OK – Meme Kanseri

Hormonoterapinin Jinekolojik
Kanserlerdeki Yeri
Prof. Dr. Ateş Karateke
Zeynep Kamil Hastanesi
İSTANBUL
Oral Kontraseptifler
• Oral kontraseptifler (OK) güvenilir
kontrasepsiyon metodlarıdır
– Teorik başarısızlık oranları % 0,1 olmasına karşın
kullanım ve uyum sorunları nedeni ile %2-3
başarısızlık izlenebilir
• OK’lar kontraseptif etkinliklerinin dışında
hiperandrojenizm, dismenore ve menoraji gibi
bir çok hastalığın tedavisinde kullanılırlar
Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA 2004;292:726–35.
Lindh I, Ellstrom AA, Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an
epidemiological study. Hum Reprod 2012;27:676–82.
Oral Kontraseptifler
• Ok’lar tüm dünyada sigara içmeyen kadınlarda
40, sigara içen kadınlarda 35 yaşına kadar
kullanılıyordu
• Güncel kullanımında ise hastanın kullanımında
kontrendikasyon yok ise menapoza kadar
reçete edilebilir
Oral Kontraseptifler
• OK kullanımı artmış venöz tromboemboli,
myokard enfaktüsü ve stroke riski ile
beraberdir
La Vecchia C, Altieri A, Franceschi S, Tavani A. Oral contraceptives and cancer: an update. Drug Saf 2001;24:741–54.
Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: a meta-analysis. JAMA
2000;284:72–8.
Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Review: current oral contraceptive use increases the risk for ischaemic
stroke. Evidence- Based Med 2001;6:60.
Oral Kontraseptifler
• OK’ların kardiyovasküler etkileri dışında sık
görülen kanserler üzerinde de etkileri
araştırılmıştır
• Genel olarak bakıldığında OK kullanımı kanser
riskini arttırmadığı görülmektedir
• 50.000 kadın ortalama 24 yıl takip
• OK başlama yaşı 29 (ort.)
• OK kullanımı istatistiksel olarak her hangi bir
kanseri %12 azalmaktadır. (rölatif risk 0.88, %95
güven aralığı 0.83-0.94)
OK – Meme Kanseri
• OK meme kanseri ilişkisi ile ilgili veriler net
değildir
• Yapılan epidemiyolojik çalışmalar meme
kanser-OK ilişkisini net olarak ortaya
koyamamıştır
Long-term oral contraceptive use and the risk of breast cancer. The centers for Disease Control Cancer and Steroid
Hormone Study. JAMA 1983; 249:1591.
Oral-contraceptive use and the risk of breast cancer. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for
Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development. N Engl J Med 1986; 315:405.
Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, et al. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer
(Nurses' Health Study, United States). Cancer Causes Control 1997; 8:65.
Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med
2002; 346:2025.
Davidson NE, Helzlsouer KJ. Good news about oral contraceptives. N Engl J Med 2002; 346:2078.
Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer
2006; 95:385.
OK – Meme Kanseri
• Büyük kohort çalışmalarda uzun süreli OK
kullanımı ile meme kanseri ilişkisi bulunmadı
– Nurses Health Study
– RCGP
– Oxford-Family Planning Association contraceptive
study
1.Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from
the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007; 335:651.
2.Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, et al. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast
cancer (Nurses' Health Study, United States). Cancer Causes Control 1997; 8:65.
3.Vessey M, Yeates D. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning
Association contraceptive study. Contraception 2013; 88:678.
OK – Meme Kanseri
•
OK kullanmayan hastalarda RR 1.0 kabul edilmiş (95 percent
• Populasyon
temelli vaka-kontrol çalışması
confidence interval, 0.8 to 1.3).
Ailesinde
meme
kanseri
öyküsü
olanlarda
OK
Daha önce
kullanan
hastalarda
RR
0.9 (95
percent
••• 35-64
yaşOK
arası
4575
meme
kanserli
ve 4682
confidence interval,
0.8 to kanseri
1.0) bulunmuştur.
kullanımında
meme
riski artmamıştır.
kontrol
hastası
• RR uzun süreli ve yüksek doz östrojen kullanımı ile
artmamıştır
OK – Meme Kanseri
• 13 çalışma, 850.000 kadının dahil edildiği
metaanalizde OK kullananlar ve kullanmayanlar
arasında meme kanseri açısından anlamlı fark
bulunmamıştır (RR 1.08, 95% CI 0.99-1.17).
