İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri ADOLESAN SAĞLIĞI II Sempozyum Dizisi No:63 Mart 2008; s.89-94 ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Gasroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme BD A HEPATİTİ AŞILAMASI Çocuk yaş grubunda en sık rastlanan hepatit, A hepatitidir. Sosyoekonomik düzeyi düşük olan ülkelerde 5 yaşına kadar olan çocukların % 90'ından fazlası, gelişmekte olan ülkelerde genç erişkinlerin % 90'ı A hepatitini geçirmiştir, gelişmiş ülkelerde 15 yaşına kadar olan çocukların ancak % 10'u enfeksiyonu almıştır, bazı ülkelerde ise genç erişkinlerde seroprevalans 0'dır. On yaşına kadarki çocuklarda anti HAV prevalansı % 80'in üzerinde bulunan ülkeler yüksek endemi, 25 yaşına kadarki popülasyonda % 80'in üzerinde olanlar orta endemi ve 50 yaşın üzerindekilerde % 80'in üzerinde olan bölgeler düşük endemi kuşağını oluştururlar. ABD'de 5 yaşın altındaki nüfusun % 10'unda anti HAV IgG pozitif iken, Yugoslavya, İsrail gibi ülkelerde bu oran % 90 olarak tespit edilmiştir. Çocuk yaş grubunda enfeksiyonun asemptomatik olmasından dolayı bu yaş grubundaki hepatitlerin tam olarak ne kadarının Hepatit A virusuna (HAV) bağlı olduğu bilinmiyorsa da en büyük etkenin olduğu gösterilmiştir. Erişkinlerde daha fazla görülen kolestatik tipte hepatit çocuklarda nadirdir (%3-20). Fülminan seyir 14 yaşın altında % 0.1 olmasına karşın 40 yaşın üzerinde %1.1-%4.4 olarak belirtilmiştir. Fransa'da Bicetre Pediatrik transplantasyon merkezinde çocuklarda karaciğer yetersizliği olgularının % 23'ünün A hepatiti sonucu olduğu saptanıştır, bu merkezde karaciğer yetersizliğine bağlı transplantasyonların % 10'unu da A hepatitli çocuklar oluşturmuştur. Arjantinde bir pediatrik transplantasyon ünitesinde fülminan hepatit sonrası transplante edilen olguların % 20'sinin A hepatitine bağlı olduğu saptanmıştır. Tüm Arjantin'de çocuklarda A hepatitine bağlı mortalite % 60, fülminan hepatit oranı % 0.4 olarak tespit edilmiştir. A hepatitinin aplastik anemi, hemoliz, trombositopeni, akut böbrek yetersizliği, glomerülonefrit, ürtiker, vaskülit, artrit, akut pankreatit, menenjit, ansefalit, hipotiroidi, diabet, miyokardit, plörezi, bradikardi, meningoensefalit gibi ekstrahepatik manifestasyonları olabilir. A hepatiti otoimmün hepatiti tetikleyebilir. A hepatitinde herhangi bir tedaviye gerek yoktur. Mortalitesi çok yüksek olmasa da morbiditesi olan bu hastalıktan korunmada ilk planda hijyen koşullarına dikkat etmek gelmektedir. Bunların en önemlisi el yıkamanın gereği gibi yapılmasıdır, özellikle besin endüstrisinde çalışan şahıslara bu öğretilmelidir. Çevre sularının temizliği, deniz ürünlerinin bulaşıcılıkta önemi gözönüne alınırsa bunların kültive edildiği havuzların 89 Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ bakımı da önemlidir. A hepatitinden korunmada uzun yıllar standart serum immünglobülini (SIG) ile passif immünizasyon uygulanmıştır. Hastalıktan koruma amacı ile verilen SIG bulaştan 10 gün sonraya kadar uygulanabilir, bu dönemden sonra etkisiz bulunmuştur. 