plazma adiponektin düzeyi ve diğer insulin rezistansı parametreleri

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR.LÜTFİ KIRDAR
KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
1. DAHİLİYE KLİNİĞİ
ŞEF DR.ALİ YAYLA
PLAZMA ADİPONEKTİN DÜZEYİ VE DİĞER İNSULİN REZİSTANSI
PARAMETRELERİ İLE MİDE KANSERİ ARASINDAKİ
İLİŞKİ
(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)
Dr.Berkant SÖNMEZ
İstanbul 2008
1
ÖNSÖZ
Dr.Lütfi KIRDAR KARTAL Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki İç Hastalıkları uzmanlık
eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve
desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli Hoca’m
Uzm. Dr. Ali YAYLA’ya sevgi ve
saygılarımı sunarım.
Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları
ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Uzm. Dr. Serdar ÖZER’e; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şefi
Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a; hastanemiz Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Klinik Şefi Uzm. Dr.
Benan NİKU ÇAĞLAYAN’a; Kartal Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik
Şefi Uzm. Dr. Mehmet ÖZKAN’a sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım.
İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis
uzmanlarım; Uzm. Dr. Taflan SALAPÇİ’ye, Uzm. Dr. Mesut ŞEKER’e, Uzm. Dr. Yener KOÇ’a,
Uzm. Dr. Serdar Fenercioğlu’na, Uzm. Dr. Banu Palak’a, Uzm. Dr. Mustafa Tekçe’ye, Uzm. Dr.
Mehmet Çobanoğlu’na, Uzm. Dr. Semra AKTAŞ KALAYCI’ya, Uzm.Dr.Can DOLAPÇIOĞLU’na,
Uzm.Dr.Hülya ILIKSUGÖZÜ’ne, Uzm.Dr.Haluk SARGIN’a, Doç.Dr.MehmetSARGIN’a, Doç.
Dr.Mahmut GÜMÜŞ’e, Uzm.Dr.Demet TAŞAN’a, Uzm. Dr.Ekrem ORBAY’a, Uzm. Dr. Zerrin
BİCİK’e, Doç. Dr. Oya UYGUR BAYRAMİÇLİ’ye ve Laborant Asiye Polat’a teşekkürlerimi
sunarım.
Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 1. İçHastalıkları kliniği
hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme tüm kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Berkant Sönmez
2
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ……………………………………………………………………….4
GENEL BİLGİLER…………………………………………………………………….....
1-Mide kanseri……………………………………………………….. .6
2-İnsulin direnci……………………………………………………… 35
3-Yağ dokusu ve yağ hücresi………………………………………. .. 45
4-Adipositokinler ve kanser…………………………………………. .53
5-Adipositokinler ve insulin direnci…………………………………..56
MATERYAL VE METOD……………………………………………………………... 58
BULGULAR……………………………………………………………………………. 59
TARTIŞMA………………………………………………………………………………69
SONUÇ…………………………………………………………………………………...71
ÖZET……………………………………………………………………………………..72
KAYNAKLAR……………………………………………………………………………74
3
GİRİŞ VE AMAÇ
Mide kanseri dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de Sağlık
Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996 yılında erkeklerde solunum
sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda
ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital sistem ve solunum sistemi kanserlerinden
sonra dörtüncü sırada yer almaktadır. Yine bu verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde
mide kanserleri birinci sıradadır. Mide kanserlerinde Erkek : Kadın oranı yaklaşık olarak 3 / 2 ‘dir.
Mide kanserinde de erken tanı ve tedavinin önemi büyüktür. Mide kanserinin sık görüldüğü
Japonya’da tarama proğramları sayesinde sık oranda erken mide kanseri saptanmaktadır.
Toplumsal sağlık problemlerinde önemli bir yer tutan mide kanserinin tedavisinde Japonlar, yeni
tedavi yöntemleri önermişlerdir. Önerileri ile birlikte başarılı sonuçlar da bildirmişlerdir. Bu
sonuçlar yeni tartışmalar da oluşturarak randomize çalışmaları başlatmıştır. Japonlar mide kanserinin
cerrahi tedavisinde, lenf diseksiyonunun sağkalım üzerine önemli etkisi olduğunu bildirmektedirler.
