Pulmoner Hipertansiyonda Biyobelirteçler

advertisement
Eur Respir J 2008; 32: 503-512
DOI: 10.1183/09031936.00160307
Copyright©ERS Journals Ltd 2008
“PULMONER H‹PERTANS‹YON SER‹S‹: “PRAT‹KTE TEMEL KAVRAMLAR"
M.M. Hoeper ve A.T. Dinh-Xuan taraf›ndan düzenlenmifltir
Serinin 5. yaz›s›
Pulmoner Hipertansiyonda
Biyobelirteçler
G. Warwick*, P.S. Thomas# and D.H. Yates*
ÖZET: Pulmoner hipertansiyonun fizyopatolojisinin anlaşılmasında son zamanlarda belirgin
ilerlemeler olmuştur ve tedavi eden doktorların kullanabileceği terapötik ajan sayısı artmıştır.
Bu durumun tanısında ve izlenmesinde kullanılan geleneksel metotlar arasında fonksiyonel
sınıfın belirlenmesi ve 6-dakikalık yürüme testi gibi fonksiyonel ölçümlere ek olarak,
ekokardiyografi ve sağ kalp kateterizasyonu bulunur. Pulmoner hipertansiyonda yükselerek
klinisyene tanıda ve hastalık şiddetinin ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde yardımcı olabilecek gittikçe artan sayıda biyobelirteç tanımlanmaktadır.
Bu makale en önemli biyobelirteçleri, olası uygulamalarını ve kullanımlarını destekleyen
kanıtları ayrıntılı olarak anlatmaktadır.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Asimetrik dimetilarginin, biyobelirteçler, endotelin, natriüretik peptid,
pulmoner arteriyel hipertansiyon
AFFILIATIONS
*Dept of Thoracic Medicine, St
Vincent's Hospital, and
#lnflammatory Diseases Research Unit,
University of New South Wale: Sydney,
Australia.
CORRESPONDENCE
D.H. Yates
Dept of Thoracic Medicine
St Vincent's Hospital
390 Victoria Street Darlinghurst
NSW 2010 Australia
Fax: 61 283822359
E-mail: Deborahy88@hotmail.com
Received:
November 28 2007
ulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) pulmoner damarlarda direnç art›fl›, sa¤ kalp yetmezli¤i
ve erken ölüme yol açan nadir, ilerleyici bir hastal›kt›r [1]. Bafllang›ç semptomlar› spesifik olmad›¤› için tan›s› ortalama 2 y›l gecikir [2]; tedavi edilmemifl hastal›kta yaflam süresi ortancas› 2,8
y›l ve 5 y›ll›k tahmini sa¤kal›m %34’tür [3]. Tan› s›kl›kla trans-torasik ekokardiyografi ile veya solunum
fonksiyon testinde akci¤er volümleri normal olup transfer faktörün azalmas› ile kuflkulan›larak konur.
Kesin tan› için sa¤ kalp kateterizasyonu gereklidir. Pulmoner hipertansiyon (PH), ortalama pulmoner
arter bas›nc›n›n istirahatte >25 mm Hg veya egzersizle >30 mmHg olmas› olarak tan›mlan›r [4]. Hastal›¤›n daha ileri özelliklerinin ortaya konmas› için ileri incelemeler uygulan›r. PH sebepleri tablo 1’de
gösterilmifltir. Tedavi s›ras›nda klinik gidiflin izlenmesi için 6 dak. yürüme testi (6DYT), egzersiz kapasitesinin bir ölçüsüdür ve New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO)
fonksiyonel s›n›flamas› kullan›l›r ve her ikisi de hastal›¤›n fliddeti ve prognoz ile iliflkilidir [5]. PAH etiyolojisi tam olarak anlafl›lmam›flt›r; patogenezde genetik predispozisyondan toksinlere ve/veya inflamatuvar mediyatörlere kadar çeflitli faktörler sorumludur [6]. Pulmoner vasküler tonus, sinirsel uyar›lar, oksijen bas›nc›, potasyum
P
Accepted after revision:
April 03 2008
STATEMENT OF INTEREST
A statement of interest for D.H. Yates
can be found at
www.erj.ersjournals.com/misc/ statements.shtml
kanallar› ve natriüretik peptidler ve endotelin (ET)-1 gibi, bu makalede tart›fl›lacak olan, hem terapötik hedeflerin hem de tan›sal testlerin temelini sa¤layan endojen vazoaktif maddeler aras›ndaki denge ile sa¤lan›r.
Güncel rehberler, aç›klanamam›fl PAH’da ba¤ dokusu hastal›klar›na ait serolojik testler ve HIV testinin
yap›lmas›n› önermektedir [7]. Bunun d›fl›nda, PAH tan›s› veya takibi için kan testleri rutin olarak kullan›lmamaktad›r. Fakat yak›n zamanlarda, PAH tan›s› ve prognozu için gelecekte önem kazanabilecek
çeflitli biyolojik belirteçler tan›mlanm›flt›r. Bunlar kalp yetmezli¤i, endotelyal ve /veya trombosit fonksiyon bozuklu¤u, kardiyak miyosit hasar› ve oksidatif stres belirteçlerini içermektedir. Bu makalede, en
çok iliflkili olanlar belirlenmifl ve klinik uygulamalar› tart›fl›lm›flt›r.
142
C‹LT 3 SAYI 3
European Respiratory Journal
Print ISSN 0903-1936
Online ISSN 1399-3003
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
G. WARWICK ET AL.
TABLO 1
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
2003 Venedik pulmoner hipertansiyon klinik
s›n›fland›rmas› [1]
PAH
IPAH
FPAH
APAH
Kollajen vasküler hastal›¤›
Konjenital sistemik-pulmoner flantlar
Portal hipertansiyon
HIV infeksiyonu
‹laçlar ve toksinler
Di¤er (tiroid bozukluklar›, glikojen depo hastal›¤›, Gaucher' hastal›¤›, herediter
hemorajik telenjiyektazi, hemoglobinopatiler, miyeloproliferatif bozukluklar,
splenektomi)
Önemli venöz veya kapiller tutulumla iliflkili
PVOD
PCH
Yenido¤an›n kal›c› PH’u
Sol kalp hastal›¤› ile PH
BNP, PH’n›n çeflitli tiplerinde yükselir: idiyopatik (IPAH ) [10];
ba¤ dokusu hastal›¤›na ba¤l› PAH; [11], konjenital sistemik-pulmoner flantlar [12] ve Gaucher hastal›¤› tedavisine ba¤l› PAH
[13]; ve kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› [14], interstisiyel akci¤er hastal›¤› [15], kronik tromboembolik hastal›k [16,17] ve
akut pulmoner emboli ile iliflkili PAH [18, 19]. BNP düzeyleri
hemodinamik parametrelerle [10,15-17,20-23], egzersiz kapasitesiyle ve NYHA fonksiyonel s›n›f› ile iliflkilidir [21]. IPAH, [10],
kronik akci¤er hastal›¤› [24] ve pulmoner embolide BNP prognostik önem tafl›r [18, 19]. Bir çal›flmada IPAH’l› 60 hastada bazal BNP ölçümü ve ortalama 3 ay sonra tekrar ölçüm yap›l›p,
hastalar ortalama 24 ayl›k süreyle takip edilmifllerdir [10]. Çokde¤iflkenli analiz yap›ld›¤›nda, bazal BNP’nin mortalite aç›s›ndan ba¤›ms›z bir prediktör oldu¤u ve receiver operating characteristic (ROC) analizi ile bazal BNP’nin prognostik gücünün
hemodinamik parametrelerle karfl›laflt›r›labilir düzeyde, hatta
daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r.
