KOAH`nın Sistemik Belirtileri ve Komorbiditeleri

advertisement
Eur Respir J 2009; 33: 1165-1185 DOI:
10.1183/09031936.00128008 Copyright@ERS
Journals Ltd 2009
DERLEME
KOAH’nın Sistemik Belirtileri ve Komorbiditeleri
P.J. Barnes* and B.R. Celli#
ÖZET: Giderek artan bulgular kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) hava akımı obstrüksiyonundan daha fazlasını içeren kompleks bir hastalık olduğunu göstermektedir. Hava akımı obstrüksiyonunun kardiyak fonksiyon ve gaz değişimi üzerinde sistemik sonuçları olan önemli etkileri vardır.
Ayrıca KOAH’nın inflamasyondan ve/veya onarım mekanizmalarındaki değişikliklerden kaynaklanması
nedeniyle, inflamatuvar mediyatörlerin dolaşıma “yayılması,” iskelet kasında zayıflama ve kaşeksi
gibi, hastalığın önemli sistemik belirtilerine neden olabilir. Sistemik inflamasyon ayrıca iskemik kalp
hastalığı, kalp yetmezliği, osteoporoz, normositik anemi, akciğer kanseri, depresyon ve diyabet gibi
komorbid hastalıkları başlatabilir veya kötüleştirebilir. Komorbid hastalıklar KOAH’nın morbiditesini
artırarak hastane yatışlarının, mortalitenin ve sağlık bakım maliyetlerinin artışına yol açar.
Komorbiditeler KOAH’nın tedavisini zorlaştırır ve dikkatle değerlendirilmeleri gerekir. Komorbid
hastalıklar için şu anda uygulanan statinler ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör
agonistleri gibi tedaviler KOAH hastalarında beklenmeyen faydalar sağlayabilir. KOAH’ndaki inflamasyonun tedavi edilmesi aynı zamanda sistemik inflamasyonu ve onunla ilişkili komorbiditeleri de
tedavi edebilir. Ancak, fosfodiesteraz 4 inhibitörleri gibi geniş spektrumlu yeni anti-inflamatuvar
tedavilerin önemli yan etkilerinin olması nedeniyle gelecekte inhale ilaçlar geliştirilmesi gerekli olabilir. Diğer bir yaklaşım ise, kortikosteroid direncinin, örneğin etkin antioksidanlar kullanarak geri
döndürülmesidir. KOAH’nın komorbiditeleri ve bunların tedavileri hakkında daha fazla araştırmaya
ihtiyaç vardır.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Kalp yetmezliği, depresyon, diyabet, iskemik kalp hastalığı, akciğer kanseri, osteoporoz
K
ronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) primer olarak hava yollarında inflamasyon ve sıklıkla parenkim yıkımı ile ilişkili yeniden modellenme ve amfizem gelişimi sonucu gelişen hava
akımı sınırlaması ile karakterizedir. Ancak çoğu hastada fonksiyonel kapasitenin bozulmasına,
dispnenin kötüleşmesine, sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin azalmasına ve mortalitenin artmasına
neden olan bazı sistemik belirtiler ile birliktedir. En iyi bilinen belirtiler eş zamanlı kardiyovasküler
bozukluğun olması, temel olarak iskelet kası kaybı ve disfonksiyonunu içeren malnütrisyon, osteoporoz, anemi, gastroözofageal reflüde artış ile klinik depresyon ve anksiyeteyi içermektedir (Tablo 1).
Daha önemlisi hava akımı sınırlamasının varlığı bir hastada zaman içinde akciğer kanseri gelişme olasılığını oldukça artırmaktadır. Ayrıca KOAH hastaları yaşlıdır ve sıklıkla tıbbi açıdan dikkat gerektiren
önemli komorbiditeler ile gelmektedirler.
İLGİLİ KURUMLAR
*National Heart and Lung Institute,
Imperial College, London, UK.
#Caritas St. Elizabeth's Medical Center,
Tufts University School of Medicine,
Boston, MA, USA.
İLETİŞİM ADRESİ
P.J. Barnes
Airway Disease Section
National Heart and Lung Institute
Dovehouse Street
London SW3 6LY, UK
Fax: 44 2073515675
E-mail: p.j.barnes@imperial.ac.uk
Geliş Tarihi:
20 Ağustos 2008
Revizyon Sonrası Kabul Tarihi:
05 Ocak 2009
SUPPORT STATEMENT
The present review is a summary of a
meeting on "Systemic Effects and
Comorbidities of COPD" held in Lisbon,
Portugal in June 2007. The meeting was
the sixth in the series "COPD: the
Important Questions" and was sponsored
by Astra Zeneca (Lund, Sweden). For further details and a list of Chairs and participants, see the Acknowledgments.
STATEMENT OF INTEREST
Statements of interest for P.J. Barnes and
the article itself can be found at
www.erj.ersjournals.com/misc/ statements.dtl
Komorbiditelerin KOAH hastalarında, özellikle hava yolu obstrüksiyonu şiddetli hale geldiğinde hastaneye yatış ve mortalite riskini artırdığına dair şüphe yoktur [l]. Hatta komorbiditeler KOAH’nın sağlıkbakım maliyetlerini anlamlı şekilde artırmaktadır [2]. Bu derleme, bu önemli alanda kaydedilen son
ilerlemeleri özetlemekte ve bunlardan sorumlu olası temel mekanizmalara yönelmekte olup, bu ilişkiler üzerinde derinlemesine çalışmaların yeni yapılmaya başlandığını kabul etmektedir.
KOAH ile bulguları ve komorbiditeleri arasında gözlenen ilişkilere dair iki farklı görüş vardır. Birçoğu
için bunlar KOAH’lı hastaların akciğerlerinde ortaya çıkan inflamatuvar ve onarım olaylarının sistemik
“yayılımının” bir sonucu olup, sürecin merkezinde hastalık yer almaktayken (Şekil. 1) diğerleri için
KOAH’nın akciğer belirtileri, “sistemik” inflamatuvar bir durum ile çoklu organ bozukluğunun ifade
çeşitlerinden birisidir [3, 4].
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
C‹LT 4 SAYI 2
European Respiratory Journal
Print ISSN 0903-1936
Online ISSN 1399-3003
33
P.J. BARNES VE ARK.
TABLO 1
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Kronik obstrüktif akciğer hastalığının sistemik
belirtileri ve komorbiditeleri
İskelet kası zayıflığı
Kaşeksi: yağsız kitle kaybı
Akciğer kanseri (küçük hücreli, küçük hücreli dışı)
Pulmoner hipertansiyon
İskemik kalp hastalığı: endotel disfonksiyonu
Konjestif kalp yetmezliği
Osteoporoz
Tümör nekrozis faktör-α
Normositik anemi
Diyabet
Metabolik sendrom
Obstrüktif uyku apnesi
Depresyon
Her iki görüşün de haklılık payı vardır ancak farklı kavramsal ve
önemli terapötik sonuçları kastetmektedirler. İlkinde tedavinin
amaçları birinci derecede akciğer merkezli olup ikincisinde
tedavinin merkezi sistemik inflamatuvar duruma kaydırılmalıdır. Gelecek on yılın KOAH ile hastalığın sistemik ifadeleri arasındaki ilişkileri aydınlatmaya çalışan bir bilgi patlamasına
tanıklık edeceği, mekanizmalar hakkında objektif kanıtlar sağlayacağı ve en sonunda KOAH hastalarının tedavisini iyileştireceği çok açıktır. Daha az olası olan bir diğer durum ise, sistemik
inflamasyonun faydalı olabileceği, savunma ve onarım mekanizmalarını güçlendirerek koruyucu bir rol oynayabileceğidir
ancak bu olası görünmemektedir. Sistemik belirti ile komorbidite arasındaki ayrımı tanımlamak zordur ve bu derlemenin
amaçları açısından yazarlar her ikisini beraber ele almaktadır.
SİSTEMİK İNFLAMASYON
KOAH hastalarında, özellikle hastalık şiddetli olduğunda ve
alevlenmeler sırasında, dolaşımdaki sitokin, kemokin ve akut
faz proteinlerindeki artış veya dolaşımdaki hücrelerin anormallikleri ile ölçülen sistemik inflamasyona dair kanıtlar vardır
[5-7]. Sigara içiminin kendisi sistemik inflamasyona neden olabilir, örneğin toplam lökosit sayısının artması gibi, ancak KOAH
hastalarında sistemik inflamasyonun derecesi daha yüksektir.
Daha önce tartışıldığı gibi bu sistemik inflamasyon belirteçlerinin akciğer periferindeki inflamasyonun bir yayılımı mı, paralel
anormallikler mi yoksa akciğer üzerinde daha sonra etki gösteren bir komorbid hastalıkla mı ilişkili olduğu hala açık değildir.
Her durumda bu sistemik inflamasyonun bileşenleri KOAH’nın
sistemik belirtilerinden sorumlu olabilir ve komorbid hastalıkları kötüleştirebilir. Bu nedenle, klinik sonuçlara ve tedaviye verilen yanıtları ön görmeye yardımcı olabileceği ve tedavi için yeni
hedefler belirleyebileceği düşüncesiyle sistemik inflamasyonun
doğasını tanımlamaya büyük bir ilgi duyulmuştur. Sistemik inflamasyonun akciğer fonksiyonundaki ivmeli düşüş ile ilişkili
olduğu görülmekte olup alevlenmeler sırasında artmaktadır [8, 9].
Sitokinler
İnterlökin-6
İnterlökin (IL)-6 KOAH hastalarının sistemik dolaşımında özellikle alevlenmeler sırasında artmaktadır ve KOAH hastalarında
bulunan C-reaktif protein (CRP) gibi akut faz proteinlerinin
dolaşımda artmasına neden olabilir çünkü hastalık karaciğerden akut faz proteinlerinin salınmasını indüklemektedir [10].
Akut faz proteinlerindeki artış dışında, dolaşımdaki IL-6’nın
34
fonksiyonel etkileri henüz belirlenmiş değildir ancak iskelet kası
güçsüzlüğü ile ilişkili olabileceğine dair kanıt mevcuttur. Hava
yolu obstrüksiyonu olan veya olmayan yaşlanan bir toplumda
plazma IL-6 konsantrasyonları kuadriseps gücü ve egzersiz
kapasitesi ile ölçülen kas gücünde azalma olması ile ilişkilidir
[11]. Sıçanlarda IL-6 infüzyonu hem kalp yetmezliğini hem de
iskelet kası güçsüzlüğünü indükler [12]. Bazı komorbid hastalıklarda dolaşımdaki IL-6 konsantrasyonları yüksek olarak
bulunmaktadır.
KOAH hastalarında plazma tümör nekrozis faktör (TNF)-α ve
çözünür reseptörü artmaktadır [13-15] ve TNF-α ayrıca kaşektik
KOAH hastalarının dolaşımdaki hücrelerinden salınmaktadır
[16]. Dolaşımdaki TNF-α’nın en azından kısmen hipoksemi ile
ilişkili olduğu görülmektedir [14]. Sistemik TNF-α artışı KOAH
hastalarında kaşeksi, iskelet kası atrofisi ve güçsüzlüğün mekanizması olarak sorumlu tutulmuştur. Hayvanlarda TNF-α’nın
kronik olarak uygulanması kaşeksi, anemi, lökositoz ile, nötrofillerin kalp, karaciğer ve dalak gibi organları infiltre etmesine
neden olmaktadır [17].
IL-1β
IL-1β da kaşeksi ile ilişkilendirilmiştir, ancak KOAH ile IL-1β gen
polimorfizmi arasında bir ilişki olmasına rağmen, KOAH hastalarında plazma konsantrasyonlarında artış veya endojen antagonisti olan IL-1 reseptör antagonistinin konsantrasyonlarında
bir düşüş bulunmamıştır [15].
Kemokinler
CXCL8 (IL-8) ve diğer CXC kemokinler KOAH hastalarında nötrofil ve monositlerin toplanmasında önemli rol oynamaktadır,
ancak KOAH hastalarında dolaşımdaki CXCL8 konsantrasyonları da artmakta olup, bunlar kas güçsüzlüğü ile ilişkilidir [18].
Adipokinler
Leptin, enerji dengesinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan
bir adipokindir (yağ hücrelerinden kaynaklanan sitokin) ve
KOAH hastalarında plazma konsantrasyonları düşük olma eğilimindedir ve normal diurnal varyasyon kaybolmaktadır [14, 15]
ancak kaşeksideki rolü belirli değildir. Aksine, besin alımını artıran büyüme hormunu salgılatıcı bir peptid olan grelinin dolaşımdaki konsantrasyonları kaşektik KOAH hastalarında yükselmektedir [19].
Akut faz proteinleri
CRP
CRP, KOAH hastalarının plazmasında, özellikle akut enfektif
alevlenmeler sırasında artan bir akut faz proteinidir. Stabil
KOAH’da plazma konsantrasyonları şiddetli ve çok şiddetli hastalarda olmasa da [21] hafif-orta derecedeki hastalarda mortalite ile ilişkilidir veya mortaliteye neden olmaktadır [20]. CRP
yüksekliği ayrıca sağlık durumu ve egzersiz kapasitesi ile ilişkilidir ve vücut kitle indeksinin (VKİ) önemli bir prediktörü olduğu
görülmektedir [22]. Ancak çapraz-kesitsel çalışmalarda CRP’nin
birinci saniyedeki zorlu ekspiratvuar hacim (FEV1) ile ilişkili
olmasına rağmen longitudinal çalışmalarda FEV1’deki progresif
düşüş ile ilişkisi yoktur [23]. CRP ayrıca viral veya bakteriyel
nedenlerle ortaya çıkan KOAH alevlenmelerinde artmaktadır [9,
24] ve bir alevlenmeden 2 hafta sonra CRP konsantrasyonunun
yüksek olması rekürren alevlenme olasılığını ön görmektedir [25].
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Şekil 1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) sistemik etkileri ve komorbiditeleri. Periferik akciğer inflamasyonu interlökin (IL)-6, IL-1 ve tümör nekrozis faktör (TNF)gibi sitokinlerin sistemik dolaşıma “yayılmasına” neden olarak, C-reaktif protein (CRP) gibi akut-faz proteinlerinin artışına yol açabilir. Sistemik inflamasyon daha sonra iskelet
kası atrofisine ve kaşeksiye yol açabilir ve komorbid durumları başlatabilir veya kötüleştirebilir. Sistemik inflamasyon ayrıca akciğer kanserini hızlandırabilir. Alternatif bir görüş
ise sistemik inflamasyonun KOAH gibi bazı inflamatuvar hastalıklara neden olmasıdır
CRP yüksekliği ile kardiyovasküler riskin öngörülmesi arasındaki bağlantı, bunun KOAH ile kardiyovasküler hastalık insidansındaki artış arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür,
ancak sigara içimi gibi belirlenmiş risk faktörleri bu ilişkiyi bozabilir [26]. CRP’nin fonksiyonel rolü kesin değildir ve tartışmalıdır. CRP hasarlı dokuya bağlanmakta ve kompleman aktivasyonuna yol açarak endotel hasarına ve dokuda inflamasyona
neden olmaktadır. Küçük moleküllü bir CRP1 inhibitörü olan
6-bis(fosfokolin)-heksan hayvan modellerinde CRP’nin etkilerini önlemektedir ve bu nedenle kardiyoprotektif olabilir [27].
Ancak son zamanlarda farelerde insan CRP’in transgenik aşırı
ekspresyonunun ne pro-inflamatuvar ne de pro-aterojenik
olduğunun gösterilmesi ile CRP’nin rolü hakkında şüphe oluşmuştur [28]. Hatta CRP’nin Streptococcus pneumoniae’ya karşı
doğuştan varolan savunmada önemli rol oynayabileceğini ileri
sürecek kadar kanıt mevcut olup, CRP’nin inhibe edilmesinin
KOAH üzerinde zararlı etkileri olabilir çünkü bu organizma sıklıkla bu hastaların alt hava yollarında kolonize olmaktadır [29].
mekanizmasının bir parçasıdır, ancak nötrofillerin, monositlerin
ve yardımcı T-hücre (Th) Tip 17’nin aktivasyonunu içeren, proinflamatuvar etkileri de vardır [34]. Yeni olarak SA-A’nın Tollbenzeri reseptör (TLR) 2’nin aktivatörü olduğu ve inflamatuvar
transkripsiyon faktörü nükleer faktör (NF)- κB’nin aktivasyonuna neden olduğu keşfedilmiştir [35].