Japonya’da lenf bezlerinin geniş diseksiyonu rütindir. Mide serozasına penetrasyon yapmış yada
rejional lenf bezi pozitif olan hastalarda radikal ameliyatların %47’inde 5 yıl yaşama oranı
sağlanmışken; basit mide rezeksiyondan sonra bu oran %28 ‘e düştüğü görülmüştür. Japonya’da
erken mide kanserlerinde bile Grup I ve II lenf bezi çıkarılması önerilmektedir; sadece karsinoma
insutu için buna gerek yoktur. Japonya’da yapılan çalışmalarda radikal lenfadenektomi yaşama
süresini belirgin biçimde uzattığı ve ameliyattan sonra morbiditenin önemli derecede artmadığı
gösterilmiştir. Oysa batılı ülkelerde yaşamı uzattığı gösterilmemiş ve morbiditeyi ileri derece
arttırdığı görülmüştür (1-3).
Mide kanseri genellikle ilerlemiş evrede tanınır ve bu evrede gastrik kanserlerin bilinen kesin
iyileştirici bir tedavi şekli yoktur. Tutulan lenf bezi sayısı ve primer tümörün mide duvarını
penetrasyon derecesi en önemli prognostik faktördür. Mide kanseri erken aşamada saptandığı zaman
5 yıllık sağ kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında
kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır.
İnsulin rezistansı ile kanser arasındaki ilişki daha önceden bilinmektedir. İnsulin rezistansı
olanlarda, olmayanlara göre kanser görülme sıklığı istatistiksel olarak daha yüksek saptanmıştır.
İnsulin rezistansı açlık glukoz, açlık insulin-cpeptid, beden kitle indeksi, oral veya intravenöz glukoz
4
tolerans testi, HOMA testi ile değerlendirilmektedir. Adiponektin adipoz dokudan salınan insulin
duyarlılığını arttıran, antiinflamatuar, antiproliferatif, antianjiogenetik özellikleri olan bir peptiddir.
Son yıllarda yapılan çalışmalarda adiponektinin kanserli hastalarda (başta kolon, meme ve prostat
kanseri ), kanser hastası olmayanlara göre istatistiksel olarak düşük bulunduğu saptanmıştır.
Mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi bir tek çalışmada araştırılmıştır. Ancak
çalışmada
adiponektin düzeyi ile
bu
diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişki
değerlendirilmemiştir .
Biz çalışmamızda mide kanserli hastalarda plasma adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı
parametreleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık
5
GENEL BİLGİLER
MİDE KANSERİ
TARİHÇE :
Eski zamanlardan beri insanların problemi olan mide kanseri iyi dökümante edilmiştir. Hem
Hipokrat hem de Galen mide kanseri ile ilgilenmişlerdir. İbni Sina 11. Yüzyılın başlarında mide
kanserinin semptom ve patolojik bulgularının inandırıcı, erken ve doğru tanımlamasını bildirmiştir
(4).
19. yüzyılın başlarında Aussent, Chardel, Laennec ve Otto gibi kişiler mide kanserinin birçok
tanımlamasını yapmışlardır. 1810’da Merrem, doğru olarak deneysel çalışmalarını yayınlayan ilk
klinisyendir. Üç köpek üstünde faydalı olan pilorektomiyi göstermiştir ve benzer çalışmalar diğer
araştırmacılar tarafından bildirilmiştir (4-6).
Mide ülserinin tam ve klasik tanımlamasını Jean Cruveilhier 1830 ‘lu yılların başlarında
yapmıştır. Cruveilhier ayrıca maling ile selim ülser arasındaki ayrımı ilk olarak yapan kişidir.
Bayle 1839 tarihinde “ maladies cancereuses ” adlı yayınında mide kanserinin patolojik bulgularını
ve semptomlarını ayrıca o tarihte bile erken tanının önemini belirtmiştir.
Ocak 1881 tarihinde, Viyana Üniversitesi cerrahi profesörü olan Theodor Billroth, ilk başarılı
parsiyel gastrektomiyi yapmıştır. Beraber çalıştığı öğrencileri olan Gussenbauer ve Winiwarter
1874’de labaratuarda parsiyel gastrektomiyi uygulamışlardır, 1876’da Billroth I olarak bilinen
gastrik rezeksiyon ve gastroduodenal anastomozu geliştirmişlerdir.
Mide kanserinde reseksiyonu 1879’da Paris’te Pean, 1880’de Polonya’da Rydygier denemiştir.