Sol tarafl› atriyal veya ventriküler kalp hastal›¤›
Sol tarafl› kalp kapak hastal›¤›
Akci¤er hastal›klar› ve/veya hipoksemiye ba¤l› PH
KOAH
‹AH
Uykuda solunum bozuklu¤u
Alveolar hipoventilasyon bozukluklar›
Kronik yüksek rak›m maruziyeti
Geliflimsel bozukluklar
Kronik trombotik ve/veya embolik hastal›¤a ba¤l› PH
Proksimal pulmoner arterlerin tromboembolik t›kanmas›
Distal pulmoner arterlerin tromboembolik t›kanmas›
Trombotik olmayan pulmoner emboli (tümör, parazitler, yabanc› cisim)
Di¤er
Sarkoidoz
Histiyositoz-X
Lenfanjiyomatozis
Pulmoner damarlar›n s›k›flmas› (adenopati, tümör, fibrozan mediastinit)
PAH: pulmoner arteriyel hipertansiyon; IPAH: idiopatik PAH; FPAH: ailesel PAH; APAH: PAH ile iliflkili risk faktörleri veya iliflkili durumlar; PVOD: pulmoner veno-oklüsif hastal›k; PCH: pulmoner kapiller hemanjiyomatozis; PH: pulmoner hipertansiyon; KOAH: kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›; IAH: interstisiyel akci¤er hastal›¤›
BEL‹RTEÇLER
Natriüretik peptidler
Atriyal natriüretik peptid (ANP) ve beyin (B-tipi) natriüretik
peptid (BNP) kardiyak bas›nç ve afl›r› hacim yüklenmesine cevap olarak kardiyak miyositlerden salg›lanan peptid hormonlard›r [8]. ANP atriyal dokudaki depo granüllerinden sal›n›rken,
BNP ventriküler dokudan esas olarak salg›lan›r. Atriyumun afl›r›
hacimle yüklenmesi sonucu gerilmesiyle ANP salg›lanmas› uyar›l›rken, BNP sal›n›m› ventriküler gerilme ile olur.
Previous articles in this series: No. 1: Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. EurRespirJ 2008; 31: 407-415. No. 2: Gomberg-Maitland M,
Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31:891-901.
No. 3: Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial
lung disease. Eur Respir J 2008; 31:1357-1367. No. 4: Wilkins
MR, Wharton J, Grimminger F, Ghofrani HA. Phosphodiesterase
inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension. Eur
Respir J 2008; 32:198-209.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Natriüretik peptidler böbrek üzerinde etki ederek natriürez ve
diüreze sebep olur, damar düz kas›n› gevfleterek arteriyel ve venöz dilatasyon yapar, kan bas›nc›n› ve ventrikül ön yükünü azalt›rlar [9]. ANP ve BNP prohormonlar olarak salg›lan›r ve sonra
aktif peptid ve inaktif N-terminal k›sm› oluflturacak flekilde bölünürler (flekil. 1).
Yak›n zamanlarda, BNP’ye alternatif bir biyolojik belirteç olarak,
ayn› bilgiyi sa¤lad›¤› görünen [25], ve stabilite ve daha yüksek
internal kesinlik sa¤lamas› bak›m›ndan daha avantajl› olan
BNP’nin N-terminal parças› (NT-proBNP) ilgi çekmeye bafllam›flt›r [26]. Bu belirtecin çeflitli PH s›n›flar›nda rolünü araflt›ran
yeni çal›flmalar mevcuttur. Andreassen ve arkadafllar› [27] sa¤
kalp kateterizasyonu ve kardiyopulmoner egzersiz testine giren
çeflitli s›n›flardaki 61 PH hastas›nda NT-proBNP ölçümü yapt›klar›nda, tüm PH spektrumundaki hastalarda plazma seviyelerinin kontrollere göre daha yüksek ve hemodinamik parametreler ve pik oksijen uptake ile iliflkili oldu¤unu bulmufllard›r. Çok
de¤iflkenli analizde NT-proBNP ve pik oksijen uptake’in mortalite aç›s›ndan ba¤›ms›z prediktörler oldu¤u bulunmufltur. Kaplan-Meier analizinde ortanca de¤erden yüksek NT-proBNP düzeyi olan hastalar›n sa¤kal›mlar›n›n, düflük düzeydekilere göre
anlaml› olarak düflük oldu¤unu göstermifllerdir. Yine, farkl› s›n›flardaki PH hastalar›n› inceleyen baflka bir çal›flmada hastalarda, kontrollere göre daha yüksek NT-proBNP seviyeleri bulunmufltur [28]. NT-proBNP, sa¤ kalp kateterizasyonundaki hemodinamik parametrelerle, ekokardiyografide sa¤ ventrikülün afl›r› yüklenme indeksleriyle ve 6DYT mesafesi ile korelasyon göstermifltir. Belirtecin bazal seviyelerinin kötü prognoza iflaret etti¤i bulunmufltur. Benzer iliflkiler sadece IPAH hastalar›ndan
oluflan alt grup analiz edildi¤inde bulunmufltur. Bu, daha önce
yap›lm›fl, 22 IPAH hastas›ndan oluflan daha küçük bir çal›flma
ile uyuflmaktad›r [29].
IPAH hastalar›nda akut vazoreaktivite testi s›ras›nda seri NTproBNP ölçümlerinin rolü küçük bir çal›flmada de¤erlendirilmifltir [30]. Altm›fl dakika nitrik oksit solunmas›ndan sonra NTproBNP düzeyinde yükselme, cevap verenleri cevaps›zlardan
%50 özgüllük ve %100 duyarl›l›k ile ay›rt etmifltir (pozitif prediktif de¤er %38, negatif prediktif de¤er %100). NT-proBNP ayr›ca hastal›¤› fliddetine göre s›n›fland›rmak için bir araç olarak
C‹LT 3 SAYI 3
143
G. WARWICK ET AL.
PULMONER ARTER‹YEL H‹PERTANS‹YON SER‹S‹
fiekil 1. Natriüretik peptid sisteminin basitlefltirilmifl flemas›. Natriüretik peptid öncülleri atriyal ve ventriküler gerilmeye cevap olarak a盤a ç›kar›l›r, aktif moleküllere ve
inaktif öncüllere ayr›l›r ve guanozin-5’-trifosfat› (GTP) siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a çevirerek çeflitli fizyolojik etkilere yol açar. ANP: atrial natriuretik peptid; NTproANP: N-terminal pro-ANP; BNP: beyin natriuretik peptid; NT-proBNP: N-terminal pro-BNP; NPR-A: natriuretik peptid reseptörü A; RAS: renin-anjiotensin sistemi.
da de¤erlendirilmifltir. Küçük bir çal›flmada, her fonksiyonel s›n›ftaki hastalar aras›nda anlaml› olarak farkl› NT-proBNP düzeyleri bulunmufltur. Bu bulgu, belirtecin hastalar› hastal›¤›n fliddetine göre s›n›fland›rmak için kullan›labilece¤ini düflündürmektedir [31]. Ancak bu sonuçlar›n daha büyük topluluklarda do¤rulanmas› gereklidir.