Fibrinojen
KOAH’lı hastaların dolaşımdaki lökositlerinde çeşitli anormallikler bildirilmiştir. Bu akciğerden kaynaklanan inflamatuvar mediyatörlerin dolaşımdaki hücreler veya kemik iliği üzerindeki sistemik etkilerini yansıtıyor olabilir veya dolaşan hücrelerdeki
anormallikler sigara içimine yanıt olarak akciğerdeki inflamasyonun artmasında altta yatan mekanizmayı temsil ediyor olabilir. Dolaşan lokösitlerdeki anormalliklerin akciğer dışındaki
organlar üzerinde de etkileri olabilir ve bu nedenle komorbiditelere katkıları olabilir. Sistemik inflamatuvar sürecin en önemli parçası, lökositlerin ve trombositlerin dolaşıma salınmasına
neden olan kemik iliği aktivasyonudur. Büyük toplum tabanlı
bir çalışmada kandaki lökosit sayısı sigara içiminden bağımsız
olarak toplam mortalitenin bir prediktörüdür [37, 38].
Sık alevlenmeler yaşayan KOAH hastalarında plazma fibrinojen
konsantrasyonları artmaktadır [8, 30, 31]. Bir popülasyonda
plazma fibrinojen yüksekliği, FEV1’in daha kötü olması ve KOAH
nedeniyle hastaneye yatış riskinin artması ile ilişkilidir [32].
Serum amiloid A
Serum amiloid (SA)-A, karaciğerdeki ve CRP’den farklı olarak,
ayrıca inflamasyonlu dokudaki dolaşan pro-inflamatuvar sitokinlerden, salınan bir akut faz proteinidir. Plazmanın proteomik
analizi akut KOAH alevlenmeleri sırasında SA-A’da artış olduğunu belirlemiştir ve konsantrasyonları alevlenmelerin şiddeti ile
koreledir [33]. SA-A Gram-negatif bakterilere bağlanmaktadır
ve bakteri enfeksiyonlarına karşı doğuştan var olan savunma
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Sürfaktan protein D
Sürfaktan protein (SP)-D, kollektin ailesinin bir glikoprotein
üyesi olup temel olarak tip II pnömositlerden salgılanmaktadır
ve mikroorganizmalara karşı doğuştan var olan savunmada rol
oynamaktadır. Serum SP-D konsantrasyonları KOAH hastalarında artmaktadır ve CRP’ye göre hastalık şiddeti ve semptomlar
ile daha fazla ilişkilidir [36]. SP-D kaynağının sadece periferik
akciğer dokusu olması nedeniyle, akciğer inflamasyonunun sistemik dolaşımda inflamatuvar değişikliklere yol açabileceğine
dair iyi kanıt sağlamaktadır.
Dolaşımdaki hücreler
C‹LT 4 SAYI 2
35
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Monositler
Lenfositler
Dolaşımdaki monositler CXCL1 (büyüme ile ilişkili onkojen-α) ve
kemokin (C-C motif) ligandı (CCL)-2 (monosit kemotaktik protein-1) gibi kemotaktik faktörler tarafından akciğer içinde toplanır
ve burada hastalığı oluşturan makrofajlar haline gelirler [39].
Sigara içmeyenlerin veya sigara içen normal kişilerin monositlerine kıyasla, KOAH hastalarının monositleri CXCL1 ve ilişkili
kemokin CXCL7’ye (nötrofil aktive edici protein 2) artmış kemotaktik yanıt, ancak CXCL8 ve CXCL5’e (78kD’lik epitelyal nötrofil
aktive edici peptid) normal yanıt göstermektedir. Ortak reseptör
CXCR2’nin ekspresyonunda bir artış yoktur ve CXCR2 döngüsündeki artışın CXCL1’e artmış kemotaktik yanıtı açıkladığı görülmektedir [40]. Bu anormallik dolaşımdaki monositlerde, normal
sigara içenlere göre KOAH hastalarının akciğerlerinde makrofajların daha fazla birikmesinden sorumlu olabilecek bir içsel anormallik olabileceğini düşündürmektedir [41]. Sigara içmeyenlerin
hücrelerine kıyasla KOAH hastalarının dolaşımındaki monositler
lipopolisakkarit stimülasyonundan sonra spontan olarak daha
fazla matriks metalloproteinaz (MMP)-9 salgılar [42].
Dolaşımdaki lenfositlerde meydana gelen değişiklikleri yorumlamak zordur çünkü dolaşımdaki lenfositlerin akciğerler içine
toplanmasını yansıtıyor olabilirler. Bazı çalışmalarda KOAH hastalarının toplam T-hücre popülasyonunda bir değişiklik yoktur
ancak B-lenfositlerinde artış vardır [51, 52]. Ayrıca KOAH hastalarının periferik T-lenfositlerinde apopitoz artışı ile Fas, TNF-α ve
transforme edici büyüme faktörü (TGF)-β ekspresyonunda artış
vardır [53]. Daha yeni bir çalışma özellikle Fas eksprese eden
CD8+ hücrelerinde artış bildirmektedir, bu da CD8+
T-hücrelerinin apopitozunda artış olabileceğini göstermektedir
[54]. Alt küme analizi, interferon (IFN)-γ eksprese eden CD4+
hücrelerinde hafif bir artış ve IL-4 eksprese eden hücrelerde
azalma olduğunu göstermiş olup, bu da CD8+ hücresi alt
kümelerinde bir değişiklik olmaksızın periferik dolaşımda Th1
baskınlığını göstermektedir [55]. Sigara içen normal kişilerin
dolaşımında γδ T-hücreleri artmaktadır, KOAH hastalarında bu
oluşmaz [56].
Alveoler makrofajların temel fonksiyonu bakteriler dahil, inhale
edilen partiküllerin fagosite edilmesidir. KOAH hastalarının alveoler makrofajlarında alt hava yollarında kolonize olan
Haemophilus influenzae ve S. Pneumoniae gibi bakterilerin
fagositozunda düşüş görülmektedir, ve bu bakteriyel alevlenmelerde ve immün inflamatuvar yanıtın oluşturulmasında rol alıyor
olabilir. KOAH hastalarının monositleri sigara içen ve sigara
içmeyen normal kişilerin hücrelerine benzer fagositik potansiyele sahiptir ancak makrofaj haline dönüştüklerinde, alveoler
makrofajlarda gözlenendekine benzer fagositoz defekti göstermektedirler [43]. İnert partiküllerin yakalanmasında bir bozukluk olmaması nedeniyle bu defekt, genel bir fagositoz defekti
gibi görünmemektedir. Bu defektin sorumlusu çöpçü reseptörlerindeki bir defekt olamaz ancak bakterilerin yakalanması için
gerekli olan fagositik mekanizmadaki intraselüler bir defekt olabilir. Bu da akciğerlerde makrofajlara dönüşen monositlerde
bakterilere karşı doğal immünitenin bozulmasına neden olabilecek içsel bir defektin olduğunu düşündürmektedir.
Nötrofiller
KOAH hastalarında dolaşımdaki nötrofil sayısı artmamaktadır
ancak dolaşımdaki nötrofil sayısı ile FEV1 arasında ters bir korelasyon vardır [44]. Sigara içenlerde nötrofillerin döngüsü artmış
olabilir çünkü nötrofillerin pulmoner dolaşımda dolaştığı ve
daha sonra kemik iliğindeki artmış üretim nedeniyle periferde
değiştirildiği görülmektedir [45]. Tavşanlarda, IL-6 ve granülositmakrofaj koloni-stimüle edici faktör (GM-CSF) kemik iliğindeki
üretimi artırmanın yanında dolaşımdaki nötrofillerin üzerindeki
L-selektini azaltarak pulmoner mikrodolaşımda seçici sekestrasyonu teşvik eder [46, 47]. Sigara içen ve içmeyen normal
kişilere kıyasla amfizemli hastalarda formil-metiyonil-lösilfenilalanine kemotaktik yanıtlar ve dolaşımdaki nötrofillerin
proteolitik aktivitesi artmaktadır ve bu da dolaşan hücrelerdeki
bir anormalliği göstermektedir [48]. KOAH hastalarının nötrofilleri de uyarıcı ajanlara yanıt olarak reaktif oksijen türevlerinin
üretiminde artış göstermektedir [49]. Sigara içen normal kişilere kıyasla KOAH hastalarının dolaşımındaki nötrofillerde spontan apopitoz açısından bildirilmiş bir farklılık olmamasına rağmen, L-selektinde azalma ve Mac-1 (CDllb) ekspresyonunda
artış vardır [50].
36
Doğal katil hücreler
KOAH’nda dolaşımdaki doğal katil hücrelerin sitotoksik ve fagositik fonksiyonunda azalma olduğu bildirilmiştir ancak bu gözlemin anlamı net değildir [57, 58].
KOAH VE BOZULMUŞ FONKSİYONEL KAPASİTE
Fonksiyonel kapasite, fiziksel fonksiyonları yerine getirme yeteneği ile ilişkilidir. Temel olarak kalp yetmezlikli hastalarda araştırılan bu kavram aerobik (hücresel oksijen kullanımı) iş yapabilme yeteneği ile ilişkilendirilmiştir ve pratik olarak egzersiz
kapasitesi şeklinde ölçülmektedir. Fonksiyonel kapasitenin
değerlendirilmesi, formal kardiyopulmoner egzersiz testi ile ve
altın standart olan pik oksijen alımı ölçülerek yapılmaktadır.
6-dakikalık yürüyüş mesafesi (6MWD) veya mekik yürüme testi
gibi basit alan testleri kısıtlı fizyolojik bilgi sağlamaktadır, ancak
prognostik güçleri ve klinikte uygulanabilirlikleri mükemmeldir.
Taşınabilir pedometrelerin ve hızlandırıcıya dayalı aktivite
monitörlerinin yeni kullanıma girmesi, KOAH hastalarının gerçek aktivite seviyesi ve fonksiyonel kapasitesini belirlemeye
daha fazla yardımcı olabilir. Enteresan olarak, bir çalışmanın
sonuçları 6MWD’nin 24-saatlik aktivite seviyesi ile oldukça iyi
korele olduğunu (r=0,76) ve sürekli aktivite seviyesinin gerçek
ölçümü için bir belirteç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir [59]. Daha fazla çalışma yapılması, yeni aktivite ölçücü araçların rolünü netleştirmeye yardımcı olacaktır.
Egzersiz yapabilme kapasitesi, solunum sistemi ve kardiyovasküler pompanın oksijeni çalışan kaslara taşıyabilme yeteneğine
bağlıdır. Normal kişilerde ve KOAH hastalarında egzersize yanıtın spesifik ayrıntıları bu makalenin konusu dışındadır ve okuyucu özellikle bu alana hitap eden derlemelere yönlendirilmektedir [60]. Klinik KOAH’lı hastalarda fonksiyonel bozukluğun
çok önemli olduğu açıktır ve kısmen solunum fonksiyonundaki
bozukluğa atfedilebilmesine rağmen, artmakta olan kanıtlar eş
zamanlı bulunan sistemik bileşenlerin rolü olduğunu desteklemektedir. Bu faktörlerin tanınması, KOAH şiddetinin daha kapsamlı değerlendirilmesini sağlar. Pik oksijen alımındaki düşüş
ve düşük 6MWD ile ölçülen azalmış egzersiz kapasitesi, mortaliteyi FEV1’e göre daha iyi ön görmektedir [61, 62]. Egzersiz eğitimi ile yapılan pulmoner rehabilitasyonun egzersiz kapasitesi-
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
ni artırdığı gösterilmiştir ve böylece hastaların fonksiyonel
kapasitesini değiştirmek mümkündür [63, 64]. Kontrolsüz bir
çalışmanın ön sonuçları pulmoner rehabilitasyonun sağ kalımı
artırabileceğini ileri sürmektedir ancak bunun klinik sonuçları
etkileyip etkilemeyeceğinin resmi olarak test edilmesi gerekmektedir.
Pulmoner faktörler
Akciğerin, fonksiyonel sınırlamaya katkıda bulunan fizyolojik
faktörlerinin hepsi birbiri ile ilişkilidir ve her bir faktörün genel
fonksiyonel kapasite üzerindeki bağımsız etkisini ayırmak çok
zordur. Klasik olarak, KOAH’nın FEV1 sınırlaması derecelendirilerek tanımlanması, evrelendirilmesi ve izlenmesine rağmen
[65] artmakta olan kanıtlar statik ve dinamik hiperinflasyonun
gerçek obstrüksiyon derecesine göre fonksiyonel dispneyi belirlemede daha önemli olduğunu göstermektedir [66]. Benzer
şekilde, fonksiyonel dispne seviyesi hava akımı obstrüksiyonunun derecesine göre mortalitenin daha iyi bir prediktörüdür.
KOAH hastalarında arteriyel oksijen ve karbon dioksit seviyesi
genel fonksiyonel bozukluğa önemli katkıda bulunmaktadır ve
az miktarda araştırılmış olmasına rağmen, KOAH hastalarında
azalmış fonksiyonel kapasitenin hiperinflasyon ile intra-torasik
basınçlardaki geniş dalgalanmalardan kaynaklanan kalp yükündeki artışa sekonder kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili
olması mümkündür.
Sistemik faktörler
Uzun süre boyunca aktiviteyi ölçme ve kaydetme yeteneğinde
olan cihazların geliştirilmesi, KOAH hastalarının ileri derecede
inaktif olduğunu göstermiştir [59]. Artık bazı şiddetli KOAH hastalarının beraberinde kas kitlesinde kayıp ve belirgin malnütrisyon geliştirdiği kabul edilmektedir [67]. İster sistemik inflamasyon veya kullanmama atrofisinin, ister her ikisinin ortak bir
sonucu olsun, kardiyopulmoner egzersiz testinde pik egzersiz
oksijen alımında düşüklük ve azalmış 6MWD ile gösterilen
egzersiz kapasitesinin, kötü klinik sonuç açısından önemli prediktif faktörler olduğu bilinmektedir [68]. İlginç bir şekilde, akciğer fonksiyonunu kaybetme açısından küçük bir yeri olan şiddetli KOAH hastalarında FEV1’deki düşüş zaman içinde yavaşlarken, 6MWD azalmaya devam etmektedir ve hastalık progresyonunu değerlendirmeye gerçekten yardımcı olabilir [69].
Anemi, osteoporoz ve kardiyovasküler bozukluk gibi diğer faktörler de fonksiyonel kapasitedeki düşüşe katkıda bulunmaktadır. BODE indeksi (VKİ, obstrüksiyon derecesi, dispne ve egzersiz kapasitesi) gibi çok boyutlu araçların kullanılması, KOAH’nın
çok boyutlu doğasını ifade etme kapasitesini artırabilir [70].
Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi anketleri gibi diğer araçlar, örneğin St George's Solunum Anketi ve Kronik Solunum Anketi,
hastalığın global bir tanımını sağlamaktadır ve KOAH’nın karmaşık doğasını daha iyi göstermede çok faydalı olabilirler.
KOAH’NDA KAS DİSFONKSİYONU VE
MALNÜTRİSYON
İskelet kası güçsüzlüğü, KOAH’nın en temel sistemik etkilerinden birisidir ve sıklıkla buna yağsız kitle kaybı (FFM) eşlik
etmektedir [67]. Ancak kas güçsüzlüğü genel kaşeksiden önce
görülebilir [71]. Vücut ağırlığı normal olan bir erkekte, iskelet
kası toplam vücut kitlesinin ~%40-50’sinden sorumludur.
İskelet kasındaki protein döngüsü, protein sentezi ile yıkımını
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
dengeleyen dinamik bir süreçtir. Ancak çoğu akut ve kronik
hastalıkta kas proteinlerinin net yıkılımı nedeniyle kas kitlesi
kaybı ortak bir özelliktir. Çoğul travma ve sepsis gibi akut hastalıklarda bu kayıp genellikle büyüktür ve hızla ortaya çıkar.
KOAH gibi kronik hastalıklarda kas kitlesi kaybı daha yavaş bir
hızda olmaktadır. Yaşlanma sürecinde sarkopeni olarak isimlendirilen çok yavaş ancak yaygın bir kas kitlesi kaybı olabilir.
Bazı çalışmalar KOAH hastalarında iskelet kasının fonksiyon ve
yapısının değiştiğini göstermiştir. İnsan çalışmalarından elde
edilen veriler, iskelet kası atrofisinin KOAH’nda belirgin ve IIA/
IIx tipi kas liflerine spesifik olduğunu açıkça göstermektedir
[72]. Hatta bu anormallikler solunum fonksiyonu, egzersiz intoleransı, sağlık durumu, mortalite ve sağlık-bakım kaynaklarının
kullanımı ile ilişkilidir [73]. Kasların erimesinin beraberinde kas
güçsüzlüğü olmaktadır, ve bu KOAH hastalarında hastalık şiddetinden bağımsız olarak egzersiz kapasitesinin önemli bir
belirleyicisidir. Şiddetli KOAH’nda kaslardaki erimenin alevlenme sonrası hastaneye yeniden yatış riskinde artış ve mekanik
ventilasyon desteği ihtiyacında artış gibi morbiditeler üzerinde
önemli etkileri vardır. Hatta kaslardaki erime, akciğer fonksiyonu, sigara içimi ve VKİ’nden bağımsız olarak KOAH’nda mortalitenin önemli bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır [74, 75].
