, polinöropati (protokol 11.7.7, 11.7.8) Thalidomide: 100-200 mg/gün p.o.: antiproliferasyon ve anti-angiogenic etki, IL-6 inhibisyonu. Yanıt oranı: hastalığı tekrarlayan yada tedaviye cevap vermeyen hastaların % 30‟unda, dexamethasone ile karıştırıldığında ise % 60. Temek yan etkiler yorgunluk, polinöropati, konstipasyon, tromboembolik vakalar, ve deri değişimi. Düşük doz heparin ile profilaksi daha az tromboembolik riskler için önerilir. Dikkat: Gebelik döneminde kullanmayınız (protokol 11.7.6, 11.7.10) Lenalidomide: Azaltılmış toksisite ile thalidomide analogu. Diğerleri: VEGF inhibitörleri, arsenik trioksit, TNFα inhibitörleri. Otologöz Kök Hücre Transplantasyonu ile Yüksek Doz Kemoterapi (PBSCT) Tek bir otologöz kök hücre transplantasyonu remisyon oranlarının ve uzatılmış genel survival (5 yıl survival: % 30-50) oranlarının artışına yol açar, ancak genelde küratif değildir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 92 Concise Manual of Hematology and Oncology Otologöz PBSCT ile tekrarlanan yüksek doz kemoterapi imkanı güncel denemelere tabidir. Yüksek doz kemoterapi: melphalan: ≤ 70 yaşındaki hastalar için: 200 mg/m2 i.v., > 70 yaşındaki hastalar yada organ fonksiyonları bozulmuş hastalar için: 140 mg/m2 i.v. Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu ile Yüksek Doz Kemoterapi (PBSCT) Seçilen hastalar için (en fazla 60-70 yaş), allojenik PBSCT imkan dahilinde küratif seçenektir (multipl myelom hastalarının %20-30'unda muhtemelen aktif). Graft-karşı-myelom etkisinin faydaları gösterilmiştir. Allojenik transplantasyon hastalığın erken dönemlerinde uygulanmalıdır. Daha sonraki aşamalarda, rezistans oluşumundan kaynaklanan daha yüksek relaps oranları beklenir. Günümüzdeki araştırmalar yüksek riskli hastalarda (13q14 delesyonu) otologöz transplantasyonu sonrası allojenik transplantason olasılığını ve otologöz PBSCT uygulandıktan sonraki farklı idame yaklaşımlarının etkisini araştırmaktadır. Radyoterapi Kemik Plazmositom Tedavisi Radyoterapi ≥ 45 Gy. Ek radyoterapi sadece persistant paraprotein ve relaps durumlarında uygulanmalıdır. Mediyan survival 10 yıldır. Praproteinlerin tamamen yok olması (birkaç ay alabilir) kusursuz prognoz teşkil eder: mediyan survival 20 yıl, %75 relaps görülmeden. Primer Ekstrakemiksel Plazmositom Tipikal bölgeler: nazofarenks, paranasal hava sinüs, akciğer,dalak, böbrekler, mide 35 Gy radyoterapi; 10- yıl survival > % 70. Destekleyici Tedavi Erken destekleyici tedavi uygulaması komplikasyon oranlarını düşürebilir ve myelom hastalarının yaşam kalitesini artırır: Osteolizli hastalarda ağrı kontrolü/difüz osteoporoz: analjezikler, palyatif radyoterapi Semptomatik osteoliz / kırık riskleri: lokal radyoterapi, ortopedik tedavi; patolojik kırık sonrası: sürjikal stabilizasyon + radyoterapi Hiperkalsemi tedavisi: %0.9 saline, günlük 2,000-3,000 ml, zoledronate 4 mg yada pamidronate 60-90 mg i.v., prednisolone 100 mg i.v.; gerekirse, kalsitonin, diyaliz, furosemit. Dikkat: bisphosphonate- endüklenen osteonecrosis. Enfeksiyon tedavisi: erken antibiyotik / mantarkıran kullanımı; eğer enfeksiyon tekrarlarsa ve antibodi eksikliği sendromu görülürse: immunglobülin (10g) Hipervizkozite sendromu: plazmaferez Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 93 Concise Manual of Hematology and Oncology Bisfosfonatlar, örneğin, zoledronate, ibandronate, pamidronate: osteoklast inhibitörleri özellikle kemik komplikasyonları oranını düşürür; teşhis edildikten sonra profilaktik yönetim: örneğin, zoledronate 4 mg i.v., pamidronate 60-90 mg i.v., 1 yılda her ayda bir defa, sonra her 3 ayda, çene osteonekrozunu önlenmesi için sabit yada bisfosfonatlarda kemik lezyonu durması yoktur. Hiperürisemil: üriner alkalileşme, allopurinol, muhtemelen rasburicase Dikkat: steroid nitelikli olmayan anti-inflamatuvarlar, aminoglikozitler gibi nefrotoksik ilaçlar yada kontrast maddeler kontrendikedir. Tedavi Değerlendirmesi: Yanıt Sınıflandırması (EBMT Kriteri) Tam Remisyon (CR) Serum yada ürin: En az 6 hafta boyunca monoklonal protein (immünofiksasyon ve rutin elektroforez) saptanamaz. Kemik iliği (BM) : < %5 plazma hücreleri, genişlemeyen statik osteolitik lezyonlar. Yumuşak doku belirtilerinin tamamlanmış regresyonu. Kısmi Remisyon (PR) Serum: En az 6 hafta boyunca paraprotein düzeyinde > %50 azalma. Ürin: 24-h ürinde hafif zincirin > %90 azalması yada en az 6 hafta boyunca < 200 mg/ 24 h. Sabit osteolitik lezyonlar. Non- sekretuvar myelom: en az 6 hafta boyunca BM‟deki plazma hücrelerinin > %50 azalması. Minimal Remisyon (MR) Serum: En az 6 hafta boyunca paraprotein düzeyinde %25-49 azalma. Ürin: en az 6 hafta boyunca 24-h ürinde hafif zincirin %50-89 azalması. Non- sekretuvar myelom: en az 6 hafta boyunca BM‟deki plazma hücrelerinin %25-49 azalması. Değişiklik Yok (NC) PR ve MR kriterleri gerçekleşmemiştir. Okumalar: en az 3 ay boyunca sabit plato ± % 25. İlerleyen Hastalık (PD) Serumda yada ürinde M-proteinlerinin çoğalması; hafif zincirlerin konsantrasyonunda > % 25 artış. BM: plazma hücreleri sayısında > %25 artış yada %10 absolut BM infiltrasyonu.Yeni osteolitik lezyonlar yada eski lezyonların yayılması. Yeni yumuşak doku belirtileri yada eski lezyonların boyutunda büyüme. Prognoz: Prognostik Faktörler Kötü prognozla ilgili faktörler: Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 94 Concise Manual of Hematology and Oncology İleri derece hastalık ( daha fazla atipikal plazma hücreleri, anemi, renal bozukluk, ve trombositopeni) Β2-mikroglobülin ↑, CRP ↑, albumin ↓ Sitogenetik aberasyonlar: del 13, t(4;14), t(14;16), p53 delesyonu > 70 yaş Plazma hücre lösemisi Yaşam süresi Mediyan survival: 3-5 yıl, 5-yıl survival: % 25-30 Mediyan survival hastalığın aşamasınada bağlıdır (yukarıdakilere bakınız): aşama I: > 5 yıl, aşama II: 2.5 – 4 yıl, aşama III: 1-2 yıl. Tedavi Sonrası Takip: MGUS ve multipl myelom hastaları: kan sayımı, toplam protein ve paraprotein düzeyiyle her 3 ayda takip edilmelidir. MGUS hastalarının yaklaşık %25'i 15 yıl içinde multipl myelom geliştirirler, ancak risk/yıl %1 kadar düşük bir orandadır. Hafifletici terapi: semptomlara bağlı yaklaşım Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 95 Concise Manual of Hematology and Oncology Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 96 Concise Manual of Hematology and Oncology Lenfomalar Hodgkin Hastalığı (Hodgkin Lenfoması) Tanım: Lenfatik sistemin malignan hastalığı, histolojik olarak az sayıda tümörlü hücrelerle (“Hodgkin hücreleri” ve multinükleer “Reed-Sternberg hücreleri”) ve granülomatöz dokuyla (“lenfogranülomatoz”) karakterize edilir. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C81 Epidemiyoloji: İnsidans: 2-4 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl. Dağılım erkek:kadın=1.4 : 1; iki yaş zirvesi: 20-30 yaş (özellikle nodüler-skleroze tipler) ve > 60 yaş. Patojenez: Etyoloji Hodgkin hastalığının patogenetik nedenleri henüz tam olarak çözümlenemiştir. Olası nedenler olarak tartışılan konular: EBV ile enfeksiyon (Epstein-Barr virüsü, Hodgkin hücrelerinde monoklonal EBV genom bulunmuştur) Retroviral enfeksiyon → disfonksiyonel apoptoz? Patoloji: Hodgkin Lenfoması Histolojik Alt Türleri: REAL Sınıflandırması Hodgkin lenfoması, daha fazla belirtilmemiş Klasik Hodgkin lenfoması Nodüler skleroz tip 1 ve tip 2 (NSHD), olguların % 60-80'I Karışık selülarite tip (MCHD), % 15-30 Lenfosit olmayan tip (LDHD), < % 1 Lenfosit-zengin klasik tip (LRHD), % 5 Hodgkin hastalığının özelliklerini taşıyan lenfoma, anaplastik büyük hücre lenfoma Lenfosit-predominant Hodgkin Lenfoma (LPHD, paragranulom), % 5 Nodüler paragranulom Nodüler ve difüze paragranulom Difüze paragranulom Terapi sonrası ya da uzun süren hastalık sürecince alt türlerin birbirine dönüşümü mümkündür. Konum ve Dağılım: Temel konum: servikal > mediyastinal > infradiyafragmatik Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 97 Concise Manual of Hematology and Oncology Progresyon: lenfatik organlara ilk lenfojenik yayılım, yada bölgesel invazyon (ekstranodal belirti), daha sonra hematojenik yayılım (karaciğer, kemik iliği) Histoloji: Çoğunlukla lenf nodülü jerminal merkezindeki B-hücrelerinden kaynaklanan Hodgkin ve Reed-Sternberg hücrelerinden oluşan neoplastik hücre popülasyonu. Özellikleri: Hodgkin hücreleri: merkezdışı nükleus ve belirgin nükleolus ile patognomonik olmayan mononükleer blast hücreleri Reed-Sternberg hücreleri: Hodgkin hücrelerinden oluşan birkaç büyük eozinofilik nükleoli ile mutlinükleer dev hücreler, patognomonik (teşhisi koyan) “Renkli” histoloji, granülomlar İmmünohistoloji: Klasik Hodgkin lenfoması: CD3, CD15, CD20 +/-, CD30, LMP-1 ekspresyonu (CMV enfeksiyonu tespiti yada dışlaması) LPHD: CD3, CD20, CD21, Oct2, immünoglobulin-J-zincir, (CD30 ve 15 negatif) Moleküler Genetik ve İmmünolojik Alterasyon Olguların %35-45'inde kromozomsal aberasyonlar Olguların %10-20‟sinde immünoglobulin T-hücre reseptör genlerinin yeniden düzenlemesi Bazı Hodgkin hücrelerinde t(14;18) translokasyonu algılanabilir hücresel bağışıklık düşüklüğü (T- hücresel yetmezliği): enfeksiyonlara suseptibilite artışı (virüs enfeksiyonları, mantar enfeksiyonu, tüberküloz), vaksinasyona düşük yanıt, negatif tüberkülin reaksiyonu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 98 Concise Manual of Hematology and Oncology Sınıflandırma: Ann Arbor Sınıflandırmasına Göre Aşamalar Aşama I II III IV Tanım Tek bir lenf nodülü rejyonu (I N) tutulumu yada tek bir bölgesel ekstranodül yeri (I E) Diyaframın aynı tarafında 2 yada daha fazla bölgede lenf nodülü tutulumu (II N) ve/veya bölgesel ekstranodül yeri (II E) Diyaframın her iki tarafındada lenf nodülü tutulumu (III N) ve/veya bölgesel ekstranodül yeri (III E) Bir yada daha fazla ekstralenfatik organın lenf nodülü tutulumuyla yada olmadan yayılmış tutulumu A/B A B Genel semptomlar yoktur. Genel semptomlar: ateş > 38°C, ıslatan gece terlemeleri (kıyafet değişimini gerektirecek kadar), son 6 ayda %10'dan fazla kilo kaybı Lenfatik dokular: lenf nodülü, dalak, timus, nazofarinksın lenfoid halkası Kesin Teşhis ve Organ Tutulumu Sembol CS/PS CS PS Organ Sembolü D E H L M N O P S Özellik Kesin Teşhis Sadece klinik evreleme (laparotomisiz) İnvazif tanısal ölçüm sonrası patolojik evreleme Organ tutulumu kalıbı Cilt Ekstranodül tutulumu Karaciğer Akciğer Kemik iliği Nodlar Kemik Plevra Dalak Ekstranodül Tutulumu: ekstralenfatik dokunun bölgesel tutulumu (etkilenen lenf nodülünün direk invazyonundan yada lenfojenik/hematojenik yayılımdan kaynaklanır). İki yada daha fazla ekstralenfatik tutulum yeri II ve III aşamalarıyla uyuşabilir. Bu aşamalar “E” sembolüyle belirtilir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 99 Concise Manual of Hematology and Oncology Bulky Hastalığı Kitlesel lenf nodülü tutulumu ≥ 5 cm diyametresinde yada bir aksiste ≥ 5 cm ölçüsünde konglomerat tümor bulunması. ≥ 5 cm diyametresinde mediyastinal tumor Costwold aşama sistemi: kitle tümör boyutuyla tanımlanır ≥ 10 cm Semptomlar: Genel Semptomlar: Eğer aşağıda belirtilen genel semptomlardan bir yada daha fazlası bulunursa "B" sembolü I-IV aşamalara eklenebilir. Nedeni bilinmeyen ateş > 38°C (nadir bile olsa tipikal periyodik ateş: “Pel-Ebstein ateşi”) Açıklanamayan