Sistemik sklerozda, PAH hastalar›nda NT-proBNP yüksek bulunmaktad›r ve bu pulmoner hemodinamiklerle uyumludur [32,
33]. Orak hücreli anemi hastalar›nda, sa¤l›kl›, zenci kontrollerle
karfl›laflt›r›ld›¤›nda seviyeler yüksektir, PAH hastalar›nda daha
da yüksektir. Bu retrospektif analiz, NT-proBNP’nin mortalite
için ba¤›ms›z bir prediktör oldu¤unu göstermifltir.
Plazma ANP çeflitli etiyolojilere sahip PH’da anlaml› olarak yükselir ve BNP gibi, hemodinamik de¤iflkenlerle uyumludur [3538]. ANP farkl› sentez, sekresyon ve klirens paternleri nedeniyle, k›sa-süreli hemodinamik de¤ifliklikleri BNP’den daha iyi yans›tabilir [23].
NT-proBNP sistemik sklerozlu 40 hastada tan› için ekokardiyografi kullan›larak, erken PAH iflareti olarak de¤erlendirildi¤inde
[32] %96 gibi yüksek bir negatif prediktif de¤er bulunurken,
düflük bir pozitif prediktif de¤er (%69.2) saptanm›flt›r. Bu durum NT-proBNP’nin tan› koymaktan ziyade tan›y› d›fllamak için
kullan›m›n›n daha uygun olaca¤›n› düflündürmektedir. Fakat
144
sa¤ kalp kateterizasyonu yap›lm›fl, daha büyük say›da skleroderma hastas›nda yap›lan daha yeni bir çal›flmada, %95 gibi
daha yüksek bir pozitif prediktif de¤er ve %56.5 fleklinde daha
düflük bir negatif prediktif de¤er bulunmufltur [33]. Farkl› etiyolojilerden pulmoner fibrozisli 39 hastan›n tarama çal›flmas›nda,
BNP düzeyi orta-fliddetli PH’yi %100 duyarl›l›k ve %89 duyarl›l›k ile öngörebilmifltir [15]. Yeni yay›nlanm›fl 230 orak hücreli
anemi hastas›nda, birlikte bulunan PH tan›s› için, NT-proBNP
düzeyleri ekokardiyografi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r [34]. Araflt›rmac›lar %57’lik bir duyarl›l›k, %91’lik özgüllük ve %78’lik bir pozitif
prediktif de¤er bulmufllard›r.
Natriüretik peptidler, tedaviye cevab› izlemek için de kullan›lmaktad›r. Vazodilatör tedavi gören PAH hastalar›nda BNP düzeyleri pulmoner hemodinamiklerin ve egzersiz kapasitesinin
geliflimine paralel seyretmekte [22, 23], ve epoprostenol ile tedaviye cevab› öngörebilmektedir [39]. BNP düzeyleri endarterektomi öncesinde preoperatif prostasiklin tedavisi alan kronik
tromboembolik pulmoner hipertansiyon hastalar›ndaki hemodinamik iyileflmeleri yans›t›r [17], ve endarterektomi sonras›nda devam eden BNP yüksekli¤i, postoperatif dönemde kal›c›
PH’n›n göstergesidir [16].
Natriüretik peptid düzeylerinin yorumlanmas›n› kar›flt›ran, sol
kalp hastal›¤›, cinsiyet, yafl ve renal bozukluk gibi birçok faktör
mevcuttur [40]. Birçok çal›flma sol kalp hastal›¤› ve renal fonk-
C‹LT 3 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
G. WARWICK ET AL.
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
siyon bozuklu¤u olan hastalar› d›flar›da b›rakt›¤› için, bu sonuçlar› daha az-seçilmifl bir topluluk için sonuç ç›karmak için kullanmak sorun oluflturabilir. Baz› yazarlar bunu düzeltmek için,
ölçülen de¤eri yafl ve cinsiyete göre normal de¤erlere bölerek,
normallefltirilmifl BNP ve NT-proBNP oranlar›n› hesaplam›fllard›r [41]. Yeni bir çal›flma, renal bozuklu¤un NT-proBNP’nin tan›sal do¤rulu¤u üzerine etkisini, hemodinamik durumun bir parametresi olarak belirlemifltir [41]. Bulgular›na göre, kreatinin
klirensi <60 mL dak-1 olan hastalarda hemodinamik de¤iflkenlerin takip parametresi olarak NT-proBNP BNP’nin alt›nda de¤ere sahipken, sa¤kal›m parametresi olarak BNP’ye üstün bulunmufltur, çünkü hemodinamik bozuklu¤u, kendisi mortalite
art›fl›n›n bir iflareti olan renal yetmezlikle birlefltirmektedir. Ayr›ca, yüksek natriüretik peptid seviyeleri ventrikül duvar›nda
yüksek stresi gösterdi¤i için, bunlar›n hastal›¤›n “geç” belirteçleri olarak düflünülmesi gerekti¤i vurgulanmal›d›r. Dolay›s›yla
normal BNP/ NT-proBNP düzeyi PH varl›¤›n› ekarte etmek için
kullan›lamaz.
Endotelin-1
ET-1 güçlü bir endojen vazokonstriktör ve proliferatif sitokindir.
ET-1 geni prepro-ET-1’e çevrilir ve bu peptid hücre içi bir endopeptidaz etkisiyle kesilir, biyolojik olarak inaktif olan büyük ET1’i oluflturur. ET-dönüfltürücü enzimler bu molekülü daha da
keserek fonksiyonel ET-1’ i olufltururlar (flekil 2). ET reseptörünün 2 tane izoformu vard›r, tip A olarak isimlendirilen (ETA), daha çok damar düz kas hücrelerinde yerlefliktir ve tip B (ETB),
a¤›rl›kl› olarak damar endotel hücrelerinde olmakla beraber arteriyel düz kas üzerinde de bulunur. Damar düz kas› üzerindeki her iki reseptör alt tipinin aktivasyonu, , vazokonstriksiyon ve
hücre ço¤almas›na yol açar. Buna ek olarak, endoteliyal ETB reseptörü vazodilatasyona ve ET-1’in temizlenmesine arac›l›k
eder.
PH hastalar›n›n plazmas›nda ET seviyeleri yüksektir [42-45] ve
PH’li hastalar›n etkilenen damarlar›nda ET-1 proteini ve mRNA
ekspresyonu artm›flt›r [46]. IPAH’l› 21 hastada, yüksek ET-1 seviyeleri, sa¤ atriyum bas›nc› ve pulmoner arter oksijen satürasyonu ile uyumlu bulunmufltur [37]. Daha uzun yar›-ömür ve daha az doku ekstraksiyonu nedeniyle büyük ET-1, ET-1 sistemi
aktivitesinin daha güvenilir bir göstergesi oldu¤u ileri sürülmektedir [47]. Rubens ve arkadafllar› [43] IPAH’l› 16 hastada, plazma ET-1 ve büyük-ET-1 seviyelerini anlaml› olarak yüksek oldu¤unu bulmufllar; plazma ET-1 ve büyük-ET-1’in pulmoner damar direnci ve ortalama pulmoner arter bas›nc› ile anlaml› bir
pozitif korelasyon, ve kardiyak output ve kardiyak indeks, ve dolay›s›yla, hastal›¤›n fliddeti ile anlaml› bir negatif korelasyon
gösterdi¤ini bulmufllard›r. Ayr›ca ET-1 ve büyük ET-1 ve 6DYT
aras›nda kuvvetli bir negatif korelasyon bulunmufltur. Radiyal
arterdeki büyük ET-1’in pulmoner arterdekine oran›, iloprost inhalasyonu sonras›nda azal›r [48]: akci¤erlerden temizlenmenin
art›fl› veya yap›m›n›n azalmas›n›n bundan sorumlu oldu¤u düflünülmektedir. Bu durum, bu alanda daha fazla çal›flman›n yay›nlanmas›na gerek varsa da, tedaviye cevab›n denetlenmesinde bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. ET-1’in tarama için
kullan›lmas› üzerinde yay›nlanm›fl bir veri yoktur. Plazma ET1’in ilgili peptidi ET-3’e oran›, PAH’›n sadece hemodinamik ve
klinik göstergeleriyle de¤il, prognoz ile de iliflkilidir [49]. ET-1
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
seviyeleri yorumlan›rken, birkaç olas› kafa kar›flt›r›c› etmenin
ak›lda tutulmas› gereklidir: Afrika kökenlilerde, erkeklerde ve
ileri yaflta, yüksek plazma ET-1 düzeyi bulunurken; anjiyotensin-dönüfltürücü enzim inhibitörleri, statinler, beta-blokerler ve
vazodilatörler plazma ET-1 düzeyini düflürür [50].
