metabolik kemik hastalıkları tanı ve tedavi kılavuzu

METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI
TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Osteoporoz ve Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır.
2015 - ANKARA
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2015
ISBN: 978-605-4011-21-6
7. Baskı: Mayıs 2015
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
E-posta: president@temd.org.tr
www.temd.org.tr
Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 431 3062
Faks (0312) 431 3602
Baskı
Pelin Ofset Matbaacılık Ltd. Şti.
İvedik O.S.B Matbaacılar Sitesi
1514. Sk. No: 28 Yenimahalle / Ankara
Tel. (0312) 395 25 80
Baskı Tarihi: Mayıs 2015
“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER;
ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”
MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925
SUNUM
Değerli Meslektaşlarım,
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği olarak kuruluşumuzdan bu yana, yapmış olduğumuz
çalışmalarımızda ve dernekçe düzenlediğimiz tüm faaliyetlerimizde, meslektaşlarımıza yararlı
olduğumuz düşüncesiyle hareket etmekteyiz.
Yoğun iş temposu içinde bulunan siz değerli meslektaşlarımız için, tanı ve tedavi rehberleri güncel
literatürü sürekli ve ayrıntılı izlemeniz ve kanıta dayalı verilerin değerlendirilmesiyle ülkemiz
koşullarına da uygun olacak öneriler paketi sunmayı hedeflemiştir. Çalışma şartlarında , her hasta
için ayrılan sürenin kısıtlı olması nedeniyle, bu rehberlere baş vurmak işlerimizi pek çok zaman
kolaylaştırırken, hata riskini de azaltmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin özverili çalışmaları ile
oluşturulan bu rehberler, bütünüyle derneğimiz tarafından, hazırlanmış ve yayınlanmıştır. Gıda ve
ilaç endüstrisi gibi başka bir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
Faydalı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür eder, günlük klinik
uygulamalarınızda bu kılavuzlardan yararlanacağınızı düşündüğümüz siz değerli meslektaşlarımıza
çalışmalarında başarılar dilerim.
Saygılarımla
Prof. Dr. Mustafa Sait Gönen
TEMD Başkanı
iv
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım,
Geçen yıl çıkaramadığımız Osteoporoz ve Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları Kılavuzunu sizlere
sunmaktan mutluyuz. Bu yılın kılavuzu, geçen yıllardakinden oldukça geniş olarak hazırlanmış
olup, sizlere klinik uygulamalarınızda yardımcı olacağını umuyoruz.
Kılavuzda, Çalışma Grubumuzun adına uygun olarak, en sık görülen kemik metabolik hastalığı
olan osteoporoz konusuna daha fazla ağırlık verilmiştir. Metinler son çıkan Uluslararası Uzlaşma
(Consensus) Raporları gözden geçirilerek hazırlanmışsa da, hastalığın patogenezine vb. ait bilgilerimizin giderek artmış olmasına karşın, tedavisinde hala ne zaman, ne kadar süre ile ve hangi
ilaçların, tek başına, birlikte veya ardışık kullanılması gerektiğine dair geniş hasta gruplarında
yapılmış prospektif, randomize mukayeseli çalışmalar; ilaçların bazılarının erkeklerde, postmenopozal veya premenopozal kadınlarda, yaşlılarda, sekonder osteoporoz olgularında kullanımlarına ait yeterli veriler yoktur. Sonuç olarak, ilaçların bazı grup hastalarda kullanımlarına ait
endikasyonlar ulusal veya uluslararası düzeylerde tam olarak saptanmadığından, tedavi açısından karar verme durumunda olan biz hekimler zorlamakta veya terreddütte kalmaktayız. Kırık
riskinin hesaplanmasında FRAX (Fracture Assessment Tool] programı yeni bir yardımcı yöntemdir. Türkiyeye ait KMY verileri sisteme yüklenmiş olduğundan kırık riski hesaplanmasında FRAX
programının klinik kullanımda faydalı olacağı düşüncesindeyiz. Bu kılavuzda, diğer metabolik
kemik hastalıklarına ve kemik metabolizması ile ilgili elektrolit bozukluklarına da yer verilmiştir.
Metabolik kemik hastalıkları kılavuzu üzerinde bir yıldan beri, adları belirtilen çalışma grubu arkadaşlarımız büyük bir özveri ile çalışmışlardır. Kendilerine emekleri için çok teşekkür ediyorum.
Özellikle kılavuz içeriğini hazırlayan ve yazarlarla iletişimi sağlayan Dr. Ayşegül Atmaca Akın
ve Dr. Dilek Gogas Yavuz'a şükranlarımı ayrıca belirtmek isterim. Grup üyelerimiz, Dr. Gogas
başta olmak üzere, ayrı şehirlerde olmamız nedeniyle, son bir yıl içinde endokrinoloji ile ilgili her
kongre, kurs vb. sırasında, her müsait zamanda, yurt içi ve dışı toplantılara giderken, uçakta
"exit" bölümünde yerlerde oturarak, ya da havaalanları CİP salonlarında kılavuzun tashihlerini
yapmak, yazıları basıma hazırlamak için çalışmıştır. Kılavuzu sizlere yetiştirebilmek için, daha
önce benim hiç yaşamadığım bu zamanla yarış yöntemlerimiz, en azından benim belleğimde,
kılavuz ile özdeşleşmiş şekilde hatırlayacağım ilginç, güzel anılar olarak yer alacaktır.
Kılavuzun basılması aşamasında matbaada geçirdiği saatler için de Dr. Gogas'a, kılavuz yazılması sırasında bize her türlü desteği veren TEMD Yönetim Kuruluna, üyelerle iletişimimizi
sağlayan dernek sekreteri Sevgi Dönmez'e de teşekkür ederim.
Kılavuzun tüm okuyanlara yararlı olması dileğiyle,
Prof. Dr. Tümay Sözen
Yazım Komitesi ve Osteoporoz ve
Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları
Çalışma Grubu adına
v
YAZIM KOMİTESİ
Prof. Dr. Tümay Sözen
Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz
Doç. Dr. Ayşegül Almaca
Prof. Dr. Zeliha Hekimsoy
Prof. Dr. Betül Altun
Prof. Dr. Zeynep Cantürk
Prof. Dr. Refik Tanakol
Prof. Dr. Ahmet Kaya
Prof. Dr. Aysen Akalın
Prof. Dr. Bilgin Özmen
Prof. Dr. Alper Gürlek
Prof Dr Ayhan Karakoç
Prof. Dr. Fırat Bayraktar
Prof. Dr. İbrahim Şahin
Prof. Dr. Erdinç Ertürk
Doç. Dr. Fulden Saraç
Doç. Dr. Cavit Çulha
Doç. Dr. Mine Adaş
Doç. Dr. Neslihan Kurtulmuş
Doç. Dr. Dilek Yazıcı
TEMD Osteoporoz ve Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubu
AHMET KAYA
ALİ RIZA UYSAL
ALİ SAKLAMAZ
ALPER SÖNMEZ
AYSEN AKALIN
AYŞE KUBAT ÜZÜM
AYŞE SERTKAYA ÇIKIM
AYŞEGÜL ATMACA
AYŞEN AKKURT
BETÜL UĞUR ALTUN
BİLGİN ÖZMEN
CAVİT ÇULHA
CEYLA KONCA
DİLEK GOGAS YAVUZ
ERDAL KAN
ERDİNÇ ERTÜRK
ERMAN ÇAKAL
ERTUĞRUL TAŞAN
ESAT UĞUR GÖRPE
FARUK ERGÖNEN
FETTAH ACIBUCU
FIRAT BAYRAKTAR
vi
FULDEN SARAÇ
FÜSUN SAYGILI
GÖKÇEN ÜNAL KOCABAŞ
GÖKNUR YORULMAZ
GÜLÇİN CENGİZ ECEMİŞ
GÜNGÖR AKÇAY
HAKKI KAHRAMAN
HARİKA BOZTEPE
HASAN AYDIN
HATİCE KARAKÖSE DOĞAN
ILGIN YILDIRIM ŞİMŞİR
İBRAHİM ŞAHİN
İHSAN ÜSTÜN
İLYAS ÇAPOĞLU
KEMAL AĞBAHT
LEYLA YILMAZ GÜRBÜZ
MEDİHA AYHAN
MEHMET ÇALAN
MELİN UYGUR
MİNE ADAŞ
MİNE ÖZTÜRK
MİYASE BAYRAKTAR
MUSTAFA KEMAL BALCI
MUSTAFA KUTLU
MUTLU GÜNEŞ
NESLİHAN KURTULMUŞ
NURDAN GÜL
NURİ HAKSEVER
ÖMER ALPER GÜRLEK
ÖZEN ÖZGÜL
ÖZLEM TURHAN İYİDİR
PINAR ALARSLAN
REFİK TANAKOL
RÜŞTÜ SERTER
SEMA AKALIN
SEVİNÇ ERASLAN BİBEROĞLU
SİNAN ÇAĞLAYAN
SONER CANDER
TANER BAYRAKTAROĞLU
TÜMAY SÖZEN
ÜLKÜ AYBÜKE TUNÇ
ZELİHA HEKİMSOY
ZEYNEP CANTÜRK
Kısaltmalar
1.25IOHI2D:1,25 dihidroksi vitamin D
25(OH)2D: 25 hidroksi vitamin D
AHO:
Albright herediter osteodistrofisi
AIDS:
Adult immune deficiency syndrome
ALP:
Alkalen fosfataz
AS:
Ankilozan spondilit
ATP:
Adenozin trifosfat
BALP:
Kemik spesifik alkalen fosfataz
BMD:
Bone mineral density
BUN:
Kan üre azotu
Ca SR:
Calcium sensing receptor
CH:
Crohn hastalığı
CKD -MBD: Kronik Böbrek Hastalığı - Mineral ve
Kemik Bozuklukları
CTX:
Tip l kollajenin karboksiterminal
telopeptidi
DHEAS:
Dihidroksi epiandrosteron sülfat
DXA:
Dual energy x-ray absorptiometry
E2:
Estrojen
EMG:Elektromiyografi
FEP04:
Fosfatın fraksiyonel atılımı
FHH:
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi
FSH:
Follikül stimülan hormon
FRAX:
Fracture Assessment Tool
GIS:
Gastrointestinal sistem
GFR:
Glomerül filtrasyon hızı
GK:Glukokortikoid
GnRH:
Gonadotropin releasing hormone
HIV:
Human immune deficiency virus
HPLC:
High performance liquid
chromatography
IBH:
inflamatuvar barsak hastalığı
i.m:intramüsküler
iPTH:
intakt parathormon
IU:
internasyonal ünite
i.v:intravenöz
IRMA:
immünoradyometrik ölçüm
KBY:
Kronik böbrek yetersizliği
KDOQI:
Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative
KİT:
Kemik iliği transplantasyonu
KMY:
Kemik mineral yoğunluğu
KT:Kemoterapi
LDL:
Low density lipoprotein
MEN:
Multipl endokrin neoplazi
Mg:Magnezyum
MRI:
Manyetik resonans görüntüleme
NTX:
Tip l kollajenin aminoterminal
telopeptidi
NSAl:
Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar
OP:Osteoporoz
p.e:Parenteral
PBS:
Primer biliyer siroz
PHPT:Primer hiperparatiroidizm
p.o:Peroral
PPAR:
Peroxisome proliferator-activated
receptor
PPI:
Proton pompa inhibitörleri
PRL:Prolaktin
PTH:Parathormon
PTH rP:
Parathormon related peptid
QCT:
Kantitatif kompütarize tomografi
RA:
Romatoid artrit
RANK:
Receptor activator of nuclear factor
kappa-B
RANKL:
Receptor activator of nuclear factor
kappa-B ligand
RT:Radyoterapi
SLE:
Sistemik lupus eritematozus
SERM:Selektif estrojen reseptör modülatörleri
SD:
Standart sapma
SSRl:
Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri
TEMD:
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma
Derneği
TSH:
Tiroid stimülan hormon
TZD:Tiyazolidindion
USG:Ultrasonografi
ÜK:
Ülseratif kolit
VKI:
Vücut kütle indeksi
vii
İÇİNDEKİLER
Sunum....................................................................................................................................................................iv
Önsözv
TEMD Osteoporoz ve Diğer Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubu.................................................................vi
Kısaltmalar............................................................................................................................................................ vii
1. KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU....................................................................................................................... 1
2. PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ.................................................................................................................... 5
3. POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ.................................................................................................................. 8
4. ERKEK OSTEOPOROZU............................................................................................................................... 16
5. VİTAMİN D.................................................................................................................................................. 19
6. OSTEOMALAZİ............................................................................................................................................ 23
7. HİPERKALSEMİ........................................................................................................................................... 27
8. PRİMER HİPERPARATİROİDİZM.................................................................................................................... 31
9. HİPOKALSEMİ............................................................................................................................................. 37
10. HİPOPARATİROİDİZM................................................................................................................................... 42
11. GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI............................................................................. 46
12. GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ.......................................................................................... 51
13. KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA KEMİK VE MİNERAL METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI............................... 55
14. TRANSPLANT HASTALARINDA OSTEOPOROZ.............................................................................................. 60
15. İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ........................................................................................................................ 63
16. SİSTEMATİK HASTALIKLARDA OSTEOPOROZ............................................................................................... 71
17. KRONİK KARACİĞER HASTALIKLARINDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI....................................................... 73
18. ROMATOLOJİK HASTALIKLARDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI.................................................................. 75
19. KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)................................................................................... 77
20. HİPOFOSFATEMİ......................................................................................................................................... 82
21. HİPERMAGNEZEMİ...................................................................................................................................... 86
22. HİPOMAGNEZEMİ....................................................................................................................................... 88
23. ONKOJENİK OSTEOMALASİ......................................................................................................................... 92
24. OSTEOPETROZİS........................................................................................................................................ 94
25. OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA...................................................................................................................... 97
viii
Tanım: Kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde halen önerilen yöntem dual x ray
absorpsiyometri (DXA)’dır.
DXA ile KMY ölçümü sadece tanıda değil, kırık riskini belirlemede, farmakolojik
tedavi başlama kararında, tedavi monitorizasyonunda da faydalıdır.
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
KMY ile kırık arasında kuvetli ters bir ilişki mevcuttur. Düşük KMY, kırığı olmayan kadınlarda kırık riskinin en önemli belirleyicisi ise de, kırık oluşumunu etkileyen başka kişisel ve
çevresel faktörler nedeniyle değişik KMY düzeylerinde kırık gelişebilir.
1.1. KMY Ölçüm Endikasyonları
65 yaş üstü bütün kadınlar ve 70 yaş üstü bütün erkekler
Kırık için risk faktörü taşıyan genç postmenopozal kadınlar ve 50-69 yaş arası erkekler;
• Frajilite kırığı
• En az 3 ay ≥5 mg/gün prednison veya eş değeri steroid kullanımı
• Sigara
• Artmış alkol tüketimi
• Düşük beden kütle indeksi (<20 kg/m2) veya majör kilo kaybı
• Romatoid artrit
• Osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü
• Osteoporoz açısından yüksek riskli ilaç kullanım öyküsü (bkz. ilaca bağlı osteporoz bölümü)
• Direkt grafilerde kırık varlığı
<50 yaş kadın ve erkekler için;
• Hipogonadizm veya erken menopoz
• Frajilite kırığı
• En az 3 ay ≥5 mg/gün prednison veya eş değeri steroid kullanımı
• Sigara
• Artmış alkol tüketimi
• Düşük beden kütle indeksi (<20 kg/m2) veya majör kilo kaybı
• Romatoid artrit
• Osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü
• Osteoporoz açısından yüksek riskli ilaç kullanım öyküsü
• Direkt grafilerde kırık varlığı
• Sekonder osteoporoz varlığı
Sekonder Osteoporoz nedenlerinin varlığı
1
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
1.2. KMY Ölçüm Bölgeleri
DXA ile KMY ölçümü yapılabilecek anatomik bölgeler şunlardır:
Aksiyal: Femur boynu, L1-L4 vertebralar (anteroposterior)
Periferik: Ön kol (ciddi obezite, hiperparatirodizm, kalça-vertebradan ölçüm yapılamayan
durumlar)
Uluslararası osteoporoz tanımı yukarıdaki alanlara göre yapılmıştır. Diğer alanlardan (topuk vb.) yapılan ölçümlerin osteoporoz tanısında yeri yoktur.
Femur ölçümleri yorumlanırken femur total ve femur boynu dikkate alınmalı, Ward alanı
ve trochanter ölçümleri tanıda göz önünde bulundurulmamalıdır.
Vertebra ölçümleri yorumlanırken total (L1-L4) veya en az iki vertebra kullanılmalı, tek
vertebraya göre tanı konulmamalıdır.
1.3. DXA ile KMY Ölçümünün Yorumlanması
DXA iIe taranan kemik alanına düşen mineral yoğunluğu (BMD) ölçülmektedir (g/cm2). Fakat
DXA sonuçları osteoporoz açısından yorumlanırken BMD değil, T ve Z skorları kullanılır.
T skoru, hastanın KMY ölçümlerinin aynı cinsiyetteki genç erişkinlerin KMY ölçümlerinin
ortalamasının kaç standart sapma altında veya üstünde olduğunun ifadesidir.
Z skoru ise hastanın KMY ölçümlerinin aynı cinsiyetteki ve aynı yaştaki erişkinlerin KMY
ölçümlerinin ortalamasının kaç standart sapma altında veya üstünde olduğunun ifadesidir.
Postmenopozal kadınlarda T skorlarına göre femur, ön kol, vertebra kemik dansitesini
Dünya Sağlık Örgütü, DXA iIe şu şekilde sınıflamıştır:
Dünya Sağlık Örgütü, T skoru değerlerine göre KMY sınıflaması
T skoru
Normal -1,O SD ve üstü
Osteopeni (düşük kemik kütlesi)
-1,0 SD ila -2,5 SD arasında
Osteoporoz
-2,5 SD altı
Ciddi osteoporoz
-2,5 SD ve altı + frajilite kırığı varlığı
T skoru postmenopozal kadınlar ve 50 yaş üstü erkeklerde osteoporoz tanısı için
kullanılmalıdır.
Premenopozal kadın, 50 yaş altı erkek ve çocuklarda osteoporoz tanısı için Z skoru
kullanılmalıdır:
Buna göre Z skoru -2,0 SD ve altı ise “kronolojik yaşa göre beklenenden düşük kemik
kütlesi”, -2,0’nin üstünde ise “kronolojik yaşa göre normal kemik kütlesinden” bahsedilir.
2
Femurda protezi olanlarda sağlam taraftan, bilateral protezi olanlarda ön koldan ölçümlerinin yapılması önerilir.
1.4. DXA ile Tedavi, Takip
Takipte ölçümler mümkünse aynı firmanın cihazı ile yapılmalıdır. (Lunar, Holojik, Norland)
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
Vertebra defekti (kırık, osteofit, skolyoz, kifoz, enstrumental operasyon geçirmiş olanlar
vb.) olanlarda dansite ölçümleri yanlış olarak normal izlenebilir. Bu gibi vakalarda diğer 2
alandan (femur ve ön kol) ölçüm veya QCT ile değerlendirme önerilir.
Farklı cihazlarla yapılan ölçümlerde değerleri eşleştirme için, mevcut değerler cihazlar
için önceden saptanmış katsayılar ile çarpılıp elde edilen rakam değerlendirilmelidir.
Tedavi alan ve almayan hastaların takiplerinde çekilen DXA ölçümlerinde, kemik mineral yoğunluk (g/cm2) ölçümleri kıyaslanmalıdır.
DXA ile takip süreleri:
Postmenopozal kadın ve 70 yaş üzeri erkeklerde 1-2 yılda bir.
Bisfosfonat tedavisi alanlarda yılda bir.
Teriparatid tedavisi alanlarda 6 ayda bir.
Sekonder osteoporozu olanlar veya steroid kullananlarda 6 ay - yılda bir.
KMY Ölçümü ve Değerlendirme - TEMD Önerisi
• Kemik mineral yoğunluğu ölçümünde DXA yöntemi kullanılmalıdır.
• DXA ölçümlerinde T skorunun -2,5 SD altında olması osteoporoz tanısını koydurur.
• T skoru yanlızca postmenopozal kadınlar ve 50 yaş üstü erkeklerde osteoporoz tanısı
için kullanılmalıdır.
• Premenopozal kadın, 50 yaş altı erkek ve çocuklarda osteoporoz tanısı için Z skoru
değerlendirilir. Buna göre Z skoru -2,0 SD ve altı ise “kronolojik yaşa göre beklenenden
düşük kemik kütlesi”, -2,0’nin SD üstünde ise ”kronolojik yaşa göre normal kemik
kütlesinden” bahsedilir.
• Takipte ölçümler tercihen aynı firmanın cihazı ile yapılmalıdır.
• Farklı cihazlarla yapılan ölçümlerde değerleri eşleştirme için bulunan sonuçlar cihazlar
için önceden saptanmış katsayılar ile çarpılıp elde edilen rakam göz önüne alınmalıdır.
• Tedavi alan ve almayan hastaların takiplerinde çekilen DXA ölçümlerinde T skorları
değil, kemik mineral yoğunluk (g/cm2) ölçümleri kıyaslanmalıdır.
• Kemik dansitometresi postmenopozal kadın ve 70 yaş üzeri erkeklerde 1-2 yılda bir,
bisfosfonat tedavisi alanlarda yılda bir, teriparatid tedavisi alanlarda 6 ayda bir, sekonder
osteoporozu olanlarda ve steroid kullananlarda 6 ay veya yılda bir bakılmalıdır.
• DXA ölçümlerinde izah edilemeyen değişiklikler için endokrinoloji uzmanlarına
danışılmalıdır.
3
KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU
4
Kaynaklar
1. Schousboe JT, Vokes T, Broy SB, Ferrar L, McKiernan F Roux C, Binkley N. Vertebral fracture
assessment: the 2007 ISCD official positions. J Clin Densitom 2008;11:92-108.
2. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of
Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2010.
3. AACE Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Postmenopausal
Osteoporosis Endocrine Practice Vol 16 Suppl 3, 2010.
Tanım: Menopoz öncesi kadınlarda görülen osteoporozdur.
2.1. Klinik Tanı
Premenopozal dönemde azalmış kemik kütlesi ile kırık arasındaki korelasyon, postmenopozal kadınlarda olduğu kadar doğru orantılı değildir.
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Premenopozal kadınlardaki düşük kemik kütlesi düşük doruk kemik kütlesi nedeniyle
veya doruk kemik kütlesi oluştuktan sonra meydana gelen kayıplarla veya her ikisinin
kombinasyonuyla oluşmaktadır. Doruk kemik kütlesi önemli ölçüde (%80) genetik olarak
belirlenmekle birlikte, yaşam tarzı, genetik etmenlerin etkisine ek olarak artırıcı katkıda
bulunabilmektedir. Premenopozal kadınların düşük kemik yoğunluk değerlerine sahip olması yüksek kemik kırık riskini taşıdıklarını göstermez.
2.1.1. Kırık Riskinin Değerlendirilmesi
Çoğu hastada dikkatli bir öykü alımı ve fizik muayeneyle, sekonder nedene ilişkin bir ipucu yakalanabilir. Öyküde, aile hikayesi, önceki kırıklar, menarşın başlaması, amenore veya
oligomenore varlığı, gebelik ve laktasyon süresi, diyet, egzersiz durumu, gastrointestinal
semptomların varlığı, yaşam tarzı ve ilaçlar dikkatle sorgulanmalıdır. Hasta muayenesiyle
hiperkortizolemi, boy kısalması ve kifotik deformiteler saptanarak vertebra kırıklarının
tahmin edilmesi, mavi sklera, deri hiperelastisitesi veya bağ dokusu hastalığını düşündüren eklem sorunları aranmalıdır.
KMY değerlendirmesinde Z skorları dikkate alınmalıdır.
Z skoru >-2,0 SD ise, beklenenden düşük kemik yoğunluğu, Z skoru <-2,0 SD ise beklenen sınırlarda kemik kütlesi olarak yorumlanır. Premenopozal kadınlarda Z skoru >-2,0
SD ise metabolik kemik hastalığı açısından değerlendirilmelidir.
Düşük KMY değerine sahip premenopozal kadınlardaki kırık riski, düşük KMY değerine
sahip daha yaşlı kadınlardakinden daha düşüktür. Çünkü postmenopozal kadınla kıyaslandığında, premenopozal bir kadının estrojeni yeterli olup, daha büyük kas kütlesine,
daha kalın kortekse, normal trabeküler bağlantılara, daha düşük kemik döngüsüne ve
daha düşük düşme riskine sahiptir. Bu nedenlerle düşük Z skoruna sahip bir kadında kısa
süreli kemik kırık riski düşüktür. Başka risk faktörleri de eklenirse bu risk artabilir.
Premenopozal Z skoru beklenenden düşük olan kadınlar değerlendirilirken ilk olarak sekonder osteoporoz nedenlerinin araştırılması ve dışlanması gerekir. Eğer gebe veya erken
postpartum dönemde ise gebelikle ilişkili osteoporoz akla gelmelidir.
5
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
2.1.2 Premenopozal Kadınlarda Osteoporoz Nedenleri
Endokrin nedenler: Amenore ve yeme bozuklukları, Cushing Sendromu, Hipertiroidizm, Hiperparatiroidizm, Hipogonadizm, Tip 1 diabetes mellitus, yetersiz Vitamin
D ve kalsiyum alımı, Hiperkalsiüri, Hipofosfatemi.
Gastrointestinal nedenler: Çölyak hastalığı, inflamatuvar barsak hastalıkları, malabsorpsiyon sendromları, karaciğer hastalıkları.
Kemik iliği hastalıkları: Amilodoz, Lösemi, Lenfoma, Multiple myeloma, Hemokromatoz, Sickle cell anemi, Talasemi.
Bağ dokusu hastalıkları: Osteogenesis imperfekta, Marfan sendromu, Ehlers-­
Danlos sendromu.
Organ transplantasyonu: Kalp, karaciğer, böbrek, akciğer, vb.
İnflamatuvar hastalıklar: Romatoid Artrit, Ankilozan spondilit, SLE.
İlaçlar: Glukokortikoidler, Immun supresanlar, Anti-epileptik ilaçlar, Heparin, GnRH
agonistleri, Kemoterapötikler, Tiazolidindionlar, Lityum.
Yaşam Tarzı: Aşırı egzersiz (sporcular), sigara, alkol.
2.2 Laboratuvar Tanı
Premenopozal osteoporotik kadınlarda (minimal travmalı kırık, KMY Z skoru -2,0 SD’den
daha düşük olan hastalar) laboratuvar değerlendirme şu parametreleri içermelidir: Kalsiyum,
fosfor, iPTH, 25(OH)D, ALT, AST, kreatinin, tam kan sayımı, FSH gerekirse nedene yönelik olarak sedimantasyon hızı, PRL; kortizol, LDH, β2 mikroglobülin, antigliadin antikor istenebilir.
2.3. Premenopozal Kadında Osteoporoz Tedavisi
Düşük travmalı veya travmasız kırıkları olan ve KMY'de Z skoru -2,0 SD'den düşük olan
premenopozal kadınlarda öncelikle sekonder nedenler ve yaşam tarzına ilişkin risk faktörleri araştırılmalıdır. Bu hastalar yük bindirici fiziksel aktivitelere yönlendirilmelidir.
Sigaranın kesilmesi, alkol alımının günde 3 ünite/günden daha düşük tutulması, uygun
kalsiyum ve D vitamini alımı gibi yaşam tarzı ile ilgili genel tedbirler alınmalıdır.
Geç menarş olan adölesanlar ve menstrüel düzensizlikleri olan kadınlar bu yönden araştırılmalıdır. Bu hastalarda adetlerin düzenlenebilmesi için tedbirler alınmalı ve bu sağlanamazsa hormon replasman tedavisi planlanmalıdır. Bu uygulamalara ilişkin, fikir birliği
yoktur. Sekonder nedenler saptanmışsa (anoreksiya, endometriosis) bu durumu düzeltmeye yönelik uygun tedaviler uygulanmalıdır.
6
Premenopozal osteoporotik kadınlarda antirezorptif ilaçlar, olası hamileliklerde fetusun iskelet mineralizasyonunda sorunlar yaratabileceğinden, zorunlu durumlarda kullanmak üzere saklanmalıdır. Sınırda KMY değerlerine sahip premenopozal kadınlarda
bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.
Fertil kadınlarda bisfosfonat kullanımı konusunda son derece dikkatli olunmalıdır. Bunlar
kemikte biriktiklerinden, gebe kadınlarda plasentayı geçebilecekleri unutulmamalıdır. Bu
ajanların insan fetusuna etkileri bilinmemektedir. Hızlı kemik kaybına yol açması olasılığı yüksek olan durumlarda (örneğin transplantasyon osteoporozu) bu ajanların kullanımı
düşünülebilir. Böyle durumlarda hastaya bilgi verilmesi gerekliliği unutulmamalıdır. Teriparatid ve Stronsiyum kullanımının bu gruptaki etkinliği de bilinmemektedir.
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Sekonder osteoporozlu hastalarda, antirezorptif tedavilerden önce, esas sorunun gerektirdiği tedaviler uygulanmalıdır. Eğer bu yolla tedavi mümkün olmuyorsa antirezorptif tedaviler kullanılabilir. SERM’ler bu hastalarda kemikteki estrojen etkisini bloke etmekte ve
kemik kaybına yol açmaktadırlar. Bu nedenle kullanılması önerilmez.
Bu hastaların izleminde KMY stabilleşmesi kriter olarak alınmalı ve bu sağlanana kadar
tedavi devam ettirilmelidir. DXA takipleri 1-2 yıl aralıklarla yapılabilir. KMY stabilleştiğinde
başka tedavilere gerek kalmaz. Başka risk faktörleri eklenmedikçe takip DXA çekimlerine
de gerek yoktur.
Premenopozal Kadınlarda Osteoporoz
Tedavisi - TEMD Önerisi
•Sigara alkol kesilmeli, yer çekimine karşı egzersiz teşvik edilmelidir.
•Günde 1000-2000 ünite D vitamini ve 1000 mg kalsiyum alımı sağlanmalıdır.
•Sekonder osteoporozlu hastalarda sekonder sorunun gerektirdiği tedaviler
uygulanmalıdır.
•Premenopozal kadınlarda selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM)
kontrendikedir.
•Premenopozal osteoporotik kadınlarda antirezorptif ilaçlar, mutlak etkinlik
gösterecekse, zorunlu durumlarda kullanmak üzere saklanmalıdır.
•Tedavi izleminde KMY stabilleşmesi kriter olarak alınmalı ve bu sağlanana
kadar tedavi devam ettirilmelidir.
•DXA takipleri 1 yıl aralıkla yapılabilir.
Kaynaklar
1. Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, et al. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its
implication for the prevention of osteoporosis: inference from a cross-sectional model. J Clin
Invest 1994;93:799-808.
2. Gourlay M, Brown SA. Clinical considerations in premenopausal osteoporosis. Arch Intern Med
2004;164:603-14.
3. Khosla S, Lufkin EG, Hodgson SF et al. Epidemiology and clinical features of osteoporosis in
young individuals. Bone 1994; 15:551-5.
4. Rubin MR, Schussheim DH, Kulak CAM, et al. Idiopathic osteoporosis in premenopausal women.
Osteoporos Int 2005;16: 526-33.
7
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Tanım: Postmenopozal dönemde estrojen eksikliği ile ilişkili olan osteoporozdur.
3.1. Klinik Tanı
Postmenopozal dönemde osteoporoz tanısı klinik değerlendirme ve kemik dansitometresi
ölçüm değerine dayanır.
En az 6 aydır adet görmeyen ve/veya FSH >20 ng/ml olan pre ve postmenopozal kadınlar
osteoporoz riski açısından değerlendirilmelidir.
Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tanısı KMY ölçümlerinde T skoruna göre konulur.
Osteoporoz: T skoru < -2,5 SD
Osteopeni : -2,5 SD < T skoru < -1,0 SD
Altmış beş yaş üzeri Postmenopozal kadınlar ek risk faktörü aranmaksızın KMY ile değerlendirilmelidir.
Altmış beş yaşından genç postmenopozal kadınlar aşağıdaki risk faktorlerin en az bir
tanesinin bulunması halinde KMY ile değerlendirilmelidir.
•Beyaz veya sarı ırktan olmak.
•Yaşam tarzı ile ilgili olanlar: Düşük kalsiyum alımı, D vitamini eksikliği, yüksek kafein tüketimi, yüksek tuz tüketimi, alkol (>20 gr/gün) sigara, yetersiz fizik aktivite.
•Sekonder osteoporoz ile ilgili risk faktorü mevcut olanlar.
•VKI <21 olanlar veya vücut ağırlığı 57,7 kg’dan az olanlar.
•Frajilite kırık öyküsü olanlar (Frajilite fraktürü: Spontan olarak veya minör bir travmayı
takiben, ayakta durur pozisyonda iken düşmeye eş değer, düşmeyi ifade eder).
•Beş yıl içinde 3 cm’den fazla boy kısalması olanlar.
•Üçten fazla doğum ve 1 yıldan fazla emzirme süresi.
3.2. Klinik ve Laboratuvar Değerlendirme
Hastanın değerlendirilmesi ayrıntılı öykü, fizik inceleme yapılmalı ve temel bazı biyokimyasal ölçümler yapılmalıdır. Vücut ağırlığı ve boy ölçülmelidir.
Düşük kemik mineral yoğunluğu veya frajilite fraktürü olan postmenopozal kadınlarda şu
laboratuvar tetkiklerinin öncelikli olarak çalışılması önerilir:
•Kalsiyum, Fosfor, PTH, 25(OH)D.
•Sekonder osteoporoz nedenleri düşünülüyorsa gerekli ek tetkikler yapılmalıdır.
•Z skorları <-2,0 SD olan hastalarda sekonder nedenlerin özellikle üzerinde durulup
ekarte edilmesi gerektiği akılda tutulmalıdır.
8
Osteoporoz riski taşıyan kişilerde kırık riskinin hesaplanması için FRAX® programı kullanılabilir. Ancak, FRAX® ile elde edilen olasılık değerinin size kimi tedavi edeceğiniz hakkında
bilgi vermeyeceği, farmakolojik tedavi kararının klinik yargı ile birlikte verilmesi gerektiği
akılda tutulmalıdır.
FRAX® aracı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından hastalardaki kırık riskini değerlendirmek için geliştirilmiştir. Klinik risk faktörleriyle ilişkili kırık riski ile femur boynu kemik
mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünün birleştirildiği bireysel hasta modellerini temel alır.
FRAX® modelleri toplum temelli kohort çalışmalarına dayanarak geliştirilmiştir.
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
3.2.1. Postmenopozal Kadınlarda Risk Değerlendirmesi
FRAX® aracı bilgisayarla çalıştırılan ve http://www.shef.ac.uk/FRAX/ web sitesinde yer
alan ücretsiz erişilebilen bir programdır. Bilgisayara indirilip kullanılabilir. Bu sitede mevcut risk faktörlerinin sayısına göre, daha basit çizelgeler de bulunmaktadır ve bunlar klinikte kullanılmak için bilgisayara indirilebilir.
FRAX® algoritmaları, 10 yıllık kırık olasılığını vermektedir. Elde edilen sonuç, 10 yıllık kalça
kırığı ve majör bir osteoporotik kırık geçirme olasılığını göstermektedir (klinik vertebra, ön
kol, kalça veya omuz kırığı).
3.2.1.1. Postmenopozal Kadınlarda Düşük KMY ve/veya Artmış Kırık Riski
Yaratan Faktörler
İleri yaş.
Düşük VKI (<19 kg/m2).
Geçirilmiş kırık öyküsü.
Ebeveynde kalça kırığı hikayesi.
Glukokortikoid tedavisi alıyor olma.
Halen sigara içiyor olma.
Günde 3 üniteden fazla alkol alımı.
Sekonder osteoporoz nedenleri
(romatoid artrit, uzamış sedanter yaşam, organ transplantasyonu, Tip 1 diyabet,
hipertiroidizm, inflamatuvar barsak hastalıkları, kronik karaciğer hastalıkları).
