mesane tümörlü hastalarda bcg aşı skarı ve ppd yanıtlarının tüm

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Dr. Lütfi Kırdar Kartal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2. Üroloji Kliniği
Klinik Şefi: Prof. Dr. Selami ALBAYRAK
MESANE TÜMÖRLÜ HASTALARDA İMMÜN SİSTEMİN
DEĞERLENDİRİLMESİ VE DİĞER ÜROLOJİK
TÜMÖRLERLE KARŞILAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
DR.ERKAN HİRİK
İSTANBUL 2006
1
ÖNSÖZ
Üroloji eğitimimde büyük emekleri geçen, cerrahi sanatının inceliklerini
cömertçe sunup, bilgi ve tecrübelerini hiçbir zaman esirgemeyen, yalnız Üroloji
konusunda değil hayata dair kendisinden çok şey öğrendiğim hocam sayın Prof. Dr.
Selami ALBAYRAK’ a minnet ve şükranlarımı sunarım.
Eğitimim boyunca sabrını ve zamanını esirgemeyen sayın Dr.Cemal Göktaş,
Dr.Önder Cangüven, Dr.Cihangir Çetinel ve Dr.Y.Özlem İlbey’e destekleri ve yardımları
için sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
Bu çalışmanın önemli bir bölümünü oluşturan akım sitometrisi konusunda
desteklerinden dolayı, sayın Prof Dr.Ahmet Öztürk, Dr.Özkan Sayan ve GATA Çamlıca
Hematoloji Laboratuarı çalışanlarına sonsuz teşekürlerimi sunarım. Ayrıca bu çalışmanın
planlanması konusundaki yardımlarından dolayı sayın Dr.Aydın Özgül ve çalışma öncesi ve
sonrası görüşleri ile bana destek olan sayın Dr.Serdar Özer’ e teşekkürlerimi borç bilirim.
Ayrıca tüm asistan arkadaşlarıma ve klinik personeline yardım ve hizmetleri için
teşekkür ederim.
Ve bu günlere gelmemdeki en önemli etken ailem ve özverisi için sevgili eşime
teşekkürlerimi sunarım.
2
1-GİRİŞ
1
2-GENEL BİLGİLER
3
3-HASTALAR VE YÖNTEM
32
4-SONUÇLAR
35
5-TARTIŞMA
41
6-ÖZET
48
7-KAYNAKLAR
49
3
1-GİRİŞ
Tümör oluşumu ile immün sistem fonksiyonları arasında kuvvetli bir ilişkinin
olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur(10,11,12,18,19,20). Son yıllarda bu ilişkiyi
tüm açıklığıyla ortaya koymaya çalışan klinik ve laboratuar araştırmaların sayıca
arttığı görülmektedir. Tümör immünolojisinde yeterli ve tam işlev gören bir immün
sistem, genel anlamda iyi bir prognostik faktör olarak kabul edilebilir. Özellikle
mesane kanserli olgularda 1970’lerde uygulanmaya başlanan intravezikal BCG
tedavisinden
sonra,
bu
çalışmalar
yoğunlaşmıştır.
İntravezikal
uygulanan
immünoterapi ile hücresel immün sistem aracılığıyla, lokal immün yanıtın
tetiklenmesi amaçlanmaktadır.
Tanı anında mesane tümörlerinin çoğu düşük grade ve invazyon yapmayan
tümörlerdir. Bu tümörlerin hangisinin progresyon göstereceği ise net olarak
öngörülememektedir. Yapılan çalışmalar progresyon ve rekürrensi öngörmede
immünolojik parametrelerin bir prediktif değer olarak önem taşıyabileceğini
göstermiştir.
Bu çalışmada mesane tümörü ve diğer ürolojik tümörlere sahip hastalarada
BCG aşı skarı, PPD yanıtları değerlendirilmiştir. Periferik lenfosit alt grupları
incelenerek mesane tümör evresi ile arasındaki ilişki araştırılmıştır. Ayrıca bu
hastalarda akım sitometri ile periferik kanda lenfosit alt grupları ayrılarak, mesane
tümörü ve diğer ürolojik tümörlerde immünolojik sapmaların periferik kan lenfosit
alt gruplarına yansıması incelenmiştir.
Bu çalışmada amaç; mesane tümörlü hastalarda immün sistemi değerlendirmek
ve diğer ürolojik tümörler ile karşılaştırmaktır. Bu çalışma sonuçları mesane tümörü
ile immün sistem arasındaki ilişkiyi ortaya koyması bakımından önemlidir. Ancak
immün sistemi sorgulayan parametrelerin seçiminde, yeni çalışmalara ihtiyaç
olduğunu ortaya koymuştur ve bundan sonraki yapılacak çalışmalara bir ön basamak
teşkil etmektedir.
4
2-GENEL BİLGİLER
2.1-Mesanenin normal yapı ve gelişimi
3
2.1.1-Embriyoloji
3
2.1.2-Anatomi
3
2.1.3-Histoloji
4
2.2-Mesane kanseri; İnsidans ve epidemiyoloji
5
2.3-Etiyoloji ve etiyopatogenez
6
2.4-Histopatoloji
9
2.5-Evrelendirme
13
2.6-Hastalığın doğal seyri
15
2.7-Tanı
15
2.8-Tedavi seçenekleri
19
2.8.1-Yüzeyel Mesane Tümör tedavisi
19
2.8.2-Mesane Tümöründe İmmünoteröpatik yaklaşımlar
22
2.8.3-İnvaziv Mesane Tümör tedavisi
24
2.9-Mesane tümörü ve immün Sistem
25
2.9.1-T lenfositler
26
2.9.2-B lenfositler
29
2.9.3-Natural Killer (Doğal Öldürücü) Hücreler
30
2.9.4-Akım sitometri ve kullanım alanları
30
5
2-GENEL BİLGİLER
2.1-MESANENİN NORMAL YAPISI VE GELİŞİMİ
2.1.1-EMBRİYOLOJİ
Embriyonel gelişimin 4 ve 7. haftaları arasında ürogenital septum, kloakayı
anorektal kanal ve primitif ürogenital sinüs şeklinde böler. Kloakal membran önde
ürogenital membran, arkada anal membran kalacak şekilde ikiye bölünür. Primitif
ürogenital sinüs üç kısımdan oluşmakta olup üstte olan en büyük parçası mesanedir.
Mesane başlangıçta allantoisle ilişkili olup allantoisin oblitere olmasının ardından
geride mesanenin tepesini göbeğe bağlayan ve urakus adı verilen fibroz bir kordon
olarak kalmaktadır. Erişkinlerde bu ligament medyan umbilikal ligament olarak
adlandırılır.
2.1.2-ANATOMİ
İdrar depolama ve boşaltma görevi yapan, pelvik yerleşimli, içi boş musküler
bir organdır. Boş mesane erişkinlerde simfizis pubisin arkasında yer alırken, yeni
doğan ve çocuklarda desensus tamamlanmadiğı için daha yukarı konumdadır.
Mesanenin şekli ve konumu boş ve dolu oluşuna göre değişir. Mesanenin en üst
noktasını oluşturan apeks, simfizis pubisin hemen yukarısında karın ön duvarına
doğru uzanır ve embriyolojik dönemdeki urakus’un artığı olan fibröz bir bantla
göbeğe bağlanır. Kadınlarda mesane tabanı vajen ön düvarı ve uterus, erkeklerde
rektumla komşudur, aralarında fasya rektovezikalis (Denonviller fasyası) bulunur.
Erkeklerde mesanenin üst yüzeyi tamamen peritonla kaplı olup, sigmoid kolon ve
ince bağırsaklarla, kadınlarda ise uterus ve ince bağırsaklar1a komşudur. Mesanenin
peritonla örtülü olmayan alt-yan yüzeyleri simfiz pubis, levator ani ve internal
obturator kaslarla komşudur. Simfiz pubisle aralarında Retziüs aralığı denilen bir
aralık vardır. Bu aralıkta gevşek yağ-bağ dokusu ve Santorini ven pleksusu bulunur.
Mesanenin hareketsiz bölümünü oluşturan mesane boynu prostatın tabanına oturur ve
içinde internal sifinkter yer alır.
Mesane mukozası, 4-8 katlı değişici epitelden o1uşup kas tabakasına trigon
dışında gevşek submukoza tabakasıyla bağlanmıştır. Submukoza tabakasında (lamina
6
propria) her yöne uzanan elastik ve kollajen liflerden oluşan gevşek bağ dokusu ve
kapiller damarlar yer alır. Kas yapısı (detrusör) belirli bir düzene bağlı olmaksızın
her yöne uzanan düz kas liflerinden oluşmuştur. Düz kastan oluşan ve istemli olarak
uyarılabilen tek organdır. Mesane boynunda belirgin iç ve dışta longitudinal, ortada
sirküler üç tabaka o1uşturur. En dış tabakasını örten seroza (adventisya), kollajen ve
birkaç elastik kas liflerinden oluşur ve içinde kan damarları, küçük sinirler ve çok
küçük ganglionlar bulunur. Gerçek bir seroza yapısında değildir.
Pelvik organların büyük çoğunluğu internal iliak arterden (hipogastrik arter)
çıkan arterlerle beslenir. Mesane, büyük oranda superior ve inferior vezikal arter ile
beslenir. Kanlanması iyi bir organ olup damarlar arasında zengin anastomozlar
vardır.
Çevresi ve adventisyası altında çok zengin ven pleksusları bulunur. Bunlardan
bir kısmı arterlere paralel seyreder, bazıları bağımsızdır. Bu pleksuslar, mesane ve
prostatın ön, yan ve arka yüzlerini kuşatan geniş vezikal ve prostatik venöz
pleksuslara, ön taraftan penisin dorsal venini de alıp v. iliaca interna’ya açılırlar.
Lenfatikleri, kas tabakaları arasında ve dışında olmak üzere iki pleksusta
toplanır. Mesanenin üst kısmından çıkan lenf damarları eksternal iliak, alt kısımdan
çıkanlar internal iliak, boynundan çıkanlar sakral veya kammon iliak lenf bezlerine
açılırlar.
Sempatik lifler, torakal 11-12. ve lomber 1-2. segmentlerden gelir ve
sonlanmaları alfa veya beta adrenerjiktir. Mesane tabanı ve proksimal üretrada alfa
adrenerjik reseptörler, mesane kubbesi ve yan duvarlarda beta adrenerjik reseptörler
daha yoğun olarak bulunur.
Parasempatik lifler sakral 2-4. segmentlerden gelir. Afferen ve efferen motor
ve duyu liflerini taşırlar. Endoderm orijinli detrüsör kasının motor siniri primer
olarak pelvik parasempatik pleksustan kaynaklanırken, mezoderm orijinli trigon ve
üreterin alt ucunun motor siniri sempatik orijinlidir. Mesanenin gerilme ve dolgunluk
hissi parasempatik, ağrı, dokunma ve ısı hissi sempatik sinirlerle taşınır.
2.1.3-HİSTOLOJİ
Mesane histolojik olarak mukoza ve submukoza, müsküler tabaka, seroza olmak
üzere üç tabakadanl oluşur.
7
1) Mukoza ve submukoza: Mukoza transizyonel (değişici) epitel hücreleri ile
döşenmiştir. Transizyonel epitel hücreleri mesane boş iken 4-8, dolu iken 2-3 kat
hücreden oluşan tabakalar halinde dizilirler.
Yüzeyel tabakada, tek sıralı eozinofilik sitoplazmalı heksagonal umbrella
(şemsiye)
hücreler
bulunur.
Bu
tabaka
sülfatlanmış
polisakkaritler
(glikozaminoglikan) ile kaplıdır.
Orta tabaka; alçak kolumnar, küboidal, oval geniş sitoplazmalı lizozim ve
sitoplazmik veziküller içeren hücrelerden oluşur.
Bazal tabaka; düzenli bir bazal lamina üzerinde ve ona yapışık olarak bulunan
tek sıralı kuboidal hücrelerden oIuşmaktadır.
Mesane boş iken oval ve kuboid yapıda olan hücreler, mesane dolunca basınç
etkisiyle yassı epitele dönüşür.
Lamina propria zengin bir damar ağı içerir. Lenfatik damarlar, elastik liflerden
oIuşan gevşek bağ dokusu bulunur. Damar ağına yakın seyreden düzenli veya
düzensiz şeki1de düz kas demetleri bulunur. Bu kas demetleri muskülaris mukoza’yı
o1uştururIar. Mesane tümör evrelemesinde bu bölgede görülen tümörler bazen kas
invazyonu yapmış izlenimi vererek yanlış evrelemeye neden olabilir.
2) Musküler tabaka: İçte ve dışta longitudinal, ortada sirküler seyirli kas
demetleri bulunur.
3) Seroza: Fibroelastik bir tabaka olup damarlar ve sinirler bulunur. Çok
sayıda yağ hücresi mevcuttur.
2.2-MESANE KANSERİ; İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ
Mesane kanseri sanayileşme ile birlikte tüm dünyada insidansı giderek
artmaktadır. İkibiniki yılı itibari ile ABD'nde tespit edilen yeni vaka sayisi 54 binin
üzerindedir(41500 erkek, 12500 kadin)(90). Mesane kanserine bağlı olüm sayısı ise
yıllık 2 bin civarında seyretmektedir. Bindokuzyüzellili yıllarından beri özellikle son
20 yıl içerisinde mesane tümörü insidansı yılda %0.8 artmaktadır. İnsidanstaki bu
artışa rağmen mortalitesi azalma eğilimindedir. Mortalitedeki azalma; yüzeyel
mesane kanserlerinde intravezikal tedavi uygulanmasının yanında ilerlemiş ve
metastaz
yapmış
mesane
kanserinde
kombine
kemoterapinin
yaygın
olarak
kullanılmasına bağlanmaktadır.
Mesane
kanseri
erkeklerde,
kadınlara
göre
2,5
katdan
daha
fazla
görülmektedir. Erkeklerde prostat, akciğer, kolorektal kanserlerden sonra % 6,2 ile
8
tüm kanserler içinde en sık dördüncü kanserdir. Kadınlarda % 2,5 ile tüm kanser
olgularında sekizinci sırada görülen kanserdir. Beyaz ırkta daha fazla görülür.
Mesanenin
transizyonel
hücreli
karsinoması
genitoüriner
sistemin
prostat
kanserinden sonra ikinci en sık ürolojik malignitesidir. Ülkemizde ise Sağlık
Bakanlığı istatistiklerine göre kanserler arasında üçüncü sırada rastlanmaktadır.
Ortalama tanı yaşı erkekler için 69, kadınlarda ise 71’dir. Genitoüriner tümörler
arasında ikinci en sık olüm sebebidir. Mesane tümörlerin sıklığı bölgelere ve ülkelere
göre değişmektedir. ABD ve İngiltere de mesane kanseri riski, yüksek iken, Japonya
ve Finlandiya'da bu risk düşüktür. Bu farklılıklar herediter ve çevresel faktörlerin
yansımasına bağlıdır(1).
2.3-ETİYOLOJİ VE ETİYOPATOGENEZ
Mesane kanseri gelişimine ve progresyonuna sahip olduğu rapor edilen
faktörler; mesleki kimyasallara maruz kalma, sigara, kahve, analjezik yada yapay
tatlandırıcı kullanımı; parazitik, bakteriel, mantar, viral enfeksiyonlar, mesane taşları
ve genotoksik kemoterapötik ajanlar alınması olarak söylenebilir(1). Mesane kanseri
Almanya'da anilin boyaları üreten boya fabrikası işçilerinde saptanmış olup
endüstrileşme ile ilgisi gösterilen ilk kanserdir. İdrar için rezervuar oluşturması
nedeni ile mesane konsantre kimyasal maddelere maruz kalır. Çoğu araştırmacı
mesane
tümörlerinin
primer
olarak
çevresel
faktörler
nedeniyle
oluştuğunu
düşünmektedir(1). Mesane tümörünün oluşma mekanizmasında çevresel faktörlere
aşırı maruz kalmanın yanısıra bağışıklık sisteminde defektlerin bulunması da
önemlidir(1).
Sigara ürotelyal kanserlerin %45"i ile ilişkili bulunmuştur ve en iyi dökümante
edilmiş risk faktörüdür. Mesane kanseri sigara içenlerde içmeyenlerden 4 kat fazla
görülmektedir. Sigara dumanının içerdiği karsinojenik madde tam olarak bilinmese
de
nitrozaminler
suçlanmaktadır(1).
Sigara
içenlerin
idrarları
ile
triptofan
metabolitlerinin atıldığı da bilinmektedir(1). Diyetle mesane kanseri gelişmesi
arasında zayıf bağlantı vardır. Bazı çalışmalarda kahve, yapay tatlandırıcılar ve hatta
musluk suyu bile olası karsinojenler olarak suçlanmıştır(1).
Ondokuzuncu
yüzyılın
sonlarında
Rehn
anilin
boyalarının
ürotelyal
karsinojenler olduğunu bildirmiş, daha sonraları aktif karsinojenlerin anilin
boyalarının metabolitleri olduğu anlaşılmıştır(1). İşyerinde beta naftilamin, boyalar,
yağlar, benzin, çinko ve kromun da içinde bulunduğu çeşitli kimyasal maddelerle
9
temas, olguların %18 ile %40'ında mesane kanseri ile ilişkili bulunmuştur(64). Toz
boya, deri işleme, metal mühendisliği ve organik kimyasallar ile uğraşan kimselerde
riskin arttığı bilinmektedir(1).