Fakat her ikisinde de anastomoz kaçağından dolayı başarılı olunamamıştır. Ocak 1881’de Thérése
Heller adında bir hasta mide obstrüksiyonu ve epigastriumda ele gelen kitle tanısıyla Billroth’a
başvurmuştur. Hasta, gastrik lavaj ve özel mamalar ile operasyon için hazırlanmıştır. Operasyon
günü olan 29 Ocak tarihinde, kloroform anestezisi altında, Billroth mide distalinde 5 inç
uzunluğunda tıkanıklık yapmış bir tümör bulmuştur. Midenin büyük kurvatur tarafı karbonize
edilmiş ipek sütürler ile kapatıldıktan sonra küçük kurvatur tarafı ise duodenumla ekstra mukozal
ipek sütürler ile anastomoze edilmiştir. Postoperatif 3. gün hastanın yemesine izin verilmiştir.
Hastanın dikişleri 6. günde alınmıştır. Ameliyattan sonraki 22. günde hasta taburcu edilmiştir.
6
İlk başarılı kısmi mide rezeksiyonundan sonra Billroth’un asistanı Wölfler, köpekler üzerinde
yaptığı çalışmalar ile mide distalini tıkayan tümörlerde rezeksiyon yapmadan uygulanabilecek
cerrahi teknikleri geliştirmiştir. Wölfler Aralık 1881 de rezeksiyonu mümkün olmayan bir hastaya
başarılı gastroenterestomi uygulamıştır. Ocak 1885’de Billroth, distal mide kanseri olan bir hastada
rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile
kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak yaptığı gastroenterestomi ile midenin
boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu girişim Billroth II operasyonu olarak
adlandırılmıştır.
Mide kanserine ilk başarılı total gastrektomi + özofagojejunostomiyi 1897 yılında Schlatter
yapmıştır. Hastası 1yıl 53 gün yaşamıştır. Parsiyel ve total gastrektomi için bir çok modifikasyonlar
geliştirilmesine rağmen 1990’lı yılların mide kanseri cerrahi tedavisinin temelini, 19. yüzyılın son üç
dekadındaki çalışmalar oluşturur. Teknolojinin gelişimi ile birlikte cerrahi operasyonlarda kulanılan
aletler ve malzemelerde değişmiştir. Çağımızda yaygın olarak kullanılan aletlerden biri staplerdir.
Stapler ile dikiş tekniği, 1908 tarihinde bir Macar cerrah olan Hültl’ın mekanik stapler aletini
bulması ile gastrointestinal cerrahiye girmiştir. Stapler 1950 yıllarında Sovyetler tarafından
geliştirildi
EMBRİYOLOJİ VE POSTNATAL GELİŞİM :
Mide özefagusa kaudal barsağın fuziform (iğsi) bir dilatasyonu gibi gelişir (7). Bu ilk olarak
embriyo 7 mm. uzunluğa ulaştığında oluşur. Başlangıç olarak, dorsal mezogastriyumda abdomenin
arkasına ve ventral mezogastriyum ile septum transversuma (diafragmaya) yapışmıştır. Midenin
büyümesi ile birlikte dorsal mezogastriyum omentum majus haline gelir. Ventral mezogastriyum da
omentum minus haline gelir. Mide endodermden gelişir ve mukozanın erken glandüler
differansiasyonu fetus boyu 80 mm’ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal
hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkininkine benzer.
ANATOMİ:
Sindirim borusunun (canalis alimentarius) en geniş kısmı olan mide karın boşluğunun sol üst
kadranında yerleşmiş J şeklinde bir organdır (7,8). Özefagus ile duodenum arasında yerleşmiştir.
Mide karın boşluğunun yukarı kısmında, diafragmanın altında, transvers kolon ve transvers
mezokolonun üzerinde bulunur. Midenin ön üst yüzü karaciğer sol lobunun arkasında bulunur.
Proksimalden distale doğru pars cardiaca, fundus ventriculi, corpus ventriculi, pars pylorica gibi
bölümlere ayrılmıştır (7).
7
Ön üst yüzü ( paries anterior ), arka alt yüzü ( paries posterior ), sağ kenarı kurvatura minör, sol
kenarı kurvatura major ismini alır. Paries anterior alt yüze nazaran daha geniştir ve peritoniyum ile
örtülüdür. Paries posterior pars pyloricaya ait bölümde sağdan sola ince bir şerit halinde pankreas
ile, bunun hemen üzerinde küçük bir alanda sol glandula suprarenalis, bunun altında sol böbrek,
kurvatura majora yakın olan bölüm ile transvers mezokolon ile komşuluk yapar. Posterior yüzün
küçük kurvatura yakın olan yüzü diafragma ile, büyük kurvatura yakın kısmı dalak ile komşuluk
yapar. Küçük kurvatur bütün uzunluğunca ligamentum hepatogastricum ( omentum minus ) ile
karaciğere bağlanmıştır. Büyük kurvaturun yukarı kısmında mideyi dalak ile bağlayan ligamentum
gastrolienale, aşağı kısmında mideyi transvers kolona bağlayan omentum majus tutunur. Omentum
majus ve minus yağ gözeli doku içerisinden geçen damar ve sinir yapıları içerir (7).
