251-257 Bir yavaß Salİnİmlİ

Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı
Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium)
Farmakokinetiği, Etkinliği ve
Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan
Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması
Nurdan KÖKTÜRK*, F. Sema PAKER*, Türkan TATLICIOĞLU*
* Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Bu çalışmada, tek doz teofilin monohidratın farmakokinetiği, klinik etkinliği ve tolerabilitesi değerlendirilmiş, bulgular günde 2 doz verilen teofilin ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan 25 hasta dahil edilmiştir.
Hastalar iki gruba ayrılarak, 15 kişiden oluşan bir gruba 10 mg/kg tek doz oral teofilin monohidrat (xanthium), 10 kişiden
oluşan diğer gruba ise 10 mg/kg teofilin (talotren) 2 doz olarak idame tedavisi amacıyla verildi. Tüm hastaların oral teofilin başlandığı tarihte ve 28. günde fizik muayene bulguları (FMB), solunum fonksiyon testleri (SFT) değerlendirildi. İlaç farmakokinetiğini değerlendirmek için, 7. gün ilaç alımından hemen önce ve sonrasında 4, 8, 16, 20 ve 24. saatlerde kan teofilin düzeyleri elde edildi. Yedinci gün kan teofilinin maksimum ve minimum konsantrasyonları (Cmax, Cmin), Cmax'ın
elde edildiği zaman (Tmax) ve % fluktuasyon (Cmax-Cmin/Cmin X 100) hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde hastalar ilaç yan
etkileri açısından değerlendirildi. Xanthium verilen grupta 7. gün ortalama Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/mL, Cmin: 5.0 ± 0.7 µg/mL,
24 saatlik % fluktuasyon: 235.6 ± 201.2; talotren verilen grupta 7. gün ortalama Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/mL, Cmin: 6.7
± 2.3 µg/mL, 12 saatlik (T0-T12) % fluktuasyon: 53.9 ± 64.8 olarak elde edildi. İki grup arasında % fluktuasyona ait fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p < 0.01). İki grup arasında 1. ve 28. gün FMB ve SFT bulguları açısından istatistiksel açıdan
anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05). Her iki grupta da ilaçlar iyi tolere edildi ve ilaç kesmeyi gerektirecek ciddi bir yan etki görülmedi. Sonuç olarak; günde 2 doz verilen teofilinin (talotren), teofilin monohidrata (xanthium) göre daha stabil kan teofilin düzeyleri sağladığı ancak etkinlik ve tolerabilite açısından iki preparatın birbirine bir üstünlüğü olmadığı ortaya konmuştur.
Anahtar Kelimeler: Teofilin, farmakokinetik, etkinlik.
SUMMARY
A Comparison of Pharmacokinetics, Efficacy and Tolerance: An Ultra-Sustained Release Theophylline,
Theophylline Monohydrate “Xanthium” vs Theophylline “Talotren”
This study aimed to evaluate pharmacokinetics, efficacy and tolerance of theophylline monohydrate “xanthium” in comparison to theophylline “talotren”. Twenty five patients with chronic obstructive pulmonary disease enrolled in the study.
Fifteen patients included in the group of xanthium were treated with 10 mg/kg theophylline once a day where as 10 pati-
251
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği,
Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması
ents included in the group of talotren were treated with theophylline twice a day. Clinical examination and pulmonary
function testing were performed on the first and 28th days of the treatment. Plasma theophylline levels were assayed on
the 7th day in 4 hour intervals to obtain the peak plasma levels (Cmax), the minimum plasma levels (Cmin) and, % fluctuations (Cmax-Cmin/Cmin X 100). Side effects were questioned on day 7 and day 28. In the group with xanthium; mean
dose was 680 ± 126, mean plasma theophylline level was 10.6 ± 3.2 µg/mL. Mean Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/mL, Cmin: 5.0 ±
0.7 µg/mL, mean 24 hour % fluctuation: 235.6 ± 201.2. In the group with talotren; mean dose was 650 ± 52.7 and, mean
plasma theophylline level was 8.9±2.5 µg/mL. Mean Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/mL, Cmin (T0-T12): 6.7 ± 2.3 µg/mL, mean 12 hour (T0-T12) % fluctuation: 53.9 ± 64.8. % fluctuation rates were statistically significant between two groups (p<
0.01). Physical examination findings and pulmonary function testing were not statistically different in two groups. No severe side effects have occured in either group. These results indicate that talotren (bid) provides more stable plasma levels
than xanthium (once a day). There is no advantage of one to the other in terms of efficacy and tolerance.