Kahve içiminin de tümöre neden olduğu bir varsayımdan ibarettir. Ancak
içimin çok yaygın olması; beraberinde sigara ve suni tatlandırıcının da kullanılması
bu ilişkiye neden olabilir. Yüksek dozda alınan suni tatlandırıcının (sakarin ve
siklamat içeren) kemirici hayvanlarda, mesane kanseri yaptığı gösterilmiştir(1) .
Analjeziklerden fenasetinin aşırı kullanımı pelvis renaliste değişici hücreli
karsinom insidansını arttırmaktadır(1). Olguların çoğunluğunu kadınlar oluşturur.
Fenasetinin kimyasal yapısı anilin boyalarına benzer. Siklofosfamid alan hastalarda
6-13 yıllık bir dönemde mesane kanserine yakalanma riski yaklaşık 9 kat
artmaktadır(1).
Kronik mesane enfeksiyonlarının yassı hücreli mesane tömörlerine neden
olduğu bilinmektedir. Schistosoma haematobium enfeksiyonu bulunan hastalarda
yassı hücreli mesane tümörü insidansı belirgin olarak artmaktadır(1).
Mesane
tümörlü
hastaların
büyük
bir
kısmının
idrarlarında
triptofan
metabolitlerinin düzeyi yüksek bulunur. Triptofan metabolitlerinin düzeylerinin
tümör rekürrens oranları ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir. Pridoksin uygulanması
ile bazı hastalarda bu atılım normale döner. Nitekim yüzeysel mesane tümörlerinde
pridoksin uygulanması erken tümör rekürrensini belirgin olarak azaltmaktadır(1).
Şu ana kadarki veriler en azından bazı mesane kanserlerinin karsinojen
bağımlı olduğunu göstermektedir. Karsinojenlerin genom değişimi ile malign
transformasyonu başlattıkları düşünülmektedir. Kanser hücrelerinin en önemli
özelliklerinden biride gen ekspresyonunda ortaya çıkan büyük değişikliklerdir. Tanı
konulduğunda, çoğu kez, aynı tümör içerisindeki hücrelerde çok değişik tiplerde
genetik bozukluklar ve hücresel heterojenite görülebilir. Tümör hücrelerinde görülen
bu heterojenite kanser dokusunun çok farklı biyolojik yeteneklere sahip olmasını, en
önemlisi tedavi girişimlerine kolayca karşı koymasını sağlar(1). Sonuç olarak,
multiselüler bir organizmada karsinogenez sonucu oluşan fenotipik ozellikler,
hücreler üzerinde tek tek kimyasal, fiziksel, biyolojik veya genetik hasarlar ile
bunların kombinasyonları nedeniyle ortaya çıkar. Biyolojik, kimyasal ve fiziksel
karsinojenler kronik olarak uygulandığında hücrelerde tek veya daha fazla sayıda
mutasyona neden olabilirler.
10
Sonuç olarak, diğerleri gibi mesane kanseri de pek çok genetik değişikliğin bir
arada yada birbirini izleyen biçimde hücre siklusunda ortaya çıkmasıyla kendini
gösteren ve kontrolsüz hücre çoğalması, invazyon ve nihayet metastaz ile karakterize
bir süreç olarak gelişmektedir.
Önemli olan noktalardan bir diğeride, bu karsinojenik ajanlar tarafından
oluşturulan değişikliklerden etkilenen moleküler hedef yapılardır. Özellikle son
yıllarda yapılan çalışmalar, bu hedefin 2 ana gen grubu olduğunu göstermektedir.
Bunlar protoonkogen/onkogen ve tümör baskılayıcı genlerdir (tümör supresör gen).
Bu genler normalde hücreler içinde zaten bulunmaktadır. Ancak karsinojenik süreç
içinde bunların aktive (onkogen) yada inaktive edilmeleri (tümör baskılayıcı gen)
gerekmektedir. Onkogen, geniş, tanımı ile, bir hücrede eksprese edildiğinde dominant
biçimde malign fenotipin ortaya çıkmasina yol açan bir gendir.
Hücresel onkogenler ilk defa, normal hücrelerde transformasyon yeteneğine
sahip retroviruslerde tanımlanmıştır. Virüsler hücresel genleri transdüksiyon yolu ile
(hücreleri enfekte ettiklerinde) alırlar. Hücrelerde var olan ve hücre fonksiyonları
için gerekli olan bu normal memeli genleri protoonkogen olarak adlandırılmaktadır.
Aynca onkojenik virüsler enfekte ettikleri hücrelerde DNA da yapısal değişikliklere
yol açabilirler(1).
Kanser gelişiminin ilk aşaması oldukça yaygın bir olay olup, sıklıkla spontan
olarak da ortaya çıkabilir. Eğer dış etkenler ile oluşan mutasyonlar bir kenara
bırakılırsa, hücrenin normal şartlarda DNA replikasyonu sırasında ortaya çıkan ve
tamir sistemleri tarafından fark edilmeyen DNA yapım hataları (spontan mutasyon)
vardır. Bunun sonucu olarak her bölünme sırasında yaklaşık bir milyonda bir hücrede
bir gende mutasyon olması olasılığı vardır.
Bilinen onkogenlerin sayısı zaman içinde giderek artmış ve günümüzde 60'dan
fazla
onkogen
tanımlanmıştır.
Onkogenler
değişik
genetik
veya
moleküler
mekanizmalar ile ortaya çıkabilirler. Bunlar arasında DNA amplifikasyonları,
düzenleyici genetik bölgelerin kaybı, nokta mutasyonlar, kromozal translokasyon,
yeniden düzenlenme veya delesyonlar ile retroviral transdüksiyon sayılabilir(1). Bu
günkü bilgilerimizin ışığı altında kanser hücresinde birden fazla ve birbirini izleyen
mutasyonların ortaya çıkışının da tümör oluşumunda etkili olduğu düşünülmektedir.
Onkogenler tümör dokusunda aktive halde bulunurlar yada anormal biçimde ekprese
edilirler. Neoplastik transformasyonun ortaya çıkması için genellikle çok sayıda
onkogen ekspresyonu gereklidir. Bütün bu genetik değişikliklerin sonucu olarak
11
hücre siklusu normal düzenini kaybeder ve sonuçta ortaya kontrolsüz bir hücre
çoğalması çıkar. Onkogenlerin yapımından sorumlu oldukları (şifrelerini taşıdıkları)
polipeptid yapıdaki moleküller; hücre yüzeyinde etkilerini gösteren büyüme
faktörleri yada bunların reseptörleri olabilir. Ya da bu onkoproteinler hücre
yüzeyinden sinyalleri sitoplazmaya taşıyan veya çekirdek içinde bu sinyaller
sonucunda ortaya çıkan genetik cevabı düzenleyen görevlere sahip olabilirler. Bir
diğer bölümü ise hücre çekirdeğinde etkili proteinlerin yapımından sorumlu olabilir.
Böylelikle onkogen ürünü olan nükleer proteinler diğer genleri aktive eden
transkripsiyon faktörü olarak etkilerini gösterebilirler(1). Pek çok kanser türünün
gelişimi ile ilgili en az bir onkogen vardır.
2.4-HİSTOPATOLOJİ
Mesane tümörlerinin % 95'i epitelyal tümörler olup, bunların yaklaşık % 8085'i değişici epitel hücreli karsinoma (Transizyonel hücreli karsinoma; TCC, DEHK)'
dır. Geri kalan % 5-8’i skuamöz hücreli (yassı epitel) kanser 'dir. Genellikle kronik
enfeksiyon, mesane taşı yada daimi kateter kullanımı ile birliktedir. Schistosoma
haematobium enfeksiyonunun yaygın olduğu Mısır, Afrika'nın bir bölümü ve Orta
Doğu da tüm mesane tümörlerinin % 60'ını yassı epitel hücreli karsinoma oluşturur.
Tanı anında genellikle kas invazivdirler. (1)
Adenokarsinom ve küçük hücreli karsinom mesane kanserlerinin % 2'den azını
oluşturur. Primer adenokarsinomlar sıklıkla mesane tabanından köken alırken; diğer
adenokarsinomlar kubbede urakhustan kaynaklanırlar(1). Her iki tümör tipi de tanı
anında genellikle mesaneye lokalize olmalarına rağmen sıklıkla kas invazyonu
yapmışlardır. Agresif tedaviye rağmen 5 yıllık sağ kalım oranı %40 dan azdır. Aynı
hastadan birden fazla patolojinin bir arada bulunabileceği de göz ardı edilmemelidir.
Mikst karsinoma tüm mesane tümörlerinin %2-4ünü oluştururlar. Değişici, glandüler,
yassı ve undiferansiye hücrelerden oluşurlar. Undiferansiye karsinoma, tüm mesane
tümörlerinin % 2’ sinden azını oluştururlar.
Metastatik kanserler, prostat, serviks ve rektum kanserleri direk yayılımla
mesaneyi invaze edebilirler. Mesaneye metastaz yapan tümörler sırası ile melanom,
lenfoma, mide, meme, böbrek ve akciğer tümörüdür(1).
Nadir neoplazmlar arasında; karsinosarkoma, karsinoid tümör, melanom,
lenfoepitelyal karsinom, plazmasitoid karsinom, dev hücreli karsinom bulunmaktadır.
12
Mesanede çok nadiren de olsa nonepitelyal tümörler (mezenkimal tümörler,
feokromositoma, lenfoma, plazmasitoma, germ hücreli tümör) olabilmektedir(1).
Normal ürotelyum: Ekstrasellüler matriksten oluşmuş bir bazal membran
üzerindeki 3-7 sıralı değişici hücreli epitelden ibarettir. Bazal membran üzerine yakın
hücreler proliferasyon potansiyeline sahip iken yüzeye yakın olanlar şemsiye benzeri
yapı ve sıkı bağlarla birbirleri ile devamlılık gösterirler. Bazal membrandan sonra
lamina propria başlar ve konnektif doku gevşeyerek yer yer düz kas lifleri teşekkül
eder. Bu lifler daha derindeki yoğun kas elementlerinden oluşan gerçek muskülaris
propriadan ayırt edilebilir.
Mesane Tümöründe öncü lezyonlar:
a) Papiller neoplazilerin öncü lezvonları:
Bu
grupta
displazi,
papiller
hiperplazi
ve
inverted
papillomlar
yer
almaktadır(1).
b) Displazik intraepitelyal neoplazi:
Atipi veya displazi terimi ürotelyumda anormalliklerin görülmesi yanısıra
karsinoma
insitu
tanısını
destekleyecek
değişikliklerin
olmaması
durumunda
kullanılır. Bu terimler düşük dereceli intraürotelyal neoplazi ile aynı anlamda
kullanılmaktadır.
göstermektedir.
Hemen
Mesane
tüm
displazik
karsinomlarının
lezyonlar,
%20-86’sına
karsinomla
displazik
birliktelik
alanlar
eşlik
etmektedir (1).
c) Metaplazi:
Mesanede skuamöz, intestinal ve nefrojenik olmak üzere üç çeşit metaplazi
görülür. Metaplazik değişikler zararlı uyaranlara urotelyumun cevabı olup neoplazi
için oldukça düşük risk taşırlar(1).
Papillom: Dünya Sağlık Örgütü (WHO) papillomayı ince bir fibrovasküler sap
ile normal değişici hücreli epitelden kaynaklanmış bir papiller tümör olarak kabul
etmiştir. Papillomalar tüm değişici hücrelerin %2"sini oluşturur. %16 oranında daha
yüksek grade'li tümörlere progresyon gösterirler.
Karcinoma
insitu
(CIS):
Düz,
nonpapiller
anaplastik
epitel
olarak
tanımlanabilir. Ürotelyum normal hücresel polaritesini kaybeder ve hücreler
genişleyerek ilkel çekirdekçiklere sahip hale gelirler. CIS ekzofitik bir lezyona uzak
yada yakın olarak ortaya çıkabileceği gibi nadiren de olsa makroskopik tümör
olmaksızın fokal yada diffüz bir lezyon olarak da görülebilir. CIS'in multiple
tümörlerle birlikte olma insidansı daha yüksektir. CIS'in çeşitli davranış şekilleri
13
olmasına rağmen çoğu invaziv hastalığa doğru progresyon gösterirler. Ayrıca CIS ile
birlikte
olan
ekzofıtik
lezyonlar
daha
fazla
tekrarlama
ve
invazif
olma
eğilimindedirler(1).
İnvazyon rekürrens ve progresyon sıklığı tümör grade'i ile yakından ilgilidir.
Grade-I tümörlerde progresyon % 10-20, Grade-II tümörlerde % 19-37 iken GradeIII tümörlerde bu oran %33-67 dir. Sağ kalım oranlan da benzer şekilde etkilenir.
Düşük grade'li tümörlerde 10 yıllık sağ kalım %98 iken yüksek grade'li tümörlerde
bu oran %35'e inmektedir(1).
Değişici hücreli karsinom (DHK): Mesane kanserinin yaklaşık %90-95’i
değişici hücreli karsinomlardır. Çoğunluğu papiller ekzofıtik yapıda iken, daha az
oranda sapsız ve ülsere olabilirler. Papiller olanlar yüzeyel karakterde iken sapsız
olanlar daha çok invazivdir.
DHK, histolojik derece bakımından farklı sınıflandırmalara göre 3, 4 veya 5
gruba ayrılmaktadır. Tablo- l'de bu farklı histolojik dereceleme sistemleri birbiriyle
karşılaştırılmıştır. Ash klasifikasyonunda ise 4 grade tipi kullanılmaktadır. Buradaki
kriterler hücre boyutu pleomorfizm, nükleer polarizasyon ve mitoz sayısıdır.
Tablo 1: TCC ’ların histolojik derecelemesinde kullanılan sistemler:
Ash
Mostrofi/WHO
Bergkvist
Papillom
0
I
Papillom
1
11
Düşük dereceli
Yüksek dereceli
Grade I
11
I
Broders
Mıırphy
11
III
II
III
III
IV
111
IV
IV
Ash'a göre:
Grade 1; İyi diferansiye
Grade 2: Orta diferansiye
14
Grade 3: Kötü diferansiye
Grade 4: İndiferansiye
Mesane
tümörlerinde
histolojik
sınıflama,
1999
yıhnda
Mostofi
ve
arkadaş1arının yapmış olduğu ortak değerlendirme ile yeniden düzenIenmiştir. Bu
düzenlemede mikroskopik özellikler (hücre morfolojisi ve histolojik patem) temel
alınmıştır. Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan bu son histolojik sınıflama
Tablo 2’de özetIenmiştir.
15
Tablo 2: Mesane karsinomlarının histolojik sınıflaması (WHO, 1999)
I. Mesanenin epitelyal tümörleri
A) Benign
a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) papillom
b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) inverted tip papillom
c) Skuamöz hücreli papillom
d) Villözadenom
B) Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi
C) Malign
a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
i) Papiller ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
ii) İnfiltratif ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
iii) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinoma insitu
iv) Atipi / Displazi
b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinomların varyantları
c) Skuamöz hücreli karsinom
i) Verrüköz karsinom
d) Adenokarsinom
e) Urakal karsinom
f) Berrak hücreli adenokarsinom
g) Küçük hücreli karsinom
h) İndiferansiye karsinom
II. Nonepitelyal Tümörler
III. Diger Tümörler
IV. Metastatik Tümörler ve Sekonder Yayılım
V. Sınıflanamayan Tümörler
16
2.5-EVRELENDİRME
Jewett ve Strong tarafından 1946'da geliştirilen ilk evreleme sisteminde,
yüzeyel hastalık ile kasları invaze eden hastalık arasında bir ayırım önerilmiştir.
Marshall bu sistemi 1952 yılında modifiye ederek mukozaya sınırlı tümörleri Evre 0;
lenf nodu metastazını D1 ve uzak metastazları da Evre D2 olarak ayırdı. Uluslararası
Kanser Merkezleri Birliği (The Union International Cancer Center; UICC) evreleme
sistemini primer tümör (T evresi); lenf nodları (N evresi) ve metastaz sahaları (M
evresi) olarak gruplara ayırdı. UICC tarafından 1987’de yapılan klinik evreleme 2002
'de değiştirilerek son halini almıştır (Tablo 3) (9]).
Mesane kanseri yaşamı tehdit etmeyen düşük grade’li yüzeyel papiller
lezyonlardan, yüksek grade’li ve sıklıkla metastaz yapmış olan invaziv tümörlere
kadar heterojen bir yelpaze oluşturur. Hastaların %80'inin ilk başvuru anında
tümörleri mukoza veya submukozaya sınırlıdır ve yüzeyel (süperfisyel) mesane
tümörleri olarak adlandırılır. Heterojen bir kanser grubu olan süperfisyel mesane
tümörleri; mukozaya sınırlı ve papiller yapıda olan Ta, yüksek gradeli-yüzeyel ve
epitele sınırlı olan Tis ve submukoza veya lamina propriayı invaze eden T1 tümörleri
içerir.
