Sümeyra Doğdu Tez Baskı-4 - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Hazırlayan
Sümeyra DOĞDU
Danışman
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2013
KAYSERİ
2
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Hazırlayan
Sümeyra DOĞDU
Danışman
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Sümeyra DOĞDU
ii
“Epilepsi Hastalığı ve Tedavi Yöntemleri’’ adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi
Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Tezi Hazırlayan
Danışman
Sümeyra DOĞDU
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ONAY:
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ……..…………… tarih
ve ………………… sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…../…../…….
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iii
TEŞEKKÜR
Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı’nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım
sırasında büyük yardımlarını gördüğüm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocam
Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU’na, ve her zaman yanımda olan sevgilerini ve desteklerini
hiç eksik etmeyen aileme teşekkürlerimi sunuyorum.
Sümeyra DOĞDU
Kayseri, Mayıs 2013
iv
EPİLEPSİ HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Sümeyra DOĞDU
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Bitirme Ödevi, Mayıs 2013
Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ÖZET
Epilepsi hastalığı dünyada %1 prevalansa sahip, nöbetlerle seyreden nörolojik bir
rahatsızlıktır. Nöronların ani ve anormal deşarjlarıyla ortaya çıkan nöbetler şeklinde
gözlenir. İnsidansı az gelişmiş ülkelerde gelişmiş ülkelerden daha yüksektir.
Epilepsi etyolojisinde; genetik, korteks malformasyonları, akut beyin travması,
metabolik anormallikler ve merkezi sinir sistemi hastalıkları gibi sebepler yer
almaktadır. Bununla birlikte, tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik
faktörler
rol
oynamaktadır.
Hastalığın
tanısı
koyulurken
elektroensefelografi,
nörogörüntüleme teknikleri ve diğer tanı prosedürleri kullanılmaktadır. Farmakolojik
tedavi ve cerrahi tedavi epilepsi hastalığında kullanılan tedavi yöntemleridir. Epilepside
ilaç tedavisi epilepsiye yol açan nedenin ortadan kaldırılmasından çok, nöbetlerin
kontrolü ve nöbetlerin baskılanması şeklindedir. Tedavi sürecinde en az yan etki ile
nöbetlerin en kısa sürede baskılanması amaçlanır ve terapötik dozlarda sedatif veya
hipnotik etki oluşması istenmez. Epilepsinin farmakolojik tedaviyle kontrol edilemediği
durumlarda ise cerrahi tedavi alternatif bir tedavi şekli olarak seçilebilir.
Anahtar Kelimeler: Antiepileptik ilaçlar, Epilepsi hastalığı, Nöbetler
v
EPILEPSY DISEASE AND TREATMENT METHODS
Sümeyra DOĞDU
Erciyes Univercity Pharmacy Faculty
Final Project, May 2013
Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU
ABSTRACT
Epilepsy is a neurological disorder characterized by seizures with the prevalence of 1%
in the world. It is observed with seizures occurring in the form of a sudden and
abnormal discharges of neurons. Incidence is higher in less developed countries than in
developed countries.
Reasons such as genetic, cortical malformations, acute brain trauma, metabolic
abnormalities and diseases of the CNS are located In epilepsy etiology. However,
genetic factors play a role in the etiology of 40-60% of all epilepsies. EEG,
neuroimaging techniques and other diagnostic procedures are used for diagnosis of the
disease. Pharmacological treatment and surgical treatment are used in the treatment of
epilepsy disease. Epilepsy medication is applied by the form of suppression and control
of seizures rather than the elimination of the underlying cause epilepsy. During
treatment process, suppression of seizures in the least time with minimal side effects is
aimed and in therapeutic doses sedative or hypnotic effect is not desired. In cases of
epilepsy which can not be controlled with medical therapy, surgical treatment can be
selected as an alternative.
Key Words: Antiepileptic drugs, Epilepsy disease, Seizures
vi
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i
KABUL ONAY ................................................................................................................ ii
TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii
ÖZET............................................................................................................................... iv
ABSTRACT ..................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi
KISALTMALAR .........................................................................................................viii
TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ ....................................................................... ix
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3
2.1. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI .................................... 3
2.2. EPİLEPSİ HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ ..................................................... 4
2.3. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ.......................................... 4
2.4. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN SINIFLANDIRILMASI........................................ 6
2.4.1. Epileptik Nöbetlerin Sınıflandırılması ............................................................. 6
2.4.2. Epilepsinin Sınıflandırılması ........................................................................... 9
2.5. EPİLEPSİ’DE TANI VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ .......................... 12
2.5.1. Tanı Yöntemleri ............................................................................................. 12
2.5.2. Görüntüleme Yöntemleri ............................................................................... 15
2.6. EPİLEPSİ VE GENETİĞİ .................................................................................. 17
2.7. EPİLEPSİ HASTALIĞININ TEDAVİSİ ........................................................... 19
2.7.1. İlaçla Tedavi ................................................................................................... 19
2.7.1.1. Klasik Antiepileptikler ............................................................................ 20
2.7.1.2. Yeni Antiepileptikler ............................................................................... 35
2.7.1.3. Diğer Antiepileptikler.............................................................................. 40
vii
3. SONUÇ ....................................................................................................................... 46
4. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 49
ÖZ GEÇMİŞ
viii
KISALTMALAR
AEİ
: Antiepileptik İlaç
BBT
: Bilgisayarlı Beyin Tomografisi
CBZ
: Karbamazepin
ÇÇAE
: Çocukluk Çağı Absans Epilepsi
EEG
: Elektroensefalografi
ESM
: Etosüksimid
GABA
: G-amino Butirik Asit
GBP
: Gabapentin
ILAE
: Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği
İ.V.
: İntravenöz
JAE
: Juvenil Absans Epilepsi
JME
: Jeneralize myoklonik epilepsi
LTG
: Lamotrijin
MRG
: Manyetik Rezonans Görüntüleme
MSS
: Merkezi Sinir Sistemi
OXC
: Okskarbazepin
PB
: Fenobarbital
PET
: Positron Emisyon Tomografisi
PHT
: Fenitoin
SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography
SSS
: Santral Sinir Sistemi
TGB
: Tiagabin
TPM
: Topiramat
VPA
: Valproik Asit
WHO
: Dünya Sağlık Örgütü
ZNS
: Zonisamid
ix
TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı ....................................................... 5
Tablo 1. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar .............................................. 14
Tablo 2. Tek Gen Epilepsilerinde İyon Kanallarını Kodlayan Genlerdeki Mutasyonlar18
Tablo 3: Antiepileptiklerin etkili oldukları nöbet tipleri. ............................................... 47
Tablo 4. Standart AEİ’lerin yan etki profilleri ............................................................... 48
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Epilepsi hastalığı, beyin fonksiyonlarının kısa süreli paroksimal rahatsızlığı olarak
tanımlanmaktadır. Merkezi sinir sistemi’nde (MSS) bir grup nöronun ani ve anormal
deşarjlarla ortaya çıkan nöbetler halinde gözlenir. Hastalık temel olarak bilinç kaybı ile
gerçekleşebilen tonik, tonik- klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor
aktivitesiyle kendini gösterir.
Tek başına bir hastalık olmaktan çok beyin ile ilişkili farklı sendromların birlikte ortaya
çıkması ile karakterize bir durumdur. Kafa travmaları, inme, beyindeki hemorajiler,
beyinde oluşan bazı enfeksiyonlar, beyin damarlarındaki bazı yapısal bozukluklar ve
tümörler belli başlı epilepsi nedenleri arasında yer alır. Epilepsi, çocukluk ve ergenlik
döneminde en sık karşılaşılan nörolojik bir hastalıktır. Çocukluk çağındaki nöbetler
yaşamı olumsuz etkilemekte, mental–motor gelişme geriliğinin yanı sıra ölümlere de
yol açabilmektedir. Doğru tanı konulup tedavi edildiğinde hayat kalitesi belirgin şekilde
artmaktadır.
Epilepsi, dünyada %1 prevalansa sahip, yaygın ve ciddi nörolojik bir bozukluktur.
Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) 2009 verileri dünyada yaklaşık 50 milyon epilepsili
hasta olduğunu bildirmektedir. İnsidans az gelişmiş ülkelerde gelişmiş ülkelerden daha
yüksektir. Dünya genelinde yılda ortalama 3.5 milyon yeni vaka tespit edilmektedir. Bu
vakaların yaklaşık %40’ı 15 yaşın altında ve %80’den fazlası da az gelişmiş ülkelerde
bulunmaktadır.
Epileptik nöbetlerin, sıklıkla bilinçte geçici bozulmalara ve kişinin bedeninde olumsuz
etkilere sebep oldukları belirtilmektedir. Mevcut ilaçlarla semptomatik tedavi
uygulanarak nöbetlerin baskılanabildiği, bununla birlikte hastalığın tamamen ortadan
kaldırılamadığı bildirilmektedir.
Bu çalışmada; epilepsi hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çeşitli
farmakolojik tedavi yöntemlerinin incelenmesi, epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçların
2
özellikleri, dozları ve yan etkileri hakkında bilgi sahibi olunması ve tedavisindeki
güncel yaklaşımların bir eczacı gözüyle incelenmesi amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI
Epilepsi bilimsel tıbbın başlangıcı sayabilecek eski Yunan uygarlığına kadar kutsal bir
hastalık olarak nitelendirilmiştir (1). İlk çağlardan beri bilinmekle birlikte ilk kez M.Ö.
460 yılında Hipokrat epilepsiyi bir beyin hastalığı olarak tanımlamıştır. Epilepsi ile
ilgili ilk monograf olan “On the sacred disease” (Kutsal hastalık hakkında) adlı
kitabında hastalığın beyin yerleşimli olduğunu belirtmiş ve epilepsiye “mal caduque”
adını vermiştir (2, 3). John Huglins Jackson, 19. yüzyılın sonlarında epilepsinin modern
tanımını “sinir dokusunun arasıra, aşırı, düzensiz deşarjı” olarak yapmıştır (2). 1935 ile
1960 yılları arasında yeni antiepileptik ilaçların (AEİ) taranmasında ve test edilmesinde
ilerlemeler sağlanmış ve bu süre boyunca yeni AEİ’ler geliştirilmiştir (4).
Epilepsi, MSS’nde belirli bir işlevi olan nöron topluluğunun ani, anormal deşarjı sonucu
ortaya çıkar. Nöronların somatik, psişik, motor, duyusal veya otonomik fenomenle
birlikte olan, beyin fonksiyonlarındaki geçici ve yineleyici bozuklukları kapsayan
serebral bir disfonksiyondur (2, 5). Epilepsi kelimesi ‘kavramak, yakalamak, ele
geçirme’ anlamına gelen Yunanca bir sözcüktür. Ve “Epi” üstünden, “lipsis” tutmak,
tutup sarsmak kelimelerinden türemiştir. Klinik olarak ise epilepsi, ani başlayan,
spontan sonlanabilen, tekrarlama eğilimi olan paroksimal ve geçiçi beyin fonksiyonu
bozukluğudur (2, 3). Ülkemizde de “sara”, “tutarık” ve “boncuk” olarak
isimlendirilmektedir (5).
Epilepsi nöbeti ise gri maddedeki artmış, hızlı ve yerel elektriksel boşalımlardan köken
alır. Klinikte belli bir süre devam eden bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama
fonksiyonlarında ani başlayan geçici değişiklik durumudur. Nöbet aktivitesiyle ilişkili
yoğun nöronal deşarjlar serebral metabolik aktivitede belirgin bir artışa neden
olmaktadır. Perfüzyonda belirgin bir azalma olmadıkça beyin dokusunun, kan akımını
artırarak nöbetlerin metabolik aktivite artışını dengeleyebildiği, ancak uzamış nöbetlerin
4
beyin kan akımı arasında dengesizlige yol açarak kalıcı beyin hasarına neden olduğu
bildirilmektedir (6).
2.2. EPİLEPSİ HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ
Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar
hastalıklarının ardından ikinci en sık rastlanan nörolojik hastalıklardandır (7, 8).
Epilepsi çocuklarda erişkinlerden daha sıktır. Bütün nöbetlerin yaklaşık %75’inin 20
yaş altında olduğu ifade edilmektedir. En yüksek insidans ise 10 yaş altındadır (2, 7).
Epilepsi insidansının hayatın ilk 20 yılı içinde ve 65 yaşından sonra iki kez pik yaptığı
belirtilmektedir (2). Epilepsinin erkeklerde, kadınlardan 1.1-1.5 kat daha sık görüldüğü
bildirilmektedir (9).
Epilepsi, dünyada %1 prevalansa sahiptir (3, 10). WHO’nun 2009 yılındaki
çalışmasında dünyada yaklaşık 50 milyon epilepsili hasta olduğu bildirilmiştir (10).
Gelişmiş ülkelerde epilepsi prevalansı 6/1000 olarak saptanmıştır. Gelişmekte olan
ülkelerde ise bu oranın 18.5/1000 olduğu görülmüştür. Bununla birlikte Türkiye’ye ait
epilepsi prevalansı çalışması bulunmamakla birlikte bazı bölgelerde yapılmış prevelans
çalışmaları vardır (9).
Son 5 yıl içinde en az bir nöbet geçirmiş olan epilepsili bireylerde hesaplanan prevalans
“Aktif Epilepsi Prevalansı’’ olarak adlandırılmakta olup, bu oran gelişmiş ülkelerde 410/10.000 iken, gelişmekte olan ülkelerde 57/10.000’dir (2).
Epilepsi tipleri içinde parsiyel nöbetler en sık karşılaşılan nöbet tipidir. Parsiyel
nöbetleri, jeneralize tonik klonik nöbetler izler. Bunun dışındaki nöbet tipleri olan
absans, tonik, atonik ve miyoklonik nöbetler ise daha nadir görülürler (2, 3).
2.3. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ
Epilepsi etyolojisinde genetik, korteks malformasyonları, akut beyin travması,
metabolik
anormallikler
(hipoglisemi,
hiponatremi,
hipoglisemi,
hiponatremi,
hipokalsemi, vs.) ve nörodejeneratif hastalıklar, MSS hastalıkları gibi sebepler yer
almaktadır (5, 10).
5
Sebebi belli olan epilepsilere “semptomatik epilepsiler” denir. Semptomatik olduğu
düşünüldüğü halde sebebi bulunamayan epilepsilere ise “kriptojenik epilepsi’’ denir.
Herediter yatkınlık dışında bir sebebi olmayan epilepsilere de “idyopatik epilepsiler”
denir (2, 3, 10). Epilepsilerin yaklaşık %60’ının idyopatik olduğu bildirilmektedir (8).
Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı Şekil 1 de gösterilmiştir.
Şekil 1. Epilepsilerin etyolojik sebeplerinin dağılımı (2)
Epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Tüm
epilepsi nöbetlerinde aynı mekanizma olmasa bile hepsinde artmış nöronal
uyarılabilirlik vardır. Bazı epileptik sendromlar’da gen mutasyonları anormal iyonik
kanal fonksiyonlarına yol açabilmekte ve anormal ağ bağlantılarını fazladan
uyarabilmektedir (10). İyon kanallarındaki mutasyonlar eksitatör ve inhibitör
nörotransmisyonun etkinliğinin değişmesine ve bunun sonucunda da eksitatör
nörotransmisyonun artmasına veya inhibitör fonksiyonun kaybına neden olmaktadır.
