Cinsel geliflim kusurlar›

‹NFERT‹L‹TE
Derleme
Cinsel geliflim kusurlar›
Prof. Dr. Hüseyin Özbey
‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Cerrahisi AD
Antik dönemlerden bu yana bilinen "hermafroditizm",
art›k tan›s› konulabilen ve s›n›fland›r›labilen "cinsel geliflim
kusuru" (Intersex; Disorders of Sex Development-DSD)
olarak ele al›n›r (1). Yenido¤an bir bebekte "erkek" ya da
"k›z" cinsel organ yap›s›n›n normal yap›da olmamas› birçok klinik tabloyu içerir. Farkl› kusurlar›n benzer fenotipe
sahip olmas› sebebiyle, cinsel geliflim kusurlar›n›n do¤ru
tan›s› için iyi bir fizik muayene yan›nda radyolojik, endokrinolojik ve genetik de¤erlendirme gereklidir.
Alfred Jost taraf›ndan aç›k flekilde gösterildi¤i gibi, erkek üreme organlar›n›n yap›s›, fetal testisin hormonal aktivitesi taraf›ndan belirlenir (2). Wolff kanallar›n›n geliflimi
için testosteron, ürogenital sinus ve genital yap›n›n farkl›laflmas› için dihidrotestosteron gereklidir. Bu sebeple, testiküler hormon eksikli¤i s›kl›kla fetusun inkomplet virilizasyonu ve flüpheli genital yap› (ambiguous genitalia) ile
sonuçlan›r.
Virilizasyonun tam olmamas› (“undervirilized male”)
Normal kromozom yap›s› (46,XY) bulundu¤u halde, iç
ve d›fl genital yap›lar›n virilizasyonunu tam olmayabilir. Bu
durum, normal testis geliflimine ra¤men defektif androjen
veya AMH/MIF sentezi nedeniyle olabilir. Bununla birlikte, normal XY kromozom yap›s› bulunmasa da, Y kromozomuna ait spesifik gen (SRY), ya da fragmanlar›n bulunmas› ile gonad yap›s› testis yönünde farkl›laflm›fl olabilir.
Ayn› gonadda her iki gonada (testis ve over) ait dokular›n
bulunabilece¤i gibi, bir tarafta testis, karfl› tarafta over dokusu ile d›fl genital yap›n›n daha çok erkek yönünde geliflti¤i görülebilir (3,4,5).
46,XY karyotipine ra¤men, SF-1, WT-1, SRY, SOX-9,
DAX-1, WNT4, DMRT1 ve DMRT2 mutasyonlar› nedeniyle testis geliflimi ve farkl›laflmas› kusurlu olabilir. Yetersiz
testosteron sentezi, bozulmufl gonadotropin ya da somatotropin etkisi (Leydig hücre hipoplazisi/agenezisi, LH ek-
sikli¤i, hipofizer yetersizlik) ile oluflabilir. Bunlar›n yan›nda
kusurlu kolesterol ve testosteron sentezi, testosteron metabolizmas› bozukluklar› (5-alfa redüktaz eksikli¤i), androjen etki kusuru (PAIS/CAIS;parsiyel ya da tam androjen
duyars›zl›¤› sendromu), yetersiz MIF sentezi ile ortaya ç›kan “persistent Müllerian duct” sendromu, erkek çocuklar›nda yetersiz virilizasyon ile karfl›m›za ç›kar (6).
K›z çocuklar›nda virilizasyon (“virilized female”)
K›rkalt›,XX kromozomuna sahip k›z çocuklar›n›n flüpheli genital yap› ile do¤mas›, sebebi ne olursa olsun, anne karn›nda anormal seviyelerdeki androjen etkisine ba¤l›d›r. Kolesterolden kortizol sentezi için gerekli olan enzimlerden birisinin eksikli¤i (s›kl›kla 21-hidroksilaz (%90),
11-beta hidroksilaz (%5)) negatif feed-back ile düzenlenen ACTH sekresyonunda art›fla neden olur. Bu durum
prekursor hormonlar›n art›fl› ve androjen sentezine do¤ru
sapmalar›yla adrenal hiperplaziye neden olur (CAH;konjenital adrenal hiperplazi) (7).