Tablo 3: Mesane Kanseri 2002 TNM Sınıflandırması (9)
T – PRİMER TÜMÖR
TX
Primer tümör değerlendirilemiyor
T0
Primer tümöre ait kanıt yok
Ta
Non-invaziv papiller karsinom
Tis
Karsinoma in situ: flat tümör
T1
Tümör epitel altı dokuyu tutmuş
T2
Tümör kas dokusunu tutmuş
T2a: Tümör yüzeyel kas dokusunu tutmuş (iç yarı)
T3
T2b: Tümör derin kas dokusunu tutmuş (dış yarı)
Tümör perivezikal dokuyu tutmuş
T3a: Mikroskopik olarak
T4
T3b: Makroskopik olarak (ekstravezikal kitle)
Tümör; prostat, uterus, vajen, pelvik duvar, abdominal duvar gibi yapılaru tutmuş
T4a: Tümör prostat, uterus veya vajeni tutmuş
T4b: Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutmuş
N – LENF NODLARI
17
NX
N0
N1
N2
Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
Tek bir lenf nodunda 2cm veya daha küçük metastazlar
Tek bir lenf nodunda 2 cm’den büyük, 5 cm’den küçük metastazlar, yada multipl
N3
lenf nodlarında 5 cm’den büyük olmayan metastazlar
Bir lenf nodunda 5 cm’den büyük metastazlar
M – UZAK METASTAZLAR
MX Uzak metastazlar değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastazlar
Şu anki TNM sınıflandırması Ta tümörleri non-invazif ve papiller tümörler
olarak, Tis tümörleri yüzeyel karsinoma insitu olarak ve T1 tümörleri subepitelyal
konnektif dokuya invazyon yapmış tümörler olarak tanımlamaktadır. Şu anki TNM
sınıflandırmasında değinilmese de, T1 tümörlerin alt gruplara evrelendirilmesinin,
submukozal invazyon derinliğinin prognostik faydası olduğunu göstermiştir. T1 alt
evrelemesi T1a-b ve T1(a,b,c) olarak yapılmıştır. T1a tümörler muskularis mukozayı
etkilememiştir.
T1b-c
tümörler
sınıflandırmaya
bakılmaksızın
muskularis
submukozal
mukozayı
invazyonun
atake
etmiştir.
derinliğine
Alt
bakılarak
prognozun farklılık gösterdiğini düşündüren bulgular vardır. Bu alt klasifıkasyona
karşı olanlar, TUR cipslerinin doğru invazyon derinliği ve varlığı açısından
değerlendirilmesinin zor olduğunu kabul etmektedirler.
Prostatı tutan mesane tümörlerinin doğru tanımlanması ve evrelenmesi de
başka bir tartışma konusudur. Şu anki TNM sınıflandırmasında, prostatı tutan
tümörler T4a olarak kabul edilmektedir. Bununla beraber, prostatı tutmuş yüzeyel
TCC' nin prognozunun prostat stromasını tutan tümörden daha iyi olduğu rapor
edilmiştir.
2.6-HASTALIĞIN DOĞAL SEYRİ
Yüzeyel mesane tümörlerinin doğal seyrini tahmin etmek tümör heterojenitesi
nedeni ile mümkün değildir. Yüzeyel mesane kanserini karakterize eden iki özellik
hastalığın rekürrensi ve progresyonudur. Rekürrens ve progresyon riskleri; histolojik
grade, invazyon derinliği, multisentrisite, tümör çapı, vasküler ve lenfatik
invazyonun varlığı veya yokluğu, CIS varlığı veya yokluğu gibi birçok histopatolojik
faktöre bağlıdır. Her ne kadar bu konvansiyonel değerler bazı prognostik bilgiler
verse de, her tümörün malignite potansiyelini değerlendirme de yetersiz kalmaktadır.
18
Tüm mesane tümörlerinin % 80'i tanı anında süperfisyeldir ve bunların da %70'i
Ta'dır. Ta tümörler genel olarak düşük gradeli (G1) tümörlerdir. Süperfisyel
tümörlerin %30'u T1 tümörlerdir. Bunlarında %30'u yüksek gradelidir (G3). Cis
yüksek gradeli bir tümördür ve tüm mesane tümörlerinin %10'unu oluşturur(1).
Yüzeyel mesane tümörlü hastalar eğer sadece TUR ile tedavi edilirlerse %6090’ı rekürrens gösterir. Cis ile birlikte bulunan T1 tümörlerde rekürrens %80 den
fazla bulunmuştur(1).
2.7-TANI
2.7-1 Erken Tanı ve Semptomlar
Mesane tümörlerinde erken semptom daha iyi bir prognozun işaretidir(2).
Toplum geneli ve ilk basamak sağlık hizmeti veren doktorlar için hazırlanan bir
eğitim programı; erken tanıyı sağlamada çok önemlidir. Mesane kanserinde en sık
gözlenen semptom hematüridir. Hematürinin derecesi tümörün yayılımı ile uyumlu
değildir. Hematüri; hasta tarafından makroskobik olarak yada rutin bir idrar
tahlilinde tespit edilebilir. Herhangi bir derecedeki hematüride; hematürinin diğer
potansiyel sebeplerinden biri (böbrek taşı, bakteriyel sistit, v.b.) tespit edilmişse bile;
mesane kanseri açısından da değerlendirilmesi gereklidir.
Mesane kanserli hasta irritabl idrar yapma şikayeti ile de müracaat edebilir.
Hastada sıkışma hissi, dizüri ve artmış idrar sıklığı gibi şikayetler olabilir. Bu
semptomlar sıklıkla bakteriyel sistitin göstergesi olmasına rağmen; hematüri olsun
yada olmasın, inatçı semptomlarda bakteriyel kültürün negatifliği, CIS gibi mesane
kanserinin varlığı ihtimalini araştırmaya teşvik etmelidir (2). 50 yaşın üzerindeki
hastaların dışında asemptomatik mikroskobik hematürisi olan hastalarda nasıl bir yol
izleneceği henüz netleşmemiştir(2). Elli yaşın üzerinde asemptomatik mikroskobik
hematürisi olanlarda malignansi insidansı %5 iken; semptomatik mikroskobik
hematürisi olanlarda bu insidans %10 civarındadır(2).
Asemptomatik hematüride tarama önerilmemektedir çünkü kitle tespit etmede
pozitif prediktif değeri (%0,5) çok düşüktür(2). Ancak, sigara gibi karsinojenlere
maruz kalanlarda mikroskobik hematüri için rutin tarama yapılabilir.
2.7-2 Fizik Muayene
19
Parmakla rektal muayene ve bimanuel pelvik palpasyonu içeren fizik
muayene; hematüri vakalarında önerilmektedir. Ancak mesane kanserli hastaların
%85’i ilk müracaat esnasında yüzeyel bir tümöre sahiptir. Bu yüzden; eşlik eden bir
patolojinin dışlanması haricinde, fizik muyenenin katkısı sınırlıdır(2).
2.7.3 Görüntüleme
İntravenöz Pyelografi (IVP)
Büyük tümörler mesanede dolma defekti olarak görülebilirler veya invaziv
tümörlerde mesane duvarının simetrik olarak genişleyemediği görülebilir. Aynı
zamanda intravenöz pyelografi (IVP); kalikslerde, renal pelvisde ve üreterlerde
dolum defekti yapan bir tümörü, ve üreter orifisindeki invaziv bir mesane tümörüne
ya da üreteral tümöre bağlı oluşan hidronefrozu saptamada da kullanılabilir(2). İlk
tanıda IVP’nin rutin yapılması ihtiyacı, bu metodun uygulanması ile saptanan önemli
bulguların insidansının az olması sebebi ile; şimdilerde sorgulanır haldedir (2).
Ultrasonografi
Ultrasonografinin üriner traktın ilk değerlendirilmesinde kullanım sıklığı
artmaktadır.
Bu;
sadece
bu
yöntemin
kontrast
madde
gerektirmemesi
gibi
avantajlarının yanında, üriner sistemi daha hassas değerlendirebilen probların
çıkması ile de açıklanabilir. Transabdominal ultrasonografi böbrekteki kitlenin,
hidronefrozun ve mesane içindeki dolum defektinin görüntülenmesine olanak verir.
Düz abdominal film ile kombine edilmesi sonucunda, hematürinin sebebinin
açıklanmasında IVP kadar kesin sonuç verdiği saptanmış ve mesane tümörü
saptamada daha uygun olduğu görülmüştür(2).
Bilgisayarlı tomografi (CT)
Bilgisayarlı tomografi (CT) taraması invaziv mesane tümörlerinin ve pelvik ve
abdominal lenf nodu metastazlarının değerlendirilmesinde yeri vardır. Lokal
hastalığın yayılımını saptamada kullanılırlığı, perivezikal dokulardaki artefaktlardan
dolayı azalmıştır. Bu; daha önce yapılan rezeksiyonun sonucunda oluşan inflamasyon
nedeniyle oluşabilir ve yüksek evreleme’ye (overstaging)yol açabilir(2).
BT taraması lenf nodu yayılımını değerlendirme olanağı sağlar ama
mikroskobik bilgi vermez. Bu yüzden lenf nodu metastazını değerlendirmede
sensitivitesi düşüktür. BT’nin en yaygın kullanımı büyümüş lenf nodlarını ve olası
karaciğer metastazlarını saptamadır(2).
Kemik Taraması
20
Rutin kemik taramasının klinik önemi; infiltratif tümörü olan hastalarda total
sistektomi öncesinde yükselmiş alkalen fosfataz ve kemik ağrısı yakınması olanlarda
anlamlı olabilir (2).
2.7-4 İdrar sitolojisi
Yüksek grade’li malignite veya CIS varlığında idrarda veya mesane yıkantı
suyunda dökülmüş kanser hücrelerinin değerlendirilmesi kısmen faydalıdır(2).Hasta
hidrate edilerek kanser hücrelerinin daha iyi değerlendirilmesi sağlanabilir.
Sitoloji için incelenecek idrar, sabahın ilk idrarı olmamalıdır. Üst üriner
traktın veya mesanenin görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesi negatif olsa
bile; idrar sitolojisinin pozitif olması üriner sistemin herhangi bir yerinde tümör
olduğunu gösterir. Ayrıca, idrar sitolojisinin negatif olması da düşük grade’li bir
tümörün varlığını ekarte ettirmez(2).
Sitolojik yorum problemli olabilir; hücre sayısının az olması, atipi, dejeneratif
değişiklikler ve teropötik değişiklikler bu zorluklara katkıda bulunur(2). Bunlar,
ürotelyal malignitelerin araştırılması için idrarda daha değerli olabilecek çalışmaların
yapılmasını teşvik etmiştir.
2.7-5 Yeni testler
Son yıllarda, idrar belirteçlerinin değerlendirilmesi ile ilgili birçok çalışma
yapılmaktadır. BTA (Bladder Tumor Antigen), NMP 22 (Nuclear Matrix Protein),
fibrin-degradation products, Quanticyt and Immunocyt kullanılabilirler. Bunların
birçoğunun mesane kanseri için daha yüksek sensitivitesi, daha düşük spesifitesi
vardır. Bu nedenle yanlış pozitif testler gereksiz görüntülemeye ve mesane
biopsilerine yol açar. Bu gibi testlerin, yüzeyel mesane kanserindeki karar verme
sürecinde, tedavi ve prognozda ilave bilgiler sağlanıp sağlanmayacağı; konuyla ilgili,
çok-merkezli
prospektif
verilerin
mevcut
olmaması
nedeniyle,
henüz
bilinmemektedir.
2.7-6 Sistoskopi ve TUR
Sonuçta mesane kanserinin tanısı sistoskopi ve çıkarılan materyalin patolojik
değerlendirilmesi ile konur. Bir hasta mesane kanseri açısından değerlendirilirken,
sistoskopi ilk başta anestezi uygulanmadan yapılabilir. Eğer yapılan tetkiklerde
mesane kanseri saptanmış ise veya üriner sitoloji pozitif bulunmuş ise; tanısal
21
sistoskopi atlanır ve hasta anestezi altında sistoskopi ve biopsi veya tümör
rezeksiyonu için hazırlanır.
Mesanede palpabl bir kitle olup olmadığını ve eğer tümör varsa, pelvik duvara
fikse olup olmadığını değerlendirmek için anestezi altındaki hastaya bimanuel
muayene yapılmalıdır. Bimanuel muayene hem TUR’dan önce hem de sonra
yapılabilir. Rezeksiyondan sonra palpabl kitle varlığı ekstravezikal tümör varlığını
gösterir. Sistektomi öncesi radyoterapi sonuçlarının takibinde dikkate değer katkısı
olabilir(2). Mesane tümörünün TUR’u mümkün olduğunca derin yapılmalıdır ki,
tümörün tapısı ve tümörün mesane duvarı katmanlarındaki yayılımı daha iyi ortaya
konsun. Tümörün mesane duvarındaki katmanlarda yayılımı evrelemede ve prognozu
belirlemede kullanılır. Patolojik değerlendirme için; rezeke edilen tümörün yüzeyel
kısmı ve derin kısmı ayrı ayrı gönderilmelidir. Koterin yaygın kullanımı patolojik
detayları bozabilir; bu yüzden koter artefaktından kaçınılmalıdır.
Tümörden ve şüpheli alanlardan biopsi, hastalığın yayılımını belirlemek için
alınmalıdır. Histolojik yapı için soğuk biopsi ve hastalığın yayılımının tespiti için
TUR biopsiler yapılmalıdır(2). Tümör yokluğunda sitoloji pozitifliği var ise veya
herhangi bir papiller olmayan tümör varlığında normal mukozadan rastgele
biopsilerin alınması gereklidir. Soliter papiller lezyonlarda rastgele biopsiler
alınması kontrendikedir çünkü ilave bir bilgi sağlamaz ve mukozaya tümör ekilmesi
gibi bir risk taşı (2). Prostatik üretraya yüksek sıklıkta yayılımından dolayı Tis
şüphesi varlığında; prostatik üretradan TUR biopsi alınmalıdır(2).
2.8-TEDAVİ SEÇENEKLERİ
2.8.1-Yüzeyel Mesane Tümör tedavisi
2.8.1-1 Ta-T1 lezyonların tedavisi
Ta-T1 lezyonlarının tedavi rejimleri planlanırken; hastalığın rekürrens ve
progresyon riski, yan etkileri ve maliyeti hesaba katılmalıdır. İnvaziv kansere
progresyon riski vakaların çoğunda düşüktür, ancak vakaların %10’unu oluşturan
22
high-grade T1G3 hastalarda oran %50’yi bulur(2). Hastalığın rekürrens ve
progresyon riski; ilk TUR ve tanı çalışmaları ile elde edilen klinik ve patolojik
veriler ile tahmin edilebilir. Bunlar yüzeyel mesane tümörlerinin prognostik
faktörleri olarak bilinir.
Prognostik faktörler
Yüzeyel mesane tümörleri ile ilgili birçok büyük çalışma grupları, çeşitli
prognostik faktörler ile ilgili tanımlamalarda bulunmuşlardır (4,5,6,7,8). Prognostik
parametrelerin değerlendirilmesi kolay olmakla beraber hastalık rekürrensi için
önemleri düşüktür, bunlar aşağıda sıralanmıştır.
1-Tanı anındaki tümör odağı sayısı
2-Daha önceki rekürrens oranı; 3 aydaki rekürrens
3-Tümörün büyüklüğü: Daha büyük tümör, rekürrens için daha yüksek risk
4-Tümörün anaplastik grade’i
İnvaziv hastalığa dönüşümde; en önemli faktörler anaplastik grade ve T
kategorisidir. Prognostik faktörler baz alınarak, yüzeyel mesane tümörleri aşağıdaki
gibi risk gruplarına ayrılabilir:
1-Düşük riskli tümörler: Tek, Ta, G1, <3cm büyüklük
2-Yüksek riskli tümörler: T1,G3, multifokal veya yüksek rekürrensli, CIS
3-Orta riskli tümörler: Tüm diğer tümörler, Ta-T1, G1-G2, multifokal, >3cm
büyüklük
Yüzeyel
mesane
tümörlerinde
TUR’dan
hemen
sonra
tek
doz
erken
kemoterapotik ajan uygulanması:
TUR’dan sonraki 6 saat içinde tek doz intravezikal epirubisin veya mitomisin
C uygulanması rekürrens oranını %50 azaltabilir ve bu yüzdendir ki mesane
perforasyonu
beklenmeyen
uygulanmalıdır(2).
BCG
tüm
yüzeyel
mesane
(Bacillus
Calmette
Guarin)
tümörlü
hastalarda
kontrendikedir
çünkü
mesanedeki açık yaralara bağlı olarak sistemik yan etki tehlikesi vardır. Tek, Ta-T1,
<3 cm G1 tümörler ve papiller tümörlere; rekürrens ihtimali düşük olduğu için daha
ileri tedavi yapmaya gerek yoktur.
23
Orta ve yüksek risk grubunda 4-8 haftalık kemoterapotik ajanlarla kür
tedavileri:
Nüks riski yüksek tümörler (rekürren multipl Ta-T1, G1-G2); 4-8 haftalık
mesane instillasyonları ile tedavi edilmelidir. Ciddi mesane irritasyon bulgularının
varlığında yakınmaları ağırlaştırmamak için ve daha sonra gelişecek mesane
kontraksiyonunu önlemek üzere tedavi ertelenmeli veya durdurulmalıdır. Yan etkiler
tedavi rejiminin yoğunluğuna bağlıdır(2).
İdame kemoterapi
Kemoterapötik ajanların instillasyonlarının tekrarlanmasının yararı net olarak
tanımlanmamıştır.