9
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Postmenopozal Osteoporoz Tanısı - TEMD Önerisi
•Tüm 65 yaş ve üzerindeki kadınlar ve en az bir risk faktörü taşıyan 65
yaşından genç postmenopozal kadınlar kemik mineral yoğunluğu ölçümü ile
değerlendirilmelidir.
•Ölçüm yöntemi olarak DXA tercih edilmeli, özellikle vertebra ve kalçadan
ölçüm yapılmalıdır. Teknik açıdan aksiyal ölçüm mümkün değilse ön kol
ölçümü kullanılabilir.
•Kemik yapım ve yıkım belirteçlerinin osteoporoz tanısında yeri yoktur.
•Bazal kemik yoğunluğu ölçümleri normal sınırlarda olup risk etkeni olmayan
kadınlarda KMY en erken 2 yıl sonra tekrar değerlendirilebilir.
•Tüm Postmenopozal kadınlar FRAX® programı ile kırık olasılığı açısından
değerlendirilmelidirler.
3.3. Tedavi
3.3.1. Egzersiz
Kemik kütlesinin korunmasında etkili olduğundan osteoporozlu kadınların düzenli olarak haftada 3 kez en az 30 dk kadar ağırlık taşıyıcı egzersiz yapmaları önerilir. Ağırlık taşıyıcı egzersizlerin tümü bu açıdan etkin kabul edilir. Yerçekimine karşı yapılan egzersizler ağırlık taşıyıcı
egzersiz olarak tanımlanır. Hekimler tarafından kontrendikasyon belirtilmediği sürece koşu,
merdiven çıkma, dans, tenis, ağırlık kaldırma vb. postmenopozal kadınlara egzersiz olarak
önerilebilir. Yerçekimine karşı yapılmadığından yüzmenin kemikler üzerine olumlu etkisi yoktur.
3.3.2. Sigaranın Kesilmesi
Sigara içimi kemik kaybını hızlandırıcı bir etki gösterir. Aynı zamanda postmenopozal kadınlarda estrojen tedavisinin yararlı etkilerini ortadan kaldırır. Bu, kısmen estrojen metabolizmasının hızlanması yoluyla, serum estrojen düzeylerinin azalması nedeniyle oluşur.
Sigaranın kesilmesi elzemdir.
3.3.3. Alkol Alınımının Sınırlanması
Günlük alkol alımının günde 3 birim veya daha fazla olması kemik sağlığını olumsuz
etkilemekte, düşme riski artırmaktadır. Kadınlarda günlük alkol alımının 20 gr/gün altında
olması ayrıca önerilmektedir.
3.3.4. Düşme Riskinin Azaltılması
Düşme için majör risk faktörleri: Banyoda tutunma aparatlarının olmaması, halılar, basamaklar, uygunsuz terlik, yaş, cinsiyet, ajitasyon, aritmi, dehidratasyon, depresyon, kadın
olmak, mobilitenin az olması, kötü beslenme, ilaçlar, görme bozukluğu, önceki düşmeler,
mental kapasitenin azalması, inkontinans, vitamin D eksikliği, kifoz, denge bozukluğu,
düşmeden korkma ve kas güçsüzlüğüdür.
Yukarıdaki risk faktörlerinin ortadan kaldırılması düşme riskinin azaltılması için önemlidir.
Vitamin D düzeyinin optimal sınırlarda tutulması, görmenin ve işitmenin düzeltilmesi, nörolojik problemlerin değerlendirilmesi, yaşam ortamının güvenli hale getirilmesi, yürümeye yardımcı aletlerin, kalça koruyucularının kullanılması düşme riskini azaltır.
10
Önerilen günlük elemental kalsiyum alımı 1200 mg’dır. Günde 1200-1500 mg’dan fazla
kalsiyum alımının yararı açık değildir. Böbrek taşı, nefrokalsinosis, kardiyovasküler hastalık riskini artırabileceğine dair veriler mevcuttur.
Günlük kalsiyum ihtiyacı beslenme ile sağlanmaya çalışılmalıdır. Batılı tarz beslenmede ortalama günlük kalsiyum alımı 600-700 mg düzeyindedir. Basitçe, günlük kalsiyum alımı aşağıdaki
hesaplama ile öngörülüp, günlük alım 1200 mg’ın altında kalıyorsa replase edilmelidir.
Kalsiyumdan zengin ürünler dikkate alınarak günlük kalsiyum alımının tahmini
Ürün
Kalsiyum içeriği (mg)
Süt (300 cc)
300
Yoğurt (250cc – 1 kase)
300
Peynir (1 kibrit kutusu)
200
Lor (1 kibrit kutusu)
400
Kaşar (1 kibrit kutusu)
350
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
3.3.5. Yeterli Kalsiyum Alımının Sağlanması
Günlük diyette kalsiyum alımı = Bir günde alınan süt ürünlerinin porsiyon miktarı üzerinden
hesaplanan kalsiyum alımı + 250 mg (süt ürünü dışındaki besinlerden kalsiyum alımı)
3.3.6. Yeterli Vitamin D Alımının Sağlanması
Beslenme ile D vitamin alımı yetersizdir. Postmenopozal kadınlarda günde 1500-2000 IU
D vitamini alımı gereklidir.
Serum 25(OH)D düzeylerini 30 ng/ml üzerinde olması hedeflenmelidir. Serum 25(OH)
D düzeyi ≤20 ng/ml olanlarda D vitamini yüklemesi (50000 IU/hafta, 8 hafta süre ile
toplam 400 000 IU olacak şekilde) yapılması ardından 1500-2000 IU/gün D vitamini ile
takviye edilmelidir. D vitamini düzeyi >20 ng/ml üzerindeki tüm Postmenopozal kadınlara 1500-2000 IU/gün Vitamin D verilmelidir.
3.3.7. Farmakolojik Tedavi
50 yaşın üzerindeki postmenopozal kadınlar için aşağıdaki durumların varlığında farmakolojik tedavi düşünülmelidir:
•Kalça veya vertebra kırığı (klinik veya morfometrik).
•Sekonder nedenler ekarte edildikten sonra Femur boynu veya vertebra total
T skoru ≤-2,5 SD olması.
•Düşük kemik kütlesi (femur başı veya vertebral T skoru -1,O SD ve -2,5 SD) ve en
az bir risk faktörü olması.
•FRAX® iIe 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%30 veya 1O yıllık majör osteoporoza bağlı
kırık olasılığı ≥%20 üzerinde olan olgular).
11
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
3.3.7.1. Bisfosfonatlar
Hem oral hem de intravenöz yolla kullanılan bisfosfonatlar osteoporoz tedavisinde ilk
tercihtir. Bu ilaçlar kemik kütlesini artırarak kırık riskini önemli ölçüde azaltırlar.
Osteoporoz tedavisinde kullanılan başlıca bisfosfonatlar:
Alendronat (10 mg/günde veya haftada 70 mg p.o)
Risedronat (5 mg/günde, haftada 35 mg veya ayda 150 mg p.o)
İbandronat (Ayda 150 mg veya her 3 ayda bir 3 mg i.v)
Zoledronik asit (yılda bir kez 5 mg i.v)
Bisfosfonatlar oral yoldan çok az emilir, bu yüzden emilim oranını artırmak için aç olarak
alınmalıdır. Emilimin artırılması ve gastrik yan etkilerin azaltılması için bu ilaçların kullanılması sırasında bazı kurallara uyulması gereklidir.
-Bisfosfonatlar aktif üst gastrointestinal hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır.
-Özofajit semptomu gelişen hastalarda ilaç kesilmelidir.
-Bisfosfonatlar sabah aç karına 200-300 cc su ile birlikte tek başına alınmalıdır. İlacın
alımından sonra hastalar en az 30 dk başka bir yiyecek, ilaç, içecek veya ek besin
maddesi almamalıdır.
-Reflu riskinin azaltılması için ilacın alımından sonraki 30 dk hastalar yatmamalı,
ayakta veya oturur pozisyonda kalmalıdır.
Bisfosfonatlar i.v uygulanmalarından sonra grip benzeri semptomlar ve hipokalsemiye
neden olabilirler. Grip benzeri semptomların önlenmesi için asetaminofen verilebilir. Hipokalsemi daha çok vitamin D eksikliği olan hastalarda görülür, bu yüzden kalsiyum ve
vitamin D replasmanı ile büyük ölçüde azaltılabilir. Vitamin D eksikliği olanlar, infüzyon öncesinde tedavi edilmelidir, infüzyonu takiben 5-7 gün kadar kalsiyum alımının artırılması
(olağan dozun 2 katına çıkarılması) hipokalsemi gelişme riskini azaltabilir.
Zoledronik asit kreatinin klirensi ≤35 ml/dk olan hastalarda kullanılmamalıdır. Her zoledronik asit infüzyonundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli ve hastaların yeterince
hidrate olmalarına dikkat edilmelidir. Diğer nefrotoksik ilaçlar veya diüretikleri kullanan
hastalarda infüzyon sonrası periyodik kreatinin ölçümü yapılmalıdır.
Uzun süreli bisfosfonat tedavisi alan hastalarda çene kemiğinde ağrı, şişme, çene kemiğinin lokal enfeksiyonu ve çenenin patolojik kırığı ile giden çene kemiği osteonekrozu
görülebilir. Çene kemiği osteonekrozu gelişmesi için risk faktörleri intravenöz bisfosfonat
kullanımı, kanserli olmak veya anti-kanser tedavi alıyor olmak, diş çekimi, diş implantları,
glukokortikoid kullanıyor olmak, sigara içimi, bisfosfonatlara uzun süreli maruziyet ve
önceden mevcut diş hastalığı varlığıdır.
Uzun süreli bisfosfonat kullanımının atipik kırıklar oluşturduğuna dair literatür verileri bulunmaktadır. Bu konuda güçlü kanıtlara gereksinim vardır.
İntravenöz bisfosfonat kullanımı atriyal fibrilasyon gelişme riskini artırabileceğine ilişkin
bazı veriler olması nedeniyle, altta yatan ciddi kalp hastalığı veya önceden geçirilmiş
atriyal fibrilasyon öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
12
Bisfosfonatların kreatinin klirensi 30-35 ml/dk'nın altında olan hastalarda kullanılması
önerilmez.
Nadir bazı hastalarda ilaçların başlanmasından günler, aylar, hatta yıllar sonra başlayabilen ve
ilacın kesilmesiyle tamamen düzelmeyen kas iskelet sistemine ait ağrı yakınması görülebilir.
Nadir olarak bisfosfonatlarla gözde ağrı, bulanık görme, konjunktivit ve üveit vb. şeklinde
bazı oküler yan etkiler görülebilir.
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Bisfosfonat alan hastalar ek olarak kalsiyum ve vitamin D preparatları kullanmalıdır. Bununla birlikte, kalsiyum içeren ilaçlar bisfosfonatların emilimini önleyebileceğinden bisfosfonat alımından sonraki 1 saat içerisinde alınmamalıdır.
Vertebral veya non vertebral kırıkların akut döneminde iyileşmeyi geciktirebileceğinden
kırıktan 15 gün sonra başlanmalıdır.
Tedavi süresi: Henüz bisfosfonatların ne kadar sürdürülebileceği konusunda bir konsensus olmamakla birlikte, düşük riskli hastalarda 5 yıldan sonra tedavinin kesilmesi uygun
bir yaklaşımdır. Kesilmesinden sonraki 5 yıl boyunca ilacın kemik mineral yoğunluğu ve
kırık riski üzerindeki etkileri devam eder. Ancak yüksek kırık riski taşıyan hastalarda tedavi 10 yıla kadar sürdürülebilir.
Mevcut bisfosfonat preparatları:
Alendronat: (10 mg/gün ve 70 mg/hafta alendronat tablet) ve (70 mg alendronat
+ 2500 IU D vitamin/hafta)
İbandronat: 2,5 mg tablet/gün, 150 mg/ay tablet, Ibandronate sodium 3 mg / 3 ay
intravenöz injeksiyon
Risedronat: 5 mg/gün tablet, 35 mg/hafta tablet, 150 mg/ay tablet
Zoledronik asit: 5 mg flakon (i.v yıllık)
3.3.7.2. Stronsiyum Ranelate
Yanlızca Avrupa'da osteoporoz kullanımında onay almıştır. Postmenopozal osteoporozun
tedavisinde ilk basamakta kullanılacak ilaçlar arasındadır. Kemik yıkımını azaltıp kemik
yapımını artırabilen bir ilaçtır. Nadir bazı olgularda hipersensitivite sendromu gelişebileceğinden, cilt reaksiyonu gelişen hastalarda tedavinin kesilmesi önerilir. Stronsiyum tedavisi
sırasında kemik mineral yoğunluğundaki artışın önemli bir kısmı stronsiyumun kemik
dokusundaki fiziksel etkisine bağlıdır. Bu yüzden kemik mineral yoğunluğundaki artışın
düzeyi kırık riskindeki aynı ölçüde azalmayı göstermez.
3.3.7.3. Parathormon
PTH(1-34), Teriparatid, kırıklarla seyreden ciddi osteoporoz olguları için tercih edilmesi
önerilir. Rekombinant insan parathormonu veya fragmanlarının aralıklı olarak verilmesi
kemik yapımını kemik yıkımına göre önemli ölçüde artırarak kemik kütlesini artırır. Günde
20 μg sc. yolla uygulanır. Tedavi süresi 18 ay ile sınırlandırılmıştır.
13
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
3.3.8. Hormon Replasman Tedavisi
Osteoporoz tedavisinde bir seçenek değildir. Çeşitli nedenlerle HRT tedavisi (kombine estrojen/progesteron) veya tek başına estrojen (E2) tedavisinin (ERT) postmenopozal kadınlarda
kemik kaybını önlediği, kalça ve vertebra fraktürü riskini azaltabildiği gösterilmiştir. Ancak,
estrojen/progesteron tedavisinin meme kanseri, venöz tromboemboli, inme ve muhtemelen
koroner arter hastalığı riskini artırdığı belirlendiğinden hormon replasman tedavisi günümüzde osteoporozun tedavisinde bir tedavi seçeneği değildir. Osteoporoz dışı endikasyonlar
nedeniyle alanlarda antiosteoporotik olarak da devam edilebilir. Antirezorptif tedavi endikasyonu olup bu ilaçların tolere edilememesi de ERT endikasyonudur. Tedavinin en düşük etkin
dozda verilerek en fazla 5 yılda kesilmesi önerilir.
3.3.9. Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (SERM)
Raloksifen osteoporozun tedavi ve önlenmesinde kullanılan dokuya seçici bir estrojen
reseptör modülatörüdür. Kemik mineral yoğunluğunu artırarak, vertebra kırık riskini azaltabilir. Vertebra dışı kırık riski üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Raloksifen aynı zamanda
meme kanseri riskini azaltabilir ve endometriyum hiperpazisi veya vajinal kanamaya neden olmaz, ancak venöz tromboemboli riskini artırır.
Raloksifenin tromboembolik olay riskini ve postmenopozal kadınlardaki sıcak basması
gibi vazomotor semptomları artırabileceği hasta seçiminde göz önünde bulundurulmalıdır.
Tedavinin 8 yıla kadar verilmesi mümkündür.
3.3.10. Kalsitonin
Kemik mineral yoğunluğu üzerine etkisi daha düşük olup kırık önleme açısından bisfosfonatlar ve paratiroid hormonu ile karşılaştırıldığında olumlu fakat daha zayıf etkiye
sahiptir. Akut kırıklarda analjezik olarak ağrı tedavisi olarak oldukça etkindir. Son veriler
ışığında bazı kanserlerin oluşumunda etkin olacağı düşünülerek osteoporoz tedavisinde
kullanılmaması önerilmektedir.
3.4. Tedavinin İzlenmesi
Tedaviye yanıt kemik mineral yoğunluğu ölçümleri ile izlenir. KMY ölçümleri yılda bir kez
tekrarlanmalıdır. Stabil veya tedaviyi tamamlamış vakalarda takip aralıkları uzayabilir.
Kemik mineral yoğunluğunun değişmemesi veya artış göstermesi tedaviye yanıt alındığını gösterir. Kemik mineral yoğunluğundaki bir değişikliğin anlamlı kabul edilebilmesi
için kullanılan dansitometrenin ‘least significant change’ (en düşük anlamlı değişim) değerinden daha büyük olması gerekir. Tedavi edilen bir hastada takiplerde kemik mineral
yoğunluğunda bu değerden daha fazla bir düşme olması katkıda bulunabilecek gastrointestinal emilim kusuru, tedaviye uyumsuzluk, yeterince kalsiyum/vitamin D alınmaması
gibi osteoporoza yol açabilecek diğer etkenlerin ve sekonder nedenlerin gözden geçirilmesini gerektirir. Gerekirse tedavi düzenlemesi yapılabilir.
Tedaviye başlandıktan sonra KMY vertebra ve kalçadan DXA ölçümü ile 1 yıl sonra tekrarlanmalıdır. Eğer KMY stabil veya düzelme gösteriyor ise daha uzun aralıklarla yapılan
DXA ölçümleri ile izlenebilir.
Tedavinin izlenmesinde kemik döngüsü belirteçleri de kullanılabilir. Özellikle ilaç kullanımında düzensizlik olan veya emilim kusuru olan hastalarda tercih edilebilir.
14
•Osteoporozlu tüm postmenopozal kadınlar 1500-2000 IU/gün vitamin D ve
1200 mg/gün kalsiyum almalıdır.
•Egzersiz yapılmalı, sigara ve yoğun alkol alımı kesilmelidir.
•Osteoporoz tanısı almış veya frajilite fraktürü olan tüm kadınlar yaşam tarzı
değişimlerine ek olarak farmakolojik bir ajanla tedavi edilmelidir.
•Farmakolojik tedavi T skorları -1,0 -2,5 SD arasında olan yüksek riskli hastalarda veya FRAX® ile 10 yıllık kalça kırığı riski >%30 veya 10 yıllık majör
osteoporotik kırık riski >%20 olan vakalarda planlanmalıdır.
•Postmenopozal osteoporozlu hastalarda bisfosfonatlar ilk basamak tedavi
olarak seçilmelidir.
•Oral bisfosfonatları tolere edemeyen veya ilaç kullanımı önerilerine uyum
sağlayamayan hastalarda parenteral bisfosfonatlar tercih edilebilir.
•Frajilite fraktürü olmayan ve bisfosfonatlan kullanamayan postmenopozal
kadınlarda Stronsiyum Ranelat veya Raloksifen kullanılabilir.
•Ciddi osteoporozu olup (T skoru <-3,5 SD) birden fazla kırığı olan ve bisfosfonatları tolere edemeyen veya bisfosfonat tedavisine rağmen kırık geliştiren
hastalarda parathormon tedavisine geçilmesi önerilir.
•Tedavi başlanmasından 1 yıl sonra kemik mineral yoğunluğunun vertebra ve
kalçadan DXA yöntemi ile tekrar ölçülmelidir.
•İlaçların alımı, emilimi veya etkinliği ile ilgili sorun olması durumunda kemik
yapım ve yıkım belirteçleri tedavinin başlanmasından sonra 3-6 ay ara ile
izlenebilir.
•Osteoporoz tedavisinde antirezorptif ve anabolik ilaçlar bir arada kullanılmamalıdır, ardışık olarak kullanılabilir.
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi - TEMD Önerisi
Kaynaklar
1. Compston J et al. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in
postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas 2009; 62,
105-8.
2. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL et al. Summary of the International Society for Clinical
Densitometry 2005 Position Development Conference. J Bone Miner Res 2007; 22(5);1:643-5.
3. Hodgson SE, Watts NB, Bilezikian JP et al. American Association of Clinical Endocrinologists
medical guidelines for clinical practice for the prevention and treatment of postmenopausal
osteoporosis; 2001 edition with selected updates for 2003. Endocr Pract 2003; 9:544.
4. Rosen HN, Drezner MK. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal
women. Up To Date 2011.
5.www.shef.ac.uk/NOGG
6. Tuzun S, Eskiyurt N, Akarirmak U, Saridogan M, Senocak M, Johansson H, Kanis JA; Turkish
Osteoporosis Society. HYPERLINK “http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21594756” dence of
hip fracture and prevalence of osteoporosis in Turkey: the FRACTURK study. Osteoporos Int.
2012;23:949-55. Epub 2011 May 19.
15
ERKEK OSTEOPOROZU
ERKEK OSTEOPOROZU
Tanım: Erkeklerde görülen kemik mikromimarisinin bozulması ve kemik kırılganlığının artması ile karakterize düşük kemik kütlesi ve atmış kırık riski ile giden bir
kemik hastalığıdır.
4.1. Tanı
Erkeklerde, postmenopozal kadınlarda olduğu kadar iyi standardize olmasa da Dünya Sağlık
Örgütü, DXA ile kemik mineral yoğunluğu ölçümlerine göre tanı konmasını önermektedir.
50 yaş üzeri erkeklerde osteoporoz tanısı KMY ölçümlerinde T skoruna göre konulur.
Osteopeni: -2,5 SD < T skoru < -1,0 SD
Osteoporoz : T skoru < -2,5 SD
Kemik dansitometresi 70 yaş üzerindeki tüm erkeklerde ve 50-70 yaş arasında risk
faktörleri olan erkeklerde yapılmalıdır.
Erkek osteoporozu nedenleri
Sık Nedenler
Seyrek nedenler
- Cushing sendromu veya
glukokortikoid tedavisi
- Düşük vücut kütle indeksi (VKl <19) ve düşük VKI ile
seyreden yeme bozukluları
- Egzersiz yapmama veya aşırı egzersiz yapma
- Aşırı alkol tüketimi
- Antiepileptik ajanlar
- Tirotoksikoz veya tiroksin doz aşımı
- Primer veya sekonder
hipogonadizm
- Primer hiperparatiroidizm
- Kronik karaciğer veya böbrek hastalığı frajilite kırığı
- Malabsorpsiyon
- D vitamini eksikliği
- Hiperkalsiüri
- Romatoid artirit veya ankilozan spondilit
- Sigara kullanımı
- Tip 1 veya Tip 2 diabetes mellitus
- Multipl myelom veya diğer monoklonal gammapatiler
- Ailede kırık öyküsü
- HIV veya HIV tedavisi (proteaz inhibitörleriyle)
- Organ nakli ve/veya immünsupresif ilaç
- Osteogenesis imperfekta
- GRH agonist tedavisi veya diğer anti-andirojen tedavileri
16
Erkeklerde osteoporoz genel olarak asemptomatiktir. Ancak frajilite (düşük düzeyde
travmaya bağlı) kırığına bağlı ağrı ile kendini gösterebilir. Bunun yanında, son 5 yılda
3,0 cm’den daha fazla boy kısalması vertebral kompresyon traktörlerinin bulgusu olabilir. Vertebral kemik kırıklarının değerlendirilmesi için vertebra grafileri çekilmelidir.
4.1.2. Laboratuvar Tanı
ERKEK OSTEOPOROZU
4.1.1. Klinik Tanı
Serum kalsiyum, kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, 25(OH)D düzeyi, TSH, tam kan
sayımı ve total testosteron içermelidir.
Klinik şüphe varsa, serum protein elektroforezi veya idrarda Bence-Jones proteini (monoklonal gammapati), anti-doku transglutaminaz antikorları endomisiyal antikorlar (Çölyak hastalığı), 24 saatlik idrarda serbest kortizol veya kalsiyum (Cushing veya primer
hiperparatiroidizm açısından) ve anti-HIV bakılması sekonder nedenlerin ayırımı için gerekir. PHPT düşünülüyorsa ön kol KMY ölçümü de yapılmalıdır.
Kemik döngü belirteçlerinin ölçümü klinik sonlanımlar açısından anlam teşkil etmediğinden tanıda önerilmemektedir.
4.2. Tedavi
4.2.1. Hayat Tarzı Değişiklikleri
Direnç egzersizleri (yürüyüş, koşu, merdiven çıkma, dans ve tenis) ve kas güçlendirme
egzersizlerinin kemik mineral yoğunluğunda artışa yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca denge
egzersizleri yaşlı erkeklerde düşme riskini azaltmaktadır.
4.2.2. Sekonder Nedenlerin Tedavisi
Testosteron tedavisi kemik mineral yoğunluğunda artışa yol açsa da kırık azaltma riski
üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Düşük doz estrojen veya SERM’ler, SARM’lar, DHEAS
kullanımı konusunda şu an için çelişkili veriler mevcuttur.
Sigara ve aşırı alkol tüketiminden uzak kalınması: <20 gr/gün (<533mL bira/gün,
<207mL şarap gün).
Yeterli kalsiyum ve D vitamininin alımının sağlanması (D vitamini: 1500-2000 IU/gün,
Kalsiyum: 1000-1500 mg/gün).
4.2.3. Erkeklerde Bisfosfonat Tedavisi
Aşağıdaki durumlarda düşünülmelidir:
•Kalça veya vertebral kırık öyküsü olan, ≥50 yaş,
•KMY ölçümlerinde T skoru ≤-2,5 SD olan,
•KMY ölçümlerinde osteopenisi (-2,5 SD < T skoru < -1,0 SD) olan veya
•FRAX® skorlamasına göre 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%30 ve majör osteoporotik
kırık riski ≥%20 olanlar.
•Postmenapozal kadınlarda önerildiği gibi oral ve intravenöz bisfosfonatlar kullanılabilir.
17
ERKEK OSTEOPOROZU
4.2.4. Teriparatid (PTH 1-34)
İleri osteoporozu olan ve daha önceden osteoprotik kırığı olanlarda veya kırık için multipl
risk faktörü olanlarda veya tedaviye dirençli vakalarda önerilmektedir.
Ülkemizde ilacın geri ödemesinin yapılabilmesi için T skorlarının <-4SD olması, en az 2
vertebra kırığının bulunması gereklidir. Teriparatid tedavisinin hemen ardından bisfosfonatlara başlanması lomber bölgede kemik yoğunluğu artışına katkıda bulunmaktadır. Altı
ay ve bir yıllık DXA ölçümleri ile tedavi izlenmelidir.
Erkek Osteoporozu Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Yetmiş yaş üzerindeki tüm erkekler ve 50-70 yaş arasında risk faktörleri
olan erkekler osteoporoz açısından kemik mineral yoğunluğu ölçümü ile
değerlendirilmelidir.
•Osteoporoz riski taşıyan tüm erkekler ve 70 yaşın üzerindeki tüm erkeklerde
FRAX® programı ile kırık olasılığının değerlendirilmesi önerilir
•Ölçüm yöntemi olarak DXA tercih edilmeli, özellikle vertebra ve kalçadan ölçüm
yapılmalıdır. Teknik açıdan aksiyal ölçüm mümkün değilse radius ölçümü
kullanılabilir. PHPT'de ön kol ölçümü de uygun olur.
•Osteoporoz değerlendirilmesinde serum kalsiyum, fosfor, iPTH, kreatinin,
ALT/AST, 25(OH)D düzeyi, TSH, tam kan sayımı ve total testosteron
düzeylerine bakılmalıdır.
•Yeterli kalsiyum ve D vitamini alımının sağlanması önemlidir: D vitamini
1500-2000 IU/gün, Kalsiyum 1000 mg/gün.
•Kalça veya vertebral kırık öyküsü olan ve ≥50 yaş olan, KMY ölçümlerinde
femur veya lomber T skoru ≤-2,5 SD olan, KMY ölçümlerinde osteopenisi (-2,5
SD < T skoru < -1,0 SD) olan ve hastalara yaşam tarzı değişimlerine ek olarak
farmakolojik tedavi önerilir.
•Sekonder neden varsa, buna yönelik tedavi planlanmalıdır.
•Farmakolojik tedavide ilk basamak bisfosfonatlardır. İkinci seçenek olarak
stronsiyum ranelat kullanılabilir.
•Oral bisfosfonatları tolere edemeyen veya ilaç kullanımı önerilerine uyum
sağlayamayan hastalarda parenteral bisfosfonatlar tercih edilebilir.
•Ciddi osteoporozu olup (T skoru <-3,5 SD) birden fazla kırığı olan ve
bisfosfonatları tolere edemeyen veya bisfosfonat tedavisine rağmen kırık
geliştiren hastalarda teriparatid tedavisi önerilir.
Kaynaklar
1. Tuzun S, Eskiyurt N, Akarirmak U, Saridogan M, Senocak M, Johansson H, Kanis JA; Turkish
Osteoporosis Society. HYPERLINK ”http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubnned/21594756” dence of
hip fracture and prevalence of osteoporosis in Turkey: the FRACTURK study. Osteoporoslnt.
2012;23:949-55. Epub 2011 May 19.
2. Kanis JA. Oden A, Johnell O. et al. The use of clinical risk factors enchances the performance
of KMY İn the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos lnt
2007; 18:1033-46. (FRAX)
3. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevetion and Treatment of Osteoporosis.,
Heller SL, Diamond B, et al.The importance of bisposphonate therapy in mantaining bone mass in
men after the ray with teriparatide (human parathyroid hormone (1-34). 0steoporors lnt 2004;15:992.
18
Tanım: Vitamin D sekosteoid yapıda bir hormondur.
VİTAMİN D
VİTAMİN D
Serum 25(OH)D düzeylerine göre vitamin D durumu:
>30 ng/ml yeterli
20-30 ng/ml vitamin D yetmezliği
<20 ng/ml vitamin D eksikliği
<10 ng/ml ciddi eksiklik
5.1. Genel Bilgi
Vitami D ile güçlendirilmemiş besinler hariç besinlerde D vitamini düzeyi düşüktür ve
günlük ihtiyacı karşılayamamaktadır.
Vitamin D deriden ultraviyole radyasyon ile sentezlenir. Ülkemizin bulunduğu enlemde
Vitamin D sentezi Mayıs-Kasım ayları arasında gerçekleşir. Sentez için cilde direkt güneş
ışını teması gereklidir. Uygun ışın açısı saat 10:00-15:00 arasında olduğundan, bu saatler
arasında güneşlenilirse D Vitamini sentezlenebilir. Cam ve tül arkasından güneşlenilmemelidir. Güneş koruyucu krem kullanılmamalıdır. Uygun saatlerde vücudun %70’i 1 minimal eritem dozunda (ciltte pembeleşme) ~10000-25000 IU D vitamini sentezleyebilir. Kol
ve bacakların 0,5 eritem dozunda güneşlenmesi ~3000 IU D vitamini sentezini sağlar. Cilt
rengi açık olan bir insanda minimal eritem dozuna 15 dakikada ulaşılabilirken, koyu ciltli
bir kişide süre 3-4 katı olabilir.
5.1.1. D vitamini eksikliğinin nedenleri
Kutuplara yakın bölgelerde yaşamak (Kuzey yarım kürede, 33. paralel üstü)
Güneşe maruziyet azlığı
Koyu cilt
Yaşlanma
Güneş koruyucu kremler
Obezite
Vitamin D metabolizmasının artması (hiperparatiroidizm, lenfoma)
Malabsorpsiyon
Nefrotik sendrom - kronik böbrek yetmezliği
İlaçlar (antikonvulzan)
5.2. Klinik Tanı
Vitamin D eksikliği çoğu vakada asemptomatiktir. Derin ve uzamış D vitamini eksikliğinde klinik bulgular kalsiyum düşüklüğü ile ilişkilidir (uyuşma, tetani, kasılma vb.). Kemik
yoğunluğunda azalma osteoporoz, osteomalazi, kemik-kas ağrıları, kas güçsüzlüğü, dengesizlik izlenebilir.
19
VİTAMİN D
5.3. Laboratuvar Tanı
25(OH)D yarı ömrü 2-3 hafta olup vitamin D düzeylerini yansıtan belirteçtir ve D vitamini
rezervini gösterir. Tanı ve tedavide 25(OH)D düzeyinin kullanılması önerilir. 1,25(OH)2D
yarı ömrü kısa olması (4 saat), kan konsantrasyonunun çok düşük olması nedeni ile rezervi yansıtmaz tanı ve tedavi takibinde kullanılması önerilmez.
1,25(OH)2D düzey ölçümünün tercih edilmesi gereken durumlar: kronik böbrek yetmezliği, kalıtımsal fosfat kaybettiren hastalıklar, onkojenik osteomalazi, D vitamin dirençli raşitizm, granülomatöz hastalıklardır.
HPLC, likid kromatografi, mass spektrografik metod ile ölçümler güvenilirdir.
D vitamini yetersizliği için toplum taraması önerilmemektedir. Yüksek riskli kişilerde
25(OH)D düzeyi ölçülmesi önerilir.
D vitamini eksikliği riski yüksek olanlar:
Osteomalazi-raşitizm
Osteoporoz
Kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer yetmezliği
Malabsorpsiyon sendromları
Hiperparatiroidizm
İlaçlar (antiepileptikler, GK, AIDS iIaçları)
Koyu cilt rengine sahip olanlar
Gebelik ve uzun laktasyon dönemi
Düşme dengesizlik öyküsü olanlar
Nontravmatik kırıkları olanlar
Obezler (VKI >30kg/m2)
Granülomatöz hastalıklar (sarkoidoz, tbc, histoplazmoz)
Lenfoma v.b.
Yaşlılık ve bakım evinde yaşayanlar
D Vitamini Eksikliği Tanısı - TEMD Önerisi
•D vitamini yetersizliği için toplum taraması önerilmemektedir. Yüksek riskli
kişilerde 25(OH)D düzeyi ölçülmesi önerilir.
•D vitamini eksikliği yaygın olmasına karşın taraması önerilmez, yüksek riskli
kişilerde ölçülmelidir.
•Tanı ve takipte 25(OH)D düzey ölçümleri kullanılmalıdır.
•D vitamini ölçümü için HPLC (High Performance Liquid Chromatography),
likid kromatografi, mass spektrografi metodu ile ölçümler güvenilirdir.
20
19-70 yaş arasında kemik ve kas sağlığı için gerekli minimum günlük D vitamini ihtiyacı
600 IU serum 25(OH)D düzeyini 30 ng/ml düzeyinde tutacak ihtiyaç ise 1500-2000 IU’dir. 70
yaş üzerinde 800 IU, 65 yaş üzerindekilerde düşmeleri önlemek için 800 IU/gün gereklidir.
Günlük ihtiyacın karşılanması gıda ve güneş yanında D vitamin takviyesi gerektirir. D vitamin
eksiklik riski taşıyanlarda önerilen dozlarda takviye yapılmalıdır.
VİTAMİN D
5.4. D Vitamini Eksikliğinin Önlenmesi ve Tedavisi
25(OH)D düzeyi >88 ng/ml çıktığında hiperkalsiüri izlenir. Günlük güvenli D vitamini limiti
4000 IU’dir.
Verilen her 1OO IU (2,5mg) D vitamini serum 25(OH)D düzeyini 1 ng/ml artırır.
Kronik karaciğer hastalarında D vitamini yetmezliğini tedavi etmek için alfakalsidiol kronik böbrek yetmezliğinde kalsitriol (0,25-0,50 μg/gün) kullanılmalıdır. Kalsitriolün yarı
ömrü 6 saat olup hiperkalsemi riski yüksektir. Serum kalsiyum düzeyleri takip edilmelidir.
D vitamini ile birlikte yeterli kalsiyum alımı sağlanmalıdır (19-70 yaş 1OOO mg/gün, >70
yaş 1200 mg/gün)
Tedavide hedef, serum 25(OH)D vitamin düzeyini 30-50 ng/ml seviyesinde tutmaktır. Tedavide D2 ve D3 tipleri kullanabilir ancak daha etkin olması ve tedaviyi standardize etmek
açısından D3 kullanımı tercih edilmelidir. D vitamini emilimi besinlerden etkilenmez.
25(OH)D düzeyi 20 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesi yapılmalıdır.
5.4.1. D Vitamini Eksikliğinin Önlenmesi ve Tedavisi
Yükleme olarak 8 hafta boyunca haftada bir kez 5OOOO lU vitamin D verildikten sonra
günde 1500-2000 IU idame ile devam edilmelidir.
