Slayt 1

Onkoloji ilaçlarında
Farmakogenomik
Araştırmalar
SEMRA ŞARDAŞ
Marmara Üniv.Eczacılık Fakültesi
Toksikoloji Anabilim Dalı
Farmakogenetik İlaç Güvenliliği Birimi
Scientific Facts
Snyder,L.H (1932)- phenylthiocarbamide nontaster
**TAS2R38 gene (Wooding,S .2006)
Vogel,F (1959)- “Pharmacogenetics” “single gene”
Marshall,A (1997)-“Pharmacogenomics” “multiple genes”
 Sardas S.Farmakogenetik
Acilde Klinik Toksikoloji Kitabı, Nobel Kitabevi,2009
Bilimsel Gerçekler
Advers ilaç Reaksiyonlarında adı geçen % 59 ilacın
metabolizma yolağında polimorfik bir enzim/varyant alelin
yer aldığı raporlanmıştır
JAMA, November 14, 2001—Vol 286, No. 18
Araştırmaların ortaya koyduğu
bilimsel gerçekler:
• Advers etkiler mortalite nedenleri sıralamasında 4. ve 6.
sıralarda yer alıyor!!!!
• Ekonomik boyut
1999-2010 Piyasadan Çekilen İlaçlar
CYP 450 Enzymes in Metabolic Pathways
Metabolik Yolağında CYP %si
Şardaş S, 2012 ,Drug Safety,submitted for publication
Bilimsel gerçekler
CYP3A4 geni koroner kalp hastalığı ilişkisi
Mart 2011
RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA
10
RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA
BİLİNMEYENLER
İlacın tam Güvenlilik profili;
• Nadir görülebilecek advers reaksiyonlar (ADR)
• Gecikmiş ADR
• Kronik maruziyetle ortaya çıkabilecek ADR
• Gebelikte ilacın kullanımı ile ilgili ADR
• İlaç Etkileşimlerinden kaynaklanabilecek ADR
• Çalışılmamış popülasyonlarda görülen advers reaksiyonlar
(çocuklar, yaşlılar, ko-morbiditeler)-Bidil
• Endikasyon dışı kullanım sonucu ADR
• Genetik Faktörlere bağlı Etkililik /Toksisite……Declinax???
Ruhsat Sonrası
Takip
Ruhsat
Faz III
Faz II
Faz I
Preklinik
Keşif
The purpose of this study is to investigate advantages obtained by introducing
PGx in clinical trials. Particularly, taking Warfarin as an example, we investigate
benefits of Enrichment effect that raises response rate of the drug by
PGx. When response rate is raised by only 5%, cost of a clinical trial can be
reduced to about 40% of a conventional clinical trial. Furthermore, since
period necessary for a trial also can be reduced, development period can be
shortened by about 750 days. In summary, PGx enables earlier launch of a
drug with less cost, representing benefit to pharmaceutical companies, patients
and public as a whole.
Farmakokinetik enzimlerde değişiklik:
FAZ I;Cytochrome P450 (CYP450)
sistemi tarafından katalizlenen
Onkoloji ilaç örn.
• CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide
• CYP2C8 : taxane, paclitaxel
• CYP2C9 : cyclophosphamide, etoposide,
ifosfamide, tamoxifen
• CYP2C19: cyclophosphamide, ifosfamide,
tamoxifen, thalidomide
• CYP2D6 : tamoxifen
• CYP3A4 ve CYP3A5: etoposide,teniposide,
docetaxel, paclitaxel, irinotecan, toremifene,
vinblastine, vincristine, vinorelbine,
cyclophosphamide, ifosfamide
Bilimsel Gerçekler
CYP are involved in its metabolism
15 Eylül 2011
Tamoxifen is the usual endocrine (anti-estrogen) therapy for hormone receptorpositive breast cancer in pre-menopausal women
Metabolic Pathway
Jin, Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39
CP1229323-3
Pratik Yaklaşım
DOĞRU HASTAYA
DOĞRU İLAÇ
DOĞRU DOZ
Kan örneği
DNA Analizi
Mutasyonun tanımı
HASTA KARTI
Tiyopürin Metiltransferaz POLİMORP.ve Merkaptopürin
Tedavisi
Tiyo pürin/ ALL tedavisi
inaltif prodrug
*Polimorf.