Mekanizmalar
Periferik kas disfonksiyonu muhtemelen KOAH’nın en fazla
üzerinde çalışılmış sistemik etkisi olmasına rağmen mekanizmaları hala tam anlaşılmamıştır ancak inaktivite önemli bir faktör olarak ortaya çıkmaktadır, çünkü diyafram ve addüktör polisis gibi aktif olan kaslar, kuadriseps ve vastus lateralis gibi inaktif kasların aksine, genellikle güçsüz değildir [76]. Hatta deltoid
ve diyafram, kuadrisepsin gösterdiği biyopsi özelliklerini göstermemektedir [77]. KOAH hastaları çok hareketsizdir ve alevlenmeler sırasında hareket daha da azalmakta [59], hastalar akut
alevlenme zamanlarında kuadriseps gücünü yitirmektedir [18].
İster inaktivite, ister inflamasyonun şiddetlenmesi veya her ikisi
nedeniyle olsun, alevlenme sırasında egzersiz kapasitesi anlamlı şekilde azalmakta ve ataklardan sonraki 1 yıla kadar normale
dönmemektedir [78].
İskelet kası güçsüzlüğündeki sinyal iletim yolakları artık daha iyi
anlaşılmıştır [79]. İskelet kasında protein yıkılımı lizozom yolağı, kalsiyuma bağımlı proteazlar, kalpain ve 26S ubikuitin proteazom yolakları gibi bazı proteolitik sistemler yoluyla olmaktadır. Kas kitlesi kaybı, substrat ve protein metabolizma kontrolündeki değişiklikler ile kas hücresinin rejenerasyonu, apopitozu ve farklılaşmasını içeren karmaşık bir süreçtir. Protein yıkılımı protein sentezini aştığında, protein metabolizmasındaki
bozukluk kas atrofisine neden olabilir. Ancak KOAH’nda bu
dengenin hangi parçalarının bozuk olduğu ve bunun azalmış
protein sentezinin mi yoksa artmış protein yıkımının bir sonucu mu olduğu açık değildir. Kaşektik KOAH hastalarında miyofibriler protein yıkımının arttığı gösterilmiştir ancak maalesef
protein sentezi ile ilgili hiçbir veri yoktur [80]. İleri derecede
düşük kilolu KOAH hastalarının iskelet kası hücrelerinde apopitoz artmıştır [81]. Ancak bu gözlem kas erimesi olan ve kilosu
stabil olan KOAH hastalarında henüz doğrulanmamıştır [72]. İn
vitro çalışmalar ve hayvan çalışmaları kas hücresinin farklılaşması ve rejenerasyonundaki bozukluğun iskelet kası atrofisine
katkıda bulunabileceğini ileri sürmektedir ancak bu bulguların
KOAH ile ilgisi henüz belirlenmemiştir.
C‹LT 4 SAYI 2
37
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Bazı çalışmalar sistemik inflamasyonun, kilo kaybının ve kas kitlesindeki erimenin patogenezinde rol alan önemli bir faktör
olduğunu ileri sürmektedir [67]. KOAH hastalarının iskelet
kasındaki NF-κB aktivasyonu, kas atrofisinin uyarılması için
yeterli olabilir [82, 83]. Aksine, NF-κB’nin inhibe edilmesi birçok
deneysel atrofi modelinde kas kitlesini onarmaktadır ve bu da
süreç içinde NF-κB’nin önemli bir rolü olduğu manasına gelmektedir. Yeni olarak fiziksel aktivitenin kendisinin sistemik inflamasyon oluşturabileceği, KOAH hastalarının iskelet kasında
düşük olan [85] transkripsiyon faktörü peroksizom çoğaltıcı ile
aktive olan γ koaktivatör (PGC)-lα’nın fonksiyonundaki azalmanın buna aracılık edebileceği [84] anlaşılmıştır.
KOAH’nda inflamasyona ek olarak iskelet kası disfonksiyonunun gelişmesi ve progresyonu oksidatif stres artışı, reaktif oksijen türevlerinin (ROT) üretiminin artışı ve/veya antioksidan
kapasitesinin azalması ile ilişkilendirilmiştir. KOAH hastalarında
dinlenme sırasında, sub-maksimal egzersiz sonrası ve hastalık
alevlenmeleri sırasında plazmadaki peroksidasyon ürünlerinin
artması nedeniyle KOAH hastalarının iskelet kasındaki oksidatif
stres artabilir [86]. ROT kas proteolizini artırabilir, kasa spesifik
protein ekspresyonunu inhibe edebilir ve kas hücrelerinde apopitozu artırabilir [87]. KOAH hastalarından alınan iskelet kası
biyopsileri, oksidatif stresteki artışın bir kanıtı olarak protein
karbonilasyonunun arttığını göstermektedir [88]. Hatta KOAH
hastalarının iskelet kasında indüklenebilir nitrik oksit sentaz
ekspresyonu ve nitrotirozin üretimi artmaktadır ve bu da iskelet kasının oksidatif strese ek olarak, yine protein yıkımına katkıda bulunabilen nitrozativ strese maruz kaldığını göstermektedir [82]. KOAH hastalarının iskelet kasındaki antioksidan savunmalarda meydana gelen değişiklikler hakkında az şey bilinmektedir ancak kasta antioksidanların arttığına dair kanıt mevcut
olup olasılıkla oksidatif stresteki artışı yansıtmaktadır [89].
Tedavi
Pulmoner rehabilitasyon KOAH hastalarında iskelet kası disfonksiyonunu düzeltmektedir ve egzersiz kapasitesindeki düzelme ile vastus lateralis kası biyopsilerinde mitokondrilerdeki
oksidatif enzim içeriğindeki artış bunu desteklemektedir [90].
Ancak akciğer transplantasyonundan sonra bile fonksiyon asla
normale dönmemektedir. Belki oksidatif stresin azaltılmasına
yardımcı olabilen veya periferik kas disfonksiyonundan sorumlu temel patofizyolojik mekanizmaları değiştirebilen ilaçların
geliştirilmesi, tüm kas fonksiyonunun eski haline getirilmesine
ve klinik sonuçların iyileştirilmesine yardımcı olabilir.
KARDİYOVASKÜLER HASTALIK
Akciğerler ve kalp arasında mevcut olan anatomik ve fonksiyonel ilişki öyle kuvvetlidir ki organlardan birini etkileyen bir disfonksiyonun diğerinde de bazı sonuçlarının olması mümkündür. Bu etkileşim KOAH hastalarında önemli olup iki ilişki tipi
şeklinde özetlenebilir. Birincisi, sigara içimi ve koroner arter
hastalığı (KAH) veya konjestif kalp yetmezliği ve KOAH gibi
benzer riskleri paylaşan patolojiler ile ilişkilidir; ve ikincisi, intratorasik mekanik yüklerin artmasından kaynaklanan sekonder
pulmoner hipertansiyon ve ventriküler disfonksiyon gibi primer
akciğer hastalığının neden olduğu kalp disfonksiyonudur.
KAH ve ateroskleroz
KOAH ve KAH’nın her ikisi de yaygın olup sigara dumanı maruziyeti, ileri yaş ve sedanter hayat gibi ortak risk faktörlerini pay38
laşmaktadır. Hava akımı kısıtlılığı olan hastalarda miyokart
infarktüsü nedeniyle ölüm riskinin anlamlı şekilde daha yüksek
olduğu ve bunun yaş, cinsiyet ve sigara içim öyküsünden
bağımsız olduğu gittikçe daha belirgin hale gelmiştir [91].
Yaklaşık 6,000 hastayı içeren ve bu hastaların 14 yıl boyunca
izlemi yapılan Akciğer Sağlığı Çalışmasında [92] FEV1, miyokart
infarktüsünden ölüm olasılığının bağımsız bir prediktörüydü.
Sigara içim öyküsü de dahil edildiğinde sonuç hala bu şekildeydi [92]. KOAH’ı hafif olan hastaların solunum yetmezliği yerine
kardiyovasküler nedenlerle ölüm şansı gerçekten daha yüksektir [93]. KOAH ve aterosklerotik vasküler hastalık gelişmesi ile
ilişkili risk faktörleri arasında belirgin bir çakışma vardır. Klinik
olarak akciğer fonksiyon bozukluğu (FEV1) ile kardiyovasküler
morbidite ve mortalite arasında kuvvetli bir korelasyon vardır.
Ancak KOAH hastalarında sigara içme durumundan bağımsız
olarak fatal miyokart infarktüsü riski yüksektir [94]. Büyük bir
popülasyon çalışması, şiddetli ve çok şiddetli KOAH hastalarında kardiyovasküler hastalık riskinin >2 kat daha yüksek, hipertansiyon prevalansının 1,6 kat daha yüksek ve hastaneye yatış
riskinin daha yüksek olduğunu gösterdi [1]. En ilgi çekici bağlantı ise KOAH ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkta
düşük dereceli sistemik inflamasyon varlığı olup, olasılıkla her
iki patolojiyi de yürüten faktör bu olabilir. KOAH’ndaki sistemik
inflamasyon, bu hastalardaki iskemik kalp hastalığının ve aterosklerozun patogenezinden sorumlu tutulmuştur [67].
Aterosklerotik plaklar KOAH hastalarının periferik akciğerlerindekine benzer şekilde, düşük dereceli inflamasyon, makrofaj
sayısı ve IFN-γ salgılayan Th1 lenfosit sayısında artış göstermektedir [95, 96]. Bu ilişkilerin gücünün ve sorumlu mekanizmaların tümüyle aydınlatılmamış olmasına rağmen, mevcut bulgular
KOAH hastalarının eş zamanlı ateroskleroz açısından taranması gerektiğini ve aynı derecede önemli olarak aterosklerotik
kalp hastalığı açısından değerlendirilen hastaların eş zamanlı
hava akımı sınırlaması varlığı açısından da araştırılması gerektiğini göstermektedir.
Kalp yetmezliği
KOAH ve konjestif sol ventrikül yetmezliği arasındaki ilişki açısından az çok kanıt mevcuttur. Ancak KOAH’nı ortak inflamatuvar bir zemini paylaşan bir hastalıklar grubu olarak sunan teorinin merkezinde, KOAH hastalarındaki azalmış sol ventrikül
fonksiyonunun gerçek prevalansı büyük oranda bilinmemektedir ve klinik olarak tam tanımlanmamıştır. Bir çalışma daha
önce tanı almamış KOAH hastalarında sol ventrikül yetmezliği
prevalansının ~%20 olduğunu göstermiştir [97]. Ancak semptom ve belirtilerin çakışması KOAH’nda kalp yetmezliği tanısını
zorlaştırmaktadır. B-tipi natriüretik peptid veya N-terminal prohormon beyin natriüretik peptid (NT-proBNP) ölçümü KOAH
hastalarında kalp yetmezliğini ayırt etmenin iyi bir yoludur [98]
ve akut KOAH alevlenmelerini dekompanze kalp yetmezliğinden ayırt etmede faydalı olabilir [99]. Plazmadaki yüksek
NT-proBNP seviyesi KOAH hastalarında fiziksel aktivite düşüklüğü ile koreledir ve bu da sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun performans düşüklüğüne katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir [100]. En azından amfizemli hastalarda kalp
boyutlarının azaldığı ve hiperinflasyonlu hastalarda gerçek
intra-torasik kan hacminin azaldığına dair bazı deliller vardır.
Akciğer hacim küçültme cerrahisinden sonra intra-torasik kan
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
hacmindeki artış ve sol ventrikül fonksiyonunda olduğu ileri
sürülen iyileşme, inflamasyon ile akciğer ve kalpte meydana
gelen paralel patolojik bozukluktan çok intra-torasik basınç
değişiklikleri ile ilişkili görünmektedir.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Klinik pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hafif-orta evredeki hastalarda dinlenme sırasında çok sık görülmez ancak
egzersiz sırasında gelişebilir. Ancak hava yolundaki bozukluk
derecesi ile orantısız olan, primer pulmoner hipertansiyonlu
hasta gibi davranan şiddetli PAH’u olan bir hasta alt kümesi
(%1-3) mevcuttur [101]. Akciğer hacim küçültme cerrahisi
(LVRS) veya akciğer transplantasyonu uygulanan çok şiddetli
KOAH hastalarının yaklaşık %50’sinde orta-şiddetli seviyede
PAH vardır [102]. Son dönem KOAH ve pulmoner hipertansiyon veya kor pulmonaleli bu hastalarda yapılan postmortem
çalışmalar, pulmoner müsküler arterlerde intima genişlemesi
yapan kas, fibrozis ve elastozis birikimi olduğunu göstermektedir [101]. LVRS sırasında alınan akciğer dokusu örnekleri, hafif
KOAH ile kıyaslandığında intima genişlemesi ile media kalınlığında azalma göstermektedir. Hafif-orta dereceli KOAH’nda iyi
diferansiye olmamış düz kas hücrelerinin proliferasyonu, elastik ve kollajen liflerin birikimi nedeniyle intima tabakası genişlemekte, lümen ve arteriolar müskülarizasyon azalmaktadır.
Daha az şiddetli KOAH’nda hipoksik vazokonstrüksiyonun
ventilasyon-perfüzyon oranındaki dengeye katkısı daha büyük
olma eğilimindedir ancak ileri evrelerde etkisi daha düşüktür.
Hücre büyümesini düzenleyen endotel kaynaklı vazoaktif mediyatörlerin ekspresyon ve salınımında değişikliklerin meydana
geldiği endotel disfonksiyonu, KOAH’nda yaygın bir özelliktir ve
hastalığın doğal seyri sırasında erken dönemde ortaya çıkabilir.
Bu disfonksiyon, başka faktörlerin neden olduğu vasküler yapı
ve fonksiyondaki daha ileri değişikliklere temel teşkil etmektedir. KOAH’ndaki PAH’un doğal seyrindeki ilk olayın, sigara
dumanındaki ürünlerin neden olduğu endotel hasarının ardından endotelyal nitrik oksit sentaz ve prostasiklin sentaz ekspresyonunun azalması ve endotel fonksiyonunun bozulması
olduğuna dair yeni kanıtlar mevcuttur [103]. Hastalık ilerlediğinde, devam eden hipoksemi ve inflamasyon daha fazla pulmoner vasküler yeniden modellenmeye neden olabilir ve sigara içiminin ilk etkilerini yükseltir [104].
PAH bulgularına rağmen KOAH’nda PAH tedavisi için sistemik
ve selektif vazodilatörlerin rutin olarak kullanımı önerilmemektedir çünkü pulmoner arter basıncında (kalp debisinde artış
olsun veya olmasın) meydana getirilen hafif düşüşler gaz değişiminde bozulmaya neden olmaktadır ve uzun süreli tedavi
sırasında klinik faydaya dair bir kanıt yoktur. Selektif vazodilatörlerin kullanımının sonuçlar üzerindeki uzun vadedeki etkisi
belirlenmemiştir. Hipoksemik KOAH hastalarındaki PAH için en
etkili tedavinin uzun süreli oksijen tedavisi olduğu görülmektedir, çünkü oksijen verilmesi PAH’un ilerlemesini yavaşlatmaktadır. KOAH’ndaki pulmoner hipertansiyon tedavisi için hedefe
yönelik yeni ajanların potansiyeline dikkatle yaklaşılmalıdır
çünkü bu ilaçlardan bazıları hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonu inhibe edebilir ve gaz değişiminde daha fazla bozukluğu
uyarabilir.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Sistemik inflamasyonun KOAH’ndaki PAH’a katkısı henüz net
değildir. Hafif KOAH hastalarında bile pulmoner damarlardaki
inflamasyonda, periferik hava yolları parankiminde görülen
aynı hücreler, yani makrofajlar, CD8+ T-lenfositler ve nötrofiller
yer almaktadır [104].
Dinlenme sırasında kalp fonksiyonu
Daha hafif KOAH’lı hastaların büyük kısmında dinlenme sırasında sağ kalp fonksiyonu normaldir. Hepsinde değil ama bazı
hastalarda hastalık şiddeti arttıkça (daha fazla hava akımı sınırlaması) sağ ventrikül disfonksiyonu gelişmektedir. LVRS açısından değerlendirmenin bir parçası olarak sağ kalp kateterizasyonu uygulanan hastaların derlendiği yeni bir yayında, ortalama
pulmoner arter basıncının >25 mmHg (>3,33 kPa) olması şeklinde tanımlanan hafif pulmoner hipertansiyon prevalansı
~%50’dir [102]. FEV1 ile pulmoner arter basıncı arasında ılımlı
ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardır. Tersineortalama
basıncın >35 mmHg (>4,65 kPa) olması şeklinde tanımlanan
anlamlı pulmoner hipertansiyon prevalansı düşüktür ve hava
akımı sınırlamasının derecesi ile ilişkili görünmemesi, KOAH’nın
bir sonucu olmaksızın pulmoner hipertansiyon bulguları veren
bağımsız bir KOAH’lı hasta fenotipi olabileceğini düşündürmektedir. Hastaların mavi, siyanotik görünümde olduğu gerçek kor
pulmonale prevalansının azaldığı görülmektedir. Bunun kesin
nedeni açık değildir ancak hipoksemik hastalara oksijen takviyesinin erken dönemde verilmesi ve böylece pulmoner vasküler konstrüksiyonun ana nedeninin önlenmesi veya KOAH’lı
hastalara verilen daha iyi tedavilerin genel etkisi ile ilişkili olabilir.