İyon kanallarının dışında, γ-amino butirik asit (GABA) ve glutamat nörotransmitterleri
arasındaki dengesizliklerin de nöbetlerinin oluşmasına sebep olduğu ifade edilmektedir
(8). GABA santral sinir sisteminin (SSS) en yaygın inhibitör nörotransimitteridir. Bu
etkisini GABA-A ve GABA-B reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirir. GABA ‘nın
GABA-A reseptörüne bağlanması, kanalın açılmasına yol açarak klor iyonunun hücre
içine girmesine ve böylece nöronal elektriksel aktivitenin hızlı bir şekilde inhibisyonuna
neden olur. GABA’ nın GABA-B reseptörüne bağlanması ise potasyum akımınının
6
artmasına, kalsiyum iyon girişinin azalmasına ve diğer nörotransmitterlerin presinaptik
salınımın inhibe olmasına yol açar. Ayrıca, nöbet esnasında GABA-A reseptörlerinin
aşırı eksprese olduğu, GABA-B reseptörlerinin ise epilepsi ve nöbetlerdeki rolünün
henüz tam olarak aydınlatılamadığı belirtilmektedir.
Epilepsi oluşumuna santral sisteminin diğer eksitatör nörotransmitteri olan glutamatın
da sebep olduğu bildirilmektedir. Epilepsi hastalarındaki gibi epileptik hayvan
modellerinde de glutamat düzeylerinin arttığı tespit edilmiştir (10, 11).
2.4. EPİLEPSİ HASTALIĞI’NIN SINIFLANDIRILMASI
Epilepsi hastalığında sendrom yaklaşımı, 19. yy sonlarında olguların yaş, cins, nöbet
özellikleri ile sınırlıyken, bu hastalığın sınıflandırılması 20. yy ikinci yarısından sonra
elektroensefalografi (EEG) ve görüntüleme olanaklarının artması ve 21. yy’da insan
genom çalışmaları ile daha detaylı hale gelmiştir (12).
2.4.1. Epileptik Nöbetlerin Sınıflandırılması
“Epilepsiye Karşı Uluslararası Birlik” (International League Against Epilepsy;
ILAE)'nin epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için
geçerli olan son şeklini almıştır (10, 12). Bu sınıflandırma şeklinin nöbetlerin parsiyel
ya da jeneralize olarak ayrılmasına göre yapıldığı ifade edilmektedir. Bununla birlikte,
bu
sınıflandırma
şeklinin
nöbetin
lokalizasyonu
hakkında
bilgi
vermediği
bildirilmektedir (13).
Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması (ILAE 1981) (12).
I-Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler
A-Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın)
1. Motor semptomlu (hareketlerle ilişkili bulgular söz konusudur)
2. Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu
3. Otonomik semptomlu
4. Psişik semptomlu
7
B-Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden)
1. Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu
• Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu
• Otomatizmlerle giden
2. Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması
• Sadece bilinç bozukluğu ile giden
• Otomatizmli
C- Sekonder jeneralize nöbete dönüşen parsiyel nöbetler
1. Basit parsiyel nöbetin jeneralize nöbete dönüşmesi
2. Kompleks parsiyel nöbetin jeneralize nöbete dönüşmesi
3. Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize
nöbete dönüşmesi
II- Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif)
1. Absans nöbetleri (dalma nöbetleri)
• Tipik Absans nöbetleri
• Atipik absans nöbetleri
2. Miyoklonik nöbetler
3. Klonik nöbetler
4. Tonik nöbetler
5. Tonik-klonik nöbetler
6. Atonik nöbetler (ani düşme nöbetleri)
III- Sınıflandırılamayan Epileptik Nöbetler
I. Parsiyel Nöbetler
Parsiyel nöbetlerde klinik ve elektrografik belirtiler, nöbetin başlangıcının bir serebral
hemisferin sınırlı bir bölgesindeki nöronların aktivasyonundan kaynaklandığını
göstermektedir.
Parsiyel
nöbetler
yayılarak
jeneralize
tonik-klonik
nöbetlere
dönüşebilirler. Parsiyel nöbetler; basit parsiyel nöbetler, kompleks parsiyel nöbetler ve
jeneralize hale gelen parsiyel nöbetler olmak üzere üç gruba ayrılırlar;.
8
- Basit parsiyel nöbetler; Beynin diğer bölgelerine yayılmayıp sadece bir bölgesiyle
sınırlıdırlar. Hastada duyusal bozukluklar gözlenebilir. Nöbetler karıncalanma, uyuşma,
ani şok tarzında ağrı, garip duyular ve beden imajının bozulması şeklinde ortaya çıkar.
Hastalarda bilinç kaybı görülmez ve her yaşta görülebilir.
- Kompleks parsiyel nöbetler; Kısa süreli motor nöbet ve yine kısa süren bir konfüzyon
dönemi ile şekillenir. Zihinsel işlevlerde bozulma ve bilinç kaybıyla oluşur.
- Jeneralize hale gelen parsiyel nöbetler; Basit parsiyel ya da kompleks parsiyel olarak
başlayıp sekonder yayılımla jeneralize hale gelebilirler. Gerek kompleks parsiyel
nöbetler de gerekse sekonder yayılımlı jeneralize nöbetlerde, hasta nöbetin geleceğini
öncü bir belirti ile hisseder (7, 14, 15).
II- Jeneralize Nöbetler (Konvulsif ya da Non-Konvulsif )
Jeneralize başlangıçlı epielpsiler bir bölgeden başlar fakat hızla yayılarak beynin her iki
hemisferinde de elektriksel uyarılara neden olurlar. Hastalarda ani bilinç kaybı görülür.
Motor belirtiler iki taraflı olur. Jeneralize nöbetler; absans nöbetler, myoklonik nöbetler,
klonik nöbetler, tonik nöbetler, tonik-klonik nöbetler ve atonik nöbetler olmak üzere alt
gruplara ayrılırlar.
- Absans nöbetler; Ani ve kendisini sınırlayan bir bilinç kaybı görülür. Aniden
başlayıp, aniden sonlanan bu nöbetlerde, hasta yapmakta olduğu aktivitesini keser ve
yarım dakikaya kadar hareketsiz kaldıktan sonra hiçbir belirti olmaksızın bıraktığı
yerden aktivitesine devam eder (14, 15, 16).
- Myoklonik nöbetler; Birkaç dakikada bir tekrarlayan kısa süreli kasılmalardan
oluşurlar. Hastalar myoklonileri sıklıkla titreme, sıçrama, atma olarak tanımlarlar.
Myokloniler sıklıkla uyanma sırasında ya da yatağa yatma saatlerinde ortaya çıkarlar.
Genellikle hipoksi, üremi, ensefalit, veya ilaç zehirlenmesi gibi durumlarda görülen
kalıcı nörolojik hasar sonucunda ortaya çıkarlar (14, 15).
- Klonik nöbetler; Klonik faz birden olan kontraksiyon ve rahatlama şeklinde ortaya
çıkar.
9
- Tonik-klonik nöbetler (grand mal); Jeneralize tonik klonik nöbetler epilepsiler içinde
en sık karşılaşılan parsiyel nöbetlerden sonra gelir (2). Ani tonik bir kas kontraksiyonu
ile başlayan nöbetler sırasında solunum kaslarınında kasılmasıyla başlangıçta epileptik
bir çığlık duyulabilir. Bu fazda hasta kaskatı kesilmiştir. Solunum durmuştur ve buna
bağlı olarakta siyanoz gelişir. Tonik dönemi takiben klonik faz gelişir. Epilepsilerin en
ağır formudur.
- Atonik nöbetler; Çenenin ve/veya ekstremitelerin kas tonusunun ani kaybıyla
şekillenen ve buna bağlı olarak ani yere düşmelere neden olan nöbetlerdir (14, 15).
2.4.2. Epilepsinin Sınıflandırılması
Epilepsilerde klinik seyirin, prognozun, etyolojinin ve dolayısıyla da tedavi
yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği ve sınıflandırma yaparken bu
faktörlerin dikkate alınması gerektiği bildirilmektedir. Son dönemdeki çalışmalar
epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmış olup yeni bir sınıflandırma
yapılmıştır. Bu yeni sınıflandırmaya göre epilepsi 4 gruba ayrılır (13).
I. Lokalizasyona bağlı (fokal, parsiyel) epilepsiler ve sendromlar: Lokalizasyona
bağlı epilepsiler idyopatik, semptomatik, ve kriptojenik olarak 3 gruba ayrılır.
1. İdyopatik: İdyopatik (nedeni kendinden olan veya genetik olarak varsayılan)
sendromlara genelde başka bir nörolojik disfonksiyon eşlik etmez, gelişme basamakları
normal ilerler, altta gösterilebilen herhangi bir patolojik süreç yoktur ve 3 gruba ayrılır;
• Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi
• Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi
• Primer okuma epilepsisi
2. Semptomatik: Semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı mevcuttur. Ve
buna bağlı nörolojik bozukluklar gözlenir. Öyküde nöbete neden olabilecek bir MSS
hastalığı, geçirilmiş kafa travması, infeksiyon, gelişmekte olan tümör, dejeneratif
hastalıklar bulunur.
• Temporal lob epilepsisi
• Frontal lob epilepsisi
• Parietal lob epilepsisi
• Oksipital lob epilepsisi
10
• Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası
• Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar
3. Kriptojenik: Kriptojenik (nedeni belirlenemeyen) epilepsi edinsel bir nedeni olması
gerektiği düşünülen ancak saptanamayan epilepsiler için kullanılır.
II. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar; Çocukluk çağı absans epilepsi (ÇÇAE),
Jüvenil absans epilepsi (JAE) ve Jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) en sık görülen
idyopatik jeneralize epilepsi alt tipleridir.
ÇÇAE; Başlangıç yaşı 3-9 yaş arasıdır ve kız çocuklarında daha fazla görülür. Nöbetler
her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam
etmesi şeklinde olur. Bu hastalar tedaviye iyi yanıt verirler. Tedavide uygun ilaçlar
sadece absans nöbeti olanlarda Etosüksimid (ESM) veya Valproik Asit (VPA), diğer
nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise VPA’dır. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde
Lamotrijin (LTG), ESM veya diğer geniş spektrumlu anti-epileptikler birlikte
kullanılabilir.
JAE; ÇÇAE’ye benzer. 8-16 yaş arası çocuk ve ergenlerde görülür ve yıllar içinde bu
tablo hafifler.
JME;
nöbetleri ise saate bağımlı dağılım göstermektedir. Özellikle hasta sabah
uyandığı zaman nöbetler tipiktir (2, 3, 7).
Jeneralize epilepsiler idyopatik, semptomatik, ve krptojenik olarak 3 gruba ayrılır.
1. İdyopatik
• Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları
• Selim yenidoğan konvülzüyonları
• Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi
• ÇÇAE (piknolepsi)
• JAE
• JME
11
• Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi
• Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler
• Belirli aktivasyon yöntemleriyle uyarılan epilepsiler
2. Kriptojenik veya semptomatik
• West sendromu
• Lennox-Gastaut sendromu
• Miyoklonik astatik nöbetli epilepsi
• Miyoklonik absanslı epilepsi
3. Semptomatik
• Spesifik olmayan etyolojili
Erken miyoklonik ensefalopati
(Supression-burst)' lu erken infantil epileptik ensefalopati
Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler
• Spesifik sendromlar
III.
Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsiler; Fokal veya jeneralize
olduğu belirlenemeyen bu hastalarda ilaçlara direnç gelişebilir (12). Bu tip epilepsilerde
iki gruba ayrılır.
1. Jeneralize ve fokal nöbetli epilepsiler
• Yenidoğan konvülzüyonları
• Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi
• Yavaş dalga uykusu sırasında devamlı diken-dalgalı epilepsi
• Landau-Kleffner sendromu
• Diğer belirlenemeyen epilepsiler
2. Jeneralize veya fokal özelliği ayırt edilemeyenler
IV.
Özel (özgün) sendromlar; Özel sendromlar febril konvülzüyonlar, izole nöbet
veya izole status epileptikus, akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler olarak
sınıflandırılırlar. Bunlardan en önemlisi olan febril nöbet (febril konvülzüyon, ateşli
havale) MSS infeksiyonu veya kronik bir beyin hastalığı olmaksızın ortaya çıkan
12
nöbetlerdir ve görülme sıklığı toplumlara göre değişmekle birlikte % 3-5 arasıdır.
Tekrarlayan ve uzun febril nöbetleri olan olgularda nöbeti durdurmak için rektal
diazepam uygulaması tedavide uygulanmaktadır. Aynı zamanda aileler ateş kontrolü
açısından eğitilmelidir (7).
2.5. EPİLEPSİ’DE TANI VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ
2.5.1. Tanı Yöntemleri
Epilepsi nöbet semptomlarının ve nöbet sıklığının, bireyin bu nöbetlerle baş etme
davranışlarını etkilediği ve kişinin yaşam kalitesini düşürdüğü ifade edilmiştir (17, 18).
Epilepsi tanısı ve değerlendirilmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme
basamakları, kafa travması, MSS infeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen
hastalıkların ayrıntılı bir şekilde sorgulanması önemlidir. EEG, nörogörüntüleme
teknikleri ve diğer tanı prosedürleri tanıyı desteklemek için kullanılmaktadır (5, 17).
Hasta değerlendirilirken EEG bulgularının klinikle birlikte değerlendirilmesi gerektiği
belirtilmektedir(19).
Epilepsi tanısının yanlış konulması hastayı ciddi biçimde (ömür boyu epilepsi hastası
sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre AEİ maddi yükü ve yan etki olasılıkları
vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakır. Bu nedenle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya
çok önem verilmesi gerektiği belirtilmektedir.
Epilepside Ayırıcı Tanı
A) Çocukluk Çağı
•
Senkop
•
Nefes tutma atakları
•
Gece korkuları
•
Metabolik nedenlere bağlı şuur kaybı
•
Migren Kardiyak ritim bozuklukları (özellikle supraventriküler taşikardi)
•
Tikler
13
•
Titreme atakları (yenidoğan döneminde)
•
Psikiyatrik kökenli nöbetler
•
Yalancı nöbetler
•
Gastroözofageal reflü
•
Çocukluğun benign miyoklonisi
B) Erişkin Dönem
•
Senkop
•
Psikojenik ataklar; yalancı nöbet, panik atak ve hiperventilasyon
•
Geçici iskemik atak
•
Migren
•
REM uyku davranış bozukluğu
•
Huzursuz bacak sendromu
•
Akut konfüzyonel durumlar
•
Hipoglisemi başta olmak üzere metabolik nedenler
En sık karşılaşılan ve sorun oluşturan diğer olasılıklar senkop ve yalancı nöbetlerdir.
Tablo 1’de bu nöbetlerin ayırımı gösterilmiştir (7).
14
Tablo 1. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar
Belirtiler
Senkop
Epilepsi
Yalancı nöbet
Postür
Ayakta
Her postür
Her postür
Terleme
Sık
Seyrek
Değişken
Renk
Beyaz
Morarma
Değişken
Başlangıç
Yavaş
Ani/aura
Değişken
(presenkop belirtileri)
Yaralanma
Sık
Sıkça
Çok seyrek
Konvülzüyon
Seyrek
Tipik
Atipik kasılmalar
İdrar inkontinansı
Seyrek
Sık
Çok seyrek
Bilinçsiz süre
Saniyeler
Dakikalar
Genelde yok veya uzun
Düzelme
Hızlı
Yavaşça
Değişken
Postiktal konfüzyon
Çok seyrek
Sık
Yok/seyrek
Sıklık
Seyrek
Değişken
Genelde sık
Arttıran faktörler
Açlık, heyecan, sıkıntı
Uykusuzluk, stres, tipik Stresli olay, kalabalık
refleks uyaranlar
Pelvik hareket
Yok
Seyrek
Sık
Asenkron hareket
Yok
Seyrek
Sık
Yuvarlanma
Yok
Seyrek
Sık
Stereotipik atak
Seyrek
Sık ve tipik
Seyrek
Göz açmaya direnç
Yok
Seyrek
Sık
İndüklenebilme
Yok
Yok
Sık
EEG iktal bulgu
Yok
Hemen her zaman var
Yok
İnteriktal bulgu
Spesifik olmayan
Sık
Yok/seyrek
15
2.5.2. Görüntüleme Yöntemleri
Elektroensefalografi (EEG)
Nöbet sınıflamasında ve hastaların takibinde kullanılan en önemli laboratuvar
yöntemidir. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki
dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır (7, 20).