• Aynı çalışmada BRCA1 ve 2
taşıyıcıları incelenmiştir.
• BRCA 1 taşıyıcılarında OK
kullanımında istatistiki
anlamlı meme kanser artışı
görülmemiştir (OR, 1.19;
95% CI 0.92 to 1.55)
• BRCA 2 taşıyıcılarında
sonuçlar benzerdir (OR
1.36; 95% CI, 0.89 to 2.10).
• Her iki geni taşıyanlarda
benzerdir (OR, 1.21; 95%
CI, 0.93 to 1.58)
• Çalışmada OK kullanım
süresi ve dozu hakkında
yorum yapılmamıştır.
OK – Meme Kanseri
• Başka bir derlemede, yüksek doz OK’ların
kullanıldığı 1975 yılından vakalarıda dahil
etmiştir
• Birinci derece akrabasında meme kanseri
olanlarda OK kullanımının artmış meme
kanseri riski ile beraber olduğunu bulmuşlardır
(RR 3.3, 95% CI 1.6-6.7)
Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, et al. Risk of
breast cancer with oral contraceptive use in women
with a family history of breast cancer. JAMA 2000;
284:1791.
OK – Meme Kanseri
• 153,536 kadın
• OK kullanımı ile meme kanserinde hafif artış
bulunmuştur.
• Bu artış istatistiksel olarak anlamlı değildir
(RR 1.07)
Sonuç - OK – Meme Kanseri
• Literatürde genel olarak OK kullanımı ile meme
kanseri riskinde istatistiki olarak anlamlı olmayan
hafif bir artış bulunmuştur
• OK’nın kullanım süresi ile ilişkili değildir
• Toplumda yüksek insidansı olan meme
kanserinde hafif risk artışı bir çok yeni meme
kanseri vakasına sebep olabilir
• Tarama programlarının etkisi ve OK kullanımının
gerçek etkisi net değildir
• Şu anki verilerle meme kanseri açısından belirgin
risk artışı olmadığı görülmektedir
Servikal Kanser & OK
• OK, Serviks CA için karsinojenik kabul edilmiştir
• OK servikal matürasyonu arttırır ve bu da hücre proliferasyon
artışına yol açar
• Persistan HPV enfeksiyon riskini artırır.
Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General
Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007; 335:651.
Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer 2006; 95:385.
Ursin G, Peters RK, Henderson BE, et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of cervix. Lancet 1994; 344:1390.
Thomas DB, Ray RM. Oral contraceptives and invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uterine cervix. The
World Health Organization Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, et al. Effect of oral
contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet
2002; 359:1085.
Cx Ca Risk Faktörleri
•
•
•
•
HPV
Smoking
Parite
Diğer STD, HSV-2,
Klamidya
• OK
OK – Serviks Kanseri
• 28 çalışmanın dahil edildiği sistematik derleme (12.000 hasta)
• OK kullanım süresi ile serviks kanseri riskinde artış olduğu
bulunmuştur
• Seksüel partner sayısı, daha önceki servikal lezyon, sigara kullanımı,
lezyon histolojisi, HPV durumu ve bariyer metod kullanımı dikkate
alınmıştır
• HPV durumu o yıllarda rutin bakılmadığı için güvenilir değildir
OK – Serviks Kanseri
OK – Serviks Kanseri
OK – Serviks Kanseri
OK – Serviks Kanseri
COC Kullanım Süresi, Son Kullanımdan Sonra
Geçen Süre
• İnvaziv kanser riski
OK kullanım süresi
uzadıkça
artmaktadır
• 5 yıllık kullanım için
RR 1.90 (95% CI
1.69-2.13)
• Risk hiç OK
kullanmayanların
seviyesine 10 yıl
sonra inmektedir
OK HPV Status
OK – Serviks Kanseri
OK – Serviks Kanseri
Bu çalışmada OK kullanımı ile servikal
riski artmıyor olarak bulunmuştur.
Sonuç - OK – Serviks Kanseri
• Bazı çalışmalarda HPV negatif hastalarda OK
kullanımında risk artışı olmadığı bulunmuştur.
de Villiers EM. Relationship between steroid hormone contraceptives and HPV,
cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma. Int J Cancer 2003; 103:705.
Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, et al. Cervical cancer and use of
hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet 2003; 361:1159.
• Bir çok çalışmada eşlik eden kofaktörlerin etkisi
dışlanamamış.
• Multipartnerin etkisi OK etkisi altındaki servikste
reenfeksiyonlara yol açması açısından önemlidir.
• Daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
OK – Over Kanseri
• OK kullanımın ovulasyonu engelleyerek over
kanserinden koruduğu uzun zamandır
bilinmektedir.
Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer.
Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer
2006; 95:385.
• Koruyuculuk kullanım süresi ile doğru
orantılıdır.
OK – Over Kanseri
Over Kanseri Gelişme Mekanizmaları
– Incessant ovulation
– Excessive gonadotrophin levels
– Hormones
– Chronic Inflammation
– Tubal epithelial promotion
Gonadotropinlerin Over Kanseri
Gelişmesindeki Rolü
• Over yüzeyinde gonadotropin reseptörleri
• Gn OSE hücre stimulasyonu proliferasyonu yapar
• Gn OSE ve over Ca hücrelerinde apoptozisi
inhibe eder
• Over Ca en az yarısı gonadotropin reseptörleri
Konishi I.a · Kuroda H.b · Mandai M. Gonadotropins and Development
of Ovarian Cancer. Oncology 1999;57(suppl 2):45–48
COC Over Kanseri Önlemede Etki
Mekanizması
• Antigonadotropik etki
• Anti-ovulatuar etki
Over Ca riski 5 yıl ve daha uzun kullanımda en az %30-50
oranında azalmaktadır.
Her 5 yıllık kullanımda risk %20 daha azalır !
COC 200 bin Over Ca vakasını önlemiş ve 100 bin over ca
ilişkili ölümü önlemiştir.
OK – Over Kanseri
•
23257 over ca , 87303 kontrol , 21 ülkeden 45 epidemiyolojik çalışma
•
Daha uzun COC kullanımı daha fazla risk azalması ile beraber
•
Risk azalması ilaç kesildikten sonra 30 yıl devam ediyor
•
1960,1970,1980 yıllarındaki risk azalması benzer , formulasyondan bağımsız !
•
Musinöz tümörler en az azalan histolojik tip (%12)
•
Insidans ve mortalite azalıyor
•
Her 5000 kadın yılı kullanımda 2 over ca ve 1 over ca ilişkili ölüm önleniyor
www.thelancet.com Vol 371 January 26, 2008
OK – Over Kanseri
• 1 over kanserini
önlemek için 185
kadında 5 yıl
boyunca COC
kullandırmak gerekli
• COC kullanımı ile
over ca risk azalma
oranı %54
COC Kullananlarda
Over Ca İnsidans ve Mortalite
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer
10 Yıllık kullanım riski her 100 kullanıcıda 1,2 den 0,8 e indiriyor mortaliteyi ise 0,7
den 0,5 e indiriyor
Her 5000 kadın yılı kullanımda 2 over ca ve 1 over ca ilişkili ölüm önleniyor
www.thelancet.com Vol 371 January 26, 2008
Collaborative Group on Epidemiological Studies
of Ovarian Cancer
Koruyucu etki için COC en az 12 ay kullanılmalı
www.thelancet.com Vol 371 January 26, 2008
COC Kullanımı ile Histolojik Tiplerdeki
Azalma Oranları
www.thelancet.com Vol 371 January 26, 2008
Son Kullanımdan sonra Geçen Süre ve
Koruyuculuk
Risk her 5 yıl kullanım için %29 azalıyor
10 -15 yıl önce kesenlerde %19 azalıyor
20-29 yıl önce kesenlerde %15 azalıyor
Primer Over Ca Önlemede COC
Önerilebilir mi ?
• BRCA 1 ve 2 Mutasyonu
taşıyıcılarında
• Over Ca için güçlü aile
öyküsü olanlarda
• Meme ca artışı
tartışmalı ?
OK – Endometrium Ca
• OK kullanımı endometrium kanseri riskini
azaltır
Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of
General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007; 335:651.
Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer 2006; 95:385.
• Bir çalışmada 12 aylık OK kullanımı sonucu
endometrium kanseri riskinde ciddi azalma
izlenmiştir (RR 0.6 ; 95% CI 0.3-0.9)
• Koruyuculuk kullanım sonrası 15 yıl kadar
sürer
Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. The Cancer and
Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child
Health and Human Development. JAMA 1987; 257:796.