Ürik Asit
Ürik asit pürin metabolizmas›n›n son oksidasyon ürünüdür. Serum ürat seviyeleri oksidatif metabolizma bozuklu¤u durumlar›nda yükselebilir. Yüksek ürik asit seviyeleri eskiden beri akut
hastal›¤›n kötü prognostik iflareti olarak bilinmektedir [51]. Çeflitli çal›flmalar PH’de yüksek ürat seviyelerinin hastal›¤›n fliddeti ile korele oldu¤unu göstermifltir [52-56]. Bir çal›flmada 90
IPAH’l› hastaya sa¤ kalp kateterizasyonu ve serum ürik asit ölçümü yap›lm›fl ve ortalama 31 ay süreyle izlenmifllerdir [54]
Çok de¤iflkenli Cox proportional hazards analizinde serum ürat› mortalite ile ba¤›ms›z olarak korele bulunmufltur. Kaplan
Meier sa¤kal›m e¤rileri serum ürik asiti yüksek olan hastalar›n
mortalite oran›n›n, serum ürik asiti düflük olanlara göre anlaml› olarak daha yüksek oldu¤unu göstermifltir. IPAH hastalar›n›n
prostasiklin ile baflar›l› tedavileri ile serum ürat seviyeleri azalmaktad›r [53]. Ürat seviyeleri yafl ve cinsiyete ba¤›ml›d›r ve böbrek bozuklu¤u ve diüretik tedavisinden etkilenir; dolay›s›yla, baz› hastalarda yorumlanmalar› zor olabilir.
Troponin T
Kardiyak troponinler kalp kas›n›n ince aktin filamanlar›n›n düzenleyici proteinleridir. Kardiyak miyosit membran›n›n hasar›
troponinlerin a盤a ç›kmalar›na sebep olur ve duyarl›l›¤› yüksek
testlerle periferik kanda saptanabilirler. Troponin T ve I, akut
koroner sendromlar için yarar› kan›tlanm›fl prognostik belirteçlerdir [57]. Bir çal›flmada troponin T, PH kötü prognozu ile iliflkili bulunmufltur [58]. Saptanabilir düzeyde troponin T’si olan
çeflitli s›n›flardan fliddetli PH hastalar›nda kalp h›z› daha yüksek,
kar›fl›k venöz oksijen satürasyonu daha düflük, NT-proBNP daha yüksek, 6DYT daha k›sa bulunmufltur. 6, 12 ve 24 ayl›k mortaliteleri anlaml› olarak daha yüksektir. Sadece küçük bir grup
hastada gösterilmifl olsa da, baflar›l› tedavi ile troponin saptanamaz düzeylere gelmifl, hastal›k ilerledikçe tekrar saptanm›flt›r. Yazarlar, serum troponin T düzeyi takibinin, akci¤er transplantasyon listesine yazmak gibi tedavi kararlar›n›n zamanlamas›nda yard›mc› olabilece¤ini önermifllerdir. Natriüretik peptidlerde oldu¤u gibi, troponin seviyelerindeki yükselme, miyokard iskemisinin iflareti olarak daha ileri düzeydeki hastal›¤›
göstermektedir. Bu nedenle, erken hastal›¤›n duyarl› bir belirteci olmas› beklenemez. Birlikte bulunan sol kalp hastal›¤› ve
böbrek bozuklu¤u, PH’da troponin T düzeylerinin yorumlanmas›nda kar›fl›kl›¤a sebep olabilir.
Nitrik Oksit
Nitrik oksit endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi ile L-argininin L-sitrülin ve nitrik oksite (NO) çevrilmesi ile
oluflur. Komflu damar düz kas hücrelerine diffüze olur ve çözünebilir guanilat siklaza ba¤lan›r, siklik guanozin monofosfat
(cGMP) yap›m›n› indükleyerek kas gevflemesini sa¤lar [59]. Nitrik oksit, verilen nefes içinde ölçülebilir; pulmoner NO yap›m›n› temsil eder ve havayolu inflamasyonunu yans›tt›¤› kabul edil-
C‹LT 3 SAYI 3
145
G. WARWICK ET AL.
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
fiekil 2. Endotelin (ET) sisteminin basitlefltirilmifl flemas›. Prepro-ET-1 inaktif büyük ET-1’e ve daha sonra aktif ET-1’I oluflturacak flekilde kesilir. Bu, ETA ve ETB reseptörleri arac›l›¤›yla damar düz kas› üzerine etki ederek vazokonstriksiyon ve hücre ço¤almas›na yol açar, nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (PGI2) a盤a ç›kmas›na yol açarak
damar gevflemesini sa¤lar.
mektedir. Pulmoner damarlardan gelen bir bileflen ile birlikte
esas olarak havayolu epitel hücrelerinden gelmektedir [61].
IPAH’l› hastalarda, kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda artm›fl [67]
veya fark yok [65, 66] fleklinde tart›flmal› sonuçlar varsa da, verilen nefes içindeki NO (eNO)’nun daha düflük oldu¤u gösterilmifltir [62-64]. Bu farkl› sonuçlar metodolojik farklarla aç›klanabilir. IPAH’l› hastalar›n bronkoalveoler lavaj s›v›s› içinde ölçüldü¤ünde, NO’nun biyokimyasal reaksiyon ürünleri (nitrat, nitrit ve
S-nitrozotiyol proteinleri) kontrol hastalar›ndan anlaml› olarak
düflük, ve pulmoner arter bas›nçlar› ve PAH süresiyle ters yönde korele bulunmufltur [63]. ‹ntravenöz [64] ve inhale [65]
prostasiklin tedavisinin ard›ndan ve yine bir nonselektif ET reseptör antagonisti olan bosentan tedavisi sonras›nda eNO seviyeleri yükselir [62]. Doktor eNO sonuçlar›n› yorumlarken yafl,
cinsiyet, atopi, enfeksiyon ve içinde L-arginin gibi PH tedavisinde kullan›lan ilaçlar da bulunan baz› ilaçlar›, olas› kafa kar›flt›r›c› etmenler olarak göz önüne almal›d›r [68].
Asimetrik Dimetilarginin
Son zamanlarda asimetrik dimetilarginin (ADMA), bir belirteç
ve pulmoner damar hastal›¤›nda endoteliyal bozuklu¤un olas›
146
arac›s› olarak, giderek artan bir ilgi oda¤› olmufltur [69].
