gunnur deniz [Compatibility Mode]

advertisement
TRANSPLANTASYONDA
DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ
(NATURAL KILLER – NK)
HÜCRELERİN ROLÜ
Günnur Deniz
İstanbul Üniversitesi, DETAE,
İmmünoloji Anabilim Dalı
gdeniz@istanbul.edu.tr
Transplantasyonun başarısı
alıcının – verici dokuya
immün yanıtı
Hematopoietik maligniteler
ve
immünyetmezlikler
Kemik iliği veya hematopoietik kök hücre
transplantasyonu
Allegeneik transplantasyon
Aynı tür içinde genetik olarak farklı yapıdaki
bireyler arasında yapılan nakil
Hasta kemik iliği
(lösemik hc +)
Kİ veya kök hc
Radyasyon
veya
Sitotoksik ilaç
Organ nakillerinde,
alıcının bağışıklık sistemi sağlam olduğundan
vericinin antijenlerine karşı bir alloimmün yanıt
HvG reaksiyonu
Aksine vericiden gelen immünkompetan hücreler
alıcı dokularına karşı alloimmün yanıt
GvH reaksiyonu
T
Self HLA proteinlerine yanıt yok
Non-self HLA proteinlerine yanıt
T hücre deplesyonu GvH
reaksiyonu önemli ölçüde azaltır
Lösemi hastaları ve fare çalışmaları
NK hücrelerinin
hematopoietik hücre transplantasyonunda
etkisi
Hücre sayısı
Transplantasyon sonrası GvH riski olmadan görülmesi
NK - immünoterapi
0
Granülosit
platelet
NK
3
CD8 T
CD4 T
6
B
9
KI Transplantasyonu sonrası (aylar)
12
Organ transplantasyonu
NK kaynakları
Verici – Alıcı
Transplantasyonu etkilemekte
Konak karşı immün yanıtı
başlatarak GvHH
başlatılmasında
potansiyel
Karaciğer yüksek NK (%30)
kcğ, akciğer, böbrek, kalp, pankreas,
dalak transplantasyonlarında
GvHH
Alıcı NK sitotoksik
aktivitesindeki artış
Verici NK alıcı NK
tarafından oluşturulan
GvHH önlemede
Rat + anti-NK mAb
NK hücre deplesyonu
Kalp allograft yaşamını uzatmadığı
Akut rejeksiyon yanıtda - NK - minimal rol
1985
Rag-/- fare (T / B deficient)
Doğal immün yanıt √
NK hücreleri fonksiyonel
MHC–mis-matched wild type deri veya
kalp allograftları Rag-/- farelere transplante
Yaşam süresi √
Edinsel immün yanıt yokluğunda
NK hücreleri organ allograftlarının
rejeksiyonunda yeterli değil
Bingaman et al., 2000
Doğal immün yanıt rejeksiyon da yeterli değil
Edinsel immün yanıt olmadan
Doğal immün yanıtın devamlılığı
organ allograftların kabulu veya reddinde
NK hücrelerinin rolünü anlamamızı sağlayabilmekte
He et al., 2002
DOĞAL
Hücreler
Hümoral
faktörler
Nötrofiller
NK hücreleri
Anti mikrobiyal
peptidler
EDİNSEL
Makrofajlar
Monositler
Dendritik hücreler
Mast hücreleri
Kompleman
Sitokinler
Lenfositler
Antikorlar
Büyük granüllü lenfositler (LGL)
Sitoplazma/çekirdek oranı yüksek
Azurofilik granüller
Sitolitik ve non-sitolitik
NK
Kemik iliği
Dolaşım
Dokularda lokalizasyon
Lenfoid Dokulardaki Dağılımı
Timus
-
Dalak
+++
Kemik iliği
±
Peritoneal sıvı
+++
Lenf nodları
±
Kan
+++
CD56
CD16
CD3
NK
CD56+ CD3-
• % 90 CD56soluk → CD16+ ⇑ → sitotoksite ⇑
• % 10 CD56parlak → CD16+ ⇓ → sitotoksite ⇓
NK hücre fonksiyonları
• Sitotoksite
• Sitokin ve kemokin sekresyonu
• Temasa bağlı hücre kostimülasyonu
NK
Lizis
Virüs enfekte,
tümör hc
NK
Hedef hücre
NK
Missing-self hipotezi
NK hücre – MHC sınıf I negatif otolog
hücreleri tanır ve yok eder
İki reseptör hipotezi
NK hücrelerinin öldürme yeteneği farklı
reseptör tipleri tarafından üretilen aktivasyon ve
inhibisyon sinyalleri arasındaki denge ile sağlanır