Mide 5 arter tarafından kanlanır. Sol gastrik arter direkt olarak çölyak trunkusdan çıkar ve
kardiyak bölgeyi besler. Sağ gastrik arter küçük kurvaturu, hepatik arterin dalı olan sağ
gastroepiploik arter büyük kurvaturu besler. Sol gastroepiploik arter ve kısa gastrik arterler splenik
arterden çıkar ve bu arterde büyük kurvaturu besler (7).
Midenin sempatik sinir inervasyonu gastrik ve gastroepiploik arterleri takip eden sinirler yoluyla
çölyak pleksus’dan gelmiştir. Dalları sol ve sağ frenik sinirden gelir. Parasempatik innervasyon
özefagogastrik bileşkeye bitişik uzanan anterior ve posterior trunkus yoluyla nervus vagus’tan gelir.
Mide venleri v. gastrica dextra, v. gastrica sinistra, v. gastroepiploica dextra, v. gastroepiploica
sinistra, v. gastrica breves, v. pyloricadır. Bütün bu venler genel olarak aynı isimli arterleri takip
ederek vena portaya dökülür (7).
Tunica mucosa’dan başlayan lenf damarları, önce tela submucosa’da zengin bir pleksus yapar.
Daha sonra tunica muscularis’ide delerek tunica serosa altında tekrar bir pleksus yapar. Genellikle
venlerin gidişini takip ederek yakın çevredeki lenf gangliyonlarına dökülürler. Bu lenfatikler ve
gangliyonları şunlardır: küçük kurvatur ve pilor çevresinden gelen lenf damarları nodi lymphatici
sinistri ve nodi lymphatici coeliaci’ye , büyük kurvatur ve çevresinden gelen lenf damarları nodi
lymphatici
gastroepiploici’ye,
mide
fundus
bölgesinin
lenfatikleri
nodi
lymphatici
panreoticilienalis’e, mide kardiya bölgesi lenfatikleri nodi lymphatici cardiaci’ye dökülürler (7).
FİZYOLOJİ :
Mide, ağızdan alınan gıdaların zamanlı bir şekilde duodenuma aktarılmalarından önce
çalkalandıkları ve öğütüldükleri bir depo görevini üstlenmiştir. Bu önemli mekanik görevlerinin
yanısıra, ayrıca HCl ve bunun etkisi ile proteolitik pepsin’e dönüşen pepsinojen salgılayarak protein
sindirim işlemini başlatır. HCl; paryetal hücrelerden, pepsinojen ana hücrelerden (chief cell)
8
salgılanır. Her iki hücrede mide mukozasında, özellikle midenin korpus ve fundusunda bulunurlar.
Asid salınımını üç endojen kimyasal madde uyarır: Gastrin, histamin, asetilkolin. Asetilkolin, mide
içindeki vagal (kolinerjik) sinir uçlarından midedeki gerilme refleksleri ile veya mide salgısının
sefalik evresi ile uyarılarak salgılanır. Gastrin midenin antrumu ve duodenumdaki ‘G hücreleri’nden,
büyük ölçüde protein sindirim ürünleri ve alkali maddeler tarafından uyarılarak salgılanır (gastrik
evre). Histamin de ana hücrelere yakın mast hücrelerinden salgılanır ve HCl salgısında artmaya
neden olur.
Mide ve duodenum, mukozayı mide özsuyundaki asid-pepsin karışımının etkilerinden koruma
amacı ile birçok savunma mekanizması geliştirmişlerdir. İnce bir mukus tabakası sürekli olarak
yapılır ve mukoza hücrelerinin üzerini koruyucu olarak örter. Yüzeydeki apikal hücreler müsin
tabakasının içine veya üzerine bikarbonat salgılarlar. Buna ek olarak hasarlı hücrelerin dökülmesi ve
yerine rejenerasyon ile yeni epitel hücrelerinin gelmesi bir diğer savunma mekanizmasıdır.
HİSTOLOJİ :
İnsan midesi üç farklı histolojik alana bölünmüştür: Kardia, fundus ve korpus, antrum ve pilor.