NOS’un kompetetif bir inhibitörü olan ADMA, metillenmifl arginin kal›nt›lar› içeren proteinlerin katabolizmas›ndan oluflur. ADMA böbrekler taraf›ndan at›l›r (ve dolay›s›yla, böbrek yetmezli¤inde birikir) veya aktivitesi homosistein ile inhibe olan, dimetilarginin dimetilaminohidrolaz enzimi taraf›ndan metabolize
edilir [70].
Bir biyolojik belirteç olarak ADMA birçok farkl› PH s›n›f›nda de¤erlendirilmektedir. IPAH’da plazma seviyeleri sa¤l›kl›, efllefltirilmifl kontrollerden anlaml› düzeyde yüksektir [71]. Bu hastalarda plazma ADMA sa¤ atriyum bas›nc› ile pozitif olarak uyumlu
ve kar›fl›k oksijen saturasyonu, at›m volümü, kalp indeksi ve
sa¤kal›m ile negatif yönde koreledir. Basamakl› çoklu regresyon
analizinde ADMA mortalitenin ba¤›ms›z bir prediktörüdür ve,
Kaplan Meier sa¤kal›m e¤rileri kullanarak yap›lan analizde, ortanca de¤er üzerinde ADMA seviyeleri olan hastalar›n ortanca
de¤er alt›nda seviyeleri olanlara göre anlaml› olarak daha kötü
sa¤kal›m gösterdikleri bulunmufltur.
Konjenital kalp hastal›¤› ile birlikte PH olan hastalarda plazma ADMA düzeyleri, konjenital kalp hastal›¤› olan fakat normal pulmoner
bas›nç gösteren hastalardan ve kontrollerden daha yüksektir [72].
C‹LT 3 SAYI 3
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
G. WARWICK ET AL.
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
Kronik tromboembolik PH’lu 135 hastada yap›lan yeni bir çal›flmada plazma ADMA düzeyleri bafllang›çta yap›lan sa¤ kalp kateterizasyonunda ölçülmüfl [73] ve pulmoner endarterektomi
geçiren hastalarda düzeyler tekrar analiz edilmifltir. ADMA düzeyleri hastalarda kontrollere göre anlaml› olarak yüksek ve baz› hemodinamik parametrelerle uyumlu bulunmufltur. Pulmoner endarterektomi sonras›nda ADMA düzeyleri sa¤l›kl› kontrollerdekine benzer bir aral›kta düzeylere düflmüfltür. ROC analiziyle 0.64 μmolL-1 kestirim noktas›nda ADMA %81.1 duyarl›l›k
ve %79.3 özgüllükle ölümü tahmin edebilmifltir. Yazarlar bu
de¤erin kronik tromboembolik PH’da küçük damar arteriyopatisi için bir belirteç olabilece¤ini önermifllerdir.
cGMP
Plazma von Willebrand faktörü (vWF), esas olarak endotel hücrelerinde sentezlenen büyük bir glikoproteindir. Koagülasyon
faktörü VIII’in tafl›y›c›s› olarak, damar hasar› bölgelerinde trombositlerin agregasyon ve adezyonunda rol oynar. Yüksek plazma vWF ve antijeni (vWF:Ag) çeflitli durumlarda endotel hücre
hasar›n›n belirteci olarak kullan›lmaktad›r. vWF:Ag düzeyleri
PH’de yükselmifltir [82, 83] ve bazal vWF:Ag takip eden y›lda
ölüm riski ile koreledir [83]. Baflka bir çal›flmada vWF, sadece
10 hastada olsa da, fliddetli PAH’da yüksek bulunmufl ve prostasiklin tedavisi üzerine oluflan hemodinamik iyileflmelerle paralellik göstermifltir [84].
UYGULAMALAR
cGMP, NO, bradikinin ve natriüretik peptidlerin ikincil habercisidir [74]. Guanilat siklaz enziminin aktivasyonuyla oluflur ve
natriüretik peptid veya NO yap›m›n›n dolayl› bir belirtecidir. fiiddetli IPAH’da idrar cGMP düzeyleri, PH’s›z solunum hastal›¤›
olan hastalardan veya normal sa¤l›kl› kontrollerden anlaml›
olarak yüksektir [75]; a¤›r hemodinamik bozuklu¤u olan hastalarda konsantrasyonlar daha yüksektir ve kalp indeksi ve kar›fl›k
venöz oksijen satürasyonu ile ters yönde koreledir ve dolay›s›yla hastal›¤›n fliddetini gösteren bir belirteç olabilir [75]. PH’l›
hastalarda plazma cGMP düzeyleri yüksektir ve iloprost inhalasyonu sonras›nda azal›r [38]. Farkl› etiyolojilerden 20 PAH hastas›nda bazal plazma cGMP düzeyi ile pulmoner damar direnci
aras›nda yüksek düzeyde anlaml›l›k gösteren bir iliflki gözlenmifltir (r=0.62, p<0.0001) [36]. Bu hastalarda NO inhalasyonuna cevap olarak cGMP düzeylerinde belirgin bir art›fl oluflmufltur, fakat bu cevab›n büyüklü¤ü cevap verenlerle vermeyenleri
ay›rt etmemifltir. Dolay›s›yla, cGMP ölçümü NO cevapl›l›¤›n›n
test edilmesinde sa¤ kalp kateterizasyonunun yerini alamaz.
D-dimer
In situ tromboz PAH hastalar›nda belirgin bir bulgudur [76]. ELISA metoduyla ölçülen D-dimer çapraz-ba¤l› fibrin için özgül bir
belirteçtir. IPAH hastalar›nda D-dimer’in kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek oldu¤u gösterilmifltir [77, 78] ve bu yükseklik, NYHA s›n›f›, istirahat oksijen saturasyonu ve pulmoner arter
bas›nc› ile ölçülen hastal›¤›n fliddeti ile koreledir. D-dimer ayr›ca
1 y›ll›k sa¤kal›m ile ters yönden koreledir. Ancak bu sonuçlar›n
daha genifl hasta kohortlar›nda do¤rulanmas› gereklidir.
Serotonin
Serotonin pulmoner vazokonstriktör ve damar düz kas› mitojenidir [79]. Havayollar› boyunca da¤›lm›fl olan pulmoner nöroendokrin hücreler ve nöroepiteliyal cisimciklerden sal›n›r.
IPAH’l› hastalar›n serumunda, beraberinde trombositlerin serotonin içeri¤inde düflme ile birlikte olan bir yükseklik gösterilmifltir, [80] böylece tam kan serotonin seviyeleri normal kal›r.