Perforin ve granzim aracılı
Ligand induced reseptor aracılı (Fas-FasL)
Katil aktivatör reseptörler – KAR
Öldürme veya sitokin üretimi gibi efektör
fonksiyonları tetikler
Katil immünoglobulin benzeri reseptörler – KIR
HLA sınıf I molekülleri ile reaksiyonu sitolizisi veya
sitokin üretimini inhibe eden sinyal iletimine yol açar
Aktivatör reseptörler
Transmembran domaininde pozitif yüklü uç
Immünreseptör tyrosine-based aktivasyon
motif (ITAM) taşıyan DAP-10 veya DAP-12
transducing proteinler
Sitoplazmik domain kısa-yok
İnhibitör reseptörler
Transmembran domaininde pozitif yüklü uç
Immünreseptör tyrosine-based inhibisyon
motif (ITIM)
NK hücre sitokinleri
IFN-γ
TGF-β1
TNF-α
IL-3
IL-5
IL-10
IL-13
CSF-1
GM-CSF
Temasa bağlı hücre kostimülasyonu
CD40L
T veya B hücreleri ile
iletişimde kostimülatör moleküller
NK
OX40L
DH
stimülasyon
NK
T veya B hücrelerine
kostimülatör sinyal iletimi
Organ allograftlarında,
damarlanmadan akut veya kronik rejeksiyonda
endotel hasarı
erken dönemde NK - endotel hücrelerle
reaksiyona girerek direk veya indirek NK
aracılı endotel hücre hasarı
Robinson et al, 2000
Akut ve kronik allograft reddinde NK hücreleri
Endotel hücre
hasarı
Reperfüzyon hasarı
arttırma
Yardımcı T
hücre aktivasyonu
ADCC
DH olgunlaşması
JASN 2007;18:2262-2267
JASN 2007;18:2262-2267
Lösemi
NK
KIR
HLA
Lizis
NK reseptörleri
CD94
Aktivatör
C-tip lektin reseptörleri (NKG2)
C
B
İnhibitör
A
Aktivatör
Katil immünoglobülin benzeri reseptörler (KIR)
İnhibitör
Doğal öldürücü reseptörler (NCR) p30, p44, p46
Verici
Alıcı
Swiss Med Wkly. 2012;142:w13700
Allogeneik
malignan hc
lizisi
GvL
Engraftmant
Hematopoietik
verici hc lizisi
GvHH
Host DH
lizisi
Donor
alloreaktif
NK hücreleri
Alıcı ASH lizisi:
GvHH’dan koruma
Alıcı T hücre lizisi:
Lösemi hücre lizisi:
engrafmentta başarı
GvL etki
KİT sonrası
NK hücreleri + IL-12 ve IL-18
IFN-γ ve TNF-α
GvHH gelişimi
Aktive NK hücreleri
KİT sonrası uygulanma
TGF-β
GvHH baskılayabildiği
Haploidentik kök hc transplantasyonunda NK hücreleri
Faydalı etkileri
Hedef konak T
rejeksiyonda ↓
Hedef konak DH
host DH tarafından Ag sunumunda ↓
GvHH
relapse ↓
Hedef lösemi hc
Zararlı etkileri
Host dokuya karşı NK aktivitesi
GvHH indükler
Konakta graft yönünde NK aktivitesi
rejeksiyonda ↑
Enfeksiyon ajanlarının transmisyonu
enfeksiyon riski ↑
BMT, 2005
Deri transplant modelleri
Graft kökenli ASH’ler konak NK hücreleri tarafından yok edilir
NK hc yokluğunda ASH konak lenfoid ve extralenfoid bölgelere
göç ederek alloreaktif T hücre aktivasyonu
NK hc yokluğunda T hc aktivasyonundan dolayı tedaviye direnç
stabil allograft yaşımını sağlamada zorluklar
“NK” - transplant modellerinde T hc regülasyonunda
JEM, 2006
Kcğ allograft reddinde NK hücreleri
Transp 1 gün önce CD8+ T hücre deplesyonu
Transp sonrası 8. günde ciddi akut hücresel rejeksiyon
İnfiltre hücrelerde %40-60 NK – alıcı kaynaklı
Transplant immunology, 2002
12., 24. saat ve 2, 3, 5, 7. günlerde
verici ve alıcı kaynaklı NK hc analizi
12 saat sonra
5 gün sonra
%50
%100 NK hc alıcı kaynaklı
8 gün sonra
yüksek IL-2 ve IFN-γ
IL-6, IL-10, TNF-α, β, IL-1β,
IL-3, IL-4, IL-5
granzyme B, FasL
NK reseptörleri ekspresyonu ve aktivasyonu?