Anneden kaynaklanan androjen yüksekli¤i difli fetusta
virilizasyona neden olur. Bu tür virilizasyon nedenleri aras›nda gebelik luteomas›, arenoblastom, androjen sentezleyen adrenal tümör, over kaynakl› stromal tümörler ve Krukenberg tümörü bulunur. Annenin androjen, progestagen,
danazol, stilbesterol ya da benzeri ilaçlar› almas› da posterior labial füzyona, kliteromegaliye neden olabilir (8).
Kromozom ve gonad kusurlar›
Normal karyotipe sahip çocuklarda gonadal farkl›laflma
kusurlar›na (gonadal disgenezi) ba¤l› olan cinsel geliflim
kusurlar› yan›nda, anormal karyotip ile birlikte gonadal
disgenezi görülebilir. Farkl› karyotip (46,XY/45,XO,
46,XY/46,XX, 47,XXY,45,XO, XYY, XXY vd) yap›lar› ile
miks gonadal disgenezi, seminifer tübül disgenezisi (Kli-
243
‹NFERT‹L‹TE
enefelter sendromu) karfl›m›za ç›kabilir. Gonadal disgenezi sendromlar› böbrek ve adrenal dokular›n disgenezisi ile
birlikte seyredebilir. WT-1 (Wilms’ tumor suppressor gene) geni gonad ve böbrek oluflumunu, SF-1 (steroidogenic factor 1) ve DAX-1 (duplicated protein in adrenal
hypoplasia congenita on the X chromosome) genleri ise
gonad ve adrenal doku oluflumunu sa¤lar. Bu genlerin
mutasyonu ile Müller ve Wolf kanallar›n›n anormal geliflimi, böbrek ve adrenal doku patolojilerini içeren Frasier
sendromu, Denys-Drash sendromu ve Wilms’ tümörü ortaya ç›kar. Her iki gonad yap›s›n›n da bulundu¤u (ovotestiküler DSD) hastalar s›kl›kla 46,XX karyotipine sahiptir (9).
Gonadal farkl›laflmay› ilgilendiren genetik sorunlar yan›nda, s›kl›kla çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya ç›kan erkek üreme sistemi sorunlar› son 50 y›lda giderek art›fl
göstermektedir. Bu konuda yap›lan epidemiyolojik çal›flmalarda, testis kanseri, hipospadyas, inmemifl testis ve
düflük sperm say›s› gibi sorunlar›n, “testiküler disgenezi
sendromu;TDS” bafll›¤› alt›nda irdelenebilece¤i belirtilmektedir (10).
Cinsel geliflim kusurlar›nda tan› metodlar›
Çok önemli olan fizik muayene bulgular› d›fl›nda serum
elektrolit ve steroid öncüleri de¤erlendirilmelidir. Do¤um
stresine ba¤l› olarak yükselmeleri sebebiyle yanl›fl pozitif
sonuç elde etmemek için 17-hidroksiprogesteron, pregnenolon de¤erlerine do¤umdan 3-4 gün sonra bak›lmal›d›r. Karyotip analizi yap›lmal›, daha ayr›nt›l› olarak androjen reseptör mutasyonu, MIF, 5 alfa reduktaz tip-2 enzimi
ve testis geliflimi ile ilgili olan genlere bak›lmal›d›r. Adrenal ve gonadal aks› de¤erlendirmek için serum gonadotropin, testosteron ve dihidrotestosteron seviyeleri bilgi
verir.
Radyolojik tan› metodlar› aras›nda ultrasonografi,
manyetik rezonans (MR) tetkikleri ile internal genital yap›lar› de¤erlendirmek mümkündür. Retrograd genitogram
ile ürogenital sinus-vajen anatomisi de¤erlendirilebilir. En
güvenilir tan› yöntemi ise yukar›daki tetkiklere ek olarak
endoskopi ile ürogenital sinus-vajen anatomisinin de¤erlendirilmesidir (11).