0.02 ml/kg IM olarak uygulanan SIG'inin koruyuculuk süresi 3 aydır, 0.06 ml/kg daha kısa zamanda ve 6 ay süre ile korumaktadır . A hepatiti yaşam boyu koruyuculuk veren bir immün cevap oluşturur; HAV 'nün bir çok genotipi olmasına karşın tek bir serotipi mevcuttur, bu da yapılacak aşının yaşam boyu koruyuculuk bırakacağını ve tüm dünyada kullanılabileceğini düşündürtmüştür. A hepatitinde kronikleşme olmasa dahi, hastalığın morbiditesi sonuçlarında ortaya çıkan ekonomik kayıplar gözönüne alınarak aşı çalışmaları yapılmış ve HAV'a karşı ilk aşı 1992'de lisans almıştır. Aşı hücre kültüründe hazırlanmış ve formalinle inaktive edilmiş, alüminyuma adsorbe edilmiştir. Gönüllülerde yapılan ilk çalışmalar bu aşının koruyucu düzeyde antikor oluşturduğunu göstermiştir. Çocuklarda yapılan çalışmalarda 1. aşıdan 1 ay sonra immünitenin % 99, rapelden sonra da % 100 olduğu saptanmıştır. Çift kör plasebo kontrollü 260 çocukta yapılan aşı çalışmasında 1. enjeksiyondan sonra % 95, 2.de %99 ve 6. ayda % 100 oranında immünitenin geliştiği tespit edilmiştir . Hepatit A aşısının enjeksiyon yerinde hafif ağrı, kızarıklık ateş dışında komplikasyonları yoktur. Aşının koruyucu antikor düzeyi 20 mIU/ml dir. Aşı anneden geçen antikorlarla interaksiyon yapabileceği için 2 yaşın altındakilere yapılmamaktadır. Birinci dozdan sonra GMT 500 mIU/ml, 2. dozdan sonra 4 000 mU/ml olarak saptanmıştır. Aşının birinci dozundan 6 ila 12 ay sonra ikinci dozu yapılmalıdır. Epidemi sırasında 2. aşı 15. günde tekrarlanabilinir. Aşının uygulama biçimi kas içidir, intradermal uygulanımda cevap daha düşük olarak bulunmuştur. Çocukluk çağının diğer aşıları ile birlikte yapılmasında herhangi bir mahsur yoktur, Hepatit B aşısı ile yapıldığında antikor titrasyonunda artış tespit edilmiştir, kombine aşılar enjeksiyon sayısını azalttığı için kullanım açısından kolaylık sağlamaktadır. Hepatit A ve B'yi birlikte içeren aşı adolesanlarda yapılmaktadır. Kurugöl ve ark'larının 6-15 yaş arasında çocuklarda yaptıkları çalışmada 0-6. aylarda aşılama sonrası her iki hepatite karşı yeterli antikor titrasyonu oluştuğu saptamıştır. Aşı ile standart immünglobülin aynı zamanda ayrı bölgelere yapılabilirse de yapılan çalışmalar SIG'nin aşının titrasyonunu azalttığını göstermiştir. Inaktif aşıların koruyuculuğunun 20 yıl kadar olduğu sanılmaktadır, ancak B hepatiti aşısında olduğu gibi yaşam boyu olabileceği düşünülmektedir. Bu aşıların günümüzde pahalı olması, yaşam boyu bağışıklık vermemesi rutin uygulanmasını önlemektedir. Aşı düşük endemik bölgelerden yüksek endemi bölgelerine seyahat edenler, çocuk bakımevi personeli, sağlık personeli, mahkumlar, askerler, IV ilaç bağımlıları, hematoloji hastaları, kronik karaciğer hastaları ve besin endüstrisinde çalışanlar gibi risk grubunu oluşturanlara önerilmelidir. Kronik karaciğer hastalarında A superenfeksiyonunun fülminan seyri arttırması dolayısıyla bu hastalar mutlaka A hepatitine karşı aşılanmalıdır. ABD'de yapılan costefektivite çalışmaları rutin A hepatiti aşılamasının insidansın yüksek olduğu bölgelerde costefektif olduğunu göstermiştir. CDC'de 100 000'de 20'den fazla insidansın olduğu bölgelerde en büyük bulaş kaynağının çocuklar olması dolayısıyla bu yörelerde 90 ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA rutin A Hepatiti aşılanmasını öngörmektedir. Sonuç olarak inaktif hepatit A aşıları güvenli ve immünojendir, riskli gruplara