gece terlemeleri (gece kıyafeti değişimini gerektirecek kadar) 6 ayda %10'dan fazla açıklanamayan kilo kaybı Lenfadenopati: Başlıca semptomlar: lenf nodüllerinin ağrısız şişmesi (hastaların % 80-90' ında görülür). Kutanöz-glandüler cinsi (özellikle boyun kısmındaki lenf nodülleri, aksiller/inguinal lenf nodülleri ise daha az görülür, hastaların %70'inde) Mediyastinal cinsi (hastaların %10'unda) Abdominal cinsi (hastaların %5‟inde) Diğer Semptomlar Hepatomegali ve/veya splenomegali (hastaların %20‟sinde) Performans düşüklüğü, yorgunluk, anoreksi, pruritus Etkilenen lenf nodüllerinin "alkol ağrısı": genelde kitaplarda bahsedilsede nadir görülür. Genişlemiş retroperitoneal lenf nodlarından kaynaklanan “sırt ağrısı” displasman semptomları / ilgili organların disfonksiyonu (sinir hastalığı, pulmoner tutulum → solunum yetmezliği, ürojenital tutulum → ürinasyon problemleri ve benzeri) Tanı: Hastanın Geçmişi ve Fiziksel Muayene B semptomlarını kapsayan hasta geçmişi Fiziksel muayene: genel durum, cilt, mukoza, ve farinjiyal halka/ tonsiller, lenfadenopati (lenfoma boyutu), hepatosplenomegali, enfeksiyonlar. Laboratuvar Testleri Diferansiyel (simir) ile tam kan sayımı, lenfositopeni (< 1,000/µl) , eozinofili (olguların %30'unda), kemik iliği tutulumuyla anemi, granülositopeni, trombositopeni Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 100 Concise Manual of Hematology and Oncology Elektrolit,serum kreatinin, üre, karaciğer ve renal fonksiyon parametreleri, toplam protein ve protein elektroforezi ve immunglobülini kapsayan rutin laboratuvar testleri. ESR ↑, ürik asit, LDH (hücre turnover artışı ile yükselir) Viral seroloji (CMV, EBV, HIV1/2, hepatit B ve C) Histoloji Not: Histolojik diyagnoz zorunludur. Mümkünse biyopsi ve diyagnoz için inguinal lenf nodları kullanılmamalıdır (yüksek oranda yapay olgu) Lenf nodu histolojisi Kemik iliği ve simiri histolojisi Görüntüleme Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Boyun/ toraks/abdomen CT taraması (gerekirse: göğüs ve abdomen MRI‟ı) Kemik iliği ve/veya iskelet taramasısı ve/veya PET taraması PET (ozitron emisyon tomografi): tedavi sonrası rezidüel lenfomalardaki metobolik aktif ve inaktif dokuların ayrımı Şüpheli bulguların tanımı için daha ileri taramalar İleri Tanısal Ölçümler: Toksisite Değerlendirmesi ECG, ekokardiyogram (isteğe bağlı: ileri diyagnostik ölçümler) Kan gazları analizini kapsayan pulmoner fonksiyon testleri Hormonal statü (TSH, LH, FSH, progesteron, menstrüal geçmiş) Not: Doğru teşhis süreci tedaviye bağlıdır. Sadece fiziksel muayene ve göğüs röntgeni sonrası hastaların % 90‟ı erken etap olarak sınıflandırılmışlardır (aşama I veya II). Yukarda belirtilen gibi kapsamlı teşhis süreci sonrası hastaların %50‟sinden fazlası gelişmiş olgular olarak (aşama III-IV) sınıflandırılırlar. Ayırıcı Tanı: Lenf Nod Büyümelerinin Diğer Nedenleri Non-Hodgkin lenfoması Katı tümörlerden kaynaklanan metastaz (örneğin akciğer kanseri, gastrointestinal, baş ve boyun kanseri) Enfeksiyonlar (örneğin toksoplazmoz, tüberküloz, CMV, EBV, HIV) Sarkoidoz Sistemik lupus eritematozus hastalığı, romatoid artrit, Sjogren sendromu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 101 Concise Manual of Hematology and Oncology Komplikasyonlar: Büyük mediyastinal tümörlerden kaynaklanan respiratuar darlık, nadir SVC sendromu olguları CNS tutulumundan (nadir) kaynaklanan sinir hastalıkları Patolojikal kırık ile iskelet tutulması Tedavi: Tedavi Yaklaşımı Hodgkin lenfoması kemoterapi ve radyoterapiye duyarlıdır. Bugünkü tedavi stratejileriyle yüksek aşamadaki hastalarda tedavi oranı % 60-80, bölgesel aşamalarda ise % 90'a kadar çıkar. Gelişmiş tedavi konseptleri rastgele araştırmalardan alınan bilgilerle geliştirilebilir. Bu nedenle, Hodgkin lenfoma hastaları klinik denemeler çerçevesinde tedavi edilmelidir. Standart tedavi hastalık aşamasına, risk faktörlerine ve hastanın özelliklerine göre uyarlanmış radyoterapi birleşimi ile tedavi edilir. Erken aşamalarda bile sadece radyoterapi seçilen olgularda kullanılmalıdır. Yüksek aşamadaki hastalar ise önce sistemik (kemoterapi), sonra ise radyoterapi ile tedavi edilmelidir. Risk Faktörleri ( German Hodgkin‟s Disease Group, GHSG): a. Büyük mediyastinal tümör (≥ 1/3 max. torasik diyametre) b. Ekstranodül tutulumu c. ESR ≥ 50 mm/h (B semptomları eksikliğinde) yada ≥ 30mm/h (B semptomları varlığında) d. Üç yada daha fazla etkilenmiş lenf nodülü bölgeleri Agresif kombine radyokemoterapi sonrası, ikincil maligniteler ve geciken toksisite oluşabilir. Yeni tedavi yaklaşımları akut ve gecikmiş toksisitelerin simültane azalmasıyla etkinliğini (özellikle yüksek aşamada) artırmayı hedefler. Radyoterapi ve/veya kemoterapi öncesi: sperm yada oosit bankacılığı hastalarla konuşulmalı ve istenirse uygulanmalıdır. Hodgkin Lenfoması Tedavi Yaklaşımı Sınırlı Aşama Orta Aşama Yüksek Aşama Aşama I-II RD a-d olmadan Aşama I-IIA RF a-d ile Aşama IIB RF c,d ile Aşama IIB RF a,b ile Aşama III-IV Cx ABVD + Rx IF 30 Gy Cx ABVD veya BEACOPP yada Stanford V, 4-6 dönem, + Rx IF 30 Gy Cx BEACOPP veya Stanford V, 6-8 dönem, + Rx IF 30 Gy (bulk) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 102 Concise Manual of Hematology and Oncology Rf risk faktörleri: a mediyastinal tümör, b extranodül tutulumu, c yüksek ESR, d >3 etkilenmiş lenf nodu bölgeleri. Cx kemoterapi, Rx radyoterapi, IF tutulum bölgesi Radyoterapi Prensipleri: Tedavi büyük alan tekniklerine, lineer hızlandırıcı yada Co gamma ışınları (megavolt birimleri) tarafından üretilen ultrasert protonlara bağlıdır. Yaklaşımlar: “İlişkili alan”: etkilenmiş lenf nodu bölgeleri irradiyasyonu “Yayılmış alan” : etkilenmiş lenf nodu bölgeleri ve anatomik olarak ve işlevsel olarak borderlayan, ancak klinik yönden etkilenmemiş bölgelerinde irradyasyonu Kemoterapi Prensipleri: Etkili bileşimler: kortikosteroidler, cyclophasphamide, antrasiklinler (doxorubicin), bleomycin, vinka alkaloidleri (vincristine, vinblastine), etoposide, ve procarbazine. Yüksek doz kemoterapi protokollarında ve relaps tedavisinde, ek olarak busulfan, nitrosoureas (BCNU, CCNU), cytosine arabinoside, ve melphalan kullanılabilir. Temelde, Hodgkin lenfoması terapisi tedavi edici amaçlı polikemoterapiyi kapsar. Günümüzdeki terapi protokolları: ABVD (Protokol 11.3.1), BEACOPP-Standart Doz (Protokol 11.3.2), BEACOPP- Yükseltilmiş Doz (Protokol 11.3.3) ve Standord V (Protokol 11.3.4). Ayrıca, BEACOPP protokolunun hızlandırılmış aplikasyonu (14günlük tedavi interval) klinik denemelerle test edilmektedir. Relaps Tedavisi: Eğer relaps görülürse, daha önce kullanılan terapi protokollarının başarısız olduğu anlamına gelir. İlk tedavinin 12 ayında oluşan relaps kötü bir prognozu oluşturur. Sınırlı Aşama Tedavisi Sonrası Relaps: Progresif hastalık yada relaps ile konvansiyonel polikemoterapi (örneğin BEACOPP- Yükseltilmiş Doz) yada otologöz kök hücre transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi tedavi amaçlıdır. Radyoterapi sadece seçilen olgularda uygulanabilir. "Orta Aşama" "İleri Aşama" Sonrası Relaps Tedavisi Progresif hastalık yada erken relaps ( terapi bitiminden ≤ 1 yıl sonra): otologöz kök hücre transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi. Geç relaps: otologöz kök hücre transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi, ilk protokola göre uygun olgularda konvansiyonel tedavi. Kurtarma tedavisi sonrası ışın almamış lenf nodu bölgeleri radyoterapi ile tedavi edilmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 103 Concise Manual of Hematology and Oncology İkinci yada Geç Relaps: Araştırma protokollarıyla yada alternatif kemoterapi rejimleriyle tedavi (örneğin: ICE, DHAP, EPOCH) Eksperimental terapi: örneğin, azalmış intansite kondisyonmanıyla allojenik kök hücre transplantasyonu Kök Hücre Transplantasyonu: Otologöz ve allojenik kök hücre transplantasyonu önemi henüz belirlenmemiştir. Bazı denemeler otologöz transplantasyonla relaps zamanı arasında bir bağlantı olmadığını gösterdi. Allojenik transplantasyonunu kapsayan bazı araştırmalar potansiyel “grafte karşı Hodgkin lenfoması” etkisi belirterek, relaps oranlarında belirgin düşüklükler olduğunu açıkladı. Yeni terapi konseptleri (örneğin, çift transplantasyon, belirli antikorlar kullanımı, EBVözgün sitotoksik T- hücre verilişi) transplant sonuçlarını geliştirir. Kemoterapi Protokolları ABVD→ Protokol 11.3.1 Doxorubicin Bleomycin Vinblastine Dacarbazine / DTIC 2 i.v. 29 günde tekrarla Gün 1+15 2 i.v. Gün 1+15 i.v. Gün 1+15 i.v. Gün 1+15 25 mg/m /gün 10 mg/m /gün 2 6 mg/m /gün 2 375 mg/m /gün BEACOPP-II Standart Doz → Protokol 11.3.2 10 mg/m2/gün Bleomycin Etoposide 2 100 mg/m /gün 2 22. gün diğer döneme başla i.v. Gün 8 i.v. Gün 1-3 Doxorubicin 25 mg/m /gün i.v. Gün 1 Cyclophosphamide 650 mg/m2/gün i.v. Gün 1 i.v. Gün 8, max. doz 2mg/gün absolut Vincristine 2 1.4 mg/m /gün 2 Procarbazine 100 mg/m /gün p.o. Gün 1-7 Prednisolone 40 mg/m2/gün p.o. Gün 1-14 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 104 Concise Manual of Hematology and Oncology BEACOPP-II Yükseltilmiş Doz → Protokol 11.3.3 10 mg/m2/gün i.v. Bleomycin 22. gün diğer döneme başla Gün 8 Etoposide 200 mg/m2/gün i.v. Gün 1-3 Doxorubicin 35 mg/m2/gün i.v. Gün 1 i.v. Gün 1 i.v. Gün 8, max. doz 2mg/gün absolut p.o. Gün 1-7 Gün 1-14 Cyclophosphamide Vincristine Procarbazine Prednisolone ABVD→ Protokol 11.3.4 Doxorubicin 2 1,250 mg/m /gün 2 1.4 mg/m /gün 2 100 mg/m /gün 2 40 mg/m /gün p.o. 2 i.v. 2 25 mg/m /gün i.v. Gün 2 Vinblastine 2 6 mg/m /gün i.v. Gün 4-7 Dacarbazine / DTIC 375 mg/m2/gün i.v. Gün 4-7 Bleomycin 10 mg/m /gün 29. gün diğer döneme başla Gün 1-10 Stanford V → Protokol 11.3.5 6 mg/m2/gün Mechlorethamine 25 mg/m2/gün Doxorubicin 6 mg/m2/gün Vinblastine 60 mg/m2/gün Etoposide Phosphate 1.4 mg/m2/gün Vincristine absolut 5 U/m2/gün Bleomycin 40 mg/m2/gün Prednisone 10 mg/m2/gün Prednisone 29. gün diğer döneme başla i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. p.o. p.o. Gün 1 Gün 1,15 Gün 1,15 Gün 15,16 Gün 8,22, max. 2mg/gün Gün 8,22 Hafta 1-10 Hafta 11-12 Prognostik Faktörler: Aşağıdaki kriterler kötü prognozla bağlantılıdır: Büyük mediyastinal tümör, bulky hastalığı (lenfomalar diyametrede ≥ 5 cm) Üç yada daha fazla etkilenmiş lenf nodu bölgeleri, inguinal lenf nodülleri tutulumu Ekstranodül tutulumu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 105 Concise Manual of Hematology and Oncology Kemik iliği tutulumu ESR ≥ 50 mm/h (B semptomlarının yokluğunda) yada ≥ 30 mm/h ( B semptomlarının varlığında), LDH ↑ (özellikle relaps terapisi ile) Yaş > 45, B semptomları Karnofsky indeksi < % 90 (özellikle relaps terapisi ile) Gelişmiş Hodgkin lenfoması (prognostik faktör indeksi): albumin < 4 g/dl, Hb < 10.5 g/dl, erkek hasta, yaş > 45, aşama IV, lökositoz > 15,000/µl, lenfositopeni < 600/µl 5-yıl Survival Aşama I ve II (hastaların %50'si): olguların %90'ında iyileşme Aşama III ve IV: iyileşme oranı > % 80 Uygun kurtarma tedavisi relaps hastalarının %20-50'sini iyileştirebilir. Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası yakın takip zorunludur. İlk yıl: tedavi sonrası 3, 6 ve 12 aylarında izlem ziyareti, ikinci yıldan dördüncü yıla kadar: her 6 ayda, 5 yıl sonra: yılda bir kez (klinik statü, laboratuvar testleri, göğüs röntgeni, abdominal ultrason). Tedavi sonrası takip amaçları relaps diyagnozunu ve tediye bağlı toksisite değerlendirmesinide kapsar. Relaps Tanısı: Relaps iyileştirme amacıyla tedavi edilebilir. Relaps ne kadar erken teşhis edilirse o kadar prognoz iyi olur. Eğer relapstan şüphelenilirse aşağıdaki planlama gerekir: Hastanın geçmişi (B semptomları) Fiziksel muayene (lenfadenomegali, hepatosplenomegali) Laboratuvar testleri (ESR, LDH, kan sayımı, kara ciğer/renal fonksiyon testleri) Tarama (göğüs röntgeni, ultrason, göğüs kafesi/abdomen CT taraması, sintigrafi) Yeni histoloji (kemik iliği biyopsisi) Tediye Bağlı Toksisite: Yaşam kalitesi değerlendirmesi Radyoterapi ve antrasiklin sonrası kalp yetmezliği (LVEF ↓) Mediyastinal irradyasyon sonrası perikardit/ perikard efüzyonu Radyoterapi ve vincristine sonrası nörolojik komplikasyonlar Radyoterapi ve/veya kemoterapi sonrası gonadlar (hipotiroidzm) ve tiroit bezlerinin fonksiyonel defisiyansı Enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı İkincil malignitenin erken teşhisi: kullanılan tedavi protokollarına göre ikincil malignite riski artabilir (özellikle akut lösemi, akciğer kanseri, göğüs kanseri, mide kanseri, melanoma); 10 yıl sonra ikincil malignite rastlantısı > %10 (radyokemoterapiyi kapsayan mustarjen ile) → şu anda kullanılan terapi protokolları: % 1-2. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 106 Concise Manual of Hematology and Oncology Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) Tanım: B-hücre (B-NHL) veya T-hücre (T-NHL) sıralamasında oluşan lenfoproliferatif kanserlerdir. Hastalığın klinik seyrine göre yüksek-dereceli (agresif) veya düşük-dereceli lenfoma olarak sınıflandırılır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C82-C88, C91.1 Epidemiyoloji: İnsidans: 10-12 olgu/ 100,000 popülasyon/yıl. Düşük-dereceli: yüksek-dereceli NHL oranı= 7:3. Erkek: kadın dağılımı= 2:1. Yaş ve cinsiyet dağılımına ek olarak insidans ve olum oranı da kişinin hastalık entitisinede bağlıdır. Patojenez: Etyolojik Faktörler İyonlaştırıcı radyasyon, mutajenik bileşikler Viral/ bakteriyel enfeksiyonlarla asosiyasyon - Epstein- Barr virüsü (EBV): Afrika ve Asya‟da bölgesel Burkitt lenfoması; immunosüpresyon sonrası yüksek dereceli lenfomalar, transplantasyon ve HIV enfeksiyonu (özellikle beyinsel lenfomalar); Hodgkin hastalığı - HHV8: Sıvı birikimine bağlı lenfomalar - HTLV-1: Romanya‟da ve Güney Japonya‟daki lenfoblastik lösemi - Helicobacter pylori: MALT lenfomaları Bağışıklık yetersizliği sendromları - Herediter: ataksi telanjiyektazi, SCID sendromu (“şiddetli birleşmiş immunodefisiyans sendromu”), “x‟e bağlı lenfoproliferatif sendrom” - Elde edilen: organ ve kemik iliği transplantasyonu, AIDS, Sjogren sendromu Moleküler Genetik Görünüş: Moleküler genetik anormallikler non-Hodgkin lenfoma hastalarının çoğunda görülür. Özel anormallikler ise kişisel hastalık entitisi ile tartışılabilir Patoloji: Lenfoid ayrımlaşmasının farklı aşamalarındaki klonal genişleme. Bir hücre lenfatik büyüme sürecinde ne kadar erken dönüşüm geçirirse, fenotip o kadar az farklılaşır, ve onun proliferatif potansiyeli o kadar fazla agresif olur. Tum lenfoid neoplazi hücreleri immunoglobulin agir zincir lokusu (B-hücreli lenfomalar) veya T-hücreli reseptörlerin (Thücreli lenfomalar) aynı yeni düzenlemesiyle karakterize edilir. Patofizyolojik Süreç Lenfoid hucrelerinin klonal büyümesi → Lenfadenopati, artan hücre devri, sitokin salımı → Genel semptomlar (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) Organ infiltrasyon→ disfonksiyon ve klinik semptomlar örneğin: - Kemik iliği infiltrasyonu → anemi, trombositopeni, granülositopeni - Splenik infiltrasyon → splenomegali - Deri infiltrasyonu (özellikle T-NHL) - Hepatik / renal infiltrasyon → hepatomegali, hepatik / renal bozukluk Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 107 Concise Manual of Hematology and Oncology Farklılaşmış B-lenfositik hücrelerin büyümesiyle: immunoglobulin sentez, monoklonal gammopati Sınıflandırma: WHO sınıflandırması ( Dünya Sağlık Organizasyonu, 2001) lenfomaların sınıflandırılması için uluslararası bir standart oluşturmuş ve daha önceki tüm yaklaşımları değiştirmiştir (örneğin KIEL, REAL, Çalışan formülasyon). Sınıflandırma klinik, morfolojik, immünolojik, ve moleküler genetik kriterlerine bağlı yapılmıştır ancak düşük-dereceli ve yüksekdereceli NHL‟leri ayırmaz. WHO sınıflandırmasının en önemli amacı lenfoma entitilerini standartlaşmış tedavi altyapısı olarak ayırmaktır. B-hücreli lenfomalar çoğunlukla uluslararası standartları takip etse bile, T-NHL alttürleri için en uygun tedavi yöntemine henüz ulaşılmamıştır. B-hücreli NHL (WHO sınıflandırması, 2001) Lenfoma Tipi Öncül B-hücreli lenfoma Öncül B-hücreli lenfoblastik lösemi (B-ALL) Öncül B-hücreli lenfoblastik lenfoma Matur B-hücreli lenfoma Kronik lenfositik lösemi (CLL) Küçük lenfositik lenfoma B-prolenfositik lösemi (PLL) Lenfoplazmasitik lenfoma Foliküler lenfoma (FL, derece I / II / III) Marjinal bölgeli lenfoma (ekstranodal/ MALT/ nodal/ splenik) Saçaklı hücreli lösemi Plazma hücreli miyeloma Plazmasitoma (kemik, ekstrameduller) Mantle hücreli lenfoma (MCL) Difüz büyük B-hücreli lenfoma (DLCL) Mediyastinal (timik) büyük B-hücreli lenfoma İntravasküler büyük B-hücreli lenfoma Primer efüzyon lenfoma Burkitt lenfoması, Burkitt lösemisi Neticesiz proliferasyona davranışlı B-hücreli proliferasyonu Lenfomatoid granülomatoz Transplantasyon sonrası lenfoproliferatif hastalıklar Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 108 Concise Manual of Hematology and Oncology T-/NK hücreli NHL (WHO sınıflandırması, 2001) Lenfoma varlığı Öncül T-hücreli lenfomalar Öncül T-hücreli lenfoblastik lösemi Öncül T-hücreli lenfoblastik lenfoma Blastik NK hücreli lenfoma Matur-Olgun T-hücreli lenfoma T-hücreli prolenfositik lösemi (T-PLL) T-hücreli büyük granüler lenfositik lösemi Agresif NK hücreli lenfoma (lösemi) Yetişkin T-hücreli lenfoma / losemi Ekstranodal NK/ T-hücreli lenfoma (nasal cins) Enteropatik T-hücreli lenfoma Hepatosplenik T-hücreli lenfoma Subkütanöz T-hücreli lenfoma (panikülit gibi) Mikozis fungoides / Sezary sendromu Primer kütanöz anaplastik büyük-hücreli lenfoma Periferal T-hücreli lenfoma, daha fazla belirtilmemiştir Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma Anaplastik büyük-hücreli lenfoma Belirsiz malignitenin T-hucre proliferasyonu Lenfomatoid papüloz NHL Evreleri (Ann Arbor sınıflandırması, 1971) Evre Tanım I Tek lenf nod bölgesinin tutulumu (I) veya tek bir bölgesel ekstranodal yeri bulunması (I E) II Lenf nod tutulumu (II) ve/veya iki veya daha fazla bölgede diyaframın aynı tarafındaki bölgesel ekstranodal yerleri (II E) II1 İki komşu lenf nod bölgesinin tutulumu (II1) veya bir lenf nod bölgesinin komşu bir organla bölgesel bağlantısı (II1E) veya iki komşu ekstralenfatik organla (II1E) II2 İki komşu olmayan veya >2 komşu lenf nodu bölgesinin (II2) tutulumu veya bölgesel lenf nodu ötesindeki bir ekstralenfatik organ ile lenf nod tutulumu (II2E) veya iki komşu olmayan ekstralenfatik organın tutulumu (II2E) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 109 Concise Manual of Hematology and Oncology Evre Tanım III Lenf nodul tutulumu (III) ve/veya diyaframın her iki tarafındaki bölgesel ekstranodal yerler, splenik tutulum mümkündür (IIIS veya IIISE) IV Bir veya daha fazla ekstralenfatik organların lenf nod tutulumu ya da tutulumsuz ayrıntılı veya yayılmış tutulumu A Genel semptomlar yoktur B Genel semptomlar: ates > 38°C, ıslatan gece terlemeleri (kıyafeti değiştirmeyi gerektirecek kadar), son 6 ayda ≥ %10 kilo kaybı Semptomlar: En çok görülen lenfoma entitilerinin semptomları: Temel Semptomlar Lenfadenopati Splenomegali, hepatomegali Genel semptomlar: ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı, anoreksi Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk → anemi ile Enfeksiyonlara eğilim → granülositopeni ile antibodi defisiyans sendromu, immunodefisiyans Kanamaya eğilim, peteşi → trombositopeni Deri semptomları (kızartı, plak-gibi infiltratları), kaşıntı Organ infiltrat belirtileri Ayırıcı Tanı: Lenfadenopatinin ayırıcı tanısı Enfeksiyonlar Streptokoksi, stafilokok Toksoplazmoz Kedi tırmğı hastalığı (Bartonella henselae) Tüberküloz, atipikal mikobakteriyoz EBV (infeksiyöz mononükleoz) HIV Otoimmun hastalıklar Romatoid artrit Sistemik lupus eritematozus Sjogren sendromu İlaca bağlı reaksiyonlar Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 110 Concise Manual of Hematology and Oncology Antikonvülzifler (fenitoin, karbamazepin) Antibiyotikler (penisilin, eritromisin) Asetilsalisilik asit, allopurinol Diğer non-kanser-bağlantılı hastalıklar Sarkoidoz Amiloidoz Silikon implantasyonları Aşı reaksiyonları Metabolik hastalıklar (Gaucher hastalığı) Lenfoproliferatif hastalıklar Benign lenfoproliferatif hastalıklar (Kikuchi hastalığı, Rosai-Dorfman hastalığı) Poliklonal lenfoproliferatif hastalıklar (Castleman hastalığı) Monoklonal lenfoproliferatif hastalıklar (lenfomatoid granülomatoz, lenfomatoid papüloz) Kanser Lenfomalar (Hodgkin lenfoması, NHL), lösemi Sert tümörlerin metastazı Tnı: Lenfoma Tanısının Temel Prensipleri B semptomlarını, kaşıntıyı, lenfoma progresyon dinamiklerini kapsayan hastalık geçmişi Lenf nod statüsünü ve dalağı kapsayan fiziksel muayene Diferansiyel ile tam kan sayımı (lösemi cinsi?), LDH ↑, ESR ↑, protein elektroforez, immünolojiyi (monoklonal gammopati?) kapsayan laboratuar testleri Lenf nodu, kemik iliği veya etkilenmiş organların histolojisi; kemik iliği biyopsisi iki taraflı yapılmalıdır (hassasiyet artışı). Not: Yeterli histoloji elde edilmeden tedavi yapılmamalıdır. Sonuçlar belirgin değilse, örnekler bir patoloji uzmanına gönderilmelidir. İmmunositoloji Tarama: primer lenfoma bölgesinin diyagnozu ve metastaz, örneğin röntgen, abdominal ultrason, CT toraks / abdomen, diğer prosedürler (örneğin, MRT, gerekirse sintigrafi) Tedavi: En çok görülen lenfoma tiplerinin tedavisi Lenfoma Tedavisinin Temel Prensipleri: Tedavi seçiminde hastanın yaşı, performans statüsüne ek olarak histoloji ve lenfomanın evresi de göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıntılı uygunluk: 1. İyileştirme ve hafifletme amaçlı tedavi arasındaki farklar: İyileştirme amaçlı tedavi (her zaman yüksek dereceli NHL için, bazen düşükdereceli lenfomalarda): agresif tedavi teşhis edilir edilmez uygulanmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 111 Concise Manual of Hematology and Oncology Hafifletici tedavi seçeneği (çoğunlukla düşük-dereceli NHL için): konservatif semptomlara-bağlı tedavi hastanın survival zamanını ve yasam kalitesini yükseltmek için kullanılabilir. 