EEG’nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkıları;
1- Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım
eder.
2- Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle
epilepsi sendromunu belirlenebilir. Terapatik açıdan en önemli konu parsiyel ve primer
jeneralize epilepsi arasındaki ayırımı yapmaktır. Bu ayırım kliniğe göre sıklıkla zorluk
gösterir ve böyle vakalarda EEG kısmen yardımcı olabilir.
3- Odağın lokalizasyonu hakkında bilgi verir.
4- Fotosensitivite, yani ışığa hassasiyet araştırılır. (Fotosensitif epilepsisi olduğu bilinen
hastalara bazı özel ilaçlar örnegin; VPA önerilir ve bazı presipitan faktörlerden
kaçınması tavsiye edilir.
5- Epileptik lezyonu saptamakta kullanılabilir (20, 21).
Klinik olarak epilepsi tanısını koyduğumuz bir hastada EEG’de epileptiform
anomalilerin varlığı tanıyı destekler. Gözlenen EEG bulgularının özellikleri ise, klinik
bilgiler ışığın da nöbetleri sınıflandırmaya ve eğer belirli bir sendrom mevcutsa bunun
kararını vermede yardımcı olur. Bununla birlikte, her EEG anomalisinin epilepsi ile
eşdeğer olmayabileceği ve yine benzer şekilde her normal EEG’nin de epilepsiyi
dışlamayacağı ifade edilmektedir (7, 15, 20).
Bilgisayarlı Beyin Tomografisi (BBT)
Epileptik odağın tespiti için nöroradyolojik tetkiklerden en çok BBT ve manyetik
rezonans görüntüleme (MRG) kullanılmaktadır. Epilepsili hastalarda beynin yapısal
veya fonksiyonel görüntüleme yöntemleriyle incelenmesi etyolojiyi belirlemekte ve
epilepsi cerrahisi açısından hastanın değerlendirilmesinde önemli bir yere sahiptir (19,
22).
16
Günümüzde MRG; epilepsili hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak
BBT' nin yerini almış durumdadır. Çünkü MRG beyin anatomisini çok detaylı bir
şekilde göstermektedir. Bununla beraber kafa içinde yer kaplayan patolojileri, kistik
yapıları ve bazı malformasyonları göstermek mümkündür (19, 21).
BT temporal lobu, ortaya çıkan kemik artefaktları nedeniyle iyi bir şekilde gösteremez.
Buna karşın serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT, MRG’a göre üstün
konumdadır. MRG’ın radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman
gerek olmaması, BT' ye oranla kemik artefaktlarının olmaması diğer üstün yanlarıdır
(15, 21).
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)
Bilgisayarlı tomografide belirtilen patolojilerin yanısıra MRG yöntemi ile nöron kaybı
ve küçük boyutlardaki vasküler patolojileri göstermek kolaylıkla mümkün olmaktadır
(19).
Lokalizasyon ve yapısal epileptik anomalilerin ayrımında MRG, BBT nin yerini almaya
başlamıştır. Kronik epilepsilerde BBT incelemelerinde yaklaşık 1/4 hastada fokal
anomali gösterilebilirken, MRG’de bu oran 1/2’ye çıkmıştır. Nöbet sebebi olan
konjenital lezyonlar, hematomlar, vasküler malformasyonlar, gelişimsel anomaliler
MRG ile saptanabilir. Aynı zamanda MRG epilepsi cerrahisinde de kullanılmaktadır
(22).
Radyoisotop Görüntüleme Yöntemleri
Bu yöntemler içinde yarılanma ömrü kısa isotopların kullanıldığı rezolusyonu
(çözünürlüğü) daha iyi olan, bu bakımdan daha sağlıklı bilgi veren ancak daha pahalı bir
sistem olan positron emisyon tomografisi (PET) ve yarılanma ömrü uzun olan
isotopların kullanılma avantajına sahip ayrıca daha ucuz bir sistem olan ancak
rezolüsyonun daha düşük olduğu “single photon emission computed tomography”
(SPECT) bulunmaktadır. Bu yöntemlerle dokunun fonksiyonel olarak incelenmesi
mümkün
olmaktadır.
Beyinde
değerlendirilebilmektedir (19).
bölgesel
kan
akımı
ve
metabolik
özellikler
17
SPECT: Epileptik odak belirlenmesinde diğer metodları tamamlayıcı bir yöntemdir.
Özellikle iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok
yararlı bilgiler elde edilir. PET olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme
amacıyla başvurulabilecek en iyi yöntemdir.
PET: Bu yöntemle beyindeki bölgesel kan akımı ve metabolizma değişiklikleri
izlenerek epileptik fokusun yeri tespit edilebilmektedir. Özellikle cerrahi tedavi
düşünülen vakalarda kullanımı önemlidir. PET odak konusunda genel bir bilgi verir,
spesifik değildir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür (7, 21).
2.6. EPİLEPSİ VE GENETİĞİ
Epilepsilerde diğer sık görülen hastalıklar gibi kompleks kalıtım gösterirler. Hastaların
yaklaşık %40’ının etyolojisinde genetik katkıdan bahsedilir (3, 5). Yapılan çalışmalarda
400 den fazla kromozomal bozukluğun epilepsi ile ilişkisi bulunmuştur (2). Epilepsi ile
birlikte mental gerilik, doğum öncesi ve sonrası gelişme geriliği, konjenital
malformasyonlar olduğunda kromozomal bozukluklar düşünülmelidir (5).
Bilinen ondan fazla epilepsi geninin birçoğu iyon kanal subünitelerini kodlamaktadırlar.
Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar (5, 7). İyon kanalları nöronal
eksitabilitede majör rol oynamakta ve genetik epileptojenik değişikliklerin ana nedeni
olarak görünmektedir (7). Voltaj kapılı sodyum kanalının alfa 1 alt tipindeki mutasyon
(SCN1A) en sık karşılaşılan bir durumdur. SCN1A SSS’nde serebral korteks ve
hipokampusu da içeren epileptogenezde önemi olduğu bilinen beyin alanlarında yaygın
olarak mevcuttur. Bu fonksiyonel çalışmalar sodyum kanal mutasyonlarının sodyum
geçişini değiştirerek nöronal hipereksitabiliteye neden olduğunu göstermiştir (3).
Birçok epileptik sendrom için poligenik kalıtım söz konusudur. Fenotipik ve geotipik
heterojenitenin de karışmasıyla kompleks bir kalıtım vardır. Tek gen epilepsilerde ise
nöronal iyon kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır
(Tablo 2).
18
Tablo 2. Tek Gen Epilepsilerinde İyon Kanallarını Kodlayan Genlerdeki Mutasyonlar
İyon kanalı
Sodyum
Potasyum
Klor
Kalsiyum
Asetilkolin Reseptörü
GABA Reseptörü
Gen
Fenotip
Kalıtım
SCN1B
GEFS+
Tek gen
SCN1A
GEFS+/SMEI
Tek gen
SCN2A
BFNIC
Tek gen
KCNQ2
BFNIC
Tek gen
KCNQ3
BFNIC
Tek gen
KCND2
mTLE
Bilinmiyor
CLCN2
IGE
Tek gen
CACNA1A
CPS. GTCS
Tek gen
CACNA1H
CAE. IGE
Kompleks
CACNB4
IGE
Kompleks
CHRNA4
ADNFLE
Tek gen
CHRNA2
ADNFLE
Tek gen
CHRNB2
ADNFLE
Tek gen
GABRG2
CAE/GEFS+FS
Tek gen
GABRA1
ADJMECAE
Tek gen
(ADNFLE: Otozomal dominant nokturnal frontal lop epilepsi, BFNC: Benign ailesel
neonatal konvulsiyonlar, BFNIC: benign ailesel infantil konvulsiyonlar, GEFS+: Febril
nöbetli jeneralize epilepsi, SMEI: Süt çocukluðu dönemi ºiddetli miyoklonik epilepsi,
CPS: Kompleks parsiyel nöbetler, GTCS: Jeneralize tonik klonik nöbetler, mTLE:
Mesial temporal lop epilepsisi, ADJME: Otozomal dominant juvenil miyoklonik
epilepsi, CAE: Çocukluk çağı absans epilepsisi (10).
Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitifliği semptomatik
epilepsilere oranla daha belirgindir (5, 7). İdiyopatik epilepsilerin çoğu tek gen kalıtımı
yerine iki veya daha fazla geni içeren kompleks kalıtım özelliğini göstermektedir.
İdiyopatik grupta yer almayan ve epilepsinin nedeni belirlenememiş her hastada ayrıntılı
kromozom analizi yapılması gerekmektedir (23).
Epilepside hastalığa neden olan moleküler mekanizmaların ve genetik faktörlerin
belirlenmesi, tanımlanan veriler ışığında yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi
özellikle
ilaca
dirençli
epilepsilerde,
ilaca
direnç
mekanizmalarının
açığa
19
kavuşturulması açısından önemlidir (7). Epilepsi tedavisindeki ilerlemelere rağmen
hastaların %30’dan fazlasının ilaçlara dirençli olduğu görülmektedir.
Taşıyıcı proteinlerin genlerindeki polimorfizmler ile dirençli epilepsisi arasında ilişkiyi
gösteren çalışmaların yanı sıra ilişkinin olmadığını gösteren yayınlar da mevcuttur. En
çok araştırılan ilaca dirençten sorumlu tutulan genlerden biri de MDR1 (multidrug
resistant protein 1)’ dir. Bu amaçla, MDR1 genindeki en sık polimorfizmler olan
C3435T ve G2677AT polimorfizmleri ilaca dirençli epilepsi hastalarında ve kontrol
grubunda çalışılmıştır ve bu çalışmalarda C3435T ve G2677AT polimorfizmleri ve
ilaca dirençli epilepsi arasında bir ilişki saptanmamıştır (6).
2.7. EPİLEPSİ HASTALIĞININ TEDAVİSİ
Tedavide ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının
belirlenmesidir. Tanıdan emin olunduktan sonra ilaç tedavisine gerek olup olmadığına
karar verilmelidir. Çünkü tek nöbet sonrası tekrarlama riski %50 civarında olup ilk yıl
içinde tekrarlamadığında ise nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu sebeple uzun
sürecek olan tedaviye başlamadan önce seyrini takip etmek gerekir.
Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulaması, en düşük etkili
dozla başlanması, doz tam nöbet kontrolü sağlanana ya da yan etkiler görülene dek
arttırılması, ilaç kan düzeyi toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol
edilmesi, ilk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt
alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi gerektiği bildirilmektedir. Aynı
zamanda kullanılacak diğer ilaçlarla ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye
ulaşabileceğinin göz önünde bulundurulması gerektiği belirtilmektedir (12, 24).
Epilepsili hastaların yaklaşık olarak %20-30’unun antikonvülzan ilaçlara yanıt
vermediği ifade edilmektedir. İlaç tedavisi ile nöbet kontrolünün saglanamadığı
durumlarda uygun hastalarda cerrahi ile nöbet kontrolünün sağlanması gerektiği
belirtilmiştir (25).
2.7.1. İlaçla Tedavi
Epilepside ilaç tedavisi epilepsiye yol açan nedenin ortadan kaldırılmasından çok,
nöbetlerin kontrolü ve nöbetlerin baskılanması şeklindedir. AEİ’ler, epileptojenezis
20
boyunca beyin dokusunda gelişmiş olan kronik hipereksitabiliteyi azaltır ve patolojik
hücreler üzerinde inhibisyonu arttırarak epileptik nöbetin ortaya çıkmasını önler. Bu
nedenle antikonvulzif tedavi nöbetler üzerine etkilidir (26).
Epilepside medikal tedavide amaç hastalarda, en düşük doz en az yan etki ile nöbet
kontrolü sağlayabilmektir. Yeni tanı konmuş epilepsi hastalarında antiepileptik tedaviye
başlanırken, tedaviye monoterapi ile başlanması gerektiği belirtilmektedir. Monoterapi
ile epilepsi hastalarında yaklaşık %60-70 oranında başarılı bir nöbet kontrolü
sağlanabildiği bildirilmektedir. Başlangıçta monoterapiyle başlanarak ve dozun da
yavaş yavaş artırılması, daha sonra gerekli görülürse ek ilaçlar eklenmesi gerektiği
belirtilmektedir (27). AEİ kullanan epilepsi hastalarının %60 kadarında çok iyi nöbet
kontrolü sağlanırken, %40 kadarında erken ve yeterli dozda AEİ’ye rağmen tedaviye
direnç gözlendiği bildirilmektedir. Bazı AEİ’ler epilepsi dışında SSS hastalıklarının
tedavisinde de kullanılmaktadır. Bipolar bozukluk ve manik depresyon kontrolünde tek
başlarına veya tedaviye eklenerek kombinasyonlar şeklinde kullanılabilmektedirler (11).
Bu derlemede AEİ’ler; klasik AEİ, yeni AEİ ve diğer AEİ’ ler olarak gruplandırılmıştır.
2.7.1.1. Klasik Antiepileptikler
Klasik AEİ’ler 7 gruba ayrılırlar;
a) Fenitoin ve benzerleri
b) Fenobarbital ve türevleri
c) Karbamazepin ve türevleri
d) Süksinimidler
e) Sodyum valproat
f) Oksazolidindion’lar
g) Antiepileptik benzodiazepinler’dir.
21
A) FENİTOİN VE BENZERLERİ
Fenitoin (PHT) belirgin derecede sedasyon yapmaksızın antiepileptik etki oluşturan
selektif bir ilaçtır (28, 29). Yetişkinlerin tedavisinde ilk tercih edilecekler arasındadır
(14). Sodyum tuzu (sodyum fenitoin) ilaç olarak kullanılır (28).
Etki Mekanizması: PHT antiepileptik etkisi selektif olmasına karşın, nöron
düzeyindeki etkisi selektif değildir. Özellikle sinir membranındaki Na+ kanallarında
inhibisyona neden olur. SSS’deki ve periferdeki bütün nöronnlarda membran
stabilizasyonu yapar ve stimülasyon eşiğini yükseltir. Sinaptik aşırımı inhibe eder.
Deşerjların primer odaktan SSS’ nin normal bölgelerine yayılmasını inhibe ederek
epileptik nöbet oluşmasını önlerler (11, 28).
Tedavide Kullanımı: Basit ya da kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize
konvülziyonları önleme tedavisinde kullanıldığı gibi ayrıca statusların (devamlı nöbet)
tedavisinde de etkin bir ilaçtır (9, 28). Okul çağındaki çocuklarda ve erişkinlerde grand
mal epilepsiye ( bilinç kaybının yanı sıra yaygın konvülsiyonlarla belirgin nöbet) karşı
en fazla tercih edilen antiepileptiktir (11, 26). Ancak primer absans ve miyoklonik tipte
epilepsi nöbetlerinin tedavisinde kullanılmaz hatta hastaların bu ilaçla tedavi edilmeleri
nöbetleri ağırlaştırabilir (9, 14).