Key Words: Theophylline, pharmacokinetics, efficacy.
çalışma dışı bırakılmıştır. Bütün hastaların sigara öyküleri ve alkol kullanımlarına ilişkin veriler
kaydedilmiş, çalışmanın yapıldığı bir aylık dönemde hastaların karbonhidrat ve proteinden
dengeli beslenmelerine ve aşırı çay, kahve, çikolata gibi besinlerin tüketiminin azaltılmasına dikkat edilmiştir.
Teofilin grubu bronkodilatatörler; kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde 50
yılı aşkın bir süredir en sık kullanılan farmakolojik ajanlardır. Bronkodilatatör etkilerinin yanında
katekolamin salınımını arttırıcı, diürez yapıcı, diyafragma ve solunum kaslarını güçlendirici etkileri ve antiinflamatuvar etkilerinden de yararlanılmaktadır (1-3).
Tüm hastalara teofilin infüzyonu (0.5 mg/kg/saat) dahil bronkodilatatör, antibiyotik ve steroid
ile akut atak tedavisi uygulanıp, stabil hale gelen
hastalara iki gruba ayrılarak; 15 kişiden oluşan
1. gruba 10 mg/kg’lık tek doz oral olarak teofilin monohidrat (xanthium), 10 kişiden oluşan diğer gruba ise 10 mg/kg 2 doz olarak teofilin (talotren) başlanıldı. Kan teofilin düzeyi 5-15
µg/mL arasında tutulacak şekilde doz ayarlaması yapıldı. Tüm hastaların oral teofilin başlandığı
tarihte (1. gün) ve 28. günde fizik muayene bulguları (solunum sayısı/dakika, nabız/dakika, akciğer dinleme bulguları “solunum seslerinde
azalma, ral, ronküs”), solunum fonksiyon testleri
FEV1 (L beklenenin %’si olarak), FEV1/FVC
(beklenenin %’si olarak) değerlendirilmeye alındı. Solunum fonksiyon testleri “Sensor Medics
Vmax 20 Spirometre” cihazı kullanılarak ölçüldü. Beklenenin %’sinin hesaplanmasında “European Coal and Steel” referans değerleri kullanıldı (5). Testler burun kapalı olarak oturur pozisyonda en az 3 kez tekrarlandı ve en iyi ölçüm
değeri kullanıldı. İlaç etkinliğini ve 24 saat kan
konsantrasyon düzeylerinin saptanması için oral
teofilinin başlandığı 1. gün ve takiben 3, 5, 7 ve
28. günlerde xanthium grubunda, ilaç alımının
12. saatinde, talotren grubunda ise 6-8. saatlerde kan teofilin düzeyleri radioimmünassay (RIA)
metodu ile saptandı. Yedinci gün ilaç alımından
Teofilin grubu ilaçların tedavi aralıklarının dar olması ve kan konsantrasyonlarının bireyler arası
büyük farklılıklar göstermesi klinik kullanımda
zorluklara neden olmaktadır. Bu nedenle teofilin
tedavisi başlanan hastaların kan teofilin düzeylerinin çok yakından monitörize edilerek takip edilmesi gereği doğmaktadır. Son yıllarda yavaş salınımlı teofilinlerin kullanıma sunulması, ilaca
bağlı bu olumsuzlukları azaltmıştır. Çok yavaş
salınımlı teofilin preparatlarının da, günde tek
doz kullanımının 24 saat süreyle yeterli kan teofilin konsantrasyonları sağladığı gösterilmiştir (4).
Bu çalışmada; bir yavaş salınımlı teofilin preparatı olan teofilin monohidratın (xanthium) farmakokinetiği, etkinliği ve tolerabilitesinin değerlendirilmesi ve bulguların günde 2 doz verilen teofilin (talotren) ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOD
Çalışmaya infeksiyöz orjinli KOAH akut atağı
nedeniyle kliniğimize kabul edilen ve yaşları 45
ile 77 arasında değişen 25 hasta dahil edilmiştir.