Egzersiz sırasında kalp fonksiyonu
Pulmoner dolaşımın ve kalbin egzersize verdiği yanıt daha karmaşıktır. KOAH ilerledikçe egzersiz kapasitesi düşer ve daha
şiddetli KOAH’nda egzersizi kısıtlayan faktör solunum kısıtlılığıdır. Bu, hastaların düşük egzersiz seviyelerinde dispneik hale
geldiği ve egzersize devam edemedikleri manasına gelmektedir
[66]. Ancak egzersiz sırasında ilave mekanizmalar da kardiyovasküler fonksiyonu etkileyebilir. Egzersiz sırasında artan ventilasyon ihtiyacına direnç nedeniyle ve dinamik hiperinflasyonun
bir sonucu olarak hastalarda nispeten yüksek intra-torasik
basınçlar gelişir. Kardiyopulmoner egzersiz testlerinin uygulandığı şiddetli KOAH hastalarında yapılan bir çalışmada özefageal balon ile ölçülen intratorasik basınçlardaki dalgalanmalar
soluk alma sırasındaki -16 cmH2O (-2,13 kPa) negatif basınç
değerleri ile soluk verme sırasındaki 24 cmH2O (3,19 kPa)
değerleri arasında değişmiştir [105]. Egzersiz kapasitesi ve oksijen palsi ile en fazla ilişkili olan değişkenler soluk alma sırasında intratorasik basınçta meydana gelen değişiklikler ve soluk
alma sonundaki basınçtır. Bu bulgular en iyi şekilde, kalbin
egzersiz sırasında kardiyak çıkışı normalde artırması gerekirken
bunu yapamaması şeklinde açıklanabilir, çünkü kendisini saran
basınç fonksiyonunu bozmaktadır. Gerçekten sağ kalp kateterizasyonu, hem egzersiz sırasında hem de istemli hiperventilasyon ile hiperinflasyonu olan şiddetli KOAH hastalarının sol
ventrikül disfonksiyonunu gösterecek şekilde, yüksek pulmoner
ve kapiller saplama basınçlarına neden olan yüksek negatif intratorasik basınçlar geliştirdiğini göstermektedir [106]. Bu çalışmalar beraber ele alındığında, dinlenme halindeki hiperinflasyonu zaten kısıtlayıcı bir problem olan KOAH hastalarında,
C‹LT 4 SAYI 2
39
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
egzersiz veya artmış solunum ihtiyacı ile ilişkili olan dinamik
hiperinflasyonun kalp fonksiyonunu mekanik olarak kısıtladığını göstermektedir. Gerçekten hiperinflasyonu en yüksek olan
hastalar, hava akımı sınırlaması benzer ancak daha düşük hiperinflasyonu olan hastalara kıyasla, isowork kardiyopulmoner
egzersiz testi sırasında oksijen palsinde düşüş (stroke hacminin
indirek bir ölçütü) bulgusu vermektedir. LVRS sonrası intratorasik kan hacmi ve kalp fonksiyonunun düzeliyor olması gerçeği
bu hipotezi desteklemektedir [107].
Arteriyel sertleşme ve endotel fonksiyonu
Vasküler hastalığın bir sonucu olan arteriyel sertleşme kardiyovasküler olayların iyi bir prediktörüdür ve aortik nabız dalga yüksekliği ölçülerek veya radyal arter tonometri ile noninvaziv şekilde değerlendirilebilir [108]. KOAH hastalarında, sigara içicisi
olan ve sigara içmeyen normal kişilere kıyasla arteriyel katılık
artmakta olup hastalığın şiddeti veya dolaşımdaki CRP konsantrasyonları ile ilişkili değildir [109, 110]. KOAH hastalarında arteriyel sertliğin artması hastaları sistemik hipertansiyona ve yüksek kardiyovasküler hastalık riskine yatkın kılabilir [111]. Arteriyel
sertleşme bağ dokusu veya inflamasyondaki anormallikler gibi
ortak patolojik mekanizmaları yansıtabilir veya KOAH ile ilişkili
sistemik inflamasyona bir yanıt olabilir. Arteriyel sertleşmeyi
azaltan bir mekanizma endotelyal NO üretiminin bozulmasıdır.
Amfizemli KOAH hastalarında akım-aracılı vazodilatasyon
bozuktur ve bu olasılıkla sistemik inflamasyona yanıt olarak
endotel fonksiyonundaki genel bir bozukluğu yansıtıyor olabilir
[112]. Endotel fonksiyonundaki defekt, dolaşımdaki endotel
hasarını onaran ve normal fonksiyonu devam ettiren endotelyal
progenitör hücrelerdeki azalmayı yansıtıyor olabilir [113].
NORMOSİTER ANEMİ
Yaygın öğretinin aksine yeni çalışmalar KOAH hastalarında,
özellikle şiddetli hastalığı olanlarda anemi prevalansının yüksek
olup %15-30 arasında değişirken, polisiteminin (eritrositoz)
nispeten nadir (%6) olduğunu göstermiştir [114-116].
Hemoglobin seviyesi fonksiyonel dispnede artma ve egzersiz
kapasitesinde azalma ile kuvvetle ve bağımsız bir şekilde ilişkilidir ve bu nedenle fonksiyonel kapasite yanı sıra düşük yaşam
kalitesine katkıda bulunan önemli bir faktördür [115, 117]. Bazı
çalışmalarda anemi mortalitenin bağımsız bir prediktörüdür
[118]. Anemi genellikle kronik inflamasyon hastalıklarının
karakteristiği olarak normokrom normositer tiptedir ve bu hastalarda konsantrasyonu artan eritropoietinin etkilerine karşı
dirençten kaynaklanıyor gibi görünmektedir [119]. Anemi tedavisinin fonksiyonel sonuç ölçütlerinde düzelmeye neden olup
olmayacağı henüz belirlenmemiştir. Son organ direnci olması
nedeniyle eritropoietin tedavisinin faydalı olması olası değildir
ve kan transfüzyonunun gerekli olabileceğini göstermektedir.
Anemik KOAH hastalarında yapılan küçük bir çalışmada kan
transfüzyonu egzersiz performansını artırdı [120]. Demirin
doğru şekilde kullanılamaması nedeniyle demir takviyelerinin
zararlı olması olasıdır ve sistemik oksidatif stresi artırabilir.
OSTEOPOROZ
Bazı çalışmalar KOAH hastalarında, hastalığın hafif evrelerinde
bile osteoporoz ve düşük kemik mineral dansitesi (KMD) prevalansının çok yüksek olduğunu göstermiştir [121]. Büyük
(6,000 hasta) TORCH (KOAH Sağlığında Bir Devrime Doğru)
40
çalışmasına alınan hastaların yarısından fazlasında, dual-enerji
radyografi absorptiometri (Dexa) ile yapılan ölçümlerde osteoporoz veya osteopeni vardır [93]. Çapraz-kesitsel bir çalışmada
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Global İnisiyatif (GOLD)
evre IV hastalarda osteoporoz prevalansı %75’ti ve düşük FFM
ile kuvvetle koreleydi [122, 123]. İlginç şekilde prevalans erkekler için yüksek ve kadınlar için daha da yüksektir. Travmatik
olan ve olmayan kırık insidansı her iki cinsiyet için benzerdir.
Osteoporoz ile fonksiyonel kısıtlılık arasındaki ilişki kesin değildir ancak kırıkların yaşlılarda korkutucu bir problem olmaya
devam etmesi nedeniyle bu ilişki olasılıkla önemlidir. KOAH
hastaları arasında vertebral kompresyon kırıkları nispeten sıktır
ve sonuçta kifozun artması akciğer fonksiyonunu daha fazla
azaltabilir [124].
Mekanizmalar
KOAH hastalarında osteoporoz açısından ileri yaş, hareket azlığı, sigara içimi, kötü beslenme, düşük VKİ, yüksek dozda inhale kortikosteroid kullanımı yanı sıra oral steroid kullanımı gibi
bazı risk faktörleri vardır. KOAH hastalarında düşük VKİ azalmış
FFM ile koreledir [125]. Ancak KOAH’nın kendisi osteoporoz
açısından bir risk faktörü olabilir ve bu da sistemik inflamasyon
ile ilişkili olabilir. Torasik vertebralardaki kemik dansitesini
belirlemek için bilgisayarlı tomografi (BT) kullanıldığında, BT ile
ölçülen amfizem ve kemik dansitesi arasında anlamlı bir korelasyon vardır ve bu da osteoporozun amfizem ile ilişkili olduğu
görüşünü desteklemektedir [126]. Osteoporozun KOAH’ı olmayan hastalarda da yüksek ateroskleroz ve kalp hastalığı riski ile
ilişkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardır [109]. Osteoporoz ile
arter duvar sertliğindeki artış arasındaki ilişki ve de bu değişkenler ile sistemik IL-6 seviyesi arasındaki ilişki, sistemik inflamasyon derecesi ile ortak bir ilişkinin olduğunu göstermektedir. Gerçekten TNF-α, IL-lβ ve IL-6 gibi bazı inflamatuvar mediyatörler, kemik rezorpsiyonuna neden olan osteoklastların bir
uyaranı gibi etki göstermektedir [127]. Osteoklastlar TNF-α ile
sinerjik etki gösteren, TNF-benzeri başka bir sitokin olup TGF-β
tarafından düzenlenen osteoprotogerin tarafından inhibe edilen NF-κB reseptör aktivatörü (RANK) ve TNF-benzeri RANK
ligandı tarafından düzenlenmektedir [128].
Tedavi
GOLD evre III ve IV olan tüm hastalara, özellikle FFM’si düşük
olanlara ya Dexa ya da BT ile KMD ölçümü yapılmalıdır. İnhale
steroid alan KOAH’lı hastalar üzerinde yapılan çalışmaların
sonuçları, plazma osteokalsin seviyesinde düşme olabilmesine
rağmen, 3 yıllık osteoporoz veya kırık insidansında artışa neden
olmadığını göstermektedir [93, 129]. Cinsiyeti ne olursa olsun
kliniğe gelen KOAH hastaları mevcut kılavuzların önerisi doğrultusunda bifosfonat ile tedavi edilmelidir [130]. KOAH’lı hastalarda alendronat ile yapılan bir çalışma, 1 yıllık tedavi sonrasında lomber omurgadaki KMD’sinde bir miktar düzelme olduğunu göstermiştir ancak kalçada düzelme olmamıştır [131].
DEPRESYON
Fiziksel bozuklukları nedeniyle KOAH hastaları sıklıkla izoledir
ve birçok sosyal aktiviteye katılamaz. KOAH hastalarında anksiyete ve depresyonun çok sık görülmesi sürpriz değildir ve diğer
kronik hastalıklara göre daha yaygın gibi görünmektedir.
Anksiyete ve depresyon semptomları KOAH semptomları ile
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
karıştırılabilir ve klinik uygulamada bu tür psikiyatrik problemler sıklıkla teşhis ve tedavi edilmez. Klinik açıdan önemli depresif semptomların tüm hastaların %10-80’inde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tersine, klinik olarak stabil ayaktan KOAH
hastalarında majör depresyon prevalansı (tıbbi müdahale
gerektiren) %19-42 arasındadır [132, 133]. Metodolojideki
farklılıklar ve tarama anketlerinde depresyon tanısını koymak
için kestirim noktalarının değişken olması nedeniyle KOAH hastalarında depresyon tanısı için standart hale getirilmiş bir yaklaşım yoktur. Ancak bazı basit araçlar klinisyenin depresyon açısından tarama yapmasına yardımcı olabilir ve şüphe varsa, hastanın uygun bir uzmana sevk edilmesinin önemli faydalı etkileri olabilir.
Mekanizmalar
KOAH hastalarında depresyondan sorumlu mekanizmalar bilinmemektedir ve çok faktörlü olması olasıdır [134]. Depresyon
KOAH gelişiminden önce ortaya çıkabilir ve ortak genetik faktörler bulunabilir ancak anksiyete ve depresyonu olan hastalarda sigara içimi daha sıktır. Sağlık durumundaki bozulma ile ilişkili "reaktif" depresyon daha yaygındır. Yaşlanma, sigara içimi
ve hipokseminin beyin fonksiyonu üzerindeki etkilerinin bunun
başlamasında katkısı olması mümkündür. Sistemik inflamasyonun depresyona neden olabileceğine dair kanıtlar artmakta
olup insan ve hayvan depresyon modellerinde IL-6’nın özellikle önemli bir rol oynadığı görülmektedir [135].
Tedavi
Nedeni ne olursa olsun tedavi edilmemiş depresyon hastanede yatış süresini uzatır, hastaneye başvuru sıklığını artırır, yaşam
kalitesinin bozulmasına ve erken ölüme yol açar [133]. Ancak
KOAH hastalarında depresyon sıklıkla tedavisiz bırakılmaktadır.
Bazı küçük klinik çalışmalarda KOAH’ndaki depresyonun tedavisinde antidepresanların faydası olmamıştır ancak bu çalışmaların tasarımı kötüdür ve gelecekte daha büyük uygun kontrollü çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır. Bazı çalışmalar pulmoner rehabilitasyonun tek başına depresyon ve anksiyeteyi
düzelttiğini göstermiştir. Yeni bir çalışmada rehabilitasyon sonrası depresyon ve anksiyetedeki düzelme, dispnedeki iyileşme
ile ilişkisizdi ve bu da eğer varsa, tedavide depresyonun kendisinin, KOAH’nın daha iyi bilinen diğer bulguları için verilen
tedaviden bağımsız olarak hedeflenmesinin gerektiğini göstermektedir [136]. KOAH hastalarında pulmoner rehabilitasyona
eklenen psikoterapi depresyonu anlamlı şekilde azaltmaktadır
[137]. Depresif KOAH hastalarında bilişsel davranış terapileri de
yaşam kalitesini artırmaktadır [138]. Son olarak depresyonun
nedeni sistemik inflamasyon ise, o zaman akciğer inflamasyonunun tedavi edilmesi veya sistemik anti-inflamatuvar tedaviler
uygulanmasının etkili olması gerekir ve bu ilaçlar büyük klinik
çalışmalarda kullanıldığında, depresyonun yapılan kontrollü
çalışmalarda ölçülmesi gerekir.
AKCİĞER KANSERİ
KOAH hastalarının akciğer fonksiyonu normal olan sigara içicilere kıyasla akciğer kanseri geliştirmesi 3-4 kat daha olasıdır
[139, 140] ve KOAH hastalarında, özellikle şiddetli hastalığı
olanlarda, akciğer kanseri yaygın bir ölüm nedenidir [93, 141].
Adenokarsinomlara göre, küçük hücreli ve skuamöz hücreli
kanser riski artmıştır. Sigaranın bırakılması akciğer kanseri riskini azaltıyor gibi görünmemektedir [92]. İlginç bir şekilde, yaklaşık yarım milyon sigara içmeyen kişi üzerinde yapılan büyük
prospektif bir çalışmada akciğer kanseri hiç sigara içmemiş
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
KOAH hastalarında daha yaygındı [142]. Tütün dumanındaki
karsinojenlerin muhtemelen hormon stimülasyonu ile metabolize olması nedeniyle kadınlarda KOAH ve akciğer kanseri riski
daha yüksek olabilir [143].
Mekanizmalar
KOAH hastalarındaki yüksek akciğer kanseri prevalansı olasılıkla KOAH’nda inflamasyonun ve oksidatif stresin artması ile bağlantılıdır (ŞEKİL 2) [144]. NF-κB aktivasyonu, inflamasyon ile
akciğer kanseri arasında bir bağlantı sağlayabilir [145]. Proinflamatuvar sitokinler de hücre büyümesini ve metastazı hızlandıran tümör anjiogenezini teşvik edebilir. Birçok antioksidan
ve detoksifiye edici geni düzenleyen transkripsiyon faktörü nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2) KOAH akciğerlerinde fonksiyonel olarak defektiftir [146] ve Nrf2’nin bazı detoksifiye edici enzimlerin ekspresyonunu düzenleyerek tütün
dumanındaki belirli karsinojenlere karşı oluşturulan savunmada önemli rol oynaması nedeniyle, KOAH hastalarının akciğer
kanserine duyarlığına katkıda bulunabilir [147]. KOAH hastalarında epitel proliferasyonunu teşvik eden epidermal büyüme
faktörü reseptörlerinin (EGFR) ekspresyonu artış göstermektedir [148].