Farmakokinetik Özellikleri: Gastrointestinal absorpsiyonu yavaştır ancak emildikten
sonra dokulara hızla dağılır ve beyinde yüksek konsantrasyona ulaşır. Absorbsiyon hızı
bireysel farklılık gösterir (11, 14). Ağız yolundan alındıktan 8 saat sonra plazmadaki
konsantrasyonu doruğa erişir (30). Alınan dozun yarıdan fazlası karaciğer mikrozamal
enzimleri tarafından parahidroksilasyon ile metabolize olmakta ve buda daha sonra
glukronik asit ile konjuge olup böbreklerden idrara ve kısmen de karaciğerden safraya
itrah edilirler (4, 28). PHT herhangi bir özel bölgede birikmeksizin tüm vücut sıvılarına
dağılır. Dağılım hacmi 0.5-0.7 litre/kg dır (26). Düşük dozda yarılanma ömrü 24 saattir
ancak yüksek dozlarda hidroksilasyon sistemi doygunluğa ulaştığı için yarılanma ömrü
uzar. Bu nedenle ilaç dozunda küçük artışlar ilacın plazma konsantrasyonun’da büyük
artışlara sebep olup toksik etkilere neden olabilir (14).
PHT’in en önemli farmakokinetik özellikleri, serum proteinine yüksek oranda
bağlanması (%85-90), eliminasyon kinetiğinin lineer olmaması ve alınan miktarın
22
yaklaşık %90’ının CYP2C9 ve %10’unun ise CYP2C19 izoenzimleri tarafından
metabolize edilmesidir. Plazma proteinlerine bağlanma açısından da bireysel
değişkenlik fazladır. Karaciğer ve böbrek hastalıkları ve ileri yaş gibi hipoalbüminemi
oluşturabilecek durumlar ilacın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltır. PHT ağız
yolundan uygulandığında 4-12 saat içinde tepe plazma düzeyine ulaşmaktadır. Tedaviye
başladıktan sonra plazmada kararlı duruma ulaşması 7-21 gün sürer (9).
Tedavi Dozu: PHT’in günlük idame dozu yetişkinde 300-600 mg, çocuklarda 4-8
mg/kg’dır (28). Tedavi plazma düzeyi 10-20 µg/ml arasındadır. Ağızdan veya
intravenöz (i.v.) yoldan yükleme doz verilebilir ama bu status epileptikus için tercih
edilen bir yöntemdir (4, 30). Parenteral verilişler sadece i.v. yoldan yapılır. Veriliş
sırasında kalpte depresyon yapabilir, bu sebeple yavaş injekte edilmelidir. İnjeksiyon
elektrokardiogram ve kan basıncı kontrolü altında yapılmalıdır. Nöbetler geçmediği
takdirde 15 dakikada bir 100-150 mg’lık dozlarla toplam doz 1000 mg olana kadar
tekrarlanabilir. PHT’nin intramüsküler enjekte edilirse absorbsiyonu çok yavaş olur bu
yüzden tavsiye edilmez (28).
Yan Etkileri:
1. Nörolojik Belirtiler: En sık nistagmus, ataksi, dizartri ve disknezi (istemsiz ve
tekrarlı vücut hareketleriyle sonuçlanan nörolojik rahatsızlık) belirtileri ortaya çıkar
(31). Bunlarla birlikte tremor, uykusuzluk ve sinirlilik hali de görülebilir. Plazma
konsantrasyon değeri 40 mikrogram/ml’ nin üstü olunca deliryum ve koma gözlenebilir
(28, 32). Ayrıca ögrenme güçlüğü, davranış değişikliğine neden olabilir (31).
2. Gingiva hipertrofisi: PHT kullanan hastaların %30 nda gingiva hipertrofisi gözlenir.
Çocuklarda daha fazla görülür. Uygulamanın ilk 6 ayında ortaya çıkar ve gingivanın
bağ dokusunda kolajen metabolizmasının bozulmasıyla diş eti kanamalarına neden olur.
Başlangıçta C vitamini eksikliğinden sanılan bu durumun onunla alakalı olmadığı tespit
edilmiş. PHT’in az miktar tükrük bezlerinde salgılandığı ve tedavi boyunca da ilaca
devamlı maruz kalmakla hipertrofi arasında bağ kurulmuştur.
3. Alerjik Belirtiler: Tedavinin ilk on günü içinde belirirler. Döküntü oluşunca ilacın
kesilmesi ve değiştirilmesi gerekir. Bazen cilt döküntüsüne ateş, eozinofili eşlik
edebilir.
23
4. Hematolojik Bozukluklar: Uzun süre PHT alan hastalarda folik asit eksikliği olur ve
makrositoz anemiye neden olur. Bu en az beş senedir PHT tedavisi almakta olan
hastalarda görülür (28).
5. Vitamin Eksikliği: B12 vitamin eksikliğinden dolayı megablastik anemi görülebilir
(14). Uzun süre PHT tedavisi gören çocuklarda raşitizm ve yetişkinlerde osteomalasi
gelişebilir. Bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emiliminde azalma görülür (31).
6. Mide bozukluğu: PHT fazla kalevi olan sodyum tuzu şeklinde kullanıldığından
mideyi tahriş eder. Bulantı, kusma, akut karın krizine neden olabilir.
7. Diğer Yan Etkiler: Uzun süre kullanımda hirsutizm görülür (28). İnsülin salınımının
baskılanması sonucu hiperglisemi ve glukozüri gelişebilir (14).
Teratojenitesi: Teratojenik etkiski vardır. Gebeliğin ilk üç ayında bu ilacı kullananların
malformasyonlu bebek doğurma riski artar.
İlaç Etkileşimleri: PHT karaciğerdeki sitokrom P450 sisteminin etkisini arttırarak diğer
antiepileptiklerin, antikoagülanların, oral kontraseptiflerin, kinidin,
siklosporin,
meksiletin,
Kloramfenikol,
simetidin,
metadon
ve
levodopanın
doksisiklin,
metabolizmasını
sulfonamidler ve izoniazid, PHT’nin
arttırır.
karaciğerdeki
mikrozamal yıkımın engellerler. Kronik olarak kullanıldıklarında bu ilaçlar PHT’in
plazma düzeyini yükseltirler. Karbamazepin (CBZ) ise PHTin metabolizmasını
arttırarak, plazma konsantrasyonunu azaltır (14).
PHT türevi diğer ilaçlar ise Mefenitoin, Etotoin ve Fenasemid dir. ABD de piyasaya
sunulmuştur ve sınırlı olarak kullanılırlar. Mefenitoin heterosiklil halkanın 3
pozisyonunda metil grubuna sahitir ve 5 pozisyonundaki fenil gruplarından biri etil
grubu ile yer değiştirmiştir. Etotoin heterosiiklik halkanın 3 pozisyonunda bir etol
grubuna sahiptir ve 5 pozisyonunda yalnız bir fenil grubu vardır. PHT gibi Mefenitoin
ve etotoin jeneralize tonik-klonik nöbetlere ve parsiyel nöbetlere karşı daha etkilidir.
Ama bunların etkinliğini belgeleyen klinik bir çalışma yoktur. Fenosemid ise; parsiyel
nöbetlerde son çare olarak düşünülecek toksik bir ilaçtır (4). Dozla bağlantılı etkiler
psikoz ve depresif reaksiyonlar gibi davranış değişkenliklerini içermektedir (30).
24
B) FENOBARBİTAL VE TÜREVLERİ
Barbitüratların hepsi yeterli dozda verildiklerinde antikonvülsan etki yapar. Bunlardan
uzun etki süreli olanları;
- Fenobarbital (PB),
- Primidon,
- Mefobarbital ve
- Barbeksalon’dur.
FENOBARBİTAL (PB)
PB en eski ve en etkili kullanılan antikonvülzanlardandır. Uzun zaman en güvenilir
antiepileptik olarak kullanılsa da sedasyon yapıcı etkisinden dolayı kullanımı sınırlıdır
(29). Geniş etki spektrumu, uzun yarı ömrü, liner farmakokinetiği ve ucuz olmasıda
üstünlükleri arasındadır (30). PB benzeri diğer ilaçlar ise primidon mefobarbital ve
barbeksalon’dur (28).
Etki Mekanizması: Antiepileptik etkisini asandan retiküler aktive edici sistem (ARAS)
üzerindeki depresör etkisine ve bunun sonucu oluşan sedatif ile primer odaktan çıkan
deşerjların beyinde yayılmasını önleyerek epileptik nöbetleri bloke eder. Elektriksel
deşarjlara karşı stimülasyon eşiğini yükseltir. GABA aktvitesini arttırıp glutamat
aktivitesini azalttığı ve sinir hücrelerinde Ca+2 kanallarını bloke ederek hücre içine Ca+2
girişinin de bloke ettiği düşünülmektedir (11, 28).
Tedavide Kullanımı: Parsiyel nöbetler ile jeeralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde
kullanılır. Basit parsiyel nöbetlerin %50 sini kontrol edebilir fakat kompleks nöbetlerde
aynı derecede etkili değildirler (14). Bebeklerde ve okul öncesi çocuklarda grand mal
epilepisiye karşı kullanılır. PHT’e göre daha kolay tolere edildiğinden çocuklarda tercih
edilir (11).Absans nöbetlere karşı kullanılmaz (28).
Farmakokinetik Özellikleri: Ağızdan alındıktan sonra emilimi tama yakındır; ancak
emilim hızı değişkendir. PB % 40-60 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Oral
kullanıldıktan sonra 2-3 saat içerisinde plazmada doruk seviyesine ulaşır. Erişkinde
25
eliminasyon yarılanma süresi 25-150 saat, çocuklarda ise 30-70 saattir. Verilen dozun
üçte bir oranındaki kısmı, hepatik CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1 enzimleriyle
metabolize edilir. Verilen dozun %20-25 kadarı da değişmemiş ilaç olarak renal yoldan
atılır.
Tedavi Dozu: Plazma tedavi konsantrasyonları 10-40 µg/ml dolayındadır. Erişkinde
günlük idame dozu 60-180 mg, çocukta 2-6 mg/kg’dır (9).
Yan etkileri: PB belli başlı yan etkileri; uyuşukluk, baş dönmesi, sedasyon, ataksi,
nistagmus, vertigo, akut psikotik ataklar, bulantı, kusma, ciltte döküntü, hiperaktivite,
uzun dönemde folik asit, D ve K vitaminlerinde eksiklik, raşitizm, osteomalasi, aplastik
anemi ve agranülositoz şeklinde ortaya çıkabilir (28, 31). Bebeklerde ve küçük
çocuklarda uzun süre verildiğinde zeka ve diğer kognitif fonksiyonların gelişmesini
bozabilir.
Teratojenite: Annesi hamilelikte PB almış yenidoğanlarda K vitamini eksikliğine bağlı
kanamalar gelişebilmektedir (9).
İlaç Etkileşimleri: PB karaciğer P450 sitokrom enzimleri üzerinde güçlü indükleyici
etki yaptığında, birlikte kullanılan diğer bazı ilaçların etkinliğini azaltır (28). Bu ilaç
sedatif etkili diğer ilaçlarla aditif farmakokinetik etkileşme gösterir. PB enzim
indüksiyonu ile PHT’in metabolizmasını arttırabilir ve serum düzeyini düşürebilir (30).
PRİMİDON
PB’nin üre karbonu üzerindeki oksijenin yerine iki hidrojen gelmesiyle oluşan dezoksi
türevidir (28).
Tedavide Kullanımı: Basit parsiyel, kompleks parsiyel ve jeneralize tonik klonik
nöbetlerde etkilidir (9).
Farmakokinetik Özellikleri: Pirimidon karaciğerde metabolize edilir. Tek bir dozdan
sonra tepe plazma konsantrasyonuna 2-5 saat sonra ulaşır. Proteine bağlanma oranı
düşüktür. Total plazma düzeyinin %80’ini bağlanmamış pirimidon oluşturur (9).
Pirimidonun yaklaşık %20-25’i PB’ye dönüşür ve 4-5 günlük tedaviden sonra kandaki
26
PB düzeyi yükselir (11). Pirimidon’un yarılanma ömrü 10-25 saat dolayında olup,
ortalama 12 saattir ve metabolitlerine göre daha kısa yarılanma ömrüne sahiptir (9).
Tedavi Dozu: Primidon, PB yerine veya onunla ya da PHT ile birlikte kullaılabilir.
Erişkinlerde günde 750-1500 mg dozunda günde 2 kez verililr (28).
Yan etkileri: Yan tesirleri PB’ye benzer. Tedavinin başlangıcında ondan daha fazla
sedasyon ve baş dönmesi yapar.
MEFOBARBİTAL
N-metilfenobarbital’ dir. Vücutta PB’ye dönüşür ve etkinliği bu şekilde kazanır. Midebarsak kanalından kısmen absorbe edillir. PB’ye göre bir üstünlüğü yoktur.
BARBEKSALON
PB levopropilhekserin ile yaptığı tuz şeklidir. PB’in kullanıldığı yerlerde günde 200400 mg dozunda kullanılır (28).
C) KARBAMAZEPİN VE TÜREVLERİ
Dibenzazepin türevleri antiepileptiklerdir. Bu grubun üyeleri; CBZ ve okskarbazepindir
(OXC). Bu bileşikler trisiklik antidepresan ilaçlar olmalarına rağmen antiepileptik
kullanımları da yaygındır (29).
KARBAMAZEPİN (CBZ)
Etki Mekanizması: CBZ’nin etki mekanizması PHT’e benzer. Onun gibi CBZ’de
elektroşoka bağlı ekstansör kasılmasını bloke eder. Yapılan çalışmalarda CBZ’nin de
PHT gibi terapötik konsantrasyonlarda Na+1 kanallarını bloke ettiğini ve nöron
kültürlerinde yüksek frekanslı tekrarlayan ateşlemeleri inhibe ettiği gözlenmiştir (4).
Tedavide Kullanımı: İlk olarak trigeminal nevralji tedavisinde kullanılmaktayken daha
sonra epilepsi tedavisinde kullanıma girmiştir (31). Absans tutarıkları ve myoklonik
tutarıkları hariç bütün tutarık tiplerine karşı kullanılmaktadır (28). Etkinliği PHT’den
daha düşüktür. Ancak yan etkilerinin azlığı ve eliminasyonun bireyden bireye
değişmemesinden dolayı PHT’e tercih edilirler (11).
27
Farmakokinetik Özellikleri: Emilimi ağızdan alındıktan sonra yavaş ve kararsız
olarak gerçekleşir. Lipitlerde çözünürlüğü yüksektir ve dokulara hızlı geçer. %75-80
oranında plazma proteinlerine bağlanmakta olup, plazma tepe konsantrasyonuna 4-8
saatte ulaşmaktadır (9). Karaciğerde CBZ, 10-11 epoksit türevine oksitlenir ve buda ana
bileşiğin etkinliğini gösterir (28). CBZ, karaciğer mikrozomal enzimlerini indükleyerek
bu enzimlerle metabolize olan safra asitleri, kolesterol, diğer lipidler, bilirubin, pek çok
diğer endojen molekül ve eksojen ilaçların metabolizmasında değişlikliklere neden
olmaktadır. Karaciğerin mikrozomal enzimlerinin aktivasyonuyla hiperlipidemiye yol
açmaktadır (33). Tek bir dozdan sonra eliminasyon yarılanma ömrü 24-36 saattir, fakat
tedavi sırasında tekrarlanan dozlarla bu değer birkaç hafta içinde 12-15 saate iner.