Transplant immunology, 2002
Transplantasyonda NK hücre fonksiyonlarında kemokinler
Chemokine
Receptor
Effects
CCL5
CCR5
Produced early by endothelial cells during ischaemia/ reperfusion
injury
Promotes NK cell recruitment to graft vasculature
Promotes NK cell migration from red pulp to white pulp of spleen
CX3CL1/
fractalkine
CX3CR1
Involved in migration of resting NK cells and may promote cytolytic
activity
Membrane-bound CX3CL1 promotes NK cell activation
Endothelial cell expression of CX3CL1 promotes adhesion of NK cells
KC/CXCL1
CXCR2
MIP-1a/b
(CCL3/CCL4)
CCR1/3/5
Increased in skin allografts of mice depleted of NK cells—recruit
monocytes, DCs, T cells
Increased in skin allografts of mice depleted of NK cells—recruit
monocytes, DCs, T cells
İmmünosüpresif ajanların NK hücre fonksiyonlarına etkisi
Treatment
Azathioprine
Prednisone
Cyclosporine A
(CsA)
Tacrolimus
(FK506)
Mycophenolate
mofetil (MMF)
Rapamycin
(RAPA)
CTLA4-Ig
Donor-specific
transfusion
(DST)
Effects
Decreases cytolytic function
Impairs NK cell responses to posttransplant infections
No reported effect on cytolytic function
No effect on NK cell function when used alone
Decreases renal allograft-infiltrating NK cells
Decreases liver-resident NK cells
No decrease in cytolytic function in rat liver allograft recipients
No effect on NK cell numbers in heart or kidney transplant
recipients
Decreased proliferation and cytotoxicity of NK cells in rat liver
allograft recipients
No reported effect on cytolytic function in hamster-to-rat skin
xenograft
No effect on cytolytic function
No effect on the number of liver allograft-infiltrating NK cells
Decreased cytolytic activity of NK cells recovered from rat liver
allografts
No effect on cytolytic function in kidney or sponge-matrix allograft
models
Allograft kabül veya reddinde NK hücreleri
Graft acceptance
Perforin-mediated lysis of donor-derived DCs
Perforin-mediated killing of host-derived DCs and T cells (rendered susceptible
through costimulation blockade)
Regulation of donor-cell reactivity through host NK cell inhibitory receptor/donor
HLA class I molecule interactions
Graft rejection
ADCC against graft endothelium mediated through NK cell Fc receptor binding to
xenoreactive Abs
NK cell-derived IFN-g upregulates MHC II on graft endothelium, making them
targets of alloreactive T cells
Direct lysis of graft endothelium through ligation of NK cell activating receptors
NK hücre uygulamaları
NK
Pozitif NK hücre seleksiyonu
Negatif hücre seleksiyonu
İn vitro stimüle NK hücreleri
Uygulama
Transplant sırasında
Transplant sonrası
Relapse veya kimerizm
Hasta seçimi
AML veya diğer hastalıklar
Verici seçimi
Haploidentik verici
Allogeneik
Otolog NK hücreleri
BMT, 2005
NK
CD4
Arttırıcı
veya
İnhibe edici
NK
Verici
DH
Arttırıcı
veya
İnhibe edici
NK
perforin
sitokinler
CD8
İndirek
reaktivite
Treg
Alıcı
ag
Alıcı
DH
Direk
reaktivite
NK
Gill RG, 2010
Teşekkürler
Download