Endometrium Ca & OK
• 5 yıl ve üzeri COC
kullananlarda Endom.Ca
% 50 azalır
• Progesteron
Antiöstrojenik
Hücre çoğalmasını azaltır
Apoptozis arttırır
OK Kullanım süresi & Endometrium Ca
Endometrium Ca riski
kullanım süresi ile orantılı
azalır;
4 yıl kullanımda RR 0,44
8 yıl kullanımda RR 0,33
12 yıl kullanımda RR 0,28
Risk azalma COC bırakıldıktan
sonra persiste ediyor ;
5 yıl sonra RR 0,33
10 yıl sonra RR 0,41
20 Yıl sonra RR 0,51
OK Kullanım süresi & Endometrium Ca
both depo-MPA and OCP induced a dramatic decrease in endometrial
epithelial proliferation and microscopic changes in the endometrium ca
women with Lynch syndrome do show an endometrial response to short-term
exogenous progestins, suggesting that OCP and depo-MPA may be reasonable
chemopreventive agents in this high-risk patient population.
Sonuç
• COC kullanımı endometrium Ca riskini %50 azaltır
• Risk azalma COC kesildikten sonra en az 20 yıl persiste
eder
• Risk azalma COC formülasyonundan bağımsız
• Risk azalma hastadaki Ca gelişimi için var olan
risklerden bağımsız
• Ailesel kanser riski artan bireylede etkili koruma
OK – Melanoma
• OK melanom ilişkisi ile ilgili farklı çalışmalarda
farklı sonuçlar bildirilmiştir.
• Premenapozal kadınların dahil edildiği bir
prospektif kohort çalışmada 10 yıldan fazla OK
kullanan kadınlarda melanom riski iki kat
artmış olarak bulunmuştur.
Feskanich D, Hunter DJ, Willett WC, et al. Oral contraceptive use
and risk of melanoma in premenopausal women. Br J Cancer 1999;
81:918.
OK – Melanoma
• 18 vaka-kontrol çalışmasının dahil edildiği bir
metaanalizde OK kullanımının melanom riskini
artırmadığı bulunmuştur.
Pfahlberg A, Hassan K, Wille L, et al. Systematic review of case-control studies: oral
contraceptives show no effect on melanoma risk. Public Health Rev 1997; 25:309.
• Women's Health Initiative çalışmasında
postmenapozal hormon terapisinin (HRT)
artmış melanom riski ile beraber olmadığı
bulunmuştur.
Tang JY, Spaunhurst KM, Chlebowski RT, et al. Menopausal hormone therapy and risks
of melanoma and nonmelanoma skin cancers: women's health initiative randomized
trials. J Natl Cancer Inst 2011; 103:1469.
OK – Melanoma
• 5626 hasta, 36 gözlemsel çalışma dahil
edilmiştir.
OK – Melanoma
OK ve HRT kullanımının artmış
melanom riski ile bağlantısı
gösterilememiştir.
OK & Kolorektal Kanser
• Riski %20-30 oranında azaltır
• COC ‘un Kolorektal Ca’e Etki
mekanizması ?
COC mikrosatellit instabiliteyi azaltır
Kolorektal poliplerin regresyonunu sağlar
Safra asitleri metabolizması ?
OK – Kolorektal Kanser
• OK kullanımı kolorektal kanser riskini
azaltmaktadır.
• (OR, 0.86; CI, 0.79–0.95; Q=17.17, P < 0.046).
OK Kolorektal Kanser
ever versus never oral contraceptive use and
colorectal cancer incidence.
Sonuç
• OK kullanımı meme kanseri riskini arttırmaz
• OK kullanımı over ve endometrium kanserine
karşı koruyucudur. Koruyuculuk kullanım
süresi arttıkça artmaktadır
• Mortaliyeti azaltır
• Kanser gelişimi için riskli BRCA 1-2 bireylerde
koruyuculuk görülür
Sonuç
• OK kullanımı kolorektal kansere karşı
koruyucudur
• OK kullanımının birkaç çalışmada melanom
riskini arttırdığı bulunmuştur, fakat yapılan
metaanaliz ve prospektif kohort çalışmalarında
bu etki gösterilememiştir
• OK kullanımı kişisel olarak değerlendirilmelidir