Tedavi başlandıktan 3-6 hafta sonra serum 25(OH)D düzeyi ölçülmelidir. Eğer hedef düzeye ulaşılamamışsa ek doz verilebilir.
Serum seviyesi 30 ng/ml altında kalanlarda gastrointestinal emilim problemleri veya tedavi uyumsuzluğu düşünülmelidir. Obezlerde, vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaç
(glukokortikoid, antiepileptik) ilaç kullanlarda yükleme ve idame dozu 2-3 kat fazla olmalıdır (8 hafta 1OO.OOO IU/hafta ardından 3000-6000 IU idame).
5.4.2 D Vitamini İdamesi
25(OH)D düzeyi 30 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesine gerek yoktur.
İdame doz ile (1500-2000 IU vitamin D) tedaviye başlanılır.
5.4.3. Hipervitaminosis D
D vitamini serum düzeyinin 150 ng/dl'nin üzerinde olması D vitamini intoksikasyonu olarak tanımlanır.
En sık nedeni yüksek doz D3, D2 kalsitriol veya D vitamini analogları (kalsipotriol) alınmasıdır. Klinik belirtileri hiperkalsemiye aittir. Kalsitriol bağlı hiperkalsemi ilacın yarı ömrünün
kısa olması nedeni ile ilaç kesildikten 1-2 gün içinde geriler. Bu süre içinde serum fizyolojik ve diüretik ile serum kalsiyum düzeyleri kontrol altına alınabilir.
D3-D2 kullanımına bağlı hiperkalsemi glukokortikoid, Bisfosfonat kullanımını gerektirebilir.
21
VİTAMİN D
5.5. Mevcut Vitamin D Preparatları (2012 itibarıyla)
Jenerik adı
Kolekalsiferol
Kısaltma
D3
Kalsitriol
1,25(OH)2 D3
Alfakalsidiol
1α25(OH)2 D3
Preparat adı
Devit-3 damla 50 000 IU/15 ml
Devit-3 ampul 300 000 IU
Rocaltrol kapsül 0,25 μg - 0,5 μg
Osteo D kapsül 0,25 μg - 0,5 μg
Calcijex ampul 1 μg - 2 μg
Alpha D3 kapsül 0,25 μg -1 μg
One Alpha kapsül 0,25 μg - 1 μg
Etki süresi
1-3 ay
2-5 gün
2-5 gün
D Vitamini Eksikliği Önlenme ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•D vitamini düzeyinin <30 ng/ml olması tedavi gerektirir.
•Yetişkinlerde günlük optimal D vitamini ihtiyacı yetişkinlerde 1500-2000 lU/
gün’dür.
•Tedavide hedef serum 25(0H)D vitamini düzeyini 30-50 ng/ml seviyesinde
tutmaktır.
•Kolekalsiferol (D3) kullanımı tercih edilmelidir.
•Kronik karaciğer yetmezliğinde kalsidiol, kronik böbrek yetmezliğinde
kalsitriol kullanılmalıdır.
•D vitamin emilimi besinlerden etkilenmez.
•25(OH)D düzeyi 20 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesi
yapılmalıdır. Yükleme olarak 8 hafta boyunca haftada bir kez 50000 IU
vitamin D verildikten sonra günde 1500-2000 IU idame ile devam edilmelidir.
25(OH)D düzeyi 30 mg/ml olduğunda günde 400-1000 IU oral yol ile idame
edilebilir.
•25(OH)D düzeyi 30 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesine
gerek yoktur, idame doz ile (1500-2000 IU vitamin D) tedaviye başlanılır.
•Tedavi başlandıktan 3-6 hafta sonra serum 25(OH)D düzeyi ölçülmelidir. Eğer
hedef düzeye ulaşılamamışsa ek doz verilebilir.
•Obezlerde, vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaç (GK, antiepileptik ilaç)
kullanlarda malabsorpisyon sendromlarında doz 2-3 kat fazla olmalıdır (8
hafta 100000 IU/hafta ardından 3000-6000 IU/gün idame).
•Günlük güvenli D vitamini limiti 4000 IU/gün'dür.
•Kronik granülom ile seyreden hastalıklarda (sarkoidozis, tüberküloz, kronik
fungal infeksiyonlarda) ekstrarenal 1,25(OH)D yapımı olabileceğinden serum
Ca++ yakından takip edilmelidir.
Kaynaklar
1. Adams JS, Hewison M Update in vitamin D. J CIin Endocrinol Metab 2010, 95:471-8.
2. IOM (lnstitute of Medicine) 2011 Dietary reference intakes for calcium and vitamin D Washington
DC: The National Academies Press.
3. Heaney RP, Recker RR, Grote J, Horst RL, Armas LA Vitamin D3 is more potent than vitamin D2
in humans. J CIin Endocrinol Metab 2011, 96: E447-E452.
4. An Endocrine Society CIinical Pradice Guideline evaluation, treatment and prevention of vitamin
D deficiency Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, July 2011, 96(7): 1911-30.
22
Tanım: Erişkinde yeni oluşan osteoidin mineralizasyonunda bozulma ve mineralize
olmamış osteoidin kemikte birikimi ile karakterize metabolik bir kemik hastalığıdır.
OSTEOMALAZİ
OSTEOMALAZİ
6.1. Tanı
Osteomalazi tanısı hastanın klinik, laboratuvar ve radyolojik bulgularına dayanır. Bu nedenle ayrıntılı öykü ve dikkatli fizik muayene önemlidir.
6.1.1. Klinik Tanı
Osteomalazi genelde asemptomatiktir. Yaygın vücut ağrıları bulunabilir. Başlıca semptomları yaygın kemik ağrısı, kemik hassasiyeti (geceleri ve baskı ile artan), proksimal kas
güçsüzlüğü ve kas dokusu kaybıdır.
Kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğü yürümeyi tamamen engelleyebilir. Erişkinde iskelet deformiteleri sık değildir. Ağır ve uzun süreli osteomalazide kifoz, skolyoz, bacaklarda eğilme
ve asetabulum protrüzyonu gibi deformiteler oluşabilir. Parestezi, tetani, konvulziyonlar,
mental bozukluklar gibi hipokalsemi bulguları nadiren görülür.
6.1.2 Laboratuvar Tanı
Hipokalsemi, hipofosfatemi artmış ALP ve iPTH düzeyi osteomalazinin klasik laboratuvar
bulgularıdır.
Alta yatan nedene ve osteomalazinin derecesine göre laboratuvar bulguları değişebilir.
Osteomalazi şüphesi olan hastalarda serum kalsiyum, fosfor, iPTH, alkalen fosfataz, kreatinin, ve 25(OH) vitamin D düzeyi ölçümü yapılmalıdır.
6.1.3. Radyolojik Bulgular
•Vertebrada yükseklik azalması, çerçeve işareti (Radyografide, 2-5 mm genişliğinde
sklerotik kenarlı, radyolusen çizgiler veya bantlar olarak görülür).
•Sekonder hiperparatiroidizme bağlı (falankslarda subperiostal rezorpsiyon, kemik
kistleri, klavikula ve humerus gibi uzun kemiklerin distal ucunda) rezorpsiyon bulguları.
•Pelvis ve femurda lineer ayrılmamış kırık hatları, Looser zonu (Milkman fraktürü,
pseudofraktürler).
•Kemik mineral yoğunluğunun osteomalazi tanısında yeri olmamakla birlikte, tedaviye başlamadan önce ölçülmesi önerilir. DXA ölçümlerinde kemik mineral yoğunluğunda azalma bulguları izlenir. DXA ile KMY osteoporoz ve osteomalaziyi ayıramaz.
Osteomalazi tanısı konduktan sonra altta yatan neden araştırılmalıdır.
23
OSTEOMALAZİ
6.2. Osteomalazi Nedenleri
Vitamin D metabolizması bozuklukları
1. Yetersiz alım ve emilim
• Beslenmeyle ilgili
• Güneş ışığına yetersiz maruziyet
• Malabsorpsiyon
• Gastrektomi
• İnce barsak hastalığı
• Pankreas yetmezliği
2. Defektli 25-hidroksilasyon
• Biliyer siroz
• Alkolik siroz
• Antikonvülzanlar
3. Vitamin D bağlayıcı protein kaybı
• Nefrotik sendrom
4. Defektif 1 alfa hidroksilasyon
• Hipoparatiroidizm
• Böbrek yetmezliği
• Tip I vitamin D bağımlı raşitizm
5. Kalsitriole bozuk hedef organ cevabı
• Tip II vitamin D bağımlı raşitizm
(herediter vitamin D dirençli
raşitizm)
Mineralizasyon bozuklukları
1. Anormal matriks
• Kronik böbrek yetmezliği
• Osteogenezis imperfekta
• Fibrogenezis imperfekta
• Aksiyel osteomalazi
2. Enzim eksikliği
• Hipofosfatazia
3. Mineralizasyon inhibitörlerinin varlığı
• Fluor
• Aluminyum
• Bisfosfonatlar
Fosfat eksikliği
1. Azalmış alım
• Antiasitler
2. Bozulmuş renal geri emilim
Primer defektler
• X-bağlı hipofosfatemik raşitizm
(vitamin D dirençli raşitizm)
• Hiperkalsiürili herediter hipofosfatemik
raşitizm
• Sporadik edinilmiş hipofosfatemik raşitizm
• Fankoni sendromu - Wilson hastalığı,
sistinozis, multipl myelom
Sekonder defektler
• Primer hiperparatiroidizm
• Sekonder hiperparatiroidizm (renal tübüler
asidoz, Tip 1 ve vitamin D metabolizması
bozuklukları
• Onkojenik osteomalazi
En sık neden Vitamin D eksikliğidir. D vitamini eksikliği tanısı 25(OH)D düzeylerine göre
konulur. 25(OH)D düzeyi:
20-30 ng/ml vitamin D yetmezliği,
<20 ng/ml vitamin D eksikliği ve
<10 ng/ml ciddi eksiklik olarak tanımlanır.
24
•Düşük normal kalsiyum, düşük veya normal fosfor, yüksek iPTH, düşük 25(OH)
D düzeyi (<10 ng/ml) tanı koydurucudur.
•D vitamini eksikliği nedenine yönelik olarak gerekli tetkikler yapılmalıdır.
•Kırık düşündürecek semptomların varlığında radyolojik değerlendirme
yapılmalıdır.
•DXA ölçümünün tanıda yeri yoktur.
•Osteomalazinin kesin tanısı kemik biyopsisi ile konur; ancak karakteristik
biyokimyasal ve radyolojik bulguları olmayan ve tedaviye cevap vermeyen
atipik seyirli hastaların ayırıcı tanısında kemik biyopsisi yapılması önerilir.
OSTEOMALAZİ
Osteomalazi Tanısı - TEMD Önerisi
6.3. Osteomalazi Tedavisi
Tedavide hedef serum 25(OH)D vitamin düzeyini >30 ng/ml seviyesinde tutmaktır. Osteomalaziyi önlemek için 25(OH)D düzeyini >20 ng/ml düzeyinde tutulması önerilir. Kemik
ve kas sağlığı için optimal düzey >30 ng/ml olmalıdır.
Tedavide D2 ve D3 tipleri kullanabilir ancak daha etkin olması ve tedaviyi standardize
etmek açısından kolekalsiferol (D3) kullanımı tercih edilmelidir. D vitamini emilimi besinlerden etkilenmez.
Vitamin D eksikliği olan tüm yetişkinler için yükleme olarak 8 hafta boyunca haftada bir kez
50.000 IU vitamin D verildikten sonra günde 1500-2000 IU idame ile devam edilmelidir.
Serum seviyesi 30 ng/ml altında kalanlarda gastrointestinal emilim problemleri veya tedavi uyumsuzluğu düşünülmelidir. Obezlerde, vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaç
(glukokortikoid, antiepileptik) ilaç kullananlarda doz malabsorpsiyon durumlarında 2-3
kat olmalıdır (8 hafta 100.000 IU/hafta ardından 3000-6000 IU idame)
Tedaviye başlandıktan 3-6 hafta sonra serum 25(OH)D düzeyi ölçülmelidir. Eğer hedef
düzeye ulaşılamamışsa ek doz verilebilir.
İntestinal malabsorpsiyonu olanlarda 300.000 IU vitamin D i.m olarak yapılmalı, üç ayda
bir doz tekrarlanmalıdır.
Karaciğer, böbrek hastalığı olanlarda kalsidiol 0,05-0,125 mg/gün veya kalsitriol 1 mg/
gün verilir.
Renal osteodistrofi ve hiperfosfatemili (P >6 mg/dl) hastalarda fosfat alımı <800 mg/
gün olarak kısıtlanmalıdır. Kalsiyum karbonat gibi fosfat bağlayıcıları kullanılmalıdır
(4-6 g/gün) ve kalsitriol (0,25-1,5 mg/gün) verilmelidir. Hiperkalsemi ve kalsiflaksi
yönünden dikkat edilmelidir.
Renal tübüler asidoza bağlı osteomalazide başlangıçta 5000-10000 IU/gün, iyileşme sağlandıktan sonra 400-800 IU/gün vitamin D verilmelidir. Asidozu düzeltmek için sodyum
bikarbonat ve tiazid kullanılır.
25
OSTEOMALAZİ
Vitamin D dirençli hipofosfatemik raşitizme bağlı osteomalazide 1-4 g/gün fosfat, iki bölünmüş dozda ve tolere edilebilen dozlarda kalsitriol 1-3 mg/gün verilir. Ektopik kalsifikasyon yönünden dikkat edilmelidir.
6.3.1. Tedavi Takibi
D vitamini fazlalığı hiperkalsemi, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri, nefrolitiazis, ektopik kalsifikasyonlara ve nefrokalsinoza neden olabilir. Bu nedenle tedavi sırasında yakın klinik
ve laboratuvar takip gereklidir. Başlangıçta (ilk üç ay) 2-4 haftada bir, sonra 3-6 ayda bir
serum kalsiyum, fosfor takip edilmelidir. ALP ve PTH düzeyi 3-6 ayda bir takip edilmelidir.
İdrar kalsiyum atılımı tedavi başlangıcında 1-3 ayda bir, takipler sırasında 6-12 ayda bir
bakılmalıdır.
D vitamini dozunun ayarlanması için 3-6 ayda bir 25(OH)D düzeyi kontrol edilmelidir. Tedavi alırken idrar Ca düzeyi 100-250 mg/gün tutulmalıdır, idrar Ca >250 mg/gün üzerine
çıkarsa D vitamini ve kalsiyum dozu düşürülmelidir.
D Vitamini Eksikliğine Bağlı Osteomalazi
Tedavisi - TEMD Önerisi
•50000 IU kolekalsiferol haftada bir (oral) 8 hafta boyunca verilir. Ardından
1500-2000 IU/gün idame doz ile devam edilmelidir.
•Malabsorpisyonu olanlar, antiepileptik glukokoritikoid kullananlarda vitamin D
ihtiyacı 2-3 kat fazladır. Bu kişilerde 8 hafta 100.000 IU/hafta, ardından 30006000 IU/gün idame önerilir.
•D vitamini dozunun ayarlanması için 3 ile 6 ayda bir 25(OH)D düzeyi kontrol
edilmelidir. Tedaviye başlandığında 2-4 haftada bir, sonra 3-6 ayda bir serum
kalsiyum, fosfor bakılmalıdır. Alkalen fosfataz ve iPTH düzeyi 3-6 ayda bir
değerlendirilmelidir.
•Tedavi alırken idrar Ca düzeyi 100-250 mg/gün tutulmalıdır, idrar Ca >250
mg/gün üzerine çıkarsa D vitamini ve kalsiyum dozu düşürülmelidir.
•Kronik renal yetmezlikte aktif D vitamini (kalsitriol) verilmelidir.
•Kemik mineral yoğunluğu ölçümü, osteoporozun tedavi ve takibinde kullanılabilir.
Kaynaklar
1. Bhan A, Rao AD, Rao DS. Osteomalacia as a result of vitamin D deficiency. Endocrinol Metab
Clin North Am 2010;39:321-31.
2. Menkes G. Diagnosis and treatment of osteomalacia. http://www.uptodate.com/2010
3. Lorenzo JA, Canalis E, Raisz LG . Metabolic Bone Disease. Rickets and osteomalacia. in:
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology,
11th ed., Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p.1290-3.
4. Bingham CT, Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of osteomalacia. Am J
Med1993;95:519-23. 26.
26
Tanım: Plazma kalsiyum konsantrasyonu ölçümün yapılacağı laboratuvarın normal
aralığının üst sınırından 0,1 mg/dl fazla olmasıdır.
HİPERKALSEMİ
HİPERKALSEMİ
Serum kalsiyum düzeylerine göre hiperkalsemi sınıflaması:
Normal serum kalsiyumu 8,5-10,5 mg/dl’dir.
Hafif hiperkalsemi 10,5-12 mg/dl – (genellikle asemptomatik).
Orta hiperkalsemi 12-15 mg/dl.
Ağır hiperkalsemi 15 mg/dl – Hiperkalsemik kriz.
Hipoalbüminemik vakalarda düzeltilmiş kalsiyum düzeyinin değerlendirmede kullanılması gerekir. Albümin düzeyindeki her 1 g/dl’lik azalma için serum total kalsiyum
düzeyine O,8 mg/dl eklenir.
7.1. Tanı
7.1.1. Klinik Tanı
Total kalsiyum düzeyi 12 mg/dl’nin altında olan kişiler genellikle semptomsuzdur. Kalsiyum
bu seviyelerin üzerine çıktığında Tablo 1’de özetlenen semptom ve bulgular görülür.
Tablo 1. Hiperkalseminin semptom ve bulguları
Nörolojik
Renal
Kas güçsüzlüğü
Aşırı susuzluk
Halsizlik
Çok idrara gitme, çok su içme
Baş ağrısı
Nefrolitiazis
Letarji
Nefrokalsinozis
Konfüzyon
Böbrek yetmezliği
Stupor
Kardiyovasküler
Aritmi
Bradikardi
Hipertansiyon
QT intervalinde kısalma
Kardiak arrest
Venöz tromboz
Koma
Gastrointestinal
Kabızlık
İştahsızlık
Bulantı
Kusma
Karın ağrısı
İskelet sistemi
Pankreatit
Kemik ağrıları
Peptik ülser
Artralji
27
HİPERKALSEMİ
7.1.2. Hiperkalsemi Ayırıcı Tanısı
Primer hiperparatiroidizm (PHPT) ve malign hastalıklara bağlı hiperkalsemi, tüm olguların
%90’dan fazlasını teşkil etmektedir. Hastanede yatmayı gerektirecek klinik ağırlıkta
hastalığı olanlarda en sık hiperkalsemi nedeni kanserlerden, poliklinik hastalarında ise en
sık neden PHPT’dir. Hiperkalsemi nedenleri özetlenmiştir.
7.1.2.1 Hiperkalsemi Nedenleri
Malign hastalıklarla ilişkili hiperkalsemi
İlaçlar
Lokal osteolitik hiperkalsemi
Humoral hiperkalsemi
Ektopik 1,25 (OH)2D üretimi
Tiazid
Diğer humoral faktörler
A vitamini
Parathormonla ilişkili hiperkalsemi
Alüminyum intoksikasyonu
Primer hiperparatiroidizm
Tersiyer hiperparatiroidizm
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi
Granülomatöz hastalıklar
Lityum
D vitamini
Diğer
Endokrinopatiler (hipertiroidizm,
adrenal yetmezlik)
Sarkoidoz
Tüberküloz
Kandidiyazis
Histoplazmozis
Feokromositoma
Wegener granülomatozis
Parenteral nütrisyon
Süt-alkali sendromu
Renal yetmezlik
İmmobilizasyon
7.2. Laboratuvar Tanı
Laboratuvar incelemesinde öncelikli amaç hiperkalseminin, parathormon (PTH) tarafından oluşturulup oluşturulmadığının belirlenmesidir. İntakt PTH ölçümü tercih edilmelidir.
Serum kalsiyum düzeyi yüksek iken artmış ya da normal/normalin üst sınırında bir PTH
saptanırsa, PHPT öncelikli olarak düşünülmelidir. PTH düzeyleri düşük ölçülürse paratiroid
hormon aracılığıyla oluşturulmayan antiteler düşünülmelidir.
PTH dışı nedenler düşünülüyorsa etyolojiye yönelik tetkikler yapılmalıdır.
7.2.1. Familyal Hipokalsiürik Hiperkalsemi (FHH)
PHPT ile karıştırılma riski çok yüksektir. FHH vaklarının çoğu asemptomatiktir. Kalsiyum
düzeyleri yükselmesine rağmen PTH uygunsuz olarak normal veya hafif yükselmiştir, idrar kalsiyum atılımı PHPT ve malignite ilişkili hiperkalsemide yüksek veya normalin üst
sınırına yakın olmasına rağmen FHH’de genellikle günde 100 mg’ın altındadır. PHPT ile
ayırımı bu şekilde yapılır. 24 saatlik idrarda kalsiyum/kreatinin klirensi oranı <0,01 olması
FHH lehinedir. Hastalarda paratiroid cerrahi indikasyonu yoktur. Organ komplikasyonları
da tespit edilemez. Tedavi gerektirmez.
28
(Ca/Kr klirensi = (idrar kalsiyumu / plazma kalsiyumu) × (plazma kreatinini / idrar kreatinini)
Malign hastalık kapsamında ortaya çıkan hiperkalsemiler hayatı tehdit eden ciddi komplikasyonlara (ör. kardiak arrest vb.) yol açabileceğinden, hızla tanınıp tedavi edilmelidir.
7.2.3. D Vitamini İntoksikasyonu
HİPERKALSEMİ
7.2.2. Malignite ile İlişkili Hiperkalsemi
D vitamini intoksikasyonu günde 5O.OOO IU’den fazla D vitamini alımında ortaya çıkabilir. Bakılan serum 25(OH)D düzeyi bu durumda 150 ng/ml’nin üzerinde çıkar. Bu durum
vitamin D’nin kesilmesiyle düzelebilmekle birlikte bazen intravenöz serum fizyolojik ve
steroid verilmesini gerektirebilir.
7.2.4. İlaçlar
Tiazidler altta yatan kemik rezorpsiyonu ya da hiperparatiroidizm varlığında hiperkalsemiye yol açarlar. Genellikle ilacın kesilmesiyle hiperkalsemi düzelir.
Yüksek doz A vitamini veya analoglarının kullanımı da, kemik rezorpsiyonunu artırarak
hiperkalsemiye neden olabilmektedir.
Lityum kullanımında orta düzeyde bir hiperkalsemi görülebilir. Lityum PTH sekresyonu
için eşiği yükseltir, yani PTH sekresyonunu baskılamak için daha yüksek kalsiyum seviyelerine ihtiyaç duyulur.
7.3. Hiperkalsemi Tedavisi
7.3.1. Sıvı Replasmanı ve Yoğun Diürez
Hastalara öncelikle sıvı replasmanı %0,9 NaCI ile yapılmalıdır. Aksi halde hacim kontraksiyonu
ile ciddi dehidratasyon ve böbrek yetmezliğine dek giden bir süreç ortaya çıkabilir. İnfüzyon
hızı başlangıçta saatlik 250-500 cc olarak planlanabilir. Ancak volüm replasmanı serum kalsiyumunu normale getirmek için tek başına yeterli değildir. İdame sıvı tedavisinde replasmanın
yeterliğine referans olarak saatte yaklaşık 150-200 cc idrar çıkışının elde edilmesi alınabilir.
Eşlik eden kardiyak ya da renal hastalığı olan yaşlılarda sıvı replasmanı dikkatli ve daha yavaş
olarak yapılmalıdır. Yeterli sıvı verildikten sonra, idrarla kalsiyum atılımını hızlandırmak amacıyla loop diüretikleri (furosemid 2 saatte bir 20-40 mg i.v) kullanılabilir.
7.3.2. Bisfosfonatlar
Pamidronat ve zoledronik asit maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde yararı gösterilmiş ilaçlardır. Pamidronat 90 mg, zoledronat 5 mg i.v uygulandıktan sonra olguların
yaklaşık olarak %70’inde kalsiyum düzeyi kontrol altına alınabilir. Hastaların uygulama
öncesi vitamin D yetmezliği içinde olmamalarına dikkat edilmelidir, aksi takdirde uygulama sonrası derin hipokalsemiler meydana gelebilmektedir. Bisfosfonatların kalsiyum
düşürücü etkileri uygulamadan birkaç gün sonra meydana gelir.
7.3.3. Kalsitonin
Ciddi hiperkalsemilerde veya ameliyat öncesi dönemde 1-3 gün 6-8 saatte bir 6-8 IU/
kg kalsitonin verilmesi kalsiyum düzeylerinde hızlı ve geçici azalmaya yol açar. Ancak
anti-kalsemik etkisine 3 günden sonra direnç geliştiği akılda tutulmalıdır.
29
HİPERKALSEMİ
7.3.4. Glukokortikoidler
Malign hastalıklara eşlik eden hiperkalsemilerin tedavisinde yararlı olabilmektedir. Özellikle hematolojik ve lenfoproliferatif neoplazilerde (ör. myelom, Hodgkin hastalığı vb.) ve
bazı meme kanserlerine eşlik eden hiperkalsemilerin tedavisinde faydalı olabilmektedir.
Ayrıca D vitamini intoksikasyonunda faydalıdır. Metilpednisolon 20-40 mg/gün dozlarında
hiperkalsemi bulguları kaybolana kadar devam edilmelidir.
Acil hiperkalsemilerde (hiperkalsemik kriz) ve özellikle eşlik eden böbrek yetmezliği durumlarında hemodiyaliz uygulanabilmektedir. Burada dikkat edilmesi gereken husus, diyalizat sıvısının kalsiyumdan fakir olma zorunluluğudur.
Hiperkalsemi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Hiperkalsemik bir hastanın değerlendirilmesinde. iPTH, P, 25(OH)D düzeyi
istenmelidir.
•Hiperkalseminin nedeni ve derecesine göre tedavi şekline karar verilir.
•Serum kalsiyum düzeyleri >14 mg/dl olanlar acil tedavi edilmelidir.
•Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi de tedaviye gerek yoktur.
•Ana tedavi şekli güçlü diürez ve sıvı replasmanıdır. Gerekli hallerde i.v
bisfosfanat kullanılabilir.
•D vitamini entoksikasyonu ve granülomatöz hastalıklarda steroid verilebilir.
Kaynaklar
1. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr. Third International Workshop on the Management of
Asymptomatic Primary Hyperthyroidism, Guidelines for the management of asymptomatic
primary hyperparathyroidism: summary statement from the third International workshop. J
Clin Endocrinol Metab 2009;94:335-9.
2. Shane E, Irani D. Hypercalcaemia: Pathogenesis, Clinical Manifestations, Differential Diagnosis
and Management, in: Favus MJ (Ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of
Mineral Metabolism, American Society for Bone and Mineral Research, USA, 2006, pp 176-180.
3. Hamdy NA, Papapoulos SE. Management of malignancy-associated hypercalcaemia. Clinical
Reviews in Bone and Mineral Metabolism 2002;1:65-76.
4. Papapoulos SE. Bisphosphonates: how do they work? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2008;22:831-47.
5. Lips P van Schoor NM, Bravenboer N. Vitamin D-related Disorders. in: Rosen CJ (Ed). Primer on
the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, American Society for Bone
and Mineral Research, USA, 2008, p. 329-35.
30
Tanım:
Primer hiperparatiroidizm: Yüksek PTH ve hiperkalsemiye özgü klinik semptom
ve bulgular ile karakterize klinik tablodur.
Asemptomatik hiperparatiroidizm: Yüksek PTH ve hiperkalsemiye özgü klinik
semptom ve bulguların olmadığı durumdur.
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Normokalsemik hiperparatiroidizm: Başka bir nedene bağlanmayan PTH
yüksekliği ile birlikte normal kalsiyum düzeyi, düşük veya normal fosfor düzeyi
ile karakterizedir.
8.1. Klinik Tanı
Hiperkalseminin en sık nedenlerinden birisidir. Kan kalsiyum ölçümlerinin rutin tarama
testleri içinde değerlendirilmesinden sonra sıklığı artmıştır. Bir veya birden daha fazla
sayıda adenom, hiperplazi ve karsinom neden olmaktadır
Ailesel vakalar, multiple endokrin neoplazi (MEN 1 (%2-4), MEN 2A (daha nadir) ve hiperparatiroidizm çene tümör sendromu içinde tanımlanmaktadır.
Hastaların çoğu asemptomatiktir. Hastalığın erken evrelerinde kemik tutulumları hafif olabilir veya kemik hastalığına ait bulgu saptanmayabilir. Kemik yoğunluğu ölçümlerinde 1/3
distal radius değerlerindeki düşüklük dikkat çekicidir. Erken dönemde kalça ve vertebra
kemik mineral yoğunluklarında belirgin düşmeler gözlenmez, ileri evre olgularda çok sayıda kemik kistleri olabilir ve kahverengi seröz veya mukoid sıvı içerebilir. Metakarpların,
kostaların ve pelvisin aksiyal medüller bölgesinde oluşmaya eğilimlidir ve kortekse ilerleyip kemik korteks bütünlüğünü bozabilir. Osteoklastom (brown tümörü), stromal hücreler
ve matrikste çok nukleuslu osteoklastların (dev osteoklastlar) oluşturduğu görünümdür.
Çenenin trabeküler parçasında, uzun kemiklerde ve kostalarda görülür. Patojik fraktürler,
kafatasında buzlu cam görünümü, tuz-biber görünümü, subperiostal rezorpsiyon radyolojik olarak görüntülenebilir.
Böbrekte, nefrolitiyazis ve nefrokalsinozis gelişebilir. Bozulmuş konsantrasyon yeteneği
ile son dönem böbrek yetersizliği, poliüri, polidipsi ve ağrı sık görülen renal semptomlardır. Böbrek kalsiyum taşlarının %5’inden daha azının nedeni hiperparatiroidizmdir. Hiperkalsiüri %40 olgu gözlenmektedir.
Nöropsikiyatrik bulgular olarak, güçsüzlük, yorgunluk, apati, konsantrasyon zorluğu, depresyon, demans, psikoz, koma, irritabilite, hafıza kayıpları, emosyonel labilite görülebilir.
31
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Nöromüsküler bulgular olarak, simetrik proksimal güçsüzlük, yürüyüş bozuklukları, kas atrofisi, karakteristik EMG bulguları, jeneralize hiperrefleksi, dil fasikülasyonları gözlenebilir.
Kardiyovasküler bulgular hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi ve aritmilerdir. Asemptomatik PHPT’de endotelyal fonksiyon değişiklikleri, intravasküler gerginlikte artma, diyastolik disfonksiyon ile kardiyovasküler hastalık gelişme riskinin arttığı bilinmektedir.
Diğer komplikasyonlar, konjuktival kalsifikasyonlar, band keratopati, peptik ulkus, akut
veya kronik pankreatitdir.
8.2. Laboratuvar Tanı
Primer hiperparatirodizmde laboratuvar bulguları:
•Hiperkalsemi (total ve iyonize kalsiyum değerleri yüksek)
•iPTH yüksek, veya normalin üst sınırında
•Fosfor düşük veya normal alt sınırında
•Hafif hiperkloremik asidoz
•Yüksek, kemik alkalen fosfataz düzeyi
•Üriner kalsiyum atılımı tanı kriterleri arasında bulunmamakla birlikte atılımının bilinmesi önemlidir. Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi ayırıcı tanısı için üriner kalsiyum atılımı değerlendirilmelidir.
İmmünoradyometrik ölçüm (IRMA) ile intakt PTH’nın biyolojik aktif, tam uzun formu (1-84)
ölçümü güvenilir yöntem olarak bulunmaktadır (normal değer 10-65 pg/ml [ng/L]). PTH’nın
optimum değerlendirilebilmesi için renal fonksiyonlar kadar, 25(OH)D düzeyi de bilinmelidir.
PHPT’de D vitamini yetersizliği sıktır. Bu nedenle 25(OH)D düzey ölçümü rutin olarak istenmesi önerilir. Özellikle normokalsemik hiperparatiroidizmde 25(OH)D düzeyleri bilinmelidir.
Böbrek taşının olmadığı durumlarda hiperkalsiüri (>400mg/gün) cerrahi indikasyonlar
içinde bulunmamaktadır.
Glomerül filtrasyon hızı renal osteodistrofi ayırıcı tanısında ve tedavi kararlarında önemlidir. GFR 60 ml/dk altı, kronik böbrek hastalığı sınırıdır. Glomerül filtrasyon hızı ölçümü için
The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) 24
saatlik idrar toplamak yerine antropometrik ölçümlerin (yaş, cinsiyet, ırk, kilo) kullanıldığı
MDRD veya Cockcroft-Gault yönteminin kullanılmasını önermektedir.
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (familyal benign hiperkalsemi) kalsiyuma duyarlı gen
mutasyonu nedeniyle hem böbrekte hem de paratiroid bezde kalsiyum reseptör algılamasının bozulduğu herediter bir hastalıktır. Serum kalsiyumu hafif yüksek, hipofosfatemi,
hipermagnezemi, normal veya hafif yüksek PTH ve hipokalsiüri (atılım 50 mg/gün'den az)
görülür. Ca/Creat-Klirensi 0,01’den düşüktür.
32
Lityum tedavisi de edinsel bir kalsiyum reseptör duyarsızlığına yol açar. Ayırıcı tanıda
mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.
Biyokimyasal tanıdan emin olunduktan sonra lokalizasyon yapılmalıdır. USG, boyun paratiroid genişlemeleri için oldukça etkili, ama mediasten için yetersizdir. Lokalizasyon için
mediasten düşünülüyorsa manyetik rezonans görüntüleme veya bilgisayarlı tomografi
kullanılmalıdır. Tc99m-sestamibi görüntüleme Minimal invaziv paratiroidektomi öncesinde sestamibi ve yüksek çözünürlüklü ultrasonografi ile preoperatif lokalizasyon ve intraoperatif PTH ölçümü yapılmalıdır.
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
8.3. Radyolojik Tanı
Primer Hiperparatiroidizm Tanısı - TEMD Önerisi
•Primer hiperparatiroidizm tanısı için aşağıdaki iki parametrenin varlığı
gereklidir. Serum kalsiyum normal değerinin 0,1 mg/dl üzerinde olması,
serum iPTH düzeyinin laboratuvar normalinden yüksek veya yüksek
normal olması.
•Kan kalsiyumu sabah aç karnına (gece 8 saatlik açlığı takiben) alınan kan
örneklerinde çalışılmalıdır. Turnike uygulanmadan (staz olmadığından emin
olunarak) kan alınması önerilir.
•PHPT’de D vitamini yetersizliği sıktır. Bu nedenle 25(OH)D düzey ölçümü
yapılmalıdır.
•Böbreğin kalsiyum yükünü belirlemek ve familyal hipokalsiürik
hiperkalsemi ayırıcı tanısı için 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyi
ölçülmelidir.
•Tanı sırasında antero-posterior lomber, femur, ön kol kemik mineral
yoğunluk ölçümleri (DXA) yapılmalıdır.
•Hiperparatirodi tanısı laboratuvar olarak konduktan sonra lokalizasyon
çalışmaları yapılmalıdır. Lokalizasyon için ultrasonografi ve Tc99msestamibi yöntemi kullanılmalıdır.
•Genetik inceleme rutin olarak değil, genetik sendromlar düşünüldüğünde
istenmelidir.
8.4. Tedavi
8.4.1. Cerrahi
Laboratuvar olarak hiperparatiroidizmi gösterilmiş ve hastalığa ait spesifik semptom ve
bulgular taşıyan tüm hastalara cerrahi tedavi önerilir. Asemptomatik hastalarda ise cerrahi tedavi indikasyonlar varlığında değerlendirilir.
Paratiroidektomiyle biyokimyasal bulgular ve KMY’de düşüş düzelmekle birlikte PHPT’li her
hastaya cerrahi tedavi uygulanmamaktadır. Asemptomatik vakalarda cerrahi tedavi indikasyonları aranmalıdır. Medikal takibe alınan hastaların belli periyodlarda gözlenmeleri gerekmektedir. Cerrahi uygulanmayan vakaların üçte birinde PHPT 15 yıl içinde ilerlemektedir.