Ancak rekürrens ve progresyon olasılığı yüksek hastalarda ilk
indüksiyon tedavisini takiben aylık intravezikal uygulamalara devam edilmesi
önerilmektedir. TUR’dan sonra erken instillasyon uygulanmış orta riskli hastalarda;
idame kemoterapisinin 6 aydan daha uzun sürdürülmesinin, rekürrensleri ve/veya
progresyonu önlemede bir yararı olduğu kanıtlanmamıştır (2). Eğer rekürrens
gözlenmediyse kemoterapotik instillasyonların 6 aydan uzun sürdürülmesinin faydalı
olduğuna dair kanıt yoktur. Esasen intravezikal tedavi; tedaviden sonraki ilk fazda
rekürrens şansını azaltmada etkili olabilir.
Rekürren Hastalığın Tedavisi
Rekürrens durumunda, ilk baştaki instillasyon programına dönülür. Yüksek
riskli tümörlerde veya multipl rekürrenslerde, BCG’nin ispatlanmış faydasından
dolayı BCG tedavisi önerilmektedir (13,14). T1 tümörler kasları infiltre ederek
progrese olurlar ve buna göre tedavi edilmelidir.
İntravezikal uygulanan kemoterapötik ajanlar:
En sık kullanılan ajanlar; MitomisinC, epirubisin ve doksorubisin’dir.
Hiçbirinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamıştır. Kemoterapotik ajanlar 30-50 ml
izotonik solusyonu veya suda eritilerek, mesanede 1-2 saat tutulur. Dozlar;
Mitomisin C için 20-40 mg, epirubisin için 50-80 mg ve doksorubisin için 50 mg dır;
ancak kürü sağlayan gerçek dozlarla ilgili bilgiler noksandır. Dilüsyondan kaçınmak
için, instillasyon öncesinde hastanın sıvı almaması konusunda bilgilendirilmesi
gerekir.
24
Yan etkilerine bakacak olursak; kimyasal sistit tedavinin yoğunluğuna
(konsantrasyon ve sıklık) bağlıdır ve kullanılan tüm ilaçlarda görülebilir. Tedavi
sonlandırıldığında çoğu vakada kendiliğinden iyileşme olur. Ciddi kimyasal sistit
gelişenlerde mesane kontraksiyonu gelişebilir. Mitomisin C ile ellerde ve genital
bölgede alerjik deri reaksiyonları sıklıkla görülebilir. Bundan kaçınmak için eller ve
genital bölge miksiyon sonrası yıkanmalıdır.
İmmün düzenleyici ajanlar
İntravezikal uygulanan BCG’den başka hastalığın rekürrensini önlemede
kemoterapotik ajanlar kadar başarılı olduğu ispatlanan diğer immunmodülatuar
ajanlar; interferon, interlökin, and KLM (keyhole limpet hemocyanin)’ dir. (2)
2.8.1-2 Tis’in Tedavisi
Tis’in güncel tedavisi, 6 hafta süreyle verilen BCG instillasyonlarından
oluşmaktadır. Komplet yanıt hastaların %70’inden fazlasında elde edilir. Eğer sitoloji
ve biopsi pozitif olarak devam ederse, bir diğer siklüs ilave edilerek %15 komplet
düzelme sağlanabilir. 3, 6, 12, 18, 24, 30 ve 36’ıncı aylardaki idame tedavi
siklüslerinin, bu yüksek malignan hastalıkta rekürrensi önlediği savunulmaktadır.
Eğer bu ikinci siklüsden sonra kür sağlanamazsa veya erken hastalık rekürrensi
varsa, üretrektomi ile birlikte sistektomi endikedir(2).
2.8.1-3 T1 G3 mesane tümörlerinin tedavisi
T1G3 mesane tümörlerin progresyona yatkınlığı yüksektir ve bu yüzden bazı
deneyimli hekimler üstün survi oranı için erken sistektomi uygulama eğilimindedir.
Yine de; kemoterapotik ajanların instillasyonları ve BCG tedavisi ile hastaların
%50’sinin mesanelerinin korunduğu gösterilmiştir (13 ,14 ,15 ,16 ) . Hangi T1G3
tümörlere gerçekten erken sistektomi yapılması gerektiği tanımlanamamıştır, ancak
solid yada papiller tümör görünümü, yüksek rekürrens oranı ve multipl olması ve
eşlik eden Tis varlığı gibi faktörler karar vermede kesin etkilidir.
2.8.2-Mesane Tümöründe İmmünoteröpatik yaklaşımlar
YüzeyeI
mesane
tümörünün
immünoterapisinde
kullanılan
başlıca
immünmodülatörler Bacille Calmette-Guerin (BCG), interferon (IFN), interlökin (İL)
25
ve Kcyhole Limpel Hemocyanin (KHL) dir. Ancak BCG hariç diğerleri henüz yaygın
kullanım alanı bulamamışlardır.
Tüberkülozun anti-tümör etkisi I929'dan beri bilinmektedir. Pearl yaptığı
otopsi çalışmasında maling tümörlerin tüberkülozlu hastalarda kontrol grubuna göre
belirgin olarak daha az olduğunu göstermiştir(36). 1966 yılında Coe ve Feklman
BCG
sonrası
immünolojik
bir
cevabı
işaret
eden
gecikmiş
hipersensitive
reaksiyonunun varlığını gösterdiler(37). BCG intravesikal olarak ilk kez Morales ve
arkadaşları
tarafından
1976'da
yüzeyel
mesane
kanserinin
tedavisinde
kullanılmıştır(38). Aradan geçen yaklaşık 30 yıl sonunda günümüzde BCG,
karsinoma insitu (CIS) ve endoskopik rezeksiyon sonrası rezidüel tümörlerin
tedavisinde (teröpatik kullanım) ve komplet endoskopik rezeksiyon sonrası tümör
rekürrenslerini ye/veya progresyonunu önlemek için (profilaktik kullanım) yaygın bir
şekilde kullanılmaktadır(2)
Ancak klinik kullanımı yaygın bir kabul görmesine karşın, BCG'nin etki meka­
nizması tam olarak anlaşılamamıştır. Yapılan çalışmalar BCG'nin, kişinin immün
sistemini
aktive
ettiğini
göstermektedir(39,40).
Antitümör
etkinin
başlatılabilmesindeki en önemli basamak BCG'nin mesane duvarına fibronektin (FN)
yardımıyla yapışmasıdır(41). BCG'nin 30-32 kDa majör protein antijeni olan antijen
85 kompleksi, FN' nin kollajen bağlanma bölgesine spesifik olarak bağlanır. Antijen
85 kompleksi immünodominant bir protein olup, güçlü bir interlökin 2 (IL-2) ve
interferon (IFN-) uyaranıdır(42). BCG tarafından uyarılan immün sistem, lenfokin
tarafından aktive edilmiş öldürücü (LAK) hücrelere, BCG tarafından aktive edilmiş
öldürücü hücrelere, T lenfositlere (CD4 helper ve CD8 baskılayıcı/ sitotoksik
hücreler) ve monositlere ihtiyaç duyar(26,27,34). BCG instillasyonlarından sonra
lamina propriadan az 3 ay süreyle etkisi devam eden T hücre infiltrasyonu
izlenmektedir(43). Bu T hücre infiltrasyonu immünolojik olarak aktif CD4 ve CD8
hücreleri içerir. Bu ise burada tümör hücresi öldürücü etkisi olan sitotoksik T
hücreleri ve makrofajların sayıca artışıyla sonuçlanır(32,34). Ratliff ve arkadaşları
CD4 ve CD8 hücrelerinde BCG'nin antitümör etki gösterebilmesi için gerekli
olduğunu gösterdiler. Böylelikle CD4 hücreleri ile IL-2, IF ve TNF salınımı ile lokal
kontrol sağlanır(33).
BCG’ nin pek çok suşu tarif edilmiştir. Yapılan çalışmalarda, bu suşların
etkinlik ve yan etki bakımından birbirlerinden farklı olmadıkları gösterilmiştir(44).
BCG nin hangi sıklıkta verilmesi gerektiği konusunda tartşmlara hala sürmektedir.
26
Değişik
tedavi
rejimleri
olmasına
rağmen,
genellikle
6
haftalık
tedavi
uygulanmaktadır. Optimal yanıtı tespit etmek için yapılan sitokin çalışmalarında 1,5
ve 6. haftalarda BCG verimesinin Th1 ve Th2 yanıtı üzerine, 6 hafta verilmesine göre
daha etkili olduğunu göstermiştir(45). Ancak uzun dönem sonuçlar göstermiştir ki,
immün koruyuculuk yaşam boyu sürmemektedir. Bu da uzun süreli BCG prokollerini
gündeme getirmiştir(46).
Bohle ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir meta-analizde ise 11 klinik çalışma
ve 1.421 hastanın sonuçları incelenmiştir(47). Bu çalışmada BCG tedavisi alanlar
mytomisin C (MMC) ile rekürrens açısından karşılaştırıldığında rekürrens oranlarının
BCG alanlarda daha az olduğu izlenmiştir (%38.6 vs 46.4, p:0.005). Ayrıca BCG
idame tedavisi alanlarda rekürrens oranlarının belirgin oranda az olduğu gös­
terilmiştir (p<0.001). Bu ekip tarafından yapılan bir başka 9 klinik çalışma ve 1277
hastayı içeren meta-analizde ise progresyon üzerine BCG veya MMC alanlar arsında
istatiksel anlamlık yaratan bir farklılık izlenmediği (p:0.08), ancak en azından 1 yıl
BCG idame tedavisi alanlarda 6 hafta BCG veya MMC'e göre progresyonda anlamlı
ölçüde azalma (p-0.02) olduğu bildirilmiştir(48). Tüm bu sonuçlar incelendiğinde
orta ve yüksek mesane kanserlerinde progresyon oranlarını azaltan tek tedavi
yöntemi olarak karşımıza 3 yıla kadar süren BCG idame tedavisi çıkmaktadır(2).
En sık görülen yan etkiler, mesane irritasyonuna bağlıdır. Ancak BCG sepsisi,
prostatit, orşit ve hepatit gibi nadir görülen bazı ciddi komplikasyonların yanısıra
grip benzeri yakınmalar da ortaya çıkabilir. Bu yüzden TUR’dan sonraki erken
dönemde veya makroskobik hematüri varlığında; mesane veya üretrada açık yara
olabileceğinden BCG uygulanmamalıdır. BCG tedavisi için TUR’dan sonra 14 gün
beklenmesi uygundur(2)
Son yıllarda intravesikal tedavinin etkinliğini arttırmak için BCG çeşitli
ajanlarla kombine edilmiştir. Sıklıkla bir kemoteröpetik (MMC veya EPİ) ile veya
başka bir immün-modülatör ile (IFN) kombine edilmişlerdir. EORTC’ nin CIS' Iu
hastalarda ardışık kemo-immünoterapinin etkinliğini değerlendirmek için planlanan
bir çalışmada; BCG tedavisine dirençli yüzeyel mesane tümörlü hastalarda düşük doz
BCG ile IFN-a2b kombinasyonu ile idame tedavisi denemiştir(49). Hastaların birinci
yıl takiplerinde %63'ü, 2. yılsonunda ise %53'ü hastalıksız olarak saptanmıştır.
Kombinasyon tedavisi iyi tolere edilmiştir, sonuçlar cesaret vericidir.
27
Günümüzde sitokin gene transferi, immün cevabı güçlendirmek için kullanılan
bir
yöntemdir.
Çeşitli
vektörler
yardımıyla
taşınan
IL-2
geni
İntravesikal
instillasyonlarla mesane içine verilmektedir ve sonuçlar ümit vericidir(50).
2.8.3-İnvaziv Mesane Tümör tedavisi
Radikal sistektomi
Kas invaziv tümörlerin tedavisinde altın standart radikal sistektomidir.
Bununla birlikte yaşam kalitesini konu alan güncel yayınlarla, mesane koruyucu
tedavilere ilgi artmaktadır. Amerika ve Almanya gibi bazı ülkelerde erken sistektomi
favori iken, İngiltere gibi diğer ülkelerde radyoterapi ve/veya kemoterapi ilk seçenek
olarak
uygulanmakta ve kurtarıcı tedavi için
sistektomi ertelenmektedir(2).
Performans durumu ve yaş da tedavi seçimini etkilemekte ve sistektomi; eşlik eden
hastalığı olmayan daha genç hastalarda tercih edilmektedir. Mesane koruyucu cerrahi
ile birlikte neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi ve/veya radyoterapi; radikal
sistektomiye uygun bir alternatif olabilir.
Endikasyonlar
Sistektomi için primer endikasyon; kas invaziv mesane kanseri T2-T4a, N0NX, M0’dır. Diğer endikasyonlar; yüksek riskli yüzeyel tümörler (T1 G3 and BCGdirençli Tis) ve konservatif yöntemlerle kontrol edilemeyen geniş papiller
tümörler’dir. Cerrahi dışı tedavi yöntemlerine cevap vermeyenlerde veya mesane
koruyucu tedavi sonrasında relaps olanlarda; ilave olarak TCC dışı tümörlerde
(kemoterapi ve radyoterapiye TCC’den daha zayıf yanıt verirler) salvage sistektomi
endikedir. Eşlik eden ciddi hastalıkları olanlarda ve cerrahi riski kabul etmeyenlerde
sistektomi kontrendikedir. Bölgesel lenf nodu metastazı T evresine bağlıdır, T1 lerde
%10’dan az, T3-T4 lerde neredeyse %33 oranındadır(2).
2.9-MESANE TÜMÖRÜ VE İMMÜN SİSTEM
Tümör oluşumu ile immün sistem fonksiyonları arasında kuvvetli bir ilişkinin
olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur(10,11,12,18,19,20). Son yıllarda bu ilişkiyi
tüm açıklığıyla ortaya koymaya çalışan klinik ve laboratuar araştırmaların sayıca
arttığı görülmektedir. Tümör immünolojisinde yeterli ve tam işlev gören bir immün
sistem, genel anlamda iyi bir prognostik faktör olarak kabul edilebilir. Özellikle
28
mesane kanserli olgularda 1970’lerde uygulanmaya başlayan intravezikal BCG
tedavisinden sonra bu çalışmalar çoğalmıştır.
Son 20 yıldır, tümör immünolojisi konusunda güncel temel ve klinik araştırma
çalışmalarını şekillendiren birçok önemli kavramlar ortaya çıkmıştır (3).Her nekadar,
normal immün sistem tümör büyümesi ve yayılmasına karşı önemli bir bariyer
oluşturmasa da, immün sistemin manüplasyonu tümör gelişimine yol açabilir.
Tümöre karşı etkin bir immün cevabın indüksiyonu hayvan modellerinde çok belirgin
bir şekilde gösterilmektedir, insanlarda da bazı başarılar elde edilmiştir. Birçok
kanser hastasında antitümör immünitenin yetersiz gelişiminden, tümöre bağlı
değişiklikler sorumlu olabilir. Bununla birlikte, immün disfonksiyonun ve nasıl
önlenebileceğinin daha iyi anlaşılarak, kanser tedavisi için daha etkin immün
tedaviye
yol
açacak
immün
hücrelerin
aktivasyonu
için
yeni
stratejilerin
geliştirilmesi ümit edilmektedir(1).
Periferik kan lenfositlerinin immüno fenotiplendirilmesi; doğuştan veya
kazanılmış
immünolojik
hastalıkların,
intrauterin
enfeksiyonların,
malign
hastalıkların ve otoimmün hastalıkların tanısında ve hastaların tedaviye yanıtlarının
izlenmesinde önemli rol oynamakladır. Monoklonal antikor ve akım sitometri
tekniğindeki son gelişmelerle, hücresel immün sistemi daha iyi tanımlamak mümkün
olmuş, klinik ve epidemiyolojik çalışmalara ışık tutulmuştur.
Lenfoid seri hücrelerini, biyolojik fonksiyonları ve yüzeylerinde eksprese olan
antijenlere göre üç ana grupla toplamak mümkündür:
T Lenfositler
B Lenfositler
Natural Killer (NK) Hücreleri
2.9.1-T LENFOSİTLER
Periferik kan lokositerinin % 20-30 kadarını lenfositler, periferik kandaki
lenfositlerin de %70-80'ini de T lenfositler oluştururlar. T lenfositler, timusta
geliştikleri ve timus bağımlı hücreler oldukları için "T hücreleri" adını alırlar. İmmün
cevabı başlatan antijene spesifik effektör yanıtı oluştururlar. Çeşitli çözünür
maddeler üreterek diğer lökosit aktivitelerini de regüle ederler. Lenfositlerin effektör
ve regülatör olmak üzere iki ayrı fonksiyonu vardır;
29
1.
2.
Effektör fonksiyonları;

Hücresel sitotoksisite,

Hücresel immünite (geç tip aşırı duyarlılık).
Regülatör fonksiyonları;

B ve T hücrelerin, monosit ve makrofajların aktivitesini artırmak,

İmmün cevabı baskılamak,

Sitokin salgılamak
İmmünglobulinlerle yapısal ve fonksiyonel olarak benzerlik göstermesine
karşın, hiçbir zaman salgılanmazlar. Etkilerini direkt temas veya diğer immün
hücrelerin aktivitelerini etkileyerek gösterirler.