Tedavi
KOAH’nda artmış akciğer kanseri riskinin akciğerlerdeki inflamasyonu yansıtması nedeniyle, anti-inflamatuvar tedavilerin
veya antioksidanların akciğer kanseri riskini teorik olarak azaltması gerekir. İnhale kortikosteroidler KOAH hastalarında olasılıkla inflamasyonu baskılamamaları nedeniyle akciğer kanseri
mortalitesini azaltmıyor gibi görünmektedir [93]. EGFR’de aktive edici mutasyonlar taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanserli
ve adenokarsinomlu hastalar, erlotinib veya gefitinib gibi EGFR
tirozin kinaz inhibitörü ile yapılan tedaviden fayda görebilir ve
bu tedaviler aşırı mukus salgısının tedavisinde de faydalı olabilir [149].
DİYABET
Büyük popülasyon çalışmaları KOAH hastaları arasında, hatta
hafif hastalığı olanlarda bile, diyabet prevalansının arttığını
(rölatif risk 1, 5-1,8) göstermektedir [1, 150]. Bu ilişkinin
Şekil 2. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) akciğer kanseri artışı.
KOAH’nda inflamasyon ve artmış oksidatif stres akciğer kanserinin büyümesini ve
metastazı artırabilir. Ayrıca epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin (EGFR) ekspresyonundaki artış kanserin büyümesini hızlandırabilir. Küçük oklar: artış
C‹LT 4 SAYI 2
41
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
nedenleri henüz anlaşılmamıştır. Yüksek doz inhale kortikosteroidler ile açıklanması olası değildir çünkü hafif hastalığı olup
steroid almayan hastalarda da diyabet riski yüksektir. İlginç bir
şekilde, astımlı hastalarda diyabet riski yüksek değildir ve bu da
astıma kıyasla KOAH’nda farklı bir inflamasyon paterni ile bağlantı olduğunu ve sistemik inflamasyon ile ilişkili olabileceğini
gösteriyor olabilir. TNF-α ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinler, insülin reseptöründe sinyal oluşumunu bloke ederek insülin direncini uyarır ve tip 2 diyabet riskini artırır [151]. Plazmada
yüksek CRP, TNF-α ve IL-6 konsantrasyonları ayrıca insülin
direnci ve kardiyovasküler hastalığı içeren metabolik sendromda da görülmektedir [152]. Metabolik sendrom da KOAH hastaları arasında daha yaygın gibi görünmekte olup, diyabet ve
kardiyovasküler hastalık ile hava yolu obstrüksiyonunun beraberliğini yansıtmaktadır [153].
OBSTRÜKTİF UYKU APNESİ
Epidemiyolojik çalışmalar obstrüktif uyku apnesi (OUA) olan
hastaların ~%20’sinde ayrıca KOAH olduğunu ve KOAH’lı hastaların ~%10’unda hastalık şiddetinden bağımsız olarak OUA
olduğunu göstermiştir [154]. OUA’li hastalar ayrıca KOAH’nın
endotel disfonksiyonu, kalp yetmezliği, diyabet ve metabolik
sendrom gibi bazı komorbiditelerini paylaşmaktadır [155].
OUA’li hastalarda lokal üst hava yolu inflamasyonu yanı sıra sistemik inflamasyon ve oksidatif stres olduğuna dair yeni bulgular mevcuttur [156, 157].
TEDAVİ İÇERİĞİ
KOAH’nın komorbidite ve sistemik özelliklerinin çok yaygın
olması nedeniyle KOAH için tedavi planı yaparken her ikisinin
de göz önüne alınması önemlidir. Birinci yaklaşım eğer inflaTABLO 2
matuvar mediyatörlerin akciğerden sistemik dolaşıma geçmesinden kaynaklanıyor veya bu nedenle ortaya çıkıyorsa, ilişkili
sistemik hastalıkları önlemek için pulmoner inflamasyonun
baskılanmasını içermektedir. İkincisi ise sistemik hastalığı tedavi etmek ve bu tedavinin KOAH’ndaki akciğer hastalığı bulgularını azaltıp azaltmadığının görülmesidir. Ancak KOAH tedavisi
için bronkodilatörler dışında yeni tedavilerin keşfedilmesi zordur [158]. Şu anda ortaya çıkan diğer bir durum ise belirli
komorbiditeler için verilen tedavilerin beklenmedik şekilde
KOAH’na da fayda gösterebileceği olup gerçekten gelecekteki
terapötik yaklaşımların temelini oluşturabilir [159, 160]. Şu
anda KOAH için kullanılan tedaviler ve önemli sonuçlar üzerindeki etkileri Tablo 2’de gösterilmektedir.
Güncel KOAH tedavisi ile sistemik etkilerin tedavi
edilmesi
İnhalasyon tedavisi akciğerdeki inflamasyonu azaltabilir ve böylece akciğerlerden sistemik dolaşıma geçmeden kaynaklanan
sistemik inflamasyonu azaltabilir. Alternatif olarak inhale ilaçlar
akciğerlerden veya yutma ardından gastrointestinal sistemden
emildikten sonra sistemik dolaşıma ulaşabilirler.
İnhale kortikosteroidler
Yüksek doz inhale kortikosteroidler (İKS) KOAH tedavisinde
hem yalnız başına hem de uzun etkili β2-agonist (LABA) ile
kombine olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. İKS, yüksek
dozlarda bile KOAH akciğeri ve hava yollarında inflamasyonu
baskılamakta yetersiz kalmaktadır ve bunun nedeni histon deasetilaz 2 ekspresyonundaki azalma ile bağlantılı aktif bir direnç
mekanizması olabilir [161]. Gözlemsel çalışmalar İKS’in KOAH
hastalarında, kardiyovasküler mortalite dahil, tüm nedenlere
Kronik obstrüktif akciğer hastalığının güncel tedavilerinin solunumsal ve sistemik etkileri
Tedavi
Bronkodilatörler
Solunumsal etkileri
Sistemik etkileri
Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir
Yaşam kalitesini artırır
Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır
Anksiyete, tremor ve ağız kuruluğuna neden olabilir
Alevlenmeleri azaltır
Egzersiz dayanıklılığını artırır
Fonksiyonel dispneyi azaltır
İKS ve LABA
Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir
Yaşam kalitesini artırır
Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır
İnflamatuvar belirteçleri (CRP and TNF- ) düşürebilir
Hava yolu biyopsisindeki CD8+ lenfositleri azaltır
Pnömoni riskini artırır
Alevlenmeleri azaltır
Egzersiz dayanıklılığını artırır
Fonksiyonel dispneyi azaltır
Akciğer hacim küçültme cerrahisi
Pulmoner rehabilitasyon
Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir
VKİ’ni artırır
Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır
Osteoporozu iyileştirir
Gaz değişimini iyileştirir
Yaşam kalitesini artırır
Fonksiyonel dispneyi azaltır
BODE skorlarını iyileştirir
Solunum kası fonksiyonunu iyileştirir
Sağkalımı iyileştirebilir
Egzersiz dayanıklılığını artırır
Cerrahi komplikasyonlar ve mortalite riski
Dinamik hiperinflasyonu geciktirir
BODE skorlarını iyileştirir
Egzersiz dayanıklılığını artırır
Sağkalımı iyileştirebilir
Fonksiyonel dispneyi azaltır
Oksijen tedavisi
Pulmoner hipertansiyonun progresyonunu önler
Sağkalımı iyileştirir
Egzersize dayanıklılığını artırır
Egzersiz dispnesini azaltır
İKS: inhale kortikosteroidler; LABA: uzun etkili β2-agonist; CRP: C-reaktif protein; TNF-α: tümör nekrozis faktör-α; VKİ: vücut kitle indeksi; BODE: vücut kitle indeksi, hava akımı obstrüksiyonu, dispne ve egzersiz kapasitesi.
42
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
bağlı mortaliteyi azalttığını düşündürmüştür [162] ve İKS’in CRP
gibi sistemik inflamasyon belirteçlerini düşürdüğü gösterilmiştir [163]. Ancak KOAH hastalarında yüksek doz İKS ile yapılan
prospektif bir çalışma (TORCH çalışması), tüm nedenlere bağlı
mortalitede minimal azalma olduğunu gösterdi, bu İKS’in en
sık ölüm nedenleri olan kardiyovasküler hastalık veya akciğer
kanseri gibi KOAH komorbiditeleri üzerinde anlamlı klinik faydasının olası olmadığını göstermektedir [93]. KOAH hastalarında yalnız veya LABA ile kombine yüksek doz İKS’in kullanıldığı
kontrollü bir çalışma, dolaşımdaki IL-6 ve CRP konsantrasyonları ile ölçülen sistemik inflamasyonda hiçbir azalma göstermedi ve bu da KOAH hastalarındaki sistemik ve lokal inflamasyonda olası kortikosteroid direncini göstermektedir [164]. Ancak
SP-D’de düşüş olması İKS’in inflamasyonun akciğere spesifik
belirteçlerinin üretimini azaltabileceğini göstermektedir.
LABA
LABA KOAH hastalarında faydalı bronkodilatörlerdir ancak antiinflamatuvar etkilerinin olup olmadığı kesin değildir.
Kombinasyon inhaleri olan salmeterol/flutikazon KOAH hava
yollarında inflamasyonu azaltmaktadır [165, 166] ancak İKS tek
başına etkili değildir [166]. Bu ya LABA ve kortikosteroid arasında sinerjistik bir etkinin olduğunu ya da LABA’nin antiinflamatuvar etkilerden sorumlu olduğunu göstermektedir.
İnhale LABA veya oral β2-agonistlerin KOAH’nın sistemik özellikleri üzerinde faydalı etkilerinin olup olmadığı konusu henüz
sistematik olarak araştırılmamıştır. Çeşitli β2-agonistlerinin
iskelet kas kitlesi ve gücünü artırdığı ve yorgunluğu önlediğine
dair kanıt mevcut olup [167] KOAH hastalarında iskelet (ve
solunum) kası güçsüzlüğünün düzeltilmesi için potansiyeli
olduğunu düşündürmektedir. Ancak sistemik β2-agonistlerin
kardiyovasküler komplikasyonları problem olabilmesine rağmen, pro-ilaç olan bambuterol’ün 24 saati aşan uzun süreli
etkileri KOAH hastalarında iyi tolere edilmektedir ve etkili bir
bronkodilatördür [168].
Antikolinerjikler
Asetilkolinin epitel hücreleri ve makrofajlar gibi nöron dışındaki
hücreler tarafından salınabileceğine dair oldukça fazla kanıt
mevcut olup, nötrofiller, makrofajlar, T-lenfositleri ve epitel hücreleri gibi inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerindeki muskarinik
reseptörleri aktive edebilir [169].Bu KOAH’nda antikolinerjiklerin,
özellikle tiotropium bromidin alevlenmeleri azaltması nedeniyle,
anti-inflamatuvar etki potansiyeli olduğunu göstermektedir.
Ancak alevlenmelerde azalma olmasına rağmen, KOAH hastalarının balgamındaki (IL-6, CXCL8 ve miyeloperoksidaz) veya dolaşımındaki (IL-6 ve CRP) inflamatuvar belirteçler üzerinde tiotropiumun hiçbir etkisi yoktur [170]. Antikolinerjikler (ve diğer
bronkodilatörler) hava yolu kapanması nedeniyle akciğerdeki
mekanik kuvvetleri azaltabilir ve bu da epitel hücrelerinin mekanik gerilimine yanıt olarak salınan TGF-β ve diğer mediyatörlerin
ekspresyonunu azaltabilir [171, 172]. Bunun sistemik inflamasyon üzerinde faydalı etkileri olabilir.
Teofilin
KOAH’ndaki akciğer inflamasyonunda teofilinin tedavi potansiyeli daha fazladır, çünkü düşük doz oral teofilin KOAH hastalarında nötrofilik inflamasyonu ve balgamdaki CXCL8’i azaltır
[173]. Ancak KOAH’nın sistemik özellikleri ve komorbiditeleri
üzerinde teofilinin faydalı etkilerinin olup olmadığı bilinmemektedir. Yüksek dozlardaki teofilinin KOAH hastalarında diyafram gücünü artırdığı gösterilmiştir ancak bu başka çalışmalarda
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
doğrulanmamıştır [174]. Düşük doz teofilinin KOAH’ndaki kortikosteroid direncini düzeltme potansiyeli vardır.
LVRS
LVRS uygulanan hastalarda tıbbi tedaviye devam eden hastalarla kıyaslandığında daha iyi bir metabolik profil ile ilişkili olarak
VKİ düzelmiş [175], osteoporoz iyileşmiş, intratorasik akciğer
hacmi ve kalp fonksiyonu artmış, genel BODE indeksi ve uzun
vadedeki sağ kalım düzelmiştir [176]. Birinci derecede akciğer
fonksiyonu ve yapısını değiştirmeye yönelik olan tedavilerin,
hava yollarının kendisinde ortaya çıkan inflamatuvar olaylar
üzerindeki temel etkiden bağımsız olarak sistemik sonuçlarının
olabileceğini göstermeleri nedeniyle bu gözlemler önemlidir.
Maalesef büyük farmakolojik çalışmaların hiçbirisi bu hipotezi
değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve bu etkilere yönelik
daha fazla araştırmanın yapılmasına ihtiyaç vardır.
Pulmoner rehabilitasyon
Pulmoner rehabilitasyon hakkında yapılan 30’un üzerindeki
randomize çalışma, eğer varsa akciğer fonksiyonu üzerinde
minimal etki ile fonksiyonel kapasite, sağlık ile ilişkili yaşam
kalitesi, dispne algısı, sağlık-bakım kullanımı ve BODE indeksinde faydalı etki sağlamanın mümkün olduğunu göstermiştir ve
böylece KOAH’nın akciğer dışındaki bileşenlerine yönelik tedaviler ile KOAH’nın gidişatının değiştirilebileceği iddiasını desteklemektedir [177].
KOAH sonuçlarına faydalı olabilecek komorbidite
tedavileri
Birçok gözlemsel çalışma ile komorbid hastalıklar için verilen
tedavilerin KOAH’nda beklenmedik bazı faydaları olabileceği
artık daha açık hale gelmektedir. Gözlemsel ve epidemiyolojik
çalışmalar, komorbid hastalıklar için kullanılan statinler ve anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri gibi bazı tedavilerin alevlenmelerde ve mortalitede azalma ile KOAH’nda belirgin şekilde fayda sağlayabileceğini göstermiştir [178-180]. Bu
durum kardiyovasküler hastalık gibi KOAH ile ilişkili komorbiditeler üzerinde bu ilaçların faydalı etkilerini yansıtıyor olabilir
ancak KOAH’nın inflamatuvar hastalık süreci üzerinde de terapötik etkisi olabilir.
Statinler
3-hidroksi-3-metil-3-glutaril koenzim A redüktaz inhibitörleri
(statinler) kolesterolü düşürmelerine rağmen, KOAH’nda faydalı olabilecek antioksidan, anti-inflamatuvar ve immunomodülatör etkileri gibi bazı başka etkileri de olabilir (Şekil 3). Statinlerin
bu pleiotropik etkilerinin çoğuna Rho, Ras ve Rac gibi küçük
guanozin-5'-trifosfat-bağlayıcı sinyal moleküllerinin izoprenilasyonunun inhibe edilmesi aracılık etmektedir [181]. Bu mekanizmalar yoluyla statinler inflamatuvar hücrelerin (nötrofiller,
monositler ve lenfositler) dolaşımdan akciğere geçmesinde rol
oynayan intersellüler adezyon molekülü 1, vasküler hücre
adezyon molekülü 1 ve E-selektin gibi adezyon moleküllerinin
ekspresyonunu azaltmaktadır. Statinler ayrıca KOAH’nda artan
CCL2 ve CXCL8 gibi kemokinlerin ve MMP-9 gibi MMPlerin ekspresyonunu azaltmaktadır [182]. Bu etkilerin bir kısmına peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler (PPAR)-α ve
-γ’nın aktivasyonu ve bazılarına ise NF-κB’nin inhibisyonu aracılık edebilir. Statinler sigara dumanına maruz bırakılan farelerde
amfizem gelişimini önlemektedir ve bunun beraberinde TNF-α,
IFN-γ ve MMP-2, -9 ve -12 ekspresyonu ile bronkoalveoler lavaj
sıvısındaki nötrofilleri azalmaktadır [183]. Statinler ayrıca fare-
C‹LT 4 SAYI 2
43
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Şekil 3. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) statinlerin faydalı etkileri.