33
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Primer hiperparatiroidizmin belirgin bulguları olan hastalar (aşağıdaki bulgulardan en
az birininin varlığında operasyon düşünülmelidir):
• Nefrolitiazis,
• Başka nedenlerle açıklanamayan kreatinin klirensi (GFR) düşüklüğü,
• Hiperparatiroidik kemik hastalığının radyolojik bulguları,
• Hiperparatiroid nöromüsküler hastalık bulguları,
• Hiperkalsemiye bağlanan semptomlar,
• Hayatı tehdit eden hiperkalsemi atakları.
Asemptomatik primer hiperparatiroidizmli hastalarda (aşağıdaki kriterlerin en az birinin varlığında operasyon düşünülmelidir):
• Serum kalsiyum konsantrasyonunun üst limitin 1 mg/dl üzerinde olması,
• Hesaplanan kreatinin klirensinin 60 ml/dk altında olması,
• Kemik mineral yoğunluğunun lumbar vertebra, total kalça, femoral boyun ve 1/3
radius alanında T skorunun -2,5 SD daha düşük olması veya öncesinde frajilite
kırığı varlığı,
• 50 yaş altı hasta.
8.4.1.1. Postoperatif Takip
Operasyondan sonra serum kalsiyum düzeyi 24-36 saatlerde en düşük düzeye iner. Bu
nedenle kalsiyum yönünden monitorizasyon yapılmalıdır. Postoperatif dönemde izlenebilecek akut tablo aç kemik sendromudur.
Aç kemik sendromu: Artmış osteoklastik ve osteoblastik aktivite nedeni ile gelişen hipokalsemi, hipofosfatemi, hipomagnezemi ile karakterize klinik bir tablodur, genellikle birkaç haftada düzelir. Hipokalsemi genellikle geçicidir. Aç kemik sendromun gelişmesindeki
riskler: büyük adenom, operasyon öncesi yüksek kalsiyum, yüksek iPTH, yüksek alkalen
fosfataz, yüksek BUN düzeyleri, osteitis fibroza sistika varlığı, ileri yaş olarak belirlenmiştir. Postoperatif dönemde olguların %12-20'sinde görülür.
Postoperatif hipokalsemi izlemi
iPTH tam rezeksiyon yapıldığında hızla düşer ve ölçülemeyecek düzeylere iner. Normale
30 saat kadar sonra döner. Fakat hipokalsemiye paratiroid hormon cevabı haftalar sonra
başlar. Postoperatif hipoparatiroidizmi araştırma amacıyla, PTH düzeyi en erken 48 saat
sonra ölçülmelidir.
Serum kalsiyumu 7mg/dl altında veya 7,5 mg/dl altında + hipokalsemi bulguları varsa
(%10 kalsiyum glukonat) verilir.
Serum kalsiyumu 7-7,5 mg/dl arasındaysa kalsiyum infüzyonu + kalsitriol (1-4 μg/gün)
ve oral kalsiyum (kalsiyum karbonat 1-4 gr/gün) ilave edilir.
Serum kalsiyumu 8,5-9,5 mg/dl arasında tutulacak şekilde oral replasman düzenlenir.
34
Hedef düşük-normal serum kalsiyum düzeyidir (8,4 mg/dl’ye kadar çıkmak).
8.4.2. Medikal Tedavi
Hiperkalsemik bir hastada genel önlemler olan yeterli hidrasyon (izotonik sodyum klorür ile),
diüretik kullanımı ve immobilizasyondan kaçınma, gıda ile alınan kalsiyum 800 mg/ gün'ü
geçmemesi uygulaması başlatılır.
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Fosfat replasmanı düzey 1 mg/dl altına inmedikçe planlanmaz. Dirençli hipokalsemilerde magnezyum oral tedavi 1500 mg/gün idame tedavide eklemelidir. Kalsitriol PTH gen
transkripsiyonunu baskılar. Kalan paratiroid dokusu için sorun oluşturabilir. Özellikle ototransplante edilen paratiroid dokusunun gelişimini engelleyebilir.
Bisfosfanatlar kemik mineral yoğunluğu osteoporoz sınılarında olan ancak ve cerrahiye
gidemeyecek hastalarda kullanılmalıdır.
Kalsimimetik bir ajan olan cinacalcet kalsiyum hafif hiperparatiroidizmli hastaların çoğunda kalsiyum düzeylerini normalleştirir. Hiperparatirodizmli hiperkalsemik ve cerrahiye
gidemeyecek hastalarda alternatif olabilir.
8.4.2.1. Cerrahi Tedavi Uygulanmayan Asemptomatik Primer Hiperparatiroidizmli
Hastanın Takibi
Dehidratasyondan kaçınılması, günde 2000 ml sıvı alımının sağlanması önerilir. Cerrahi
tedavi planlanmayan hasta takibe alınır. Serum kalsiyum ve serum kreatinin düzeyinin her
yıl bakılması önerilir. Üriner kalsiyum atılımı ve kreatinin klirensi takibi düzenli abdominal
USG veya radyolojik görüntüleme önerilmez. Kemik yoğunluğu değerlendirmesi hastanın
gereksinimine göre değişmekle birlikte 1-2 yıllık aralarla üç alandan (ön kol, femur, lomber) yapılması önerilmektedir.
Osteoporoz varlığında antirezorptif tedavi önerilir. Cerrahi yapılamayan hiperkalsemik
hastalarda cinacalcet kullanılabilir.
Başka nedenlerle tiazid, furasemid kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
35
PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Primer Hiperparatiroidizm Tedavisi - TEMD Önerisi
•Laboratuvar olarak hiperparatiroidizmi gösterilmiş ve hastalığa ait spesifik
semptom ve bulgular taşıyan tüm hastalara cerrahi tedavi önerilir.
•Asemptomatik hastalarda ise cerrahi tedavi, uygun endikasyon varsa
düşünülür.
•Asemptomatik primer hiperparatiroidizmli hastalarda şu kriterlerden birinin
varlığında operasyon düşünülmelidir.
Serum kalsiyum konsantrasyonunun üst limitin 1 mg/dl üzerinde olması,
kreatinin klirensinin 60 ml/dk altında olması,
KMY ölçümlerinde osteoporoz veya frajilite kırığı varlığı,
50 yaşından genç olması.
•Operasyondan hemen sonra serum kalsiyum ve PTH değeri ölçülmelidir.
•Postoperative dönemde PTH düzeyinin düşük normal bulunması operasyonun
başarılı olduğunu gösterir. PTH yüksek bulunması halinde gözden kaçan veya
ektopik paratiroid adenoma/hiperplazisi düşünülmelidir.
•Cerrahi endikasyonu olmayan kişilerde yılda bir kez serum kalsiyum ve serum
kreatinin düzeyleri ve 2 yılda bir KMY ölçümü önerilir.
Kaynaklar
1. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR. Presentation of asymptomatic
primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol
Metab 2009; 94:351-65.
2. Eastell R, Arnold A, Brandi ML, Brown EM, D’Amour p Hanley DA, Rao DS, Rubin MR, Goltzman
D, Silverberg SJ, Marx SJ, Peacock M, Mosekilde L, Bouillon R, Lewiecki EM. Diagnosis of
asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J
Clin Endocrinol Metab 2009;94: 340-50.
3. Blezikian JP, Khan M, Potts JT. Guidelines fort he management of asymptomatic primary
hyperparathyroidism: Summary statement from third international workshop. J Clin Endocrinol
Metab 2009; 94: 335-9.
4. Udelsman R, Pasieka JL, Sturgeon C, Young JE, Clark OH. Surgery for asymptomatic primary
hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab
2009; 94: 366-72.
5. Khan A, Grey A, Shoback D. Medical management of asymptomatic primary hyperparathyroidism:
proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:373-81.
36
Tanım: Hipokalsemi serum kalsiyum düzeylerinin normalin altında olmasıdır. Total
kalsiyum düzeyleri <9 mg/dL ya da iyonize kalsiyum <4,5 mg/dL ise hipokalsemiden
bahsedilir.
HİPOKALSEMİ
HİPOKALSEMİ
9.1. Hipokalsemi Nedenleri
Paratiroid gland ile ilgili hastalıklar
Paratiroid gland ya da PTH yokluğu
İnfiltratif hastalıklar
Kongenital
Hemokromatozis
DiGeorge sendromu
Solunumsal alkaloz
X’le geçen ya da otosomal hipoparatiroidizm
Kalsiyum sensor aktive edici mutasyon
Poliglandüler otoimmün sendrom Tip 1
Hipomagnezemi
PTH gen mutasyonu
Psödohipoparatiroidizm
Postcerrahi hipoparatiroidizm
Yüksek doz radyasyon
Vitamin D-ilişkili bozukluklar
Vitamin D yetersizliği
Azalmış 25-hidroksilasyon
Diyette yetersizlik
Karaciğer hastalıkları
Malabsorpsiyon
İzoniazid
Hızlanmış kayıp
Azalmış 1α hidroksilasyon
Enterohepatik resirkülasyonda zayıflama
Böbrek yetmezliği
Antikonvulzan tedavi
Vitamin D bağlı raşitizm Tip 1
Hedef organ direnci
Onkojenik osteomalazi
Diğer Nedenler
İskelete aşırı birikim
Neonatal hipokalsemi
Osteoblastik malignite
Prematurite
Aç kemik sendromu
Asfiksi
Şelasyon
Diyabetik anne
Fosfat infüzyonu
Hiperparatiroidizmli anne
Sitratlı kan ürünleri infüzyonu
HIV enfeksiyonu
EDTA içeren kontrast reagen infüzyonu
İlaçlar
Fluor
Vitamin D eksikliği
Kritik hastalıklar
Pankreatit toksik şok sendromu
Hipomagnezemi
Yoğun bakım ünite hastaları
Sepsis
37
HİPOKALSEMİ
Magnezyum yetersizliği: Magnezyum eksikliğinde PTH fonksiyonları ve PTH salınımı geri
dönüşümlü değişikliğe uğrar. Ilımlı düşme PTH salınımını artırır. Ciddi magnezyum eksikliğinde (<0,8 mEq/L) ise PTH salınımı düşer. Yanıkla birlikte olmayan hipomagnezemide
magnezyum replasmanı ile düzelir.
Hipermagnezemi: Hipokalsemi nedenidir. Daha çok gebelik toksemisi ya da prematür
doğumlarda tedavi amaçlı yüksek doz magnezyum verilmesi ile olur. Tetani daha az karşımıza çıkar.
9.2. Klinik Tanı
Hipokalsemi bulgu ve belirtilerinin çoğu nöromüsküler irritabilite ya da yumuşak dokularda kalsiyum birikimindendir. En sık belirtiler nöromüsküler, oküler ve ektodermal sistemdedir. Kronik hipokalsemi özellikle hipofosfatemi ile birlikte ise vitamin D eksikliği gibi
çocuklarda büyüme plak anormalliği ve yeni kemikte mineralizasyon defekti (osteomalazi) ile birliktedir. Ciddi semptomatik hipokalsemi acil bir durumdur. Tedavisiz bırakılırsa
laringospazm ve kardiyak nedenlerden hastalar ölürler.
Nöromüsküler Belirtiler: Yorgunluk, anksiyete, hafızada zayıflama, depresyon sıktır, irritabilite, perioral parestezi, el ve ayaklarda karıncalanma, spontan ya da latent tetani
başlıca bulgu ve belirtilerdir. Şiddetli hipokalseminin en belirgin belirtisi tetanidir. Hipomagnezemi ve metabolik alkalozda da olur. En sık neden respiratuvar alkalozdur. Tetaninin tipik bulgusu karpopedal spazmdır. Laringospazm ve fokal ya da bazen yaşamı tehdit
eden generalize nöbetler hipokalseminin ciddi bulgusudur. Latent tetaninin klinik bulguları Chvostek ve Trousseau belirtisidir. Chvostek belirtisi 5. kraniyal sinir irritabilite artışını
gösterir. Trousseau belirtisi ön kolda sistolik basıncın tansiyon aleti ile 3 dakika üzerinde
tutulmasıyla pozitif de çıkabilir. Trousseau belirtisi Chvostek belirtisinden daha spesifikdir.
Serum kalsiyum 7-9 mg/dl’de latent tetani ortaya çıkar.
Frontal lop ve bazal ganglion kalsifikasyonu hipoparatiroidizmin tüm formlarında olur. Rutin incelemeler intraserebral kalsifikasyonu gösteremez ise, BT yararlıdır. Nadiren bazal
kalsifikasyon Parkinson ya da koreoatetoik hareketlerle birliktedir. Fenotiazinlere distonik
reaksiyon prevalansı, hipoparatiroid hastalarda hayli yüksektir. Pseudotümör serebri, papil ödemi, konfüzyon, organik beyin sendromu hipokalseminin diğer bulgularıdır.
Kardiyak etkiler: QT süresi uzar, repolarizasyon gecikir. Kalp hastalığı olanlarda dirençli
konjestif kalp yetmezliği gelişir. EKG’de QRS ve ST değişiklikleri olur. Kronik hipokalsemi ile seyirli hipoparatiroidizmde digitale dirençli refrakter konjestif kalp yetmezliği olur.
Pressör ajanlara ve volüm replasmanına yanıtsız hipotansiyon olabilir.
Göz Bulguları: Kronik hipokalsemide hipokalsemi süre ve şiddetine paralel olarak subkapsüler katarakt yaygındır. Lenste iyon birikimi katarakt nedenidir. Tedavi ile katarakt
progresyonu geri döner.
Ektodermal Belirliler: Cilt genellikle kuru, pullu ve tırnaklar kırılgandır, transfer çizgilenme vardır. Alopesi olabilir. Dental ve mine hipoplazisi ve çocukluktan bu yana erişkin
dişlerin yokluğu hipokalsemi bulgusudur.
38
Hipokalsemi varlığında, fosfor, PTH, 25(OH) D vitamini, kreatinin, albümin düzeyleri birlikte
değerlendirilmelidir.
9.4. Hipokalseminin Ayırıcı Tanısı
HİPOKALSEMİ
9.3. Laboratuvar Bulguları
Hipokalsemi diğer nedenler araştırılırken bulundu ise serum proteinleri bakılmalı ve iyonize kalsiyum değerlendirilmelidir. Hipoalbüminemide total serum kalsiyum düşük, iyonize
kalsiyum düzeyleri normaldir, iyonize kalsiyum doğrudan hesaplanabilir ya da hipoalbümineminin etkisi aşağıdaki şekilde kabaca düzeltilebilir.
Düzeltilmiş serum kalsiyum= ölçülen serum kalsiyum + (0,8) (4 - ölçülen serum albümin).
Akut kalsiyum değişikliklerinde hiperventilasyon sendromu (respiratuvar alkaloz), masif
kan transfüzyonu (sitrat), rabdomiyolize neden olan travma, kemoterapi sonu tümör lizis
sendromu, i.v infüzyon ya da lavmanla fosfat verilmesi akla gelmelidir. Reversibl hipoparatiroidizm hipomagnezemi ile sıklıkla birliktedir. Steatore, karaciğer hastalıkları, ya da
böbrek yetersizliği vitamin D metabolizma bozukluğunu gösterir. Pratikte hipokalsemi,
hiperfosfatemi, PTH yükselmesi ve AHO ile birlikte ya da tek başına D vitamini metabolitlerinin normal olması PTH’ya direnci gösterir.
9.5. Hipokalseminin Tedavisi
Amaç hiperkalsemi, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri, nefrolitiyazis ya da ektopik kalsifikasyona neden olmadan klinik, biyokimyasal ve radyolojik anormallikleri ortadan kaldırmaktır.
Oral kalsiyum tuzları ve vitamin D analogları hipokalsemik hastaların tedavisinde temeldir.
Ciddi hipokalsemide serum kalsiyumu ilk tedavi ayında günlük, orta şiddetli hipokalsemide haftalık kontrol edilmelidir, Tedavi başlangıcından sonra serum PTH ve 24 saatlik
idrar kalsiyum atılımı 2-4 hafta içerisinde incelenmelidir. Düşük idrar kalsiyum tedaviye
kötü uyumu, kalsiyumun yetersiz absorpsiyonunu ve artmış kemik uptake’i gösterir, idrar
kalsiyum ölçümü nefrolitiazisten sakınmak için de yararlıdır. Tedaviden sonra 1-3 ay arasında bu parametreler kontrol edilmelidir.
9.5.1. Akut Hipokalsemi Tedavisi
Tetani, laringospazm ya da konvulziyon varsa acil tedavi edilmelidir. Kalsiyum glukonat
ya da kalsiyum klorür şeklinde irritan olduğu için dilüe ederek verilmelidir, infüzyon hızı
dakikada 10 ml’yi aşmamalıdır. Hızlı verilirse kardiyak arrest gelişir, %10’luk kalsiyum
glukonatın 10 ml’si yaklaşık 93 mg, kalsiyum klorürün ise 272 mg elemental kalsiyum
sağlar, infüzyona belirtiler kayboluncaya kadar ya da serum kalsiyum düzeyi 7 mg/dL
üzerine çıkıncaya kadar yavaş olarak devam edilir. Ciddi hipokalsemide 10 dakika içerisinde 200 mg elemental kalsiyum verilebilir. Oral tedavi etkili oluncaya kadar 400-1000
mg/24 saat dozunda olacak şekilde kalsiyum infüzyonu yapılabilir. Elemental kalsiyum
(10-15 mg/kg) 6-8 saat üzerinde infüze edilmeli, serum kalsiyum düzeyleri ölçülmelidir.
Digital kullananlarda dikkatli verilir. Akut hipokalsemide aynı zamanda oral kalsiyum ve
kısa etkili D vitamini başlanmalıdır.
39
HİPOKALSEMİ
9.5.2. Kronik Hipokalsemi Tedavisi
Hedef kalsiyum düzeylerini 8,5-9,5 mg/dL civarında tutmak, idrar kalsiyum atılımının 400 mg/
günün altında olmasını sağlamaktır. Daha düşük düzeylerde hiperfosfatemiye bağlı katarakt
eğilimi ortaya çıkar. Kronik hipokalsemide oral kalsiyum tuzları verilir. Kalsiyum karbonat tercih
edilmelidir, %40 elementer kalsiyum içerir, en ucuzudur. Kalsiyum glukonat %9, kalsiyum laktat %13, kalsiyum sitrat %21, trikalsiyum fosfat ise %39 elemental kalsiyum içerir. Ama yeterli
emilim için asidifikasyon gerekir. Aklorhidride ve gastrik asit sekresyonunu inhibe eden ilaç
kullanımında önemlidir. Kalsiyum karbonat 1g ya da daha az bölünmüş dozlarda gıda ile, narenciye içeren içeceklerle verilirse maksimal absorpsiyon sağlar. Görece yüksek doz kalsiyum
tuzları (1500-3000 mg/gün'lük elemental kalsiyum tedavisi) önerilir.
9.5.3. Vitamin D ve Metabolitleri ile Tedavi
Oral kalsiyum tedavisi hipokalsemi semptomlarını hafifletir. Buna karşın birçok hastada D
vitamini ya da metabolitleri ile tedavi gerekir.
25(OH)D düzeyi 20 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesi yapılmalıdır.
Yükleme olarak 8 hafta boyunca haftada bir kez 50000 IU vitamin D verildikten sonra
günde 1500-2000 IU idame ile devam edilmelidir.
Tedaviye başlandıktan 3-6 hafta sonra serum 25(OH)D düzeyi ölçülmelidir. Eğer hedef
düzeye ulaşılamamışsa ek doz verilebilir.
Serum seviyesi 30 ng/ml altında kalanlarda gastrointestinal emilim problemleri veya tedavi uyumsuzluğu düşünülmelidir. Obezlerde, vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaç
(glukokortikoid, antiepileptik) ilaç kullananlarda yükleme ve idame dozu 2-3 kat olmalıdır
(8 hafta 100000 IU/hafta ardından 3000-6000 IU idame).
25(OH)D düzeyi 30 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesine gerek yoktur,
idame doz ile (1500-2000 IU vitamin D) tedaviye başlanılır.
Böbrek hasarı gibi 1α hidroksilaz eksikliğinde, hipoparatiroidizm (PTH direnci), ya da vitamin D-bağımlı raşitizm kalsitriol 0,25-1 μg/gün ya da dihidrotaşisterol (AT 10) 0,2-1 mg/
gün verilebilir.
Kalsitriol ve 1α-(OH)D hızlı etkilidir ve ilaç kesilince etkisi daha çabuk azalır. Dihidrotaşisterol PTH etkisi olmayan hastalarda da aktifdir, maliyeti düşüktür. Dezavantajı plazma
düzeylerinin ölçülememesidir. Kalsitriol ve alfakalsidiolun etkisinin başlaması 1-2 gün,
bitişi 2-3 gün; ergokalsiferolün 4-7 gün, dihidrotaşisterolün 4-7 gün, etki bitişi ise ergokalsiferolde haftalar-aylar, dihidrotaşisterolde ise 7-21 gün sürer.
D vitamini toksisitesinden sakınmak için kalsiyum düzeyi monitorize edilmeli ve tedavi bireyselleştirilmelidir. Serum kalsiyum, idrar kalsiyum ve serum kreatinin düzeyleri sıklıkla
ölçülmelidir. Asemptomatik hiperkalsiüri ile erken toksisite tanımlanabilir. Daha ciddi vitamin D intoksikasyonu semptomatik ve asemptomatik hiperkalsemi ile birliktedir. Toksisite
sırasında renal fonksiyonlar bozulabilir ve tekrarlayan vitamin D toksisitesi progresif renal
yetersizliğe neden olur. Hiperkalsemi olursa, vitamin D ve kalsiyum kesilmelidir.
40
HİPOKALSEMİ
Hipokalsemi ile hipomagnezemi varsa magnezyum verilmelidir; i.v, 100 mEq 24 saatin
üzerinde verilmelidir. Paranteral magnezyumun büyük kısmı idrarla atıldığı için vücut depolarını yenilemek için oral magnezyum preparatları kullanılır. Böbrek hasarında magnezyum dozları azaltılmalıdır.
9.5.4. Komplikasyon
En sık komplikasyon yetersiz tedavi ya da aşırı tedavidir. Hiperkalsemide böbrek taşları
gelişebilir. 6 ayda bir idrarda kalsiyum kontrolü yapılmalıdır, idrarı dilüe etmek için özellikle yatarken de aşırı sıvı alınmalıdır.
9.5.5. Diğer İlaçların Etkisi
Tiazid diüretikler renal kalsiyum reabsorpsiyonunun artırır ve vitamin D ve kalsiyum alanlarda hiperkalsemiyi presipite edebilir. Hafif hipoparatiroidizmli hastalarda sodyum kısıtlaması ile uzun etkili tiazid diüretik total ve iyonize serum kalsiyum düzeylerini artırır.
Fosfat bağlayan antiasidler serum fosfat düzeyini azaltır; hipoparatiroidizmli hastalarda
kullanılır; çünkü renal fosfat klirensi arttıkça serum kalsiyum düzeyleri de artar.
TEMD Önerisi
•Hipokalsemi varlığında fosfor, PTH, 25(OH)D, kreatinin, albümin düzeyleri
birlikte değerlendirilmeli ve nedene göre tedavi planlanmalıdır.
Kaynaklar
1. Jan de Beur SM, Streeten EA, Levine MA. Hypoparathyroidism and other causes of hypocalcemia.
in: Becker KL, ed, Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams
and Wilkins, Philadelphia:2001;586-603.
2. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of Mineral Metabolism.
ln:Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology.
Saunders, Philadelphia:2008; 1241-9.
3. Shoback D, Marcus R, Bikle D. Metabolic bone disease. in: Greenspan FS, Gardner DG, eds.
Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York 2004;324-30.
41
HİPOPARATİROİDİZM
HİPOPARATİROİDİZM
Tanım: Hipoparatiroidizm, paratiroid hormonu (PTH) yetersizliği ile oluşan klinik tablodur.
Psödohipoparatiroidizm, dokulardaki PTH direnci nedeniyle klinik belirtiler hipoparatiroidizm ile benzer fakat serum PTH seviyesi normaldir.
10.1. Hipoparatiroidizm Nedenleri
Hipoparatiroidizm ya paratiroid bezlerinin yeterli hormon sentez edememesi ya da çok
daha nadir olarak PTH reseptör direnci nedeni ile gelişir. Kazanılmış hipoparatiroidizm
cerrahi, otoimmünite, radyasyon, metaztaz, ağır metallerin depolanmasına bağlı paratiroid hücrelerinin hasarlanması sonucu gelişebilir. Ayrıca paratiroid hormonun sentezlenmesinde kofaktör olarak rol alan magnezyumun şiddetli eksikliği durumlarında hipoparatiroidizm görülebilir.
Edinsel hipoparatiroidizm en sık olarak boyun bölgesine uygulanan cerrahi sonrası görülür. Operasyon sırasında paratiroid bezlerin tamamının istenmeden çıkarılması, veya hasarlanması nedeni ile oluşabileceği gibi daha sıklıkla kan akımının kesilmesi sonucunda
ortaya çıkar. Boyun bölgesine uygulanan her çeşit cerrahi girişim sonrasında gelişebilir.
Paratiroidektomiler sonrası ortaya çıkabileceği gibi, daha sıklıkla özellikle total tiroidektomiler sonrasında veya boyun disseksiyonları sonrasında gelişebilir. Total tiroidektomi
operasyonlarından sonra %10 oranında geçici hipoparatiroidizm görülebilir. Kalıcı hipoparatiroidizm, operasyondan 6 ay sonra hipoparatiroidizmin sebat etmesi olarak tanımlanır.
10.2. Klinik Tanı
Hipoparatiroidizmde karşılaşacağımız klinik tablo hipokalsemidir. El ve ayaklarda uyuşma
hissi, kabızlık, karıncalanma, karpopedal spazm gibi yakınmalar olabileceği gibi hayati
tehdit edecek düzeyde tetaniler, laringeal spazm, bronko spazm, konfüzyon, deliryum
veya konvulziyonlar ile karşılaşılabilir. Hipokalsemi konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya uzamış QT mesafesi ile birlikte çeşitli tipte aritmilere neden olabilir. Tedavilere
dirençli ve etyolojisi belirlenemeyen konjestif kalp yetmezliklerinde hipokalsemi akla gelmelidir.
Hipokalsemi, aşikar olmadığı durumda, Trousseau belirtisi denilen muayene yöntemi
ile aşikar hale getirilebilir. Tansiyon aletinin manşonu sistolik basıncın 20 mmHG kadar
üzerinde şişirilerek beklenir. Üç dakika içinde parmaklarda ebe eli görüntüsü olarak adlandırılan karpal spazmın gelişmesi pozitif, yani hipokalsemi varlığı olarak kabul edilir.
Hipokalseminin diğer bir göstergesi Chvostek belirtisidir. Kulak önünde zigomatik kemiğin
hemen altında olan fasiyal sinir trasesi üzerine yapılan perküsyon ile ağız, burun ve göz
kenarında olan çekilme halinde Chvostek belirtisi pozitif kabul edilir.
42
Hipokalsemi belirtilerinin varlığı ile serum kalsiyum seviyesi her zaman paralel değildir. Akut
gelişen hipokalsemi durumlarında, serum kalsiyum seviyeleri normalin çok az altında olsa
bile semptomlar görülebilir. Buna karşın kronik hipokalsemi durumlarında çok daha düşük
serum kalsiyum seviyelerinde bile, hastalarda hiçbir semptom görülmeyebilir. Klinik belirtilerin ortaya çıkmasında diğer önemli bir faktör de arterial pH seviyesidir. Asidoz durumlarında iyonize fraksiyon arttığı için hastalar asemptomatik olabilirken, alkoloz durumlarında
normal serum kalsiyum seviyelerinde bile hipokalsemi semptomları görülebilir.
HİPOPARATİROİDİZM
10.3. Laborotuvar Tanı
Hipokalsemi saptanmış bir kişinin fizik muayenesinde dikkat edilecek ilk bulgu boyun
bölgesinde skar izi olup olmadığıdır. Poliglandüler sendromlar açısından kandidiyazis
veya vitiligo varlığı ipucu olabilir. Metal depolanması açısından generalize bronz görünüm,
karaciğer yetmezliği belirtileri saptanabilir.
Hipokalsemi saptanan hastada albümin ölçümü ile düzeltilmiş kalsiyum hesabı yapılmalıdır. Hipokalsemi varlığında düşük normal PTH, hipoparatiroidizm için klasiktir.
Psödohipoparatiroidizmde hipokalsemi ve hiperfosfatemiyle birlikte yüksek PTH seviyesi
izlenir. Hipomagnezemiye bağlı hipoparatiroidizmde PTH düşüklüğü ile birlikte genellikle
hafif bir hipokalsemi görülür. Serum magnezyum seviyesi çok düşük bulunmayabilir.
Hipokalsemili bir hastada fosfor, PTH, albümin ile birlikte serum vitamin D seviyesi de
ölçülmelidir. D vitamini yetersizliğine bağlı hipokalsemide serum fosfor seviyesi düşük ve
PTH seviyesi yüksektir.
10.4. Tedavi
Hipoparatiroidizm tedavisi, semptomların varlığına ve derecesine göre düzenlenir.
Asemptomatik olan hipokalsemi durumlarında tedavi genellikle oral ilaçlar ile yapılırken,
yaşamı tehdit eder semptomların varlığında hipokalsemi acil olarak düzeltilmelidir. Karpopedal spazm, tetani, konvulziyon gibi belirtilerin varlığında hemen müdahale edilmeli
ve intravenöz kalsiyum infüzyonu yapılmalıdır. Bu amaçla 1-2 ampul kalsiyum glukonat
yavaş infüzyon ile (yaklaşık 10 dakika) intravenöz olarak uygulanabilir. Bu uygulama 2-3
saat süre ile serum kalsiyum seviyesinin normal seviyelerde kalmasını sağlar. Bu nedenle
uzun süreli tedavi için intravenöz infüzyon devam ettirilmelidir.
On ampul %10’luk kalsiyum glukonat (10 cc'de 90 mg elemental kalsiyum) %5 dextroz
ile 1000 cc'ye tamamlanarak mililitresinde 1 mg elemental kalsiyum içeren solüsyon
hazırlanmış olur. Saatte yaklaşık 50 ml ile infüzyona başlanır, saatlik aralıklarla serum
kalsiyum seviyesi kontrol edilerek infüzyon hızı ayarlanır. Hastaların gereksinimleri genel
olarak 0,5-3 mg/kg/saat arasındadır. Oral tedaviye başlandıktan sonra serum kalsiyum
seviyeleri kontrol edilerek infüzyon yavaş yavaş kesilir.
Semptomları belirgin olmayan ve serum kalsiyum seviyesi hafif düşük olan hastalarda intravenöz tedavi uygulanmadan oral olarak tedaviye başlanabilir. Uzun süreli hipokalsemisi
olan hastalarda derin sayılabilecek seviyelerde (<7 mg/dl) hipokalsemi olmasına rağmen
semptomları belirgin olmayabilir. Bu durumlarda da oral tedaviler ile takip yapılabilir, ancak hasta yakın izlem ile tetani riski açısından değerlendirilmelidir.
43
HİPOPARATİROİDİZM
Uzun süreli tedavi için oral kalsiyum preperatları kullanılır. Bu amaçla kullanılan kalsiyum
preperatlarının elemental kalsiyum içerikleri farklıdır. Genel olarak günlük gereksinim 5002000 mg elemental kalsiyum kadardır. Kalsiyum preparatları kalsiyum tuzları olduğundan,
elemental kalsiyum içeriği dikkate alınmalıdır. Kalsiyum preperatlarının emiliminin iyi olabilmesi için yemekler ile birlikte verilmesi önerilir. Konstipasyon en sık yan etkisidir.
Serum kalsiyum seviyesini yükseltmek için oral kalsiyum preperatları yanında gastrointestinal emilimi artıracak D vitamini tedavisi de vermek gerekir. Kolekalsiferol (vitamin
D3) kullanılabilir. Günlük doz 20.000-100.000 arasında olmalıdır. Aktif D vitamini 1-25
dihidroksi kolekalsiferol (calcitriol) veya 1 alfa hidroksi kolekalsiferol (alfacalcidiol) etkinliği daha hızlı olarak ortaya çıkan preparatlardır. Ancak stabil doz aralığını tutturmak daha
güç olabilir. Aktif D vitamini tercih edildiğinde, günde 1 veya 2 kez olmak üzere 0,25-1,0
μg dozunda kullanılmalıdır. D vitamini tedavisinde en önemli sorun D vitamini toksisitesi
ile karşılaşılmasıdır.
Kalsiyum ve D vitamini tedavisine karşın serum kalsiyum seviyesi yeterli yükseltilemeyen
ve özellikle hiperkalsiüri nedeni ile risk altında olan hastalarda renal kalsiyum atılımını
azaltmak için tedaviye tiazid gurubu diüretikler eklenebilir. Hiperfosfatemisi belirgin olan
hastalarda fosfattan zengin gıdaların tüketimi azaltılır. Ayrıca fosfat bağlayıcı ilaç tedavisi
önerilebilir.
Hipoparatiroidizm olgularında serum kalsiyum seviyesi 8-8,5 mg/dl civarında tutulmalıdır.
Stabil olgularda takiplerin 6 aylık periodlar ile yapılması önerilir. Kontrollerinde serum
kalsiyum, fosfor ve kreatinin yanında 24 saatlik idrarlarında da kalsiyum ve kreatinin kontrolü gerekir; idrar kalsiyum atılımı 300 mg/dl altında olmalıdır. Hiperkalsiüri durumlarında
tedaviye tiazid gurubu diüretik eklenebilir.
Yumuşak doku kalsifikasyonlarının gelişmemesi için serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri
çarpanlarının 55'ten az olması istenir.
Hipoparatiroidizm Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Hipoparatiroidizm tanısı hipokalsemi, düşük PTH düzeyleri ile konur.
•Hipoparatiroidizm tedavisi, semptomların varlığına ve derecesine göre
düzenlenir.
•Asemptomatik olan hipokalsemi durumlarında tedavi oral kalsiyum preparatları
ve D vitamini ile yapılır.
•Yaşamı tehdit eden semptomların varlığında hipokalsemi acil olarak intravenöz
yoldan düzeltilmelidir.
•Hipoparatiroidizm olgularında serum kalsiyum seviyesi 8-8,5 mg/dl civarında
tutulmalıdır.
•Stabil olgularda takipler 6 aylık periodlar ile yapılmalıdır. Kontrollerinde serum
kalsiyum, fosfor ve kreatinin yanında 24 saatlik idrar da kalsiyum ve kreatinin
atılımı ölçülmelidir.
44
1. Shoback D. Clinical Practice of Hypoparathyroidism. N Engl J Med.2008;359:391-403.
2. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical Management of postsurgical Hypoparathyroidism.
Endocr Pract. 2010; 6:1-19.
3. Potts JT. Diseases of the parathyroid gland and other hyper and hypocalcemic disorders.
In:Harrisons principles of Internal medicine 17th Ed. Fauci AS. Mc Graw Hill. New York. 2008,pp
2377-2396.
HİPOPARATİROİDİZM
Kaynaklar
4. Jan De Beur SM, Streeten E, Levine M. Hypoparathyroidism and other causes of hypercalcemia.
In: Principles and practice of Endocrinology and Metabolism. 3rd Ed. Becker KL. Lippincott
Williams and Wilkins. Philadelphia. 2001, pp 586-601.
5. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hypocalcemic disorders. In: Williams Textbook of
Endocrinology. 11th Ed. Kronenberg HM. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2008 pp 1241-1256.
45
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI
BOZUKLUKLARI
Tanım: Gebelikte serum kalsiyumunun üst sınırı 9,5 mg/dl alt sınırı 8,1 mg/dl olarak
kabul edilmektedir.