İmmün sistem, tümör rejeksiyonunda kritik bir role sahiptir ve T lenfositleri,
etkili
bir
tümör
immün
yanıtın
gelişmesinde
en
önemli
hücrelerdir
(10,11,12,18,19,20). Bu nedenle, tümörlü olgularda pek çok immün tedavi modeli, T
hücre cevabının aktivasyonuna odaklanmaktadır(20). T hücrelerinin önemi, reaktive
T hücrelerinin fare tümörlerine transferinde onların, hayvanları daha sonraki uygun
canlı tümör hücrelerinden korumaları, hatta bazı durumlarda, oluşmuş tümörlerin
rejeksiyonunu sağlamaları ile kanıtlanmıştır. Dahası, T hücrelerinin CD8 ve bazı
olgularda CD4'e karşı antikor kullanarak in vivo delesyonu, normalde immün
tedavinin değişik formları tarafından indüklenen antitümör aktiviteyi elimine eder(1).
Yüzeylerinde CD4 taşıyan lenfosit alt grubu, geç duyarlıktan sorumlu effektör
hücrelerle, sitotoksik ve supressör T hücrelerinin olgunlaşmasında yardımcı olan, B
hücrelerinin de antikor yapan plazma hücrelerine dönmelerini uyaran T hücrelerini
içermektedir. Bu nedenle CD4 belirteci taşıyan bu lenfositlere yardımcı / uyarıcı T
lenfositler (T Helper/inducer) denilmektedir. T lenfositlerin %65’i CD4, %35 kadarı
CD8 eksprese etmektedir(35).
CD4 T lenfositler, antijeni sınıf II doku grubu antijenleri ile birlikte
olduklarında tanırlar. T Helper lenfositler, antikor yapıcı B hücrelerinin, sitotoksik
ve supressör T hücrelerinin aktivitelerini güçlendirir ve düzenlerler. Bu hücreler
çeşitli lenfokinler salgılayarak, T ve B hücrelerinin, monosit ve makrofajların ve
diğer bazı nonspesifik immün hücrelerin sayıca ve etkinlikçe güçlenmelerini
sağlarlar.
Antijen hazırlanması sırasında CD4 T lenfositler ya tip 1 sitokinleri üreten
hücreler (Th1 hücreler) haline yada tip 2 sitokinler üreten hücreler (Th2 hücreler)
30
haline dönüşürler. Tip 1 sitokinler IL-2, INF-gama ve lenfotoksinde denilen TNF-β’
yı içerir. Bu sitokinler intrasellüler parazit ve özellikle tüberkülinin geç tip aşırı
duyarlılığı gibi, hücresel immün yanıtın komponentleri için önemlidir(1). Tip 2
sitokinler IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-9 ‘u içerirler ve hücre dışı parazitlere karşı gelişen
immün yanıtlar ve alerjik reaksiyonların önemli komponentleridir. Tip 1 ve tip 2
sitokinler aynı zamanda immün yanıt esnasında B lenfositler tarafından üretilen
antikorun izotipinide etkiler.
Yüzeylerinde CD8 taşıyan lenfosit alt grubu ise, geç duyarlık reaksiyonlarını
ve antikor yapımını engelleyen T supresör (baskılayıcı) hücreler ile sitotoksik
aktivite gösteren effektör T hücrelerini içermektedir. Ancak bu hücrelerin optimal
etkinliklerini gösterebilmeleri için CD4 hücrelerin yardımına ihtiyaçları vardır.
CD8 + sitotoksik T lenfositler, virüs, parazit ve bakteri ile enfekte hücreler,
tümör hücreleri, doku ve organ transplant hücreleri gibi organizmaya zararlı veya
yabancı hücrelere doğrudan saldırırlar. Bu hücreler, antijen sunan hücrenin hücre
dışından aldığı antijeni tanımakta CD4 + hücreler kadar başarılı değildirler. Ancak
virüs proteinleri gibi hücre içinde sentezlenen antijenlerin sitoplazmada işlem
görmesinden sonra MHC sınıf I molekülleriyle kombine olup yüzeye taşınınca
tanınırlar. Tanınmanın ardından, bu sitotoksik hücreler hedef hücre ile direkt temas
sağlayarak hücrenin ozmotik dengesini bozarak onu lizise uğratırlar.
Aktive olmuş T lenfositler, periferde bölünerek hafıza ve effektör hücreleri
meydana getirirler. Hücresel immün yanıttan sorumlu T lenfositlerin yabancı bir
proteini tanıması için bu proteinin öncelikle antijenik peptidlerine ayrılması ve
"antijen sunan hücreler" adı verilen konak hücrelerin yüzeylerine yerleşmesi gerekir.
Bütün konak hücreleri, gerektiğinde antijen sunabilir. Ancak bazı hücreler bu amaç
için uyum sağlamışlardır ve T hücre aktivitesinin kontrolünde önemli rol oynarlar.
Monositler, dendritik hücreler ve B lenfositler antijen sunan hücreler arasında
sayılabilir.
Antijen,
antijen
sunan
hücreler
üzerindeki
MHC
(Major
Histocompatibility Complex) proteinlerinin üzerine bağlanır ve bu kombinasyon T
hücre reseptörü (THR) tarafından tanınır. Özet olarak; T lenfositlerin immünolojik
fonksiyonlarını gerçekleştirebilmeleri için başka hücrelerin yüzeylerinde bulunan
antijenlerle temas etmeleri gerekir.
Lenfosit fonksiyonları ile ilgili bilgilerimiz son 20 yıl içinde T ve B
lenfositlerin, ardından da Th ve Ts lenfositlerin tanımlanması ile birlikte belirgin
olarak artmıştır. Lenfosit altgruplarının neoplazilerde immunoregülatuar role sahip
31
oldukları bilinmektedir. İyi işlev gören bir immün sistem tümörlere karşı konakçısavunma mekanizmalarının işletilmesinde gereklidir. Yine iyi görev yapan bir immün
sistem
sadece
terapötik
anlamda
değil
prognostik
anlamda
da
(lenfosit
aberrasyonlarının kötü bir prognoz kriteri olabileceği gibi) bir kriter kabul edilebilir.
T lenfosit altgruplarının aktivitesi, stres, operasyon, tedavi, sistemik
kemoterapi ve radyasyon gibi birçok faktöre bağlıdır (21). NK hücreleri ise değişik
grup tümör hücrelerine ve viral enfekte hücrelere karşı spontan sitolitik aktiviteye
sahip olmakla birlikte, aktiviteleri interferon ile hızlı bir şekilde artabilmektedir(22).
Farelerde yapılan in vitro çalışmalarda farklı çeşit tümör hücrelerini öldürme
kabiliyeti bulunan NK hücrelerinin aktivitesi insanlarda, periferal kanda, değişik
metodlar kullanılarak araştırılmış ve çeşitli kanser hastalarında birbirinden farklı
sonuçlar elde edilmiştir (29,30,31).
Kanserin varlığı ve derecesi lenfosit altgruplarının dağılımından anlaşıldığı
üzere immun cevabı tetikler gibi görünmektedir. İmmün sistemin bu terapötik
proçeste aktif bir rolmü aldığı yoksa sadece basit olarak pasif bir yanıt mı verdiği
halen sorulan bir sorudur.
Hücre aracılı immünitenin kanserli hastalarda tümör immünolojisinde anahtar
rol oynadığına dair artan oranda kanıtlar mevcuttur. İnsan kanser dokusunda ve
özellikle intravezikal BCG infıltrasyonunu takiben T lenfosit infiltrasyonunun
önemine ilgi gittikçe artmaktadır (26,27). Bubenik ve ark. nın yaptığı ilk çalışmalar
da mesane kanserli hastalarda hastalığa bağlı lenfosit sitotoksitesi gösterilmiştir (28).
Son immünohistolojik gelişmeler, monoklonal antikorların gelişmesi ile birlikte,
lenfosit subgruplarının periferal kanda ve dokularda çalışılmasına ve tanımlanmasına
imkan vermiştir (23). Bu çalışmada, ürolojik kanserli hastalardan alınana periferik
kandan çalışılan T lenfositlerinin reaktivitesi ve fenotipik dağılımı analiz edilmiş ve
hastalığın evresi ile ilişkilendirilmiştir.
Değişik malign hastalıklarda bozulmuş selüler ve hümöral immün yanıtlar
tanımlanmıştır (24.25,29). Ürolojik kanser hastalarında lenfosit aktivitesi ve T
lenfosit alt gruplarının arasındaki ilişki bazı araştırıcılar tarafından gösterilmiştir
(29). Çalışmalar Ts hücrelerin tümörde hücre aracılı immün cevabın modülasyonunda
rol aldığı yönündedir. Yapılan çalışmalarda intravezikal olarak uygulanan BCG'yi
takiben mesane mukozasında primer olarak Th hücrelerin intravezikal birikimlerinin
olduğu gösterilmiştir (34). Ratliff ve arkadaşlarının yaptıkları çalılşmalarda ise,
gerek CD4 gerekse CD8 T-lenfositlerinin, mesane kanserinin BCG ile başarılı bir
32
şekilde tedavi edilebilmesi için, mutlaka gerekli olduğunu göstermiştir(33). Artmış
Th hücreleri aynı zamanda idrarda eş zamanlı olarak artmış IL-2 (Th hücrelerinden
salınan bir lenfokin) seviyeleri ile birlikte bulunmuştur (32). Bu çalışmalar Th
lenfositlerin rekürren mesane tümörlerinde önleyici olarak önemli rol alabileceğini
göstermesi açısından önem taşımaktadır.
2.9.2-B LENFOSİTLER
B
lenfositler
kemik
iliği
kaynaklı
hücrelerdir.
Olgun
B
lenfositler,
membranlarında bulunan ve antijen bağlamaya yarayan immünglobulin yapısındaki
yüzey molekülleri ile diğer lenfositlerden ayrılırlar.
B lenfositler, periferik kandaki lenfositlerin % 5-15'ini oluştururlar. Vücuda
giren yabancı antijenlere karşı antikor salgılayıp "sıvısal immün yanıt" oluştururlar.
B seri hücreler, vücutta immünglobulin (Ig) sentezleyebilen tek hücre grubudur.
İstirahat halindeki lenfositlerde, sadece Ig'ler mevcuttur ve spesifik antijenler için
reseptör görevi üstlenirler. B serisinin effektör hücresi olan plazma hücreleri ise,
büyük miktarlarda Ig proteini salgılarlar. Salgılanan immünglobulinler "antikor"
adını alırlar ve toplam serum proteininin % 25'ini oluştururlar
Aktive olmuş B lenfositler bir yandan bölünerek, bir yandan da değişime
uğrayarak (farklılaşarak) hafıza (memory) B lenfositleri ve plazma hücrelerini
oluştururlar.
B hücreleri, hümoral immün cevabı oluşturmanın yanında iki önemli göreve
daha sahiptir: Bunlardan birincisi T hücreleri için antijen sunan hücre görevini
üstlenmek, ikincisi de, diğer immün sistem hücre fonksiyonlarını etkileyen bazı
lenfokinleri salgılamaktır.
2.9.3-NATURAL KİLLER (DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ, NK) HÜCRELER
1970'li yıllarda Rosenberg ve arkadaşları, lösemili ikizlerde özgün hücresel
anti-tümör yanıtı araştırırken "background lytic" aktivite adını verdikleri endojen
spontan sitotoksik aktivitenin varlığını ortaya çıkarmışlardır. Daha sonraları
monoklonal antikorlar kullanılarak; tümör hücrelerine karşı aktivasyon, viral
infeksiyonlara karşı direnç ve hematopoesis regülasyonu gibi birçok aktivitesi olan
ayrı bir lenfosit alt grubunu oluşturdukları anlaşılmıştır(22). Fenotipik ve hedefe olan
33
spesifite bakımından NK hücreleri heterojen bir alt gruptur. Kemik iliğinden kök alan
NK hücreleri periferik dolaşıma girer ve belirli dokularda yerleşirler.
NK hücreleri kandaki lenfoid seri hücrelerinin % 15'ini içermektedir. İstirahat
halindeki NK hücreleri, IL-2 uyarımı ile aktive olarak LAK hücrelerini (Lymphokine
Activated Killer) oluştururlar. Bunlar, tümör hücrelerini nonspesifık sitotoksik
etkiyle öldürebilme yeteneğine sahip olan hücrelerdir.
Lenfositler konakta tümöre karşı immünolojik yanıtı temsil ettiklerinden,
mesane kanserli hastalarda T lenfosit alt gruplarının çalışılması hastaların immün
durumları ile ilgili faydalı bilgiler sağlayacaktır. T hücreleri ve NK hücreleri ile elde
ettiğimiz
bilgiler
mesane
kanserli
hastalarda
bu
tümörün
davranışının
belirlenmesinde faydalı olabilir. T hücre veya NK lenfosit sayısında anlamlı
değişiklikler saptanan mesane kanserli hastalar daha yakından takip edilebilir hatta
daha erken dönemde daha agresif tedaviler planlanabilir.
2.9.4- AKIM SİTOMETRİ VE KULLANIM ALANLARI
Akım sitometri, süspanse hücrelerin bir akış kanalı boyunca geçerken tek tek
deteksiyonu ve/veya ayrışımını sağlayan bir cihazdır. 1934 yılında Moldaven isimli
araştırıcının "akım boyunca kan hücrelerinin sayımı" tekniğini pekiştirmesi ile
başlayan tarih süreci hızlı adımlarla gelişmiş ve günümüzde hücrelerin tek tek
araştırılması aşamalarına kadar geliştirilmiştir. Akım sitometri bu hızlı gelişimi
sonrasında ışık mikroskobuna bile üstünlük sağlamıştır. lşık mikroskobunda bir
defada 100-1.000 hücre yaklaşık 5 dakikada incelenebilirken, akım sitometride 1.000
- 1.000.000 hücre bir dakika gibi kısa bir sürede incelenebilmektedir, Bu veriler
ışığında günümüzde akım sitometri pekçok araştırmada kullanılmaktadır. Akım
sitometrinin kullanım alanları arasında immünfenotipleme, DNA analizi, hücre
proliferasyonu ve ölümünün incelenmesi, RNA ve protein içerik analizi, membran
permeabilite ve potansiyellerinin değerlendirmesi sayılabilmektedir. Bunlardan başka
akım sitometri ile ilaç alım ölçümleri ve mikroorganizma tayini yapılabilmekte,
ayrıca intrasellüler açıdan kalsiyum iyon tetkikleri, pH ölçümleri, glutatyon analizi
ve virüs ile viral ürün tayinleri de son yıllarda akım sitometrinin önem kazandığı
başlıklar olarak karşımıza çıkmaktadır (35).
34
İmmünfenotipleme
Eksprese ettikleri antijenlere karşı geliştirilmiş, immünfloresan işaretli
monoklonal antikorlar kullanılarak hücrelerin identifiye edilmesi akım sitometrinin
en kapsamlı alanlarından birisidir. Hücrelerin özellikle birbirleri arasında etkileşimi,
adezyon ve metabolizmalarını düzenleyen fonksiyonel membran proteinleri olan
antijenlerle
bu
antijenlere
bağlanma
özelliği
gösteren
epitoplar
arasındaki
bağlanmaya dayanan bu özellik genel anlamda akım sitometrinin kullanımında
önemli
bir
yere
sahiptir.
İmmünfenotipleme
yapılarak
heterojen
bir
hücre
popülasyonunda belli tür hücrelerin belirlenmesi ve ayrıştırılmasında rol almaktadır.
Özellikle periferik kanda lenfositlerin alt gruplarının tayini ve kemik iliğinde lösemi
ve lenfoma tiplendirilmesi akım sitometrinin bu ana kullanım alanı kapsamıma
girmektedir(35).
35
3-HASTALAR VE YÖNTEM
Bu çalışma Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji
polikliniğine Mayıs 2005 ile Aralık 2006 tarihleri arasında mesane tümörü ile ilgili
yakınmalar nedeniyle başvuran ve tanısal değerlendirme sonucunda mesane tümörü
tanısı alan, herhangi bir tedavi görmemiş toplam 45 hastada prospektif olarak
gerçekleştirildi. Aynı dönem içinde ilk tanısı kliniğimizde konulan 23 prostat
kanserli hasta, 14 böbrek tümörlü hasta ve 35 kontrol hastası çalışmaya dahil edildi.
Hastaların tamamında; sol omuzda olması beklenen Bacillus Calmette-Guerin
(BCG) aşı skarı izi taraması yapıldı(Resim 1). Ayrıca bu hastaların sol ön kola
Purified Protein Derivatives (PPD) deri testi yapılıp(Resim 2), 72 saat sonra oluşmuş
olan endürasyonun çapı ölçüldü(Resim 3). Hastaların PPD ye verdikleri cevap yok ya
da 5 mm altında ise negatif, 10 mm üzerinde ise pozitif olarak kabul edildi. PPD deri
testi için Türkiyede kullanılan Dünya Sağlık Örgütünün önerdiği PPD RT 23, tween
80 tipi kullanıldı.
Resim 1:
Resim 3:
Resim 2:
36
Mesane tümörlü hastalar tam bir preoperatif değerlendirmeye tabi tutuldular.
Ayrıntılı hikaye, fizik muayene, tam kan sayımı, idrar analizi ve rutin biyokimya
tetkiklerinin yanısıra radyolojik inceleme olarak akciğer grafisi, intravenöz ürografi,
üriner USG alındı. Eğer hastalar invaziv evrede ise radyolojik olarak Bilgisayarlı
Tomografi (BT) ile görüntülendi. Hastalara TUR-MT öncesi diagnostik sistoskopi
yapıldı. Daha sonra tüm hastalara genel anestezi altında TUR-MT uygulandı.