Bu olay trombositlerin serotonini da¤›tmadaki bozuklu¤una
ba¤l›d›r. KEREVEUR ve arkadafllar› [81] IPAH’l› hastalarda kontrollere göre yükselmifl serotonin seviyeleri bulmufltur ve bu,
toplam pulmoner direnç ile pozitif koreledir. Ancak, PAH fliddeti için prediktif bir faktör de¤ildir ve geliflimi, klinik ve hemodinamik durumdan ba¤›ms›zd›r. Tedavi edici yarar›na ra¤men,
güçlü antiagregan ajan epoprostenol ile tedavi plazma serotonininde daha fazla yükselmeyi önleyememifltir.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Plazma Von Willebrand Faktörü
Tarama
Bir tarama program›n›n gereklerinden biri, koflullar uygun oldu¤unda, yap›labilecek etkili bir tedavi veya müdahalenin bulunmas›d›r. PAH’taki son tedavi geliflmelerinde olgu budur. Genel
popülasyon içinde PAH insidans› o kadar düflüktür ki, genel bir
tarama program›n› gereksiz k›lmaktad›r. Yine de PAH olas›l›¤›n›n daha fazla oldu¤u belirli yüksek risk gruplar› vard›r, ve bu kiflilerde tarama yapmak gerekmektedir. PH tan›s› için alt›n standart, hastal›¤›n varl›¤›n› kesinlefltirmek için zorunlu olan, sa¤
kalp kateterizasyonudur. Fakat bu invaziv bir ifllemdir ve tarama
testi için pratik de¤ildir. Doppler ekokardiyografi, kalp kateterizasyonundan daha az duyarl› ve özgül, fakat daha pratik ve az
invazivdir. Ekokardiyografinin duyarl›l›¤›, inceleme s›ras›nda egzersiz ve bir biyobelirteç ölçümü eklenmesiyle art›r›labilir. Güncel öneriler tan› koyman›n daha ileri de¤erlendirme ve/veya
müdahalede de¤iflikli¤e yol açabilece¤i durumlarda bilinen
yüksek-risk grubu hastalar› için Doppler ekokardiyografi yap›lmas› yönündedir [4]. Yüksek risk gruplar›ndan biri, PAH prevalans›n›n ≥%12 oldu¤u tahmin edilen s›n›rl› sklerodermas› olan
hastalard›r [26]. Sistemik skleroz hastalar›nda erken PAH belirteci olarak NT-proBNP de¤erlendirilmifltir [32, 33]. NT-proBNP
orak hücre hastal›¤› olanlarda da PH için taramada kullan›lm›flt›r [34]. BNP, pulmoner fibrozisli hastalarda PH’yi öngörmede
yararl› olabilir [15].
Prognoz
PH’l› hastalarda prognozun de¤erlendirmesi önemlidir, çünkü
hem medikal tedaviyi, hem de uygun durumlarda, akci¤er
transplantasyonuna yönlendirme zaman›n› etkiler. Sa¤kal›m
hesaplanmalar›nda NYHA fonksiyonel s›n›f›, 6DYT ve kalp kateter veya ekokardiyografi indekslerini içeren farkl› faktörlerin bileflimi göz önüne al›nmal›d›r [85]. Birkaç çal›flma PH’da biyolojik belirteçlerin prognostik de¤erini tan›mlamaya çal›flm›flt›r. Serum ürik asiti [54], BNP [10] ve NT-proBNP’nin [28] içinde yer
ald›¤› çeflitli belirteçlerin, PAH’da mortalitenin ba¤›ms›z tahmin
edicileri oldu¤u gösterilmifltir. Kardiyak troponin T çeflitli s›n›flardaki PH’l› hastalarda mortalitenin ba¤›ms›z bir tahmin edicisidir [58] ve orak hücre hastal›¤›nda yüksek NT-proBNP ölüm
için majör bir risk faktörüdür [34]. Plazma vWF [83] ve D-dimer’in de [77] PH’l› hastalarda mortaliteyi öngörebildi¤i gösterilmifltir. IPAH’l› hastalarda yeni yap›lan bir çal›flma, düflük arteriyel karbon dioksit bas›nc›n›n (<4.25 Pa), 6DYT ve sa¤ atriyum
bas›nc› ile benzer prediktif de¤er ile ba¤›ms›z bir prognostik be-
C‹LT 3 SAYI 3
147
G. WARWICK ET AL.
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
lirteç oldu¤unu göstermifltir. Transforme edici büyüme faktörü-β
süperailesinin bir üyesi olan büyüme farkl›laflma faktörü-15’in, ST
yükselmesi olmayan akut koroner sendromu [87] ve kalp yetmezli¤i [88] hastalar›nda prognostik de¤eri oldu¤u gösterilmifltir. Erken sonuçlar bu belirtecin PH’li hastalarda da benzer bir de¤eri
olabilece¤ini göstermektedir. (M.M. Hoeper, Hanover Medical
School, Hanover, Germany; kiflisel iletiflim).
Tedaviye Cevap
lebilir; tekrarlanabilirli¤i yüksek ve hastal›¤›n farkl› s›n›flar›nda
uygulanabilirli¤i genifl olmal›, birlikte bulunan hastal›klar, yafl,
cinsiyet gibi ak›l kar›flt›r›c› faktörlerden etkilenmemelidir. Duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek olmal›, belirtecin de¤erindeki de¤ifliklik hastan›n klinik durumunda tahmin edilebilir bir de¤iflikli¤i
temsil etmelidir. Bu makalede tart›fl›lan belirteçlerin hiçbiri ideal de¤ildir, fakat klinik uygulamada kullan›mlar›n› destekleyen
kan›tlar giderek artmaktad›r. Baz›lar›, özellikle beyin natriüretik
peptidi, N-terminal pro-beyin natriüretik peptidi ve belki de troponin T k›sa süre içinde pulmoner arteriyel hipertansiyonlu
hastalar›n standart tan› ve takibinin bir parças› olabilir.
Sa¤ kalp kateterizasyonu ve ekokardiyografinin s›k tekrar› yerine, NYHA/WHO fonksiyonel s›n›f› tahmini veya 6DYT gibi ifllevsel ölçümlerin kullan›lmas› bir hastan›n hastal›k seyrinin takibi
için daha pratiktir. Fakat baz› durumlarda, ör: sistemik sklerozda kas iskelet tutulumu dolay›s›yla hastan›n klinik durumunu
do¤ru olarak temsil etmeyebilir [33]. Biyolojik belirteçler potansiyel olarak, tedavinin etkinli¤ini ve hastan›n klinik gidiflini göstermede klinisyene ek bilgiler verebilir. Serum ürik asit düzeyleri IPAH’l› hastalarda baflar›l› bir prostasiklin tedavisiyle düfler
[54]. Verilen nefesteki NO, prostasiklin [89] ve bosentan[62],
tedavisindeki hastalar›n uzun süreli görüntülenmesinde yararl›
olabilir.
2
SINIRLAMALAR
3
Bir biyolojik belirtecin klinik kullan›mda kabul edilmesi için kullan›l›rl›¤›n›n büyük, prospektif çal›flmalarda tutarl› olarak gösterilmesi gereklidir. Biyobelirteçler için bu durum yüzlerce ve hatta binlerce kifliyi içeren akut koroner sendromu [90] ve kalp
yetmezli¤i çal›flmalar› kapsam›nda baflar›lm›flt›r [91]. Fakat böyle veriler PH biyobelirteçleri için mevcut de¤ildir: sunulan çal›flmalar›n ço¤unda kifli say›s› <50’dir. Baz› çal›flmalar ROC analizini referans alarak kestirim de¤erleri önermektedir, fakat bu
sonuçlar›n daha genifl PH topluluklar›na uyarlanmas›, elde edildikleri hasta say›lar›n›n küçük olmas› nedeniyle dikkatle yap›lmal›d›r. Akut koroner sendromu veya sol kalp yetmezli¤ine göre, çal›fl›lacak her bir ünite için bulunabilecek PH’l› hasta say›s›n›n azl›¤› göz önüne al›nd›¤›nda, biyobelirteç analizine iflbirlikçi, çok merkezli yaklafl›m, az görülen hastal›klarda biyobelirteçlerin do¤rulanmas› için köklü gelece¤i oluflturacakt›r.
Biyobelirteçlerin ço¤u böbrek yetmezli¤i veya sol kalp hastal›¤›
gibi çeflitli ak›l kar›flt›r›c› faktör etkilerine aç›kt›r ve tipik olarak bu
hastalar çal›flma d›fl› b›rak›l›rlar. Bu durum bu sonuçlar›n daha
genifl “gerçek-hayat” topluluklar›na uygulanmas›n› etkileyebilir.