KOAH akut atağı tanısı Toraks Derneği KOAH
Tanı ve Tedavi Rehberi kriterlerine dayanılarak
konulmuştur (1). Ciddi metabolik, kardiyak, hepatik, renal sorunları olan hastalar, hipertroidi,
epilepsi, ciddi aritmi, ciddi hipertansiyon ve ülser öyküsü olanlar, gebeler ve emziren kadınlar
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
252
Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T.
testi kullanıldı. Bütün testlerde p< 0.05 olması
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Ortalamalar, ortalama ± standart deviasyon olarak ifade edildi.
hemen önce (0. saat) ve sonrasında 4, 8, 12, 16,
20 ve 24. saatlerde teofilin düzeyleri tespit edildi. İlaç etkinliğinin farmakokinetik belirleyicileri
olarak serum teofilinin maksimum ve minimum
konsantrasyonu (Cmax ve Cmin), maksimum
konsantrasyonun elde edildiği zaman (Tmax) ve %
fluktuasyon (% swing= Cmax-Cmin/Cmin x 100)
hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde ilaç tolerabilitesi, yan etkilere ilişkin semptomların (gastrointestinal sisteme ait semptomlar “bulantı, kusma”, kardiyovasküler sisteme ait semptomlar
“çarpıntı, terleme” ve nörolojik sisteme ait
semptomlar “titreme, sinirlilik hali, bayılma, nöbet geçirme”) sorgulanması ile değerlendirildi.
Semptomlar “var” ya da “yok” olarak kaydedildi.
BULGULAR
Her iki grubun hasta karakteristikleri ve solunum
fonksiyon testi bulguları Tablo 1’de özetlenmiştir. Her iki grupta tüm hastalar erkektir. Hiçbir
hasta aktif sigara içicisi değildir. Hastaların yaş
ortalamaları xanthium grubunda 61 ± 10 (45-77)
iken, talotren grubunda 58 ± 9 (46-74)’dur. Her
iki grupta yaş, kilo, boy ortalamaları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir
(p> 0.05). Birinci ve 28. gün fizik muayene bulguları (FMB) grupların kendi içerisinde günlere
göre ve gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır
(p> 0.05). Xanthium grubunda 1. gün ortalama
FEV1 (beklenenin %’si olarak) 43.9 ± 17. 0 ortalama bronkodilatatör yanıt 7.1 ± 4.2, FEV1/FVC
(beklenenin %’si olarak) 54.5 ± 15.0 iken, talotren grubunda sırasıyla 36.0 ± 20.2, 6.9 ± 3.8 ve
43.7 ± 13.6 olarak saptanmıştır. Ortalamalar
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Xanthium grubunda 28. güne ait
ortalama FEV1 (beklenenin %’si olarak) 47.2 ±
18.9, FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) 59.3 ±
16.2 iken, talotren grubunda sırasıyla 34.7 ±
15.1 ve 47.7 ± 12.4 olarak saptanmıştır. Her iki
İstatistiksel Analiz
Veriler önceden hazırlanarak hasta formlarına
kodlanarak kaydedildikten sonra “SPSS for Windows Release 10.01 (1999)” ortamında bilgisayara kaydedildi. Her iki grubun ölçümle belirlenmiş karakterleri açısından aralarında fark olup
olmadığı parametrik veriler için student’s t-testi,
nonparametrik veriler için Mann-Whitney U testi, bağımlı örneklerde 2 farklı zamandaki ölçümler için bağımlı örneklerde student’s t-testi, 3 ve
daha çok zamandaki ölçümler için tekrarlanan
ölçümlü varyans analiz testi yapıldı. Çapraz tablolarda 2 x 2 düzeninde beklenen frekans 5’ten
küçük olduğu durumlarda Fischer kesin Ki-kare
Tablo 1. İlaç gruplarında hastalara ait fizik karakteristikler ve solunum fonksiyon testlerine ait ortalamalar.