11.1. Genel Bilgiler
Gebelik boyunca anneden fetusa 25-30 gr kalsiyum transferi olur. Bunun %80’i üçüncü
trimesterde gerçekleşir. Total kalsiyum düzeyi fizyolojik hipoalbüminemi nedeniyle azalmakla birlikte iyonize kalsiyum düzeyi değişmez. Bu nedenle, gebelikte kalsiyumun üst
sınırı 9,5 mg/dl kabul edilmektedir.
Plasenta ve renal 1,25(OH)2D yapımında ve PTHrP artış olur, buna bağlı olarak da gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimi artar. Parathormon düzeyi gebelik boyunca düşer,
PTHrP artar.
İdrarda kalsiyum atılımı da artar. Artmış kalsiyum emilimi ve artmış kalsiyum atılımı “absorptif hiperkalsiüri” olarak adlandırılır. Tüm bu değişiklikler fetusa kalsiyum transferi için
gereklidir.
11.2. Gebelikte Hiperkalsemi
Serum kalsiyumunun normalin üst sınırını aşması durumudur. Gebelikte fizyolojik hipoalbüminemi nedeniyle total kalsiyum düşeceğinden, kalsiyum üst sınırı 9,5 mg/dl kabul
edilmektedir.
Gebe bir kadında serum kalsiyumunun 9,5 mg/dl’nin üstüne çıkması veya iyonize kalsiyumun yüksek çıkması hiperkalsemi olarak tanımlanır. Gebelerde primer hiperparatiroidizm ve immobilizasyon (yatak istirahati vb.) en sık nedendir.
11.2.1. Primer Hiperparatiroidizm
Total kalsiyumun 9,5 mg/dl’den fazla olması veya iyonize kalsiyumun normalin üst sınırı
geçmesi ve parathormon düzeyinin yüksek veya yüksek-normal bulunması tanı koydurur.
Gebelikte çoğunlukla semptomatik olmasına karşın, düşünülmediği için tanı atlanabilir.
Semptomlar gebelik semptomları ile karışabilir. Bulantı, kusma ve anoreksi hiperemezis
gravidarumla karışabilir. Yorgunluk, kas güçsüzlüğü, başağrısı, konfüzyon, duygu durum
değişiklikleri sıklıkla görülür. Nefrolitiazis ve pankreatit sıklığı gebelerde artmıştır. Uzayan
bulantı, kusma, karın ağrısı olan gebelerde mutlaka hiperkalsemi ve pankreatit düşünülmelidir.
46
11.2.2. Hiperkalsemi Tedavisi
Gebeliğin hangi dönemi olursa olsun, kalsiyum düzeylerinin çok yükseldiği (≥12 mg/dl)
hiperkalsemik kriz pankreatit, mental durum değişiklikleri ve aritmi gibi hayatı tehdit eden
komplikasyonlarda acil tedavi gerekir. Bu hastaları hospitalize edip, acil fetal değerlendirme yapmak gerekir.
Acil tedavide ilk basamak izotonik sodyum klorür ile sıvı kaybını yerine koyduktan sonra renal
tübüler kalsiyum reabsobsiyonunu engellemek için, aralıklı intravenöz furosemid vermektir.
İntravenöz bisfosfonatlar plasentayı geçerler ve fetusun kemik gelişimini olumsuz etkilerler. Gebelikte kontrendikedirler. Ancak hayatı tehdit eden hiperkalsemilerde kar/zarar
oranı hesaplanarak verilebilirler.
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Asemptomatik hiperparatiroidizmli gebelerde de hiperkalsemik kriz görülebilir. Neonatal
komplikasyonlar; polihidramnios, prematür doğum, ölü doğum, neonatal hipokalsemi ve
neonatal ölümdür. Kalsiyumun 10,5 mg/dl üstündeki düzeyleri fetal kayıp oranını doğrusal olarak artırmaktadır. Familyal hipokalsiürik hiperkalsemiden idrar kalsiyum atılımının
normal veya yüksek olması ve aile öyküsünün bulunmaması ile ayırt edilir.
Subkutan kalsitonin ve oral fosfat gebelikte kategori C olarak bildirilmiştir, zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır. Kalsitonin plasentayı geçmez, acil durumlarda kalsiyumu akut
düşürmek için verilebilir ancak taşiflaksi riski kullanımını kısıtlamaktadır. Taşiflaksi 2-3
gün içinde gelişebilir.
Primer hiperparatiroidizm varlığında, serum kalsiyumu hayatı tehdit eden düzeylerde ise
yukarıdaki öneriler doğrultusunda acil tedavi uygulandıktan sonra trimestere bakılmaksızın paratiroid cerrahisi yapılmalıdır.
Acil tedavi gerektiren durumlar dışında gebelikte primer hiperparatiroidizmin tedavisi 2.
trimesterde cerrahidir. Üçüncü trimesterde cerrahi konusunda çelişkili yayınlar vardır.
Üçüncü trimesterde perinatal komplikasyonların arttığını bildiren çalışmalar olmasına
karşın, başarılı sonuç bildiren çalışmalar da vardır.
Paratiroid glandların değerlendirmesinde ultrasonografi tercih edilmesi gereken yöntemdir. Sestamibi ile paratiroid sintigrafisi radyasyon riski nedeniyle gebelikte kontrendikedir.
Manyetik rezonans görüntüleme yapılabilir.
Gebelikte bezi görüntüleme yöntemlerinin yardımıyla minimal invaziv cerrahi de yapılabilir. Bu esnada yapılan intraoperatif parathormon ölçümleri yol göstericidir.
Gebelikte asemptomatik primer hiperparatiroidizmin tedavisi konusunda görüş birliği
yoktur. Asemptomatik olgularda bile komplikasyonların arttığı bilindiğinden cerrahi önerilmektedir. Cerrahi yapılmayan olguların ise yakın takibi gerekmektedir. Bu vakalara bol
hidrasyon ve sık kalsiyum ölçümleri gereklidir. Operasyon yapılmayanlarda yakın fetal
takip gerekir.
47
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Gebelikte Hiperkalsemi Tedavisi - TEMD Önerisi
•Acil hiperkalsemi tedavisinde ilk seçenek izotonik sodyum klorür ile hidrasyon ve furosemiddir. Kalsitonin ve oral fosfat kategori C düzeyinde önerilir.
•Bisfosfonatlar gebelikte kontrendikedir, ancak hayatı tehdit eden hiperkalsemilerde başka tedavilerle kalsiyum düşmüyorsa kullanılabilirler.
•Primer hiperparatiroidizmde ilk tedavi seçeneği 2. trimesterde cerrahidir.
Ancak hayatı tehdit eden hiperkalsemide, trimestere bakılmaksızın kalsiyum
düzeyleri acil tedavi ile stabilize edildikten sonra operasyon önerilir.
•Asemptomatik olgularda bile komplikasyonların arttığı bilindiğinden cerrahi
önerilmektedir.
11.3. Gebelikte Hipokalsemi
11.3.1. Tanım
Serum kalsiyum düzeylerinin normalin alt sınırından düşük olmasıdır. Gebelikte serum
kalsiyumunun alt sınırı 8,1 mg/dl kabul edilmektedir. Bu değerlerin altı hipokalsemi tanısı
koydurur.
Total kalsiyum sonuçları albümin düzeylerine göre düzeltilmelidir:
Düzeltilmiş kalsiyum = Ölçülen kalsiyum + 0,8 x (4 - serum albümin)
Gebelikte hipokalseminin en sık nedeni hipooalbüminemi, hipoparatiroidizm, psödohipoparatiroidizm, magnezyum sülfat tedavisi, magnezyum metabolizması bozuklukları,
vitamin D eksikliğidir.
Hipoparatiroidizm: Semptomlar gebe olmayan kadınlarla aynıdır. Tanı düşük serum kalsiyumu, yüksek serum fosfatı ve düşük parathormon düzeyi ile konur. Alkalen fosfataz
genellikle normaldir.
Önceden hipoparatiroidizm varlığı bilinen gebelerde, gebelik sırasında serum kalsiyumu gebelik öncesine göre yüksek çıkabilir, semptomlar azalır ve kalsiyum ihtiyacı azalır. Bu durum
artmış 1,25(OH)D düzeylerinin intestinal kalsiyum absorpsiyonunu artırmasına bağlı olabilir.
Ayrıca gebeliğin geç dönemlerinde artan PTHrP nedeniyle hiperkalsemiye eğilim olabilir.
Gebelikte hipoparatiroidizm tedavi edilmezse intrauterin fetal hiperparatiroidizme ve fetal
ölüme neden olabilir. Ayrıca vitamin D eksikliği nedeniyle fetal gelişme geriliği ve neonatal
raşitizm görülebilir. Tedavisi gebe olmayan hastalarla aynıdır. Kalsiyumdan zengin diyet,
50.000-150.000 IU/gün vitamin D veya 1-3 μg/gün kalsitriol önerilir. Önerilen kalsiyum
miktarı 1200 mg/gün'dür. D vitamini olarak mümkünse kalsitriol verilmelidir. Teratojenik
değildir, terapötik aralığı geniş ve yarı ömrü kısa olması nedeni ile intoksikasyon halinde,
ilaç kesildiği zaman hiperkalsemi kısa sürede (2-7 gün) düzelir.
48
Vitamin D Eksikliği: Vitamin D eksikliği gestasyonel diabetes mellitus ve preeklampsi ile
ilişkili bulunmuştur. Vitamin D eksikliği olan kadınların bebeklerinde neonatal hipokalsemi
ve sekonder hiperparatiroidizm görülebilir. Bu anne bebeklerinde Tip 1 DM gelişmesi sıktır. Vitamin D eksikliği olan gebelerde verilmesi gereken doz günlük 2000 IU/gün vitamin
D’dir.
Gebelikte Hipokalsemi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Gebelikte acil hipokalsemi tedavisi gebe olmayanlarla aynıdır. 10-20 ml %10
kalsiyum glukonat intarvenöz 5-10 dakika içinde verilmelidir.
•Serum kalsiyum düzeyine göre aralıklı infûzyonlar tekrarlanabilir veya 1 mg/
kg/saat olacak şekilde %5 dekstroz veya izotonik serum fizyolojik içinde
sürekli infüzyon şeklinde verilebilir.
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Serum kalsiyum düzeylerini düşük-normal aralıkta tutacak şekilde yakın kalsiyum takibi
yapılmalıdır. Postpartum dönemde PTHrP artacağından hiperkalsemi gelişebilir. Bu nedenle doz ayarlaması yapılmalıdır. Ayrıca vitamin yüksek oranda anne sütüne geçeceğinden yenidoğanda vitamin D intoksikasyonu yapabileceği akılda tutulmalıdır.
•Acil müdaheleden sonra kalıcı tedavi spesifik etyolojiye göre planlanmalıdır.
•Acil tedaviden sonra oral kalsiyum ve D vitamini başlanmalı, gebelikle doz
ihtiyacı her trimesterde değişkenlik göstereceğinden kalsiyum takibi sık
aralıklarla yapılmalıdır.
•Kalsiyum düzeyleri düşük-normal aralıkta tutulmalıdır.
•Gebelikte serum kalsiyumunun 8,1 mg/dl altında veya iyonize kalsiyum
düzeyinin düşük olması hipokalsemi olarak kabul edilir.
•Gebelikte hipokalseminin tanı ve ayırıcı tanı algoritması gebe olmayanlarla
aynıdır, hipokalsemi varlığında ilk düşünmesi gereken tanı hipoparatiroidizm
ve vitamin D eksikliğidir.
49
GEBELİKTE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
50
Kaynaklar
1. Mestman JH. Parathyroid disorders of pregnancy. Semin Perinatol 1998; 22: 485-96.
2. Pothiawala P, Levine SN. Parathyroid surgery in pregnancy: review of the literatüre and
localization by aspiration for parathyroid hormone levels. J Perinatol 2009; 29:779-84.
3. Schnatz PF, Curry SL. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: evidence-based management.
Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 365-76.
4. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy,
puerperium and lactation. Endocr Rev 1997; 18: 832-72.
5. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical
Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96:1911-30.
Tanım: Çoğu gebelikte KMY’de bir miktar düşme olsa da gebeliğe bağlı osteoporoz
nadir rastlanan bir durumdur. Gebelik veya hemen sonrasında genellikle vertebral
kırıkla belirti verir.
12.1. Gebelikte Kemik Metabolizması
Gebelik ve laktasyonda kemik mineral dansitesindeki (KMY) değişimleri değerlendirmenin
metodolojik, teknik ve etik sorunları vardır. Osteoporoz tanısında günümüzde altın standart kabul edilen dual enerji x-ray absorpsiyometre (DXA) radyasyon maruziyeti nedeniyle
gebelikte önerilmemektedir.
GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ
GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ
Gebelikte kemik döngüsü ve trabeküler kemik kaybı artmaktadır. Kemik döngü belirleyicilerinden kemik yıkım belirteçlerinin gebelik boyunca arttığı; yapım belirteçlerinin gebeliğin erken döneminde azalıp, daha sonra arttığı gösterilmiştir.
Laktasyon Döneminde Kemik Metabolizması: Laktasyon sırasında trabeküler kemik
kaybının fazla olduğu gösterilmiştir. Laktasyonu uzun süren kadınlarda kemik kaybı daha
fazla bulunmuştur. Postpartum emziren kadınlarda ilk 3-6 ayda lomber vertebra ve kalçada %3-10 kemik kaybı saptanmıştır. Bu kayıp, gebelikteki kayıptan daha fazladır. Laktasyonun kesilmesi veya azalması ve menstrüasyonun tekrar başlamasıyla KMY 6-18 ay
içinde erken postpartum KMY değerlerine tekrar ulaşır.
Gebelik ve laktasyon döneminde ortaya çıkan kemik kaybının uzun dönemde kemik frajilitesine yol açıp açmadığı bilinmemektedir. Ancak bazı gruplar risk altındadır:
• İkiz/çoğul bebek emziren,
•Adölesan,
•Menopoza yakın,
•Over fonksiyonları gebelik öncesi bozuk olan ve
•Gebelik öncesi KMY’si düşük olan anneler
12.1.1. Tanı
12.1.1.1. Klinik Tanı
Gebeliğin son dönemlerinde veya erken postpartum dönemde şiddetli sırt ve bel ağrısı,
boyda kısalma osteoporotik kırığı düşündürmelidir. Semptomlar genellikle gebelik döneminde başlasa da, tanı gebelikten sonra konmaktadır. Bu hastalar direkt grafiler ve DXA
ölçümleriyle değerlendirilmelidirler. Bu hastalarda lomber vertebra KMY’sinin yaşa göre
%50-75 daha düşük olduğu gösterilmiştir. Proksimal femur KMY’si de bir miktar düşebilir;
ancak apendiküler KMY genellikle normaldir.
51
GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ
12.1.1.2. Tedavi
Gebelik ve laktasyona bağlı osteoporoz genellikle kendi kendini sınırlayan bir durumdur.
Laktasyonun bitmesiyle KMY artmaya başlar. Şiddetli vakalarda kalsiyum, vitamin D ve
kalsitonin verilebilir. Bisfosfonatlar gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.
Gestasyonel ve Laktasyon Döneminde Osteoporoz Tanı ve
Tedavisi - TEMD Önerisi
•Gebelik ve laktasyon döneminde rutin kemik taraması önerilmemektedir.
•Gebeliğin son dönemlerinde ve postpartum dönemde şiddetli sırt ve bel ağrısı
olan kadınlar postpartum dönemde direkt grafller ve DXA ile değerlendirilebilir.
•Genellikle kendi kendini sınırladığı için tedavi gerekmez.
•Önerilen günlük kalsiyum alımı: 19-50 yaş için minimum 1000 mg, maksimum
2500 mg.
•Günlük vitamin D miktarı: Minimum 2000 IU maksimum 4000 IU.
•Şiddetli vakalarda kalsitonin de verilebilir.
•Bisfosfonatlar kontrendikedir. Ancak şiddetli vakalarda laktasyon kesilerek
antirezorptif tedavi verilebilir.
12.2. Kalçanın Geçici Osteoporozu
Gebeliğin idyopatik osteoporozu olarak da adlandırılır. Gebeliğin özellikle 3. trimesterinde
ortaya çıkan unilateral veya bilateral kalça osteoporozudur. Femur başında ağrı ve demineralizasyon ile seyreder.
12.2.1. Tanı
Gebeliğin 3. trimesterinde unilateral veya bilateral kalça ağrısı veya kırığı olanlarda ve
kalça hareketleri kısıtlı olanlarda şüphelenilmelidir. Daha önceden bir travma öyküsü veya
eşlik eden bir hastalık öyküsü yoktur. Ayırıcı tanıda; osteonekroz, enfeksiyon, inflamatuvar hastalık, primer veya metastatik karsinom, villonodöler sinovit düşünülmelidir. Tanı
genellikle klinik bulgular ve öyküye dayansa da görüntüleme yöntemleri ayırıcı tanıda
gerekli olabilir.
52
•Gebeliğin geçici kalça osteoporozu 6-12 ay içinde kendiliğinden düzelir. Yatak istirahati, progresif ambulasyon ve analjeziklerle semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Kalça kırığı olan vakalarda ise ortopedi konsültasyonu istenerek gerekirse redüksiyon uygulanmalıdır.
•DXA: gebelikten hemen sonra çekilebilir.
•Manyetik rezonans görüntüleme: gebelik sırasında ve laktasyonda çekilebilir. Kemik dansitesinde düşüklük ve eklem aralığında efüzyon görülebilir.
•Ultrasonografi: eklem aralığında efüzyonu gösterebilir.
•Nadiren teknisyum difosfonatlı radyonüklid incelemesi osteonekroz, enfeksiyon ve
inflamatuvar hastalıklardan ayırt etmek için gerekebilir.
•Bazı hastalarda idrar hidroksiprolin, serum alkalen fosfataz ve eritrosit sedimentasyon hızında hafif artış ve kalsitriol düzeylerinde hafif düşüklük saptansa da laboratuvar bulguları genellikle normaldir.
GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ
•Direkt grafiler: Gebelikten hemen sonra çekilebilir.
12.2.2. Tedavi
Genellikle kendi kendini sınırlayan bir durumdur. Postpartum 6-12 ay içinde kendiliğinden
düzelir. Doğumdan hemen sonra semptomların düzeldiği vakalar da bildirilmiştir. Semptomatik düzelmeyle birlikte radyolojik bulgular da düzelir. Çok ciddi ağrısı olan ve bilateral
tutulumu olan vakalara elektif sezaryen önerilebilir. Tedavide yatak istirahati ve progresif
ambulasyon önerilir. Ağrı için nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve kuvvetli analjezikler
verilebilir. Kalça kırığı olan vakalarda internal fiksasyon ile kapalı veya açık redüksiyon
bildirilmiştir.
Kalçanın Geçici Osteoporozu Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Üçüncü trimester sonlarında ve erken postpartum dönemde unilateral
veya bilateral kalça ağrısı ve kalça hareketlerinde kısıtlılık olan kadınlarda
postpartum erken dönemde çekilen direkt grafi, DXA veya manyetik rezonans
görüntüleme ile tanı konabilir.
•Tedavide yatak istirahati ve progresif ambulasyon önerilir. Ağrı için nonsteroid
antiinflamatuvar ilaçlar ve kuvvetli analjezikler verilebilir.
12.3. Gebelikte Rastlanan Diğer Durumlar
12.3.1. Heparine Bağlı Osteoporoz
Gebelikte tromboembolik olay riski artmaktadır ve endikasyonu olan kadınlar uzun süre
heparin kullanmak zorunda kalmaktadır. Bu da, heparine bağlı osteoporoz ve vertebral
kırık sıklığında artış ile ilişkilidir.
53
GEBELİK VE LAKTASYONA BAĞLI OSTEOPOROZ
Bu hastalarda heparinin mümkün olan en düşük dozda kullanılması önerilmektedir. Bazı
çalışmalarda düşük molekül ağırlıklı heparinin daha koruyucu olduğu gösterilmişse de bu
konudaki kanıtlar yetersiz kalmaktadır. Heparine bağlı osteoporozda kalsiyum, D vitamini
veya kalsitriolün etkinliği kanıtlanamamıştır.
12.3.2. Magnezyum Sülfata Bağlı Osteoporoz
Preterm eylemi geciktirmek için kullanılan magnezyum sülfatın uzun süreli verilmesinin
hipokalsemi, hiperkalsiüri, infantil osteopeni ve konjenital raşitizme yol açtığını bildiren
yayınlar mevcuttur. Magnezyum sülfatın KMY üzerine uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Ayrıca bu hastalarda uzun süreli immobilizasyon, gebelikte meydana gelen KMY
değişiklikleri, heparin ve kortikosteroid gibi tedavilerin verilmesi magnezyum sülfatla osteoporoz arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır.
Kaynaklar
1. Gambacciani B, Spinetti A, Gallo R, Cappagli B, Teti GC, Facchini V. Ultrasonographic bone
characteristics during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 890-893.
2. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Maternity and bone mineral density. Ada Orthopaedica
2005; 76:2-13.
3. Kovacs CS. Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary Gland
Biol Neoplasia 2005; 10:105-118.
4. Laskey MA, Prentice A, Hanratty LA, Jarjou LM, Dibba B, Beavan SR, Cole TJ. Bone changes after
3 months of lactation: influence of calcium intake, breast-milk output, and vitamin D-receptor
genotype. Am J Clin Nutr 1998; 67: 685-92.
5. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Female reproductive history and the skeleton - a review.
BJOG 2005; 112: 851-6.
6. Kalkwarf HJ, Specker BL, Bianchi DC, Ranz J, Ho M. The effect of calcium supplementation on
bone density during lactation and after weaning. N Engl J Med 1997; 337: 523-528.
7. Wagman RB, Marcus R. Osteoporosis associated with pregnancy. in: Marcus R, Feldman D,
Nelson DA, Rosen G (eds). Osteoporosis Volum 2, 3rd edition. Elsevier Academic Press, San
Diego, CA, 2008; 1375-85.
8. Liel Y, Atar D, Ohana N. Pregnancy-associated Osteoporosis: preliminary densitometric evidence
of extremely rapid recovery of bone mineral density. South Med J1998; 91: 33-5.
9. Dunne F, Walters b, Marshall T, Heath DA. Pregnancy associated Osteoporosis. Clin Endocrinol
1993; 39:487-90.
54
Tanım: Kronik böbrek yetersizliği (KBY) Evre 3-5 düzeyinde olan hastalarda görülen
kemik yapı ve fonksiyon bozukluğudur. Fosfat retansiyonu, hipokalsemi, vitamin D
eksikliği, sekonder hiperparatiroidizmin oluşturduğu mineral metabolizması bozukluğu, kemik yapısında bozulma ile beraber vasküler ve/veya yumuşak doku kalsifikasyonları bileşenlerinden oluşan klinik tablodur.
‘Renal Osteodistrofi’ yerine ‘Kronik Böbrek Hastalığı-Mineral ve Kemik Bozuklukları’
[Chronic kidney disease mineral and bone disorders (CKD-MBD) terimi de kullanılmaktadır.
13.1. Klinik Tanı
Böbreklerdeki hasar düzeyini ve glomeruler filtrasyon hızını esas alan 5 kademeli böbrek
yetersizliği sınıflamasının 3. evresinde (orta düzeyde parankim kaybı, GFR:30-59 ml/dk)
mineral ve kemik hastalığına ait laboratuvar değişiklikleri başlar. Bu değişiklikler; hiperfosfatemi, hipokalsemi, 1,25(OH)D3 yapımının azalması ve bunların sonucunda PTH’nun
artışıdır (sekonder hiperparatiroidizm). KBY’de parathormonun yükselmesine yol açan
başka birçok faktör daha vardır ve mineral kemik hastalığının temelinde yatan en önemli
patofizyolojik faktör de sekonder hiperparatiroidizmdir. Devam eden yüksek PTH düzeyi
kemik hastalığına ve paratiroid glandda büyümeye yol açar.
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA KEMİK VE
MİNERAL METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Renal Osteodistrofi kemik döngüsü, mineralizasyonu ve hacmindeki değişikliklerle karakterizedir. Renal osteodistrofideki bu değişikliklerin oluşturduğu klinik tablolar:
•Osteitis fibrosis cystica (osteoblast ve osteoklast sayısının ve döngüsünün artışı,
kemik iliği fibrozisi),
•Adinamik kemik hastalığı (düşük kemik döngüsü, normal mineralizasyon),
•Osteomalasi (düşük kemik döngüsü, anormal mineralizasyon),
•‘Mixed’ üremik osteodistrofidir (yüksek kemik döngüsü, anormal mineralizasyon).
13.1.1. Klinik Bulgular
Kemik ve eklem ağrıları: Hareketle, ağırlık kaldırmakla artar. Kalça ve bacaklarda sıktır.
Kas ağrıları, kas güçsüzlüğü: Kas enzimleri normal, EMG nonspesifiktir.
Kaşıntı, gözlerde kanlanma, cilt ve yumuşak doku kalsifikasyonları: Özellikle uzun
dönem hemodiyaliz uygulanan hastalarda daha sıktır. Periartiküler, viseral ve vasküler
olabilmektedir. Kalsifik periartrit akut artrit tablosuna yol açabilmektedir. Viseral kalsifikasyonlar genellikle akciğerler, kalp, böbrekler, iskelet kası ve böbreklerde görülmektedir.
Vasküler kalsifikasyonlar koroner arterlerde ve kalp kapaklarında gözlenebilmektedir ve
bu durum kardiyovasküler mortaliteyi artırmaktadır.
55
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI
Kalsiflaksi: Deri, subkutan yağ dokusu ve kaslarda iskemik nekroz görülmesidir. Bu hastalarda hiperfosfatemi, trombotik diyatez ve koagülasyon bozukluklarına sık rastlanır.
13.2. Laboratuvar Tanı
Tanıda temel olarak laboratuvar testleri kullanılmakla beraber hastalığın bileşenlerini değerlendirmede görüntüleme yöntemlerinden de yararlanılmaktadır.
Hastalığın tanısı ve tedaviye cevabın izlenmesinde serum kalsiyum, fosfor, kemik spesifik
alkalen fosfataz ve parathormon düzeyi ölçülmelidir.
Tanı ve tedavide biyokimyasal göstergelerin ölçülme sıklıkları
Parametre
KBY Evre 3
KBY Evre 4
KBY Evre 5
(diyaliz hastaları)
Kalsiyum ve fosfor
6-12 ay
3-6 ay
1-3 ay
PTH
Başlangıçta ve evre
ilerlemesinde
6-12 ay
3-6 ay
Alkalen fosfataz
-
Her 12 ay veya PTH
arttıkça daha sık
Her 12 ay veya PTH
arttıkça daha sık
13.2.1. Direkt Kemik Grafileri
Kırıkları, deformiteleri değerlendirmek amacıyla yapılır. Klinik bulgular mevcutsa, vasküler
kalsifikasyonları değerlendirmek amacıyla lateral abdominal grafi çekilebilir.
13.2.2. Kemik Mineral Yoğunluk ölçümü
Kemik kırık riskini göstermede normal popülasyondaki kadar yeterli olamaması ve renal
osteodistrofi tipini gösterememesi nedeniyle rutin yapılması önerilmez. Laboratuvar bulgularının (fosfor yüksekliği, PTH yüksekliği gibi) olduğu hastalarda yapılması önerilmektedir.
13.2.3. Kemik Biyopsisi
Renal osteodistrofi tipini, özellikle de ‘Adinamik Kemik Hastalığını’ tanımada altın standartır. Histomorfometrik olarak kemik döngüsü, mineralizasyonu ve volümü değerlendirilebilir, invaziv olması nedeniyle rutin yapılmamalı, seçilmiş hastalarda yapılması önerilmektedir. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yol gösterici olabilmektedir. KBY olan
hastalarda osteoporoz gelişimi durumunda, bisfosfonat tedavisi endikasyonunun konması
veya kullanımlarının planlanması ya da tedavinin izlenmesinde, özellikle ‘adinamik kemik
hastalığı’ varlığını göstermek açısından kemik biyopsisi kullanılmalıdır. Adinamik kemik
hastalığı varlığında bisfosfonatların kontrendike olacağı unutulmamalıdır.
56
Hiperfosfateminin düzeltilmesi, sekonder hiperparatiroidizm yönetimi, ekstrasellüler iyon
dengesinin sağlanması, normal kemik döngüsünün sağlanmasıdır.
KBY’de hedef laboratuvar değerleri:
Serum fosfor
Serum kalsiyum
CaxP
3,5-5,5 mg/dl (Evre 5)
2,7-4,6 mg/dl (Evre 4)
8,4-9,5 mg/dl
< 55 mg2/dl2
PTH düzeyi
150-300 pg/ml
Hiperfosfateminin Tedavisi
13.3.2. Diyetle Alınan Fosforun Kısıtlanması
Hafif ve orta dereceli böbrek yetersizliklerinde fosfor alımının 1000 mg/gün’den az olması
gerekmektedir.
Fosfat bağlayıcı ajanlar
İlaç
Kalsiyum karbonat
(%40 elementer Ca)
Kalsiyum asetat
(%25 elementer Ca)
Sevalemer-HCI
(Renagel)
}
}
Avantajlan
İstenmeyen etkileri
Ucuz, etkin, hipokalsemi için
de etkili.
Hiperkalsemi/kalsifikasyon
ve PTH’nun fazla baskılanma
riski, GIS yakınmaları.
Etkin, kalsiyum/metal
içermez, vasküler
kalsifikasyonu azaltır, LDLkolesterolü azaltır.
Pahalı, kalsiyum desteği
gerektirir, serum bikarbonatını
azaltabilir, GIS yakınmaları.
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI
13.3. Tedavi
13.3.1. Tedavide Amaçlar
Günümüzde kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat tercih edilmektedir; 4-7 g/gün dozuyla
başlayıp fosfor düzeyine göre artırılıp azaltılabilir.
•Sevalemer: Polialliamindir. Kalsiyum düzeyini değiştirmeden fosfat bağlar.
•Alüminyumlu bağlayıcılar: Alüminyum toksisitesi ve adinamik kemik hastalığına
yol açmaları nedeniyle artık tercih edilmemekle beraber hastaların %10-20’sinde
gerektiğinde kullanılır. Bu ajanlar kullanılırken, alüminyum emilimini artıran sitratlı
ilaçlar özellikle de kalsiyum sitrat kullanılmamalıdır.
•Diyaliz sayısının ve süresinin artırılması.
•Karşılaştırmalı çalışmalar, kalsiyumlu fosfat bağlayıcılarının fosforu düşürmede
Sevalemer’e benzer etkinliğe sahip olduklarını, ancak serum kalsiyumunu daha
fazla yükseltip PTH’u daha fazla baskıladıklarını göstermiştir.
•Sevalemer’in koroner arter kalsifikasyonunu veya kardiyovasküler mortaliteyi
azalttığına dair bulgular yoktur.
57
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI
13.3.3. Sekonder Hiperparatiroidizmin Kontrolü
PTH yüksekliğinin tedavisi için hiperfosfatemi ve hipokalseminin düzeltilmesi yanında
spesifik olarak parathormona etkili olan kalsitriol, D vitamini analogları ve kalsimimetikler
kullanılabilmektedir.
KBVde hedeflenen PTH düzeyi
KBY evresi
GFR (ml/dk/1.73m2)
PTH (pg/ml)
3
30-59
35-70
4
15-29
70-110
5 (diyaliz)
<15
110-300
Aktif vitamin D (Kalsitriol): Tedaviye düşük dozlarda başlanmalı ve serum kalsiyum
seviyesi 10,0-10,5 mg/dl düzeyinde tutulmalı. Hemodiyaliz hastalarında her seferinde
3-4 μg olarak haftada 3 gün verilen kalsitriol PTH düzeyini azaltabilmektedir. Aktif D
vitamini tedavisinin en önemli yan etkisi hiperkalsemidir.
Alfakalsidiol (One-alpha): Etkindir. Ancak karaciğerde hidroksillenmesi gerekir. Hiperkalsemi yaratma riski vardır.
Kalsimimetikler (Cinacalcet): Sadece diyalize giren hastalarda kullanılır. Paratiroid
glanddaki kalsiyuma duyarlı reseptörleri aktive ederek PTH salınımını engeller. Uygulamadan sonra 1-2 saat içinde PTH düzeyi düşer. Bulantı, kusma, ishal, kas ağrısı, iştahsızlık,
hipokalsemi yapabilir.
•Cinacalcet’in, aktif vitamin D tedavisi ile kalsiyum, fosfor, PTH’nin kontrol altına
alınamadığı durumlarda kullanılması önerilmektedir.
•Cinacalcet’in paratiroidektomi, fraktür ve hospitalizasyon olasılıklarını azaltabildiği bilinirken mortalite ve kardiyovasküler olaylar üzerine olumlu etkilerini göstren
çalışmalar yoktur.
Paratiroidektomi endikasyonları:
•Tedaviye karşın devam eden hiperkalsemi (Serum kalsiyumunun >11,5-12 mg/
dl oluşu),
•Fosfat kısıtlamasına karşın Ca×P sonucunun 75-80 olması nedeniyle iskelet dışı
kalsifikasyon, şiddetli kemik ağrıları, fraktürler, kalsiflaksis durumlarından bir veya
birkaçının olması,
•Diyaliz ve diğer tedavilere cevap vermeyen pruritis.
Alüminyum ile ilgili kemik hastalıklarında düşük doz kalsitriolle bile ciddi hiperkalsemi olabildiğinden operasyon kararı vermeden önce serum alüminyum düzeyi kontrol edilmelidir.
Hiperkalsemiye neden olabilecek diğer nedenler dışlanmalıdır.
58
•Hastalığın klinik bileşenleri saptanmalıdır.
•Kemik dansitometresi rutin olarak önerilmez. Laboratuvar bulgularının (fosfor
yüksekliği, PTH yüksekliği gibi) olduğu hastalarda bakılması önerilmektedir.
•Hastalığın tanısı ve tedaviye cevabın izlenmesinde serum kalsiyum, fosfor,
kemik spesifik alkalen fosfataz ve parathormon düzeyi ölçülmelidir.
•Adinamik kemik hastalığı varlığında bisfosfonat kullanılmamalıdır.
•Bisfosfonat tedavisi: Keratinin klirensi <30 ml/dk kullanılmaz. Osteoporoz
tanısı kesinleşmiş olanlara bisfosfonat dozu %50 azaltılarak verilebilir.
•PTH’u düşürmek amacıyla ilaç kullanırken;
•Serum kalsiyum ve fosfor düzeyi dikkatle izlenmelidir.
•Hiperfosfatemi oluşması Kalsitriol ve vitamin D analog kullanımı için
­kontrendikasyon oluşturur,
•Serum kalsiyum düzeyi normalin altına inmeye başladığında, Cinecalcet'in
dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
•PTH düzeyi, normal üst sınırının iki katından daha fazla baskılanmışsa hiperparatiroidizme yönelik tedavinin dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
•Kalsiyumlu fosfor bağlayıcılar, hastada hiperkalsemi, arteryel kalsifikasyon,
adinamik kemik hastalığı ve/veya devamlı PTH düşüklüğü geliştiğinde azaltılmalı ya da kesilmelidir.
KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI
Renal Osteodistrofi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
Kaynaklar
1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO Clinical
Pradice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney
Disease - Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:S1-130.
2. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, et al. Definition, evaluation,
and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO). Kidney International. 2006; 69:1945-53.
3. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and
Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-202.
4. Reichel H. Current treatment options in secondary renal hyperparathyroidism. Nephrol Dial
Transplant. 2006;21:23-8.
59
TRANSPLANT HASTALARINDA OSTEOPOROZ
TRANSPLANT HASTALARINDA OSTEOPOROZ
Tanım: Pre ve post transplant döneminde ortaya çıkan metabolik kemik hastalığıdır.
14.1 Tanı
Organ transplantasyonları son dönem böbrek yetmezliği, akut ve kronik karaciğer yetmezliği, Tip 1 diyabet, çeşitli kalp ve akciğer hastalıkları, hematolojik hastalıklar ve daha
pek çok organ yetmezliğinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Pre ve post
transplant dönemindeki hastalarda osteoporoz riski yüksektir
Kemik kaybı transplantasyon öncesinde altta yatan kronik hastalığa bağlı olarak gelişebilir. Altta yatan kronik hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçlar loop diuretikleri, warfarin ve
heparin gibi ilaçların da kemik üzerine olumsuz etkileri mevcuttur.