Bunun nedeni, hepatik mikrozomal enzimler üzerine otoindüksiyon yaparak kendi
metabolizmasını artırmasıdır. Metabolizması karaciğerdeki P450 enzim ailesinden
CYP3A4, CYP2C9 ve CYP1A2 tarafından gerçekleştirilir. Tedavi başlandıktan sonra
kararlı duruma ulaşma zamanı 10 gün kadardır (9).
Tedavi Dozu: CBZ’nin günlük dozu 600-1200 mg’dır. Çocuklarda 20-30 mg/kg
dozunda kullanılır. Yan tesir insidensini azaltmak için tedavi başlatılırken ilk olarak
200mg dozunda başlanıp daha sonraki günlerde de her gün 200 mg arttırarak tedavi
uygulanır. Optimal etkisini 6-8 µg /ml’lik plazma konsantrasyonuna eriştiğinde
oluşturur (28).
Yan Etki: Sık yan tesir yapan bir ilaçtır. CBZ de görülen en sık tesirler şöyledir;
1. Gastrointestinal bozukluklar: İrritan etkisiyle bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare,
iştahsızlık görülebilir.
2. Nörolojik bozukluklar: Uyuşukluk, sersemlik, ataksi, diplopi ve nistagmus yapabilir.
Yaşlı hastalarda uzun süre kullanıldığında mental ve fiziksel dürtülerde yavaşlama
yapabilir.
3. Antikolinerjik etkiler: İmipramine yapıca çok benzediği için ağızda kuruluk,
midriyazis, yakın görmede bozulma ve idrar retansiyonu yapabilir.
4. Alerjik cilt bozuklukları: Tipik bir döküntüye neden olabilir.
28
5. Kemik iliği depresyonu ve lenfadenopati: Nadiren lökopeni, trombositopeni,
agranülostoz ve aplastik anemi yapabilir. Uzun süre kullanılması, uygunsuz vazopressin
salgılanmasına bu da hiponatremiye neden olabilir.
6. Diğer etkiler: Nadir olarakta hipertansiyon, sol ventrikül yetmezliği, kardiyovasküler
kollaps görülebilir. CBZ kalpte atriyoventriküler iletim bozukluğu olanlarda ve
porfirialılarda kontraendikedir (11, 14, 28).
Teratojinite: Teratojeniktir. İntrauterin malformasyonlara neden olur (30).
İlaç Etkileşimi: CBZ; CYP2C, CYP3A ve üridin difosfat glukuronosil transferaz
enzimlerini indükler ve böylece bu enzimler tarafından yıkılan ilaçların metabolizmasını
artırır. CBZ; valproat, klobazam, ESM, klorazepat, lamortrijn, tiagabin (TGB), gibi
antiepileptiklerin, oral kontraseptifler ve varfarin gibi ilaçların metabolizmasında
hızlanma ve plazma düzeylerinin azalmasına neden olur (9). Oral kontraseptif
konsantrasyonları azalmış etkinlikle sonuçlanarak düşebilir. CBZ ayrıca diğer AEİ’lerin
metabolizma oranını arttırabilir. Benzodiazepinlerin, Felbamat, LTG, VPA ve ESM
düzeyini azaltır. Ancak CBZ’nin PHT düzeyini arttırdığına dair olan görüşler
bulunmaktadır (13).
OKSKARBAZEPİN (OXC)
OXC yapısal olarak CBZ’ye benzer (35). CBZ nisbeten yeni olan ve farmakokinetik
özellikleri ve etkinliği açısından CBZ’den daha iyi olduğunu düşünülen bir AEİ’dir.
Karbamezapinle karşılaştırıldığında daha iyi tolere edildiği bilinmesine rağmen, yapılan
çalışmalarda hastaların özellikle hiponatremi açısından sıkı takip edilmeleri gerekir
(34).
Etki Mekanizması: Etkisini nöronların voltaj bağımlı Na+ ve Ca2+ kanallarının
tekrarlayıcı uyarılmalarını bloke ederek gösterir. Anormal deşarjların yayılımını önler
(13).
Tedavide Kullanımı: Sekonder olarak jeneralize olan veya olmayan tonik-klonik
tutarıklarla ilişkili parsiyel tutarıkların tedavisinde tek başına veya diğer ilaçlara ilave
olarak kullanılır (28). İlk CBZ tedavisinde başarısız olmuş bazı hastalar OXC yanıt
vermiştir (35).
29
Farmakokinetik Özellikler: Ön ilaç olan OXC hızla ve tamamen emilir. İlk geçiş
etkisine uğrar ve hızla farmakolojik olarak aktif olan 10,11-dihidro-10-hidroksi5Hdibenzofazepin -5-karboksamid metabolitine (MHD) dönüşür (9, 36). Lipit
çözünürlüğü yüksek olan MHD vücutta kolay dağılır ve hızla beyne geçer. Yaklaşık %
40 oranında serum proteinlerine bağlanmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü 8-9 saattir.
MHD ve glukuronik aside bağlanarak idrarla atılır (9, 28).
Yan Etki: SSS toksisiteleri CBZ ile benzerdir (14). Farklı metabolizması nedeniyle
CBZ’den daha iyi farmakokinetik ve daha güvenli profile sahiptir. Fakat yapılan bircok
çalışmada oksakarbazepin alan hastalarda CBZ alanlardan daha fazla hiponatremi riski
olduğu gözlenmiştir (37, 38). Karaciğer ve cilt bozuklukları yapabilir, kemik iliğini
bozup lökopeni ve diğer kan bozuklukları yapabilir.
Tedavi Dozu: Günlük doz 600-1200 mg’dır ve bu doz ağızdan ikiye veya üçe
bölünerek verilir (28).
İlaç Etkileşimleri: Karaciğer enzimlerini indüklemediği için ilaç etkileşimleri en az
derecedir. Bu nedenle diğer ilaçlarla ve AEİ’lerin çoğu ile etkileşmez (4, 28). OXC,
simetidin, varfarin ve felodipin seviyelerini düşürür. CBZ, PB, PHT ve oral
kontraseptifler OXC düzeyini düşürür (39).
D) SÜKSİNİMİDLER
Süksinimidler, absans tutarıkların tedavisinde en tercih edilen ilaçlardandır. Aynı
indikasyonda kullanılmak üzere çıkarılan oksazolidinndion türevlerinin yerini
almışlardır. Bu grupta yer alan ilaçlar;
- Etosüksimid (ESM),
- Fensüksimid,
- Metsüksimid’dir.
Etkinliği en yüksek olan ve sıklıkla kullanılan ESM’dir (28).
ETOSÜKSİMİD (ESM)
Etki Mekanizması: ESM’nin talamusta T tipi voltaja bağımlı kalsiyum kanallarında
akımı azaltma yoluyla etki ettiği gösterilmiştir (9). Diğer bazı AEİ’ler gibi nöron
30
membranının voltaja-bağımlı sodyum kanallarını bloke etmezler veya GABAerjik
etkinliği arttırmazlar (28).
Tedavide Kullanımı: ESM absans nöbetlerde ilk tercih edilecek ilaçtır (14). Fakat
parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvulziyonları tedavisinde etkisizdir (9).
Atonik, tonik, ve myoklonik tutarıklarda ve PHT veya PB ile yeterli derecede kontrol
altına alınamayan durumlarda bu ilaçlarla birlikte kullanılıp onların etkinliği arttırılır
(28).
Farmakokinetik Özellikleri: ESM gastrointestinal yoldan hızlı, tama yakın emilir ve
plazmadaki konsantrasyonuna yaklaşık 5 saatte sonra ulaşır. Vücut doku ve sıvılarına
homojen şekilde yayılır. Plazma proteinlerine fazla bağlanmazlar. Eliminasyon
yarılanma ömrü yetişkinlerde 40-60 saat, çocuklarda ise 20-40 saattir. Büyük kısmı
Karaciğerde metabolize edilirek inaktif hale getirilir (9, 28).
Tedavi Dozu: Günlük yetişkin dozu 750-2000 mg, çocuk dozu ise 15-35 mg/kg’dır.
Tedaviye ufak dozlarda başlanarak(çocuklarda günde 250 mg ve erişkinlerde 500 mg)
ve tutarıklar önlenene kadar haftada bir dozun arttırılması tavsiye edilir (28).
Yan Etkisi:
1. Gastrointestinal bozukluklar: En sık görülen belirtilerdendir (4). Bulantı, kusma ve
iştahsızlık şeklinde ortaya çıkar (28).
2. SSS belirtileri: Sersemlik, uykuya meyil, öfori, baş ağrısı gibi belirtilerdir. Parkinson
benzeri semptomlar, fotofobi gibi nörolojik bozukluklar da yapabillir. Toksik psikoz
oluşturabilir.
3. Alerjik belirtiler: Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu, lökopeni, pansitopeni,
trombositopeni ve aplastik anemi çok ender görülen yan etkilerindendir. Yaptığı kemik
iliği depresyonu fatal olabilir (9, 28).
İlaç Etkileşimi: VPA ile birlikte ESM uygulanması ESM klerensinde bir azalma ve
metabolizmasının inhibisyonuna yol açar. ESM’nin başka ilaçlarla etkileşimi
gözlenmemiş (4).
31
METSÜKSİMİD ve FENSÜKSİMİD
Fensüksimid ve metsüksimid ESM’den önce geliştirilmiş ve pazarlanmışlardır. Anti
absans ilaçlardır. Genellikle metsiksimidin ESM’den daha toksik ve fensüksimidin
ESM’den daha az etkili olduğu düşünülmektedir. ESM’nin aksine bu iki bileşik
maksimal elektroşok nnöbetlerinde biraz etkilidirler (28).
E) SODYUM VALPROAT
Serbest asit şeklinde VPA olarak kullanılan sodyum valproatın, nöbetlere karşı etkili
diğer bileşikleri bulmada solvent olarak kullanılırken antiepileptik özellikleri olduğu
keşfedilmiştir (4). VPA, çocuklarda ve yetişkinlerde, dünyada çok yaygın olarak tercih
edilen bir AEİ’dir. Çeşitli nöbet tiplerinde monoterapi ya da ek tedavi şeklinde
kullanılmaktadır (40).
Etki Mekanizması: Yapılan çalışmalarda GABA’nın nöronal geri alımını inhibe ederek
postsinaptik GABA etkinliğini arttırmak ve Na+1 kanallarını inhibe etmek suretiyle
etkili olduğu düşünülmektedir (11, 28). Ancak beyin GABA düzeyi üzerindeki
etkilerinin insanda tedavi dozlarında oluşması tartışmalıdır. Ayrıca valproatın
membrandaki potasyum kanallarını açarak hiperpolarizasyon yaptığı da gösterilmiştir
(4, 28). Valproatın, geniş etki spektrumunu birden fazla moleküler mekanizmaya borçlu
olduğu düşünülmektedir (4).
Tedavide Kullanımı: Geleneksel ilaçlar arasında valproat geniş spektrumlu bir AEİ’dir
(17). Myoklonik nöbetlerin tedavisinde kullanılan en etkili ilaçtır. Bu ilaç absans
nöbetlerini de azaltır ama hepatoksik özelliğinden dolayı ilk tercih olarak kullanılmazlar
(14). Primer olarak jeneralize epilepside, jeneralize olan absanslarda ve myoklonik
tutarıklarda çok fazla tercih edilirler (28). Mani ve bipolar bozukluk tedavisinde de
kullanılırlar. Bu endikasyonda birinci ilaç olan lityuma cevap alınamazsa tercih
edilebilirler (11, 28).
Farmakokinetik Özellikleri: Plazma proteinlerine % 90-95 oranında bağlanırlar. VPA
idame dozda verildiğinde plazma yarılanma ömrü 7-10 saattir. Aşırı dozda alındığında
bu süre 30 saate çıkabilir. VPA karaciğerde metabolize edilir ve çok sayıda metaboliti
oluşur. VPA ise karaciğer enzim indüksiyonuna neden olmaz (33). VPA’nın % 30-40
32
kadarlık kısmı ise metabolize olmadan atılır. Metabolize edilen valproat glukoronidle
konjuge edilerek idrarla atılır (9).
Tedavi Dozu: Ağız yolundan başlangıçta günde 600 mg dozunda uygulanır, günlük
dozlar, üçe bölünerek verilir ve günde 200 mg arttırılarak günde 2.5 g ‘a kadar
artıralabilir (9, 28). Başlangıçtan itibaren yüksek dozda uygulanırsa belirgin sedasyon
hatta koma oluşturabilir (28). Çocuklarda 30-40 mg/kg (maksimum) kullanılır. Tercihen
yemeklerden sonra alınmalıdır (13).
Yan Etkileri:
1. Gastrointestinal sorunlar: Bulantı, kusma, karın krampı, diyare hali oluşturabilir.
2. SSS etkisi: Uyuşukluk ve sedasyon yapabilir.
3. Hemapoetik sisteme etkisi: Kanama zamanında uzama, trombosit agregasyonunu
inhibe eder.
4. Hepatotoksisite: Hepatotoksisite etki potansiyeli vardır, nadirde olsa fetal hepatik
yapar. Serumda karaciğer enzim düzeylerinde yükselmeler görülebilir. Hepatotoksik
yan tesir doza bağlı değildir (28). Karaciğer’de koenzim A’yı bağlayarak yağ asitlerinin
beta oksidasyonunu inhibe ederek ketoasidoz yapabilir.
5. Diğer Yan Etkiler: Geçici saç dökülmesi, ensefolapati ve pakreatit bildirilmiştir (11,
28). VPA, yüksek oranda serum proteinlerine özellikle de albumine bağlandığından,
albumin düşüklüğü çok önemli bir sorun oluşturmaktadır. Hipoalbuminemisi olan
kişilerde protein bağlı olmayan VPA düzeyi artacağından toksisite riski de artacaktır
(40).
Teratojenitesi: Nöral tüp defektleri ve multipl malformasyonlar yapabilmektedir. VPA
monoterapisi alan annelerden doğan çocukların EEG’sinde, anomali görülme oranının
diğer monoterapilerden yüksek olduğu görülmüştür (41).
İlaç Etkileşimleri: Trisklik antidepresanlarla etkileşim gösterir, onları potansiyelize
eder (28). Asprin valproatın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltarak serbest
fraksiyonun konsantrasyonunu arttırır ve ilacın metabolizmasını inhibe eder (11). VPA;
PHT ile karmaşık şekilde etkileşir, başlangıçta serbest PHT serum konsantrasyonunu
33
arttırabilir, sonra birkaç hafta içinde düşme olur ve 1-4 ay içinde PHT düzeyi normale
döner. PB verilmekte olan hastaya valproat da verilmeye başlanırsa, bu ilaç PB serum
düzeyini arttırır, belirgin sedasyon ve daha ciddi SSS depresyonu belirtilerine neden
olabilir.
F) OKSAZOLİDİNDİON’LAR
Bu grupta trimetadion ve parametadion vardır. Daha etkin ve özellikle daha az toksik
süksinimid grubu ilaçların çıkması ile bu ilaçların epilepsi tadavisinde kullanımı
sınırlıdır (4, 28).
Etki Mekanizması: Trimetadion tekrarlayan talamik uyarılmayı izleyerek oluşan
deşerjların eşiğini yükseltir. Talamik Ca+2 akımları üzerinde ESM gibi benzer etki yapar
(4).
Tedavide Kullanımı: Trimetadion sadece, diğer ilaçlara yanıt vermeyen refrakter
absans tutarıkların profilaktik tedavisi için, ESM allerji gösteren hastalarda ikinci tercih
olarak kullanılırlar. Parametadion’ un terapötik etkinliği zayıf olduğu için tercih edilmez
(28).