Kullan›mlar›n› belirlerken biyobelirteçlerin zamansal karakterleri de göz önüne al›nmal›d›r. Bugün elde olan belirteçler, ör:
BNP/NT-proBNP ve troponin, hastal›¤›n “geç” belirteçleri olarak
düflünülebilir, çünkü s›ras›yla, yüksek ventrikül duvar stresini ve
iskemiyi gösterirler. Dolay›s›yla, bu belirteçlerin normal düzeyleri erken hastal›¤›n varl›¤›n› ekarte ettirmeyecektir.
SONUÇ
The authors are grateful to A. Keogh and E. Kotlyar (St Vincent's
Hospital, Sydney, Australia) for their helpful comments.
KAYNAKLAR
1
4
5
6
7
8
9
10
11
Son y›llarda pulmoner arteriyel hipertansiyonun patofizyolojisinin anlafl›lmas›nda önemli geliflmeler olmufl ve eldeki tedavilerde büyük ilerlemeler kaydedilmifltir [92]. Biyolojik belirteçlerin tarama ve tan› amaçl›, hastal›¤›n fliddeti ve prognozunun
belirlenmesi ve pulmoner arteriyel hipertansiyonun gidifli ve tedaviye cevab›n›n görüntülenmesinde kullan›m›na artan bir ilgi
oluflmufltur. ‹deal bir biyolojik belirteç h›zl›, ucuz ve kolay ölçü148
ACKNOWLEDGEMENTS
12
C‹LT 3 SAYI 3
Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension, J Am Coll Cardiol 2004;
43: Suppl. 12, 5S-12S.
Peacock AJ. Treatment of pulmonary hypertension. BMJ
2003; 326: 835-836.
D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients
with primary pulmonary hypertension. Results from a
national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:
343-349.
Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension.
J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 40S-47S.
Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A, et al. End points and
clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension:
clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol
2004; 43: Suppl. 12, 48S-55S.
Martin KB, Klinger JR, Rounds SI. Pulmonary arterial
hypertension: new insights and new hope. Respirology
2006; 11: 6-17.
McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early
detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.
Chest 2004; 126: Suppl. 1, 14S-34S.
Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, Ashrafian H, Coghlan JG.
Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right
heart. Chest 2004; 126: 1330-1336.
de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;
362:316-322.
Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain
natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients
with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;
102: 865-870.
Wilkins MR, Paul GA, Strange JW, et al. Sildenafil versus
Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hyper tension (SERAPH) study. Am J Respir Crit Care Med 2005;
171: 1292-1297.
Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Secretion patterns
of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in
patients with or without pulmonary hypertension complicating atrial septal defect. Am Heart J1998; 136: 297-301.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
G. WARWICK ET AL.
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
Elstein D, Mr A, Klutstein M, Rudensky B, Zimran A. Creactive protein and NT-proBNP as surrogate markers for
pulmonary hypertension in Gaucher disease. Blood Cells
Mol Dis 2005; 34: 201-205.
Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F,
Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005; 33: 537-544.
Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2004; 170: 360-365.
Nagaya N, Ando M, Oya H, et al. Plasma brain natriuretic
peptide as a noninvasive marker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 2002;
74;180-184.
Nagaya N, Sasaki N, Ando M, et al. Prostacyclin therapy
before pulmonary thromboendarterectomy in patients
with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Chest 2003; 123: 338-343.
Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of
brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism.
Circulation 2003; 107: 2545-2547.
ten Wolde M, Tulevski, II, Mulder JW, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients
with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 20822084.
Ishii J, Nomura M, Ito M, et al. Plasma concentration of
brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the
evaluation of right ventricular overload and mortality in
chronic respiratory disease. Clin Chim Acta 2000; 301:
19-30.
Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Clinical
significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 764770.
Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, Neurohr C,
Vogeser M, Behr J. Characterization of brain natriuretic
peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial
hypertension. Chest 2005; 128: 2368-2374.
Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent
of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-208.
Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 744-750.
Hammerer-Lercher A, Neubauer E, Muller S, Pachinger O,
Puschendorf B, Mair J. Head-to-head comparison of Nterminal pro-brain natriuretic peptide, brain natriuretic
peptide and N-terminal pro-atrial natriuretic peptide in
diagnosing left ventricular dysfunction. Clin Chim Acta
2001; 310: 193-197.
Mukerjee D, Yap LB, Holmes AM, et al. Significance of
plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in
patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2003; 97: 1230-1236.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
C‹LT 3 SAYI 3
Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran O,
Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic
peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006; 98: 525-529.
Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N- terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter
in patients with pulmonary hypertension. Chest 2006;
129: 1313-1321.
Souza R, Jardim C, Martins B, et al. Effect of bosentan
treatment on surrogate markers in pulmonary arterial
hypertension. Curr Med Res Opin 2005; 21: 907-911.
Souza R, Bogossian HB, Humbert M, et al. N-terminalpro- brain natriuretic peptide as a haemodynamic marker in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J 2005; 25: 509-513.
Souza R, Jardim C, Julio Cesar Fernandes C, Silveira Lapa
M, Rabelo R, Humbert M. NT-proBNP as a tool to stratify
disease severity in pulmonary arterial hypertension.
Respir Med 2007; 101: 69-75.
Allanore Y, Borderie D, Meune C, et al. N-terminal probrain natriuretic peptide as a diagnostic marker of early
pulmonary artery hypertension in patients with systemic
sclerosis and effects of calcium-channel blockers. Arthritis
Rheum 2003; 48: 3503-3508.
Williams MH, Handler CE, Akram R, et al. Role of N- terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur
Heart f 2006; 27: 1485-1494.
Machado RF, Anthi A, Steinberg MH, et al. N-terminal probrain natriuretic peptide levels and risk of death in sickle
cell disease. JAMA 2006; 296: 310-318.
Adnot S, Chabrier PE, Andrivet P, et al. Atrial natriuretic
peptide concentrations and pulmonary hemodynamics in
patients with pulmonary artery hypertension. Am Rev
Respir Dis 1987; 136: 951-956.
Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Lung cGMP
release subsequent to NO inhalation in pulmonary hypertension: responders versus nonresponders. Eur Respir J
2002; 19: 664-671.
Nootens M, Kaufmann E, Rector T, et al. Neurohormonal
activation in patients with right ventricular failure from
pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J Am Coll Cardiol 1995; 26:
1581-1585.
Wiedemann R, Ghofrani HA, Weissmann N, et al. Atrial
natriuretic peptide in severe primary and nonprimary pulmonary hypertension: response to iloprost inhalation. J
Am Coll Cardiol 2001; 38: 1130-1136.
Park MH, Scott RL, Uber PA, Ventura HO, Mehra MR.
Usefulness of B-type natriuretic peptide as a predictor of
treatment outcome in pulmonary arterial hypertension.
Congest Heart Fail 2004; 10: 221-225.
Munagala VK, Burnett JC Jr, Redfield MM. The natriuretic
peptides in cardiovascular medicine. Curr Probl Cardiol
2004; 29: 707-769.
Leuchte HH, El Nounou M, Tuerpe JC, et al. N-Terminal
149
G. WARWICK ET AL.
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
150
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
pro-brain natriuretic peptide and renal insufficiency as
predictors of mortality in pulmonary hypertension. Chest
2007; 131: 402-409.