2. Hastalığın bölgesel ve genellenmiş evreleri arasındaki farklar: Bölgesel evreler (Ann Arbor I-II): → düşük-dereceli lenfomaların irradyasyonu; yüksek dereceli NHL‟ de: iyileştirme amaçlı, agresif sistemik kemoterapi, bireysel olgularda ise tamamlayıcı bölgesel irradyasyon uygulanmalıdır. İleri derecedeki evreler (Ann Arbor III-IV): sistemik tedavi 3. Eğer mümkünse, hastalar devam eden tedavinin en uygun şekle gelmesi için her zaman klinik denemelerle tedavi edilmelidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 112 Concise Manual of Hematology and Oncology Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfoma Tanım: B-hücre sistemi (B-NHL) yada T-hücre sıralamasında (T-NHL) oluşan lenfoid doku neoplazisi. Yüksek dereceli Non-Hodgkin lenfomalar aşağıdakilere göre sınıflandırılır: Tedavi edilmezse genel fatal neticelerle hızlı ilerleme Yüksek aşamalarda bile potansiyel olarak iyileştirici tedavi seçenekleri Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C82-C85 Epidemiyoloji: İnsidans: 3-5 olgu/ 100,000 popülasyon/ yıl, artan sıklık oranı ile. Tüm malignan hastalıkların %3'ünü kapsar. Dağılım erkek:kadın=2:1; yaş zirvesi: 40-80 yaşları arasındadır. Patojenez: Etyolojik Faktörler İyonlaştırıcı radyasyon, mutajenik bileşikler (sitostatikler, pestisitler, fungisidler) Enfeksiyonlar: virüsler (EBV, HTLV-1), Helocobacter pylori İmmunodefisiyans sendromu Moleküler genetik değişimler translokasyonlar Lenfoma Tip B-hücreli Burkitt lenfoması Diffüz büyük B hücreli lenfoma T-hücreli Anaplastik büyük-hücreli lenfoma Translokasyon Etkilenen genler t(8;14), t(8;22), t(2;8) t(3;14), t(3;çeşitli) myc, IgH bcl-6, IgH, ve diğerleri t(2;5) npm-alk Patoloji: Lenfatik diferansiyasyonun erken aşamalarındaki klonal ekspansiyonu → indifferensiye fenotip, agresif proliferasyon Konum: Başlıca nodal, bazı olgularda ekstralenfatik tutulumla: %80 Başlıca ekstranodal: %20 Hastalığın Tanı Sırasında Evreleri: Lokalize (evre I-II): %20 Yüksek (evre III-IV): %80 Sınıflandırma: WHO sınıflandırmasına göredir. Doğru sınıflandırma histolojiye, immunohistolojiye, sitolojiye, immunositolojiye ve moleküler diyagnostiklere bağlıdır. Burkitt cinsinin lenfoblastik lenfoması, non-Burkitt lenfoması ve diğer yüksek dereceli NHL arasındaki fark uygun tedavi seçiminde önemlidir. Yüksek dereceli B-hücre NHL: WHO Sınıflandırmasına Göre Hastalık Maddeleri: Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 113 Concise Manual of Hematology and Oncology Prekürsör B-hücreli lenfoma Prekürsör B-hücreli lenfoblastik lösemi (B-ALL) Prekürsör B-hücreli lenfoblastik lenfoma Matur B- hücreli lenfoma Foliküler lenfoma (FL, derece II/III) Mantle hücreli lenfoma (MCL) Diffüz büyük B- hücreli lenfoma (DLBCL), centroblastik (cb), immunoblastik (ib), büyük hücreli anaplastik (lc) Mediyastinal (timik) büyük B-hücreli lenfoma İntravasküler büyük B-hücreli lenfoma Primer efüzyon lenfoma Burkitt lenfoması, Burkitt lösemisi WHO Sınıflandırmasına Göre Yüksek dereceli T-hücre NHL Prekürsör T-hücreli lenfoma Prekürsör T-hücreli lenfoblastik lösemi Prekürsör T-hücreli lenfoblastik lenfoma Matur T- hücreli ve NK hücreli lenfoma Adult T-hücreli lenfoma/ lösemi Ekstranodal NK/ T-hücreli lenfoma (Nazal cins) Enteropatik T-hücreli lenfoma Hepatosplenik T-hücreli lenfoma Subkütanöz T-hücreli lenfoma (panikülit gibi) Periferal T-hücreli lenfoma, daha ileri belirlenmemiş Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma Anaplastik büyük hücreli lenfoma Ann Arbor Sistemine Göre Sınıflandırma Lenfatik dokunun kapsadıkları: lenf nodları, dalak, timus, Waldeyer haklası Ekstranodal tutulum (E): Ekstralenfatik dokunun sınırlandırılmış tutulumu olarak tanımlanır (etkilenmiş lenf nodülünden doğrudan invazyon yada yakın anatomik proksimite) Bulky hastalığı: lenfoma boyutu ≥ 7.5 cm olarak tanımlanır Semptomlar: Hızlı Başlangıçların Genel Semptomları Hızlıca büyüyen lenf nodülü enlarjmanı Splenomegali Genel semptomlar: yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk, enfeksiyon hassasiyeti B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) Dispne (anemiye, pulmoner infiltrasyona, ve plevral efüzyona bağlı) Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 114 Concise Manual of Hematology and Oncology Lenfadenopatiye ve organlara bağlı komplikasyonlara dayanan abdominal semptomlar (ileus, üriner retansiyon) Olası deri infiltrasyonu Nörolojik semptomlar → CNS/ CSF bölgeleri tutulumuyla Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene B semptomlarını ve performans statüsünü kapsayan hasta geçmişi Allojenik transplantasyon için uygun akraba bulumu sorgulaması Fiziksel muayene: lenf nodül statüsü, ağız boşluğu, dalak/karaciğer, sarılık, ödem, enfeksiyon ve hemoraji belirtileri Laboratuvar Testleri Diferansiyel ile tam kan sayımını kapsayan rutin laboratuvar testleri, LDH↑, ESR, elektrolitler, Ca2+, üre, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyonları, protein elektroforez (gammopathy?) , fibrinojen ile koagülasyon statüsü Nicel immunoglobülin analizi, immünoelektroforez Seroloji: HIV, HAV, HBV, HCV, EBV, CMV, HSV, VZV, olası HTLV1, toksoplazmoz Histoloji Lenf nodülü histolojisi Kemik iliği sitolojisi, immunositoloji ve histoloji Paranazal sinüsler, orbitalar, kemik iliği, kemikler yada testislerin tutulumunda yada lenfoblastik yada Burkitt lösemisi olan hastalarda: lomber ponksiyon (Dikkat: Methotrexate 15 mg verilişiyle profilaktik intratekal) Waldeyer halkası tutulumuyla: gastroskopi Görüntüleme Göğüs röntgeni (PA ve lateral görüntüler), abdominal ultrason, ECG, CT toraks/ abdomen/ pelvis Opsiyonel: kemik iliği taraması, kemik taraması, bulky hastalığı durumunda tedavi öncesi ve sonrasıPET / MRI taraması Toksisite gözetimi, özellikle yüksek doz tedavi öncesi ve sonrası Bleomycin verilişi, yüksek doz tedavi ve allojenik /otologöz transplantasyonu öncesi pulmoner fonksiyonu Ekokardiyografi (ejeksiyon fraksiyonu belirlenmesi) Dental statü değerlendirmesi Ayırıcı Tanı Sınırlı aşama: toksoplazmoz, EBV enfeksiyonu, Bartonella henselae (kedi tırmğı hastalığı) İleri dereceli aşama: akut lösemi Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 115 Concise Manual of Hematology and Oncology Hodgkin hastalığı Tedavi: Tedavi Yaklaşımı 1. Yüksek dereceli lenfomalar her zaman tedavi edici amaçlıdır. 2. Erken diseminasyona karşı, I/IE ve II/IIE aşamalarında bile yüksek dereceli NHL sistemik bir hastalık olarak dikkate alınmalıdır. Kemoterapinin radyoterapi ile olası birleşimi belirtilmelidir. 3. Standart tedavi sistemik kemoterapi ile intratekal kemoterapi (CNS tutulumu durumunda) ve takip eden radyoterapi (“ilgili bölge”, 30-40 Gy, bulky hastalığı yada rezidüel lenfoma ile) birleşiminden meydana gelir. Tedavi yöntemi seçimi prognostik parametrelerce etkilenir (“Uluslararası Prognostik Indeks" IPI, "yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeks” aaIPI). 4. Protokolda belirtildiği gibi zamanında tam kemoterapi uygulaması (gecikme yada azaltma olmadan) özellikle antrasiklinler ve alkilleyici ajanlar için çok önemlidir. Doz azaltımı tedavi sonucunu tehlikeye atar. 5. Tüm yüksek dereceli NHL ve Burkitt lenfomalarında: tümör lizis sendrom riski vardır. Tedavi başlatıldığında → prefaz terapi, likit terapisi, alkalileştirme, allopurinol, gerekirse rasburicase. 6. Gastrointestinal tutulumu durumunda: Tedavi başlatıldığında perforasyon riski vardır. Yüksek Dereceli Non-Hodgkin Lenfomaların Tedavisi Diffüz büyük B hücreli lenfoma B-T- LBL, Burkitt Lenfoması ≤ 60 yaş aaIPI 0 ≥ 60 yaş aaIPI 0 (+bulk)-1 aaIPI 2-3 Cx R-CHOP 21 Cx R-CHOP 14/ 4-6 dönem R-CHOP 21, 6x + Rx bulk/ ekstanodül Cx R-CHOP 3x yada VACOP-B Cx R-CHOP 14 6x + 2x Rituximab Cx VCPE 2x + PBSC kültürü Cx DHAP 2x + PBSC kültürü Relaps yada refrakter hastalık yüksek doz terapi (hd BEAM) ve klinik denemelerde otologöz PBSCT ALL protokollerine göre tedavi relaps, PR, PD < 70 yaş alloSCT LBL lenfoblastik lenfoma, aaIPI yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeks, Cx kemoterapi, hd yüksek doz, Rx radyasyon, PBSCT periferal kan kök hücre transplantasyonu, alloSCT allojenik kök hücre transplantasyonu, PR parsiyel remisyon, PD progresyon Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 116 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Standart Terapiler CHOP protokollerine göre standart tedavi kemoterapidir → hastaların %40-65'inde daha uzun survival. B- hücreli lenfomalarda daha iyi survival oranlarına yoğun dozlu kemoterapi ile (“CHOP14+ G-CSF”) ve CHOP ile rituximab karışımıyla (“R-CHOP”, özellikle düşük risk statülü hastalarda) ulaşılmıştır. Sınırlı hastalıklı hastalar (aşama I-II) ilk-sıra kemoterapi almalıdır. Lokal radyoterapi bireysel olgularda değerlendirilmelidir. Kemoterapi Kılavuzu Doz azaltımı uygulanmamalıdır. Antrasiklinlerle yada alkilleyici ajanlarla tedavi gününde eğer platelet sayısı <100,000/µl ve lökosit sayısı < 2,500/µl olursa: tedaviyi erteleyiniz ve G-CSF kullanınız. Vincristine yada bleomycin (VACOP-B protokolu) tedavisine doz azaltımı yada gecikmesi olmamalıdır. Azaltılmış akciğer fonksiyonu (FEV1 < % 65, Krogh faktör < % 65): bleomycin yerine methotrexate 50mg absolute i.v. Paranazal sinüsler, orbitalar, kemik iliği, kemikler yada testislerin tutulumunda yada lösemik safhadaki hastalarda: CNS profilaksi ile methotrexate 15 mg i.th. absolut ve diyagnoz anında ve 2, 6, ve 10 hafta sonrasında intratekal dexamethasone 4 mg toplam dozu verilmelidir (toplamda 6 doz). Başlangıçtaki CSF yada CNS tutulumu olan hastalar CSF normalleşene kadar haftada iki kez intratekal dexamethasone 4 mg, methotrexate 15 mg, ve cytosine arabinoside (AraC) 40 mg karışımı ile tedavi edilirler. Başlangıçtaki CSF tutulumu otologöz transplantasyon sonrası prognoza zarar vermez, transplantasyon öncesi tam remisyona (CSF normalleşmesi) ulaşılabilir. Planlanmış kondisyonman tedavisi öncesi CSF tutulumu transplantasyonu geciktirmeyi gerektirir. Relaps Tedavisi Yüksek dereceli lenfomanın kemosansitif relapsı olan hastaların eşzamanlı hastalıkları olmadığı sürece yüksek doz kemoterapi yada otologöz transplantasyonu ile tedavi edilmeliler. Bu tedavi uzun dönem survival oranını konvansiyonel kurtarma kemoterapisi elde edilen %10'dan %50'ye çıkarır. Daha genç ve akraba donör bulan hastalarda allojenik transplantasyon değerlendirilmelidir. Refrakter relapslı hastalarda otologöz transplantasyon sınırlı derece fayda sağlar. Otologöz transplantasyona elverişli olmayan hastalar ise (daha yaşlı, eşzamanlı hastalığa bağlı düşük performans statüsü olan) konvansiyonel kurtarma protokolleri ile tedavi edilmelidir (COP-BLAM, IMVP-16, CEPP-B, DHAP, ESHAP, COP, bendamustine, yüksek doz prednisolone, rituximab, ve benzeri). Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 117 Concise Manual of Hematology and Oncology Riske Uyarlanan Terapi Yüksek dereceli NHL olan hastalarda belirlenen “risk faktörleri" uzun-dönem sonuçlarını etkiler. “Uluslararası Prognostik Indeks” (IPI)‟e göre 60 yaşına kadar olan hastalarda Ann Arbor aşamaları III-IV, artan LDH, ve < %70 Karnofsky indeksi kötü prognozu oluşturur. “Yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeksi” (aaIPI) klinik araştırma sonuçlarına göre 2-3 risk faktörü olan hastaların kemoterapi endüksiyonundan sonraki ilk remisyonda yüksek doz terapi ile otologöz transplantasyon, standart terapi devamıyla karşılaştırıldığında daha yüksek survival oranları sunar. Mediyastinal Lenfoma Primer mediyastinal B-hücreli lenfomalı hastalar daha agresif bir yaklaşımdan faydalanabilir. Rezidüel mediyastinal lenfomalı hastalar ise kemoterapiyi tamamladıktan sonra relaps risk artışı yaşar. Erken aşamada yüksek doz kemoterapi ile otologöz transplantasyon alan ve kolsolidasyon radyoterapisi sonrasında tümör kütlesi azalan hastalar daha iyi bir prognoza ulaşabilir. T-hücreli Yüksek Riskli Lenfomalarda Agresif Kemoterapi: Geçmişe yönelik araştırmalar aşağıdaki NHL alt türleri için kötü prognoz göstermiştir: Periferal T-hücreli lenfomalar Anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma (AILD) İntestinal T-hücreli lenfomalar Hepatosplenik γ/δ lenfomalar Anaplastik büyük hücreli lenfoma Bu durumlarda, agresif kemoterapi (muhtamel transplantasyon ile) prognozu geliştirebilir. Terapi Protokolleri “VACOP-B” → Protokol 11.4.1 Haftalık tedavi, 12 hafta Gün 1, Hafta 1,3,5,7,9,11 Doxorubicin 50 mg/m /gün i.v. Cyclophosphamide 350 mg/m /gün i.v. Gün 1,hafta 1,5,9 Vincristine 1.2 mg/m /gün i.v. Gün 1, hafta 2,4,6,8,10,12, 2 mg max. Bleomycin 10 mg/m /gün i.v. Gün 1, hafta 2,4,6,8,10,12 Etoposide, VP-16 50 mg/m /gün i.v. Gün 1, hafta 3,7,11 Etoposide, VP-16 100 mg/m /gün p.o. Gün 2+3, hafta 3,7,11 Prednisone 75-100 mg absolut p.o. Gün 1-7, hafta 1, Gün 1,3,5,7, hafta 212 2 2 2 2 2 2 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 118 Concise Manual of Hematology and Oncology CNS tutulumu artarsa: intratekal terapi: cytosine arabinoside 40 mg i.th., dexamethasone 4 mg i.th., methotrexate 15 mg i.th. Gün 1, hafta 2,6,10 “R-CHOP”→ Protokol 11.4.3 Rituximab Cyclophosphamide Doxorubicin 14. gün diğer döneme başla 375 mg/m2/gün 2 750 mg/m /gün 2 50 mg/m /gün 2 i.v. Gün 0, 24-4 h CHOP öncesi i.v. Gün 1 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, 2 mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5 “CHOP14+G-CSF”→ Protokol 11.4.4 Cyclophosphamide 14. gün diğer döneme başla 750 mg/m2/gün i.v. Gün 1 Doxorubicin 50 mg/m2/gün i.v. Gün 1 2 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, 2 mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5 G-CSF 5µg/kg/ gün s.c. 5. günden itibaren Cisplatin 100 mg/ m2/gün i.v. 22. gün-29. gün diğer döneme başla Gün 1 Cytosine arabinoside 2 x 2 g/ m2/gün i.v. Gün 2, 3 saati aşkın, her 12 h Dexamethasone 40 mg absolut i.v. Gün 1-4, ağızdan verilebilir i.v. Gün 0, 24-4 h DHAP öncesi “DHAP”→ Protokol 11.4.6 ± Rituximab 2 375 mg/ m /gün Prognoz: “Uluslararası Prognostik Indeksi"ne (IPI) Göre Risk Faktörleri > 60 yaş Performans statüsü ECOG 2-4 yada Karnofsky indeksi ≤ %70 Ann Arbor aşamaları III-IV LDH artışı ≥ 2 bölgede ekstranodül tutulumu “Yaşa göre düzeltilmiş Uluslararası Prognostik Indeksi” (aaIPI) < 60 yaş hastalar için: Karnofsky indeksi ≤ %70 Ann Arbor aşamaları III-IV LDH artışı Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 119 Concise Manual of Hematology and Oncology “Uluslararası Prognostik Indeksi"ne Göre Yüksek Dereceli NHL Hastaları için Prognoz: Risk Grubu Düşük Düşük-Orta Orta-Yüksek Yüksek Risk faktörleri sayısı 0-1 2 3 4-5 CR (%) 87 67 55 44 5-yıl survival (%) Relaps olmadan 61 34 27 18 Genel 73 51 43 26 CR= Tam remisyon oranı, 5-yıl survival= toplam popülasyonla karşılaştırıldığında “Yüksek dereceli” lenfoma grubunda immunoblastik lenfoma ve periferal T-hücreli lenfoma hastaları en kötü prognoza sahiptir. Tedavi Sonrası Takip: Tedavi sonrası 1. ve 2. yıl, takip testleri her 3 ayda; 3. yıl: her 6 ayda; sonrasında ise yılda bir kez. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 120 Concise Manual of Hematology and Oncology Foliküler Lenfoma (FL) Tanım: Düşük dereceli Non-Hodgkin lenfoma; lenfoid organların foliküler merkezlerinde meydana gelir. Eşanlamlılar: foliküler merkezli lenfoma (FCL), ağrısız lenfoma Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91 Epidemiyoloji: Tüm non-Hodgkin lenfomalarının %15-20'si, özellikle batı Avrupa‟da ve Kuzey Amerika'da görülür (Asya‟daki olgu oranları düşüktür). Mediyan diyagnoz yaşı 40-60 yaşlarıdır. Patojenez: Lenf folikülü merkezindeki B-hücrelerinde oluşur (“foliküler merkezli lenfoma”) Moleküler Değişimler: FL hastalığındaki çoğu olguda t(14;18) translokasyonu görülür. → Kromozom 18‟deki bcl-2 geni translokasyonu ve kromozom 14‟de immunglobülin ağır zincir loküs (polimeraz zincir reaksiyonu ile bulgu, PCR) → bcl-2 ekspresyonu ↑, apoptosis inhibisyonu → FL hücreleri için survival avantajı, sitostatiklere dayanıklılık FL Hücreleri Karakteristikleri: FACS analizi: CD5 için FL hücreleri negatif, CD19, CD20, ±CD10 için ise negatiftir. Patoloji: Periferal Kan: Lösemik biçim: yayma kanda sentrosite Kemik iliği tutulumuyla: anemi, trombositopeni, granülositopeni Lenf Nodülleri: Lenfadenopati Lenf nodu histoloji karakteristikleri Kemik İliği / Organ Tutulumu: Diyagnoz zamanı: olguların %80‟inde karaciğer, dalak, kemik iliği tutulumu (Aşama IV) Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2000), REAL Sınıflandırması (1994) Foliküler lenfoma (FL), matür B-NHL, derece I-III. Not: III. Derece FL daha agresif seyir ve kötü prognozdan dolayı yüksek dereceli bir lenfoma sayılır. Evreleme: (1971) Ann Arbor‟a göre: aşama I-IV, ve /veya B semptomları Semptomlar: Hastalığın localize aşamaları genellikle asemptomatiktir (genelde tesadüfen tanı konulur). İlerlemiş Hastalık: Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk (anemi) B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) Ağrısız lenfadenopati Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 121 Concise Manual of Hematology and Oncology Abdominal semptomlarla splenomegali, hepatomegali Kütanöz infiltrasyon, organ tutulumu (akciğer → solunum bozukluğu, CNS → sinir hastalıkları) Oportünist enfeksiyonlar (pnömoni, H. zoster, P. carinii), antibodi yetmezlik sendromu Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene: Hastalığın seyrini kapsayan anamnez Lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, cilt, nörolojik statü, enfeksiyon belirtileri ve hemoraji belirtilerini kapsayan fiziksel muayene Laboratuvar Testleri Tam kan sayımı (anemi, trombositopeni, granülositopeni) ile kan yayması (sentrositeler), retikülositler Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH ↑, CRP İmmünoloji: nicel serum immünoglobulin seviyesi, immünoelektroforez Alan belirteç düzenlenmesi: FACS analizi (CD5, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23) Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Bölgesel hastalık durumunda (Aşama I/II): CT toraks / abdomen/ pelvis, muhtemelen daha yüksek bir aşamayı engellemek için kraniyal MRI. Histoloji: Tanı için zorunlu olanlar: Histoloji ile lenf nodu biyopsisi/ immunohistoloji Kemik iliği biyopsisi ve aspirat Foliküler lenfomanın histolojik sınıflandırması (derecelendirme) Derece I II III IIIA IIIB NPF başına Sentroblast (yüksek güç alanı) 0-5 sentroblast 6-15 sentroblast > 15 sentroblast > 15 sentroblast, sentrosite bulunuşu > 15 sentroblast, sentrosite bulunamaz Ayırıcı Tanı: Yüksek dereceli lenfomalar, CLL, Hodgkin hastalığı Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 122 Concise Manual of Hematology and Oncology Komplikasyonlar: Enfeksiyonlar Hastalık uzun süre devam ederse, kötü prognozla karakterize yüksek dereceli lenfomaya dönüşme riski vardır (10 yıl sonra kümülatif risk: yaklaşık %30) Tedavi: Foliküler lenfomaya terapatik yaklaşım Foliküler lenfoma Derece I-II aşama I-II Rx 30-40 Gy, kemoterapi FL Derece III aşama III-IV > 65 yaş ≤ 65 yaş gözlem ve bekleme tedavi belirtildiyse R-CHOP yada FCR Yüksek-doz Cx+ otologöz PBSCT Cx gibi hg NHL Rx radyoterapi, Cx kemoterapi, PBSCT periferal kan kök hücre transplantasyonu, FCL Foliküler lenfoma, hg NHL yüksek derece Non-Hodgkin lenfoma Tedavi Yaklaşımı: 1. Tedavi aşamaya özgündür. 2. Lokalize hastalık aşamasındakiler I-II (hastaların %15-20'si) bölgesel terapi ile tedavi edilir. 30-40 Gy ile genişletilmiş alan radyoterapisi iyileştirici tedavi yaklaşımlarını temsil eder. 3. Hastalığın yüksek aşamasındakilere III-IV (%80-85) sistemik tedavi gereklidir. Geleneksel kemoterapi palyatif sayılır. Kemoterapiye ek olarak Rituximab kullanımı tedaviye yanıt oranlarını ve progresyon zamanını geliştirmiştir. 4. FL çoğunlukla yavaş hastalık progresyonu gösterir yada sabittir, devam eden yıllarda değişken ve ağrısız seyir gösterir (hastaların %30‟u). Aşağıdaki durumlarda tedavi belirlenmelidir: - Hastalığın ilk aşamalarında küratif radyoterapi - Semptomatik lenfadenopati yada splenomegali - Overt B semptomları - Kemik iliği infiltrasyonuna bağlı periferal sitopeni - Tekrarlayan enfeksiyonlarla immunodefisiyans Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 123 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Çeşitleri: Ann Arbor Aşamaları I-II Genişletilmiş alan radyoterapisi (Extended Field) , toplam doz 30-40 Gy; 5 yıl hastalık yinelemesi görülmeden survival %50-75 (geç relaps mümkündür) Alternatif olarak: birleştirilmiş kemoterapi (4 dönem R-CHOP) ve yüksek-derece NHL'ye (denemeler) radyoterapi (alakalı bölge) analogu R0 rezeksiyon tanı sonrası aşama I diyagnozu: "gözleme ve bekleme" yaklaşımı mümkündür Ann Arbor Aşamaları III-IV ve Semptomları Palyatif kemoterapi (örneğin FCR, R-CHOP) Purin analogları (fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine) ve rituximab (anti-CD20) ilacının etkili olduğu kanıtlanmıştır. İlk seçenek tedavisinde fludarabine, cyclophosphamide, ve rituximab karışımı kullanılabilir. (FCR protokolu, %82 CR) Dikkat: immunosüpresyon → pnömosistis karini (jiroveci) pnömoni (PCP) profilaksileri ile co-trimoxazole gereklidir. İdame tedavisi olarak interferon –α kullanımının survival oranında hiç bir etkisi yoktur. FCL-III tedavisi yüksek derece (DLCL) NHL ve blastoid MCL analogudur. Yeni Tedavi Yaklaşımları Kemoterapiye tedaviye cevap vermeyen hastalarda radyokonjugat antibodiler efikasite göstermiştir; örneğin → 131I-anti-CD20 (Tositumomab) yada 90Y-anti-CD20 (Ibritumomab) Lenfoma-özgü anti-idyotipik immunglobülinle vaksinasyon stratejileri Yüksek-risk Durumları: Yüksek-risk olgularında ve kötü prognozlu (relaps) hastalarda: yüksek dozlu terapi yada otologöz transplantasyonu (PBSCT) değerlendirilmelidir. Agresif hastalıklarda yada otologöz (PBSCT) sonrası relaps durumunda allojenik transplantasyon protokolleriyle azaltılmış-intansite kondisyonman rejimanları faydalı olabilir. Kemoterapi Protokolleri “R-CHOP”→ Protokol 11.4.3 375 mg/m2 Rituximab Cyclophosphamide 2 750 mg/m /gün 2 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 0 (24-4 saat CHOP öncesi) i.v. Gün 1 Doxorubicin 50 mg/m /gün i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m2/gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 124 Concise Manual of Hematology and Oncology “Fludarabine”→ Protokol 11.5.2 Fludarabine 29. gün diğer döneme başla 25 mg/m2/gün “FCR”→ Protokol 11.5.4 375 mg/m2/gün Rituximab i.v. 30 mg/m2/gün Fludarabine 2 300 mg/m /gün Cyclophosphamide Gün 1-5 i.v. 28. gün diğer döneme başla Gün 1 i.v. Gün 2-4 i.v. Gün 2-4 “Bendamustine”→ Protokol 11.5.1 100 mg/m2/gün Bendamustine i.v. “Rituximab”→ Protokol 11.5.9 375 mg/m2/gün Rituximab i.v. 22-29. gün diğer döneme başla Gün 1-2 Gün 1,8,15,22 Prognoz: Yaşam Süresi Konvansiyonel olarak tedavi edilen FL hastalarının (transplantasyon olmadan) mediyal survival oranı yaklaşık 8-10 yıldır. Hastaların %30'unda 10 yıl içerisinde yüksek-derece lenfomaya dönüşme olabilir. “Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik Indeksi” (FL-IPI) risk faktörlerine göre: > 60 yaş Ann Arbor aşamaları III-IV Artan LDH Hemoglobin < 12g/dl > 4 etkilenmiş lenf nodu bölgesi Risk Grubu Düşük Orta Yüksek Risk faktör sayısı Hastaların yüzdelik oranı (%) 0-1 2 ≥3 36 37 27 Toplam survival (%) 5 yıl 91 78 53 10 yıl 71 51 36 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 125 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Sonrası Takip: İleri düzeyde hastalık ve palyatif terapi durumunda: semptomlara bağlı yaklaşım Hastalığın erken aşamalarındaki, iyileştirme amaçlı radyoterapideki yada myeloablative radyokemoterapi araştırmasına katılan hastaları: yakın takibe alınız ve araştırma protokollerine göre hareket ediniz. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 126 Concise Manual of Hematology and Oncology Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) Tanım: Düşük dereceli lenfoma; mantle hücreli lenfoma, MCL (WHO) Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C91 Epidemiyoloji: Tüm non-Hodgkin lenfomalarının %3-5'i, medyan yaş 60-70 arasıdır. Patojenez: Lenfoid folikülün mantle bölgesinde oluşur (“mantle hücreli lenfoma”) T(11;14)(q13;32) karakteristik translokasyonu, bcl-1 ve immunglobülin loküs Cyclin D1 sentezi ↑, Rb fosforilasyon↑, hücre siklusu kontrol kaybı, proliferasyon ↑ FACS analizi: CD5, CD19, CD20, CD22 için hücreler pozitiftir, CD10, CD23 için ise negatiftir. Histoloji: Cyclin D1 ekspresyonu bulumu (belirti niteliğinde bağıntılı) Patoloji: Periferal Kan: Lösemik biçim: periferik yaymada sentrositler Kemik iliği tutulumuyla: anemi, trombositopeni, granülositopeni Lenf Nodülleri: Lenfadenopati Lenf nodu histoloji karakteristikleri Kemik İliği / Organ Tutulumu: Diyagnoz zamanı: olguların %60‟ ında karaciğer, dalak, kemik iliği tutulumu Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2000), REAL Sınıflandırması (1994) Mantle hücreli lenfoma (MCL) Evreleme: (1971) Ann Arbor‟a göre: aşama I-IV, B semptomlarıyla yada değil. Semptomlar: Hastalığın bölgesel aşamaları genellikle asemptomatiktir (genelde insidental diyagnoz). İleri Düzeyde Hastalık: Yorgunluk, performans düşüklüğü, solgunluk (anemi) B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı) Ağrısız lenfadenopati Abdominal semptomlarla splenomegali Hepatomegali Cilt ve organ tutulumu (akciğer → solunum bozukluğu, CNS → sinir hastalıkları) Oportünist enfeksiyonlar (pnömoni, H. zoster, P. carinii), antibodi yetmezlik sendromu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 127 Concise Manual of Hematology and Oncology Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene: Hastalığın seyrini kapsayan anamnez Lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, cilt, nörolojik statü, enfeksiyon belirtileri ve hemoraji belirtilerini kapsayan fiziksel muayene Laboratuvar Testleri Tam kan sayımı (anemi, trombositopeni, granülositopeni) ile kan yayması (sentrositeler), retikülositler Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH ↑, CRP İmmünoloji: nicel serum immünoglobulin seviyesi, immünoelektroforez Alan belirteç düzenlenmesi: FACS analizi (CD5, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23) Histoloji: Tanı için zorunlu olanlar: Histoloji ile lenf nodu biyopsisi/ immunohistoloji Kemik iliği biyopsisi ve aspirat Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Bölgesel hastalık durumunda (Ann Arbor I/II): CT toraks / abdomen/ pelvis, muhtemelen daha yüksek bir aşamayı engellemek için kraniyal MRI Muhtemelen esophago-gastro- duedenoskopi (gastrointestinal tutulumu dışında, “lenfoyid polipozis”) Ayırıcı Tanı: Yüksek dereceli lenfomalar, CLL, FCL Komplikasyonlar: Enfeksiyonlar Tedavi Konsepti: 5. Tedavi aşamaya özgündür. 6. Bölgesel hastalığı olanlar (aşama I-II) öncelikle bölgesel terapi ile tedavi edilir. 30-40 Gy ile genişletilmiş alan radyoterapisi iyileştirici tedavi yaklaşımlarını temsil eder. 7. İlerlemiş hastalığı olanlara (aşama III-IV) sistemik tedavi yaklaşımları gereklidir. Geleneksel kemoterapi palyatif sayılır. 8. MCL kötü prognoz, tedaviye zayıf yanıt, ve hızlı hastalık progresyonu ile karakterize edilir → özellikle hastalığın erken aşamasındakilere diyagnoz anında tedaviyi başlatma önemlidir. 9. Allojenik transplantasyonu yada otologöz hematopoietik kök hücre ile yüksek doz kemoterapi genç hastalarda iyileştirme amaçlı tedavi seçeneğidir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 128 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi yaklaşımları: Ann Arbor Aşamaları I-II Genişletilmiş alan radyoterapisi, toplam doz 30-40 Gy; 5 yıl hastalık yinelemesi görülmeden survival %50-75 (geç relaps mümkündür Alternatif olarak: birleştirilmiş kemoterapi (3 dönem R-CHOP) ve yüksek-derece NHL'ye radyoterapi (alakalı bölge) analogu Ann Arbor Aşamaları III-IV Palyatif kemoterapi, örneğin: CHOP + rituximab (R-CHOP) Rituximab + fludarabine + cyclophosphamide + mitoxantrone (R-FCM) Yeni Tedavi Yaklaşımları Purin analogları (fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine) ve rituximab (anti-CD20) ilacının MCL‟de etkili olduğu kanıtlanmıştır. Tek başına yada karışımda Bortezomib kullanımı Kemoterapiye tedaviye cevap vermeyen hastalarda antibodiler etkili olabilir, örneğin: anti-CD20 (rituximab). Radyokonjugat antibodiler: 131I-anti-CD20 (Tositumomab) yada 90 Y-anti-CD20 (Ibritumomab) klinik denemelerde halen değerlendirilmektedir. Birkaç klinik denemelerde yüksek dozlu terapi ile ilk remisyonda otologöz kök hücre transplantasyonu (SCT) önemi onaylanmıştır. Bazı hastalarda yüksek dozlu terapi ile allojenik transplantasyon iyileştirici tedavi seçeneği olabilir. Bazı kondisyonman protokolleri ise hala klinik denemelerle araştırılmaktadır. Kemoterapi Protokolleri “CHOP”→ Protokol 11.4.2/11.4.3 750 mg/m2/gün Cyclophosphamide Doxorubicin 2 50 mg/m /gün 2 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 i.v. Gün 0 (24-4 saat CHOP öncesi) ±Rituximab 375 mg/m 2 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 129 Concise Manual of Hematology and Oncology “Bendamustine”→ Protokol 11.5.1 100 mg/m2/gün Bendamustine “Fludarabine”→ Protokol 11.5.2 Fludarabine i.v. 22-29. gün diğer döneme başla Gün 1-2 29. gün diğer döneme başla 25 mg/m2/gün “Rituximab”→ Protokol 11.5.9 375 mg/m2/gün Rituximab “COP”→ Protokol 11.4.5 400 mg/m2/gün Cyclophosphamide 2 i.v. Gün 1-5 i.v. Gün 1,8,15,22 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1-5 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 Prognoz: Kötü Prognostik Faktörler Ann Arbor aşamaları III-IV Splenomegali, hepatosplenomegali, ekstranodal belirtileri, B-semptomları Anemi, patolojikal karaciğer fonksiyonları, LDH artışı, β2-microglobulin artışı İlk teşhiste Karnofsky indeksi ≤ %70 Terapi direnci: ilk tedavi sonrasında tam remisyon olmayışı Uluslararası Prognostik İndeksi (IPI) Survival Süresi: Mediyal survival süresi 4 yıldır, ileri aşamalarda ise < 2 yıl. Tedavi Sonrası Takip: İleri düzeyde hastalık ve palyatif terapi durumunda: semptomlara bağlı yaklaşım Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 130 Concise Manual of Hematology and Oncology Marjinal Bölge Lenfoması (MZL) Tanım: İkincil lenf foliküllerindeki B-hücrelerinin marjinal bölgelerinde oluşan lenfoma grubudur. Alt türleri: Muzokaya bağlı lenfoid dokudaki (MALT) B-hücreli lenfomalar, özellikle gastrik MALT NHL Splenik MZL ile/yada haricinde vilöz lenfositler Nodal MZL ile/yada haricinde monositik B-hücreleri Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C85.7 Epidemiyoloji: En çok görülen primer ekstranodal non-Hodgkin lenfoma türüdür, tüm nonHodgkin lenfomalarının %2-3'ünü oluşturur. Yaş zirvesi: 50-70 yaşlarıdır, Dağılım erkek:kadın= 1:1. Patojenez: Etiyolojik Faktörler Kronik inflamatuvar hastalıklar (antijen ilişkili) - Helikobakter pylori → gastrik MALT lenfoması - Borrelia burgdorferi (Lyme hastalığı) → kutanöz MALT lenfoması - Campylobacter jejuni → küçük bağırsak lenfoması, JPSID Otoimmun hastalıklarlar: Hashimoto tiroiditi, Sjeögren sendromu Moleküler genetik değişiklikler, örneğin trisomi 3, t(11;18), t(1;14) Patojenetik Model Muzokaya bağlı lenfoid dokusunun marjinal bölgesindeki B-hücrelerinden kaynaklanan MALT lenfomaları, örneğin terminal ileumun Peyer yaması MALT lenfomaları genellikle fizyolojik olarak hiç organize MALT dokusu olmayan midede oluşur. MALT özelliklerine sahip gastrik poliklonal B-lenfoyid doku sadece kronik antijen stimülasyonunu takip ederek oluşur, özellikle Helikobakter pylori (HP) enfeksiyonunda görülür → Gastrik MALT lenfoma olgularının %90'ında H. pylori bulunabilir. Klonal ekspansiyon ve genetik alterasyonlarla eş zamanlı T-hücreleri aktivasyonu genellikle epitelyum infiltratlayan (lenfoepitelyal lezyonlar) monoklonal lenfatik Bhücreli popülasyonu oluşumuna neden olur. → Erken MALT lenfomaları: antijene bağlı proliferasyon. H.pylori eradikasyon terapisine yanıt verir. → Yüksek dereceli MALT'a dönüşümü: İlaveten genetik mutasyonlar [t(1;14), t(11;18)] antijenlerin bağımsız proliferasyonuna neden olur. Agresif lenfomalara benzer klinik seyiri vardır. Patoloji: Primer Konum Gastrointestinal kanal, özellikle mide: %80 Diğer: akciğer, gözler (orbita, lakrimal bez, konjonktiva, göz kapakları), göğüs, idrar kesesi, tiroit bezi, böbrekler, karaciğer, cilt: %20 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 131 Concise Manual of Hematology and Oncology Dağılım İlk proliferasyon orjinal dokuyla sınırlıdır, genellikle multifokal Olguların yaklaşık %30'u: diğer MALT organlarına yayılır (bademcikler, gastrointestinal trakt) Artan progresyonla: lenf nodu tutulumu, kemik iliği infiltrasyonu Malignan MZL-hücrelerinin immünofenotipleri: B-hücre antijenleri ve yüzey immünoglobulinleri için pozitif (genellikle IgM, nadiren IgG yada IgA), CD5, CD10, CD23, bcl1/cyclin D1 için ise negatiftir. Sınıflandırma: WHO sınıflandırması: MALT cinsinin ekstranodal marjinal bölge lenfoması, matur B-NHL. Gastrik MALT lenfomalarının Aşamaları Evre Tanım I Lenf nodu tutulumu haricinde üniloküler yada multiloküler gastrik lenfoma I 1.mukoza ve submukozayla sınırlıdır I 2. muskülaris propiya tutulumu, subseroza ve/veya seroza Lenf nodu tutulumu ile herhangi infiltrasyon derinliğinin gastrik lenfoması II II 1. rejyonel lenf nodlarının invazyonu (sölyak trunka perigastrik) II 2. bölgesel lenf nodülleri ötesinde infradiyafragmatik lend nodu tutulumu çevre organların/ dokuların lenf nodu tutulumuyla yada haricindeki lokal invazyonu ile gastrik lenfoma IIIE IIIE 1: rejyonel lenf nodlarının invazyonu IIIE 2: bölgesel lenf nodülleri ötesinde infradiyafragmatik lend nodu tutulumu III Tanımlanmamıştır IV Ekstragastrik organların lenf nodu tutulumuyla yada haricindeki kesikli/yayılmış invazyonu (supradiyafragmatik lenf nodlarını kapsar) CS Klinik dereceleme PS Patolojik dereceleme Semptomlar: Anoreksiya, bulantı/kusma, kilo kaybı Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 132 Concise Manual of Hematology and Oncology Abdominal ağrılar, epigastrik bölgelerde baskı/ yer kaplayıcı lezyon hissi Gastrointestinal kanama Tanı: Anamnez, Fiziksel Muayene Gastrointestinal semptomları kapsayan anamnez Lenf nod statüsünü, abdomen (dalak, karaciğer, tümöre benzeyen lezyonları) kapsayan fiziksel muayene, oral/ gırtlak boşluğu muayenesi ( ENT uzmanı tarafından yapılmalıdır) Laboratuvar Testleri