Transplantasyon sonrası uygulanan immünsupresifler: Glukokortikoidler (GK) ve kalsinörin inhibitörleri kemik kaybına yol açarlar. GK’lere bağlı kemik kaybı en çok transpantasyon sonrası 3-12. aylar arasında olur. Trabeküler kemikler en fazla etkilenir.
Radyoterapi ve kemoterapiler: Radyoterapiler (RT) ve kemoterapiler (KT) özellikle erkeklere göre daha duyarlı olan kadınlarda hipogonadizme neden olabilir. RT ve KT uygulanan kadınların çoğunda over yetmezliği gelişir. Erkeklerde de testosteron düzeyi transplantasyon sonrası dönemde azalabilir.
Organ transplantasyonu yapılması planlanan hastalar transplantasyon yapılmadan önce
öykü ve fizik muayene ile ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir. Olası kırıkları tespit etmek
için direkt grafiler (spinal), kemik kaybının belirlenmesi ve osteoporozun tanısı için ise
kalça ve vertebral kemik mineral yoğunluğu ölçümleri (DXA) kullanılmalıdır. Pre ve post
transplant dönemde DXA, kalsiyum, fosfor, PTH, 25(OH)D düzeyleri ile değerlendirilmelidir.
14.2. Tedavi
Transplantasyon sonrası erken dönemde kemik kaybı ve kırık riski en fazla olduğu için tedaviye erken başlanması, kalsiyum ve D vitamini ile kombine edilmesi, gerektiğinde altta
yatan hastalığa göre tedavinin düzenlenmesi ve kemik kaybına yol açabilecek ilaçların
mümkün olduğu kadar az kullanılması tedavinin temelini oluşturmaktadır
14.2.1. Böbrek Transplantasyonu
60
Böbrek transplantasyonu sonrası 6-18. aylarda kemik kaybı en fazladır ve kırıklar ise
daha çok ilk 3 yıl içinde oluşur. Kalça, uzun kemikler ve ayak bileği kırıkları vertebra
kırıklarından daha fazla görülür kemik kaybını önlemeye yönelik herhangi bir tedavi alan
hastalarda kırık riskinde %49’luk bir azalma gösterilmiştir. Bisfosfonatlar kemik kaybını
önlemede daha etkili bulunmuşlardır. Greft rejeksiyonları beklenmedik bir şekilde bisfosfonat alanlarda daha az görülmüştür; i.v bisfosfonatların kullanımında böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlamaları yapılmalıdır. Kreatinin 2 mg/dl’nin üzerine çıkarsa ya da GFR
%30’un altına düşerse doz yarıya düşürülmelidir.
14.2.2. Karaciğer Transplantasyonu
Karaciğer transplantasyonu (KT) sonrasında kemik kaybı en fazla ilk altı ay-bir yıl içerisinde görülür. Kırıklar daha çok kosta ve vertebrada olmak üzere görülmektedir. Transplantasyon öncesi primer biliyer sirozu olan kadınlar ve kemik hastalığı olanlarda kırık
riski daha da artmaktadır. Transplantasyon öncesi düşük kemik döngüsü, sonrasında ise
yüksek kemik döngüsü tabloya egemen olmaktadır
Oral ve i.v bisfosfonatların karaciğer transplantasyonu sonrası kemik kaybını azalttığı
gösterilmiştir. Bisfosfonatlara bağlı gelişebilecek hipokalsemiyi önlemek için transplantasyon öncesinde D vitamini eksikliği varsa mutlaka düzeltilmelidir.
TRANSPLANT HASTALARINDA OSTEOPOROZ
Kemik rezorpsiyonu ve kemik döngüsü artmış hastalarda antirezorptif tedaviler önerilmekte
iken, düşük kemik döngülü hastalarda antirezorptif tedavi kullanılması önerilmez.
14.2.3. Kemik İliği Transplantasyonu
Kemik iliği transplantasyonu (KİT) sonrası görülen kemik kaybının önemli nedenlerinden
biri uygulanan kümülatif GK ve siklosporin A dozlarıdır. Greft versus host reaksiyonunun
da, kemik üzerine direkt etkisi bulunmaktadır. Miyeloablatif tedavi ve KİT sitokin salınımını uyarırlar ve osteoprogenitör hücreleri olumsuz etkilerler. Osteosit canlılığı azalır. Bu
konu ile ilgili Zoledronik asid (i.v) ve risedronatla yapılmış kontrollü çalışmalarda her iki
ilacın da omurga ve proksimal femurda kemik kaybını azalttıkları gösterilmiştir.
14.2.4. Kalp Transplantasyonu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda en fazla kemik kaybı ilk bir yılda görülür, ilk altı
ayda vertebral KMY’de kayıp oluşur. D vitamini eksikliği ve erkek hastalarda testosteron
eksikliği varsa kayıplar çok daha fazla gözlenmektedir. Kullanılan GK miktarı da kemik kayıpları ile ilişkilidir. Kalp transplantasyonu sonrasındaki 3 yıllık dönemde vertebral kırıklar
%33-36 oranında görülmektedir.
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kalsitiriol ile yapılan bir çalışmada bu ilacın
özellikle femur boynundaki kemik kaybını önlemede etkili olduğu gösterilmiştir. Bir başka
çalışmada ise alendronat (10 mg) ve kalsitriol 0,25 mg sadece kalsiyum ve D vitamini
alan gruba göre kemik kaybını önlemede daha etkili bulunmuştur. Kalp transplantasyonundan bir yıl sonra hızlı kemik kaybı olmayan hastalarda antirezorptif tedavi kesilebilir;
ancak bu hastalar yakın takip edilmelidir.
14.2.5. Akciğer Transplantasyonu
Akciğer transplantasyonundan sonraki bir yıllık süreçte lumbar vertebra ve femur boynundan
kemik kaybı oluşmaktadır. Bu dönemde kemik kırığı görülme sıklığı da artmış görülmektedir.
Pamidronat ve alendronat ile yapılan çalışmalarda bu ilaçların akciğer transplantasyonu
sonrasında vertebra ve femur boynundaki kemik kaybını azaltıkları gösterilmiştir.
61
TRANSPLANT HASTALARINDA OSTEOPOROZ
Transplantasyon Osteoporozu Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Transplantasyon planlanan tüm hastalar mutlaka altta yatan kronik hastalıklar, kemik kaybına yol açabilecek potansiyel ilaçlar açısından değerlendirilmelidir. Sekonder osteoporoz tespit edildiğinde; mümkün ise transplantasyon
öncesi tedavi edilmelidir.
•Transplantasyon önce ve sonrasında Ca, P, iPTH, 25(OH)D düzeyleri ve KMY
ölçümü yapılmalıdır.
•Ayrıca transplantasyon öncesi KMY’si normal olanlar da transplantasyondan
olumsuz etkilenebilecekleri için tüm hastalar başlangıç KMY’lerinden bağımsız olarak tedavi yönünden değerlendirilmelidir.
•Kemik kaybı ve kırıklar en çok transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda oluştuğu için trasplantasyon sonrası erken dönemde tedaviye başlanmalıdır.
•Tüm pre ve post transplant hastaları 2000 IU/gün D vitamini almalıdır. D vitamin düzeyi düşük olan hastalara transplantasyon öncesi D vitamini düzeyi
30 ng/ml olacak şekilde yükleme yapılmalıdır.
•Özel bir kısıtlama yoksa çoğu beslenmeden karşılanacak şekilde 1200-1500
mg/gün kalsiyum alımı sağlanmalıdır (günlük beslenmede kalsiyum alımı hesaplanıp günlük ihtiyacı tamamlayacak çekilde kalsiyum preparatı verilebilir.
KMY ile osteoporoz tanısı alan vakalarda bisfosfonat tedavisine başlanabilir.
•Bisfosfonatların kullanımında böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlamaları
yapılmalıdır. Kreatinin 2 mg/dl’nin üzerine ya da GFR <30 ml/dk’nın olduğu
durumda doz yarıya düşürülmelidir.
Kaynaklar
1. Malluche HH, Faugere MCM, Herberth J. Bone Disease after renal Transplantation. Nat Rev
Nephrol 2010, 6:32-40.
2. Vautour LM. Long term fracture risk following renal transplantation: a population based study.
Osteoporos Int 2004,15:160-167.
3. Ponticelli G, Aroldi A. Osteoporosis after organ transplantation. Lancet 2001, 357:16-23.
4. Tauchmanova L, Selleri C, Rosa GD, et al. High prevalence of endocrine dysfunction long term
survivors after allogenic bone marrow transplantations for hematologic diseases.
5. Ebeling PR, Approach to the patient with transplantation related bone loss. J Clin Endocrinol
Metab 2009, 94(51:1483-1490.
6. Cohen A, Sambrook p Shane E. Management of bone loss after organ transplantation. J Bone
Mineral Res 2004,19:1919-1932.
7. Sprague SM, Josephson MA. Bone disease after kidney transplantation. Sem Nephrol 2004,
24:62-90.
8. Shane E, Rivas M, Staron RB, et al. Fracture after cardiac transplantation. A prospective
longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:1740-1746.
9. Shane E, Papadopulos A, Staron RB, et al. Bone loss and fracture after lung transplantation.
Transplantation 1999,68.220-227.
62
15.1. İlaca Bağlı Osteoporozun Değerlendirilmesi
Bir bireyin riskini belirlemede ilk basamak geçmişte ve halihazırda kullandığı ilaçlarla
ilgili eksiksiz bir anamnez almaktır. Eskiye ait ilaç öyküsünü bilmek KMY kaybının önceki
tedavilerden kaynaklandığını göstermede büyük önem taşımaktadır.
Osteoporoz riski taşıyan ilaç kullananlarda diğer risk faktörlerinin de değerlendirmesi yapılmalıdır. FRAX® programı kullanılarak kırık riski hesaplanabilir.
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
Osteoporoz riskini artıran ilaç kullananlarda yaş sınırı aranmaksızın DXA ile kemik dansitometre ölçümü yapılmalıdır.
FRAX® aracı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından hastalardaki kırık riskini değerlendirmek için geliştirilmiştir. Klinik risk faktörleriyle ilişkili kırık riski ile femur boynu kemik
mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünün birleştirildiği bireysel hasta modellerini temel alır.
FRAX® modelleri toplum temelli kohort çalışmalarına dayanarak geliştirilmiştir.
FRAX® aracı bilgisayarla çalıştırılan ve http://www.shef.ac.uk/FRAX/ web sitesinde yer
alan ücretsiz erişilebilen bir programdır. Bilgisayara indirilip kullanılabilir. Bu sitede mevcut risk faktörlerinin sayısına göre, daha basit çizelgeler de bulunmaktadır ve bunlar klinikte kullanılmak için bilgisayara indirilebilir.
FRAX® algoritmaları, 10 yıllık kırık olasılığını vermektedir. Elde edilen sonuç, 10 yıllık kalça
kırığı ve majör bir osteoporotik kırık geçirme olasılığını göstermektedir (klinik vertebra, ön
kol, kalça veya omuz kırığı).
FRAX® değerlendirmesi size kimi tedavi edeceğiniz hakkında bilgi vermez, bu klinik yargı
ile birlikte verilmesi gereken bir karardır.
15.1.1. Osteoporoz Yapan ilaçlar
Antiepileptikler (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, valproik asidi)
Antineoplastik ajanlar (anastrozol)
Aromataz inhibitörleri (letrozol, anastrozol, exemestan)
Siklosporin
Furosemid
GnRH agonistieri (leuprolid, goserelin)
Metotreksat (yüksek dozlarda)
Levotiroksin (aşın dozlarda)
Lityum
Proton pompa inhibitörleri
SSRI'lar
Sistemik glukokortikoidler (prednison, prednisolon, metilprednisolon, deksametason)
Tiazolidindionlar (pioglitazon, rosiglitazon)
Heparin ve warfarin
Antiretroviral tedavi
Vitamin A (>1,5 mg/gün retinol)
63
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
15.2. Glukokortikoidler
Osteoporoz glukokortikoidlerin dozu ve kullanım süresi ile ilişkilidir. Glukokortikoid dozu
ve süresi arttıkça kırıklar artmaktadır. 2,5 mg/gün kadar düşük dozlarda bile kırık riski
artmakta, bundan hem kadınlar hem de erkekler etkilenmektedir.
GK’e bağlı OP için bireyi daha yüksek risk kategorisine taşıyabilen klinik faktörler:
•Vücut kütle indeksinin düşük oluşu,
•Ailede kalça kırığı öyküsü,
•Sigara içiyor olmak,
•≥3 birim/gün alkollü içecek,
•Günlük GK dozunun yüksek olması,
•Kümülatif GK dozunun yüksek olması,
•i.v Pulse GK kullanımı ve
•Aksiyal KMY ölçümünde azalma (en az anlamlı değişikliği aşan).
15.2.1. GK Kullanımında Farmakolojik Tedavi Endikasyonu
Postmenopozal kadınlar ve >50 yaş erkeklerde: GK tedavisi başlanan ve tedavi altındaki tüm postmenopozal kadınlar ve >50 yaş erkeklerde osteoporoz/kırık risk faktörleri
değerlendirilir. FRAX® programı ile kırık olasılığnın değerlendirilmesi önerilir.
Düşük riskli kişilerde: GK dozu <7,5mg/gün ise farmakolojik tedaviye gerek yoktur. GK
dozu >7,5 mg/gün ise bisfosfonat başlanmalıdır.
Orta riskli kişilerde: Bisfosfonat başlanmalıdır.
Yüksek riskli kişilerde: GK dozu <5mg/gün ve süre ≤1 ay ise bisfosfonata başlanmalıdır.
GK dozu ≥5mg/gün, süre ≤1 ay veya herhangi bir GK dozu >1 ay kullanımında, bisfosfonatlar veya teriparatid kulllanılabilir.
Genel olarak frajilite kırığı öyküsü olanlar farmakolojik tedavi almalıdır.
GK’e bağlı OP’un önlenmesinde ve tedavisinde başlıca bisfosfonatlar kullanılır. Erkeklerde
ve postmenopozal kadınlarda ilk seçenek, bisfosfonatlardır. Oral veya intravenöz formları
kullanılabilir. Bisfosfonatlar hiçbir şekilde tolere edilemiyorsa teriparatid kullanılabilir.
Premenopozal (doğurganlık çağındaki) kadınlar GK alıyor veya alacaksa, hipogonadizmi
varsa ve kontrendikasyon yoksa estrojen/progesteron replasmanı önerilir.
Premenopozal (doğurganlık çağındaki) kadınlar normal gonadal fonksiyonlara sahipse,
7,5 mg prednizolon eşdeğeri ile ≥3 ay GK alıyor veya alacaksa; frajilite fraktürü varsa
veya hızlı kemik kaybı varsa (≥%4 / yıl) bisfosfonat önerilir. Bu kadınlara epifizler tamamen kapalı ise alternatif olarak teriparatid verilebilir. Her iki tedavi sırasında da fetusa
potansiyel zarar nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Semptomatik hipogonad erkeklerde testosteron için kontrendikasyon yoksa replasman
önerilebilir. Asemptomatik hipogonad erkekler yüksek doz GK alıyorsa, potansiyel yararları nedeniyle testosteron önerilebilir.
Doğurganlık çağındaki kadınlarda GK'e bağlı OP tedavisinde kullanılırken yarar zarar oranı göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.
64
•Glukokortikodid almakta olan veya en az 3 ay >7,5 mg prednisolon eşdeğeri
steroid alacak ise sigara kesilmesi ve egzersiz önerilmelidir.
•1200 mg/gün kalsiyum ve 1500-2000 IU vitamin D başlanmalıdır.
•≥50 yaş erkekler ve postmenopozal kadınlarda osteoporoz varsa (T skoru
≤-2,5 SD) veya frajilite kırığı varsa; GK alıyor veya alacaksa (süre ve doz
önemsiz) farmakolojik tedavi önerilir.
•≥50 yaş erkekler ve postmenopozal kadınlarda T skoru -1,0 SD ila -2,5 SD
arasında ve birlikte yüksek risk varsa; GK alıyor veya alacaksa (süre ve doz
önemsiz) ise farmakolojik tedavi önerilir.
•Premenopozal kadınlarda over fonksiyonları normalse, GK alırken (7,5 mg/
gün prednizolon ve eş değeri, ≥3 ay) frajilite kırığı varsa veya hızlanmış
kemik kaybı varsa (≥%4 / yıl), bisfosfonat veya teriparatid kontrendikasyonu
yoksa antirezorptif/anabolik tedavi önerilir.
•<50 yaş erkeklerde GK alırken (7,5 mg/gün prednizolon ve eş değeri, ≥3 ay)
frajilite kırığı varsa veya hızlanmış kemik kaybı varsa (≥%4 / yıl) antirezorptif
tedavi önerilir.
•GK tedavisi öncesi ve bir yıl sonra KMY ölçülür, ilerleme yoksa veya iyileşme
varsa daha uzun aralıklarla ölçüm yapılabilir.
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
Glukokortikoid Osteoporozu Tedavisi - TEMD Önerisi
15.3. Aromataz İnhibitörleri
Aromataz inhibitörleri meme kanseri tedavisinde önemli bir ek tedavi olup, estrojen reseptörü pozitif hastalığı olan postmenopozal kadınlarda hastalıksız yaşam süresini uzatmakta ve metastatik hastalık gelişimini azaltmaktadır. Kemik üzerine etkilerini estrojen
düzeylerini azaltarak gerçekleştirmektedir.
Anastrozol, Letrozol,Tamoksifen gibi ajanlarla 2-5 yıllık periyodda kalça, ve vertebrada
kemik kaybı olmakla birlikte klinik çalışmalarda gözlemlenen kırıkların çoğunluğunu vertebral kırıklar oluşturmaktadır.
Aromataz inhibitörü başlanmadan önce risk faktörleri, bazal KMY, D vitamini durumu ve
kalsiyum alımı değerlendirilmelidir. KMY’si normal olan ve diğer risk faktörleri bulunmayan
kadınlarda, ilaç kullanımı sırasında risk ve KMY değerlendirmesi her 2 yılda bir tekrarlanmalıdır, buna rağmen KMY’den bağımsız olarak frajilite kırıkları gelişebilir. İki ya da daha
fazla risk faktörü olan (aile öyküsü, düşük vücut ağırlığı gibi), önceden osteopenisi olan veya
osteoporozu tespit edilmiş olan kadınlarda bisfosfonat tedavisi düşünülmelidir.
Aromataz inhibitörlerine bağlı kemik kaybına yönelik bisfosfonat tedavisinin etkinliği ile
ilgili veriler sınırlıdır. Oral Risedronat ve intravenöz Zoledronik asitin kemik kaybını azalttığı gösterilmiştir, ancak kırık üzerine etkileri bilinmemektedir.
Denosumab, RANKL’a karşı monoklonal bir antikor olup, aromataz inhibitörüne bağlı kemik kaybını önlemede etkili bulunmuştur.
65
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
Aromataz İnhibitörlerine Bağlı Osteoporoz
Tedavisi - TEMD Önerisi
•Aromataz inhibitörü başlanmadan önce risk faktörleri, bazal KMY, vitamin D
durumu ve kalsiyum alımı değerlendirilmelidir.
•KMY’si normal olan ve diğer risk faktörleri bulunmayan kadınlarda ilaç
kullanımı sırasında risk ve KMY değerlendirmesi her yıl tekrarlanmalıdır.
•İki ya da daha fazla risk faktörü olan ve önceden osteopenisi olan veya
osteoporozu tespit edilmiş olan kadınlarda bisfosfonat tedavisi başlanmalıdır.
15.4. GnRH Agositleri
Prostat kanserinde antiandrojenik etkilerinden yararlanmak üzere kullanılırlar, 2-4 haftada hipofiz bezine etkiyle testosteron salınımını tamamen bloke ederler ve sonuçta
ortaya çıkan hipogonadizm erkek osteoporozu için majör risk faktörü olarak rol oynamaktadır.
GnRH agonistleri kadınlarda endometriozis ve premenopozal meme kanserinde kullanılmaktadır. Estrojen salınımını baskılar ve kemik kaybına neden olurlar. Tedavi sırasında %6
oranında KMY azalması görülmekte, ilacın bırakılması ile de iyileşme olmaktadır. KMY’si
normal olan kadınlarda bu ajanlarla tedavi frajilite kırık riskini artırmayabilir.
Alendronat ve i.v zoledronik asit ile yapılmış çalışmalarda bir miktar KMY artışı görülmüş
olmakla birlikte kırık önleyici etkileri ile ilgili kanıt bulunmamaktadır.
GNRH Agonistleri Osteoporoz Önleme ve
Tedavisi - TEMD Önerisi
•Tedavi başlamadan önce osteoporoz riski değerlendirilmelidir.
•Normal KMY’si olan erkekler için yeteri kalsiyum ve D vitamini alımı
sağlanmalı, yılda bir KMY ölçümü yapılmalıdır.
•KMY’de osteopeni saptanırsa kalsiyum ve D vitamini ilave olarak başlanmalı,
6-12. aylarda KMY tekrar değerlendirilmelidir.
•Osteoporozu olan veya frajilite kırığı gelişen erkeklerde kalsiyum ve D
vitamini takviyesi yapılmalı ve bisfosfonat tedavisine başlanmalıdır.
66
Hipertiroidizm ve aşırı tiroid hormonu verilmesi, kemik rezorpsiyonunu da artırır; kemik
kaybında artışa ve kırıklara neden olur. Yaşlı kadınlarda TSH’nın 0,1 mIU/L'den daha az
olması durumunda, vertebral kırık oranı 4,5 kat, kalça kırığı oranı ise 3,6 kat artmıştır.
Aşırı TSH supresyonu KMY’de azalmaya neden olduğu için yıllık TSH ölçümleri yapılmalı, tiroid hormon replasmanı TSH 1,5-1,8 mIU/L'nin üzerinde olacak şekilde ayarlanmalıdır. 6 Kalsiyum ve D vitamini ilavesi yapılmalıdır, kırık riski yüksek olgular antirezorptif
ilaçlar ile tedavi edilmelidir. Bununla birlikte, uzun süreli TSH supresif tedavi bisfosfonatların KMY üzerine olumlu etkilerini azaltabilirler.
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
15.5.Tirotoksikoz
Tiroid Hormon Replasman Tedavisi Sırasında Kemik
Koruması - TEMD Önerisi
•Yıllık TSH ölçümleri yapılmalı, tiroid hormon replasmanı TSH 0,5-2,5 mIU/L
olacak şekilde ayarlanmalıdır.
•1000 mg Kalsiyum ve 1000-2000 IU D vitamini verilmelidir.
•Kırık riski yüksek olan ve osteoporozu olan olgular antirezorptif ilaçlar ile
tedavi edilmelidir.
15.6. Antiepileptikler
Osteoporoza neden olan antiepileptik eski ajanlar (Fenitoin, Fenobarbital, Primidon, Karbamazepin gibi) ve yeni ajanlardan oksikarbazepin karaciğer enzim indüksiyonu yapar.
Valproik asit karaciğer enzimlerini inhibe eder. KMY ve kırık üzerine etkileri değişkendir.
Antiepileptik ilaçların KMY azaltıcı ve kırık riskini artırıcı etkileri D vitamini metabolizması
üzerine etkileri yoluyla olmaktadır; antiepileptik ilaçlar osteoporotik kırık relatif riskini 2,2
kat artırmışlardır.
TEMD Önerisi
•Osteoporoz riski yüksek olan bireylerde eski antiepileptik alanların yerine
kemik üzerine daha güvenilir olan yeni antiepileptiklerin başlanması düşünülmelidir.
•Belirli antiepileptikler D vitamini eksikliğine neden oldukları için 25(OH)
D vitamin düzeylerini takip etmek ve günde 2000-4000 ünite civarında D
vitamini alımını sağlamak gereklidir.
67
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
15.7. Antidepresanlar
Düşme riskini artırarak kırık riskini artırırlar. Serotoninin kemik remodelingi üzerine negatif etkisi de bu grup ilaçların kemik kırılganlığını artırıcı etkisine katkıda bulunur. Epidemiyolojik çalışmaların değerlendirildiği bir metaanalizde herhangi bir antidepresan ile kırık
relatif riskinin %60 olduğu, riskin SSRİ kullanımıyla diğer antidepresanlardan %35 daha
fazla olduğu rapor edilmiştir.
15.8. Tiazolidindionlar
Tiazolidindionlar (TZD), PPAR-gama nükleer transkripsiyon faktörünün agonistleridir. Tip
2 diyabetin tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoblast diferensiyasyonunu ve foksiyonunu
bozarak kemik formasyonunu etkilerler. 10 randomize kontrollü çalışmanın metaanalizinde TZD kullananlarda kontrol grubuna göre kırık için relatif risk artışı %45 olarak bulunmuştur. Erkeklerde risk artışı görülmezken, kadınlarda kırık riski iki kat artmış olarak
bulunmuştur. Uzun süreli TZD tedavisiyle postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde kırık
riskinin 4 kata kadar arttığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Risk artışı tedavi süresiyle
ilişkili olup, 12-18 ay kullanım sonrasında anlamlıdır.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Osteoporozu ve osteopenisi olan ve kırık riski yüksek olan hastalarda
TZD'lardan kaçınılmalıdır; kullanıyorsa kesilmelidir.
15.9. Heparin ve Warfarin
Venöz tromboembolizmi önleme ve tedavide kullanılmaktadır. In vivo heparin kemik
yapımını azaltır, kemik rezorpsiyonunu artırır. Günde 15 000 ünitenin üzerinde ve 3
aydan fazla kullanımda kemik üzerinde olumsuz etkileri ortaya çıkmaktadır. %2-3 oranında kırık, %30 civarında KMY azalması rapor edilmektedir. Düşük molekül ağırlıklı
heparinin iskelet üzerine etkileri heparine benzer olmakla birlikte kemik kaybı daha az
oranda görülmektedir. Warfarin’in KMY’ni azalttığına ve kırk oranını artırdığına dair veri
bulunmamaktadır.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Osteoporozu olan veya yüksek riskli kişilerde uzun dönem antitrombotik
veya antikoagülan tedavi gereksinimi olduğunda, kemik kaybını azaltmak
için düşük molekül ağırlıklı heparin veya warfarin tercih edilmelidir.
•Fondaparinux kemik kaybına neden olmadığından osteoporotik hastalarda
heparine alternatif olarak kullanılabilir.
68
Kemik üzerine olumlu ve olumsuz olmak üzere kompleks bir etki söz konusudur. Kırık artışı ve KMY azalması ile ilgili çalışma sayısı yeterli değildir. Mevcut çalışmaların sonuçları
da birbiriyle çelişkilidir. Bazı çalışmalarda uzun süre bu ilaçların kullanımıyla postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde KMY’nin azaldığı, kırık riskinin arttığı gösterilmiştir.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Kullanılırken yarar/zarar oranı göz önünde bulundurulmalıdır.
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
15.10. Loop Diüretikleri
15.11. Proton Pompa İnhibitörleri
Proton pompa inhibitörleri (PPİ) üst gastrointestinal sistem hastalıklarında mide asidini
azaltmak amacıyla kullanılırlar. Kalsiyum emilimi üzerine olumsuz etkiyle sekonder hiperparatiroidizme ve kemik rezorpsiyonunda artışa neden olmaktadırlar, ilacın dozuna ve
tedavi süresine bağlı olmak üzere KMY’de azalmaya ve kırık riskinde artışa neden olurlar.
Kırık riski tedavinin bırakılmasından 1 yıl sonra azalmaktadır.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Osteoporozu olanlarda ihtiyaç halinde H2 reseptör blokörleri tercih edilebilir.
•PPI kullananlarda kalsiyum ve D vitamini ilavesi yapılmalıdır. Emilimi asitten
bağımsız olan kalsiyum sitrat preparatları da tercih edilebilir.
15.12. Kalsinörin İnhibitörleri
Organ transplantasyonu uygulanan hastalarda glukokortikoidlerle birlikte kullanılan immünsupresan ajanlardır. Siklosporin ve takrolimus in vivo kemik rezorpsiyonunu artırarak
kemik kaybına neden olmaktadırlar. Kırık riski hastanın yaşı ve altta yatan hastalığıyla
ilişkilidir. Kemik kaybı tedavinin ilk aylarında ortaya çıktığı için tedavi erkenden başlanmalıdır. Kemik kaybına karşı kalsiyum ve D vitamini ilavesi ile antirezorptif tedavi düşünülmelidir.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Kullanacak/kullanmakta olan kişilerde Ca, P, D vitamini PTH düzeylerinin
kalsinörin inhibitörleri ölçümü ve KMY değerlendirmesi önerilir.
•Osteoporozu olanlar ve osteopenisi olup yüksek risk taşıyanlar için
bisfosfonat verilmelidir.
•1200 mg/gün kalsiyum ve 1500-2000 IU/gün D vitamini alımı sağlanmalıdır.
69
İLACA BAĞLI OSTEOPOROZ
15.13. Antiretroviral Tedavi
Human Immun Deficiency virüsü (HIV)’den etkilenen bireylerde morbidite ve mortalite
üzerine olumlu etkileri olan ilaçlardır. Kemik rezorpsiyonunu artırıp, yapımını azaltarak
KMY’ni azaltırlar, kalsiyum ve D vitamini ilavesi ile alendronat veya zoledronik asit ile
antirezorptif tedavi başlanır.
Önleme ve Tedavi - TEMD Önerisi
•Bisfosfonatlar ilaçla birlikte başlanabilir.
•1200 mg/gün kalsiyum ve 1500-2000 IU/gün D vitamini alımı sağlanmalıdır.
Kaynaklar
1. O’Connell MB, Borgelt LM, Bowles SK, Vondracek SF Drug-induced Osteoporosis in the Older
Adult. Aging health. 2010;6:501-18.
2. Pereira RMR, de Carvalho JF, Canalis E. Glucocorticoid-induced osteoporosis in rheumatic
Diseases. Clinics. 2010;65:1197-205.
3. Mazziotti G, Canalis E, Giustina A. Drug-induced Osteoporosis: Mechanisms and Clinical
Implications. The American Journal of Medicine. 2010; 123, 877-84.
4. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR.et al. American
College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of
Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis Care & Research. November 2010:62:11,151526
5. Shahinian VB, Kuo YF Freeman JL, Goodwin JS: Risk of fracture after androgen deprivation for
prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2005;352:154-64.
6. Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgendeprivation therapy for prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2009;361:745-55.
7. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL Risk for fracture in women with low serum levels of
thyroid-stimulating hormone. Ann. Intern. Med. 2001;134:561-8.
8. Takkouche B, Montes-Martinez A, Gill SS, Etminan M. Psychotropic medications and the risk of
fracture: a meta-analysis. Drug Saf. 2007;30:171-84.
9. van den Brand MW, Samson MM, Pouwels S et al.Use of anti-depressants and the risk of
fracture of the hip or femur. Osteoporos. Int. 2009; 20:1705-13.
10.Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in Type 2
diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-9.
70
İnflamatuvar Bağırsak Hastalıklarında Osteoporoz
Tanım: İnflamatuvar barsak hastalığı (İBH), Crohn hastalığı (CH) ve ülseratif kolit (ÜK))
olanların %18-42’sinde osteoporoz veya %22-77’sinde osteopeni tanımlanmıştır.
16.1 Genel Bilgiler
İntestinal tutulumun genişliği, cerrahi rezeksiyon, vitamin D/kalsiyum malabsorpsiyonu,
malnütrisyon, tedavide kullanılan ilaçlar (kolestiramin, steroid tedavileri vb.) inflamatuvar
bağırsak hastalığında osteoporoz gelişiminde önemli rol oynar.
SİSTEMATİK HASTALIKLARDA OSTEOPOROZ
SİSTEMATİK HASTALIKLARDA OSTEOPOROZ
Yetişkinlerde inflamatuvar bağırsak hastalığı tanısı konulur konulmaz osteoporoz ve kırık
riskli açısından değerlendirmeli ve DXA ölçümleri yapılmalıdır
İzlem: Yüksek riskli hastalarda (aktif hastalığı olan, >%10 kilo kaybı varlığı, VKI <20 kg/m2,
65 yaş üzeri, 3 aydan fazla süre kortikosteroid kullanımı, frajilite kırığı, hipogonadizm, diğer
sekonder osteoporotik nedenlerinin varlığında yılda bir DXA ölçümü ile izlenmelidir. Aktif
hastalığı olmayan premenopozal kadın ve <50 yaş erkeklerde 2 yılda bir DXA değerlendirilmesi önerilir.
16.2. Tedavi
16.2.1. Kalsiyum ve D vitamini
Osteoporozun önlenmesinde ve tedavisinde 1200-1500 mg/gün kalsiyum verilmesi
(­Kalsiyum sitrat iyi emilim özelliğinden dolayı tercih edilmelidir) gerekir.
IBH’da vitamin D eksikliği sık olduğundan 25(OH)D vitamini düzeylerine bakılması eksiklik/yetmezlik olanlarda yükleme tedavisi, D vitamini düzeyi normal olanlarda idame
tedavisi 1500-2000 IU önerilir.
16.2.2. Bisfosfonatlar
İBH bisfosfonat endikasyonları:
•>50 yaş ve Postmenopozal kadın İBH’lı hastalar,
•Lomber bölge veya kalçada KMY skoru <-2,5 SD veya frajilite kırık öyküsü olanlar,
•KMY'de; T skoru -1,O SD ila -2,5 SD arasında olup osteoporoz ve kırık için risk
faktörlerinin olması veya 3 aydan sonra kortikosteroid kullanımının kesilememesi.
Oral veya i.v bisfosfonatlar kullanılabilir
İBH’lı hastalar için selektif estrojen reseptör modülatörleri (SERM) ve teriparatid tedavi
verisi bulunmamaktadır.
71
SİSTEMATİK HASTALIKLARDA OSTEOPOROZ
İBH Osteoporoz Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Yetişkinlerde inflamatuvar bağırsak hastalığı tanısı konulur konulmaz osteoporoz ve kırık riskli açısından değerlendirmeli ve DXA ölçümleri yapılmalıdır.
•Yüksek riskli hastalar yılda bir DXA ölçümü ile izlenmelidir. Aktif hastalığı
olmayan Premenopozal kadın ve <50 y erkeklerde 2 yılda bir DXA değerlendirilmesi önerilir.
•Yeterli D Vitamini alımı (1500-2000 IU/gün).
•Malabsorpsiyon durumunda 3 aylık 300 000 IU i.m yapılması önerilir.
•Bisfosfonat endikasyonları: >50 yaş ve Postmenopozal kadın İBH’lı hastalar,
KMY, T skoru < -2,5 SD veya frajilite kırık öyküsü olanlar, KMY’de; T skoru
-1,0 SD ila -2,5 SD arasında olup osteoporoz ve kırık için risk faktörlerinin
olması veya 3 aydan uzun >5 mg predinoson kortikosteroid kullanımı.
Kaynaklar
1. Bernstein, CN, Leslie, WD, Leboff, MS. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal
diseases. Gastroenterology 2003; 124:795.
2. Lewis, NR, Scott, BB. Guidelines for Osteoporosis in inflammatory Bowel Disease and Coeliac
Disease. London: British Society of Gastroenterology 2007.
3. Abitbol V Roux C, Chaussade S, Guillemant S, Kolta S, Dougados M, Couturier D, Amor B.
Metabolic bone assessment in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology
1995; 108: 417-22.
72
Tanım: Kronik karaciğer hastalıklarında hepatik osteodistrofi, osteoporoz ve
osteomalazi görülebilir.
17.1. Kırık Riskinin Değerlendirilmesi
Kırık için risk faktörleri; ileri derecedeki karaciğer hastalığı, düşük VKI (<19 kg/m2), fazla
alkol kullanımı, uzamış glukokortikoid tedavi (>5 mg/gün prednizolon 3 aydan fazla), fiziksel inaktivite, önceden frajlite kırığı varlığı, annede kalça kırığı, prematür menopoz (yaş
<45), hipogonadizm ve bilirübin düzeyinde 3 kat artışın olmasıdır.