Tümörlerin patolojik evrelerine göre eğer gerekli ise ek tedavi verildi.
Evrelendirme için Uluslararası Kanser Merkezleri Birliğinin ( The Union
International Cancer Center : UICC) 1987 de yapılan, 2002’de değiştirilerek son
halini alan ve Tablo 3’de gösterilen evreleme sistemi kullanıldı. Hastalara ait
özellikler, evre ve grade dağılımları tablo 5’de verilmiştir.
Aynı dönem içerisinde kliniğimizde ilk tanısını alan ve çalışmaya çalışmaya
dahil edilen prostat kanserli 23 hasta ve böbrek tümörü olan 14 hastaya da benzer
preoperatif değerlendirmeye tabi tutularak, hastalıkları ile ilgili gerekli tedavileri
planlanıp, gerçekleştirildi.
Kontrol grubu; aynı dönem içerisinde kliniğimizde benign ürolojik nedenlerle
ameliyat olan (Üriner sistem taş haslığı, BPH, hidrosel, vb. ), yaş ve cinsiyet
kontrollü 35 hastadan oluşturuldu. Bütün hastaların ayrıntılı anamnez, fizik muayene,
kan sayımı ve kan biyokimyası alındı. Hikayelerinde hematolojik hastalık, malignite
ve immünolojik bozukluğu olan hastalar çalışma haricinde bırakıldı. USG ile rutin
üriner sistem taraması yapıldı. Erkek hastalara PSA bakıldı ve ürolojik malignite
ekarte edildi.
Çalışmaya alınan; mesane tümörlü 31 hastanın, prostat kanserli 15 hastanın,
böbrek tümörlü 8 hastanın ve kotrol grubundan 30 hastanın periferik kan lenfosit alt
gruplarına bakıldı. Tüm hastalarda değerlendirme preoperatif yapıldı. Hastaların
Lenfosit alt gruplarının analizi GATA Çamlıca Göğüs Hastalıkları, Hematoloji
Kliniği Labroratuarında yapıldı. Olgularda ACDA (Asit-Sitrat-Dekstroz-Adenin)
içeren tüplere (Becton Dickinson) 2 ml periferik kan örnekleri alındı. Bütün olguların
kan sayımının ardından, lenfosit alt gruplarını tayin etmek için; CD45+ (Total
lenfositler), CD3+ (Total T lenfositleri), CD4+ (T Helper lenfositler), CD8+
(Supressor/Sitotoksik
lenfositleri)
panel
37
kiti
kullanıldı
(Becton
Dickinson
Immunocytometry system, San Jose CA 95131 USA). Alınan kan örnekleri hücre
canlılığının korunması için 1-3 saat içinde çalışılmaya başlandı. 50 mikrolitre kan
üzerine, 10 mikrolitre monoklonal antikor (IgF1, CD45+, CD3+, CD4+, CD8+ ) ilave
edilerek, oda ısısında (20-25 °C) karanlıkta 15-30 dk inkübe edildi.
İnkübasyon
sonrası ortamdaki eritrositler FACS Lysing Solution ile oda ısısında karanlıkta 12
dakika inkübe edilerek ortamdan uzaklaştırıldı. Ardından hücreler 2 kez de PBS ile
yıkanıp akım sitometri (Becton Dickinson Immunocytometry system, San Jose CA
95131 USA) ile 10,000 lökosit sayılarak, içlerinden lenfositlerin suppopülasyon
oranları yüzde olarak belirlendi. CD45+ (Total lenfositler), CD3+ (Total T
lenfositleri), CD4+ (T Hepler lenfositler), CD8+ (Supresor/Sitotoksik lenfositleri)
hücrelerin mutlak sayılar; akım sitometri ile elde edilen yüzde değerlerinin aynı anda
otomatik kan sayım cihazı ile elde edilen toplam hücre sayısıyla çarpılması
sonucunda hesaplandı.
İstatistiksel Analiz
Verilerin analizinde SPSS 9,0 for Windows istatistik paket programı
kullanıldı. Gruplar arası ortancaların farklılığının incelenmesinde Kruskal-Wallis
variant analiz testi ve Mann-Whitney U testleri kullanıldı. Gruplar arası oranların
karşılaştırılmasında da Ki-Kare testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi için
p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
38
4-SONUÇLAR
Mayıs 2005 ile Aralık 2006 tarihleri arasında, klniğimizde tanı konulan ve
başka herhangi bir tedavi almamış, mesane tümörlü; yaş ortalamaları 64 olan 46
hasta, prostat kanserli; yaş ortalamaları 65 olan 23 hasta, böbrek tümörlü; yaş o
rtalamaları 59 olan 14 hasta ve herhangi bir malignitesi olmayan yaş ortalamaları
62 olan 35 kişi kontrol grubu olarak belirlenip, BCG aşı skarına bakıldı. Aşı skarı
mesane tümörü bulunan 20 (% 43) hastada, prostat kanseri olan 18 (%78) hastada,
böbrek tümörü olan 11 hastada (%78) ve herhangi bir tümörü bulunmayan kontrol
grubunda 27 (%77) hastada mevcut idi.
Mesane tümörlü hastalarda aşı skarı pozitiflik oranı, diğer tümörler ve kontrol
grubuna göre daha düşüktü (Tablo:4) ve istatistiksel olarak anlamlı idi(p:0,001).
PPD ye verilen cevap, PPD deri cevabı negatif (5 mm ve altında) ölçülen
hastalar; mesane tümörlü grupta 21(%45), prostat kanserli grupta 3(%23), böbrek
tümörlü grupta 4 (%28) ve kontrol grubunda 13(%37) olarak bulundu. Mesane
tümörlü hastalarda PPD deri cevabı diğer ürolojik tümörler ve kontrol grubuna göre
daha az olarak bulundu(Tablo:4). Mesane tümörlü hastalarda PPD negatilik oranı,
diğer ürolojik tümörlere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük (p:0.002),
kontrol grubuna göre ise anlamlılık seviyesinde bulundu (p:0,057).
39
Tablo 4: Hastaların BCG aşı skarı pozitifliği ve PPD negatifliği oranları
BCG +
PPD < 5 mm
Mesane Tm (n:46)
20 (%43)
21 (%45)
Prostat Ca (n:23)
18 (%78)
3 (%13)
Böbrek Tm (n:14)
11 (%78)
4 (%28)
Kontrol (n:35)
27 (%77)
13 (%37)
0,001
0,057
P değeri
Lenfosit altgruplarının değerlendirildiği 31 mesane tümörlü hastanın patolojik
inceleme ve evreleme çalışmaları sonrasında 25’nin (%80) yüzeyel (superfisyel),
6’nın (%20 ) ise ileri (invaziv ) evrede olduğu belirlendi. Bu 31 hastanın 2’ si kadın
(%7), 29 ‘u erkekti.(%93) hastalrın ortalama yaşı yüzeyel grupta 60.4 iken, invaziv
grupta 49.8 idi (Tablo:5).
Hastaların evrelere göre dağılımı; yüzeyel grupta 16 hasta Ta (%64), 9 hasta
T1 (%36) iken invaziv grupta 3 hasta T2 (%50), 2 hastaT3 (%33), 1 hasta T4 (%16)
olarak bulundu.
Hastaların grade dağılımları ise; yüzeyel grupta G1: 17 hasta (%68), G2: 3
hasta (%12), G3: 5 hasta %20 iken, invaziv grubtaki 6 hastanın tamamı G3 idi
(%100) (Tablo:5).
40
Tablo 5: Mesane tümörü hasta özellikleri ve evre dağılımları
Yüzeyel grup (n:25)
İnvaziv grup (n:6)
Yaş
60.4
49.8
Erkek/kadın
24/1
5/1
Ta
16 (%64)
-
T1
9 (%36)
-
T2
-
3 (%50)
T3
-
2 (%33)
T4
-
1 (%16)
Klinik evre(n.%)
Grade (n.%)
G1
17 (%68)
G2
3 (%12)
G3
5 (%20)
G4
-
6 (%100)
Lenfosit alt grupları; Lenfosit sayısı, T lenfosit sayısı (CD3 sayısı), T lenfosit
yüzdesi (CD3%), CD4 sayısı, CD4 yüzdesi,CD8 sayısı, CD8 yüzdesi,Cd4/CD8
saptanarak mesane tümörlü hastalarda, kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Mesane
tümörlü hastalarda akım sitometri ile sayılan 10.000 hücre içinde lenfosit alt
gruplarının dağlımı; ortalama lenfosit sayısı 1989.9 (±925.3), CD3+ yüzdesi 73.82,
CD4+ yüzdesi 42.46 (±15.425), CD8+ yüzdesi 39.79 (±14.787), CD4/CD8 oranı 1.17
iken kontrol grubunda; ortalama lenfosit sayısı 1987.4 (±1097), CD3+ yüzdesi 71.04,
CD4+ yüzdesi 42.97 (±14.6), CD8+ yüzdesi 35.95 (±14.3), CD4/CD8 oranı 1.42
(±0.6) olarak saptandı. Her iki grup arasında da istatistiksel anlamlı bir fark
bulunamadı(Tablo 6).
41
Tablo 6: Mesane tümörlü hastalar ve kontrol grubunda periferik kan lenfosit alt
gruplarının karşılaştırılması
MesaneTm
Kontrol
P değeri
Lenfosit sayısı
(n:31)
1989,94
(n:30)
1987,40
0,815
CD3 sayısı
1473,55
1421,37
0,918
CD3 (%)
73,82
71,04
0,045
CD4 sayısı
838,742
868,000
0,917
CD4 (%)
42,46
42,97
0,481
CD8 sayısı
764,84
667,73
0,659
CD8 (%)
39,79
35,95
0,072
CD4/CD8
1,17
1,42
0,253
Yüzeyel ve invaziv mesane grubu yine lenfosit alt grupları bakımından
birbirleriyle karşılaştırıldılar. Yüzeyel mesane tümörlü grupta; akım sitometri ile
sayılan 10.000 hücre içinde ortalama lenfosit sayısı 1992,8 (±983,9), CD3+ yüzdesi
73.39, CD4+ yüzdesi 43,01 (±16,9), CD8+ yüzdesi 41,04 (±15,4), CD4/CD8 1.14
(±0.5), invaziv mesane tümörlü grupta ise ortalama lenfosit sayısı 1977,83 (±699,8),
CD3+ yüzdesi 75.61 CD4+ yüzdesi 40,16 (±6,27), CD8+ yüzdesi 34,59 (±11.16),
CD4/CD8 1,29(±0,44) olarak saptandı. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlı bir
fark saptanmadı(Tablo 7).
42
Tablo 7: Yüzeyel mesane tümörü ve invaziv mesane tümörü grubu hastalarda periferik
kan lenfosit alt gruplarının karşılaştırılması
Yüzeyel Mesane
İnvaziv Mesane
P değeri
Lenfosit sayısı
Tm (n:25)
1992,84
Tm (n:6)
1977,83
0,903
CD3 sayısı
1463,08
1517,17
0,827
CD3 (%)
73,39
75,61
0,419
CD4 sayısı
855,200
770,167
0,751
CD4 (%)
43,01
40,16
0,789
CD8 sayısı
775,84
719,00
0,364
CD8 (%)
41,04
34,59
0,291
CD4/CD8
1,14
1,29
0,314
Lenfosit alt gruplarının incelendiği ortalama yaşı 58.35 olan 31 mesane
tümörlü hasta neticeleri, periferik kan lenfosit alt gruplarına göre yaş ortalamaları
62.3 olan 15 prostat kanserli hasta ve ortalama yaşı 59 olan 8 böbrek tümörlü hasta
ile karşılaştırıldı.
Akım sitometri ile sayılan 10.000 hücre içinde mesane tümörlü hastalarda;
ortalama lenfosit sayısı 1989.9 (±925.3), CD4+ yüzdesi 42.46 (±15.425), CD8+
yüzdesi 39.79 (±14.787), CD4/CD8 oranı 1.17 (±0.485), prostat kanserli hastalarda;
ortalama lenfosit sayısı 2181.13 (±1670.6), CD4+ yüzdesi 38.57 (±10.75), CD8+
yüzdesi 30.77 (±11.56), CD4/CD8 oranı 2.18 (±4.2), böbrek tümörlü hastalarda;
ortalama lenfosit sayısı 1995 (±1750.5), CD4+ yüzdesi 40.9 (±11.55), CD8+ yüzdesi
31.65
(±10.66),
CD4/CD8
oranı
1.3
(±3.2)
saptandı.
Kontrol
grubu
ile
karşılaştırıldıklarında gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark bulunmadı (Tablo
8).
43
Tablo 8: Mesane tümörlü hastaların, diğer ürolojik kanserler ve kontrol grubuna göre
periferik kan lenfosit alt gruplarının karşılaştırılması
Mesane
Prostat
Böbrek
Kontrol
P değeri
Lenfosit
Tm (n:31)
1989,94
Ca(n:15)
2181.13
Tm (n:8)
1995
(n:30)
1987,40
0,815
sayısı
CD3 sayısı
1473,55
1398
1375
1421,37
0,918
CD3 (%)
73,82
67,8
68,9
71,04
0,045
CD4 sayısı
838,742
798,9
820,1
868,000
0,917
CD4 (%)
42,46
40,11
38.57
42,97
0,481
CD8 sayısı
764,84
680,12
662,58
667,73
0,659
CD8 (%)
39,79
30.77
31.65
35,95
0,072
CD4/CD8
1,17
2.18
1.3
1,42
0,253
44
5-TARTIŞMA
Tümör rejeksiyonunda immün sistemin rolü ve özellikle T lenfositlerin önemi
daha önce yapılmış birçok çalışmada gösterilmiştir(10,11,12,18,19,20). Bu nedenle,
tümörlü olgularda pek çok immün tedavi modeli, T hücre cevabının aktivasyonuna
odaklanmaktadır(20). T hücrelerinin önemi, reaktive T hücrelerinin fare tümörlerine
transferinde onların, hayvanları daha sonraki uygun canlı tümör hücrelerinden
korumaları, hatta bazı durumlarda, oluşmuş tümörlerin rejeksiyonunu sağlamaları ile
kanıtlanmıştır(1).
Ürolojik tümörlerde ise immün yanıta olan ilgi daha 1970'lerde başlamıştır. Bu
alandaki ilk öncü çalışma Bubenik ve ark. tarafından yapılmış, mesane kanserinin
antijenik etkisi gösterilmiştir(28). Bu çalışma, ürolojik tümörler ve immün sistem
aktivitesi arasındaki ilişkiye olan ilgi ve merakın artmasına yolaçmıştır. O’Toole ve
ark. tarafından yapılan çalışmalar, mesane kanserli 54 hastada mesane tümör
hücrelerine karşı gelişen lenfosit reaktivitesi İle klinik stage arasındaki korelasyonu
göstermiştir(51). Bu çalışmada yüzeyel mesane kanserli hastaların %88 'inde artmış
bir lenfosit reaktivitesi gösterilirken invaziv kanserlerde bu oran sadece %41 olarak
bulunmuştur.
Yapılan
otopsi
çalışmalarında
Tüberkülozun
anti-tümör
etkisi
I929'da
gösterilmiştir. Pearl tarafından yapılan otopsi çalışmasında malign tümörlerin
tüberkülozlu hastalarda kontrol grubuna göre belirgin olarak daha az olduğunu
göstermiştir(36)
Bindokuztüzdoksanaltı’da
Coe
ve
Feklman
BCG
sonrası
immünolojik bir cevabı işaret eden gecikmiş hipersensitive reaksiyonunun varlığını
gösterdiler(37).
BCG aşı skarı hastanın aşılandığını gösterir bir belirteçtir ve 53,358 kişilik
geniş
tabanlı
bir
taramada,
sensitivitesi
%96.6,
spesivitesi
%71.1
olarak
bulunmuştur(53). Ancak aşılama tekniği, yaş ve çeşitli kronik hastalıkların aşı
skarının oluşmasını etkilediği gösterilmiştir (54,55,56). Queiroz ve arkadaşlarının
yaptığı bir çalışmada astımlı hastalarda kotrol grubuna göre daha düşük çapta bir
BCG aşı skarı saptamışlardır (56). Bu çalışmada da mesane tümörlü hastaların
BCG’ye bağlı aşı skarının; diğer ürolojik tümörlü hastalar ve kontrol grubuna göre
çoğunlukla oluşmadığı saptanmıştır(p:0,001). Bu bulgu mesane tümörü ile bağışıklık
sistemi arasında bağlantı olabileceği fikrini desteklemektedir.
45
PPD, tüberkülin diye tanımlanan basil antijenlerine karşı gelişen, gecikmiş tip
aşırı duyarlılık reaksiyonudur. PPD deri testinin immünolojik temeli tam anlamı ile
bilinmemektedir. PPD ile injeksiyon yerindeki endurasyonun, hem duyarlı T
lenfositlerinin sızması hemde T hücrelerinde lenfokinlerin salınması nedeni ile
olduğu düşünülmektedir. Deri reaksiyonunun büyüklüğü, hastalığın boyutlarını
değerlendirmede kullanılamaz. BCG aşılı olmak, daha önce geçirilen mikobakteri
enfeksiyonları, çevredeki atipik mikobakteri enfeksiyonlarının yaygınlığı, yaş gibi
faktörler tüberkülin testinin değerlendirilmesinde önemli kriterlerdir(60).