Xanthium
(n= 15)
Talotren
(n= 10)
p
61 ± 10
58 ± 9
0.4
Boy (cm)
168.7 ± 6.6
167.3 ± 4.5
0.5
Kilo (kg)
71.1 ± 10.1
65.5 ± 8.7
0.1
Yaş
FEV1 (L)
-
-
Birinci gün
1.5 ± 0.5
0.9 ± 0.4
Yirmisekizinci gün
1.6 ± 0.7
1.0 ± 0.4
FEV1 (beklenenin %’si olarak)
Birinci gün
43.9 ± 17.0
36.0 ± 20.2
0.3
Yirmisekizinci gün
47.2 ± 18.9
34.7 ± 15.1
0.1
Birinci gün
54.5 ± 15.0
43.7 ± 13.6
0.08
Yirmisekizinci gün
59.3 ± 16.2
47.7 ± 12.4
0.07
FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak)
253
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği,
Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması
70.5 ± 58.8’dir. Xanthium grubu ile talotren grubuna ait T0-T12 ve T12-24 % fluktuasyon değerleri istatistiksel olarak karşılaştırıldığında
gruplar arasındaki fark anlamlıdır (p< 0.01). Bu
bulgular günde 2 doz verilen talotrenin oluşturduğu kan düzeylerinin, xanthiuma göre daha az
dalgalanma gösterdiğini ortaya koymuştur.
grupta da 1. gün 28. güne ait solunum fonksiyon
testleri kendi içlerinde karşılaştırılmış ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.
(p> 0.05).
Bu bulgular, her iki grupta kullanılan ilaçların tedavinin değerlendirildiği 1 aylık periyodda solunum fonksiyon testi parametreleri ve FMB üzerindeki etkileri açısından birbirlerinden farklı olmadığını ortaya koymuştur.
Tolerans değerlendirmesi ilaçlara bağlı oluşabilecek yan etkilerin sorgulanması ile yapılmıştır.
Talotren grubunda sadece 1 hastada gastrointestinal sisteme ait semptomlar belirirken, xanthium grubunda 2 hastada gastrointestinal, 3
hastada kardiyovasküler sisteme ait yan etkiler
ortaya çıkmıştır. Hiçbir hastada tedaviyi kesmeyi
gerektirecek düzeyde ciddi yan etki ortaya çıkmamıştır. Bu bulgularla her iki grup ilacın da yüksek tolerabilitesinin olduğu sonucuna varılmıştır.
Birinci, 3. ve 5. günlere ait hastalara verilen ortalama teofilin dozları ve ölçülen kan teofilin düzeyleri Tablo 2’de verilmiştir. Buna göre her iki
grupta da ortalama 650 mg/gün dozda kullanılan ilaç yaklaşık 10 µg/mL kan konsantrasyonu
sağlamaktadır. Hiçbir hastada 15 µg/mL’lik kan
düzeyi aşılmamış ve de 5 µg/mL’nin altına inilmemiştir. Her iki gruptaki ilaç dozlamasına ilişkin verilerde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p> 0.05).
TARTIŞMA
Teofilin tedavisinde amaç, kan teofilin düzeylerini 5-15 µg/mL arasında tutmaktır. Bunu yaparken ilaç kan düzeylerinde mümkün olduğunca
az dalgalanma sağlamak başlıca prensiplerdendir. Bu nedenle tedaviyi planlayan hekimin ilaç
absorbsiyon ve eliminasyon hızlarını da dikkate
alarak ilacı uygun doz ve aralıklarla vermesi gereklidir. Seçilecek rejimin uygun rejim olduğunu
söylemek için ilaç kan konsantrasyonlarındaki
dalgalanmanın %100’ün altında olması gereklidir. Bu durum, o ilacın o süre boyunca sürekli
olarak etkin kan düzeylerini sağladığının farmakokinetik bir göstergesidir. Eğer bu değer
%100’den büyük ise ilacın bölünmüş dozlarda
verilmesi daha uygun demektir (6). Öte yandan
ilaç farmakokinetiğinin hastalar arası klerens ve
Her iki grubun 7. güne ait 4’er saatlik aralarla
alınan kan teofilin düzeyleri Şekil 1’de verilmiştir. Xanthium grubunda ortalama Tmax saat
13:30’da gerçekleşirken, talotren grubunda
11:30 olarak saptanmıştır. Ortalama Cmax
xanthium grubunda 15.6 ± 8.3 iken, talotren
grubunda T0-T12 periyodu için 9.6 ± 2.9 ve ortalama Cmin xanthium grubunda 5.0 ± 0.7 iken,
talotren grubunda T0-T12 periyodu için 6.7 ±
2.3’tür. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Xanthium grubunda 24 saatlik ortalama % fluktuasyon 235.6 ± 201.2 iken, talotren grubunda
12 saatlik ortalama % fluktuasyon T0-T12 periyodunda 53.9 ± 64.8, T12-T24 periyodunda
Tablo 2. İlaç gruplarında günlere göre ortalama kan teofilin düzeyleri ve verilen teofilin dozları.