Bunların içerisinde en geniş bölge fundus ve korpus bölgesidir. Mide duvarı tüm sindirim kanalının
karakteristiği olan 4 genel katman sergiler: Mukoza, submukoza, muskularis propria veya eksterna,
seroza (9).
MUKOZA
Mide mukozası üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina propria, muskularis mukoza.
Yüzey Epiteli: Gastrik mukoza mukus sekrete eden yüksek kolumnar bir epitel ile döşelidir. Gastrik
mukozanın bütününün yüzey epiteli, kardiak ve pilorik bölge de dahil olmak üzere benzer hücre
tipleri içerir. Bu epitel yüzey epitelinin tubuler katlantıları olan gastrik pitlerin yüzeyini de sınırlar
(9). Yüzeyi ve pitleri döşeyen epitel hücreleri bazal membran üzerine tek tabaka halinde dizilmiş,
uzun ve bazale yerleşmiş, belli belirsiz tek bir nükleolus ve eşit bir kromatin dağılımı içeren
nükleuslu, hemen hemen bütünüyle mukus ile dolmuş olan süperfisyel sitoplazmalı kolumnar
hücrelerdir (7).
Gastrik glandlar: Gastrik pitlerin altında mukozanın bütün kalınlığınca bulunan dallanmış tubuler
yapılardır. Gastrik glandların içerdiği hücre tiplerinde bölgesel farklılıklar vardır; Kardiak ve Pilorik
Mukoza: Kardiak ve pilorik zonda pitler mukozal kalınlığın yaklaşık olarak yarısını tutar (7).
Kardia-pilorik glandlar sadece mukus sekrete etmektedir. Ve araya giren lamina propria ile gevşekçe
sarılmıştır. Kardia-pilorik glandlar genellikle kıvrımlıdır, kardiak glandlar tek tük mukus sekrete
eden kistik yapılar oluşturabilir. Paryetal hücreler pilorik ve kardia-fundik geçiş zonu dışındadır,
9
kardia-pilorik mukozada paryetal hücre bulunmaz. Pilorik glandlar sadece nötral müsin salgılar.
Kardiak glandlar nötral müsine ek olarak küçük bir miktar sialomüsin de salgılar.
Fundus ve Korpus Mukozası: Mukozal kalınlığın dörtte birinden daha azı kalınlıkta pitlere
sahiptir. Fundus ve korpusta glandlar kardia-pilorik bölgeden farklı olarak kıvrımlı değil, düzdür.
Fundus ve korpus’daki glandlar tanımlama amacıyla 3 tabakaya bölünmüştür:
Bazal Parçada başlıca pepsinojen sekrete eden şef (zimojen) hücreler bulunur. Bir veya daha
fazla küçük nükleol içeren, bazale uzanmış bir nükleusa sahip, soluk mavi-gri sitoplazmalı küboidal
hücrelerdir. Glandların istmik parçası, baskın olarak asit (HCl) ve intrinsik faktör salgılayan paryetal
hücreler içerir. Bu hücreler düzgünce dağılmış kromatinli, santrale lokalize nükleusa sahip,
Hemotoksilen&Eozin (H&E) kesitlerde koyu pembe sitoplazmalı, bazal membran boyunca aralıklı
olarak dizilen triangüler hücrelerdir. Glandların boyun parçası, 3. bir tip hücre (müköz boyun
hücreleri) ile birlikte şef (zimojen) ve paryetal hücrelerin bir karışımını içerir. Bunların H&E ile
ayırd edilmesi zordur. Bu hücreler nötral ve asidik müsin, özellikle sialomüsin üretir.
Çalışmalar, müköz boyun hücrelerinin proliferasyon ve mukozal rejenerasyon major
fonksiyonlarına sahip olduğuna ve midenin bütün alanlarındaki glandlarda lokalize olduğuna işaret
eder. Bu differansiye olmayan hücreler stem hücreler gibi hareket eder. Pit ve yüzey epiteli
onarımına yukarı doğru veya şef, paryetal ve nöroendokrin yenilenme için aşşağı doğru göç edebilir
(7). Gastrik glandlar bu sıkıştırılmış boyun bölgeleri aracılığıyla gastrik pitlerin diplerine kısa bir
geçiş (transizyon) bölgesi ile açılır (7,9).