önerilmelidir, aşıda çekince A hepatitini daha ileri yaşlara taşımak ve daha ağır seyrine neden olmaksa da, aşılanmış kişilerde enfeksiyonun anamnestik reaksiyon yolu ile oluşmayacağı bildirilmektedir. B HEPATİTİ AŞILAMASI Dünya Sağlık teşkilatı B hepatiti taşıyıcılığının 400 milyona ulaşacağını bildirmektedir. ABD'de yıllık yeni Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu 200 000 ila 300 000 civarındadır; yılda 5000 kişi bu enfeksiyondan dolayı kaybedilmektedir. Kronik B hepatiti, çocukların bir kısmında akut B hepatiti sonrası gelişir, çoğunda ise başlangıç asemptomatiktir. B hepatiti çocukluk çağında minimal hepatit tablosundan hepatosellüler karsinomaya kadar geniş bir spektrumda seyredebilmektedir. HBV'ye bağlı kronik hepatitler çocukluk çağında sessizce siroza ilerleyebilir ve hepatosellüler karsinomaya yol açabilir. Pediatrik yaş grubunda da hepatosellüler karsinoma görülmektedir. HBV’nin kronikleşmesi şahsın yanıtına ve immün sistemin durumuna bağlıdır. Erişkin dönemde bu kronikleşme %10 iken, neonatal dönemde bu oran %90'lara ulaşmaktadır. Tayvan’da çocukluk çağında görülen hepatosellüler karsinoma olgularının hepsinin B hepatitine bağlı olduğu ve 1984 yılında başlayan aşılama programları sonucunda karaciğer kanseri insidansının 100 000'de 0.70’den 1994'de 0.34’e düştüğü bildirilmiştir. Kişinin ve toplumun sağlığını bu denli tehdit eden kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde anti viral ajanlarla başarı oranı, tedaviye cevap verme kriterlerindeki hastalarda dahi % 40-50 oranındadır, aynı zamanda bu tedavi ajanları hem kişiye hem de ülke ekonomisine yük getirmektedir. Tüm gelişmiş ülkelerin birleştiği nokta HBV'nin önlenmesi için kitlesel korunma yapılmasıdır. HBV'den korunma ilk olarak risk grubuna ait olan şahısların ve taşıyıcı annelerin çocuklarının korunması ile başlamıştır. Ancak, bazı endemik bölgelerde virüsün geçişinin vertikal olması ve süt çocukluğu döneminde de kronikleşmenin yüksek oranda olmasından dolayı aşılamanın yenidoğan döneminde başlatılması önerilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü de 1992 yılından itibaren HBV aşısının tüm dünyada yeni doğanlara yapılmasını şart koşmuştur. Bugün bir çok ülkede HBV aşısı aşı takvimine girmiştir. ABD'de yapılan bir çalışmada gebelerin taranması, risk gruplarının aşılanması, adolesanların aşılanması ve yenidoğanların aşılanması durumunda ancak 2015 yılında HBV'nin eradike edilebileceği belirtilmiştir. Orta endemisite kuşağında bulunan ülkemizde de hem horizontal hem de vertikal geçişin bulunması, tüm hamile kadınların taranamaması dolayısı ile HBV aşılamasına 1998 yılından itibaren yenidoğanlarda başlanmıştır. Aşılamanın başlangıcından 5 yıl sonra HBV aşılama oranı % 68 olarak tespit edilmiştir. Bin dokuz yüz doksan sekiz yılından önce doğanlarda ise halen aşılanma eksiktir. Avrupa ülkelerinin hemen hepsinde yeni doğanlar aşılanmaktadır, ancak adolesan aşılanması 10 ülkede yapılmaktadır. Hepatit B (HB) aşısı ilk antikanser aşısıdır ve HB aşılamasına 1981'de plazma kökenli aşılarla başlanmıştır, daha sonradan bunların yerini Gen mühendisliği aracılığı ile bir maya mantarı olan Saccharomyces cerevisea içine HBs Ag geni yerleştirilerek elde edilen 91 Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ rekombinan aşılar almıştır. HB aşısı ile 3 doz aşılamadan sonra % 90'ın üzerinde immünite sağlanmaktadır. Bizim yenidoğanlarda yaptığımız çalışmada da 3 aşıdan sonra % 90 immünite elde edilmiştir . Üç ay - 10 yaş arasındaki çocuklarda aşı sonrasında cevap % 95-100 arasında tespit edilmiştir. Aşının uygulanması 1.ve 2. aşı arasında bir ay bırakılarak ülkelerin epidemiyolojik verilerine göre farklı takvimlerle yapılabilir. Aşı sonrası koruyucu anti HBs düzeyi 10 mU/ml dir. 0,1,2 ve 0,1,6 aylık aşı takvimleri karşılaştırıldığı zaman birincisinde antikor titrasyonunun daha erken dönemde başladığı ancak, 2. takvime göre GMT'sinin düşük olduğu tespit edilmiştir. Çocukluk aşı takvimine göre bazı ülkelerde 2, 4, 6 veya 2, 4, 12. aylarda da aşı uygulanmış ve antikor titrasyonunda herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Ancak, vertikal bulaşmanın önemli olduğu bölgelerde aşı mutlaka yenidoğan döneminden itibaren başlatılmalıdır. Aşı DPT, MMR, HIB, BCG gibi diğer aşılarla birlikte yapılabilir ve herhangi bir enterferans göstermez. Hepatit A ile birlikte bivalan ve difteri, tetanoz, asellüler boğmaca, inaktif polio, hemofilüz inflüenza tip b ile kombine polivalan aşılar da mevcuttur ve bu aşılar sayesinde de enjeksiyon sayısı azaltılabilmektedir. HBV aşısı yeni doğan döneminde hiperimmün gamaglobülin (HBIG) ile birlikte ayrı bölgelere yapılabilir, taşıyıcı olan annelerin çocuklarına doğum sonrası aşı ve HBIG (glüteal bölgeye İM 0.5 ml) yapılmalıdır. HBe Ag ve HBV DNA'sı negatif olan annelerin bebeklerine yenidoğan döneminde ekonomik nedenlerden dolayı tek başına aşı yapılabilirse de, en güvenlisi her ikisinin de uygulanmasıdır. PreS2 içeren aşılar hayvan deneylerinde daha kısa sürede bağışıklık sağlamışlarsa da insanlarda bu fark tespit edilmemiştir. Aşı, kolda deltoit kasa veya bebeklerde uyluğa IM olarak yapılmalıdır, intradermal aşılamalarda antikor titrasyonu daha düşük olarak tespit edilmiştir. Bazı şahıslarda aşı cevabı alınamamaktadır. Kırk yaşın üzerindekilerde, kadınlarda, şişmanlarda, malnütrisyonu olanlarda ve sigara kullananlarda aşıya cevap daha azdır; genetik olarak bazı doku gruplarında da aşıya cevap az olarak alınmıştır (HLA-DR3, DR 7, Tayvan'da HLA DR14, DR 52, Japonya' da HLA BW 54, DR4, DR W 53). Preterm bebeklerde termindekilere göre aşı cevabı düşüktür. Yenidoğan döneminde anneleri taşıyıcı olan, aşıya cevap vermeyen bebeklerin lenfositlerinde HBV genomu tespit edilmiştir. Kronik böbrek hastaları, hemodializ hastaları Down sendromlu çocuklar, onkoloji hastaları, homoseksüeller, HIV enfeksiyonu olanlar, alkolikler ve immünosüpressif alanlarda da aşıya cevap düşüktür. Bu gibi durumlarda aşı dozu arttırılabilir, takvim tekrarlanır, interleukin 2, IFN (özellikle hemodializ hastalarında) ile birlikte yapılabilir. İmmünkompetan olup cevap vermeyen olguların % 40'ının 4. dozdan sonra, % 70'inin de aşı takviminin tekrarlanmasından sonra cevap verdiği görülmüştür. Kronik böbrek hastalıklı çocuklarda aşıya cevap % 40-80 arasında bulunmuş, bu çocuklarda aşının diyalize başlanmadan önce yapılmasının, nütrisyonel durumun, üre, kreatinin düzeyinin antikor titrasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Aşıya