Farmakokinetik Özellikleri: Oral yoldan tam ve hızlı bir şekilde absorbe edilirler.
Plazma doruk konsantrasyonuna 30 dakika 2 saat arasında ulaşır. Karaciğerde aktif
metaboliti olan dimetandiona dönüşür. Eliminasyon yarı ömrü 10-20 gün kadardır. İlaç
kesildikten sonra kandan temizlenmesi 30 güne kadar uzar (11).
Tedavi Dozu: Ağızdan günde 900-1800 mg dozunda verilir. Çocuklara günlük doz 2025 mg/kg’ dır. Bu dozlar günde 2-3 kez olarak verilir (28).
Yan Etkisi: En sık görülen yan etkileri sedasyon, uyuşukluk, fotofobi’ dir. Daha seyrek
olarakta ciltte döküntü, alerjik kemik iliği depresyonu, hepatite neden olabilir (11, 28).
Teratojenitesi: Bu ilaçlar gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
İlaç Etkileşimleri: Trimetadion metarbital gibi diğer bazı drogların demetilasyonunu
kompetitif olarak inhibe etmekle birlikte, az ilaç etkileşimi bildirilmiştir (4).
34
G) ANTİEPİLEPTİK BENZODİAZEPİNLER
Benzodiazepin grubu anksiyolitik ialçların çoğu antiepileptik etki gösterirler (14).
Antiepileptik olarak kullanılan benzodiazepinler; Diazepam, Klonazepam, Klobazam,
Lorazepam ve Klorazepat’tır (4, 28). En fazla tercih edilenlenler Klonazepam ve
Diazepam’ dır (28).
Etki Mekanizması: Benzodiazepinler GABA cevabını potansiyalize edip, nöronal
inhibisyonu güçlendirerek etki ederler. Klor kanal açıklığının süresini artırmak amacıyla
postsinaptik GABA reseptörlerinde spesifik bir bölgede etki ederler (9).
Tedavide Kullanımı: Klonazepam ve klorazepat kronik tedavide, diazepam ve
lorazepam ise status epileptikusun akut tedavisinde ilk tercih edilen ilaçlardandır.
Klonazepam nöbetin primer odağından yayılımını baskılar ve absans nöbetleri ve
myoklonik nöbetlerin tedavisinde etkilidir ama bu etkilerine tolerans gelişebilir.
Klorazepat diğer ilaçlarla kullanıldığında parsiyel nöbetlerin tedavisinde yararlıdır (14).
Diazepam bir epilepsi türü olmayan bebek ve küçük çocuklarda febril tutarıklarda en
etkili ilaçtır (28). Belirgin sedasyon yapmaları kullanımlarını sınırlar.
Farmakokinetik Özellikleri: Benzodiazepinler genelde iyi emilirler, yaygın dağılırlar
ve büyü oranda metabolize olup aktif metabolitler oluşturulurlar. Etkinin başlaması çok
hızlıdır. Yarı ömürleri 20-40 saattir (4).
Tedavi Dozu: Diazepam başlangıç dozu hem çocuklarda hem yetişkinlerde 5-10
mg/kg’ dır. İ.v. enjeksiyonunda dolaşım kollapsı ve solunum depresyonu riski vardır.
Risk enjeksiyonun hızı ile artar. Klonazepam ise tedavi başlangıcında güne 1.5 mg
dozunda iki kez verilir. Üç günde bir günlük doz 0.5-1 mg arttırılarak 20 mg’ a kadar
çıkartılabilir (28).
Yan Etkisi: Sedasyon, ataksi, sersemlik, kognitif bozulma, hiperaktivite, irritabilite,
saldirganlik, halüsinasyonlar, depresyon ve psikoz görülebilir (9). Acil durumlarda i.v.
yolla verildiklerinde solunum ve kardiyovasküler sistem depresyonu ortaya çıkabilir.
Klorazepat 9 yaşın altındaki çocuklara tavsiye edilmez (14).
35
İlaç Etkileşimleri: Klonazepam sedatif etkili olan AEİ’lerle aditif farmakokinetik
etkileşme gösterir. PHT, CBZ, PB ve primidon, klonazepamın serum konsantrasyonunu
düşürürler (28).
2.7.1.2. Yeni Antiepileptikler
Klasik AEİ’lerin hastaların %25-30’unda etkisiz kalması ve tolere edilemeyen yan
etkileri nedeniyle yeni AEİ’lere ihtiyaç duyulmuştur (9). Yeni antiepileptiklerin eskilere
göre genellikle daha az farmakokinetik etkileşimleri vardır (24). Dirençli epilepsilerde
ek tedavi olarak kullanılırlar (31). Etkinlik açısından yeni antiepileptiklerin standart
antiepileptiklere üstünlüğü gösterilmemiştir, ama daha az yan etkiye yol açmaları, daha
az ilaç etkileşimlerinin görülmesi ve daha az enzim indüksiyonu yapmaları nedeniyle
daha avantajlı görünmektedirler (26). Yeni ilaçların olumlu yanı, antikonvulsan
etkilerinin gelişmiş olmasından çok, daha kolay tolere edilebilme özelliklerinin
bulunmasıdır (37). Yeni AEİ’ler 5’e ayrılır;
A) Gabapentin
B) Pregabalin
C) Vigabatrin
D) Lamotrijin
E) Felbamat’tır.
A) GABAPENTİN (GBP)
Kan-beyin engelini geçmesini kolaylaştırmak için lipofilik siklohekzil halkası
bağlanmış bir GABA analoğudur.
Etki Mekanizması: GABA’nın analoğu olup etki mekanizması tam olarak
aydınlatılamamıştır (28). Nöron membranında henüz belirlenemeyen bir proteine
bağlanır. Çeşitli etki mekanizmaları vardır bunlar GABA salınımının artışı ve
muhtemelen sentezi ile bazı nöronal kalsiyum devrelerinin modülasyonudur (9).
Tedavide Kullanımı: Diğer ilaçlara yeterli yanıt vermeyen, sekonder olarak jeneralize
olan ya da olmayan kısmi epilepsiye karşı diğer ilaçlara yardımcı olarak kullanılırlar.
Epilepsiye karşı tek başına kullanılmazlar. Absansa karşı etkisizdirler. Ayrıca nöropatik
ağrı sendromlarında da kullanılırlar (28).
36
Farmakokinetik Özellikleri: Metabolize olmadan direkt idrarla atıldığı, enzim
indüksiyonu yapmadığı ve serum proteinlerine bağlanmadığı için güvenli bir ilaçtır
(32). Mide bağırsak kanalından %60’ a yakın bir oranda absorbe edilirler. Karaciğerde
metabolize edilmezler (28). Yarılanma ömrü 5-8 saat arasındadır. Lipit çözünürlüğü
yüksek olduğundan kan beyin bariyerini kolay aşar (9).
Tedavi Dozu: Günlük uygulama dozu 2000-4000 mg’dır (13).
Yan Etkisi: Güvenli bir ilaçtır. Kilo alımı, baş dönmesi, ataksi ve diplopi gibi yan
etkileri olabilir (13, 28). GBP dahil çeşitli AEİ uygulanan erişkin epilepsi hastalarında
bazı çalışmalarda, uzun vadeli GBP tedavisinin kalça ve omurga kemik kaybına neden
olabileceği gözlenmiştir (43).
Teratojenite: Teratojenite riski bilinmemektedir.
İlaç Etkileşimleri: İlaç etkileşimleri minimal düzeydedir (13). Absorbsiyonu antasit
ilaçlar tarafından azaltılabilir (28).
B) PREGABALİN
Yapısal ve kimyasal olarak gabapentin’e benzer.
Etki Mekanizması: Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır; fakat deneysel
modellerde voltaja bağlı kalsiyum kanallarının alfa 2 alt ünitesine yüksek afinite ile
bağlandığı gösterilmiştir (9).
Tedavide Kullanımı: GBP için belirtilen imndikasyonda ve onun gibi nöropatik ağrıda
kullanılırlar (28).
Farmakokinetik Özellikleri: Sindirim yolundan emilimi hızlıdır. Biyoyararlanıımı
%90 oranında gerçekleşir ve serum proteinlerine minimal bağlanırlar (42). Aktif
metaboliti yoktur. Vücutta metabolize edilmez ve alınan miktarın %95’i değişmeden
idrarla atılmaktadır.
Tedavi Dozu: Günde 900-2400 mg dozunda kullanılır (9).
Yan Etkisi: Sık yan tesir yapar. Bulantı, kusma, uyuşukluk, dikkatte ve hareket
kontrolünde bozulma, görme, cinsel işlev ve bellekte bozulma yapabilir. Daha az
37
olarakta depresyon, uykusuzluk, zayıflama, aritmi, kalp yetmezliği ve bilinç kaybı
yapabilir.
İlaç Etkileşimleri: Diğer ilaçlarla etkileşimi bildirilmemiştir; ancak antiasitler
emilimini %20 oranında azaltır (28).
C) VİGABATRİN
Yapıca GABA’ya benzeyen sentetik bir ilaçtır.
Etki Mekanizması: Vigabatrin GABA katabolizmasını engellemekte ve inhbitör
nörotransimitterlerin konsantrasyonlarını arttrmaktadır (45). Yapılan çalışmalarda deney
hayvanlarında SSS’ de GABA düzeyinde belirgin artış yaptığı gözlenmiştir (28).
Tedavide Kullanımı: İnfantıl spazmlarla seyreden ve süt çocukluğunun epileptik
sendromlarından biri olan West sendromunun tedavisinde vigabatrin ilk tercih edilecek
ilaçlardandır (32). Yapılan çalışmalarda vigabatrinin diğer antiepileptiklerle cevap
alamadıkları parsiyel epilepsilerde nöbet frekansını önemli derecede azalttığı
gözlenmiştir (45).
Farmakokinetik Özellikleri: Gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu iyidir. Plazma
proteinlerine bağlanmazlar. Kan-beyin engelini kolaylıkla geçerler. Eliminasyon
yarılanma ömrü 5-7 saattir. Karaciğerde metabolize edilmezler, değişmeden
böbreklerden itrah edilirler. Böbrek yetmezliğinde dozu ayarlanmalıdır (28, 11, 35).
Tedavi Dozu: Erişkinlerde başlangıçta günde 50 mg/kg dozunda ağızdan verilir. Doz
100 mg/kg’ a kadar arttırılabilir (28).
Yan Etkisi: En sık görülen yan etkisi görme alanı defekti yapmasıdır. Her üç hastadan
birinde görülebilir. Bu nedenle bu ilaçla tedavi olan hastaların görme alanlarının
dikkatle izlenmesi gerekmektedir. Diğer yan tesirleri sinirlilik, ataksi, baş ağrısı, psikoz,
duygulanımda dalgalanmalardır (11, 28, 32). Kilo almaya neden olabilir. Uzun süre
kullanımda antiepileptik etkilerine karşı hastaların %25’e varan kısmında kısmi tolerans
görülebilmektedir. Seyrek olarak granülositopeni yapabilir.
İlaç Etkileşimleri: Vigabatrin, PHT’in plazm konsantrasyonunu sıklıkla ve PB ile
pirimidonunkini bazen düşürür.
38
D) LAMOTRİJİN (LTG)
Feniltriazin türevidir. Folik asid antimetabolitidir; antiepileptik olarak başlangıçta bu
özelliğinden
dolayı
denenmiştir.
Fakat
antiepileptik
özelliğinin
bundan
kaynaklanmadığı anlaşılmıştır (28).
Etki Mekanizması: Voltaj bağımlı sodyum kanallarını inhibe ederek nöronal
eksitabiliteyi azaltır, böylece hızlı deşarj yapan nöronların membranını stabilize ederek
deşarjları durdurur. Ayrıca glutamat salınımını da inhibe eder (31).
Tedavide Kullanımı: Kısmı tutarrıklara, primer veya sekonder jeneralize olan tonikklonik tutarıklara ve myoklonik tutarıklara karşı tek başına veya diğer antiepileptiklerle
kombine olarak kullanılırlar (14, 28). LTG’nin en çok eklendiği ilaçlar CBZ’lerdir.
Yapılan çalışmalarla CBZ’nin başarısız olduğu olgularda denenmiştir. Çalışmalarda
dirençli epilepsi olgularında ek tedavi olarak LTG kullanımının güvenli olduğu
sonucuna varılmış (46). Sinir uçlarından glutamat salıverilmesini inhibe etmesine ilave
olarak serotonin ve dopmin gerialımını da azaltarak bunların sinaptik etkinliğini arttırır.
Yapılan çalışmalarda bipolar bozukluklarda Lityum kadara etkili olduğuda görülmüştür
(11).
Farmakokinetik Özellikleri: Oral yoldan biyoyararlanımı %100’dür (11, 28). İyi tolere
edildiği için klinik uygulamada tercih edilmektedir (38). Besinlerle birlikte alımı
absorbsiyonunu yavaşlatır. Plazma proteinlerine yaklaşık olarak %50 oranında bağlanır.
Karaciğerde glukronatla konjugasyonu suretiyle inaktive edilirler. Karaciğer enzimlerini
indüklemezler. Eliminasyon yarı ömrü 21-50 saat kadardır.
Tedavi Dozu: Tek başına kullanılacaksa eğer günlük olağan doz 100-200 mg’dır. 12
yaş altındaki çocuklarda monoterapi olarak kullanılmazlar. Diğer ilaçlarla konbine
olarak uygulandıklarında erişkinlerde ağızdan günde 50 mg ile 400 mg arasında değişen
dozlarda kullanılır. Çocuklarda ise günlük doz 5 mg/kg ile 15 mg/kg arasında değişir
(28).
Yan Etkisi: En sık görülen yan etkisi cilt döküntüsüdür. Steven-Johnson sendromuna
yol açabilecek kadar ciddi cilt döküntüsü yapabilir. Diğer yan etkiler olarak uykusuzluk,
39
panik ataklar, baş dönmesi, baş ağrısı, kusma,
nadir olarak çift görme ve ataksi
görülebilir. Çoklu ilaç kullanımında yan etkiler daha düşük dozlarda görülür (28, 31).
İlaç Etkileşimleri: LTG, CBZ’nin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunu
düşürebilir. PHT, PB veya primidon ve CBZ gibi diğer AEİ’ler LTG’ni inaktive eden
enzimleri indüklerler, eliminasyon yarı ömrünü düşürürler ve plazma düzeyini azaltırlar.
Valproat ise, LTG metabolizmasını kısmen inhibe eder (28). Östrojenle birlikte
kullanmında LTG düzeyleri azalır (38).
E) FELBAMAT
Kimyaca propandiol dikarbamat türevidir, yapıca dikarbamat türevi hipnosedatif olan
meprobamat’a benzer. Ancak yan tesir profili olarak hipnosedatiflere değil, SSS
stimülanlarına benzer (28).
Etki Mekanizması: Antiepileptik etkisinin glutamerjik NMDA reseptörleri ile nöron
membranlarında yer alan Ca+2 ve Na+ kanallarını inhibe ederek oluşturduğu
düşünülmektedir (11).
Tedavide Kullanımı: Eski antiepileptiklere göre daha geniş bir etki alanına sahiptir.
Fakat aplastik anemi ve kalp yetmezliği oluşturma riskinden dolayı dirençli
epilepislerde kullanılmak için ayrılmışlardır (11, 14). Parsiyel nöbetlere ve sekonder
olarak jeneralize olan tonik-klonik nöbetlere karşı kullanılır. Ayrıca çocuklarda görülen
Lennox Gastaut sendromuna karşıda etkilidir (11, 28).