Cacoub P, Dorent R, Nataf P, et al. Endothelin-1 in the
lungs of patients with pulmonary hypertension.
Cardiovasc Res 1997; 33: 196-200.
Rubens C, Ewert R, Halank M, et al. Big endothelin-1 and
endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001;
120:1562- 1569.
Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased
plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or
mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-469.
Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, Capers Q, Kelley R. Plasma
endothelin correlates with the extent of pulmonary
hypertension in patients with chronic congestive heart
failure. Circulation 1992; 85: 504-509.
Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of
endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary
hypertension. N Engl f Med 1993; 328: 1732-1739.
Hemsen A, Ahlborg G, Ottosson-Seeberger A, Lundberg
JM. Metabolism of big endothelin-1 (1-38) and (22-38)
in the human circulation in relation to production of
endothelin-1 (1-21). Regul Pept 1995; 55: 287-297.
Wilkens H, Bauer M, Forestier N, et al. Influence of
inhaled iloprost on transpulmonary gradient of big
endothelin in patients with pulmonary hypertension.
Circulation 2003; 107: 1509-1513.
Montani D, Souza R, Binkert C, et al. Endothelin-1/
endothelin-3 ratio: a potential prognostic factor of pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 131: 101-108.
Shah R. Endothelins in health and disease. Eur J Intern
Med 2007; 18: 272-282.
Woolliscroft JO, Colfer H, Fox IH. Hyperuricemia in acute illness: a poor prognostic sign. Am J Med 1982; 72: 58-62.
Bendayan D, Shitrit D, Ygla M, Huerta M, Fink G, Kramer
MR. Hyperuricemia as a prognostic factor in pulmonary
arterial hypertension. Respir Med 2003; 97: 130-133.
Hoeper MM, Hohlfeld JM, Fabel H. Hyperuricaemia in
patients with right or left heart failure. Eur Respir J 1999;
13: 682-685.
Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
1999; 160: 487-492.
Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM, Voelkel
NF. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension.
Chest 2000; 117: 19-24.
Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension:
importance of cardiopulmonary exercise testing.
Circulation 2002; 106: 319-324.
Antman EM. Decision making with cardiac troponin tests.
N Engl J Med 2002; 346: 2079-2082.
Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, et al. Detectable serum
cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among
patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 844-848.
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
C‹LT 3 SAYI 3
Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide: a new lung
function test. Thorax 1996; 51: 233-237.
Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease.
Thorax 1993; 48: 1034-1043.
Yates DH. Role of exhaled nitric oxide in asthma.
Immunol Cell Biol 2001; 79: 178-190.
Girgis RE, Champion HC, Diette GB, Johns RA, Permutt S,
Sylvester JT. Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary
arterial hypertension: response to bosentan therapy. Am
J Respir Crit Care Med 2005; 172: 352-357.
Kaneko FT, Arroliga AC, Dweik RA, et al. Biochemical reaction products of nitric oxide as quantitative markers of
primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 1998; 158: 917-923.
Ozkan M, Dweik RA, Laskowski D, Arroliga AC, Erzurum
SC. High levels of nitric oxide in individuals with pulmonary hypertension receiving epoprostenol therapy.
Lung 2001; 179: 233-243.
Forrest LA, Small T, Corris PA. Effect of nebulized
epoprostenol (prostacyclin) on exhaled nitric oxide in
patients with pulmonary hypertension due to congenital
heart disease and in normal controls. Clin Sci (Lond)
1999; 97: 99-102.
Riley MS, Porszasz J, Miranda J, Engelen MP, Brundage B,
Wasserman K. Exhaled nitric oxide during exercise in primary pulmonary hypertension and pulmonary fibrosis.
Chest 1997; 111: 44-50.
Archer SL, Djaballah K, Humbert M, et al. Nitric oxide deficiency in fenfluramine- and dexfenfluramine-induced
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
1998; 158: 1061-1067.
American Thoracic Society, European Respiratory Society.
ATS/ERS recommendations for standardized procedures
for the online and offline measurement of exhaled lower
respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J
Respir Crit Care Med 2005; 171: 912-930.
Cooke JP. A novel mechanism for pulmonary arterial
hypertension? Circulation 2003; 108: 1420-1421.
Stuhlinger MC, Tsao PS, Her J-H, Kimoto M, Balint RF,
Cooke JP. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase
pathway: role of asymmetric dimethylarginine.
Circulation 2001; 104: 2569-2575.
Kielstein JT, Bode-Boger SM, Hesse G, et al. Asymmetrical
dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005; 25: 1414-1418.
Gorenflo M, Zheng C, Werle E, Fiehn W, Ulmer HE. Plasma
levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients
with congenital heart disease and pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 489-492.
Skoro-Sajer N, Mittermayer F, Panzenboeck A, et al.
Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic
throm-boembolic pulmonary hypertension. Am J Respir
Crit Care Med 2007; 176: 1154-1160.
McDonald LJ, Murad F. Nitric oxide and cyclic GMP signaling. Proc Soc Exp Biol Med 1996; 211: 1-6.
Bogdan M, Humbert M, Francoual J, et al. Urinary concentrations in severe primary pulmonary hypertension.
Thorax 1998; 53: 1059-1062.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
G. WARWICK ET AL.
76
77
78
79
80
81
82
83
84
PULMONER H‹PERTANS‹YONDA B‹YOBEL‹RTEÇLER
Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl f Med
1997; 336: 111-117.
Shitrit D, Bendayan D, Bar-Gil-Shitrit A, et al. Significance
of a plasma D-dimer test in patients with primary pulmonary hypertension. Chest 2002; 122: 1674-1678.
Shitrit D, Bendayan D, Rudensky B, et al. Elevation of
ELISA D-dimer levels in patients with primary pulmonary
hypertension. Respiration 2002; 69: 327-329.
Lee SL, Wang WW, Fanburg BL. Superoxide as an intermediate signal for serotonin-induced mitogenesis. Free
Radic Biol Med 1998; 24: 855-858.
Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J
Med 1995; 99: 249-254.
Kereveur A, Callebert J, Humbert M, et al. High plasma
serotonin levels in primary pulmonary hypertension.
Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2233-2239.
Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of
prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial
cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary
hypertension. Circulation 1997; 96: 2782-2784.
Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor
antigen as a predictor of short-term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 1276-1282.
Veyradier A, Nishikubo T, Humbert M, et al. Improvement
of von Willebrand factor proteolysis after prostacyclin
infusion in severe pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2000; 102: 2460-2462.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
85
86
87
88
89
90
91
92
C‹LT 3 SAYI 3
McLaughlin W, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of
pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based
clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: Suppl.
1,78S-92S.
Hoeper MM, Pletz MW, Golpon H, Welte T. Prognostic
value of blood gas analyses in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29:
944-950.
Wollert KC, Kempf T, Peter T, et al. Prognostic value of
growth-differentiation factor-15 in patients with non-STelevation acute coronary syndrome. Circulation 2007;
115: 962-971.
Kempf T, von Haehling S, Peter T, et al. Prognostic utility
of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1054-1060.
Machado RF, Londhe Nerkar MV, Dweik RA, et al. Nitric
oxide and pulmonary arterial pressures in pulmonary
hypertension. Free Radic Biol Med 2004; 37: 1010-1017.
Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Cardiacspecific troponin I levels to predict the risk of mortality in
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1996; 335: 1342-1349.
Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167.
Rubin LJ, Galie N. Pulmonary arterial hypertension: a look to
the future. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Suppl. 12, 89S-90S.
151
Download