cevapsız şahıslarda PKM hücrelerinin HBs Ag stimülasyonu sonrası sitokin salgılanmasının az olduğu ve T hücrelerinin defektif olduğu saptanmıştır. Aşıya cevabın olmamasında soğuk zincirde defekt, inokülasyonun yeri, adjuvan gibi aşıya ait faktörler de etkili olabilir. Aşının koruyuculuk süresi uzundur, Tayvan, Senegal, Gambia gibi ülkelerde yapılan çalışmalar birinci aşı takviminden yıllarca sonra koruyuculuğun devam ettiğini, anti Hbs 92 ADOLESAN ÇAĞINDA A ve B HEPATİTİNDE AŞILAMA düzeyi düştüğü zaman yapılan rapelin anamnestik reaksiyon verdiğini göstermiştir. Bu da şahıs aşılandıktan sonra anti HBs düzeyi düşse dahi enfeksiyonun anamnestik cevap uyandırarak koruyuculuk yaratacağını düşündürtmektedir. Yenidoğan döneminde aşılanmış adolesanlardan antikor titrasyonu 10 mIU/ml 'nin altındakilere 20 mikrogramlık aşı rapel olarak yapılmış ve antikor cevabının alkol, sigara içimi ve obeite ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Adolessanlarda Hepatit B aşılaması öncesinde serolojik testlerin yapılmamasının şahsın o anki durumunun bilinmemesinden başka bir zararı yoktur. Anti HBs oranı % 40'ın üzerinde olan ülkelerde aşı öncesi tarama yapılması costeffektif bulunmuştur. HBs Ag ve anti HBs negatif, anti HBc IgG pozitif olan çocuklara bir doz aşı yapılmalı ve sonra göstrgeler tekrar değerlendirilmelidir. Hepatit B aşısı ile lokal ağrı, ateş, irritabilite, baş ağrısı, halsizlik gibi minor komplikasyonlar bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler çocuk yaş grubunda belirtilmemiştir. Nadir olarak trombositopeni, glomerülonefriit, artrit gibi immünkompleks reaksiyonları bildirilmiştir. Fransa'da erişkinlerde aşı sonrası geliştiği bildirilen Multiple skleroz olgularınnın aşıya bağlı olup olmadıkları ortaya konmamıştır, bu hastalığın insidansının da aşılılarda normal popülasyondaki insidansdan daha fazla olmadığı gösterilmiştir. Son yıllarda mütant suşların ortaya çıktığı bildirilmiştir. B hepatitinin neden olduğu kronik karaciğer hastalıkları ve HCC gözönüne alındığında tüm yenidoğanlar ve adolesanların aşılanması gerekmektedir. Sonuç olarak koruyuculuğu ve güvenilirliği kanıtlanmış olan HBV aşısı ile aşılanma kronik B hepatitini ve bunun sonucu olarak gelişebilen siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi riskleri önlemekte ve global olarak düşünüldüğünde bu komplikasyonların tedavisi için gerekecek sağlık harcamalarından daha az bir bütçeyi gerektirmektedir. KAYNAKLAR 1-Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV et al. Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care care unit: Risk factors for tansmission and evidence of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis 1991;164:476-82. 2-Koff RS. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus infection. Vaccine 1992; 10: S 15-20. 3-Schiff ER. Atypical clinical manifestations of hepatitis A. Vaccine 1992;10:18-20. 4-Ciocca M. Clinical course and and consequences of hepatitis A infection. Vaccine 2000;18: S 71-74. 5-Bal V, Amin SN, Rath S et al. Virological markers and antibody responses in fulminant hepatitis. J Med Virol 1987;23:75-82. 6-Debray D, Cullufi P, Deevictor T et al. Liver failure in children with hepatitis A. Hepatology 1997; 26:1018-22. 