6-Merkaptopürin
TPMT
6-MeMP
(inaktif)
6-MP dozu
mg/m2/hafta
HPRT
Tiyoguanin nükleotidleri
•Antitümör etki
•Myelosüpresyon
TPMT genotipi
TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / XO
6-MeMP = 6-metil merkaptopürin
HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz
S.Şardaş
19
EKONOMİK BOYUT
- Örneğin otozomal kodominant geçiş gösteren TPMT geni 6 nolu Kromozomda
p22.3 lokasyonunda yeralmaktadır.
- Tiyopürin lerin etkililiği/toksisitesi ile ilişkili olan bu genin tanımlanmış olan 13
alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2 ,TPMT*3A, TPMT*3C) enzim aktivitesinin
predispozisyonundan sorumludur.
- TPMT*3A Avrupa beyaz ırkında TPMT*3C ise Asya,Afrika,Amerika
populasyonlarında daha yaygındır.
- ALL hastalarında TPMT genotiplemesi 150€ .
TPMT genetik predispozisyonuna bağlı
oluşabilecek advers etkinin tedavi maliyeti ise
hastaya 2100€
.
5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm
Uracil analoğu,solid tümör
prodrug
TP
5-FU
Aktif Metabolit
5-floro 2 deoksiuridin
monofosfat
(activasyon)
MTHFR
DPD
(detoksifikasyon)
DPD yoksunluğu:
• nörolojik toksisite
• GI toksisite
• hematolojik toksisite
MTHFR polymorfizmi:
• MTHFR activitesinde azalma
• Folat profilinde değişiklik
• 5-FU etkinliğinde artış
TS
5-FU yaklaşık dozu
(mg/m2/gün)
İnaktif metabolit
300
250
TS polymorfizmi:
• TS aktivitesinde artış
• 5-FU etkililiğinde azalma
200
150
100
50
0
MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz
TP = Timidilat fosfataz
DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz
TS = Timidilat sentaz
 TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)
UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi;
İrinotekan Tedavisi
İrinotekan
CE
Topoizomeraz 1 inhibitörü
Prodrug formunda solid
tümör tedavisi
SN-38 (aktif)
UGT1A1
(Polimorf.)*
Antitümör aktivite
(SN-38, topoizomeraz 1
inhibisyonu 100 misli)
SN-38-G (inaktif)
Safra
CE = Karboksiesteraz
UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz
ADR = Nötropeni (sepsi → ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi
S.Şardaş
22
Faz II reaksiyon (transferaz enzimleri):
• Glutathione S-transferases (GSTs):
platinum’lar, melphalan, busulfan, BCNU,
chlorambucil, cyclophosphamide,
anthracyclines
• Uridine diphosphoglucuronosyl
transferases (UGTs): irinotecan
• Methyltransferases (Thiopurine S-methyl
transferase (TMPT) : azathioprine
• Sulfotransferases (SULTs) :
• N-acetyltransferases (NATs):
Farmakodinamik düzeyde
DNA sentezi , Onarımı,tümör süpresyonu,sinyal iletiminde etkili
genler:
• Thymidylate synthase (TYMS),
• Methylene tetrahydrofolate reductase
(MTHFR)
• Ribonucleotide reductase M1 (RRM1),
• Excision repair crosscomplementing group 1
(ERCC1) ve ERCC2,
• X-ray repair crosscomplementing group 1
(XRCC1) ve XRCC3,
• Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2,
• KRAS ve epidermal growth factor receptor
(EGFR).