Diferansiyel ile tam kan sayımı, retikülositler Elektrolitler + üre, serum kreatinin, ürik asit, AST, ALT, γGT, bilirubin, alkalen fosfataz, LDH, toplam protein, protein elektroforez, CRP, β2 İmmunoelektroforez, nicel immunoglobulin analizi Anemi hastaları: demir, ferritin, vitamin B12, folik asit Enfeksiyon seroloji (PCR) Histoloji Endeskopik biyopsi (esophago-gastro-duodenoskofi): istila edilmiş ve görünüşte "normal" bölgelerin ("haritalama") multipl süperfisyal ve derin biyopsileri → H. pylori için muayene (H. pylori sadece intakt epitelyumda bulunabilir) Kemik iliği aspiratı ve biyopsisi Görüntüleme Endeskopi ve endesonografi (infiltrasyon derinliği, perigastrik lenfomalar) Göğüs röntgeni, abdomen/ boyun ultrasonu CT toraks/ abdomen / pelvis Bireysel olgularda: contrast röntgen, kolonoskopi Ayırıcı Tanı Reaktif lenfatik hiperplazi/ kronik inflamatuvar infiltratlar (lenfoepitelyal lezyonlar yoktur, poliklonal IgH geni yeniden düzenlemesi) Diğer gastrointestinal lenfomalar, örneğin mantle hücreli lenfoma (centrocytic NHL) → gastrointestinal trakt: lenfomatoz polipozis Burkitt lenfoması ve diğer yüksek dereceli lenfomalar Çelyak hastalığı olanlarda (spru) enteropatiye bağlı T-hücreli lenfoma (EATL): en sık görülen gastrointestinal T-hücreli lenfoma, agresif seyirli Tedavi: Tedavi Konsepti 1. Evre I: H. pylori-pozitif düşük dereceli gastrik MALT lenfomaları kronik antijen stimulusu eliminasyonuna olumlu cevap verirler (mesela H. pylori eradikasyonu). Eradikasyon için tedavi protokolleri: omeprazole 40 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + amoxicillin 750 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + metronidazole 400 mg günde 2 kez Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 133 Concise Manual of Hematology and Oncology p.o. (1-14 günler), yada omeprazole 40 mg mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + amoxicillin 750 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler) + clarithromycin 500 mg günde 3 kez p.o. (1-14 günler). → Olguların > %90'ında helikobakter eradikasyon, olguların yaklaşık %80‟inde 3 ay sonra tam NHL remisyonu görülür (bazen 1 yıla kadar); tam remisyon sonrası < %10 relaps riski vardır. → Yakın endoskopik / endosonografik monitoraj → Eğer lenfomalar sürerse, hastalığın ikinci evre tedavisi uygulanmalıdır. Evre I: diğer bölgeler: antibiyotiklerle tedavi seçenekleri (doxycycline, C. jejuni ile: eritromisin), lokal radyoterapi. 2. II. Evrede radyoterapi genellikle belirtilmelidir (ameliyat sadece acil durumlarda uygulanmalıdır). Alternatif olarak yada radyoterapi kontrendikeyse: kemoterapi uygulanmalıdır. 3. Evre IV: ileri derece MZL/MALT lenfoma diğer ağrısız lenfomalar gibi tedavi edilmelidir. Disiplinlerarası yaklaşım ile kemoterapi ve radyasyon uygulanabilir. Not: Efektif sistemik tedavi komplikasyonlara neden olabilir, örneğin gastrointestinal kanama yada perforasyon. 4. Midenin diffüz büyük B hücreli lenfoması MALT-cinsi EMZL bileşenleri ile/ yada haricindeki standart tedavi kemoterapi (örneğin 6 dönem CHOP yada R-CHOP tedavisi) uygulamasını kapsayıp iyileştirme amaçlıdır. Sonraki etkilenmiş-bölge radyoterapisi belirtilebilir. 5. Ameliyat sadece acil durumlarda uygulanmalıdır (örneğin perforasyon yada akut gastrointestinal hemoraji). Gastrik MALT lenfoma tedavisi MALT Lenfoma Evre I (HP+) Agresif MALT lenfoma Evre I (HP-) evre II Evre IV HP eradikasyonu radyasyon (acil durumlarda ameliyat) Ağrısız NHL gibi tedavi DLBCL Evre I-IV CX + IF radyasyonu Gözlem Cx Kemoterapi, HP H. pylori, IF etkilenmiş bölge, DLBCL diffüz büyük B-hücreli lenfoma Kemoterapi Protokolleri “Chlorambucil”→ Protokol 11.5.5 22. gün diğer döneme başla Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 134 Concise Manual of Hematology and Oncology Chlorambucil 18 mg/m2/gün p.o. Eğer iyi tolere edilirse her dönem 5/mg/ m2/gün doz artışı uygulanabilir. “CHOP±R”→ Protokol 11.4.2/11.4.3 Cyclophosphamide Doxorubicin Gün 1 22. gün diğer döneme başla 750 mg/m2/gün 2 50 mg/m /gün 2 i.v. Gün 1 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. 2 mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o, Gün 1-5 i.v. Gün 0, CHOP‟dan 24-4 h önce ± Rituximab “COP”→ Protokol 11.4.5 Cyclophosphamide Vincristine Prednisolone 2 375 mg/ m /gün 2 400 mg/m /gün 2 1.4 mg/m /gün 2 100 mg/m /gün i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1-5 i.v. Gün 1, max. 2 mg absolut p.o. Gün 1-5 Prognoz: Lokalize düşük-dereceli hastalıklar (evre I-II): 10 yıl survival: %80-90 Yüksek dereceli gastrik lenfomalar nodal NHL'ye benzer prognozlar taşır. Tedavi Sonrası Takip: İyileştirme amacıyla tedavi edilen hastalar yakın takip edilmelidir (endeskopi, endesonografi, tekrarlanan biyopsiler). Her 3 ayda takip muayeneleri yapılmalıdır, remisyon görüldükten sonraki her 6-12 ayda bir kez muayene edilmelidir. Palyatif durumlarda: semptomlara bağlı yaklaşımlar uygulanmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 135 Concise Manual of Hematology and Oncology Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması (CNS) Tanım: Santral sinir sistemindeki primer lokalizasyonlu Non-Hodgkin lenfomaları (beyin, meninksler, gözler, spinal kord). İmmünokompetan hastalardaki primer CNS lenfomaları immune yetmezlikli hastalardaki lenfomalardan farklıdır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C85.7 Epidemiyoloji: İnsidans: 2-5 olgu/1,000,000 popülasyon/yıl; son 10 yılda olgularda önemli derecede bir artış görülmektedir. İmmünokompetan hastalardaki yaş zirvesi: 45-70 yaş, bağışıklık yetmezliği bulunan hastalarda ise 30-40 yaşlarıdır; dağılım erkek:kadın=3:2. Primer serebral NHL tüm CNS malignitelerin % 4-7'sini ve tüm NHL'nin % 1-2'sini temsil eder. Patojenez: İmmünokompetan Hastalardaki Primer CNS Lenfomaları Olguların % 50‟si, ve olgularda artış görülmektedir Etyolojik faktörler belirgin değildir. İmmun Yetmezliği Olan Hastalarda Primer CNS Lenfomaları Olguların % 50‟si, ve olgularda artış görülmektedir Konjenital/ akiz immunodefisiyans: konjenital immunodefiyans sendromu, immünosupresif terapi, AIDS hastaları (CD4+, hücre sayısı < 50/µl), allojenik kemik iliği/ T-hücre deplesyonuyla kan kök hücre transplantasyonu EBV (Epstein-Barr virüsü) yada EBV genleri yada proteinleri (LMP-1, EBNA-2) immunodefiyanslı hastaların lenfoma hücrelerinin %95‟inde tanımlanır. Apoptoz ile interferans (örneğin LMP-1 tarafından bcl-2 transaktivasyonu) Patoloji: Olguların % 25‟ine kadar ekstansif menenjeal tutulumu; otopside: %90'a kadar. Nodüler perivasküler infiltratları Genellikle B-hücre lenfomaları, T-hücre lenfomaları ise nadirdir (<%1) Konum: % 67-75 supratentoryal, % 25-33 infratentöriyal, olguların % 20-30 „unda multipl/ disemine, olguların yaklaşık %10-15‟inde ise oküler tutulum Sınıflandırma: Histolojik sınıflandırma Tip Diffüz büyük B-hücreli lenfoma Burkitt's lenfoması, düşük derecede NHL,sınıflandırılamaz NHL Sıklık (%) 80-90 10-20 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 136 Concise Manual of Hematology and Oncology Semptomlar: Fokal nörolojik semptomlar: Hemiparezi: Kranyal sinir paralizileri: Görme bozukluğu: Kişilik değişimi: B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı): İntrakraniyal basınç artışı belirtileri: Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı: % 50 % 35 % 10 % 10 % 36 % 12 % 19 % 45 Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene Risk faktörleri belirtileri: immunodefiyans, EBV enfeksiyonları Fiziksel muayene: nörolojik statü, lenf nodülü statüsü, dalak/karaciğer Oküler tutulumu önlemek için gözbilimsel testler Laboratuvar Testleri Diferansiyelli tam kan sayımı, retikülositler Elektrolitleri ve üreyi kapsayan rutin laboratuvar testleri, serum kreatinin, bilirubin, karaciğer fonksiyon testleri, LDH, CRP Seroloji: HIV, EBV İmmunositoloji: CD4, CD8, CD3, CD19 Histoloji Stereotaktik (yada açık) CNS lezyonları biyopsisi Histoloji, immunohistoloji, muhtemelen sitoloji, alan belirleme analizi CSF testleri (immunositoloji ile) → %30‟unda lenfoma diyagnozu Eğer sistemik hastalıktan şüphelenilirse yada primer ekstaserebral lenfomaları önlemek için kemik iliği biyopsisi ve aspirat Tarama Kraniyal MRI, kraniyal PET Sistemik hastalıkları önlemek için CT göğüs/ abdomen/ pelvis Serebral kütlelerde HER ZAMAN histolojik testler gerekir. % 4‟ ü primer serebral NHL olduğu için tedavi edilebilir. Biyopsi öncesi steroit verilmemelidir (aksi takdirde lenfoma diyagnozu zorlaşabilir). Ayırıcı Tanı: İkincil serebral tutulumuyla sistemik hematolojik maligniteler (yüksek-derece NHL, düşük derece NHL, akut lösemiler, ve benzeri). Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 137 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Yaklaşımı: 1. Radyoterapi tek başına yüksek yanıt oranına ulaşabilir ancak nerdeyse bütün hastalar (>%80) serebral relaps oluşturmuştur. Uzun süreli remisyona ulaşmak için tedavi yöntemleri birleştirilmelidir. 2. CNS lenfomalarındaki en etkili tedavi yöntemi 3500 mg/m 2 dozunu aşan yüksek doz Methotrexate‟dir. Araştırma protokolleri 8,000 mg/m 2 dozuna kadar yeterince sitotoksik CSF düzeyi gösterirler. Penetransla CSF dahilindeki diğer aktif bileşimler: nitrozoüreler (BCNU, CCNU), prokarbazin, temozolomid, yüksek doz AraC, yüksek doz busulfan, topotekan. 3. Yeni terapatik yöntemler çeşitli tedavileri birleştirir (intratekal kemoterapi, sistemik kemoterapi, radyoterapi, ve steroitler) ve % 80-90 tedaviye yanıt oranı alır (CR+PR); mediyan survival 29-62 ay olup, %20-44‟ ünde ise 5-yıl survival görülebilir. 4. Tedavi yöntemleri birleşimindeki temel komplikasyon lökoansefalopatidir (tüm hastaların %30'u, 60 yaşın üstündeki hastaların ise %40-80'i). Risk faktörleri: - İntratekal methotrexate ve radyoterapi karışımı - Radyoterapi sonrası kemoterapi - 60 yaş üstü Yeni araştırma protokollerinin amacı etkiyi azaltmadan tedavi toksisitesini düşürmektir. 5. Primer oküler lenfomalar temelde primer serebral lenfomalar gibi tedavi edilir. 