Cinsel geliflim kusurlar›nda medikal tedavi
Cinsel geliflim kusuru olan hastalarda hormon replas-
244
Derleme
man tedavisi çeflitli flekillerde yap›labilir. Erkek çocuklarda
intramuskuler, oral, transdermal, bukkal ya da implant
fleklinde testosterone, k›z çocuklar›nda ise farkl› östradiol
formlar› ya da birleflik östradiol formlar› günlük ya da depo dozlar›nda uygulanabilir. Cinsel geliflim kusurlu hastalar›n tedavisinde önemli bir konu kemik geliflimidir. Konjenital adrenal hiperplazili yenido¤anlarda tedavi glukokortikoid ve mineralokortikoid replasman›n› içerir. Tedavide amaç kortizol yetersizli¤ini düzeltmekle beraber, androjen seviyelerini yafla göre normal s›n›rlar›nda tutmakt›r. Uygun replasman yap›lmad›¤›nda kemik yafl›n›n h›zla
büyümesi, erken puberte bulgular›yla beraber boy k›sal›¤›
görülür.
Cinsel geliflim kusurlar›nda cerrahi tedavi
Cinsel geliflim kusurlar›nda cerrahi tedavi en uygun zamanda, ailenin (gerekirse çocu¤un) ayr›nt›l› flekilde bilgilendirilmesi ve onay› ile yap›lmal›d›r. Penis boyutlar› (korporal yap› uzunlu¤u ve kal›nl›¤›), meatal lokalizasyon,
chordee varl›¤› dikkatli bir flekilde ölçülmelidir (12).
Normal genetik yap› ve cinsel kimli¤in erkek yönünde
geliflece¤i kesin olan (izole hipospadyas) olgularda s›kl›kla ilk 2 yafl içerisinde üretroplasti, varsa Müller kanal› art›klar›n›n eksizyonu yap›lmal›d›r. Karmafl›k cinsel geliflim
kusuru olan hastalarda cerrahiden önce mutlaka pediatrik
endokrinoloji, genetik, ve psikolojik de¤erlendirme yap›lmal›d›r. Üretroplasti tek ya da çift seansl›, tubularize adac›k (prepusyal) flebi, üretral pla¤›n korunmas›yla ya da öncelikle chordee eksizyonu sonras›nda üretroplasti fleklinde
de¤iflik operasyon teknikleri ile gerçeklefltirilebilir (13-15).
Gonad biyopsisi ve/veya gonad eksizyonunun yap›laca¤› olgular, operasyon s›ras›nda frozen ile de¤erlendirilmelidir. Androjen duyars›zl›¤› sendromlar›nda testislerin
ç›kart›lmas› puberte sonras›na ertelenebilir. Her iki gonadal
dokunun ayn› organda bulunmas› (ovotestis) durumunda
polar yerleflim düflünülerek, biyopsinin karpuz dilimi fleklinde al›nmas› gereklidir. Testis protezi gerektiren olgulara,
talep edildi¤inde puberte öncesi protez tak›labilir.
Konjenital adrenal hiperplazili k›z çocuklar›nda introitusun adet kanamas› için yeterli aç›kl›kta olmas›, üriner
sistem enfeksiyonun engellenmesi için genitoplasti (vajenoplasti, urogenital sinus rekonstruksiyonu) gerekebilir.
Özellikle ürogenital sinus ve kliteromegali ile seyreden
konjenital adrenal hiperplazili hastalarda operasyona kli-
‹NFERT‹L‹TE
Derleme
teroplasti eklenir. Bu operasyonlar yenido¤an döneminde
yap›labilece¤i gibi, (fonksiyonel kusur yoksa) genç-eriflkin
yafllara da ertelenebilir (16). Yaln›zca estetik kayg› nedeniyle kliteroplasti yap›lmamal›d›r. Vajen hipoplazisi ya da
agenezisi bulunan hastalara, genç-eriflkin döneminde tam
bilgilendirme (informed consent) yap›larak replasman cerrahisi uygulanabilir. Vajen dilatasyonu gerektirebilecek bu
tür ameliyatlar, olumsuz psikolojik etkileri sebebiyle daha
erken yafllarda yap›lmamal›d›r.