Farmakodinamik düzeyde
çalışmalar
•
Farmakodinamik proteinler, ilaçların direk ya da dolaylı yoldan
reseptörleri veya diğer yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerini
değiştirmektedir
•
Farmakodinamik ilaç etkileri ile ilgili genlerdeki polimorfizm,
kısmen kanser tedavisinde kullanılan ilaçların tedavi
sonuçlarındaki farklılıkları açıklamaktadır
•
Son çalışmalar hastaya özel kanser tedavisinde genotip-temelli
hasta ve ilaç seçimi için çeşitli fırsatlar yaratmaktadır
•
Özellikle genetik tetkikler kullanılarak seçilen hasta gruplarında
oldukça yüksek klinik yarar sağlaması, olası yeni hedefe yönelik
ajanların araştırılmasına fırsat tanımaktadır
•
Bu yaklaşım onkolojide farmakogenetik çalışmaları
desteklemekte ve farmakotörapatik tedavinin sürdürülmesini
teşvik etmektedir
Ribonucleotide reductase M1 (RRM1)
• RRM1 bir tümör supresör gendir:
– Hücresel göçü
– İnvazyonu
– Metastaz oluşumunu azaltır
• RRM1 gemcitabine’in moleküler hedefi
– Yüksek eksp RRM1, gemcitabine’li tedavide düşük etki
– Zayıf aktiviteli NSCLC hastalarda gemcitabine ile daha yüksek
yanıt oranı; yaşam süresinde değişiklik yok
Biyolojik Materyal Transferi
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
http://www.iegm.gov.tr
Farmakogenomik Biyogöstergeler
FDA ne diyor ?
EFGR;
Panitumumab
PH Kromozomu;
Setuksimab, Erlotinib, Gefitinib,
Busulfan, Dasatinib, İmatinib, Nilotinib
TPMT;
Mercaptopurin, Tioguanin
UGT1A1;
İrinotekan, Nilotinib
Her2/neu;
Lapatinib, Trastuzumab
Er Reseptörü;
Tamoksifen, Fulvestrant
KRAS;
Setuksimab, Panitumumab
Diğerleri
Arsenik trioksit (PML/RARα), Brentuksimab vedotin (CD30), Kapesitabin
(DPD), Gefitinib (CYP2D6), İmatinib (C-Kit, PDGFR, FIP1-L1-PDGFRα),
Rasburikas (G6PD), Tositumomab (CD20 antijeni), Vemurafenib (BRAF),
Krizatirib (ALK)
CYP2D6;
Aripiprazol, Atomoksetin, Klordiapezoksit ve Amitriptilin, Sitalopram,
Klomipramin, Klozapin, Desipramin, Doksepin, Fluoksetin ve
Olanzapin, Fluoksetin, Fluvoksamin, İloperidon, İmipramin,
Modafinil, Nefazodon, Nortriptilin, Paroksetin, Perfenazin, Pimozid,
Protriptilin, Risperidon, Tiyoridazin, Trimipramin, Venlafaksin
CYP2C19;
Sitalopram, Diazepam, Fluvoksamin, Modafinil
Others
Fluvaksamin (CYP2C9), Valproik asit [UCD (NAGS; CPS; ASS;
OTC; ASL; ARG)]
CYP2D6;
Karvedilol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol
IL28B;
Bokeprevir, Peginterferon alfa-2b, Telaprevir
Others
Abakavir (HLA-B*5701), Maravirok (CCR5), Nelfinavir (CYP2C19)
CYP2C19;
Klopidogrel, Prasugrel, Tisagrelor
Others
İsosorbid ve Hidralazin (NAT1; NAT2), Pravastatin (Genotip E2/E2
ve Fredrickson Tip III disbetalipoproteinemi)
2010 SONRASI
Farmakogenomik Biyogöstergeler
Metabolizma ve Endokrinoloji