6. Daha genç hastalarda yüksek doz kemoterapi ve tam beyin radyoterapisi ile yada değil (WBRT) otologöz kök hücre transplantasyonu etkili olabilir. WBRT ile birleşimlerde %69'a kadar 5-yıl survival oranı bildirilmiştir. Kemoterapi Protokolleri: CNS tedavisi klinik denemelere göre uygulanmalıdır, klinik deneme protokolleri örneği aşağıdadır: "Freiburg Protokolleri", II. Safha Araştırması → Protokol 11.6.2 İnisiyal tedavi 375 mg/m2 i.v. Gün 0 (preterapi gün -6) Rituximab Methotrexate, MTX 8,000 mg/m2/gün i.v. Gün 1, 4 saati aşkın zerk edin Leucovorin yardımı 10/11 gün diğer döneme başlayın -4 dönem, kuvvetlendirme (aşağıya bakınız) 2 dönem sonra CR veya PR yoksa Kuvvetlendirme kemoterapisi: (HD-MTX sonrası birinci basamak tedavisi olarak, progresif hastalık yada MTX- kapsayan/ konvansiyonel kemoterapi sonrası relaps durumunda) Rituximab Cytosine arabinoside, 375 mg/m2 2 3,000 mg/m /gün i.v. Gün 0 i.v. Gün 1,2 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 138 Concise Manual of Hematology and Oncology AraC Thiotepa 40 mg/m2/gün Gün 1 i.v. -2 dönem, 1. dönem sonrası G-CSF ile kök hücre mobilizasyonu (gün 5-10), lökaferez Yüksek-doz Terapi Rituximab 375 mg/m2 i.v. Gün -7 2 i.v. Gün -6 400 mg/m /gün BCNU 2x5 mg/kg/gün i.v. Gün -5,-4 Thiotepa Gün 0 Otologöz kök hücre transplantasyonu Rezidüel tümörlü hastalar: → tüm beyin radyoterapisi 45Gy (1.5 Gy/gün) Leucovorin yardımı, 15 mg/m2, MTX başladıktan 24 saat sonra başlayınız, her 6 saatte bir "R-MCP" → Protokol 11.6.1 375 mg/m2 Rituximab 45. Gün ,Diğer Döneme Başlayın, 3 Dönem i.v. Gün 1,15, 29 (preterapi gün -6) Methotrexate 3,000 mg/m2/gün i.v. Lomustine 110 mg/m2/gün Leucovorin yardımı p.o. Gün 1 Procarbazine 60 mg/m2/gün p.o. Gün 1-10 Gün 1, 15,30; 4 saati aşkın zerk edin Leucovorin yardımı, 15 mg/m2, MTX başladıktan 24 saat sonra başlayınız, her 6 saatte bir 3 dönemden sonra rezidüel tümör varsa: tüm beyin radyoterapisi 45Gy (WBRT) Prognoz: Kötü Prognostik Faktörler 60 yaşın üstündeki hastalar Performans statüsü 2-4 yada Karnofsky ölçüsü < %70 Yükseltilmiş LDH Yükseltilmiş CSF protein Beynin derin bölgelerinin tutulumu (bazal gangliya, periventriküler, beyin sapı, serebellum) Tedavi yöntemi Ameliyat Radyoterapi Kemoterapi Radyokemoterapi birleşimi Mediyan survival (ay) 3-4 12-22 23-37 29-62 5-yıl survival (%) 0 3-7 20-60 20-44 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 139 Concise Manual of Hematology and Oncology Tedavi Sonrası Takip: İyileştirme amacıyla tedavi edilen hastalar yakın takibe alınmalıdır (nörolojik statü, karyinal MRI). Palyatif durumlarda: semptomlara bağlı tedavi uygulanmalıdır. TAKİP : Küratif amaçla tedavi edilen hastalar yakından takip edilmelidir ( Nörolojik durum , kraniyal MRI) Semptoma yönelik palyatif yaklaşım önerilir. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 140 Concise Manual of Hematology and Oncology Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması (CTCL) Tanım: Mikozis Fungoides (MF): En çok görülen non-Hodgkin T-hücre lenfoması, CD4+ Tlenfositlerinin klonal proliferasyonu. Bölgesel yada genellenmiş kutanöz manifestasyon, ileri aşamalarda organ tutulumuyla sistemik manifestasyon. Sezary Sendromu (SS): Mikozis fungoidesin genellenmiş eksfolyatif eritroderma ile lösemik biçimi, orgam tutulumu, Dolaşımda Sezary hücrelerinin olması, kötü prognoz. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması: C84 Epidemiyoloji: Nadir. Mikozis fungoides insidansı: 3-4 olgu/1,000,000/yıl; 30-70 yaş; erkek:kadın= 3:2; Sezary sendromu: 0.2 olgu/1,000,000/yıl Kutanöz lenfomalarının %70‟i T-hücre kökenlidir. Kutanöz T-hücre NHL‟nin %90‟ı ise T-helper hücre lenfomalarıdır (CD4+). Patojenez: Risk Faktörleri Uzun süreli dermatit Virüslere, iyonizan radyasyona, kimyasallara ve ilaçlara kesinleşmiş bağlantı olmayışı Patoloji: Hastalığın Seyri: Uzun yıllar boyunca müzmindir. Genellikle belirsiz özellikteki (geriye dönük bile olsa) kutanöz infiltratlarının manifestasyonu teşhisten önce gelir. Kutanöz tutulumu: eritrodermal, plak gibi, tümöre benzer Sistemik tutulum: lenf nodu, organlar, kemik iliği Mikozis Fungoides Mikozis hücreleri (Lutzner hücreleri): irregüler serebriform çekirdeklerle atipikal Thücreleri; fenotipikal matur T-helper hücreleri, CD2, CD3, CD4, CD5, CD25 için pozitif Klonal T-hücre-reseptör genlerinin yeniden düzenlenmesi Sitogenetikler: 1p, 10q, 17p, 19 kromozomsal aberasyonlar mümkündür Dermis ve epidermis arasındaki sınırda linear infiltrasyonla epitelyum invazyonu Pautrier mikroabseleri: mikozis hücrelerinin intraepidermal akümülasyonu, birbirine kenetlenen retikülüm hücreleri ve Langerhans hücreleri Sezary Sendromu Sezary hücreleri: Periferal kanda mikozis (Lutzner) hücrelerinin dolaşan cinsi Yoğun mikozisle eritroderma/ Sezary hücre infiltrasyonu Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 141 Concise Manual of Hematology and Oncology Sınıflandırma: WHO Sınıflandırması (2001): Matur T-hücre lenfoması, mikozis fungoides / Sezary sendromu. Primer Kutanöz Lenfoması WHO-EORTC Sınıflandırması (2005) Kutanöz T-hücre ve NK hücre Lenfoması Mikozis Fungoides (MF) MF variantları ( folliculotropic / pagetoid / granülomatöz) Sezary sendromu (SS) Yetişkin T-hücre lösemisi/ lenfoması Primer kutanöz CD30+ lenfoproliferatif hastalıklar - Anaplastik büyük hücreli lenfoma - Lenfomatoid papüloz Subkütanöz panikülit-gibi T-hücre lenfoması Ekstranodül NK / T-hücre lenfoması, nazal cins Primer kutanöz periferal T-hücre lenfoması Kutanöz B-hücre Lenfomaları % 25 Primer kutanöz marjinal bölge lenfoması Primer kutanöz foliküler lenfoma Primer kutanöz diffüz büyük hücreli lenfoma Progenitör neoplazi %75 Nadir CD4+ / CD56+ blastik NK hücre lenfoması MFCG (Mikozis Fungoides Kooperatif Grup) Göre Staging Aşama Tanım T Primer Cilt Lezyonu T0 Klinik yönden anormal lezyonlar yoktur, histoloji negatiftir T1 < %10 deri yüzeyini kaplayan premikotik lezyonlar, papüller yada plaklar T2 > %10 deri yüzeyini kaplayan premikotik lezyonlar, papüller yada plaklar T3 Bir yada daha fazla kutanöz tümörleri T4 Genelleşmiş eritroderma N Periferal lenf nodu tutulumu N0 Klinik yönden anormal lenf nodülleri yoktur, histoloji negatiftir Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 142 Concise Manual of Hematology and Oncology N1 Klinik yönden anormal lenf nodülleri vardır, ancak histoloji negatiftir (a) N2 Klinik yönden anormal lenf nodülleri yoktur, ancak histoloji pozitiftir N3 Klinik yönden anormal lenf nodülleri vardır, ve histoloji pozitiftir M Viseral Organları/ Kemik İliği Tutulumu M1 Viseral tutulum yoktur M2 Viseral tutulum ve/veya kemik iliği infiltrasyonu > %40; histoloji pozitiftir B Lösemik Cins B0 ≤ % 5 dolaşan hücreler atipikaldir B1 > % 5 dolaşan hücreler atipikaldir (a) Histolojinin negatif ancak klinik yönden büyümüş lenf nodülleri olduğunda, sansitif tekniklerle hastalık algılanabilir (örneğin T-hücre reseptör yeni düzenleme buluşu) AJCC Göre Evreleme Aşama IA IB IIA IIB III IV A IV B MFCG Staging T1 N0 T2 N0 T1-2 N1 T3 N0-1 T4 N0-1 Tüm T'ler N2-3 Tüm T'ler Tüm N'ler M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Mediyan Survival (yıl) 8-12 4-8 3-4 2-3 <1 Semptomlar: Genel Semptomlar: Yorgunluk, performans düşüklüğü, kilo kaybı Lenfadenopati Splenomegali/ hepatomegali ile karaciğer/dalak tutulumu Organ tutulumu ve disfonksiyonu (akciğer, CNS ve benzeri) Deri Semptomları: Çok değişken ve istikrarsız semptomlar: “Premikotik Aşama”: pruritus, egzematoid deri lezyonları, bölgesel yada genellenmiş, alopesi, palmar / plantar keratoz “Plaklı Aşama”: deri lezyonlarının kötü infiltrasyonu; yüz tutulumuyla “Tümörlü Aşama”: spontane dağılan ülserli deri tümörleri Eksfoliasyon, ödem, cildin kalınlaşması ve sertleşmesi ve pruritus ile eritroderma Tanı: Anamnez , Fiziksel Muayene Risk faktörlerini ve cilt lezyonunu kapsayan anamnez Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 143 Concise Manual of Hematology and Oncology Deri, lenf nodülü statüsü, dalak / karaciğer, hemoraji ve enfeksiyon belirtilerini kapsayan fiziksel muayene Laboratuvar Testleri Diferansiyeyi kapsayan tam kan sayımı, retikülositler; kan simiri Elektrolitler, karaciğer/ renal fonksiyon testleri, LDH, CRP kapsayan rutin laboratuvar testleri FACS analizi yoluyla immunositolojik testler: CD4+ hücreleri Histoloji İmmunohistoloji ile deri biyopsisi İmmunositoloji / -histoloji ile kemik iliği biyopsisi ve aspiratı Gerekirse lenf nodülü biyopsisi Tarama: Göğüs röntgeni, abdominal ultrason Ayırıcı Tanı: Ekzematöz deri hastalıkları (psoriyazis, dermatit), kontakt egzama, alerjik deri hastalıkları Diğer hematolojik neoplazi ile cilt infiltrasyonu: T-ALL, T-PLL, periferal T-hücre lenfomaları, T-CLL, B- hücre neoplazisi Primer deri tümörleri Lenfomatoid papüloz (LP) Komplikasyonlar: Enfeksiyonlar (Kutanöz T-hücre lenfomalarında en çok görülen ölüm nedenidir) Sitopeni Tedavi Konsepti: Aşama I-II Sınırlı Aşama Aşama III-IV İleri Derece Aşama Subkütanöz panikülit-gibi T-hücre lenfoması bölgesel tedavi sistemik tedavi transplantasyon PUVA+ elektron ışını topikal IFN alfa tedavisi steroit/ retinoidler PUVA+ IFN alfa kemoterapi sistemik ilerlemeyle allojenik/ (otologöz) steroitler transplantasyon PUVA psoralen + UVA fototerapi, IFN interferon Tedavi Seçenekleri: Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 144 Concise Manual of Hematology and Oncology Sınırlı Aşamalar (Aşama I-II): Dıştan Tedavi PUVA (psoralen+ UVA fototerapi) + 9 MIU interferon –α s.c., haftada 3 kez: olguların %60-90'ında tam remisyon (CR), tam remisyona mediyan zaman: 18 hafta, olguların %25'ine kadar uzun vadeli remisyon Hızlandırılmış elektronlarla radyoterapi (bölgesel yada tam deri irradyasyonu): % 40-80 CR, olguların % 20-40‟ında uzun vadeli remisyon Kortikosteroid, nitrojen mustard (Mustargen), BCNU, yada retinoidlerin (isotretinoin) topikal kullanımı Ekstrakorporeal photopheresis İleri Derece Aşama (Aşama III-IV): Sistemik Tedavi İnterferon –α, örneğin 12 MIU/m2/gün s.c. haftada 3 kez: iyi tolere edilirse doz artışı uygulanır, ayrıca PUVA- dirençli hastalarda etkilidir, tedaviye yanıt oranı > %65 PUVA ve interferon –α karışımı: > %60 tam remisyon (CR) Steroitlerin sistemik uygulaması Sistemik kemoterapi: purin analogları (fludarabine, 2-CDA, pentostatin), alkilleyici ajanlar (cyclophosphamide, chlorambucil), kemoterapi protokolleri karışımı (COP,CHOP), düşük doz methotrexate (+folik asit) Yeni Terapiler Denileukin difitox (Ontak, Amerika patentli): interlökin-2'den oluşan füzyon proteini, sitotoksik A-zinciri ve difteri toksini yer değiştirmiş B-zinciri; hedef yüksek eğilimli IL-2 reseptörüdür (CD25, belirtilen kutanöz T- hücre lenfomasında, non-Hodgkin lenfoması, Hodgkin hastalığı) Alemtuzumab: CD52-belirtilen CTCL tedavisinde etkilidir. Transplantasyon (otologöz, allojenik): kötü prognoza bağlı subkütanöz panikülit-gibi Thücre lenfoması olan hastalarda; fludarabine-kapsayan karışımların indüksiyonuyla Vorinostat: histon deacetylase inhibitor, 400 mg/d p.o., tedaviye yanıt oranı %30 Kemoterapi Protokolleri “Fludarabine”→ Protokol 11.5.2 Fludarabine 29. gün diğer döneme başla 25 mg/m2/gün “2-CDA”→ Protokol 11.5.7 0.14 mg/kg/gün 2-CDA “CHOP”→ Protokol 11.4.2 750 mg/m2/gün Cyclophosphamide i.v. Gün 1-5 i.v. 22 gün diğer döneme başla Gün 1-5 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1 Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 145 Concise Manual of Hematology and Oncology Doxorubicin 50 mg/m2/gün 2 i.v. Gün 1 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 “COP”→ Protokol 11.4.5 400 mg/m2/gün Cyclophosphamide 2 i.v. 22. gün diğer döneme başla Gün 1-5 Vincristine 1.4 mg/m /gün i.v. Gün 1, max. tek doz: 2mg absolut Prednisolone 100 mg absolut p.o. Gün 1-5 Prognoz: Mikozis Fungoides: İyi prognoz, çoğu olguda yavaş progresyon; uzun-dönem survival ihtimali: 20-30 yıl, diyagnoz sonrası mediyan survival: 8-9 yıl CD30-pozitif Primer Kutanöz T-hücre Lenfoması: Gerektikçe bölgesel radyoterapi, 4 yıl sonra survival oranı: %90 Lenfomatoid Papüloz (LyP): Olguların %80'inde lenfoma oluşumu. Olguların %20'si benign seyirlidir. Sezary Sendromu: Kötü prognoz, hızlı progresyon; klinik resimler T-hücre lösemisine benzeyebilir; mediyan survival < 18 ay. Subkütanöz panikülit-gibi T-hücre lenfoması: Çok kötü prognoz. İyileştirme amaçlı tedavilerde: yakın takip; palyatif durumlarda: semptomlara göre yaklaşım uygulanmalıdır. Concise Manual of Hematology and Oncology çeviri taslakları .Tüm hakları HUD’a ne aittir.İzin almadan alıntı yapılamaz Sayfa 146