Xanthium
(n= 15)
Talotren
(n= 10)
p
Birinci gün kan teofilin düzeyi (µg/mL)
9.3 ± 2.6
8.1 ± 3.5
0.3
Birinci gün ilaç dozu (mg)
693 ± 103
650 ± 52.7
0.3
Üçüncü gün kan teofilin düzeyi (µg/mL)
10.6 ± 3.2
8.8 ± 2.5
0.1
Üçüncü gün ilaç dozu (mg)
680 ± 126
650 ± 52.7
0.4
Beşinci gün kan teofilin düzeyi (µg/mL)
Beşinci gün ilaç dozu (mg)
9.8 ± 3.3
11.3 ± 1.8
0.2
666 ± 12.3
650 ± 52.7
0.7
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
254
Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T.
12
Kan teofilin düzeyleri (µg/mL)
10
8
6
4
Talotren
Xanthium
2
0
T
22
T4
2
T8
6
T12
10
T16
14
T20
18
T24
22
Zaman (saat)
Şekil 1. Yedinci güne ait 4 saat ara ile elde edilmiş kan teofilin düzeyleri.
riyodundaki pik artışı saat 06:00’ya denk gelmekte ve saat 10:00’a dek bir düşüş izlenmektedir. Bu bulgularla xanthium grubunda gece kan
düzeylerinin uzun bir süre boyunca stabilliğini
koruduğu söylenebilir. Literatürde, çok yavaş salınımlı teofilin preparatlarının özellikle gece
semptomlarını kontrol altına almada gece kan
düzeyinde sağladıkları bu stabillik nedeniyle başarılı oldukları, noktürnal oksijen desatürasyonu
üzerine olumlu etkilerde bulundukları ve solunum
fonksiyon testlerinde iyileşmeye neden olduklarına ilişkin veriler mevcuttur (12-15). Biz bu çalışmada gece kan düzeylerinin fonksiyonel parametreler üzerine etkilerini araştırma dışı bıraktık.
absorbsiyon farklılıklarından kaynaklanan değişkenliği, ilaçlarla birlikte alınan yiyeceklerin
farmakokinetik üzerindeki etkileri, yiyecek kompozisyonunun yarattığı etkiler, eş zamanlı alınan
diğer medikasyonların etkileri ve hatta farklı ilaç
lotlarıyla bile farklı sonuçlara ulaşılabileceği
mutlaka akılda tutulmalıdır (6-8).
Biz bu çalışmada günde tek doz verilen çok yavaş salınımlı bir teofilin preparatı olan xanthium
ile günde 2 doz verilen talotreni farmakokinetik
parametreler açısından karşılaştırdık. Sonuç olarak, her iki ilacın da ortalama 650 mg/gün dozlarda istenen etkin kan konsantrasyonunu sağladığı ve sınır değerler içinde tuttuğu gözlendi. Bu
açıdan ilaçlardan birinin diğerine bir üstünlüğü
saptanmadı. Bu bulgular literatürdeki benzer çalışmalarla uyumlu idi (9-11). Yine Şekil 1’den
anlaşılacağı üzere, her iki ilacın da Tmax değerleri benzerdir ve de gündüz saatlerine denk gelmektedir. Xanthium grubunda ilaç kan düzeyleri
ilk 4 saatlik periyodda ilk pikini yapmakta ve 10
µg/mL düzeylere ulaşmaktadır. Daha sonra gündüz 12 civarında hafif bir artış daha göstererek,
Tmax’a ulaşmakta ve sonra da düşüşe geçmektedir. Talotren grubunda farklı olarak, T0-T12 pe-
Bu çalışmada kullanılan farmakokinetik parametrelerden biri de 24 saatlik ve 12’şer saatlik %
fluktuasyondur. Xanthium grubunda ortalama
24 saatlik % fluktuasyon %100’ün üzerindedir.