Atorvastatin (LDL reseptörü)
Romatoloji
Azatiyoprin (TPMT), Flurbiprofen (CYP2C9)
Antifungaller
Terbinafin (CYP2D6), Vorikonazol (CYP2C19)
Oftalmoloji
Timolol (CYP2D6)
Nöroloji
Karbamazepin (HLA-B*1502), Dekstrometorfan ve Kinidin (CYP2D6),
Galantamin (CYP2D6), Tetrabenazin (CYP2D6)
Pulmoner
Tiyotropiyum (CYP2D6)
Kas - iskelet
Karisoprodol (CYP2C9), Mivakuriyum (Kolinesteraz geni)
Antiinfektifler
Klorokin (G6PD),
Rifampin, İsoniazid, Pirazinamid (NAT1; NAT2),
Analjezikler
Selekoksib (CYP2C9), Kodein (CYP2D6), Tramadol ve Asetaminofen (CYP2D6)
Dermatoloji ve Diş
Sevimelin (CYP2D6), Dapson (G6PD), Fluorourasil (DPD), Tretinoin (PML/RARα)
Reprodüktif ve Üroloji
Klomifen (Rh genotipi), Tolterodin (CYP2D6)
Reprodüktif
Drospirenon ve Etinil östradiol (CYP2C19)
Gastroenteroloji
Alerji
Sodyum fenilbutirat [UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG], Rabeprazol (CYP2C19)
,
Desloratadin ve Psödoefedrin (CYP2D6)
Esomeprazol (CYP2C19), Dekslansoprazol (CYP2C19, CYP1A2)
Antiaritmikler
Kinidin (CYP2D6)
FDA ne diyor ?
Hematoloji;
Lenalidomid (5q Kromozomu), ‘REVLIMID ‘is used for the treatment
of certain patients who have myelodysplastic syndromes (MDS) and
also used with dexamethasone to treat people with multiple myeloma
Varfarin (CYP2C9, VKORC1)
McBride WG. Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet, December 16th,1961
TALİDOMİD VE KONJENİTAL
ANOMALİLER
Konjenital anomaliler bebeklerin yaklaşık %15’inde
bulunmaktadır.
Geçtiğimiz
aylarda
gözlemlediğime göre hamilelikleri döneminde
antiemetik veya sedatif olarak talidomid (‘Distaval’)
ilacını kullanan kadınlardan doğan bebeklerde
şiddetli anomali insidansı neredeyse %20’dir.
Bu
anomaliler
mezenkimadan
gelişen
yapılarda-ör., kemikler, sindirim sistemi kaslarında
mevcuttur. Polidaktili, sindaktili ve uzun kemik
gelişim bozukluğu (kısa femur ve radius
anomalileri) nedeniyle kemik gelişiminin ciddi
şekilde etkilendiği gözükmektedir.
Hamilelikleri döneminde bu ilacı kullanan
annelerden doğan bebeklerde buna benzer
anomalileri gören başka okuyucularınız var mı ?
W.G. McBRIDE
OLGUNLAŞMIŞ ÜRÜN
34
Sonuç Olarak
Global Sorunlar
•
Özellikle ilaç metabolizmasına yönelik Farmakogenetik bilgi günümüzde daha iyi
anlaşılmasına rağmen uygulanmaması,
•
Sağlık Mesleği Mensuplarının Farmakogenetiğe yaklaşımları
•
Advers reaksiyonların Farmakogenetik bilgi ile ilişkilendirilmemesi,
•
Polijenik kalıtımların oluşturabileceği hasarlar ve tespiti konusunda Farmakogenomik
Araştırmalara ihtiyaç olduğu
•
Güvenilir, akredite DNA test merkezlerine ihtiyaç
•
Klinik İlaç Araştırmalarında Farmakogenomik bilgi eksikliği
•
Ruhsatlı İlaçların KÜB ve KT sinde Farmakogenetik bilginin önemi
semrasardas@gmail.com