Statinler kolesterolü ve böylece kardiyovasküler (CV) riski düşürmektedir ancak
ayrıca Ras, Rac ve Rho gibi küçük GTPazların prenilasyon ve izoprenilasyonunun
inhibisyonunun aracılık ettiği pleiotropik etkileri de vardır. Bu apopitotik hücrelerin
fagositozunu (eferositoz) artırabilir veya nükleer faktör (NF)-ΚB’nin inhibisyonu ve
inflamatuvar sitokin, kemokin ve adezyon moleküllerini azaltmak için peroksizom
proliferatörü ile aktive olan reseptörlerin (PPAR) aktivasyonu yoluyla inflamasyonu
azaltabilir. Küçük oklar artışı veya azalmayı göstermektedir. ICAM-1: intersellüler
adezyon molekülü 1; VCAM: vasküler hücre adezyon molekülü
lerde elastaz aracılı amfizemi önlemektedir ve alveoler epitel
hücrelerinde proliferasyon ve rejenerasyon bulgularına neden
olmaktadır [184]. Hücresel seviyede statinler IL-17 ve TGFβ’nın primer hava yolu epiteli hücrelerinde mediyatör salınımını uyarma etkilerini inhibe etmektedir, bu KOAH’nda inflamatuvar yanıtı ve küçük hava yollarındaki fibrozisi modüle etme
potansiyellerini göstermektedir [185]. Statinler ayrıca alveoler
makrofajların apopitotik nötrofilleri almasını (efferositoz) uyarmaktadır ve bu etkiye, apopitotik hücrelerin fagositozundan
sorumlu olan RhoA’nin prenilasyon ve aktivasyonunun inhibisyonu aracılık etmektedir [186]. KOAH’nda apopitotik hücrelerin fagositozu bozulmaktadır [187] ve bu da statinlerin
KOAH’nda nötrofilik inflamasyonun gerilemesini hızlandırabileceğini göstermektedir. Yeni olarak statinlerin düzenleyici
transkripsiyon faktörü retinoik asit orphan reseptörü γt üzerindeki inhibitör etkileriyle Th17 hücrelerini inhibe ettiği gösterilmiştir [188]. Thl7 hücreleri, IL-17’nin epitel hücrelerinden
CXCL1 ve CXCL8 salgılatma etkisi yoluyla KOAH’nda nötrofilik
inflamasyonun yönetilmesinde rol oynayabilir [189]. Statinlerin
pleiotropik etkileri üzerindeki tüm bu çalışmalar KOAH’nda
faydalı etkilerinin olabileceğini göstermektedir ve bunun gözlemsel çalışmalarda statinler ile tedavi edilen KOAH hastalarındaki alevlenmelerin azalmasında katkısı bulunabilir [178-180,
190]. Pleiotropik etkileri ile statinlerin sadece kardiyovasküler
hastalık üzerinde değil, ayrıca diyabet, osteoporoz ve akciğer
kanseri gibi KOAH ile ilişkili diğer komorbiditelerde de faydalı
etkileri olabilir [191]. KOAH hastalarında, özellikle sistemik
komplikasyonları ve komorbiditeleri olanlarda statinlerin faydalı etkileri olduğunun belirlenmesi için artık prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Statinlerin pleiotropik etkilerinin doz
Şekil 4. Peroksizom proliferatörü ile aktive olan agonist (PPAR)-γ inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine etki etmektedir. iNOS: indüklenebilir nitrik oksit sentaz; COX: siklooksijenaz. Küçük oklar artış veya azalmayı göstermektedir.
44
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
yanıtı henüz belirlenmemiştir ve kolesterolü düşürücü etkilerinden farklı olabilir. Yüksek doz statinlerin özellikle iskelet kasları üzerinde advers etkileri olabilir ve bu nedenle statinlerin
inhalasyon yoluyla verilmesi olasıdır.
ACE inhibitörleri
ACE inhibitörleri hipertansiyon ve kalp yetmezliğinin tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır ve gözlemsel çalışmalarda
bu ilaçlar KOAH hastalarının alevlenmeleri ve mortalitelerindeki azalma ile ilişkilendirilmiştir [178]. ACE inhibitörleri pulmoner hipertansiyonu düşürmektedir ancak anjiotensin II’nin
pro-inflamatuvar etkilere sahip olması nedeniyle KOAH’nda
başka faydalı etkileri de olabilir [192]. Gerçekten bir anjiotensin
II reseptör antagonisti olan irbesartanın KOAH hastalarında
hiperinflasyonu azalttığı gösterilmiştir ancak etki mekanizması
açık değildir [193]. ACE geni polimorfizmleri KOAH’na yatkınlığın [194] ve KOAH hastalarındaki kuadriseps gücünün artması
ile [195] ilişkilendirilmiştir. ACE inhibitörlerinin KOAH’nın sık
görülen komorbiditelerinden olan hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diyabet tedavisinde rutin olarak kullanılması nedeniyle,
artık KOAH hastalarında ACE inhibitörlerinin kullanıldığı prospektif çalışmalar yapılması gereklidir.
PPAR agonistleri
PPARlar hücresel metabolizma ve enerji homeostazının düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır ve KOAH’nın kaşeksi,
iskelet kası güçsüzlüğü ve sistemik inflamasyon gibi bazı sistemik bulgularından sorumlu tutulmuşlardır [85]. PPAR agonistlerinin adezyon molekülü ekspresyonunun baskılanması,
kemokin sekresyonu ve TLR gibi, bazı anti-inflamatuvar mekanizmaları kanıtlanmıştır (Şekil 4) [196]. PPAR agonistlerinin
IL-17 ve IFN-γ sekresyonu üzerindeki immünomodülatör etkileri KOAH açısından özellikle önemlidir. Kaşektik KOAH hastalarının iskelet kasında PPAR-α ve PPAR-δ ekspresyonu ile PGC-lα
ekspresyonu düşüktür [197]. Düşük PPAR-α ekspresyonu
kaşeksi ve sistemik inflamasyon ile korele olup, klofibrat ve
fenofibrat gibi PPAR-α agonistlerinin KOAH’nın sistemik özelliklerinin tedavisinde terapötik potansiyeli bulunabileceğini göstermektedir. PPAR-α ve PPAR-γ agonistleri makrofajlar gibi inflamatuvar hücrelerde bazı inflamatuvar genlerin ekspresyonunu inhibe etmekte olup, KOAH’nda pulmoner inflamasyon yanı
sıra sistemik etkilerini de tedavi etme potansiyelinin olduğunu
göstermektedir. Diyabet tedavisinde kullanılan rosiglitazon gibi
PPAR-γ agonistleri, intratrakeal endotoksine maruz bırakılan
farelerin akciğerlerinde nötrofilik inflamasyonu azaltmaktadır
ve bu CXC kemokinleri ve GM-CSF’deki düşüş ile ilişkilidir
[198]. PPAR-γ agonistleri TGF-β’nın fibroblastlar üzerindeki profibrotik etkisini inhibe etmektedir ve hayvan modellerinde pulmoner fibrozisi azalttığı gösterilmiştir [199]. Rosiglitazone,
TGF-β’nın insan akciğer fibroblastları ve miyofibroblastlarının
farklılaşma ve kollajen sekresyonu üzerindeki etkilerini [200,
201] ve hayvan modelinde bleomisin ile oluşturulan pulmoner
fibrozisi [201] inhibe ettikleri gösterilmiştir. Bu da KOAH’nda şu
anda tedavi edilemeyen küçük hava yollarındaki fibrozisi
PPAR-γ agonistlerinin azaltabileceğini göstermektedir. Şimdiye
kadar KOAH’nda PPAR-α agonistleri (fibratlar) veya PPAR-γ
agonistleri (tiazolidinedionlar) hakkında herhangi bir çalışma
bildirilmemiştir. Tiazolidinedionların kardiyovasküler yan etkileri hakkındaki endişeler diyabet tedavisinde kullanımlarını kısıtlamıştır ancak KOAH hastaları gibi yüksek riskli popülasyonda
kardiyovasküler riski önlemek için bu ilaçların inhalasyon yoluyla kullanılması mümkün olabilir.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Yeni tedaviler
Astımdan belirgin şekilde farklı olarak kortikosteroidlerin
KOAH’nda inflamasyonu etkin şekilde baskılamada yetersiz kalması nedeniyle, şu anda bazı alternatif anti-inflamatuvar yaklaşımlar araştırılmaktadır [158]. Bu ilaçlar büyük oranda sistemik
tedaviler şeklinde geliştirilmiştir ve bu nedenle sistemik inflamasyonu azaltmaları ve belki KOAH’nın iskelet kası güçsüzlüğü
ve osteoporoz gibi sistemik bulgularını tedavi etmeleri beklenmektedir. Ancak şu anda geliştirme aşamasında olan geniş
spektrumlu anti-inflamatuvar tedavilerin temel kısıtlılığı yan
etkileri olmuştur ve verilebilen dozları sınırlamıştır. Bu durum
akciğer içinde tutulan veya sistemik dolaşımda inaktive olan
inhale anti-inflamatuvar ilaçların araştırılmasına yol açmıştır.
Fosfodiesteraz (PDE)4, p38 mitojen ile aktive olan protein
kinaz (MAPK) ve NF-κB inhibitörleri gibi geniş spektrumlu antiinflamatuvar tedaviler oral uygulama için geliştirme aşamasında olup sistemik inflamasyonu baskılamada ve böylece komorbid hastalıklarda kullanımı uygundur. Maalesef bu ilaçların
hedeflerinin oldukça dağınık olması nedeniyle yan etkileri ve
toksikolojik problemleri klinik geliştirmeye temel bir bariyer
teşkil etmektedir.
PDE4 inhibitörleri
PDE4 inhibitörleri KOAH için en gelişmiş yeni anti-inflamatuvar
tedavilerdir. Selektif PDE4 inhibitörü olan roflumilast sigara
kaynaklı KOAH’nın fare modelinde akciğer inflamasyonunu ve
amfizemi inhibe etmektedir [202]. KOAH hastalarında 4 hafta
boyunca verilen oral roflumilast, balgamdaki nötrofillerin sayısını (%36) ve CXCL8 konsantrasyonlarını anlamlı şekilde düşürmektedir [203]. Klinik çalışmalarda 6 veya 12 ay boyunca verilen roflumilast KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunu az
derecede düzeltmektedir, ancak alevlenmeleri azaltmada veya
sağlık durumunu iyileştirmede anlamlı bir etkisi yoktur
[204,205]. Bu sonuçlar, özellikle bulantı, diyare ve baş ağrıları
gibi yan etkiler tolere edilebilecek dozlardaki sınırlamayı yansıtıyor olabilir.
Bu da hastalarda etkili ve kabul edilebilecek olan oral doza
henüz ulaşmanın mümkün olmayabileceğini göstermektedir.
İnhalasyon yoluyla vererek bunun üstesinden gelinebilir ancak
bugüne kadar iki PDE4 inhibitörünün iyi tolere edilmesine rağmen, etkili olmadığı bulunmuştur. Sistemik inflamasyon veya
iskelet kasları üzerindeki etkileri veya KOAH hastalarındaki
komorbiditeler henüz değerlendirilmemiştir. Ancak overleri
çıkarılmış sıçanlarda bir PDE4 inhibitörü, kemik kaybını önleyip
iskelet kası kitlesini artırmıştır, bu da PDE4 inhibitörlerinin
KOAH hastalarında osteoporozu ve iskelet kası erimesini engelleme potansiyel olduğunu düşündürmektedir [206].
NF-κB inhibitörleri
NF-κB kemokinlerin, TNF-α ve diğer inflamatuvar sitokinlerin
yanı sıra MMP-9’un ekspresyonunu düzenlemektedir. KOAH
hastalarının makrofaj ve epitel hücrelerinde özellikle alevlenmeler sırasında NF-κB aktive olmaktadır [207]. NF-κB aktivasyonu sistemik inflamasyona aracılıkta da sorumlu tutulmuştur
ve KOAH hastalarındaki iskelet kası güçsüzlüğünde rol oynuyor
olabilir [82]. NF-κB aktivasyonu iskelet kası atrofisinde önemlidir ve NF-κB’nin inhibisyonu hayvanlarda bunu önleyebilir [83].
NF-κB aktivasyonu ayrıca kardiyovasküler hastalık, akciğer kanseri, osteoporoz ve diyabet gibi KOAH ile ilişkili komorbiditelerin bazıları ile de ilişkili bulunmuştur [208]. NF-κB inhibisyonu
için olası birkaç yaklaşımın bulunmasına rağmen, NF-κB kinaz
C‹LT 4 SAYI 2
45
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
(IKK)2’nin küçük moleküllü inhibitörleri en fazla umut vaat
edenlerdir. Şu anda bazı IKK2 inhibitörlerinin geliştirme aşamasında olmasına rağmen, şimdiye kadar hiçbiri KOAH hastalarında test edilmemiştir. Bu da IKK2 inhibitörlerinin KOAH’nın bazı
sistemik komplikasyonlarını tedavi edilebileceğini düşündürmektedir. Ancak NF-κB’nin uzun süreli inhibisyonunun immün
süpresyona ve konak savunmalarında bozulmaya neden olabileceği endişesi mevcuttur çünkü NF-κB ile ilişkili genlerden
yoksun olan fareler septisemiye yenik düşmüştür.
p38 MAPK inhibitörleri
p38 MAPK hücresel stres ile aktive edilmekte ve CXCL8, TNF-α
ve MMPler gibi inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu düzenlemektedir. p38 MAPK (fosforile p38 MAPK ile ölçülen) KOAH
akciğerlerinin alveoler makrofajlarında aktive edilmekte olup,
bu yolağın KOAH’nda aktive olduğunu göstermektedir [209].
Artık, p38 MAPK’nin küçük moleküllü bazı inhibitörleri geliştirilmiştir. p38-α izoformunun potent bir inhibitörü olan SD-282, in
vitro insan akciğeri makrofajlarından TNF-α salgılanmasını inhibe etmede etkilidir [210] ve aynı inhibitör ayrıca kortikosteroidlerin etkisiz olduğu farelerdeki sigara kaynaklı KOAH modelinde inflamasyonu baskılamada etkilidir [211]. KOAH’nın sistemik etkilerine aracılık etmede p38 MAPK’nin rolü henüz belirlenmemiştir. Bazı p38 MAPK inhibitörleri şu anda klinik çalışmalara girmiştir ancak yan etkiler ve toksisite bakımından
temel problemler oluşmuştur ve sistemik maruziyeti azaltmak
için olasılıkla bu ilaçların inhalasyon yoluyla verilmesi gerekmektedir.
Antioksidanlar
KOAH hastalarında oksifatif stresin azaltılması inflamasyonu
azaltarak ve kortikosteroid direncini düzelterek klinik fayda sağlayabilir. Kortikosteroide duyarlı olmayan sistemik oksidatif
stresin, sistemik inflamasyonun önemli bir parçası olabilmesi
nedeniyle, antioksidanlar çekici bir terapötik yaklaşımdır. Şu
anda mevcut olan N-asetil sistein gibi antioksidanlar akciğer
fonksiyonun düşüşü progresyonunu ve KOAH alevlenmelerini
azaltmada hayal kırıklığı yaratmıştır [212]. Ancak glutatyon bazlı
bu antioksidanlar oksidatif stres tarafından tüketilmektedir ve
bu nedenle sürekli yüksek ROT maruziyeti durumunda etkili
olmayabilirler. Toksik olmayan yeni daha etkili antioksidanlar
bulmak zor olmuştur [213]. KOAH akciğerlerinde düşük Nrf2
seviyelerini normale getirmek daha çekici bir yaklaşım olabilir.
Brokolide doğal olarak bulunan sulforafan gibi izotiosiyanat
bileşikleri ile bu in vitro ve in vivo olarak sağlanmıştır [146].
GELECEKTEKİ GELİŞMELER
KOAH inflamasyonu için daha etkili anti-inflamatuvar tedaviler
gerekli olup bu tedavilerin aynı zamanda sistemik inflamasyonu da baskılayıp, komorbid hastalıkları ve hastalığın sistemik
bulgularını da tedavi etmeleri umut edilmektedir [160]. Şu
anda oral uygulama için klinik geliştirme safhasında olan yeni
geniş spektrumlu anti-inflamatuvar tedavilerin önemli yan etkileri olduğu görülmektedir ve bu nedenle inhale ilaçlar geliştirilmesi gerekli olabilir, ancak daha önce tartışıldığı gibi bunun
aynı zamanda akciğerlerden yayılan sistemik inflamasyonu
tedavi etmesi umudu da vardır. Diğer bir yaklaşım, tedavinin
önünde büyük bir bariyer olan kortikosteroid direncini düzeltecek ilaçların geliştirilmesidir [161]. Kortikosteroid direncindeki
moleküler mekanizmaların anlaşılması gelecekte yeni terapötik
yaklaşımlara yol açabilir.
Daha ileri bir gelişme alanı ise KOAH ile kalp yetmezliği, oste46
oporoz ve diyabet gibi bazı komorbiditelerini ilerleyen yaşların
hastalığı gibi değerlendirmektir. Yaşlanmanın moleküler yolakları artık daha iyi anlaşılmış olup terapötik müdahale için yaşlanma karşıtı olan sirtuin 1 ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan γ koaktivatör lα gibi yeni hedefler ortaya çıkmıştır [214].