Literatürdeki büyük serilerde örneğin, Mairesse
ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, xanthium ile %100’ün altında fluktuasyon değerleri
elde edilmiş ve 43 hastanın sadece 8’i hızlı metabolize ediciler grubuna dahil edilmiştir (4). Bizim çalışmamızda ise 15 hastanın 6’sında %
fluktuasyon %100’ün üzerindedir. Bu olgulardan
255
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği,
Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması
sorgulanması ile değerlendirilmiştir. İstatistiksel
analiz yapılamamış olmakla beraber her iki ilacın da iyi tolere edildiği ve ciddi yan etkilere neden olmadıkları sonucuna varılmıştır. Hiçbir hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda
kalmamıştır. Bulgularımız Reider ve arkadaşlarının 3035 hastalık geniş serilerinde elde ettikleri
verilerle uyumludur (20).
sadece 2’si eş zamanlı makrolid grubu antibiyotik kullanmaktadır. Buradan çıkan sonuç, xanthiumun bölünmüş dozlarda verilmesinin daha
uygun olabileceğidir. Unutulmamalıdır ki olgular
arası değişkenlik, metabolizma, renal klerens
farkları, yiyecek alımına ait faktörler ve genetik
faktörler farklı sonuçların doğmasına neden olabilir (6-8,16). Bu çalışmada bu faktörlerin yaratabileceği etkiler değerlendirme dışı bırakılmıştır.
Yine ilginç bir nokta da bu çalışmanın Türk toplumunda yapılmış ilk karşılaştırmalı çalışma olmasıdır. Talotren grubunda hem T0-T12 hem de
T12-T24 dönemlerine ait ortalama % fluktuasyon değerleri %100’ün altındadır ve bu da ilacın
2 dozda verilmesinin uygun bir seçim olduğunu
gösterir. Bu grupta sadece iki hastanın % fluktuasyonu %100’ün üzerinde çıkmıştır. Bizim çalışmamıza benzer bir şekilde Oosterhuis ve arkadaşları, 2 dozda verilen Uni-Dur’un tek dozda
verilenden daha az fluktuasyon sağladığını göstermiştir (17). Bir diğer çalışmada Dockhorn ve
arkadaşları, 2 doz ve tek doz uygulanan uzun etkili preparatların benzer teofilin konsantrasyonları sağladığını ortaya koymuştur (18).
Sonuç olarak; her iki ilaç da yaklaşık 650
mg/gün dozda kullanıldığında istenen kan teofilin düzeylerini sağlamaktadır. Farmakokinetik
parametrelere bakıldığında günde 2 doz verilen
talotren, günde tek doz verilen xanthiuma göre
kan teofilin düzeylerinde daha az dalgalanmaya
neden olmaktadır. Bu bulgu, ilacın bölünmüş
dozlarda verilmesinin uygun olduğunu gösterir.
Xanthiumun tek doz kullanımı %100’ün üzerinde
fluktuasyon yarattığından, ilacın bölünmüş dozlarda kullanımı daha uygun olabilir. İlaçların
fonksiyonel parametreler üzerine ve FMB üzerine yaptıkları etkiler açısından birbirlerine herhangi bir üstünlüğü yoktur. Her iki ilaç da yüksek tolerabiliteye sahiptir.
Bu çalışmada farmakokinetik parametreler dışında her iki grup ilacın solunum fonksiyon testleri üzerine etkileri ve tolerabiliteleri de araştırıldı. Her iki grupta da IV teofilin tedavisi sonrası
elde edilen FEV1 (beklenenin %’si olarak) ve de
FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) değerleri tedavinin 28. günü elde edilen değerlerle istatistiksel açıdan farklı değildi. İki grup birbirleri ile karşılaştırıldıklarında da istatistiksel anlamlı bir
farklılık saptanmadı. Bu bulgular her iki grup ilacın da, hem semptomların gerilemesi hem de
solunum fonksiyon testlerinde büyük hava yollarına ilişkin parametrelerde stabiliteyi devam ettirmekte başarılı olduklarını göstermektedir. Her
iki ilacın da bu konuda birbirlerine herhangi bir
üstünlükleri yoktur. Literatürde günde tek doz
verilen yavaş salınımlı teofilin preparatlarının
astımlılarda diürinal varyasyonu azalttığına ve
KOAH’lılarda “peak flow” ölçümlerinde belirgin
iyileşmeye yol açtığına ilişkin yayınlar vardır
(19,20). Bizim çalışmamızda ilaçların diğer solunum fonksiyon testi parametrelerine olan etkileri değerlendirme dışı bırakılmıştır.