PPD gibi hipersentivite testlerinin pozitif olması için hastaların immün
kompetan olması gerekmektedir. Kanser gibi immün sistemin etkilendiği süreçlerde
bu yanıtın bozulacağı söylenebilir. Nitekim Williams ve ark. 1975’de hipersensitivite
testlerinin ürolojik kanserli hastalarda kaybolduğunu belirtmişler ve hastalığın
prognozu için bir prediktif değer olabileceğini kanısına varmışlardır. Hatta bu
immünolojik
testlerin
özellikle
mesane
tümörlü
hastalarda
yapılmasını
önermişlerdir(57). Hinyokika ve ark. ürolojik kanserli hastalarda özellikle hastalık
evresi ile PPD yanıtı arasında bir ilişki saptamışlar, ileri evre tümörlerde PPD
yanıtımım oluşmadığını belirtmişlerdir(58).
Son 30 yılda intravezikal BCG tedavisinin yüzeyel mesane tümöründe yaygın
olarak kullanımı ile birlikte, PPD deri testi ile daha çok tedaviye yanıt ve
komplikasyonlar arasında bir ilişki araştırılmıştır.
Kelley ve ark. intravezikal BCG tedavisinde mesane duvarında granülom
oluşumunu, PPD deri testinin pozitifleşmesini ve PPD deri testi ile tedaviye cevap
arasında ilişki olduğunu rapor etmişlerdir(61). Lamm’ ın çalışmasında ise tedavi
öncesi PPD deri testi negatif olan 43 hastanın, tedavi sonrası % 51’inde PPD
pozitifleşmiş ve PPD’leri pozitifleşen bu 22 hastanın sadece birinde tümör nüks
etmiştir. Yani PPD’ye karşı oluşmuş hipersensitivite reaksiyonuyla BCG tedavisine
cevap arasında anlamlı ilşki bulmuşlardır(62).
Buna karşılık Meijden ve ark. intravezikal BCG tedavisi verilen 31 PPD
negatif hastanın tedavi sonrasında % 84’ünde PPD pozitifleşmiş ancak PPD
reaksiyonuyla
intravezikal
BCG
tedavisine
klinik
cevap
arasında
ilişki
kuramamışlardır(63). Bromsan ve ark.’da PPD’ye karşı geçikmiş hipesensitivite
reaksiyonuyla intravezikal BCG tedavisi sonrası tümörsüz süre arasında ilişki
bulamamışlardır(64). Bilen ve ark.’nın yaptığı başka bir çalışmada ise inravezikal
BCG ile tedavi edilen hastalarda PPD ile hastalık prognozu arasında bir ilşki
46
kurulamamasına
karşın
BCG
komplikasyonları
ve
PPD
pozitifliği
arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır(59).
Bu çalışmada ise mesane tümörlü hastalarda PPD negatifik oranı, diğer
ürolojik
tümörlere
göre
saptanmıştır(p:0.002).
istatistiksel
Kontrol
olarak
grubuna
anlamlı
görede
derecede
anlamlılık
düşük
seviyesinde
bulunmuştur(p:0,057). Bu bulgu mesane tümörü ile immün sistem arasındaki ilşkisini
ortaya koymaktadır.
Kanser immünoterapisinin amacı tümörlere göre immün sistemi uyarmaktır.
BCG nin güçlü ama spesifik olmayan immünostimülator etkisi vardır. İntravezikal
BCG immünoterapisinde hücresel immünitenin rol aldığını gösteren pek çok yayın
vardır(26,27,32,33,34,43).
Genellikle
bu
çalışmalar
T
lenfositler
üzerine
odaklanmıştır. Bu bulgular, mesane kanserli hastalarda, hücre aracılı immünitenin
kantitatif belirteci olan periferal kandaki T hücre yüzdelerinin, tümör hücrelerine
karşı konağın iınmünitesinde rol alan B hücrelerine nazaran daha önemli bir role
sahip olduğunu göstermektedir.
antikorların
gelişmesi
ile
Son immünohistolojik gelişmelerle, monoklonal
birlikte,
dokularda
ve
periferal
kanda
lenfosiıt
subpopülasyonunun çalışılması mümkün hale gelmiştir(52). Bu çalışmada periferik
lenfositler alt gruplara ayrılarak mesane tümör evresi ile arasında ilişki araştırılmış,
keza diğer ürolojik tümörlerle BCG aşı skarı ve PPD yanıtları ile saptanan bulguların
periferik kan lenfosit gruplarına yansımasına bakılmıştır.
Lenfosit fonksiyonları ile ilgili bilgilerimiz son 20 yılda akım sitometrik
analizlerin gelişimi ve periferik kan hücrelerinin alt grupları incelenmeye başlanması
ile birlikte çok artmıştır. Değişik malign hastalıklarda bozulmuş selüler ve hümöral
immün yanıtlar tanımlanmıştır(24.25,29). Ürolojik kanser hastalarında lenfosit
aktivitesi ve T lenfosit alt gruplarının arasındaki ilişki bazı araştırıcılar tarafından
gösterilmiştir(29). Ancak çalışmalar daha çok mesane tümörlü hastalar üzerinde
yoğunlaşmıştır. Mesane tümörlü hastalarda tümör evresi, tedaviye yanıt, progresyon
ve nüksle ilişkilendirilmeye çalışılmıştır. Bu çalışmalarda genellikle mesane tümörlü
hastalarda kontrol grubuna göre periferik lenfosit sayılarında özellikle ileri evrelerde
ve nüks eden hastalarda bir düşme saptamışlardır(52,66,29,23 ). Ancak bu bulguyu
saptamayan çalışmalarda mevcuttur(63,67,75).
Çalışmalarında Shaw ve ark. mesane kanserli 41 hastada periferal kan
lenfositlerini incelemişler ve CD4/CD8 oranının kanserli hastalarda l'den düşük
olduğunu bulmuşlardır (52). 1991'de Greenstein ve ark (66), 1992"de Kaver ve ark
47
(29) CD4/CD8 oranında bir tersine dönme (inversion) bulmuşlar ve invaziv mesane
kanserli hastalarda T hücre fonksiyonunda bir bozulma saptamışlar ve sonuçta
CD4/CD8 oranının bu hastaların takibinde önemli bir kriter olabileceği sonucuna
varmışlardır. Ancak bu bulguyu saptamayan çalışmalarda mevcuttur. Sümer ve
ark.mesane tümörlü hastalarda CD4/CD8 oranının kontrol grubundan farksız ve evre
ile korele olmadığını belirtmişlerdir(67).
Bizim çalışmamızda ise her iki grup (yüzeyel mesane kanseri, invaziv mesane
kanseri) birbirleri ile CD4/CD8 yönünden karşılaştırıldıklarında istatistiksel anlamlı
bir sonuç bulunamamıştır (p:0,314). Yine yüzeyel mesane kanser grubu ile kontrol
grubu, CD4/CD8 yönünden karşılaştırıldıklarında istatiksel bir anlam bulunmamıştır
(p=0.236). İnvaziv mesane kanser grubu ile kontrol grubu CD4/CD8 vönünden
karşılaştırıldığında
istatiksel
olarak
anlamlı
sonuç
bulunmamıştır(p=0.211).
CD4/CD8 oranının, immün sistem aktivitesi azaldığında, TCC'nin yüzeyelden
invazive doğru progresyon göstermesinde ve hatta tümör gelişimi esnasında önemli
bir basamak olduğu düşünülmekte ise de bizim çalışmamızda, bu oranda istatistiksel
olarak anlamlı bir düşme saptamadık. Bizim bulgularımızla CD4/CD8 oranı önceki
çalışmaların
aksine
mesane
tümörlü
olguların
takibinde
önemli
bir
kriter
olamayabileceği kanısına ulaştık.
İntravezikal tedavinin sistemik immüniteye etkisi konusunda ise yapılmış bir
çalışmada; kandaki lenfosit alt gruplarının, tedaviden 3-6 ay sonra, T hücrelerinde
artış, yardımcı T hücrelerinde azalış gözlemişlerdir(74). Schmidt ve ark.’nın yaptığı
başka bir çalışmada ise periferal kan lenfositleri proliferasyonu nüks olan ve olmayan
hastalarda farklı bulmuşlardır(70). Benzer bir çalışmada ise T hücrelerinde bir fark
görülmemiştir(73). Zlotta ve ark.’da BCG tedavisinde PPD, fibronektin bağlayan
antijen, BCG kültür filtratı gibi mikobakteriyel antijenlere karşı, periferal kan
lenfosit proliferasyonu ve sitokin üretimi cevapları ile tedaviye klinik cevap arasında
ilişki bulamamışlardır(71).
Agarwal ve ark. mesane tümörlü hastalarda periferik kanda kontrol grubuna
göre CD3+, CD4+, CD8+, NK hücreler yanında Th1 ve Th2 sitokinlerin istatistiksel
olarak anlamlı derecede farklı bulunmuştur(23). Ancak bu çalışmada mesane tümörlü
hastaların yaş ortalamaları 59 iken kontrol grubu olarak herhangi bir immünolojik
disfonksiyonu olmayan yaş ortalaması belirtilmeyen, yaş aralığı 25-55 olan sağlıklı
labaratuar çalışanları alınmıştır. Yaşın immümolojik disfonksiyon için tek başına bir
risk faktörü olduğunun bilinmesi bu çalışmanın değerini azaltmıştır.
48
Değişik malign hastalıklarda bozulmuş selüler ve hümöral immün yanıtlar
tanımlanmıştır(24.25,29). Ürolojik kanser hastalarında ise lenfosit aktivitesi ve T
lenfosit alt gruplarının arasındaki ilişki bazı araştırıcılar tarafından gösterilmiştir.
Kaver ve ark. ürolojik kanseli hastalarda periferik kan lenfosit alt gruplarını analiz
etmiş; yüzeyel mesane tümörlü, prostat kanserli ve böbrek tümörlü hastaların immün
profilini kontrol grubu ile benzer olduğunu belirtirken, invaziv mesane tümöründe
CD4/CD8 oranında ters dönme saptamışlardır(29). Bu çalışma ile uyumlu olarak
bizim çalışmamızdada 15 prostat kanserli hasta ve 8 böbrek tümörlü hastada
periferik kan lenfosit alt grupları arasında kontrol grubuna göre anlamlı bir fark
saptamadık(p: 0,253). Mesane tümörü ile diğer ürolojik kanserler ve kontrol grubu
arasında da anlamlı bir fark saptamadık.
Genelde yaygın malign hastalığı olanlarda lenfosit alt gruplarında düşme
olduğu rapor edilmektedir. Literatürde özellikle mesane tümörlü hastalardan başka
böbrek tümörü ile ilgili immün çalışmalar yapılmıştır. Keza metastatik böbrek
tümöründe elimizdeki tek silah belkide immünoterapotik yaklaşımlardır. Mitropoulos
ve ark. 22 böbrek tümörlü hastada nefrektomi öncesi ve sonrası periferik lenfosit alt
gruplarını incelemiş, yardımcı T hücre aktivitesini özellikle ileri evre böbrek
tümörlerinde anlamlı oranda düşük bulmuştur. Nefrektomi sonrası ise ileri evre
hastalarda immünolojik düzelme saptamıştır(30). Hinyokika ve ark ‘da alfa interferon
tedavisine yanıt veren ileri evre böbrek hücreli kanserli 2 hastanın periferik kan
lenfosit alt gruplarını incelemiş ve bu hastaları immünkompetan olarak bulmuştur ve
immünoterapi uygulanacak hastaların immün sisteminin incelenmesi gerekliliğini
vurgulamışlardır(31). Tabi bu çalışmalardan bu yorumun çıkarılması için geniş
serilere gereksinim vardır. Bizim çalışmamızdada 8 renal hücreli kanser hastasının
periferik kan lenfosit alt gruplarının incelenmesinde, diğer ürolojik kansereler ve
kontrol grubuna göre anlamlı bir fark saptanmamıştır.
NK hücrelerinin erken tümör gelişiminde önemli yeri olduğuna inanılmakta ve
var olan malignitede önemli roller aldığı varsayılmasına rağmen yayınlarda, mesane
kanserli hastalarda NK aktivitesi ile ilgili farklı durumlar sözkonusudur.
Morales ve ark. mesane kanserli hastalarda NK aktivitesinde evre bağımlı bir
azalma rapor etmişlerdir(72). Ma ve ark. mesane kanserli hastalarda NK aktivitesinin
deprese olduğunu bildirmiş fakat NK aktivitesi ile hastalığın grade ve evresi arasında
bir korelasyon bulamamışlardır (73). Buna zıt olarak. Britten ve ark. mesane kanserli
hastalar ile normal kontrol grubundaki hastalar arasındaki NK aktivitesi yönünden
49
anlamlı bir fark bulamamışlardır (74). Başka bir çalışmada ise aksine hem yüzeyel
hem de invaziv mesane kanseri bulunan hastalarda, normal kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında belirgin olarak yüksek NK hücre oranları saptanmıştır(67)
Genelde yaygın malign hastalığı olanlarda NK aktivitesinin deprese olduğu rapor
edilmektedir. NK aktivitesinin kanserli hastalarda deprese olmasının mekanizması
belirsizdir.
Soygür ve ark. ’nın yapmış olduğu çalışmada da T hücreleri ile birlikte NK
hücre değerlerinin de invaziv mesane kanser grubunda normal aralık altına düştüğü,
fakat yüzeyel mesane kanseri olan grupta kontrol grubu ile karşılaştırıldığında NK
hücrelerinde anlamlı bir düşmenin olmadığı bulunmuştur(68). Gene aynı merkezden
yapılan başka bir çalışmada ise neoadjuvan kemoterapi uygulanan (M-VAC)
hastalarda periferik kan lenfosit alt gruplarının prognostik önemi olduğunu ileri
sürmüşlerdir(76).
Kanserin varlığı ve derecesi lenfosit altgruplarının dağılımından anlaşıldığı
üzere immun cevabı tetikler gibi görünmektedir. İmmün sistemin bu terapötik
proçeste aktif bir rolmü aldığı yoksa sadece basit olarak pasif bir yanıt mı verdiği
halen sorulan bir sorudur.
Genel olarak
lenfosit alt gruplarının
özellikle NK
hücrelerin tümör
immünolojisinde önemli rol aldığına inanılsa da literatürde, görüldüğü gibi
birbirinden farklı çalışmalar mevcuttur. Bizim çalışmamızda periferik kan lenfosit alt
gruplarının, mesane tümörlü hastalarda tümör evresi ve diğer ürolojik kanserlerle
arasında bir fark saptanmadı. Bu bulgu literatürle uyumlu değilse de destekleyen
çalışmalar mevcuttur. Her ne kadar
periferal kan lenfosit altgrupları mesane
kanserinin evresi ile korele bulan çalışmalar mevcut (52,66,29,23) ise de periferal
kan
altgruplarmın
saptanmasında
Tsujihashi
ve
ark.nın
(75)çalışmalarında
gösterildiği üzere, hastaların takibinde kullanılacak bir metod olarak önermiyoruz.
Ayrıca immün parametrelerin evreleme amaçlı kullanılma kararının verilmesi için
daha fazla sayıda hastayı içeren çalışmaya ihtiyaç olduğu da bir gerçektir.
Periferik kan hücrelerinden lenfositlerin alt gruplarının sayımı bize ancak
kantitatif olarak sayısal bir değer verir. Hücrelerin fonksiyonları hakkında bilgi
edinmek için bu hücrelerden salgılanan sitokinlerin araştırılması gerekmektedir.
Bununla birlikte, şu akılda tutulmalıdır ki şu anki bigilerimizle tümör
immünolojisinde bilmediğimiz pek çok şey vardır ve her geçen gün yeni bilgiler
öğreniyoruz. Tümör gelişiminde immün sistemin çok önemli bir basamak olduğu
50
kesindir. Belki yakın bir gelecekte tümör immogenezinin bilmediğimiz kısımlar
aydınlanacak ve T lenfosit, NK dağılımı ve sitokinlerle birlikte hastalığın stage'i ile
korele olabileceği ve bu durumun üroonkoloğu bu tip hastalarda daha yakın takip ve
daha
agresif
tedavi
planlama
yapması
yönünde
bir
fikir
verebileceğini
düşünmekteyiz.
Ancak şu an itibariyle immünolojik belirteçlerin tümör evresini, prognoz ve
rekürrensi öngörmede bir prediktif değer olarak kullnılamayacağı kanısındayız.
Ürolojik onkolojide olduğu gibi diğer tümör sistemlerinde de lenfositik aktivitenin
bilindiği kadarıyla bu alt grup değerleri için prognostik ve terapötik faydaları
gelecekte keşfedilecektir. Ayrıca mesane kanserli hastalarda bu immünolojik
belirteçlerin prediktif değer kazanabilmesi için daha çok sayıda hastayı kapsayan
daha fazla sayıda çalışmaya gereksinim vardır.
51
6-ÖZET
İmmün sistem hücrelerinin tümör gelişimi sürecinde immunoregülatuar role sahip
oldukları bilinmektedir. Hücresel immün yanıtın kanserli hastalarda tümör immünolojisinde
anahtar rol oynadığına dair artan oranda kanıtlar mevcuttur. İmmün sistemin bu terapötik
proçeste aktif bir rolmü aldığı yoksa sadece basit olarak pasif bir yanıt mı verdiği
halen sorulan bir sorudur.