17.2. Kronik Karaciğer Hastalığı Olanlarda DXA Endikasyonları
Frajilite kırığı öyküsü olanlara, uzun süreli glukokortikoid kullananlarda karaciğer
trans-plantasyonu öncesinde, sirozlu, bilirübini normalin 3 katı olan hastalarda DXA yapılması önerilir. Primer biliyer sirozu (PBS) olan hastalara risk faktörlerine bakılmaksızın tanı
sırasında DXA’nın yapılması önerilir.
Takip: KMY değeri normal veya osteopenik olanlarda hastaya ait risk faktörlerinin valığına
göre 1-2 yılda bir, transplant hastalarında 6 ayda bir, bisfosfanat tedavisi alanlarda yılda
bir DXA ölçümü yapılması önerilir.
KRONİK KARACİĞER HASTALIKLARINDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
KRONİK KARACİĞER HASTALIKLARINDA
METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
Laboratuvar değerlendirme: Serum 25(OH)D, kalsiyum ve fosfor düzeyleri ölçülmelidir.
Hastada sekonder osteoporoz açısından bulgu varsa gerekli ek tetkikler yapılabilir.
17.3. Tedavi
17.3.1. Kalsiyum ve D vitamini
Serum 25(OH)D düzeyleri düşük, bilirübini yüksek, emilim bozukluğu olanlarda D vitamini
tedavisinin paranteral verilmesi uygundur. D vitamin düzeyi normal olanlarda 1500-2000
IU/gün vitamin D önerilir.
Günlük kalsiyum alımının beslenme ile alınan kalsiyum da dikkate alınarak 1000-1200
mg/gün olması önerilir.
17.3.2. Bisfosfanat Endikasyonları
Postmenopozal osteoporozlu kronik karaciğer hastalığı olan kadınlarda, oral bisfosfanatların kullanımı sirozlu, varisleri olabilecek hastalarda irritasyon yapabileceğinden i.v
bisfosfonat tercih edilebilir.
Transplantasyon öncesinde/sonrasında i.v bisfosfanat: Kronik karaciğer hastalığında
bisfosfanatlarla kırıkların önlendiğini gösteren uzun süreli çalışma yoktur.
Raloksifen, stronsiyum ve teriparatidin kronik karaciğer hastalığında kullanımına ait yeterli veri yoktur.
73
KRONİK KARACİĞER HASTALIKLARINDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
Kronik Karaciğer Hastalığında Tanı ve
Tedavi - TEMD Önerisi
•Frajilite kırığı öyküsü olanlara, uzun süreli glukokortikoid kullananlara
trans-plantasyon öncesi ve sirozlu, bilirübini normalin 3 katı olan hastalara
uygulanır. Primer biliyer sirozu (PBS) olan hastalara tanı sırasında DXA’nın
yapılması önerilir.
•KMY değeri normal veya osteopenik olanlarda hastaya ait risk faktörlerinin
varlığına göre 1-2 yılda bir, transplant hastalarında 6 ayda bir KMY ölçümü
önerilir. Bisfosfonat tedavisi olanlarda yılda bir önerilir.
•Serum 25(OH)D, kalsiyum, ve fosfor düzeyleri ölçülmelidir.
•25(OH)D düzeyleri düşük olanlarda, bilirübini yüksek olanlarda emilim
bozukluğu olanlarda paranteral verilmesi uygundur. D vitamini düzeyi normal
olanlarda 1500-2000 IU/gün p.o önerilir.
•Günlük kalsiyum 1000-1200 mg/gün önerilir. (Beslenme ile alınan kalsiyum
alımı da dikkate alınarak).
•Endikasyon durumunda oral bisfosfonatların kullanımı sirozlu hastalarda
gastrik irritasyon yapabileceğinden i.v bisfosfonat tercih edilmelidir.
•Transplantasyon öncesinde/sonrasında i.v bisfosfonat tercih edilmelidir.
Kaynaklar
1. AGA technical review on osteoporosis in hepatic disorders. Gastroenterogy 2003; 125:941966.
2. Collier JD, Ninkovic M, Compston JE. Guidelines on the management of osteoporosis associated
with chronic liver disease. Gut 2002; 50(suppl 1):1-9.
3. Hay, JE. Bone disease in cholestatic liver disease. Gastroenterology 1995; 108: 276- 83.
4. Arase Y, Suzuki E, Suzuki Y, Akuta N, Kobayashi M, Kawamura Y, Yatsuji H, Sezaki H, Hosaka
T, Ikeda K, Kumada H. Prolonged-efficacy of bisphosphonate in postmenopausal women with
osteoporosis and chronic liver disease. J Med Virol 2008; 80:1302-7.
74
Tanım: İnflamatuvar romatolojik hastalıklardandır, romatoid artritte (RA), ankilozan
spondilitte (AS) osteoporoz görülür.
18.1. Kırık Riskinin Değerlendirilmesi
Kalça kırığı riski; hastalığın uzun süresi, düşük BKİ ve oral glukokortikoidlerin kullanımıyla
sıkı ilişkilidir. Vertebra kırığı riski; yaş, fonksiyonel yetersizlik, düşük BKİ, önceki vertebra
dışı kırık, uzun süreli hastalık seyri ve uzun dönem glukokortikoid kullanımıyla artış gösterir.
AS de erkek cinsiyet, düşük BKİ, hastalık aktivitesi, yüksek oranda sindesmofit formasyonu ve hiperkifoz ile risk artar.
18.2. Osteoporoz Tanısı
Aktif hastalığı olanlar, 3 aydan fazla glukokortikoid tedavisi planlanan hastalarda KMY
ölçümü yapılabilir. Diğer KMY ölçüm endikasyonları bu grup için de geçerlidir.
ROMATOLOJİK HASTALIKLARDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
ROMATOLOJİK HASTALIKLARDA METABOLİK
KEMİK HASTALIĞI
AS vertebra defektleri (sindesmofit, hiperkifoz) nedeni ile KMY ile vertebra incelemeleri
yanlış olarak normal veya anormal çıkabilir. Bu vakalarda QCT ile ölçüm önerilebilir.
18.2.1. Tedavi
18.2.1.1. Non-medikal Yöntemler
Düzenli egzersiz (her gün en az 30 dk ağırlık taşıyıcı tarzda), sigaranın kesilmesi, alkol
alımının kısıtlanması ve düşmelerin önlenmesi sağlanmalıdır.
18.2.1.2. Medikal Yöntemler
Uzun süreli (3 aydan fazla) 5 mg/gün veya 3 aydan fazla süreli 7,5 mg/gün prednizon
kullanımında; 1000-1200 mg/gün kalsiyum ve 1000-2000 IU/gün D vitamini verilmelidir.
Kortikosteroid kullanıyorken, menstrüasyon düzensizliği (oligomenore veya amenore) olan
premenopozal kadınlarda kontrendikasyon yoksa oral kontraseptif önerilir. Hipogonadizmi
(kortikosteroid kullanımına bağlı) olan erkekler testosteron tedavisinden fayda görür.
Üç ay ve daha fazla >5 mg/gün prednison tedavisi altında olan ve KMY değeri (lomber veya
kalça) T skoru -1,0 SD altında olan hastalarda kemik kaybının önlenmesi için tedavi önerilir.
Romatolojik hastalıkların seyrinde, glukokortikoid kullanırken alendronatın (35 mg/hafta
önlem amacıyla ve 70 mg/hafta tedavi amacıyla) ve rizedronatın (35 mg/hafta önlem veya
tedavi amacıyla), vertebra kırık riskini azalttığı gösterilmiştir.
Gerektiğinde, i.v bisfosfonat veya endikasyonu varsa teriparatid de kullanılabilir.
75
ROMATOLOJİK HASTALIKLARDA METABOLİK KEMİK HASTALIĞI
76
TEMD Önerisi
•Üç oydan uzun süre glukokortikoid kullanacak hastalara DXA ile KMY ölçümü
yapılmalıdır. Ankilozan spondilitli olgularda sindezmofitler lomber vertebra
KMYsini yüksek göstereceğinden kalça veya femur boyun KMY’sini ölçmek
daha uygun olacaktır.
•KMY’si düşük olan hastalarda kırık için diğer risk faktörleri de değerlendirilmeli ve bazal laboratuvar testleri de istenmelidir.
Kaynaklar
1. Roux C. Osteoporosis in inflammatory joint diseases. Osteoporosis Int 2011; 22:421-33.
2. van Staa TP, Geusens P, Bijlsma Wl, Leyfkens HGM, Cooper C. Clinical assessment of the longterm risk of fracture in patients with rhematoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 3104-12.
3. Solomon DH, Katz JN, Jacobs JP, La Tourette AM, Coblyn J. Management of glucocorticoidinduced osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: rates and predictors of care in an
academic rheumatology practice. Arthritis Rheum 2002; 46: 3136-42.
4. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Çaplan L, Chen W, Curtis JR, Furst DE,
McMahon M, Patkar NM, Volkmann E, Saag KG. American College of Rheumatology 2010
recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:1515-26.
Tanım: Paget hastalığı bazı kemiklerde lokal olarak artmış kemik döngüsü ve
organize olamamış kemik dokusu ile karakterize kronik metabolik bir kemik
hastalığıdır.
19.1. Klinik Tanı
Paget hastalığının sebebi tam olarak bilinmemektedir. Ailesinde Paget hastalığı bulunanlarda riskin 7-10 kat arttığı gözlemlenmiştir. Hastaların %15’inde aile hikayesi vardır.
Genel semptomlar olarak baş dönmesi, halsizlik, çabuk yorulma, tutukluk, eklem hareketlerinde kısıtlanma görülebilir. Vakaların %50’si asemptomatiktir. Paget hastalığı her
kemiği tutabilirse de, en çok sakrum ve pelvis, vertebra, femur ve kafatası, tibia, humerus
kostalar ve klavikulada görülür. Eller, ulna, ayaklar, skapula, mandibula, sternum ve yüz
kemikleri çok nadiren tutulur. Paget lezyonlarının bulunduğu kemik bölgesindeki lokal ağrılar, mikrofraktürlerden kaynaklanabilir. Tutulan kemiklerin üzerinde lokal sıcaklık artışı
olur. Yaygın kranyum tutulumu olan hastaların 2/3’ünde işitme kaybı olmaktadır. Vakaların
üçte birinde tutulan kemiklerde derin ve zonklayıcı bir ağrı olur. Ağrı devamlıdır ve gün
içinde devam etmektedir, dinlenmekle geçmez. Ağrının en sık sebeplerinden biri de sekonder artrozdur. Gerçek Paget ağrısının osteoartrozdakinden ayırıcı bir özelliği, ağrının
geceleri artmasıdır. Lezyonun üzerine basmakla veya lezyonun üzerine yük binmesiyle
tipik Paget ağrısı ortaya çıkar. Kasların gerilimi ve hızlanmış osteoartrit sebebiyle postür
bozulur; tibia ve femurdaki eğrilmeler de postür bozukluğunu artırır. Periartiküler kemiğin hastalığı sebebiyle özellikle kalçada eklem deformiteleri meydana gelebilir. Femur
başları, yumuşamış pelvis içine doğru kayarak (protrusio acetabuli), kalçada fleksiyon
kontraktürlerine yol açabilir. Kollardaki deformiteler günlük aktiviteleri engelleyebilir. Paget hastalığı ile birlikte osteoporoz ve kırıklar görülebilir. Vertebra büyümesi sonucu sinir
köklerinde bası semptomları ortaya çıkar. Medulla spinalis giderek sıkışabilir. Vertebra
tutulumlarında vasküler çalma sendromları, ağrı, dizestezi, felç, radikülopati meydana
gelebilir. Kranyumdaki ostiumların daralması ile kranyal sinirler bası altında kalır (özellikle
2. ve 8. sinirler).
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
Fizik muayene sırasında kafatasında büyüme dikkati çekebilir. Çene kemiklerinin tutulması ile diş etleri şişer ve infekte olabilir. Protezler zarar görür, immobilizasyon durumlarında hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülür. Kafa tabanı tutulumunda platibazi meydana
gelerek uzun traktuslarda hasara sebep olabilir. Obstrüktif hidrosefali, vertebrobaziler
yetersizlik, beyin sapı sıkışması ortaya çıkabilir. Karpal tünel, tarsal tünel sendromlarına
rastlanabildiği bildirilmiştir. Restrüktif akciğer hastalığı ortaya çıkabilir. Oküler fundusta
anjioid çizgiler oluşması Paget için tipiktir. Paget hastalığında yüksek kemik döngüsüne
bağlı olarak ürik asit artışı ve gut hastalığı görülebilir. Çok uzun süre devam eden yaygın
Paget lezyonlarında, osteojenik sarkoma dönüşüm olabilir.
77
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
Sarkoma dönüşüm %0,2 vakada görülmektedir. Fibrosarkom, kondrosarkom ve retikülosarkom ve dev hücreli malign tümörler de bildirilmiştir. Uzun süre devam eden Paget
hastalığında ağrının giderek şiddetini artırması, yeni kemiklerin tutulması, yumuşak dokuyu infiltre eden kütlelerin çıkması ve birden ortaya çıkan kırıklar habis dönüşümün
ipuçlarıdır.
Paget hastalığının kardiyovasküler komplikasyonları: Tutulan kemiklerde kanlanmanın
aşırı artışı ile yüksek debili kalp yetmezliği meydana gelebilir. Damarlarda media kalsifikasyonları veya aterosklerotik kalsifikasyonlar, aort kapağı ve interventriküler septumun
kalsifikasyonu, endokard kalsifikasyonu gibi durumlar Paget hastalığına eşlik edebilir.
Sternum tutulumu olduğunda by-pass zorlukları ve mammaria internayı kullanma güçlükleri bildirilmiştir.
19.2. Laboratuvar Tanı
Paget Hastalığı artmış kemik döngüsü ile karakterizedir. Serumda alkalen fosfataz artışı,
hastalığın aktivitesini gösterir ve daha sonra tedaviye cevabı takip etmek için kullanılır.
Monostotik olan veya küçük kemiklerin tutulduğu vakalarda total alkalen fosfataz artmayabilir, fakat sadece kemik kökenli alkalen fosfataz artmış olabilir. Ayrıca karaciğer
hastalıkları gibi total alkalen fosfatazı artırabilecek başka hastalıklar varsa, kemik alkalen
fosfatazı bakılmalıdır. Ağır deformiteleri olan hastalarda immobilizasyon hiperkalsemisi
ve hiperkalsiüri görülebilir. Bazen birlikte primer hiperparatiroidizm bulunduğu için de hiperkalsemi meydana gelebilir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu yansıtan hidroksiprolin,
piridinolin ve deoksipiridinolin çapraz bağları, Tip 1 kollajenin karboksi terminal (CTx) ve
aminoterminal (NTx) telopeptidleri artar. Ürik asit de her vakada ölçülmelidir.
19.3. Radyolojik Tanı
Paget hastalığının tanısı direkt radyografik tetkik ile konulabilir. Hastalığın yaygınlığını
anlamak için bir dizi direkt grafi çekmektense, kemik sintigrafisi ile tutulan tüm kemikleri
saptamak uygundur. Düz grafilerde skleroz, lizis, kalınlaşmış trabeküler ve kortikal kalınlaşma, kemiklerin irileşmesi ile Paget hastalığı tanısı kolayca konulabilmektedir. Hastalığın başlangıcında kranyum tutulduğunda, osteoklastik aktivitenin artışını gösteren lokal
bir radyolusent alan görülür (osteoporosis circumscripta). Genelikle oksipital ve frontal
bölgelerde yer alır. Tübüler kemiklerde osteoliz, subkondral bölgelerde başlar. Alt ekstremitelerde metafizde başlayan rezorpsiyon alanı V şeklinde aşağıya doğru iner. Kemikler
zamanla irileşir ve eğilme meydana çıkar. Vertebra cisimleri büyür veya homojen yoğunluk artışı gösterirler. Birlikte osteoartroz da görülür. Paget lezyonları üzerinde osteojenik
sarkom gelişirse tipik ‘güneş patlaması’ görünümü ortaya çıkar.
78
•Açlık alkalen fosfataz yüksekliği ve direkt grafilerdeki tipik görünüm Paget
hastalığı tanısı koymak için yeterlidir.
•Paget hastalığı tanısının konulmasında kemik biopsisine çok nadiren ihtiyaç
duyulur. Tanı esas olarak klinik, radyolojik, biyokimyasal ve sintigrafik özellikler esas alınarak konulabilir. Osteoblastik metastaz veya osteosarkom ayırıcı
tanısında kemik biyopsisinin yeri vardır.
•Paget hastalığında total alkalen fosfataz tanı ve tedavi takibinde yeterlidir.
Paget hastalığının var olduğunun bilinmesine rağmen, total alkalen fosfatazın
artmadığı vakalarda kemiğe özgü alkali fosfataz ölçülmelidir. Total alkali fosfatazı yükselten başka hastalıkların varlığında, kemiğe özgü alkalen fosfataza
bakılmalıdır.
•Direkt grafiler hastalığın tanısının konulmasını sağlar. Hastalığın yaygınlığının
araştırılmasında direkt grafilerden çok, tüm vücut kemik sintigrafisinin kullanılması daha uygundur. Tüm Paget hastalarında kemik sintigrafisi çekilmelidir.
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
PAGET Hastalığının Tanısı - TEMD Önerisi
19.4. Tedavi
Tedavinin amaçları; ağrının kesilmesi, kemik döngüsü ve histolojinin normalleşmesi,
litik Paget lezyonlarının iyileşmesi (çünkü bu lezyonlar sağlam kemik bölgelerine ilerler),
hayat kalitesinin düzeltilmesi, komplikasyonların önlenmesi (nörolojik yetersizlik, kırık,
osteoartrit, osteojenik sarkom), ameliyat öncesi kanlanmanın azaltılmasıdır.
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi kemik sintigrafisi ile yapılmamalıdır.
Paget Hastalığının başlıca semptom ve bulguları kemik ağrıları, deformiteler, patolojik
fraktürler ve sekonder osteoartrittir. Önemli morbidite ve mortaliteye yol açan
kardiyovasküler sistem kafa tabanı tutulumu, dikkatle izlenmelidir.
19.4.1. Genel Önlemler
Uygun hidrasyon ve hastanın mobilizasyonu önemlidir. Ağrıların Paget hastalığı ile mi
yoksa osteoartritik lezyonlarla mı ilgili olduğunu anlamak kolay değildir. Ağrı, artmış kemik
döngüsü ile ilgili ise antirezorptiflerle geçer. Sinir basısı veya osteoartrozdan dolayı oluşan
ağrılar bisfosfonat tedavisi ile geçmez. Bu durumda steroid olmayan antiinflamatuvar
(NSAİ) ilaçlar ve analjezikler, hatta opioidler verilebilir. Fonksiyonel bozuklukları önlemek
için atel uygulaması, rehabilitasyon tedavisi, ayakkabı yükseltmeleri ve eklem protezleri
gibi ortopedik girişimler düşünülebilir. Bunun yanı sıra akupunktur, transkutanöz
elektriksel sinir uyarısı, fizyoterapi uygulanabilir. Paget hastalığı genellikle yaşlılarda teşhis
edilmektedir. Bu yaş grubunda D vitamini eksikliği de çok sıktır. Bu hastalarda bisfosfonata
başlanınca hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizm gelişebileceğinden, her hastaya
500-1000 mg kalsiyum suplementasyonu ve 1000-2000 IU D vitamini verilmesi
gerekir. Bilhassa intravenöz bisfosfonatların uygulanmasını takiben kemik rezorpsiyonu
baskılanmakta, kemik formasyonu arttığından kalsiyum ihtiyacı belirginleşmektedir.
79
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
19.4.2. Bisfosfonatlar
İlk tercihtir, yüksek kemik döngüsü olan bölgelerde yoğunlaştıkları için Paget tedavisinde
özel bir yere sahiptirler. Kemik döngüsünün baskılanması ile ağrı azalır, nörolojik komplikasyonlar düzelebilir, osteolitik lezyonlar geriler.
19.4.3. Zoledronat
Paget hastalığı tedavisinde ilk seçenek olmalıdır. Zoledronat tedavisinin etkileri uzun dönemde oral bisfosfonatlardan daha etkin bulunmuştur. Aminobisfosfonatlarla, özellikle de
zoledronat ile çene osteonekrozu görülebileceğini akılda tutmak gerekir.
Oral bisfosfonatlardan alendronat, risedronat, Paget hastalığı tedavisinde kullanılabilir. Doz
osteoporoz tedavisinden daha yüksektir. Risedronat 2 ay süreyle günde 30 mg olarak verilebilir. Alkalen fosfatazda yeterli supresyon olmazsa tedavi 1-2 ay daha uzatılabilir. Alendronat
günlük 40 mg dozunda 6 ay süreyle kullanılabilir. Vakaların %70-80’inde alkalen fosfataz
baskılanmaktadır. İlaç kesildikten 1 sene sonrasına kadar remisyon devam etmektedir. Hafif
vakalarda tiludronat 400 mg dozunda 3 ay verilebilir. Bisfosfonatlar ağrıyı da geçirmektedir.
Bunun yanı sıra intravenöz pamidronat 60 mg olarak serum içinde en az 4 saatte infüze
edilebilir. Bu doz iki haftada bir 3 kez olarak veya iki haftada bir 30 mg dozunda 6 kez
tekrarlanır. Vakaların %20’sinde ateş, myalji ile gribe benzer bir tablo ortaya çıkmaktadır.
Pamidronat ile vakaların %50-80’inde alkalen fosfataz normalleşmektedir. Bisfosfonatlar
kesildikten sonra da etkileri aylar, hatta bazen yıllarca devam edebilir.
19.4.5. Kalsitonin
Kalsitonin, sadece bisfosfonat kullanımının kontrendike olduğu veya bisfosfonatlara cevapsızlık görüldüğü durumlarda kullanılmalıdır. Kalsitonin parenteral olarak, her gün 50100 IU dozunda, semptomlar düzelene kadar kullanılabilir. Daha sonra haftada 3 gün 50100 IU kalsitonin ile idame tedavisine geçilmekte ve tedaviye 3-6 ay devam edilmektedir.
PAGET Hastalığı Tedavisi - TEMD Önerisi
•Günümüzde Paget hastalığının tedavisinde ilk seçenek, eğer bilinen bir
kontrendikasyonu yoksa 5 mg zoledronat infüzyonu olmalıdır.
•Oral bisfosfonatlardan Alendronat günlük 40 mg dozunda 6 ay süreyle,
Risedronat 2 ay süreyle günde 30 mg olarak kullanılabilir
•Yeterli kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (1000-2000 IU) verilmelidir.
•Ağırlık taşıyan kemiklerde, ekleme yakın bölgelerdeki lezyonlarda ve kranyum tutulumunda semptomlar beklenmeden tedavi başlanmalıdır..
•Daha önce tedavi görmüş Paget hastasında alkalen fosfatazın, normal referans değerleri içinde kalsa bile %25 oranında artışı, hastalığın nüksü olarak
kabul edilmelidir.
•Paget hastaları tedavi edildikten 3-6 ay sonra kontrol edilmeli, alkalen fosfatazın tamamen normal sınırlara indiği gösterilmelidir. Takipte kemik yapım
belirteçleri kullanılmalı, 6 ay sonra tedaviye yanıtsız vakalar tekrar tedavi
bakımından değerlendirilmelidir.
80
1. Ralston SH, Langston AL, Reid İR. Pathogenesis and management of Paget’s disease of bone
(seminar). Lancet 2008; 372:155-63.
2. Selby PL, Davie MWJ, Ralston H, Stone MD. Guideline on the management of Paget's disease
of bone. Bone 2002; 31;10-9.
3. Colina M, Corte RL, Leonardis FD, Trotta F. Paget’s disease of bone (review). Rheumatol Int
2008; 28:1069-75.
4. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget’s disease of bone : the skeletal distribution,
complications, and quality of life as perceived by patients. Bone. 2011;48:281-5.
5. Devogelaer JP, Bergmann P, Boutsen BY, Goemaere S, Kaufman JM, Reginster JY, Rozenberg S,
Boonen S. Management of patients with Paget’s disease: a consensus document of the Belgian
Bone Club. Osteoporosis International 2008; 19:1109-117.
6. Reid İR, Hosking DJ. Bisphosphonates in Paget's disease (review). Bone. 2011;49:89-94.
KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI (OSTEİTİS DEFORMANS)
Kaynaklar
81
HİPOFOSFATEMİ
HİPOFOSFATEMİ
Tanım: Serum fosfor seviyesinin 2,5 mg/dl den az olması hipofosfatemidir.
Hipofosfatemi derecelendirmesi:
Orta:
Serum fosfor 1,0-1,2 mg/dl (0,32-0,8 mmol/L
Ciddi:
Serum fosfor <1,0 mg/dl (<0,32 mmol/L)
Normal: Serum fosfor düzeyi 3,0-4,5 mg/dl’dir.
20.1. Hipofosfatemi Nedenleri
Hipofosfatemi düşük, normal veya yüksek total vücut fosfat düzeylerinde görülebilir. Son
iki durumda ekstrasellüler alandan, intrasellüler alana kaçış vardır. Diğer taraftan fosfor
eksikliği normal, düşük veya yüksek serum fosfor düzeyleri varlığında gözlenebilir. Fosfat
eksikliği total vücut fosfatının azalması ile olur.
Barsaktan azalmış fosfat emilimi
-Diyetle ciddi fosfat kısıtlaması
-Fosfat bağlayıcı antiasitler
-D vitamini eksikliği veya direnci
-Sekretuvar diyare, steatore
-Kusma
Ekstrasellüler alandan intrasellüler alana kaçış
-Malnütrisyonun iyileşme dönemi
-Diyabetik ketoasidoz tedavisi sırasında
-Solunumsal alkaloz (sepsis, anksiyete, mekanik ventilasyon, salisilat zehirlenmesi, hepatik koma, gut, alkoliklerde alkol yoksunluğu)
-Hormonlar ve diğer ilaçlar (insülin, glukagon, epinefrin, dopamin, beta-2 agonistler, steroidler, ksantin türevleri)
-Hızlı hücre yapımı (aç kemik sendromu, akut lösemi, Burkitt lenfoması)
82
İdrarla kayıp
-Hiperparatiroidizm
-D vitamini metabolizma hastalıkları (D vitamini eksikliği, X’e bağlı hipofosfatemik raşitizm)
-Volüm artışı
-Böbrek tubulus hastalıkları (Fanconi sendromu, kronik alkolizm)
-Diüretikler
-Metabolik asidoz
-Glukokortikoid/mineralokortikoid tedavi
-Paratiroid hormon benzeri protein artışı
-Böbrek transplantasyonu
Hipofosfatemi hastaları genelde asemptomatiktir. Genellikle plasma fosfor seviyesinin
1,0 mg/dl’nin altında olması durumunda semptomlar gözlenir.
Kronik fosfat eksikliği proksimal myopati, güçsüzlük ve kemik ağrısına neden olabilir.
Ancak hipofosfatemili hastalarda fosfat eksikliği akut rabdomyolize neden olmaz. Kronik
fosfat eksikliği üzerine eklenen akut hipofosfatemide rabdomyoliz görülebilir. Hipofosfatemik hastalarda aşikar rabdomyoliz genellikle kronik alkolizmi olan hastalarda ortaya
çıkar. Bu kişilerde alkol kas hücrelerinde harabiyete neden olmaktadır.
HİPOFOSFATEMİ
20.2. Klinik Tanı
Hipofosfatemiye bağlı olarak myokard kasılma kusuru ve diyafragmanın fonksiyon bozukları ve sonuçta solunum yetmezliği oluşabilir.
Semptomlar uzun süre ağız yoluyla beslenemeyen hastaların yeniden beslenme dönemlerinde daha sıkdır. Periferik ve aksiyal nöropati, paresteziler, tremor, nöropsikiyatrik bozukluklar, ATP azalmasına bağlı olarak hemoliz, konvulziyon, koma, görülebilir.
Ciddi hipofosfatemi, normal plazma serum fosfor konsantrasyonunun sağlanabilmesi için
kemik mineral mobilizasyonuna neden olur.
20.3. LaboratuvarTanı
İdrar fosfat atılımının ölçülmesi yardımcı olabilir. Fosfat atılımı 24 saatlik idrardan ölçülebildiği gibi spot idrardan süzülen fosfatın fraksiyonel atılımının (FEP04) hesaplanması ile
de bulunabilir.
FEPO4 = (idrar fosfatı × serum kreatinini × 100) / (serum fosfatı × idrar kreatini)
Fizyolojik şartlarda FEP04 %5 ila %20 arasındadır. Düşük plasma fosfat konsantrasyonlarında FEPO4 %5’ten az olmalıdır. Düşük fosfat seviyesine karşın FEPO4 %5'ten fazla ise
hipofosfateminin nedeni böbrekten fosfat kaybıdır. Serum kalsiyum seviyesine göre böbrekten üç tip fosfat kaybı vardır: Primer hiperparatiroidizm (serum kalsiyumu yüksek), sekonder hiperparatiroidizm (serum kalsiyumu düşük), ve primer renal fosfat kaybı (serum
kalsiyumu normal). Böbrek fosfat emilinin uygun olduğu (FEP04 <%15) hipofosfateminin
ayırıcı tanısında, artmış hücresel alım ve barsaktan emilim azalması düşünülmelidir.
Fosfatın tübüler geri emilimini (1-CP04:Ccreat) hesaplayıp, nomogram yardımı ile glomerular filtrasyon hızına göre düzeltilmiş böbrek fosfat eşiği hesaplanabilir (TmPİ =
TmP04/GFR ). Normal değeri 100 mi için 2,5-4,2 mg’dır. Hipofosfatemik hastada düşük
TmPİ hipofosfatemiye böbreğin uygun cevap verdiğinin göstergesidir ve gastrointestinal kayıp ile intrasellüler alana kaçağı yansıtır. Hipofosfatemi varlığında yüksek TmPİ,
parathormona bağlı, Fanconi sendromu, X’e bağlı hipofosfatemi, otosomal dominat hipofosfatemik raşitizm veya onkojenik osteomalazi gibi bir nedenle böbrekten artmış
atılımın bir göstergesidir.
83
HİPOFOSFATEMİ
20.4. Tedavi
Hipofosfatemi varlığı, acilen fosfat tedavisi yapmayı gerektirmez. Tedavi gerekliliğine
karar vermede hipofosfateminin nedenini ortaya koymak gerekir. Hipofosfatemi, neden
olan hastalığın tanı ve tedavisi ile genellikle düzelir. Tedavide en güvenli yol oral yoldur,
sodyum ve potasyum fosfat kullanılabilir. Ortalama bir hastada vücut depolarını tekrar
doldurmak için 1000-2000 mg (32-64 mmol) fosfat, 7-10 gün boyunca verilmelidir. Oral
fosfat ile birlikte verilen kalsitriol (15-30 ng/kg/gün) böbrekle fosfat kaybı olan genetik
hastalıklarda fosfor seviyelerini normale getirirken kemik ağrısını da hafifletir. Oral fosfat
tedavisinin önemli bir yan etkisi ishaldir.
Klinik olarak aşikar hipofosfatemi semptomları (hemoliz gibi), ciddi (<0,1 mg/dl) hipofosfatemisi olan, entübe ve kritik hastalarda (2,5-5,0 mg/kg) fosfat, 2-6 saatte intravenöz olarak verilir. Ventilatöre bağlı ve orta derecede (1-2,5 mg/dl) hipofosfatemisi olan
hastalar, 2,5-5,0 mg/kg (0,08-0,16 mmol/kg) intravenöz fosfat 2-6 saatte verilerek tedavi edilmelidir. Ventilatöre bağlı olmayan, orta derecede 1,0-2,5 mg/dl hipofosfatemisi
olan hastalar 1000 mg /gün olacak şekilde oral yolla tedavi edilir. Hafif hipofosfatemisi
olan hastalar günde 1000 mg oral fosfat ile tedavi edilebilir. Sodyum veya potasyum
fosfat solüsyonlarının mililitresinde 3 mmol fosfat vardır, bu da saatte 0,3-1,0 ml’ye
denk gelir. Plazma fosfor düzeyleri 6 saatte bir kontrol edilmeli ve 2,0 mg/dl seviyesine
ulaşılınca oral tedaviye geçilmelidir.
D vitamini eksikliği olan hastalarda, D vitamini tedavisi yapılmalıdır. Önerilen günlük D
vitamini 1000-2000 IU’dir. Böbrek yetmezliği olan hastalar oral 1,25-dihidroksi vitamin D
tedavisinden yarar görebilir. Primer hiperparatiroidizm olan hastalar, paratiroidektomiden
faydalanırlar. Onkojenik osteomalazisi olan hastalarda böbrekle fosfat kaybına yol açan
tümörün çıkarılması tedavi edicidir.
Hipofosfatemi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
Hipofosfatemisi olan bir hastada idrarla fosfor atılımı ölçülmelidir.
•Ciddi hipofosfatemi (<0,5 mg/dl) dışında acil fosfat tedavisi gerekmez.
•Altta yatan hastalığın tedavisiyle hipofosfatemi genellikle düzelir.
•Klinik semptomlar hayatı tehdit etmediği sürece Fosfatın oral yolla verilmesi
tercih edilmelidir.
•Hafif ve ventilatöre bağlı olmayan orta dereceli hipofosfatemide (1,0-2,5 mg/dl)
1000 mg/gün fosfat oral yolla 7-10 gün süreyle verilebilir.
•Klinik olarak aşikar hipofosfatemi semptomları ve ciddi hipofosfatemisi
(<1,0 mg/dl) olan, entübe kritik hastalara ve ventilatöre bağlı ve orta derecede (1,0-2,5 mg/dl) hipofosfatemisi olan hastalara 0,08-0,16 mg/kg intravenöz fosfat 2-6 saatte verilmelidir. Plazma fosfat düzeyleri 6 saatte bir kontrol
edilmeli ve 2,0 mg/dl’ye ulaşınca oral tedaviye geçilmelidir.
84
1. Weisenger JR, Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet 1998;352:391-6.
2. Halevy J, Bulvik S. Severe hypophosphatemia in hospitalized patients. Arch Intern Med.
1988;148:153-5.
3. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical
consequenses and management. Nat Clin Pract Nephrol. 2006; 2(3):136-148
HİPOFOSFATEMİ
Kaynaklar
4. Gaasbeek A, Meinders E. Hypophosphatemia: An update on its etiology and treatment. The Am
J Med 2005;118:1094-101.
85
HİPERMAGNEZEMİ
HİPERMAGNEZEMİ
Tanım: Serum magnezyum düzeyinin >2,4 mg/dl üzerinde olmasıdır.
Hipermagnezemi derecelendirmesi:
Hafif hipermagnezemi: serum Mg düzeyi 2,4-3,6 mg/dl
Orta hipermagnezemi: serum Mg düzeyi 3,6-6,0 mg/dl
Ağır hipermagnezemi: serum Mg düzeyi >6,0 mg/dl
21.1. Hipermagnezemi Nedenleri
Hafif hipermagnezemi kronik renal yetmezlikte izlenebilir. Renal fonksiyonların normal
olduğu durumda hafif hipermagnezemi familial hipokalsiürik hiperkalsemi, adrenal yetersizlik, hipotiroidi ve hipotermi ayrıcı tanıda düşünülmelidir.
Hipermagnezemi, primer olarak iki durumda sıklıkla, renal yetersizlik fonksiyon yetersiz
olduğunda ve /veya büyük bir magnezyum yükü i.v, oral veya enema olarak verildiğinde görülür. Magnezyum artışı, laksatif-purgatif veya antiasitler olarak verilen oral magnezyum tuzlarının büyük miktarlarının alımından veya travma, sepsis, kardiyopulmoner
arrest, yanıklar veya şoklu hastalarda aşırı yumuşak doku iskemisi veya nekrozundan
oluşabilir. Magnezyum tuzlarının parenteral verilmesinden de hipermagnezemi, oluşabilir.