7-Zacarias J. Etiologies of fulminant hepatitis in pediatric patients in Santiago, Chile. Pediatr Infect Dis 1987;6: 686-7. 8-O'Grady JG. Fulminant hepatitis in patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 2000; 7 Suppl 1:9-10. 9-Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2000; 7 Suppl 1:9-10. 10-Stapleton JT. Passive immunisation against hepatitis A. Vaccine 1992;10 S45-7. 11-Peetermans J. Production quality control and charecterisation of an inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine 1992;10:S99-101. 12-André FE, D'Hondt E, Delem A et al. Clinical assessment of the safety and efficacy of an inactivated hepatitis A vaccine: Rationale and summary of findings. Vaccine 1992;!0:S160-8. 13-Clemens R, Safary A, Hepburn A et al. Clinical experience with an inactivated hepatitis A vaccine. J Infect Dis 1995;171:S44-9. 14-Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994; 271:1328-34. 93 Prof. Dr. Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ 15-Werzberger A, Mensch B, Kuter B et al. A controlled trial of formalin inactivated hepatitis A vaccine in healthy children N Eng J Med 1992; 3277:453-7. 16-Westblom TU, Gudipati S, DeRousse C et al. Safety and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine : Effect of dose and vaccination schedule. J Infect Dis 1994;169:996-1001. 17-Kanra G, Yalçın SS, Ceyyhan M et al. Clinical trial to evaluate immunogenicity and safety of inactivated hepatitis A vaccination starting at 2 monh old children. Tutr J Pediatr 2000;42:105-8. 18-Horng YC, Chang MH, Lee CY et al. Safety and immunogeniciy of hepatitis A vaccine iin healty children. Ped 19-Lee SD, Lo KJ, Chan CY et al. Immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children. Gastroenterology 1993;104:1129-32 20-Newcomer W, Rivin B, Reid R et al. Immunogenicity, safety and tolerability of varying doses and regimens of inactivated hepatitis A virus vaccine in Navajo children. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:640-2. 21-Werzberger A A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healty children. N Engl J Med 1992;327:453-7. 22-Müller R, Chriske H, Deinhardt F et al. Hepatitis A vaccination: scedule for accelerated immunisation. 23-Brindle RJ, Morris CA, Berger R et al. Inadequate response to intradermal hepatitis A vaccine. Vaccine 1994;12:483-4. 24-Leentvaar A, André F E, Delem A et al. Simultaneous vaccination against hepatitis A and B: results of a controlled study Vaccine 1992; 10: S142-5. 25-Levie K, Beran J, Collard F, Nguyen C. Long term follow-up of ahepatitis A and B vaccine, comparing a two and three dose schedule in adolescents aged 12-15 years. Vaccine 2002; 20: 2579-84. 26-Kurugöl Z, Mutlubaş F, Özacar T. A two dose schedule for combined hepatitis A and B vaccination in children aged 6-15 years. Vaccine 2005; 23: 2876-80. 27-Green MS, Cohen D, Lerman Y et al. Depression of the immune response to inactivated hepatitis A vaccine administered concomittantly with immunoglobulin. J Infect Dis 1993; 168:740-3. 28-Margolis HS, Shapiro CN. Who shoul receive hepatitis A vaccine? Considerations for the devoloppement of an immunisation srategy. Vaccine 1992; 19: S85-7. 94