Bu çalışmada mesane tümörü ve diğer ürolojik tümörlere sahip hastalarada
BCG aşı skarı, PPD yanıtları değerlendirilmiştir. Periferik lenfosit alt grupları
incelenerek mesane tümör evresi ile arasındaki ilişki araştırılmıştır. Ayrıca bu
hastalarda akım sitometri ile periferik kanda lenfosit alt grupları ayrılarak, mesane
tümörü ve diğer ürolojik tümörlerde immünolojik sapmaların periferik kan lenfosit
alt gruplarına yansıması incelenmiştir.
Mayıs 2005 ile Aralık 2006 tarihleri arasında kliniğimizde tanısı konulan 45
mesane tümörlü, 23 prostat kanserli, 15 böbrek tümörlü ve herhangi bir malignite ve
immünolojik bozukluğu olmayan, yaş kontrollu 35 olguluk, kontrol grubunda
prospektif olarak yapılan bu çalışmada, bütün hastaların BCG aşı skar izi ve PPD
testine verilen yanıt incelendi. Ayrıca akım sitometri ile periferik kan lenfosit alt
gruplarının (CD3,CD4,CD8) analizi yapıldı.
Mesane tümörlü hastaların BCG’ye bağlı aşı skarının; diğer ürolojik tümörlü
hastalar ve kontrol grubuna göre çoğunlukla oluşmadığı saptanmıştır(p:0,001).
Ayrıca mesane tümörlü hastalarda PPD negatifik oranı, diğer ürolojik tümörlere göre
istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptanmış olmasına rağmen (0,002),
kontrol grubuna göre anlamlılık seviyesinde bulunmuştur(0,057).
Lenfosit alt gruplar incelendiğinde ise mesane tümörlü hastalarda evre ile
arasında bir fark olmadığı gibi, diğer ürolojik kanseler ve kontrol grubu ile de
herhangi bir fark elde edilememiştir.
Sonuç olarak; bu bulgular mesane tümörü ile bağışıklık sistemi arasında bağlantı
olabileceği fikrini desteklemektedir. Ancak immünolojik belirteçlerin, mesane kanser
evreleme, takip ve prognoz tayininde kullanılması için daha çok sayıda hastayı
kapsayan daha fazla sayıda çalışmaya gereksinim vardır.
52
7-KAYNAKLAR
1-Walsh P.C, Retik A.B, Vaughan E.D, Wein A.J: Campbell Urology, 8th edn.
2-Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström P-U, Stöckle M, Sternberg C:EAU
Guidelines Bladder Cancer Working Group. EAU Guidelines 2004.
3-Song JA. Tumor Immunology: The glass is half full. Immunity 1998;9:757-763
4-Kurth KH, Denis L, Bouffioux C, Sylvester R, Debuyne FM, Pavone-Macaluso M,
Oosterlinck W: Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder
tumors. Eur J Cancer 1995; 31A(11): 1840-1846.
5-Parmar MK, Freedman LS, Hargreave TB, Tolley DA:Prognostic factors for
recurrence and followup policies in the treatment of superficial bladder cancer: report
from the British Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer
(Urological Cancer Working Party). J Urol 1989; 142: 284-288.
6-Witjes JA, Kiemeney LM, Oosterhof GON, Debruyne FMJ: Prognostic factors in
superficial bladder cancer. Eur Urol 1992; 21: 89-97.
7-Kurth KH, Ten Kate FJW, Sylvester R. Prognostic factors in superficial bladder
tumors. Problems in Urology 1992; 6: 471-483.
8-Allard P, Bernard P, Fradet Y, Tetu B: The early clinical course of primary Ta and
T1 bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998; 81: 692-698.
9- Sobin DH, Witteking CH: Classification of Malignant Tumours, 6th edn. WileyLiss: New York, 2002.
10-Wang RF: Functional control of regulatory T cell and cancer immotherapy.
Seminars in Cancer Byology 2006;16:106-114
11-Rosenberg SO: CD4+ Lymphocytes: A Critical Components of Antitumor
Immunity. Cancer Investigation 2005; 23:413-419
12-Gerloni M, Zanetti M: CD4 T in tumor immünity. Springer Semin Immun
2005;27:37-49
13-Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED, Montie JE, Scardino P, Grossman HB,
Stanisic TH, Smith JA Jr, Sulivan J, Sarosdy MF: A randomized trial of intravesical
doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guérin for transitional cell
carcinoma of the bladder. N Engl J Med 1991; 325: 1205-1209.
53
14-Malmstrom PU, Wijkstrom H, Lundholm C, Wester K, Busch C, Norlén BJ.
Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. 5-year followup of a randomized
prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guérin in patients
with superficial bladder carcinoma. J Urol 1999; 161: 1124- 1127.
15-Herr HW, Laudone VP, Badalament RA, Oettgen HF, Sogani PC, Freedman BD,
Malamed MR, Whitmore WF Jr: Bacillus Calmette-Guérin therapy alters the
progression of superficial bladder cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 1450- 1455.
16-Lamm DL: Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder
cancer. Urol Clin North Am 1992; 19: 573-580.
17-Lamm DL, Crawford ED, Blumenstein B, Crismann JD, Montie JE, Gottesman
JE, Lowe BA, Sarosdy MF, Bohl RD, Grossman HB, Beck TM, Leimers JT,
Crawford ED: Maintenance BCG immunotherapy for recurrent Ta, T1 and Tis
transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized prospective Southwest
Oncology Group study. J Urol 2000; 163: 1124- 1129.
18-Knutson KL, Disis ML: Augmenting T helper cell immunity in cancer. Curr Drug
Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005;5:365-371
19-Fehervari Z, Sakaguchi S: CD4+ regulatory cells as a potential immunotherapy.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2005;360:1647-61
20-Lopez M, Aguilera R, Perez C, Mendoza AN: The role of regulatory T
Lymphocytes in the induced immune response mediated by biological vaccines.
Immunobiology 2006;211:127-36
21-Nordman E, Lehto I, Toivanen A: Immune functions and the prognosis of patients
with solid tumours. Cancer Immubol Immonother. 1985;20-38
22- Suttmann H, Jacobsen M, Reıss K, Jocham D: Mechanisms Of Bacillus CalmetteGuerin Mediated Natural Killer Cell Activation . J Urol 2004: Vol. 172, 1490–1495
23- Agarval A, Verna S, Bura U, Murthy N.S: Flow Cytometric analysis of Th1 and
Th2 cytokines in PBMCs as a parameter of immunological dysfunction in patients of
superficial transitional carcinoma of bladder. Cancer Immubol Immonother
2005;262, 5-45
24-Tursz T, Dokhlar MC, Lipinski M, Amiel JL: Low natural-killer cell activity in
patients with malignant lymphoma. Cancer 1982;50:2333-2335.
25-Whitw D, Jones DB, Cooke T, Kirkham N: Natural-killer (NK) activity in
peripheral blood lymhocytes of patients with benign and malignant breast disease.
Br. J. Cancer 1982;46:611-616
54
26-Prescott S, James K, Hargreave TB, Chisholm GD, Smyth JF: Intravesical Evans
strain BCG therapy: quantitative immunohistochemical analysis of the immune
response within the bladder wall. J Urol 1992; 147: 1636-42.
27- Shapiro AW, Lijovetsky G, Pode D: Changes of the mucosal architecture and
urine cytology during BCG treatment. World J Urol 1988; 6: 61-64.
28-Bubenik J, Perlman P, Helmstein K: Immune response to urinary tumors in man.
Int J Cancer 1970;5:39-46
29- Kaver I, Pecht M, Trainin N, Greenstein A, Braf Z: T lymphocyte subsets and
function in the peripheral blood of patients with urological cancer. Oncology.
1992;49(2):108-13
30- Mitropoulos D, Alamanis C, Deliveliotis C, Zervas A, Tzirakis A, Dimopoulos C:
T-lymphocyte subsets in the peripheral blood of patients with renal cell carcinoma.
Acta Urol Belg. 1995 Sep;63(3):21-5
31- Hinyokika N, Zasshi G: Changes of lymphocyte subpopulation in advanced renal
cell carcinoma patients with marked response to alpha-interferon therapy 1994
Sep;85(9):1380-7
32- Jackson AM, Alexandroff AB, Kelly RW: Changes in urinary cytokines and
soluble intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) in bladder cancer patients after
bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy. Clin Exp Immunol 1995; 99: 36975.
33- Ratliff TL, Ritchey JK, Yuan JJ, Andriole GL, Catalona WJ: T-cell subsets
required for intravesical BCG immunotherapy for bladder cancer. J Urol 1993; 150:
1018-23.
34-Thanhauser A, Bohle A, Schneider B: The induction of bacillus-Calmette-Guerinactivated killer cells requires the presence of monocytes and T-helper type-1 cells.
Cancer Immunol Immunother 1995; 40: 103-08.
35-Deniz G, Yılmaz T, Yıllar G. Flow Sitometri ve Tıpta Kullanımı. Özlem grafik
matbaacılık, İstanbul 2004.
36- Pearl R. Cancer and tuberculosis 1929; 9:97
37- Coe JE, Feldman JD: Extracutaneua delayed hypersensivity, particularly in
guinea pig bladder. Immunology 1966; 10:127-36
38- Morales A, Eidenger D, Bruce AW: Intracavitery Bacillus Calmette Guarin in the
treatment of superficial tumors. J Urol 1976; 116:127-36
55
39- DavisM, Sahbadini E: Mechanism of BCG action: The induction of non-specific
helper cells during the potention of auto immune cell mediated cytotoxic responses.
CancerImmunol Immunoth 1982; 14:46-53
40- Ratliff TL, Gülen DP, Catalona WJ: Requiremenl of thymus dependent immune
response for BCG mediated antitumor activity. J Urol 1987; 137:155-9
41- Kavoussi LR, Brown EJ, Ritchey JK, Ratliff TL. Fibronectin medialed bacillus
Calmelte-Guerin attachment to murine bladder mucosa: requirement for expression of
an antitumor response. J Clin Invest 1990; 85:62-8
42- Huygen K, Van Vooren JP, Tumeer M, Bosmans R, Dierckx P, De Brııyn J.
Specific
lymphoproliferation,
gamma
interteron
producing
and
serum
immunnoglobulin G direct ed against a putrefied 32 kDa mycobacterial protein
antigen (p53)in patient RB with active tuberculosis. Scan J Immunol 1988; 27:187-92
43- Prescott S, James K, Hargreave TB, Chisholm GD, Smyth JF: Intravesical Evans
strain of BCG therapy: quantitative iınmunohistochemical analysis of the immuno
response with in the bladder wall. 3 Urol 1992; 147:1636-41
44- Witjes JA, van der Meijden APM, Witjes WPJ, Doesburg W, Schaafsma HE,
Debruyıie FMJ and the members of the Dutch South-East Co-operative Urologİcal
Group: A randomised prospective study conıparing intravesical instillations of
Mitomycin-C, BCG-Tice, and BCG-RIVM in a pTa-pT1 (tumors and primary
carcinoma in situ of the urinary bladder intravesical instillations in superfıcial
bladder cancer. Eur JCancer 1993; 29(12); 1672-6
45- De Boer EC, Rooijakkers SJ, Schamhart DH, Kuith KH. Cytokine gene
expression in a mouse model: the first instillations with viable bacillus CalmetteGuerin determine the succeeding Thl response. J Urol 2003; 170:2004-8
46- Lamm DL, Blumenstein BA, Crissmaıı JD: Maintenance bacillus CalmetteGuerin inmunotherapy for recurrent TA, Tl and carcinoma in situ transitional cell
carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol.
2000 Apr;l63(4):l 124-9.
47- Bohle A, Jocham D, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus
mitomyein C for superfıcial bladder cancer: a formal metaanalysis of comparative
studies on reecurence and toxicity. J Uro! 2003; 169:90-5
48- Bohle A, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomyein C for
superfıcial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor
progresyon. Urology 2004; 63:682-6
56
49-O’Donnell MA, Krohn J, DeWolf WC: Salvage intravezikal therapy wirh
interferon- alpha 2b plus low dose BCG is effective in patients with superficial
bladder cancer in whom BCG alone previously failed. J Urol. 2001;166:1300-4
50-Milella M, Jacobelli J, Cavallo F: Il-2 gene transfer into human transitional cell
carcinoma of the urinary bladder. Br J Cancer 1999;79:770-9
51-O’Toole C, Perlman P, Unsgaard B:Celluler immunity to human urinary bladder
carcinoma; correlation to clinical stage and radiotherapy. Int J Cancer 1972;10:77-91
52-Shawn M, Ray P, Rubebstein M: Lymhocyte subsets in urologic cancer patients.
Urol Res 1987;15:181-185
53- Pereira SM, Bierrenbach AL, Dourado I, Barreto ML, Ichihara MY, Hijjar MA,
Rodrigues LC: Sensitivity and specificity of the BCG scar reading. Rev Saude
Publica. 2003 Apr;37(2):254-9.
54- Floyd S, Ponnighaus JM, Bliss L, Warndorff DK, Kasunga A, Mogha P, Fine PE.
BCG scars in northern Malawi: sensitivity and repeatability of scar reading, and
factors affecting scar size. Int J Tuberc Lung Dis. 2000 Dec;4(12):1133-42.
55- Jason J, Archibald LK, Nwanyanwu OC, Kazembe PN, Chatt JA, Norton E,
Dobbie H, Jarvis WR: Clinical and immune impact of Mycobacterium bovis BCG
vaccination scarring.Infect Immun. 2002 Nov;70(11):6188-95.
56- Queiroz M, Sarinho SW, Sarinho ES, Ximenes RA: Relationship between BCG
scar size and asthma in children? Indian Pediatr. 2004 Sep;41(9):916-21
57- Williams G, Castro JE: The diagnostic and prognostic significance of delayed
hypersensitivity skin testing in patients with urological cancer. Br J Urol.
1975
Feb;47(1):97-101
58- Amano T, Koshida K, Nakajima K, Naito K, Hisazumi H: PPD, PHA and Su-PS
skin tests in genitourinary malignancies Hinyokika Kiyo. 1985 Dec;31(12):2107-11.
59- Bilen CY, Inci K, Erkan I, Ozen H: The predictive value of purified protein
derivative results on complications and prognosis in patients with bladder cancer
treated with bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 2003 May;169(5):1702-5.Comment
in: J Urol. 2003 May;169(5):1709.
60-Kocabaş A. Akciğer Tüberkülozu ed. Wile A, Doğanay M:İnfeksiyon Hastalıkları
,Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 1996, 465-67
61-Kelley DR, Haaf EO, Becich M: Prognostic value of PPD skin test and granuloma
formation in patients treated with intravezical BCG. J Urol 1986;135:268-71
62-Lamm DL: BCG immunotherapy for bladder cancer. J Urol 1985;134:40-7
57
63-Van der Meijden APM, Steerenberg PA, Van Hoogstraaten MW: Immune
reactions in patients with superficial bladder cancer after intradermal and intravezical
treatment with BCG. Cancer Immunol Immunother 1989;28:287-95
64-Brosman SA: Experience with BCG in patients with superficial bladder cancer. J
Urol 1982;128:27-31
65-Badalament RA, O’Toole RV, Keyhani-Rofagha S: Flow cytometric analysis of
primary metastatic bladder cancer. J Urol 1990;143:912-16
66-Greenstein A, Pecht M, Kaver I: Characterization of peripheral blood T cell
subpopulation of bladder cancer patients. Urol Res 1991;19:219-22
67-Sümer F. Mesane tümörlü olgularda immün sistem değerlendirilmesi ve genetik
insitabilite araştırılmasının önemi. Uzmanlık tezi, GATA, Ankara 2003
68-Soygür T, Bedük Y, Yaman Ö, Yılmaz E, Tokgöz G, Göğüş O: Analysis of the
peripheral blood lymphocyte subsets in patients with bladder cancer. Urology
1999;53:1
69-Sarıca K, Baltacı S, , Bedük Y: Evaluation of celluler immunity following BCG
therapy in patients with superficial bladder cancer. Urol Int 1995;54:137-41
70-Schmidt AC, Bouic PJ, Heyns CF, De Kock ML: Peripheral blood lymphocyte
responce in patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder treated
with intravesical BCG: a useful marker of response? Br J Urol 1993;71:179-82
71-Zlotta AR, Drowart A, Van Vooren JP: Evolution and clinical significance of the
T cell proliferative and cytokine response directed against the fibronectin binding
antijen 85 complex BCG during intravesical treatment of superficial bladder cancer. J
Urol 1997;157:492-8
72-Morales A, Ottenhoff OC: Clinical application of a whole blood assay for human
natural killer(NK) cell activity. Cancer 1983;52:667-670
73-Ma CP, Yu M, Yeh Y: Natural killer cell activity in patients in urologic cancer.
Eur Urol 1987;13:397-400
74-Britten V, Ress G, Clegg A: Natural killer cell activity and response to
phytohaemaglutinin compared with the histological diagnosis of patients with
superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol1982;54:261-266
75-Tsujihaji H, Uejima S, Akiyama T: Immunohistochemical detection of tissue
infiltrating lymphocytes in bladder tumors. 1989;44:5-9
58
76- Soygür T, Bedük Y, Baltacı S, Yaman O, Tokgöz G: The prognostic value of
peripheral blood lymphocytes subsets in patients with bladder carcinoma treated
using neoadjuvant M-VEC chemotherapy. BJU Int 1999;84:1069-72
59