ÖNEMLİ SORULAR
1. KOAH’nın sistemik bulguları ve komorbiditelerinin hepsi
inflamatuvar mediyatörlerin periferik akciğerden yayılması ile açıklanmakta mıdır? SP-D gibi akciğere spesifik biyobelirteçler hakkında daha fazla çalışma yapılması gereklidir.
2. KOAH ve komorbid hastalıklara yatkın kılan ortak genetik faktörler var mıdır? Ortak yatkınlıkların tanımlanması
KOAH hastalarındaki fenotipin gelecekte daha doğru
belirlenmesi yol açabilir ve bu ortak hastalıkların tedavisi
için yeni hedeflerin tanımlanmasına neden olabilir.
3. Uzun etkili bronkodilatörler hava yollarındaki kapanmayı
ve epitelyal stresi azaltan ve kardiyovasküler fonksiyon
üzerindeki gerilimi azaltan mekanik etkiler ile komorbiditeleri azaltabilmekte midir? KOAH’ndaki yapısal değişiklikler ile ilişkili mekanik faktörlerin inflamasyonu ve anormal onarım mekanizmalarını nasıl yürüttüğü hakkında
daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
4. KOAH hastalarında pulmoner inflamasyonun tedavisi
aynı zamanda komorbid hastalıkları da tedavi edecek
veya iyileştirecek mi? Bu, etkili inhale anti-inflamatuvar
tedavilerin geliştirilmesine veya KOAH hastalarındaki kortikosteroid direncinin düzeltilmesine bağlıdır.
5. Komorbid hastalıklar için geliştirilen statinler, ACE inhibitörleri ve PPAR-agonistleri gibi tedavilerin aynı zamanda
KOAH’ın akciğer hastalığı üzerinde faydalı etkileri olacak
mı? KOAH hastalarında bu tedavilerin uygun kontrollü
randomize çalışmalarına artık ihtiyaç vardır.
6. Yaşlanmada rol alan moleküler yolakların daha iyi anlaşılması KOAH ve komorbiditelerinde yeni tedavilere yol açacak mı? Yaşlanma biyolojisinden bazı yeni terapötik
hedefler keşfedilmiş olup yeni ilaçlar gelişme aşamasındadır.
ACKNOWLEDGEMENTS
The meeting on "Systemic Effects and Comorbidity of COPD"
was chaired by P. Barnes (UK) and B. Celli (USA) and the following also participated in the meeting: M. Braddock, P.
Collins, M. Polkey, P. Calverley, M. Elliot, S. Johnston, T. Hansel,
P. Jones, S. Kharitonov, W. MacNee, N. Snell, R. Stockley, W.
Wedzicha, A. Yohannes and A. Young (all UK); J. Book, U.
Nihlen and T. Larsson (all Sweden); R. Casaburi, D. Mannino, V.
Pinto Plata, S. Rennard and S. Sullivan (all USA); L. Fabbri
(Italy); N. Hamdy (the Netherlands); M. Montes de Oca
(Venezuela); and R. Rodriguez Roisin (Spain). The aim of the
meeting was to identify important questions related to the
systemic manifestations and comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to discuss future approaches based on recent and evolving research.
KAYNAKLAR
1
Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence
and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
disease in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir
J 2008; 32: 962-269.
Foster TS, Miller JD, Marton JP, Caloyeras JP, Russell MW,
Menzin J. Assessment of the economic burden of COPD in
the US: a review and synthesis of the literature. COPD 2006;
3: 211-218.
Sevenoaks MJ, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary
disease, inflammation and co-morbidity – a common inflammatory phenotype? Respir Res 2006; 7: 70.
Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: 797-799.
Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X.
Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J 2003; 21: 347-360.
Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax
2004; 59: 574-580.
Wouters EF, Groenewegen KH, Dentener MA, Vernooy JH.
Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary
disease: the role of exacerbations. Proc Am Thorac Soc
2007; 4: 626-634.
Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and
systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005; 128: 1995-2004.
Hurst JR, Donaldson GC, Perea WR, et al. Utility of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 867-874.
Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA.
Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and
lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;
55: 114-120.
Yende S, Waterer GW, Tolley EA, et al. Inflammatory markers
are associated with ventilatory limitation and muscle
dysfunction in obstructive lung disease in well functioning
elderly subjects. Thorax 2006; 61: 10-16.
Janssen SP, Gayan-Ramirez G, Van den BA, et al. Interleukin-6
causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in
rats. Circulation 2005; 111: 996-1005.
Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis
factor-α levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1453-1455.
Takabatake N, Nakamura H, Abe S, et al. The relationship
between chronic hypoxemia and activation of the tumor
necrosis factor-α system in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:
1179-1184.
Broekhuizen R, Grimble RF, Howell WM, et al. Pulmonary
cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin
1β-511 single nucleotide polymorphism. Am J Clin Nutr
2005; 82: 1059-1064.
de Godoy I, Donahoe M, Calhoun WJ, Mancino J, Rogers RM.
Elevated TNF-α production by peripheral blood monocytes
of weight-losing COPD patients. Am J Respir Crit Care Med
1996; 153: 633-637.
Tracey KJ, Wei H, Manogue KR, et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia and inflammation. J
Exp Med 1988; 167: 1211-1227.
Spruit MA, Gosselink R, Troosters T, et al. Muscle force during
an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD
and its relationship with CXCL8 and IGF-I. Thorax 2003; 58:
752-756.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
C‹LT 4 SAYI 2
Itoh T, Nagaya N, Yoshikawa M, et al. Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:
879-882.
Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg- Hansen A,
Nordestgaard BG. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 2007; 175: 250-255.
de Torres JP, Pinto-Plata V, Casanova C, et al. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very
severe COPD. Chest 2008; 133: 1336-1343.
Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM.
Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61: 17-22.
Fogarty AW, Jones S, Britton JR, Lewis SA, McKeever TM.
Systemic inflammation and decline in lung function in a
general population: a prospective study. Thorax 2007; 62:
515-520.
Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC,
Wedzicha JA. Effect of interactions between lower airway
bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD.
Chest 2006; 129: 317-324.
Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur
Respir J 2007; 29: 527-534.
Lowe GD, Pepys MB. C-reactive protein and cardiovascular
disease: weighing the evidence. Curr Atheroscler Rep 2006;
8: 421-428.
Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. Targeting
C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: 1217-1221.
Tennent GA, Hutchinson WL, Kahan MC, et al. Transgenic
human CRP is not pro-atherogenic, proatherothrombotic or
pro-inflammatory in apoE-/- mice. Atherosclerosis 2008;
196: 248-255.
Mold C, Rodic-Polic B, Du Clos TW. Protection from
Streptococcus pneumoniae infection by C-reactive protein
and natural antibody requires complement but not Fey
receptors. J Immunol 2002; 168: 6375-6381.
Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C,
Yenicerioglu Y. Microalbuminuria, von Willebrand factor and
fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis 2007; 26: 97-102.
Groenewegen KH, Postma DS, Hop WC, Wielders PL, Schlosser
NJ, Wouters EF. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008; 133: 350-357.
Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, Lange P, Nordestgaard
BG. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced
pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:
1008-1011.
Bozinovski S, Hutchinson A, Thompson M, et al. Serum amyloid A is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177: 269-278.
He R, Shepard LW, Chen J, Pan ZK, Ye RD. Serum amyloid A
is an endogenous ligand that differentially induces IL-12 and
IL-23. J Immunol 2006; 177: 4072-4079.
Cheng N, He R, Tian J, Ye PP, Ye RD. Cutting edge: TLR2 is a
functional receptor for acute-phase serum amyloid A. J
Immunol 2008; 181: 22-26.
47
P.J. BARNES VE ARK.
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
48
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Sin DD, Leung R, Gan WQ, Man SP. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study. BMC Pulm Med 2007; 7: 13.
Weiss ST, Segal MR, Sparrow D, Wager C. Relation of FEV1 and
peripheral blood leukocyte count to total mortality. The
Normative Aging Study. Am J Epidemiol 1995; 142: 493-498.
Grimm RH Jr, Neaton JD, Ludwig W. Prognostic importance
of the white blood cell count for coronary, cancer, and allcause mortality. JAMA 1985; 254: 1932-1937.
Barnes PJ. Macrophages as orchestrators of COPD. COPD
2004; 1: 59-70.
Traves SL, Smith SJ, Barnes PJ, Donnelly LE. Specific CXC but
not CC chemokines cause elevated monocyte migration in
COPD: a role for CXCR2. J Leukoc Biol 2004; 76: 441-450.
Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent
adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:
469-473.
Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, Janciauskiene S.
Circulating monocytes from healthy individuals and COPD
patients. Respir Res 2003; 4: 11.
Taylor AE, Wedzicha JA, Quint JK, Russell RE, Barnes PJ,
Donnelly LE. Reduced phagocytosis of S. pneumoniae and
H. influenzae by monocyte derived macrophages from
COPD subjects. Am J Respir Crit Care Med 2007; 127: A993.
Sparrow D, Glynn RJ, Cohen M, Weiss ST. The relationship of
the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men. Chest 1984; 86: 383-386.
Macnee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl
J Med 1989; 321: 924-928.
Suwa T, Hogg JC, Quinlan KB, van Eeden SF. The effect of
interleukin-6 on L-selectin levels on polymorphonuclear leukocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283:
H879-H884.
van Eeden SF, Lawrence E, Sato Y, Kitagawa Y, Hogg JC.
Neutrophils released from the bone marrow by granulocyte
colony-stimulating factor sequester in lung microvessels but
are slow to migrate. Eur Respir J 2000; 15: 1079-1086.
Burnett D, Chamba A, Hill SL, Stockley RA. Neutrophils from
subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis. Lancet 1987;
2: 1043-1046.
Noguera A, Batle S, Miralles C, et al. Enhanced neutrophil
response in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax
2001; 56: 432-437.
Noguera A, Sala E, Pons AR, Iglesias J, Macnee W, Agusti AG.
Expression of adhesion molecules during apoptosis of circulating neutrophils in COPD. Chest 2004; 125: 1837-1842.
de Jong JW, Belt-Gritter B, Koeter GH, Postma DS. Peripheral
blood lymphocyte cell subsets in subjects with chronic obstructive pulmonary disease: association with smoking, IgE
and lung function. Respir Med 1997; 91: 67-76.
Kim WD, Kim WS, Koh Y, et al. Abnormal peripheral blood
T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD.
Chest 2002; 122: 437-444.
Hodge SJ, Hodge GL, Reynolds PN, Scicchitano R, Holmes M.
Increased production of TGF-beta and apoptosis of T
lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L492-L499.
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
C‹LT 4 SAYI 2
Domagala-Kulawik J, Hoser G, Dabrowska M, Chazan R.
Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD. Respir Med 2007; 101:
1338-1343.
Majori M, Corradi M, Caminati A, Cacciani G, Bertacco S,
Pesci A. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral
blood from subjects with chronic obstructive pulmonary
disease. J Allergy Clin.Immunol 1999; 103: 458-462.
Pons J, Sauleda J, Ferrer JM, et al. Blunted γδ T-lymphocyte
response in chronic obstructive pulmonarydisease. Eur
Respir J 2005; 25: 441-446.
Prieto A, Reyes E, Bernstein ED, et al. Defective natural killer
and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary
disease are restored by glycophosphopeptical (inmunoferon). Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1578-1583.
Fairclough L, Urbanowicz RA, Corne J, Lamb JR. Killer cells in
chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond)
2008; 114: 533-541.
Pitta F, Troosters T, Probst VS, Langer D, Decramer M,
Gosselink R. Are patients with COPD more active after pulmonary rehabilitation? Chest 2008; 134: 273-280.
Cazzola M, Macnee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD
pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur
Respir J 2008; 31: 416-469.
Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M.
Longitudinal deteriorations in patient reported outcomes in
patients with COPD. Respir Med 2007; 101: 146-153.
Casanova C, Cote C, Marin JM, et al. Distance and oxygen
desaturation during six-minute walk test as predictors of
long-term mortality in patients with COPD. Chest 2008; 134:
746-752.
Lacasse Y, Brosseau L, Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane
Database Syst Rev 2002; 3: CD003793.
Cote CG, Celli BR. Pulmonary rehabilitation and the BODE
index in COPD. Eur Respir J 2005; 26: 630-636.
Rabe KF, Beghe B, Luppi F, Fabbri LM. Update in chronic obstructive pulmonary disease 2006. Am J Respir Crit Care Med
2007; 175: 1222-1232.
O'Donnell DE, Laveneziana P. Dyspnea and activity limitation in
COPD: mechanical factors. COPD 2007; 4: 2008;5:133-138.
Agusti A, Soriano JB. COPD as a systemic disease. COPD
2008; 5: 133-138.
Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min
walk distance: change over time and value as a predictor of
survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: 28-33.
Casanova C, Cote CG, Marin JM, et al. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD. Eur Respir
J 2007; 29: 535-540.
Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in
chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;
350: 1005-1012.
Hopkinson NS, Tennant RC, Dayer MJ, et al. A prospective study
of decline in fat free mass and skeletal muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2007; 8: 25.
Gosker HR, Kubat B, Schaart G, van der Vusse GJ, Wouters EF,
Schols AM. Myopathological features in skeletal muscle of
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J 2003; 22: 280-285.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
Montes de Oca M, Torres SH, Gonzalez Y, et al. Peripheral
muscle composition and health status in patients with
COPD. Respir Med 2006; 100: 1800-1806.
Marquis K, Debigare R, Lacasse Y, et al. Midthigh muscle crosssectional area is a better predictor of mortality than body
mass index in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 809-813.
Swallow EB, Reyes D, Hopkinson NS, et al. Quadriceps
strength predicts mortality in patients with moderate to
severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007;
62: 115-120.
Man WD, Soliman MG, Nikoletou D, et al. Non-volitional
assessment of skeletal muscle strength in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58:
665-669.
Gea JG, Pasto M, Carmona MA, Orozco-Levi M, Palomeque J,
Broquetas J. Metabolic characteristics of the deltoid muscle
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J 2001; 17: 939-945.
Cote CG, Dordelly LJ, Celli BR. Impact of COPD exacerbations
on patient-centered outcomes. Chest 2007; 131: 696-704.
Bassel-Duby R, Olson EN. Signaling pathways in skeletal
muscle remodeling. Annu Rev Biochem 2006; 75: 19-37.
Rutten EP, Franssen FM, Engelen MP, Wouters EF, Deutz NE,
Schols AM. Greater whole-body myofibrillar protein breakdown in cachectic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2006; 83: 829-834.
Agusti AG, Sauleda J, Miralles C, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 485 489.
Agusti A, Morla M, Sauleda J, Saus C, Busquets X. NF-κB activation and iNOS upregulation in skeletal muscle of patients
with COPD and low body weight. Thorax 2004; 59: 483-487.
Li H, Malhotra S, Kumar A. Nuclear factor-KB signaling in skeletal muscle atrophy. J Mol Med 2008; 86:1113-1126.
Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and
PGCl in inflammation and chronic disease. Nature 2008;
454: 463-469.
Remels AH, Gosker HR, Schrauwen P, Langen RC, Schols AM.
Peroxisome proliferator-activated receptors: a therapeutic
target in COPD? Eur Respir J 2008; 31: 502-508.
Supinski GS, Callahan LA. Free radical-mediated skeletal
muscle dysfunction in inflammatory conditions. J Appl
Physiol 2007; 102: 2056-2063.
Barreiro E, de la Puente B, Minguella J, et al. Oxidative stress
and respiratory muscle dysfunction in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;
171: 1116-1124.
Barreiro E, Schols AM, Polkey MI, et al. Cytokine profile in
quadriceps muscles of patients with severe COPD. Thorax
2008; 63: 100-107.
Gosker HR, Bast A, Haenen GR, et al. Altered antioxidant status in peripheral skeletal muscle of patients with COPD.
Respir Med 2005; 99: 118-125.
Puente-Maestu L, Tena T, Trascasa C, et al. Training improves
muscle oxidative capacity and oxygenation recovery kinetics
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur
J Appl Physiol 2003; 88: 580-587.
Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced
lung function and cardiovascular mortality: a populationbased study and a systematic review of the literature. Chest
2005; 127: 1952-1959.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
C‹LT 4 SAYI 2
Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE,
Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention
on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern
Med 2005; 142: 233-239.
Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-789.
Barger G, Dale HH. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol 1910; 41: 19-59.
Yan ZQ, Hansson GK. Innate immunity, macrophage activation, and atherosclerosis. Immunol Rev 2007; 219: 187-203.
Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, et al. Cytokine expression
in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of
pro-inflammatory (Thl) and macrophagestimulating cytokines. Atherosclerosis 1999; 145: 33-43.
Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, Grobbee DE, Hoes AW.
Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An
ignored combination? Eur J Heart Fail 2006; 8: 706-711.
Rutten FH, Cramer MJ, Zuithoff NP, et al. Comparison of B-type
natriuretic peptide assays for identifying heart failure in stable elderly patients with a clinical diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail 2007; 9: 651-659.