KAYNAKLAR
İlaç tolerabilitesi, hastaların yan etkiler açısından
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257
256
1.
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2000; Ek 2.
2.
Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Antiinflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994; 343: 1006-8.
3.
Fragoso CA, Miller MA. Review of the clinical efficacy of
theophylline in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. American Review of Respiratory Disease 1993; 147: 40-7.
4.
Mairesse M, Dubois A, Maton JP, et al. A multicentre
pharmacokinetic study of once and twice daily dosing
of A new controlled release theophylline. Acta Therapeutica 1991; 17: 95-118.
5.
Quanjer P, Tammeling FJ, Cotes JE, et al. Standardisedlung function testing; lung volumes and forced ventilatory flows. European Respiratory J 1993; 6(Suppl 16): 540.
6.
Hendeles L, Weinberger M. Selection of a slow-release
theophylline product. J Allergy Clinical Immunol 1986;
78: 743-51.
7.
Karim A, Burns T, Janky D, Hurwitz A. Food induced
changes in theophylline absorpsion from controlled-release formulations. Part II. Importance of meal composition
and dosing time relative to meal intake in assessing
changes in absorpsion. Clin Pharmacol Ther 1985; 38:
642-7.
Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T.
8.
Lesko L. Dose dependent kinetics of theophylline. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 723-7.
9.
Cohen B. Comparative bioavailability of two controlledrelease theophylline preparations, Theo-Dur tablets given twice daily and Uniphyl tablets given once daily.
Journal of Asthma 1984; 21: 305-9.
dose of uncoated controlled release theophylline tablets
administration in asthmatic patients. Indian J Chest Dis
Allied Sci 1997; 39: 143-7.
17. Oosterhuis B, Brannan MD, Groen H, et al. Biopharmaceutic characteristics of a new extended-release theophylline formulation (Uni-Dur). Ann Allergy Asthma
Immunol 1995; 75: 157-61.
10. Gonzales MA, Kisicki J, Straughn AB. Pharmacokinetic
comparison of a once-daily and twice-daily theophylline
delivery system. Clin Ther 1994; 16: 686-92.
18. Dockhorn RJ, Cefali EA, Straughn AB. Comparative steady-state bioavailability of Theo-24 and Theo-Dur in healthy men. Ann Allergy 1994; 72: 218-22.
11. Tatsis G, Tsoukalas G, Haviaras A, et al. Bioavailability
of a new sustained-release anhydrous theophylline product. J Int Med Res 1996; 24: 331-9.
19. Arkinstall WW, Atkins ME, Harrison D, Stewart JH. Once daily sustained-release theophylline reduces diurinal
variation in spirometry and symptomalogy in adult
asthmatics. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 316-21.
12. Martin RJ, Pak J. Overnight theophylline concentration
and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;
145: 540-4.
20. Rieder H, Kaplan E, Schneider B, Coffiner M. Theophylline in the treatments of obstructive lung diseases experience with a 24h sustained release preparation in 3035
patients. Acta Therapeutica 1991; 17: 11-21.
13. Helm S, Meltzer SM. Improved control of asthma in the office setting. Am J Med 1988; 85(Suppl 1B): 30-3.
14. Zoratti E, Busse WW. Nighttime asthma symptoms: No
idle threat. J Respir Dis 1990; 11: 137-54.
Yazışma Adresi:
15. Karpel JP, Kotch A, Zinny M, et al. A comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled b agonist, and the combination of all three in patients with
COPD. Chest 1994; 105: 1089-94.
Dr. Nurdan KÖKTÜRK
Kızılırmak Sokak No: 16/10
06640, Kocatepe, ANKARA
e-mail: nurdank@yahoo.com
16. Raj NS, Guleria R, Misra A, Pande JN. Intersubject variability of serum theophylline concentration after single
257
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): 251-257