Magnezyum preparatları renal yetmezlikte kontrendikedir. Hipermagnezemi, genellikle
renal yetersizlik ortamında hospitalize hastaların %10-15'inde görülebilir.
21.2. Klinik Tanı
Magnezyum düzeyleri ile görülebilecek hipermagnezemi belirtileri arasında uygun bir
korelasyon vardır. Hipermagnezeminin en yaygın klinik belirtileri, vazodilatasyon ve nöromüsküler geçişin hem pre ve postsinaptik inhibisyonuyla ilgili olabilen nöromüsküler blokajla ilgilidir.
21.2.1 Hipermagnezeminin Klinik Belirtileri
86
Mg seviyesi
Klinik belirtiler
4,8-7,2 mg/dl
Bulantı, kusma, ciltte kızarıklık, baş ağrısı,
letarji, reflekslerde azalma
7,2-12 mg/dl
Somnolans, hipokalsemi, hipotansiyon,
bradikardi, derin tendon reflekslerinin kaybı
(EKG değişiklikleri: QT intervalinde uzama,
intraventriküler ileti gecikmesi)
12 mg/dl
Kas paralizisi, koma, solunum depresyonu,
AV blok, kardiyak arrest
Hipermagnezeminin tedavisi magnezyum kaynaklarının belirlenmesini ve kesilmesini, ve
ekstrasellüler sıvıdan magnezyum klirensini artıracak önlemlerin alınmasını kapsar. Mg
tedavisine bağlı hipermagnezemide renal fonksiyonu normal olanlarda, magnezyum tedavisinin kesilmesi, normal magnezyum seviyelerinin derhal düzelmesine izin verecektir.
Renal yetersizlikli hastalar magnezyum ihtiva eden ilaçlar almamalıdırlar ve herhangi bir
sebeple parenteral magnezyum alan hastalar dikkatli ve sık olarak kontrol edilmelidirler.
Magnezyumsuz laksatif-purgatif veya lavmanlarının kullanılması, gastrointestinal traktusdan alınan magnezyumun temizlenmesinde yardımcı olabilir. Eğer uygunsa güçlü i.v
hidrasyon yapılmalıdır. Loop diüretikleri eklenebilir. Renal fonksiyon bozukluğunda, peritoneal veya hemodiyaliz plazma magnezyum konsantrasyonunu etkili biçimde düşürecektir.
HİPERMAGNEZEMİ
21.3. Tedavi
Ciddi semptomları olan bir hastada magnezyumun toksik etkilerini daha hızlı ortadan
kaldırmak için i.v kalsiyum bir magnezyum antagonisti olarak kullanılabilir. 1-2 saatte,
100-200 mg dozlarda i.v infüzyonla verilen kalsiyumun, hipermagnezeminin bulgu ve
semptomlarında geçici bir düzelme sağladığı bildirilmiştir.
Hipermagnezemi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
•Hipermagnezemi renal fonksiyon yetersizliğinde ve/veya büyük miktarlarda
magnezyum alımında görülür.
•Magnezyum düzeylerine göre hipermagnezemi belirtileri değişir.
•Magnezyum preparatları renal yetmezlikte kontrendikedir.
•Hipermagnezemi tedavisinde öncelikle magnezyum alımı durdurulur, gereğinde i.v hidrasyon uygulanır. Renal fonksiyon bozukluğunda peritoneal veya
hemodiyaliz, ciddi semptomların varlığında i.v kalsiyum kullanılabilir.
Kaynaklar
1. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg M. Hormones and disorders of mineral metabolism. in
Williams Textbook of Endocrinology. Eds: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR.
Chapter 27, llth ed. Saunders, Philadelphia 2008;1203-68.
2. Agus ZS. Causes and treatment of hypermagnesemia. Section ed: Goldfarb S. UpToDate 2011.
3. Agus ZS. Regulation of magnesium balance. Section ed: Goldfarb S. UpToDate.
4. Schelling JR. Fatal hypermagnesemia. Clin Nephrol 2000;53: 61.
5. Agus ZS. Symptoms of hypermagnesemia. Section ed: Goldfarb S. UpToDate 2011.
6. Moe SM. Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. NIH Public Access, Prim
Care 2008;35: 215-34.
87
HİPOMAGNEZEMİ
HİPOMAGNEZEMİ
Tanım: Serum normal magnezyum 1,7 -2,4 mg/dl arasındadır.
Hipomagnezemi derecelendirmesi:
Hafif hipomagnezemi: serum Mg düzeyi 1,2-1,7 mg/dl
Ağır hipomagnezemi: serum Mg düzeyi <1,2 mg/dl
22.1. Hipomagnezemi Nedenleri
Gastrointestinal: Malabsorpsiyon sendromları, bağırsak rezeksiyonu, kısa barsak sendromu, kronik diyare veya uzun süreli laksatif kullanımı, malnütrisyon, akut pankreatit,
uzun süreli proton pompa inhibitörlerinin kullanılması.
Renal: Magnezyum kaybının arttığı durumlar, Kronik alkolizm, renal obstrüksiyon sonrası
diürezin artması, akut tübüler nekrozun poliürik fazı, renal tübüler asidoz, hiperkalsemi.
İlaçlar: (tiazid, loop diüretikleri, aminoglikozidler, amfoterisin B, siklosporin, alkol, sisplatin, uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımı).
Endokrin ve metabolik hastalıklar: Primer veya sekonder hiperaldosteronizm, hipertiroidizm, diabetes mellitus, hiperkalsemi, metabolik asidoz.
Konjenital sendromlar: Bartter sendromu, Gitelman sendromu.
22.2. Klinik Tanı
Serum Mg düzeyi 1,2 mg/dl’nin altına düşünceye kadar olgular asemptomatik olabilir.
Hipomagnezemiye, hipokalsemi ve/veya hipokalemi de eşlik edebilir.
Çarpıntı, halsizlik, bulantı, kusma, karın ağrısı, çabuk yorulma, kaslarda kramp (tetani)
veya tremor ya da zayıflık, derin tendon reflekslerinde artış görülebilir. Şiddetli magnezyum eksikliğinde (serum Mg <1,0 mg/dl) olgularda ise, vertigo, disorientasyon, ataksi,
depresyon, psikoz, letarji ve tetani, brokospazm, solunum güçlüğü izlenebilir
22.3. Laboratuvar Tanı
Serum Mg düzeylerindeki azalma hipomagnezeminin tanısı için spesifiktir; ancak sensitif
değildir. Çünkü intrasellüler magnezyum düzeylerinde azalma olmasına karşın serum Mg
düzeyleri normal sınırlarda bulunabilir.
Hipomagnezemili hastalarda serum Mg düzeyi ile birlikte, serum kalsiyum, potasyum ve
fosfor düzeylerinin de ölçülmesi gereklidir.
Hipomagnezmide Serum PTH düzeyleri normal artmış veya azalmış olabilir ve bu nedenle
Ca ve P düzeylerinde değişilik olabilir. Hafif hipomagnezemili olgularda serum PTH düzeyinde artış, buna karşın ciddi vakalarda azalma görülür.
EKG değişiklikleri QT ve/veya PR intervalinde uzama, ORS’de genişleme, ST’de çökme
izlenebilir.
88
Hafif magnezyum düşüklüklerinde veya asemptomatik olgular da diyet ve peroral magnezyum ile tedavi edilebilir.
Ağır hipomagnezemili veya semptomatik olgularda tedavi parenteral olarak yapılır.
HİPOMAGNEZEMİ
22.4. Tedavi
Magnezyum tedavisine başlanılmadan önce hastada böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir.
Hipomagnezemi, potasyum veya kalsiyum eksikliği ile birlikte olduğu durumlarda yeterli
magnezyum replasmanı yapılmadan potasyum veya kalsiyum eksikliğine ilişkin belirtiler
düzeltilemez.
22.4.1. Peroral Magnezyum Tedavisi
Oral magnezyum tuzları (MgCI2, MgO veya Mg(OH2) iki doz halinde 40-60 mEq/gün
(480-720 mg/gün) verilmesi yeterlidir.
Malabsorpsiyonlu veya üriner magnezyum kaybının devamlı ve fazla olduğu durumlarda
magnezyum replasman tedavisine sürekli olarak devam edilmesi önerilir.
Kronik böbrek yetmezlikli olgularda Mg’un absorpsiyonunda da bozukluk olacağı için oral
magnezyum ile birlikte aktif D-vitaminini kullanırken çok dikkatli olunmalıdır.
Parenteral magnezyum tedavisi: Renal fonksiyonları normal olan ciddi hipomagnezemili erişkin olgularda kullanılmalıdır, %50’lik MgS04, serum fizyolojik veya dextrose içinde, intravenöz (i.v) olarak 50-100 mEq/gün (2-4 mEq/saat dozunda) infüzyon şeklinde
serum Mg düzeyi 2-3 mEq/L oluncaya kadar verilir. Genellikle iki gün süreyle 100 mEq/
gün dozunda uygulanan tedavi yeterli olmaktadır, %50’lik 2 mL MgSO4 8 mEq; 1 gram
MgCI ise 10 mEq magnezyum içermektedir.
Konvulziyon ile seyreden acil durumlarda 10-20 mEq MgS04 bolus tarzında birkaç dakika içinde i.v olarak verildikten sonra infüzyon ile, 10-15 mEq/saat’te gidecek şekilde,
tedaviye 1-2 saat devam edilir. Böbrek fonksiyonları normal olan bir bireyde uygulanan
bu tedavi ile, ortalama 400 mEq/gün magnezyum renal yoldan ekskrete edilerek hipermagnezeminin oluşması da önlenmiş olur.
Ancak renal yetmezlikli olgularda, idrar ile atılan magnezyum miktarının yeterli olmaması nedeniyle, hipermagnezeminin gelişmemesi için serum Mg düzeylerinin sık aralıklarla izlenmesi gerekir. Mg düzeyleri normale gelene kadar günlük düzey kontrolü
yapılmalıdır.
Ağrı ve izlemde zorluk nedeni ile MgS04’ın intramüsküler olarak kullanılması önerilmez.
89
HİPOMAGNEZEMİ
22.4.2. Tedavi Etkinliğini Değerlendirilmesi
Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için, tedavi sırasında günlük idrarla atılan magnezyum düzeylerinin yakından izlenmesi önerilmektedir.
Serbest SO4 iyonları, kalsiyumun idrar ile atılımını artırdığı için, özellikle hipokalsemik
olgularda Mg SO4 yerine magnezyum klorid veya magnezyum glukonat formlarının i.v
olarak kullanılması daha uygun olabilir.
Hipomagnezemili olgularda Mg tedavisine ilaveten kalsiyum, fosfor ve potasyumun da
eklenmesi gerekebilir. Hipomagnezemi, vitamin D eksikliği ile birliktelik gösterebilir. Vitamin D'nin eksikliği için genellikle p.o veya p.e, 25(OH)D verilmesi yeterlidir. Hipomagnezemiyi kötüleştirebileceği için 1,25(OH)2D’nin kullanılması önerilmez.
22.4.3. Magnezyum Sülfat Tedavisinin Yan Etkileri
Yüksek dozlarda magnezyum replasmanına bağlı olarak diyare gelişebilir; çoğu kez
önemsizdir. Magnezyum glukonatın (1 gram magnezyum glukonat, 58 mg Mg içerir) diyare yapıcı etkisi daha azdır.
Aşırı ve yüksek doz kullanımında gelişen hipermagnezemiye bağlı olarak; bradikardi, diplopi, kızarma (flushing) periferik vazodilatasyona bağlı olarak hipotansiyon, bulantı, nefes
darlığı, konuşma zorluğu, kusma ve nöromüsküler blokaj sonucunda derin tendon refleks
kaybı, solunum depresyonu, kardiyak aritmi ve/veya arest görülebilir.
22.4.4. Magnezyum Sülfat Tedavisinin Kontrendike Olduğu Durumlar
Kalp bloğu, böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <20 ml/dk), anuri, myastenia gravis,
magnezyum sülfata aşırı duyarlılık, ağır solunum depresyonu, ağır hipotansiyonlu ve hipokalemik olgularda kullanılmamalıdır.
22.4.5. Magnezyum Sülfat ve Sık Kullanılan İlaçlar ile Etkileşimleri
İntravenöz kalsiyum uygulaması magnezyumun etkisini antagonize etmektedir, MgSO4,
merkezi sinir sistemi depresanlarının etkisini artırabilir, Digital kullanan hastalarda,
özellikle kalsiyum içeren ilaçlar ile birlikte magnezyum verildiğinde kalp bloğu gelişme riskinde artış olur, Nifedipin ile birlikte kullanıldıklarında ağır hipotansiyona neden
olabilir.
90
•Hipomagnezemi değerlendirilirken serum Mg düzeyi ile birlikte, serum,
kalsiyum, potasyum ve fosfor düzeylerinin de ölçülmesi gereklidir.
•Hafif magnezyum düşüklükleri veya asemptomatik hipomagnezemili olgular
diyet ve peroral magnezyum ile tedavi edilebilir.
•Ağır hipomagnezemili veya semptomatik olgularda tedavi parenteral olarak
yapılır.
HİPOMAGNEZEMİ
Hipomagnezemi Tanı ve Tedavisi - TEMD Önerisi
Kaynaklar
1. Maria Laura De Feo. Magnesium disorders:clinical experience and review of the literature.
Clinical cases in mineral and bone metabolism. 2009;6: 220-2.
2. Moe SM. Disorders of calcium, phosphorus and magnesium metabolism. Am J Kidney Dis.
2005;45: 213-8.
3. David R. Mouw, Robyn A. Latessa, What are the causes of hypomagnesemia? The Journal of
Family Practice. 2005;54:172-6.
4. Shoback D, Sellrneyer D and Bikle D.D Metabolic Bone Disease. in Gardner DG & Shoback
D, editors, Greenspan’s Basic&Clinical Endocrinology 8th Edition The McGraw-Hill
Companies.2007; 281-345.
5. Augus ZS. Hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1616-22.
6. Rude RK, Singer FR, Magnesium deficiency and excess. Annu Rev Med 1981;32:245-59.
91
ONKOJENİK OSTEOMALASİ
ONKOJENİK OSTEOMALASİ
Tanım: Onkojenik osteomalasi veya tümörün indüklediği osteomalasi, nadir bir
paraneoplastik sendromdur. Onkojenik osteomalasi, fosfopenik bir hastalık tablosuna
yol açmakta ve yeni oluşmakta olan organik matrikse çöken kemikte normal
mineralizasyon görülmemektedir. Onkojenik osteomalaside, inorganik fosforun renal
klirensi artarak, hastada hipofosfatemi ortaya çıkmaktadır. Onkojenik osteomalasiye
yol açan fosfatoninlerden en önemlisinin fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF-23)
olduğu gösterilmiştir.
Onkojenik osteomalasiye neden olan tümörlerin büyük kısmı mezenkimal kökenlidir.
EN SIK NEDEN: Fosfatürik mezenkimal tümör (mikst konnektif doku variant)
• Histolojik tipleri 4 kategoride incelenebilir:
1) Fosfatürik mezenkimal tümör mikst konnektif doku varyant (FMT-MCT)
2) Osteoblastoma benzeri varyant
3) Non-ossifie fibroma benzeri varyant
4) Ossifie fibroma benzeri varyant
Onkojenik osteomalasiye neden olabilen diğer tümörler: Meme, prostat kanserleri, küçük
hücreli kanserler, multipl myelom ve kronik lenfositik lösemi, sklerozan anjioma, selim
anjiofibroma, kondrosarkoma, primitif mezenkimal tümör, kondroma benzeri tümör, dev
hücreli kemik tümörü, kemiğin fibröz displazisi, nörofibromatozis, epidermal nevüslerden
multifokal FGF-23 salınımı, lineer nevüs sebase sendromu
23.1. Klinik Tanı
Tümörün indüklediği osteomalasi bulunan hastalar uzun zamandan beri devam eden belli
belirsiz şikayetler, kemik ve kas ağrıları, kas güçsüzlüğü ve bazan tekrarlayıcı uzun kemik
kırıkları ile baş vururlar. Daha genç hastalarda halsizlik, yürüyüş bozuklukları, büyümegelişme geriliği, iskelet anomalileri ve alt ekstremitelerde eğrilme görülür. Onkojenik
osteomalasiye neden olan tümörler subkutan dokuda bulunabileceği için hastanın fizik
muayenesi çok dikkatli bir şekilde yapılmalı, özellikle oral kavite ve çene iyi muayene
edilmelidir.
23.2. Laboratuvar
•Hipofosfatemi,
•Hiperfosfatüri
• FGF-23 artışı
• Alkali fosfataz artışı
• 1,25 dihidroksi vitamin D düşüklüğü
• Tübüler fosfat reabsorpsiyonu (TRP) ve Tübüler maksimal fosfat reabsorbsiyonu
(TmP)/GFR azalması
92
RADYOLOJİK BULGULAR: Genellikle difüz osteopeni, psödofraktürler, trabeküllerde
kabalaşma, çocuklarda epifiz plaklarının genişlemesi şeklinde özetlenebilir.
TÜMÖR LOKALİZASYONU: Konvansiyonel BT veya MRİ ile tümörü bulmak çoğu zaman
mümkün olmamaktadır.
• 111-İn pentetreotid veya oktreotid sintigrafisi (+SPECT/CT)
• Tüm vücut Tc-99m sestamibi skan
• FDG PET-BT
• Ga-68 DOTANOC PET/BT
• Selektif venöz kateterizasyon (FGF-23)
ONKOJENİK OSTEOMALASİ
Hastaların 25-hidroksivitamin D düzeyleri normal olmakla beraber, 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri ya düşüktür; ya da hipofosfateminin derecesine göre daha yüksek olması
beklenirken, uygunsuz şekilde normaldir. Bu hastalarda PTH ve kalsiyum normal bulunur.
23.3. Tedavi
Onkojenik osteomalasinin asıl tedavisi, tümörün rezeksiyonudur. Böyle bir müdahale
sonucunda hastalık günler veya haftalar içinde düzelecektir. Ancak tümörün her zaman
bulunması mümkün olmamaktadır. Bu gibi bir durumda veya cerrahiye kadar geçen
sürede medikal tedavi yapılabilir.
• Fosfor 15-60 mg/kg/gün (Diyare yapabilir onun için günde 4-5 kerede toplam
1-3 g)
• Kalsitriol 15-60 ng /kg/gün (0.75-3 µg/gün iki veya 3 kerede)
• Monitorizasyon: Eğer tedavi süresi uzayacaksa 3 ayda bir renal ultrasonografi,
PTH, kalsiyum ve fosfor ölçümleri yapılır.
• Bu tedavilerin uygulandığı hastalarda 2. idrarda kalsiyum /kreatinin oranı > 0.2
ise, 24 saatlik idrarda kalsiyum bakılır, eğer yüksekse kalsitriol azaltılır.
Sonuçta günde 1.5-3 μg kalsitriol ve 2-4 g fosfor tedavisi, semptomatik bir düzelme
sağlamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Sahoo J, Balachandran K, Kamalanathan S., et al. Tumor induced osteomalacia- a curious case
of double trouble. JCEM 2014; 99: 395-8.
2. Nanes MS. Phosphate wasting and fibroblast growth factor 23.Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes 2013; 20: 523-31.
3. Piemonte S, Romagnoli E, Cipriani C., et al.: Six year follow-up of a characteristic osteolytic
lesion in a patient with tumor-induced osteomalacia. Eur J Endocrinol 2014; 170: K1-4.
4. Chiam P, Tan HC, Bee YM, Chandran M. Oncogenic osteomalacia. Hypophosphatemic spectrum
from benignancy to malignancy. Bone 2013; 53: 182-7
5. Jiang Y, Xia W, Xing X., et al.: Tumor –induced osteomalacia : an important cause of adult-onset
hypophosphatemic osteomalacia in China: report of 39 cases and review of the literature. J
Bone Miner Res 2012; 27: 1967-1975.
6. Ledford CK, Zelensky NA, Cardona DM, Brigman BE, Eward WC. The phosphaturic mesenchymal
tumor: Why is definitive diagnosis and curative surgery often delayed? Clin Orthop Relat Res
2013; 471: 3618-25.
93
OSTEOPETROZİS
OSTEOPETROZİS
Tanım: Kemiğin osteoklastlar tarafından rezorbsiyonunun bozulduğu, kemikte
jeneralize osteoskleroz ile seyreden bir hastalıktır.
24.1. Klinik Tanı
Osteopetrozis, otozomal dominant osteopetrozis 2(ADO2) ve otozomal resesif
osteopetrozis(ARO) olarak iki başlık altında incelenmektedir. Önceleri otozomal dominant
osteopetrozis 1(ADO1) diye adlandırılan hastalığın aslında Low-density lipoprotein
receptor-related protein 5(LRP5) genini aktive eden bir mutasyondan kaynaklandığını
bunun da kemik mineral yoğunluğunda artışa neden olduğu anlaşılmıştır. Bu nedenle artık
ADO1, LRP5 aktive edici gen mutasyonu olarak adlandırılmaktadır ve osteopetrozisten
farklı bir hastalık olarak kabul görmektedir.
24.2. Otozomal Dominant Osteopetrozis (ADO2)
Osteopetrozis ilk olarak 1904 yılında Alman radyolog olan Albers-Schönberg tarafından
tanımlanmıştır. Önceleri Albers-Schönberg hastalığı olarak da adlandırılan otozomal
dominant osteopetrozis 2 (ADO2) hastalığı osteoklastların artışı ile karakterizedir ve
bu hastalarda kemikteki rezorpsiyon lakunalarındaki asidifikasyondan sorumlu olan
chloride transport sistemi(ClC-7)’de bozukluk mevcuttur. ClC-7 genindeki mutasyonun bu
hastalığa yol açtığı saptanmıştır. Fakat fenotipi ADO2 ile uyumlu olan hastaları yaklaşık
%30’unda bu mutasyon saptanamamıştır. Bu hastalıkta kemik yapımı normaldir fakat
osteoklast fonksiyonlarında azalma mevcuttur
ADO2 ‘li hastaların kemik mineral yoğunluğu tüm kemiklerde artmıştır ve Z skorları
+2 ile +12 arasında değişmektedir. ADO2’de genetik geçiş yüksek olmakla beraber
asemptomatik taşıyıcılar da mevcuttur. Bu taşıyıcılarda Z skorları 0 ile +4 arasında
değişmektedir.
ADO2 ‘li hastalarda kırık sıklığında artış mevcuttur. Kırık iyileşmesinde gecikme ve
özellikle çene kemiğini tutan osteomiyelit sıklığı artmıştır. ADO2’li hastalardan yapılan
kemik biyopsilerinde osteoklastların sayısında ve büyüklüğünde artış bulunmuştur ve
bu hastalarda kemik yapımı normal seyrederken kemik rezorpsiyonu olmamaktadır.
Rezorpsiyonun olmamasının sebebi lakünalara asit salgısının yeterli olamamasından
kaynaklandığı saptanmıştır.
ADO2’li hastalarda asid fosfataz ve CK-BB düzeylerinde artış görülebilir.
Kemik grafilerindeki görünümler tanı için tipiktir. Hastaların kemiklerinde yaygın
osteoskleroz mevcuttur. Pelviste skleroz bantlar (kemik içinde kemik görünümü) ve
vertebralarda sandviç vertebra görünümü izlenebilir. Hastalarda çok sayıda patolojik kırık
izlenebilir. Kraniumda osteskleroz belirgindir.
94
24.3. Otozomal Resessif Osteopetrozis (ARO)
Otozomal resesif osteopetrozis (ARO) ise malign infantile osteopetrozis olarak da
adlandırılmaktadır. Osteoklasttan zengin ve fakir olmak üzere formları mevcuttur. Sıklığı
yaklaşık 250,000 ‘de 1 olarak tahmin edilmektedir. Bu hastalıkta birçok genetik mutasyon
saptanmıştır. Bu mutasyonlardan TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10 and PLEKHM1 varlığında
osteoklasttan zengin, TNFSF11 ve TNFRSF11A mutasyonlarında ise osteoklasttan fakir
ARO görülmektedir. TCIRG1 ve CLCN7 mutasyonların %70’ini oluşturmaktadır. ARO’in
belirtileri doğumdan hemen sonra ortaya çıkar ve tedavi edilmediği takdirde ölümle
sonuçlanabilmektedir. Hastalık çok farklı klinik bulgularla ortaya çıkabildiğinden sıklıkla
atlanmaktadır. Ağır seyreden vakalarda kemik iliği gelişimi bozulmakta ve sonuç
olarak hematolojik yetmezlikle kendini gösterebilmektedir. Hastalarda ekstramedüller
hematopoez ve hepatosplenomegali görülebilir. Kranial foraminada darlık olabilmekte ve
kranial sinir basısı nedeniyle hastalarda görme ve işitmede azalma görülebilmektedir. Bu
hastalarda hidrosefali Chiari malformasyonu, osteoskleroz, boy kısalığı, malformasyonlar
ve kırılgan kemik görülebilmektedir. Hastalarda infantil dönemde patolojik kırıklar
gelişmekte ve kırık iyileşmesi bozulmuştur. Diş gelişimi gecikmiştir ve diş çekimini takiben
çene kemiğinde osteonekroz sık görülen bir komplikasyondur. Hastalar hipokalsemi ve
buna bağlı tetani ile de başvurabilirler.
OSTEOPETROZİS
ADO2’in kesin tedavisi bulunmamaktadır. Bu hastalara kırık, osteomiyelit ve sinir
sıkışmalarına yönelik destekleyici tedavi verilmektedir.
Bazı mutasyonlar OSTM1 , CLCN7 gibi gelişme geriliği, nöbet, hipotoni ve primer retinal
atrofiye yol açabilmektedir. Tanıda EEG yararlı olmaktadır.
TCIRG1 mutasyonu olan hastalarda osteopetrozis ve rikets birlikte bulunabilmektedir.
Laboratuvar bulguları arasında hipokalsemi, sekonder hiperparatiroidi, asid fosfataz
yüksekliği ve kreatinin kinaz BB izoformunun yüksekliği görülebilmektedir.
Kemik grafilerinde diffüz osteoskleroz, kortikal kalınlaşma, medulla korteks ayırımının
kaybolması, vertebra end platolarında fokal skleroza bağlı sandviç vertebra diğer
adıyla “rugger-jersey spine”, kemiklerde “Erlenmeyer Flask deformitesi” olarak
adlandırılan tübüler kemiklerin yapımındaki bozukluk sonucu uzun kemiklerde eğrilme
görülebilmektedir.
Tanı genetik test ile konulmaktadır. Kemik grafileri tipiktir. Kemik biyopsisi tanı için elzem
değildir.
Tedavide erken dönemde hematopoetik kök hücre nakli(HKHN) yapılabilir. Fakat
nörodejeneratif hastalık HKHN ile engellenememektedir. OSTM1 ve CLCN7 mutasyonuna
sahip olan vakalarda nörodejenerasyon görülebildiği için bu hastalara HKHN yapmadan
önce EEG ve MRI çekilmelidir. Mutasyon saptanan hastalarda en kısa zamanda HKHN
yapılmalıdır. Diğer tedavi seçenekleri arasında interferon gamma 1b, calcitriol ve
paratiroid hormon yer almaktadır. Gen tedavisi ve anne karnında HKHN gelecekteki
tedaviler arasında yer almaktadır.
95
OSTEOPETROZİS
Kaynaklar
1. Sobacchi C, Schulz A, Coxon FP, Villa A, Helfrich MH. Osteopetrosis: genetics, treatment and
new insights into osteoclast function. Nat Rev Endocrinol. 2013 Sep;9(9):522-36.
2. Del Fattore A, Cappariello A, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis.
Bone. 2008 Jan;42(1):19-29.
3. Bollerslev J, Henriksen K, Nielsen MF, Brixen K, Van Hul W. Autosomal dominant osteopetrosis
revisited: lessons from recent studies. Eur J Endocrinol. 2013 Jul 13;169(2):R39-57.
4. Blank R, Bhargava A. Osteopetrosis. http://emedicine.medscape.com/article/123968-overview,
2012.
5. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis. 2009 Feb 20;4:5.
6. Ihde LL, Forrester DM, Gottsegen CJ, Masih S, Patel DB, Vachon LA, White EA,Matcuk GR Jr.
Sclerosing bone dysplasias: review and differentiation from other causes of osteosclerosis.
Radiographics. 2011 Nov-Dec;31(7):1865-82.
7. Steward CG. Hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis. PediatrClin North Am.
2010 Feb;57(1):171-80.
96
Tanım: Osteogenezis imperfekta pekçok fenotipik özellikler gösterebilen kalıtsal bir
bağ dokusu hastalığıdır. Genellikle ‘kırılgan kemik’ veya ‘cam kemik’ hastalığı olarak
bilinir. Tahmin edilen insidansı ortalama olarak 20.000 doğumda 1 civarındadır.
Hastalığın klinik sunumu çok geniş bir spektrum gösterir. Ciddi şekilde etkilenmiş
kişilerde basit travmalarla çok sayıda kemik kırıkları meydana gelebilir ve hastalığın
en ağır tiplerinde doğumda veya kısa süre sonra ölüm meydana gelir. Hafif tipleri ise
çok daha geç dönemde klinik bulgu verebilir. Bunlar bazen erken yaşta ortaya çıkan
osteoporoz veya postmenopozal dönemde hızlanmış bir kemik kaybı ile kendini
gösterebilir.
OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA
OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA
25.1. Patogenez
Osteogenezis imperfekta sıklıkla tip1 kollajenin aifa-1 ve alfa-2 zincirlerini kodlayan
genlerdeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkar. Tip1 kollajenin posttranslasyonel
modifikasyonunda görev alan proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar da osteogenezis
imperfektaya neden olabilir.
25.2. Sınıflama
Osteogenezis imperfekta ilk olarak 1979 yılında Sillence tarafından revizyonan geçirilerek
klinik, genetik ve radyolojik bulgulara göre 4 tip şeklinde sınıflandırılmıştır. O dönemden
bu yana çok sayıda moleküler bozukluk ve farklı geçiş paternleri saptanmış ve her yeni
bulgu osteogenezis imperfektanın farklı tipler şeklinde sınıflanmasına ve osteogenezis
imperfeta tiplerinin 12’ye kadar çıkmasına neden olmuştur. Yine hastalık otozomal
dominant geçişli bir bozukluk olarak tanınmış olmasına karşın otozomal resesif geçişli
tipleri de vardır. Klinik pratikte genel yaklaşım orijinal Sillence sınıflamasının korunarak
klinik özelliklere göre değerlendirme yapılmasıdır.
25.3. Klinik Özellikler
Hastalığın en önemli klinik özelliği yaşam süresince kırıklara yatkınlık olmasıdır. Tip1
osteogenesis imperfekta gibi hastalığın oldukça hafif bir tipinde bile hastaların sadece
%10’unda çocukluk çağında kemik kırığı yaşanmamıştır. DXA ve kantitatif komputerize
tomografi ile yapılan kemik yoğunluk ölçümleri hastalarda iskeletin en az bir bölgesinde
önemli düzeyde azalmış kemik yoğunluğu olduğunu gösterir.
Hastalıkla ilişkili diğer özellikler bazı etkilenmiş kişilerde görülürken diğerlerinde
görülmeyebilir. Bunlar skleranın mavi renkli olması, genç erişkin yaşta başlayan işitme
kaybı, dentinogenezis imperfeta, eklemlerde hipermobilite, kısa boy ve ilerleyici iskelşet
deformiteleridir. Bazı erişkin hastalarda kalp kapak disfonksiyonu ve aort kökü dilatasyonu
gibi kardiyovasküler komplikasyonlar da bildirilmiştir.
Skolyoz ve baziler invajinasyon gibi deformitelerin daha çok sekonder bozukluklar olduğu
düşünülür.
97
OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA
25.4. Tanı
Osteogenezis imperfektanın ağır tiplerinde prenatal dönemde başlayan çok sayıda kırık
olması, kemiklerde yaygın ekojenite azalması ve uzun kemikler, kafatası ve kostalarda
deformiteler olması ile yapılan bir ultrasonografi ile tanı konabilir. Ultrasonografik bulgular
gerekirse bir koriyon villus biyopsisi yapılarak prokollajen elektroforezi nde koriyon
villus hücrelerinde anormal kollajen yapımının gösterilmesiyle desteklenebilir. Ya da
amniyosentez yoluyla elde edilen fetal DNA’nın ilişkili genler açısından moleküler analizi
yapılabilir.
Postnatal dönemde osteogenezis imperfetanın klinik tanısı semptom ve bulgulara dayanır.
Kemik frajilitesi ile birlikte aile öyküsü veya diğer iskelet dışı bulgular varsa tanı genellikle
aşikardır. Ancak bu özelliklerin olmaması halinde tanı güç olabilir. Halihazırda osteogenezis
imperfekta için kolay ulaşılabilir ve net sonuç veren bir laboratuar testi yoktur. Küçük
bir deri biyopsisi kullanılarak deri fibroblast kültüründen tip1 kollajen moleküllerinin
yapı ve miktarları belirlenebilir. Bir diğer yol lökositlerden elde edilen genomik DNA’dan
tip1 kollajen mutasyon taraması yapılmasıdır. Bu yolla tip1 kollajen gen mutasyonlarının
%90 veya daha fazlası saptanabilir ancak negatif sonuçlar tanıyı saf dışı etmez. Çünkü
osteogenezis imperfekta tipleri sadece tip1 kollajen mutasyonları ile ilişkili değildir ve
aynı zamanda test %10 civarında yanlış negatif sonuç verebilir.
25.5. Takip
Klinik takip kemik mineral yoğunluğu ölçümleri, iskelet grafileri, işitme testi, solunum
fonksiyon testi ve elektrokardiyografi ile yapılır. Semptom veya davranış değişikliği olması
halinde nörolojik inceleme ve gerekirse kraniyal değerlendirme yapılır.
25.6. Tedavi
Tedavinin hedefi kırık miktarını azaltmak, skolyoz ve diğer kemik deformitelerini
önlemek, ağrıyı azaltmak ve hareket ve fonksiyonel yetenekleri artırmak olmalıdır. Bu
yüzden multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Osteogenezis imperfektada farmakolojik
tedaviler etkin şekilde kırık riskini azaltamaz. Ancak öncelikli olarak kalsiyum ve vitamin
D eksikliklerinin yerine konması önerilir. Hafif olgular genellikle konservatif olarak tedavi
edilirken orta-ağır olgularda bifosfonat tedavisi kullanılır. Bifosfonatlar bu grup hastalarda
lomber vertebra kemik mineral yoğunluğunu ve total kalça kemik mineral yoğunluğunu
artırabilir. Kırık riskini de kısmen azaltabilir. Bifosfonatlar ile tedaviye gerekli olması
halinde çok erken yaşlarda başlanabilir. Genç kızlar ve premenopozal kadınlar dikkatli
kullanılmalı, ancak gereklilik olması halinde hastanın gebe olmadığı belirlendikten sonra
tedaviye başlanmalıdır. Teriperetid tedavisi lomber vertebra ve kalça kemik mineral
yoğunluğunu artırabilir ve kemik direncini artırabilir. Kırık riski üzerine etkisi net değildir
ve bifosfonat tedavisine üstünlüğü bilinmemektedir. Growth hormon tedavisi olumlu
etkiler göstermekle birlikte kırık riskini azaltmaz. Hücre transplantasyonları ile yeterli veri
mevcut değildir.
98
•Öncelikle kalsiyum ve vitamin D eksiklikleri yerine konmalıdır.
•Hafif olgular koruyucu önlemlerle izlenebilir.
•Orta-ağır olgularda bisfosfonat tedavisi kullanılmalıdır. Gerekli hallerde
çocuklar, genç kız ve premenopozal kadınlarda da dikkatli olarak verilebilir.
•Çoklu kırığı olan hastalarda teriparatid tercih edilebilir.
OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA
Osteogenezis İmperfeta Tedavisi - TEMD Önerisi
99
NOTLAR
NOTLAR
NOTLAR
NOTLAR