Farmakokinetik Özellikleri: Mide-bağırsak kanalından iyi absorbe edilirler.
Eliminasyon yarı ömrü 14-21 saattir (11).
Tedavi Dozu: Ağızdan günde 15-45 mg/kg dozunda verilir. Günlük doz genellikle 3
kez bölünerek verilir (28).
Yan Etkisi: En sık görülen yan etkiler; bulantı, iştah kesilmesi, diyare, baş dönmesi,
irritabilete ve uykusuzluktur. Aplastik anemi ve hepatite neden olabilir. Bu nedenle
Lennox Gastaut sendromu dışındaki çocuklarda kullanılmaması gerekir (11, 28).
Hepatotoksisite ve aplastik anemi gibi ciddi yan etkilerinin olması bu ilacın kullanımını
sınırlar (38).
40
İlaç Etkileşimleri: CBZ, PHT gibi enzim indiktörleri felbmatın düzeyini düşürür,
eritromisin ise arttırır. Felbamat, varfarinin antikoagülan etkinliğini arttırır (14, 28).
2.7.1.3. Diğer Antiepileptikler
Bu gruptaki ilaçlar 6 gruba ayrılır;
A) Topiramat
B) Tiagabin
C) Levetirasetam
D) Pirasetam
E) Asetazolamid
F) Zonisamid’dir.
A) TOPİRAMAT (TPM)
Antiepileptik profili PHT ve CBZ’e benzeyen yeni jenerasyon ilaçlardan birisidir.
Topiramat zayıf bir karbonik anhidraz inhibitörüdür (9).
Etki Mekanizması: Topiramat (TPM) serebellar granül hücrelerinde voltaj kapılı Na+1
akımını azaltır ve PHT’e benzer bir davranışla etki eder. Ek olarak, TPM hiperpolarizan
K+1 akımlarını aktive eder, postsinaptik GABA reseptör akımlarını arttırır ve ayrıca
glutamat reseptörünün aktivasyonunu sınırlar (16).
Tedavide Kullanımı: Birkaç yeni AEİ’den birisi olan TPM hem deneysel hem klinik
çalışmalarda geniş spektrumlu antiepileptik aktiviteye ve nöroprotektif etkiye sahip
olduğu bildirilen bir bileşiktir. TPM’ın basit veya kompleks parsiyal nöbetlere ve
jeneralize tonik-klonik nöbetlere karşı hem çocuklarda hem erişkinlerde etkili olduğu
bildirilmiştir. Ayrıca epilepsi hastalarında kullanılmasının yanı sıra, migrende, bipolar
hastalıkların tedavisinde, hipoglisemik ajan olarak ve hatta alkol bağımlı bireylerde
alkolü bırakma amaçlı kullanıldığı bildirilmektedir.
Farmakokinetik Özellikleri: Gıdalardan bağımsız olarak hızlıca ve hemen hemen
tamamı absorbe edilir.
Tek dozdan yaklaşık 2 saat sonra zirve plazma
konsantrasyonlarına erişilir. Emilimi dozla doğrusal orantılıdır. Dolayısıyla doz arttıkça
41
plazma yoğunluğu da artar.
Çoğunlukla değişikliğe uğramamış şekilde TPM ve
metabolitleri idrarla atılmaktadır. TPM’nin aktif metaboliti bulunmamaktadır. Plazma
proteinlerine düşük oranda (%9-17) bağlanması nedeniyle diğer ilaçlarla etkileşme
olasılığının az olduğu bildirilmektedir. Plazma ortalama yarılanma ömrü 19-23 saattir
(47).
Tedavi Dozu: Tek başına başlangıçta geceleri 25 mg verilir, sonra günlük doz 25-50
mg’lık basamaklarla 1-2 haftada 400 mg olana kadar arttırılabilir (28).
Yan Etkisi: TPM en sık görülen yan etkileri baş dönmesi, konuşma problemleri, motor
yavaşlama, görme bozuklukları, kilo kaybı, yorgunluk, sinirlilik, konsantrasyon
güçlüğü, anoreksi ve depresif belirtilerdir (47, 48). Ancak TPM hafif ve orta düzeydeki
yan etkileri iyi tolere edilmekte ve dozun yavaş yavaş artırılmasıyla bu yan etkiler
azaltılmaktadır (47).
Teratojenite: TPM hayvanlarda teratojenik etki göstermiştir ve hamilelik süresince
kaçınılmalıdır (14).
İlaç Etkileşimleri: TPM, PHT plazma konsantrasyonunu bazen yükseltir (28). PHT ve
CBZ gibi ilaç metabolizmasını indükleyenler, TPM serum konsantrasyonlarını yaklaşık
%50 oranında düşürürler. TPM, oral kontraseptif ilaçlardan olan etinil östradiolün
konsantrasyonunu düşürürler. Bu yüzden, bu ilaçları birlikte kullananlar etinil
östradiolün miktarını arttırmalıdırlar (14).
B) TİAGABİN (TGB)
Tiagabin bir nipekotik asit türevidir.
Etki Mekanizması: Antiepileptik etkisini glia ve nöronlarda GABA geri alınımını
inhibe ederek gösterir. Beyinde sinaptik GABA düzeylerinde artışla sonuçlanır (9).
Tedavide Kullanımı: Parsiyel, sekonder jeneralize nöbetlerde yardımcı tedavi olarak
kullanılmaktadır (31).
Farmakokinetik Özellikleri Ağız yolundan alındıktan sonra sindirim kanalından iyi
emilir ve 30-90 dakika sonra plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır. %95 oranında
plazma proteinlerine bağlanır. Karaciğerde yüksek oranda mikrozomal oksidasyon
42
sistemiyle başlıca CYP3A izoformu tarafından metabolize edilir. TGB hepatik
mikrozomal enzim inhibisyonu veya indüklemesi yapmaz. Atılımını büyük kısmı safra
yoluyla bir kısmıda idrarla olur (9, 14).
Tedavi Dozu: Başlangıçta düşük dozda verilir ve doz giderek arttırılır. Enzim
indükleyen ialçlarla verildiğinde idame dozu günde 30-45 mg, enzim indüklemeyen
ilaçlarla 15-30 mg’ dır (28).
Yan Etkisi: Beceri isteyen işlerin yapılması (araba sürme v.b.) sırasında kullanımı
risklidir (28). En sık görülen yan etkileri baş dönmesi, tremor, sedasyondur (11, 16).
İlaç Etkileşimleri: PB, PHT ve CBZ gibi karaciğer enzimlerini indükleyen ilaçlarla
eşzamanlı verildiğinde TGB’in yarı ömrü kısalır (16).
C) LEVETİRASETAM
Pirasetamın etil analoğunun S-enantiomeridir (9).
Etki Mekanizması: Antikonvulzan aktivitesinin mekanizması bilinmemektedir (14,
16). Voltaj kapılı Na kanalları ile GABA veya glutamat aracılı bir etkisinin olduğuna
dair bir kanıt yoktur (16).
Tedavide Kullanımı: Dirençli parsiyel epilepsilerin ek tedavisi için kullanılmaktadır
(14).
Farmakokinetik Özellikleri: Oral yolla verildikten sonra hızla ve tama aykın emilir ve
plazma proteinlerine bağlanmazlar. İlacın %95’ i ve inaktif olan metaboliti idrarla atılır
(16).
Tedavi Dozu: Günde 1 g’ la başlanıp doz, 2-4 haftada bir 1 g’lık basamaklarla
arttırılarak 3 g’a kadar yükseltilebilir (28).
Yan Etkisi: Yan tesirleri genelde ciddi değildir. Yorgunluk hissi, sinirlilik, baş dönmesi
gibi ciddi olmayan etkiler gözlenebilir (14, 28).
İlaç Etkileşimleri: CYP izoformlarını ya da gulukronidasyon enzimlerini ne indükler
ne de substratıdır. Böylelikle diğer nöbet engelleyici ilaçlarla, oral kontraseptiflerle ya
da antikoagülnlarla bilinen etkileşimi yoktur (16).
43
D) PİRASETAM
Etki Mekanizması: Levetirasetam Pirasetam’ın etil analoğunun bir enantiomeridir.
Onun gibi bu ilacında farmakolojik etki şekli belirlenememiştir (48).
Tedavide Kullanımı: Kortikal myoklonsun tedavisinde kullanılır (28).
Farmakokinetik Özellikleri: Farmokokinetik özellikleriyle ilşkili bilgiler kısıtlıdır
(11).
Tedavi Dozu: Günde 7.2 g dozzunda ağızdan kullanılır, doz 3-4 haftada bir 4.8 g’lık
artışlarla günde 20 g’a çıkartılabilir.
Yan Etkisi: Uyuklama ve ataksi görülür.
E) ASETAZOLAMİD
Etki Mekanizması: Karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek diüretik etki gösteren bir
ilaçtır. Asidoz yapması ve ekstrasellüler sıvıda sodyum ve potasyum düzeylerini
düşürmesi ile antiepileptik aktivite arasında ilişki olabileceği düşünülmektedir (11).
Tedavide Kullanımı: Absans tipi epilepside ve kompleks parsiyel nöbet türlerinde AEİ
‘lere yardımcı olarak tedaviye eklenirler (11, 28). Ayrıca kadınarda menstrüasyonla
ilişkili gösterilen epilepsi nöbetlerinde ek ilaç olarak yararlanılabilir (28).
Farmakokinetik Özellikleri: Gastrointestinal sistemde iyi absorbe olur. Doruk plazma
seviyesine alındıktan sonra 2-3 saat içerisinde ulaşırlar. Plazma proteinlerine % 90
oranında bağlanırlar. Karaciğerde metabolize edilmezler. Değişmemiş olarak idrar
yoluyla vücuttan atılırlar.
Tedavi Dozu:
Epilepsi tedavisinde 0.25-1 g/kg gün dozlarında bölünmüş olarak
kullanılırlar. Çocuklarda günlük doz 8-30 mg/kg arasındadır (11).
Yan Etkisi: Ortalama dozlarda sınırlı süre için kullanıldığında yan etkileri
minumumdur (16). Kullananların %10’ nunda uyuşukluk, iştah kaybı, konfüzyon gibi
yan etkiler görülebilir (11).
44
F) ZONİSAMİD (ZNS)
Yeni geliştirilmiş sülfonamid türevi bir antiepileptiktir (9).
Etki Mekanizması: Etki mekanizması voltaja bağlı Na+ kanallarını ve T-tipi kalsiyum
kanallarını bloke etmesi, eksitatör nörotransmitter salınımını ve karbonik anhidraz
enzimini inhibe etmesi şeklindedir (38, 48).
Tedavide Kullanımı: 2000 yılında Food and Drug Administration (Gıda ve İlaç
Dairesi) tarafından 16 yaş üzeri parsiyel epilepsilerde ek ilaç olarak önerilmiştir.
Dirençli parsiyel epilepsiler, tonik-klonik, tonik, klonik, atipik absans dahil birçok
jeneralize epilepsilerde, infantil spazmda, myoklonik epilepsilerde kullanılmaktadır.
Farmakokinetik Özellikleri: Vücuttaki dağılımı iyidir, oral yolla verildikten sonra
tama yakın emilir, yarı ömrü uzundur ve %40 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar.
P450 enzim sistemi aracılığı ile metabolize edilir (48). Oral dozun yaklaşık %85’i
metabolize olmamış şekliyle, diğer kısmı da CYP3A4 metabolizmasının ürünü olarak
idrarla atılır (16).
Tedavi Dozu: Günlük 400-600 mg olarak kullanılması önerilir (28).
Yan Etkisi: En sık yan etkileri uyuklama, konfüzyon, Stevens Johnson, terleme azlığı,
hipertermi, ataksi ve kilo kaybı’dır (28, 38). Çocuklarda oligohidroz bildirilmiştir, bu
yüzden yaz aylarında vücut sıcaklıkları sürekli takip edilmelidir (14). Tedavi sırasında
kişilerin yaklaşık %1’inde karbonik anhidrazı baskılaması ile ilişkili olabilecek böbrek
taşı oluşumu gözlenmiştir (28, 38).
İlaç Etkileşimleri: PB, PHT ve CBZ, ZNS plazma konsantrasyon-doz oranını azaltır
buna karşın LTG bu oranı arttırır. Ama tam ters olarak ZNS’nin nöbeti ortadan
kaldırmak için kullanılan diğer ilaçların plazma konsantrasyonları üzerinde çok az etkisi
vardır (16).
2.7.2. Cerrahi Tedavi
Günümüzde kullanılmakta olan AEİ’lerle hastaların ancak % 70-80 kadarında
nöbetlerin kesilebildiği veya kontrol altına alınabildiği belirtilmektedir (49). Dirençli
epilepsi, hastanın nöbet tipine uygun ilaçları yeterli süre ve dozda kullanmasına rağmen
45
nöbetlerin sürmesi olarak tanımlanır (50). Epilepsili hastalarda dirençli epilepsi gelişimi
ile ilişkili olabilecek faktörler; erkek cinsiyet, nöbetlerin erken yaşta başlaması, nöbet
başlangıcının bir yaşından önce olması, hastalık süresinin uzun olması, tedavi öncesi
veya hastalık süresince nöbet sayı veya sıklığının yüksek olması, tedavi öncesi veya
zeka geriliği ve motor kaybı olması, EEG’de zemin aktivitesi bozukluğu veya
fokal/jeneralize epileptik aktivite varlığıdır (50). Epilepsinin farmakolojik tedaviyle
kontrol edilemediği durumlarda cerrahi tedavi bir alternatif olarak seçilir (51). Dirençli
nöbetleri olan bu hastaların yaklaşık %62-96’ sında uygun yöntem seçilerek cerrahi
tedavi ile başarılı sonuçlar elde edildiği bildirilmektedir (54).
Epilepsi cerrahisinde operatif uygulamaya en uygun vakalar, çıkartılabilir bir bölgede
lokalize epileptojenik olan vakalardır (51). Erişkinlerde karşılaşılan dirençli epilepsi
olgularının yarıdan fazlasını temporal lob epilepsileri oluşturmaktadır. Bu nedenle
epilepsi cerrahisi gören olguların %66’sını anterior temporal lobektomi oluşturmaktadır
(49, 52). Cerrahi tedavinin başarısının, nöbet başlangıç alanının kesin şekilde lokalize
edilmesine ve nöbet oluşumu ile ilişkili altta yatan anormalliklerin saptanmasına bağlı
olduğu belirtilmektedir (53).
Epilepsi cerrahisi uygulanmış hastaların ameliyat sonrasında nöropsikiyatrik açıdan
izlenmelerine devam edildiği ve hastada nöbetler tam kesilmiş olsa bile, başlanmış ilaç
tedavisine bir yıl süreyle devam edildiği bildirilmektedir. Bu uygulama sonunda
nöbetler tekrar başlamazsa, doz azaltılarak antiepileptik tedavinin 2-3 yıl daha devam
edilmesinin uygun görüldüğü ifade edilmektedir (49).
46
3. SONUÇ
Epilepsi hastalığı beyin ile ilişkili farklı sendromların birlikte ortaya çıkması ile
karakterize olan ve en sık rastlanan nörolojik hastalıklardandır (7). Epilepsinin
etyolojisinde genetik, korteks malformasyonları, akut beyin travması, metabolik
anormallikler ve nörodejeneratif hastalıklar, MSS hastalıkları gibi sebepler yer
almaktadır (5, 10). Ancak hastaların yaklaşık % 50’sinde nöbetlere neden olabilecek
herhangi bir nörolojik bir bozukluğun saptanmadığı belirtilmiştir (2). Hastalarn bir
çoğunda genetik yatkınlık söz konusu olduğu ifade edilmektedir (55).
Epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Tüm
epilepsi nöbetlerinde aynı mekanizma olmasa bile hepsinde artmış nöronal
uyarılabilirlik mevcuttur (10).
Epilepside ilaç tedavisi epilepsiye yol açan nedenin ortadan kaldırılmasından çok,
nöbetlerin kontrolü ve nöbetlerin baskılanması şeklindedir (26). Antiepileptik tedavi
başlanırken, monoterapi ile başlanıp yeterli gelmediği zamanda ek ilaçlarla kombine
tedavi şekilleri uygulanmaktadır (11). Epilepsinin ilaçla kontrol edilemediği durumlarda
cerrahi tedavi bir alternatif olarak seçilebilir (51). İlaçların etkili oldukları nöbet tipleri
ve yan etkileri Tablo 3 ve Tablo 4’ de özet olarak verilmiştir
Sonuç olarak; Epilepsi’nin tedavisi hastalık süresince görülen semptomlara yöneliktir.
Günümüzde kullanılmakta olan ilaçlar ile semptomların çoğunun giderilmesinde
başarılı sonuçlar alınmaktadır. Her geçen gün bu konuyla ilgili yapılan çalışmaların
artmasıyla hem hastalığın seyri ile ilgili yeni bilgiler edinilmekte hem de tedaviye yeni
ilaçlar girmektedir. Bu sayede fizyolojik rahatsızlıkların yanı sıra psikososyal yaşantıyı
da olumsuz yönde etkileyen nöbetlerin etkisi azaltılmış olmaktadır.
47
Tablo 3: Antiepileptiklerin etkili oldukları nöbet tipleri (24).
İlaç
Karbamazepin
Etosüksimid
Felbamat
Gabapentin
Lamotrijin
Levetirasetam
Okskarbazepin
Fenobarbital
Fenitoin
Primidon
Tiagabin
Valproat
Zonisamid
Vigabatrin
Pregabalin
Fokal
Sekonder
Jeneralize
Tonikklonik
Absans
Myokloni
+
+
+
-
-
0
0
0
+
0
+
+
+?
+?
?+
+
+
+?
0
?-
+
+
+
+
+/-
+
+
+?
+?
+?
+
+
+
-
-
+
+
+
0
+?
+
+
+
-
-
+
+
+
0
+?
+
+
?
?
?
+
+
+
+
+
+
+
+?
+?
+?
+
+
+
-
-
+
+
?
?
?
48
Tablo 4. Standart AEİ’lerin yan etki profilleri (56)
İlaç
Yan Etkiler
Karbamazepin
Diplopi, nistagmus, bulanık görme, ataksi, baş dönmesi, uyku hali
Etosüksimid
Bulantı, kusma, gastrik yakınmalar, uyku hali, ataksi
Fenobarbital
Pirimidon
Fenitoin
Valproat
Uyku hali, sarhoşvari konuşma, nistagmus, konfüzyon, sonolns,
ataksi, respirtuar depresyon, koma, hipotansiyon
Akut olarak sedasyon ve baş dönmesi sonrasında
PB’e benzeri
bulgular
Vertigo, ataksi, sarhoşvari konuşma, nistagmus, diplopi,koma
Sedasyon,
gastrik
bulgular,
kilo
trobositopeni, platelet disfonksiyonu
alma,
ishal,
treor,
ataksi,
49
4. KAYNAKLAR
1.
Elçioğlu Ö. Geçmişte Günümüzde Epilepsi, Yüksek Lisans Tezi, Uludağ
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Bursa 1987
2.
Çelik S. İdiopatik Jeneralize Epilepsili Hastalarda Talamik Volumetri ve Mr
Spektroskopik İncelemeler, Uzmanlık Tezi, Bakırköy Prof.Dr. Mazhar Osman
Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul 2008
3.
Seğmen H. İdyopatik Jeneralize Epilepsilerde Genetiğin Yeri ve Scn1a Geninde
d188v Mutasyonu, Uzmanlık Tezi, Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi
Nöroloji Kliniği, İstanbul 2005
4.
Porter J, Meldrum B. Antiepileptik İlaçlar, In: Temel ve Klinik Farmakoloji (cilt
1), Bertram G. Katzung, MD, PhD (edt), Barı Kitabevi, 1995; 483-509
5.
Erten E. Edirne İli Merkez İlk Öğretim Okulu Çocuklarında Epilepsi
Epidemiyolojik Özellikleri ve Prevalansı, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi 2005
6.
Alpman A. Dirençli Epilepsi Olgularında Mdr1 Gen Polimorfizmlerinin
Araştırılması, Doktora Tezi, Ege Üniversitesi, İzmir 2007
7.
Özemekçi S, Apaydın H. Nöroloji, İstanbul, 1995; 202-219
8.
Das N, Dhanawat M, Shrivastava S. An Overview on Antiepileptic Drugs, Drug
Discoveries-Therapeutics 2012; 6(4): 178-193
9.
Kesim Ö. Monoterapi ile Tedavi Edilen Epilepsi Hastalarında Troid
Fonksiyonularının İncelenmesi, Uzmanlık Tezi, Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Nöroloji Kliniği, İstanbul 2009
10. Bambal G, Çakıl D, Ekici F Epilepsi Oluşum Mekanizmaları, Konuralp Tıp Derg.
2011; 3(3): 42-45
11. Uzbay T. NöropsiofarmakoloiRasyonel İlaç Kullanımı, Medikal Yayıncılık,
İstanbul 2007
12. Baykan B, Bebek N, Gürses C. Epilepsi, 2010
13. Öz O. Epilepsi Hastalarında Asimetrik Dimetil Arjinin Düzeylerinden ve
Homosistein Yolağının Karbamazepin ve Valproik Asit Tedavisi Öncesi ve
50
Sonrası İncelenmesi, Uzmanlık tezi, Gülhane Askeri Tıp Akademisi Askeri Tıp
Fakültesi, Ankara 2007
14. Howland RD, Mycek MJ. Epilepsi Tedavisinde Kullanılan İlaçlar, In: Lippincott’
s IIIusttrated Reviews Farmakoloji (3. Baskı), 2006
15. Karaağaç N, Naz S. Epilepsiler, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi
Etkinlikleri, Nörolog Olmayanlar İçin Nöroloji Sempozyum Dizisi No: 42, 2005;
159-175
16. Namara JO. Epilepsilerde İlaç Tedavisi, In: Goodman-Gilman Tedavinin
Farmakolojik Temeli, Brunton L, Lazo J, Parker K. (edt.), İstanbul 2009
17. Nacar T. Penisilin Modeli Deneysel Epilepside Farklı Antikonvulsan Ajanların
Etkileri Elektrofizyolojik Bir Çalışma, Doktora Tezi, Ondokuz Mayıs Üniversitesi
Saglık bilimleri Enstitüsü, Samsun 2008
18. Şenol M, Gün M, Toğrol M. Epilepsi Hastalarında Antiepileptik İlaç Tedavisine
Uyumu Etkileyen Etmenler, Düzce Tıp Fakültesi Dergisi 2009; 11(1): 21-31
19. Göksan B. Epilepside Tanı Yöntemleri, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp
Eğitimi Etkinlikleri Epilepsilerde Tanı ve Tedavi Sempozyumu, İstanbul 1998;
39-50
20. Kurthan M. Nöbet Tanısı Koyma ve Nöbet Epilepi Sınıflamasında Kısa Süreli
Video-EEG Monitorizasyonun Yeri, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Uzmanlık Tezi, Adana 2009
21. Gün
İ.
Epilepsi
Hastalarında
Antiepileptik
İlaçTedavisine
Uyumun
Değerlendirilmesi, Gülhane Askeri Tıp Akademisi, 2006
22. Erbey f. Kompleks Parsiyel Epilepsili Hastalarda Klinik ve Psikososyal Prognoz,
Uzmanlık Tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2005
23. Yiş U. Yeni İdiyopatik Epilepsi Tanısı Alan ve İdiyopatik Epilepsi Nedeni ile
Valproik Asit Tedavisi Kullanan Hastalarda Eritrositlerde Lipid Peroksidasyonu
ve Antioksidan Enzim Düzeylerinin Belirlenmesi, Uzmanlık Tezi, Dokuz Eylül
Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir 2008
24. Baykan B, Yavuz E. Epilepsi Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar, Klinik Gelişim
drg. 2010; 23: 39-44
51
25. Küçük
S.
Epilepsili
Hastalarda
İnteriktal
Kardiyovasküler
Otonomik
Fonksiyonların Degerlendirilmesi, Tıpta Uzmanlık Tezi, Erciyes Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Kayseri 2006
26. Demir O. Epilepsi Hastalarında Fenitoin ve Okskarbazepin Kullanımının Vitamin
D Düzeyi ile Kemik Yapım Yıkım Döngüsü Üzerine Etkisi, Uzmanlık Tezi,
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Samsun 2007
27. Yuan G, GAO D, Lın J. Treatment of Recurrent Epileptic Seizures in Patients
With Neurological Disorders, Experımental and Therapeutıc Medicine 2013; 5:
267-270
28. Kayaalp SO. Dalkara T. Antiepileptik İlaçlar, In: Rasyonel Tedavi Yönünden
Tıbbi Farmakoloji (12. Baskı), Cilt: 2, Kayaalp SO. (edt), Ankara, 2009; 884-901
29. WEB_1. Antiepileptik İlaçlar yunus.hacettepe.edu.tr Erişim Tarihi: 15.03.2013
30. Bakırcı A. Lamotrigin’ in Kafein Pentilentetrazol ve Glutamat ile Oluşturulan
Epilepsi Modellerinde Fenitoin, FenobarbitalKlonazepam ile Karşılaştırılmalı
Çalışması, Uzmanlık Tezi, Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erzurum 2002
31. Aksoy
A.
Epilepsili
Çocuk
Hastalarda
Antiepileptik
İlaçların
Kemik
Parametrelerine ve Leptin Düzeylerine Etkilerinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık
Tezi, Trabzon 2009
32. Aslan E. Antiepileptiklerin Hemostaz Üzerine Etkileri, Uzmanlık Tezi,
Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2009
33. Saltık S, Ergüven M, Dursun F. Epilepsili Çocuklarda Valproik Asit ve
Karbamazepin Tedavisinin Serum Lipid Profili Üzerine Etkisi, Epilepsi 2005;
11(1): 16-2
34. Değirmenci Y, Yılmaz Y,
Örs C. Okskarbazepin Kullanımına Bağlı Ağır
Hiponatremi Olgusu, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Epilepsi
2011; 17 (2): 58-60
35. Tolman J, Faulkner M. Treatment Options for Refractory and Difficult Treat
Seizures: Focus on Vigabatrin, Therapeutics and Clinical Risk Management 2011;
7: 367–375
36. Krasowski M. Therapeutic Drug Monitoring of the Newer Anti-Epilepsy
Medications, Pharmaceuticals, 2010; 11; 3(6): 1909–1935
52
37. Polat F, Güllüoğlu H, Araç N. Karbamazepin ve Okskarbazepin Tedavisi ile
İlişkili Hiponatremi, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Epilepsi 2010; 16(2): 107112
38. Philip N Patsalos P, Besag F. New developments in the treatment of partial-onset
epilepsy, Neuropsychiatric Disease and Treatment 2012; 8: 455–464
39. Sezer T. Epilepsili Çocuklarda Karbamazepin ve Okskarbazepin Tedavisinin
Vitamin B12,
Folik Asit ve Homosistein Üzerine Etkisinin Araştırılması,
Uzmanlık Tezi, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 2008
40. İncecik F, Sangün Ö, Melek İ. Epilepsi HastalarındaValproik Asid Kullanımının
Serum Proteinleri ve İmmunglobulinleri Üzerine Etkisi, Erciyes Tıp Dergisi 2007;
29 (3): 210-14
41. Güveli B. Antiepileptik İlaç Kullanan Epilepsisi Olan Annelerden Doğan
Çocukların Elektrofizyolojik Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul
Üniversitesi, İstanbul 2006
42. Gaur S, Agnihotri R. Phenobarbital İnduced Stevens–Johnson Syndrome in a
Child, Indian J Pharmacol, 2012; 44(4): 531–532
43. Bora İ, Taşkapılıoğlu Ö. Epilepsi Tedavisinde Yeni Yönelimler, Epilepsi 2003;
9(2): 91-102
44. Meier C, Kraenzlin M. Antiepileptics and Bone Health Ther Adv Musculoskel
Dis, 2011; 235-243
45. Bozdemir H, Koç F, Bıçakçı Ş, Sarıca Y. Parsiyel Eplepsilerde Vigabatrin ve
Lamotrigin’ in Etkinliği, Çukurova Üniversitesi, Epilepsi 1997; 3(1-3): 27-31
46. Gökyiğit A, Kurt B, Karaağaç N. Tedaviye Dirençli Epilepside Ek Tedavi Olarak
Uygulana Lamotrigin ile Üç Aylık, Çok Merkezli Etkinlik ve Güvenilirlik
Çalışması Epilepsi 1997; 3(1-3): 21-26
47. Aksonat F. Antiepileptikler ve Yeni Bir Antiepileptik Olan Topiramatın Epilepsi
Tedavisindeki Yeri ve Önemi, Kafkas Üniversitesi Vet. Fak. Derg. 2009; (6): 987992
48. Sönmez M. Epilepsi Tedavisinde İlaç Seçimi; Yeni Antikonvülsan İlaçlar,
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Trabzon
49. Ekazan E. İlaca Dirençli Epilepislerin Cerrahi Tedavisi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
Epilepsi 1996; (2): 46-50
53
50. Şener U, Zorlu Y, Önal N. Epilepsili Hastalarda İlaca Direnç ve Antiepileptik İlaç
Tedavisine Yanıtı Etkileyen Faktörler, Epilepsi 2004; 10(3): 143-148
51. Erdem A, Avman N, Karan O. Epilepside Cerrahi Tedavi, Ankara Üniversitesi,
Türk Nöroşirürji Dergisi Cilt: 1, Sayı: 1, Ocak 1989
52. Garcia C. Depression in Temporal Lobe Epilepsy: A Review of Prevalence,
Clinical Features, and Management Considerations, Epilepsy Research and
Treatment Volume, Article ID 809843,2012; 12
53. Kınay D. Epilepsi Cerrahi Uygulamalarında Nörogörüntüleme, Bakırköy Prof. Dr.
Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Epilepsi
2012; 18(Ek 1): 18-29
54. Çapraz İ. Temporal Lob Epilepsisinde Cerrahi Tedavi Öncesi ve Sonrası
Depresyon Anksiyete ve Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi,
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara 2006
55.
Kearney J. Advances in Epilepsy Genetics and Genomics, Epilepsy Currents,
Vol. 12, No. 4 (July/August) 2012
56. Karagöz T. Yetişkinlerde Epilepsinin Tıbbi Tedavisi, Düzce Tıp Fakültesi Dergisi
2002; 4 (3): 30-34
54
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı: Sümeyra DOĞDU
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 18 Haziran 1989, KONYA
Tel: 05079973370
E-mail: dogdu123@hotmail.com
Yazışma Adresi: Ankara Yolu Üzeri, Karayolları Loj. No:402 Selçuklu/KONYA
EĞİTİM
Derece
Kurum
Mezuniyet Tarihi
Lisans
EÜ Eczacılık Fakültesi, Eczacılık
2013
Lise
Meram Anadolu Lisesi, KONYA
2007