Cinsiyetin ve cinsel kimli¤in belirlenmesi
"Sa¤l›kl› cinsel geliflim, d›fl genital (cinsel) organ yap›s› ile yak›n iliflkilidir!" düflüncesi, yak›n zamana kadar oldukça kabul gördü. Bu nedenle, cinsel geliflim kusuru olan
hastalarda, cinsel organ yap›s› temel al›narak cinsel kimlik
belirlendi ve operasyonlar yap›ld›. Bu operasyonlar›n baz›lar›nda penis yerine vajen oluflturulmas›n›n daha kolay
oldu¤u gerekçesi, cinsiyetin belirlenmesinde tercih sebebi olmufltur (17).
Yak›n zamanda yap›lan çal›flmalar, cinsel organ yap›s›
yan›nda, genetik ve hormonal (androjen) faktörlerin de
cinsel kimli¤in oluflumunda önemli rol ald›¤›n› göstermektedir. Cinsel geliflim kusurlu hastalar›n uzun süreli takiplerinden elde edilen bilgiler, cinsiyeti belirleyen en
önemli faktörün beyin oldu¤unu göstermektedir. S›çan
beyninde, erkek ve difli cinsiyetlerine özgü 54 farkl› gen
tespit edilmifltir. Beyindeki baz› hedef hücrelerde testosteronun ve testosteronun aromatizasyonuyla ortaya ç›kan
östrojenin etkisiyle beyinin cinsel yönden genital bölgeden daha önce farkl›laflt›¤› belirtilmektedir (18-20).
"Gerçek" ya da "optimum" cinsiyetin belirlenmesi uzun
sürebilir. Tan› için gereken tetkikler olabildi¤ince h›zl› gerçeklefltirilmelidir. Erken tan› ve cinsiyetin erken belirlenmesi (bebe¤e isim verilmesi, nüfusa kaydedilmesi, k›yafet
seçimi vb), belirsizli¤in ve aile üzerindeki sosyal bask›n›n
bir an önce sona ermesini sa¤lar, cerrahi müdahale gere-
kiyorsa, operasyon zaman›n›n belirlenmesi aileyi rahatlat›r. Cerrahi giriflim, hastan›n cinsel ve psikososyal büyüme-geliflmesinin belirsizlik içerisinde b›rak›lmamas›, stabil
cinsel kimlik gelifliminin sa¤lanmas› aç›s›ndan faydal›d›r.
Ancak, özellikle büyük anatomik de¤iflikliklerin yap›ld›¤›
ve baflar›s›z kal›nan cerrahi giriflimlerin hasta üzerindeki
olumsuz etkileri, etik sorunlar› da beraberinde getirir (2123). Reflit olmayan hastada cinsel organ cerrahisi ve cinsel kimli¤in belirlenmesi, "hastan›n kendisinin onay› al›nacak kadar beklenebilir mi?" sorusunu ortaya ç›karm›flt›r.
Birçok klinisyen, cinsel geliflim kusuru olan çocuklar›n aileleri taraf›ndan reddedilebilece¤i ya da akranlar› aras›nda
alay konusu olabilece¤i düflüncesi ile bu ameliyatlar›n
mümkün oldu¤unca erken yap›lmas›n› önerir. Di¤er taraftan ise, bu tür ameliyatlar› geçirmifl hastalardan oluflan
destek gruplar› (ISNA; www.isna.org, AISSG; www.medhelp.org/www.ais, UKIA; www.ukia.co.uk, XY-frauen;www.xy-frauen.de vd), cinsiyeti belirlemeye ya da de¤ifltirmeye yönelik her türlü cerrahi müdahaleyi reddederek, cinsel kimlik tercihinin hastan›n kendisi taraf›ndan yap›lmas› gerekti¤ini savunmaktad›r. Her iki farkl› yaklafl›m›n
ortas›nda ise, geçirmifl olduklar› ameliyatlardan memnun,
"cinsel kimlik" problemi olmayan birçok hasta vard›r. Yak›n
zamanda al›nan bir insan haklar› komisyon karar›nda ("San
Fransisco Human Rights Commission"-May›s 2005), cinsel
geliflim kusuru gösteren hastalarda t›bbi gerekçeler (tümör riski, kas›k f›t›¤›, s›k üriner enfeksiyon gibi hayat› tehdit edebilecek nedenler) olmaks›z›n vücut görüntüsü ve
cinsel kimli¤in uyumu amac›yla yap›labilecek tüm estetik
ameliyatlar›n yenido¤an döneminde yap›lmas›n›n insan
haklar›na ayk›r› oldu¤u bildirilmifltir.