Padeletti M, Jelic S, Lejemtel TH. Coexistent chronic obstructive pulmonary disease and heart failure in the elderly. Int J
Cardiol 2008; 125: 209-215.
Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T,
Magnussen H. Extrapulmonary effects of chronic obstructive
pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional
study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 743-751.
Barbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;
21: 892-905.
Thabut G, Dauriat G, Stern JB, et al. Pulmonary hemodynamics
in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005; 127: 1531-1536.
Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric
oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary
hypertension. New Engl J Med 1995; 333: 214-221.
Peinado VI, Barbera JA, Abate P, et al. Inflammatory reaction
in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
1999; 159: 1605-1611.
Montes de Oca M, Celli BR. Respiratory muscle recruitment
and exercise performance in eucapnic and hypercapnic
severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 2000; 161: 880-885.
Butler J, Schrijen F, Henriquez A, Polu JM, Albert RK. Cause of
the raised wedge pressure on exercise in chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 350-354.
Jorgensen K, Houltz E, Westfelt U, Nilsson F, Schersten H,
Ricksten SE. Effects of lung volume reduction surgery on left
ventricular diastolic filling and dimensions in patients with
severe emphysema. Chest 2003; 124: 1863-1870.
Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofrnan A, et al.
Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006; 113: 657-663.
Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and
osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259-1265.
McAllister DA, Maclay JD, Mills NL, et al. Arterial stiffness is
independently associated with emphysema severity in pati49
P.J. BARNES VE ARK.
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
50
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
ents with chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2007; 176: 1208-1214.
Mills NL, Miller JJ, Anand A, et al. Increased arterial stiffness
in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a
mechanism for increased cardiovascular risk. Thorax 2008;
63: 306-311.
Barr RG, Mesia-Vela S, Austin JH, et al. Impaired flowmediated dilation is associated with low pulmonary function and emphysema in ex-smokers: the Emphysema and
Cancer Action Project (EMCAP) Study. Am J Respir Crit Care
Med 2007; 176: 1200-1207.
Fadini GP, Schiavon M, Cantini M, et al. Circulating progenitor cells are reduced in patients with severe lung disease.
Stem Cells 2006; 24: 1806-1813.
John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of
anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison
to other chronic diseases. Int J Cardiol 2006; 111: 365-370.
Cote C, Zilberberg MD, Mody SH, Dordelly LJ, Celli B.
Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J 2007; 29: 923-929.
Shorr AF, Doyle J, Stern L, Dolgitser M, Zilberberg MD.
Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology and economic implications. Curr Med Res Opin 2008;
24: 1123-1130.
Krishnan G, Grant BJ, Muti PC, et al. Association between
anemia and quality of life in a population sample of individuals with chronic obstructive pulmonary disease. BMC
Pulm Med 2006; 6: 23.
Similowski T, Agusti A, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD. Eur
Respir J 2006; 27: 390-396.
John M, Hoernig S, Doehner W, Okonko DD, Witt C, Anker
SD. Anemia and inflammation in COPD. Chest 2005; 127:
825-829.
Schonhofer B, Wenzel M, Geibel M, Kohler D. Blood transfusion and lung function in chronically anemic patients with
severe chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med
1998; 26: 1824-1828.
Jorgensen NR, Schwarz P. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Opin Pulm Med 2008;
14: 122-127.
Vrieze A, de Greef MH, Wijkstra PJ, Wempe JB. Low bone
mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass. Osteoporos
Int 2007; 18: 1197-1202.
Jorgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Petersen
LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with
chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional
study. Respir Med 2007; 101: 177-185.
Carter JD, Patel S, Sultan FL, et al. The recognition and treatment of vertebral fractures in males with chronic obstructive
pulmonary disease. Respir Med 2008; 102: 1165-1172.
Bolton CE, Ionescu AA, Shiels KM, et al. Associated loss of
fat-free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:
1286-1293.
Ohara T, Hirai T, Muro S, et al. Relationship between pulmonary emphysema and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD. Chest 2008; 134: 1244-1249.
Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP,
Teitelbaum SL. TNF-α induces osteoclastogenesis by direct
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
C‹LT 4 SAYI 2
stimulation of macrophages exposed to permissive levels of
RANK ligand. J Clin Invest 2000; 106: 1481-1488.
Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation
and activation. Nature 2003; 423: 337-342.
Johnell O, Pauwels R, Lofdahl CG, et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease
treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002; 19:
1058-1063.
Ebeling PR. Clinical practice. Osteoporosis in men. N Engl J
Med 2008; 358: 1474-1482.
Smith BJ, Laslett LL, Pile KD, et al. Randomized controlled
trial of alendronate in airways disease and low bone mineral density. Chron Respir Dis 2004; 1: 131-137.
Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Depression and
anxiety in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Age Ageing 2006; 35: 457-459.
Hill K, Geist R, Goldstein RS, Lacasse Y. Anxiety and depression in end-stage COPD. Eur Respir J 2008; 31: 667-677.
Norwood RJ. A review of etiologies of depression in COPD.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: 485-491.
Anisman H, Merali Z, Hayley S. Neurotransmitter, peptide
and cytokine processes in relation to depressive disorder:
comorbidity between depression and neurodegenerative
disorders. Prog Neurobiol 2008; 85: 1-74.
Paz-Diaz H, Montes de Oca M, Lopez JM, Celli BR. Pulmonary
rehabilitation improves depression, anxiety, dyspnea and
health status in patients with COPD. Am J Phys Med Rehabil
2007; 86: 30-36.
de Godoy DV, de Godoy RF. A randomized controlled trial of
the effect of psychotherapy on anxiety and depression in
chronic obstructive pulmonary disease. Arch Phys Med
Rehabil 2003; 84: 1154-1157.
Kunik ME, Veazey C, Cully JA, et al. COPD education and cognitive behavioral therapy group treatment for clinically significant symptoms of depression and anxiety in COPD patients: a randomized controlled trial. Psychol Med 2008; 38:
385-396.
Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG.
Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern
Med 1987; 106: 512-518.
Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SF, Pare PD, Sin DD.
Relationship between reduced forced expiratory volume in
one second and the risk of lung cancer: a systematic review
and meta-analysis. Thorax 2005; 60: 570-575.
Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in
COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28: 1245-1257.
Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ. Chronic
obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J
Respir Crit Care Med 2007; 176: 285-290.
Ben-Zaken CS, Pare PD, Man SF, Sin DD. The growing burden
of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in
women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 113-120.
Zhang H. Molecular signaling and genetic pathways of
senescence: its role in tumorigenesis and aging. J Cell
Physiol 2007; 210: 567-574.
Lin WW, Karin M. A cytokine-mediated link between innate
immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 2007; 117:
1175-1183.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
146 Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, et al. Decline in
Nrf2 regulated antioxidants in COPD lungs due to loss of its
positive regulator DJ-1. Am J Respir Crit Care Med 2008;
178: 592-604.
147 Cho HY, Reddy SP, Kleeberger SR. Nrf2 defends the lung from
oxidative stress. Antioxid Redox Signal 2006; 8: 76-87.
148 de Boer WI, Hau CM, van Schadewijk A, Stolk J, van Krieken
JH, Hiemstra PS. Expression of epidermal growth factors and
their receptors in the bronchial epithelium of subjects with
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Pathol
2006; 125: 184-192.
149 Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth
factor receptor gene and related genes as determinants of
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors
sensitivity in lung cancer. Cancer Sci 2007; 98: 1817-1824.
150 Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, et al. Chronic obstructive
pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in
women. Diabetes Care 2004; 27: 2478-2484.
151 Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory cytokines
and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes
2003; 52: 812-817.
152 Ndumele CE, Pradhan AD, Ridker PM. Interrelationships between inflammation, C-reactive protein, and insulin resistance. J Cardiometab Syndr 2006; 1: 190-196.
153 Poulain M, Doucet M, Drapeau V, et al. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008; 5: 35-41.
154 Fletcher EC. Chronic lung disease in the sleep apnea syndrome. Lung 1990; 168: SuppL, 751-761.
155 Alam I, Lewis K, Stephens JW, Baxter JN. Obesity, metabolic
syndrome and sleep apnoea: all pro-inflammatory states.
Obes Rev 2007; 8: 119-127.
156 Carpagnano GE, Kharitonov SA, Resta O, Foschino-Barbaro
MP, Gramiccioni E, Barnes PJ. 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, is increased in exhaled breath condensate of
patients with obstructive sleep apnea after night and is reduced by continuous positive airway pressure therapy. Chest
2003; 124: 1386-1392.
157 Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, et al. Inflammation, oxidative
stress, and repair capacity of the vascular endothelium in
obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 134: 1278-1286.
158 Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest
2008; 134: 1278-1286.
159 Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic
comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: 204-212.
160 Barnes PJ. Future treatments for COPD and its comorbidities. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 857-864.
161 Barnes PJ. Reduced histone deacetylase in COPD: clinical
implications. Chest 2006; 129: 151-155.
162 Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and
mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax
2005; 60: 992-997.
163 Sin DD, Lacy P, York E, Man SF. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 760-765.
164 Sin DD, Man SF, Marciniuk DD, et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2008; 177:1207-1214.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
165 Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, et al. Anti-inflammatory effects
of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive
lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736-743.
166 Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, Yamauchi Y,
Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised
controlled trial. Thorax 2007; 62: 938-943.
167 Lynch GS, Ryall JG. Role of β-adrenoceptor signaling in skeletal muscle: implications for muscle wasting and disease.
Physiol Rev 2008; 88: 729-767.
168 Cazzola M, Calderaro F, Califano C, et al. Oral bambuterol
compared to inhaled salmeterol in patients with partially
reversible chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin
Pharmacol 1999; 54: 829-833.
169 Grando SA, Kawashima K, Kirkpatrick CJ, Wessler I. Recent
progress in understanding the non-neuronal cholinergic
system in humans. Life Sci 2007; 80: 2181-2185.
170 Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and
exacerbations in COPD. Eur Respir J 2007; 30: 472-478.
171 Tschumperlin DJ, Drazen JM. Chronic effects of mechanical
force on airways. Anna Rev Physiol 2006; 68: 563-583.
172 Milic-Emili J. Does mechanical injury of the peripheral airways play a role in the genesis of COPD in smokers? COPD
2004; 1: 85-92.
173 Culpitt SV, de Matos C, Russell RE, Donnelly LE, Rogers DF,
Barnes PJ. Effect of theophylline on induced sputum inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in COPD. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165: 1371-1376.
174 Moxham J. Aminophylline and the respiratory muscles: an
alternative view. Clin Chest Med 1988; 2: 325-340.
175 Mineo D, Ambrogi V, Frasca L, Cufari ME, Pompeo E, Mineo
TC. Effects of lung volume reduction surgery for emphysema
on glycolipidic hormones. Chest 2008; 134: 30-37.
176 Naunheim KS, Wood DE, Mohsenifar Z, et al. Long-term
follow-up of patients receiving lung-volume-reduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the
National Emphysema Treatment Trial Research Group. Ann
Thorac Surg 2006; 82: 431-443.
177 Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. Pulmonary
rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003793.
178 Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald
JM, Brophy JM. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients yin chronic obstructive
pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2554-2560.
179 Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 29: 279-283.
180 Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA,
Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132: 1764-1771.
181 Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89-118.
182 Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006; 61:
729-734.
183 Lee JH, Lee DS, Kim EK, et al. Simvastatin inhibits cigarette
smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension
in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 987-993.
C‹LT 4 SAYI 2
51
P.J. BARNES VE ARK.
KOAH’NIN SİSTEMİK BELİRTİLERİ VE KOMORBİDİTELERİ
184 Takahashi S, Nakamura H, Seki M, et al. Reversal of elastaseinduced pulmonary emphysema and promotion of alveolar
epithelial cell proliferation by simvastatin in mice. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294: L882-L890.
185 Murphy DM, Forrest IA, Corris PA, et al. Simvastatin attenuates release of neutrophilic and remodeling factors from primary bronchial epithelial cells derived from stable lung
transplant recipients. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2008; 294: L592-L599.
186 Morimoto K, Janssen WJ, Fessler MB, et al. Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications for chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol
2006; 176: 7657-7665.
187 Hodge S, Hodge G, Scicchitano R, Reynolds PN, Holmes M.
Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. Immunol Cell Biol
2003; 81: 289-296.
188 Zhang X, Jin J, Peng X, Ramgolam VS, Markovic-Plese S.
Simvastatin inhibits IL-17 secretion by targeting multiple
IL-17-regulatory cytokines and by inhibiting the expression
of IL-17 transcription factor RORC in CD4+ lymphocytes. J
Immunol 2008; 180: 6988-6996.
189 Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive
pulmonary disease. Nat Immunol Rev 2008; 8:183-192.
190 Blamoun Al, Batty GN, Debari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan
MA. Statins may reduce episodes of exacerbation and the
requirement for intubation in patients with COPD: evidence
from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008; 62:
1373-1378.
191 Paraskevas KI, Tzovaras AA, Briana DD, Mikhailidis DP.
Emerging indications for statins: a pluripotent family of
agents with several potential applications. Curr Pharm Des
2007; 13: 3622-3636.
192 Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin
II and inflammation: the effect of angiotensin converting
enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. J
Hum Hypertens 2007; 21: 20-27.
193 Andreas S, Herrmann-Lingen C, Raupach T, et al. Angiotensin
II blockers in obstructive pulmonary disease: a randomised
controlled trial. Eur Respir J 2006; 27: 972-979.
194 Busquets X, MacFarlane NG, Heine-Suner D, et al.
Angiotensin-converting-enzyme gene polymorphisms, smoking and chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: 329-334.
195 Hopkinson NS, Nickol AH, Payne J, et al. Angiotensin converting enzyme genotype and strength in chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:
395-399.
196 Straus DS, Glass CK. Anti-inflammatory actions of PPAR
ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms. Trends Immunol 2007; 28: 551-558.
197 Remels AH, Schrauwen P, Broekhuizen R, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor expression is reduced in skeletal muscle in COPD. Eur Respir J 2007; 30: 245-252.
198 Birrell MA, Patel HJ, McCluskie K, et al. PPAR-y agonists as
therapy for diseases involving airway neutrophilia. Eur Respir
J 2004; 24: 18-23.
52
199 Sime PJ. The antifibrogenic potential of PPARγ ligands in pulmonary fibrosis. J Investig Med 2008; 56: 534-538.
200 Burgess HA, Daugherty LE, Thatcher TH, et al. PPARγ agonists
inhibit TGF-β induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung
fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288:
L1146-L1153.
201 Milam JE, Keshamouni VG, Phan SH, et al. PPAR-γ agonists
inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and
bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol 2008; 294: L891-L901.
202 Martorana PA, Beume R, Lucattelli M, Wollin L, Lungarella G.
Roflumilast fully prevents emphysema in mice chronically
exposed to cigarette smoke. Am J Respir Crit Care Med
2005; 172: 848-853.
203 Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction
in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4
inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62:
1081-1087.
204 Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbroker D,
Bethke TD. Roflumilast - an oral antiinflammatory treatment
for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised
controlled trial. Lancet 2005; 366: 563-571.
205 Calverley PM, Sanchez-Toril F, Mclvor A, Teichmann P,
Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with
roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154-161.
206 Yao W, Tian XY, Chen J, et al. Rolipram, a phosphodiesterase
4 inhibitor, prevented cancellous and cortical bone loss by
inhibiting endosteal bone resorption and maintaining the
elevated periosteal bone formation in adult ovariectomized
rats. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7: 119-130.
207 Caramori G, Romagnoli M, Casolari P, et al. Nuclear localisation
of p65 in sputum macrophages but not in sputum neutrophils
during COPD exacerbations. Thorax 2003; 58: 348-351.
208 Karin M, Yamamoto Y, Wang QM. The IKK NF-κB system: a
treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov
2004; 3: 17-26.
209 Renda T, Baraldo S, Pelaia G, et al. Increased activation of
p38 MAPK in COPD. Eur Respir J 2008; 31: 62-69.
210 Smith SJ, Fenwick PS, Nicholson AG, et al. Inhibitory effect of
p38 mitogen-activated protein kinase inhibitors on cytokine
release from human macrophages. Br J Pharmacol 2006;
149: 393-404.
211 Medicherla S, Fitzgerald M, Spicer D, et al. p38a selective
MAP kinase inhibitor, SD-282, reduces inflammation in a
sub-chronic model of tobacco smoke-induced airway inflammation. J Pharmacol Exp Ther 2007; 324: 921-929.
212 Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al.
Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC
Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebocontrolled trial. Lancet 2005; 365: 1552-1560.
213 Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of
lung inflammation in COPD. Eur Respir J 2006; 28: 219-242.
214 Ito K, Barnes PJ. COPD as a disease of accelerated lung
aging. Chest 2008; 135: 173-180.
C‹LT 4 SAYI 2
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Download