Sonuç olarak, cinsel geliflim kusuru gösteren her hasta, kendi özellikleri ile multidisipliner bir yaklafl›mla ayr›nt›l› olarak de¤erlendirilmeli, hasta haklar› gözard› edilmeden, cinsiyet hiyerarflisi yaratmadan genital yap›n›n korunmas› ve cinsel kimli¤in geliflmesine yard›mc› olunmas› amaçlanmal›d›r.
Kaynaklar:
1.
2.
Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, LWPES/ESPE Consensus Group:
Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis
Child 2006; 91:554563.
Jost A. Recherches sur la differeciation sexuelle de l’embryon de lapin.
III.Role des gonads foetales dans la differenciation sexuelle somatique.
Arch Anat Microsc Morph Exp 1947; 36:271-315.
3.
4.
5.
MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N
Engl J Med 2004; 350:367-378.
Park SY, Jameson JL. Minireview:transcriptional regulation of gonadal
development and differentiation. Endocrinology 2005; 146:1035-1042.
Slowikowska-Hilczer J, Romer TE, Kula K. Neoplastic potential of germ
cells in relation to disturbances of gonadal organogenesis and changes
in karyotype. J Andrology 2003; 24(2):270-278.
245
‹NFERT‹L‹TE
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Paris F, Jeandel C, Servant N, Sultan C. Increased serum estrogenic
activity in three newborns with ambiguous genitalia: A potential consequence of prenatal exposure to environmental endocrine disruptors.
Environmental Research 2006; 100:39-43.
Speiser PW: Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase
deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:31-59.
Warmann S, Roth C, Gluer S,Fuchs J. Congenital adrenal hyperplasia
associated with maternal pregnancy luteoma and the Antley-Bixler
syndrome. J Pediatr Surg 2000; 35:528-530.
MacLaughlin DT, Donahoe PK. Mechanisms of Disease: Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004; 350:367-378.
Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis
syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16:972-978.
Hiort O, Reinecke S, Thyen U, Jurgensen M, Holterhus PM, Schon D,
Richter-Appelt H. Puberty in disorders of somatosexual differentiation.
J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16 Suppl 2:297-306.
Özbey H, Temiz A, Salman T: Point of technique: A simple method for
measurement of penile length in newborns and infants. BJU Int 1999;
84:1093
Snodgrass W. Tubularized incised plate urethroplasty for distal
hypospadias. J Urol 1994; 151: 464-469.
Elder JS, Duckett JW, Snyder HM. Onlay island flap in the repair of mid
and distal hypospadias with chordee. J Urol 1987; 138: 376-379.
246
Derleme
15. Bracka A. Hypospadias repair: The two-stage alternative. Br J Urol 1995;
76: 31-41
16. Ozbey H, Darendeliler F, Kayserili H, Korkmazlar Ü, Salman T. Gender
assignment in female congenital adrenal hyperplasia: a difficult experience. BJU Int 2004; 94:388-91
17. Diamond M, Sigmundson HK. Sex reassignment at birth. Long-term
review and clinical implications. Arch Pediatr Adolesc Med 1997;
151:298-304.
18. Bocklandt S, Vilain E. Sex differences in brain and behavior: hormones
versus genes. Adv Genet 2007; 59:245-266
19. Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet
MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Direct regulation of
adult brain function by the male-specific factor SRY. Curr Biol 2006;
16(4):415-420
20. Dewing P, Shi T, Horvath S, Vilain E. Sexually dimorphic gene expression
in mouse brain precedes gonadal differentiation. Brain Res Mol Brain
Res 2003; 118(1-2):82-90
21. Reiner WG. Gender identity and sex-of-rearing in children with disorders of sexual differentiation. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18(6):
549-533
22. Kipnis K, Diamond M. Pediatric ethics and the surgical assignment of
sex. The Journal of Clinical Ethics 1998; 9:398-410
23. Rationale for gender assignment. Meyer-Bahlburg HFL. The
Endocrinologist 2003; 13:224-226