Endokrin Hücreler: Mide, hormon üreten hücrelerin geniş bir çeşidini içerir. Antrum bölgesinde
bütün endokrin hücre populasyonunun %50’si G (Gastrin üreten) hücreleridir. %30’u, serotonin
üreten enterokromaffin hücreler ve %15’i, somatostatin üreten D hücreleridir. Bununla birlikte,
fundik mukozada endokrin hücrelerin büyük bir kısmı enterokromaffin benzeri (ECL) hücrelerdir.
Bunlar histamin sekrete eder. Fundik mukozada bu hormonları sekrete eden hücreler glandlarda
özellikle tabana doğru lokalize olmuştur. Pilorik mukozada hemen pitlerin altında boyun bölgesinde
en yaygındırlar. Bu endokrin hücreler içerisinde hormonlar nükleus ve bazal membran arasında
lokalize olmuş sitoplazmik granüller gibi bulunur. Endokrin hücreler, hormonları mukoza lamina
propriasındaki granüllere boşaltır.
Lamina Propria: Mukoza içerisinde bazal membran altına kondanse olmuş olan kollajen ve elastik
lifler ile iyi organize olmuş bir retikülin şebekesi ile yapısal destek sağlayan alandır (7).
Fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositleri içeren çok sayıda hücre tipleri içerir.
Lamina proprianın kapillerler, arterioller ve nonmyelinize sinir lifleri de içerdiği söylenmiştir.
Lamina propriada primer lenfoid folliküllerin küçük sayılarının görülmesi mümkün olur. Bununla
birlikte sekonder lenfoid folliküller genel olarak Helicobacter Pylori (H.Pylori) gastritine sekonder
10
izlenir. Mukozanın alt sınırını sirküler bir iç tabaka ve longutidunal bir dış tabaka içeren düz kasların
ince bandlarının oluşturduğu muskularis mukoza oluşturur.
SUBMUKOZA
Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuş, gastrik rugaların merkezleri
formundadır. Çoğu elastik lifler bulunduran gevşek konnektif doku ve daha fazla kollajen lifler içerir
(7,9). Venler, arterler, lenfatikler ve meissner’in otonomik sinir pleksusu burada bulunur.
MUSKULARİS EKSTERNA
Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka kesintili bir
tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da longutidunal düz kas tabakası
vardır. Sirküler ve longutidunal tabaka arasında myenterik (auerbach’s) sinir pleksusu mevcuttur (9).
SEROZA
Mide duvarının en dışında muskularis eksternanın altında bulunan, bağ dokusunun ince bir
tabakasıdır. Eksternal olarak bu tabaka visseral peritonun basit bir mezotelyum ile döşelidir.Visseral
periton ile örtülmüş bağ dokusu çok sayıda adipöz hücre içerebilir (9).
MİDE TÜMÖRLERİ (WHO-2000)
EPİTELYAL TÜMÖRLER
NONEPİTELYAL TÜMÖRLER
İntraepitelyal Neoplazi-Adenom
Leiomyom
Adenokarsinom
Schwannoma
Lauren (1965) sınıflamasına göre :
Granüler Hücreli Tümör
İntestinal tip Leiomyosarkom
Diffüz tip Gastrointestinal Stromal Tümör
WHO (2000) sınıflamasına göre :
Kaposi Sarkom
Papiller adenokarsinom
Diğerleri
Tubuler adenokarsinom
Malign Lenfomaları:
Musinöz adenokarsinom
Marjinal Zon B hücreli Lenfoma
Taşlı yüzük hücreli karsinom
11
Mantle Hücreli Lenfoma
Adenoskuamöz karsinom
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
İndifferansiye karsinom
Diğerleri
Küçük Hücreli Karsinom , Karsinoid Tümör
ADENOKARSİNOM
EPİDEMİYOLOJİ :
Midenin adenokarsinomu dünyanın en yaygın tümörlerinden biridir (10). Görülüş sıklığı
bölgeden bölgeye büyük oranda değişir; Özellikle Japonya, Şili, Finlandiya, Kostarika, Kolombiya,
Portekiz, Rusya ve Bulgaristan gibi ülkelerde özellikle yüksek sıklığa sahiptir. A.B.D, İngiltere,
Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Fransa ve İsveç’te 4- 6 kat daha az yaygındır (11). Birleşik
Devletler’de 1930’dan 1985’e gastrik karsinom insidansı dramatik olarak azalmış ve şimdiye kadar
sabit kalmıştır. Son birkaç dekadda gastrik karsinomda azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal
tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı olmuştur; Bunun yanısıra diffüz tipin insidansı
değişmemiştir (12).
İntestinal gastrik karsinomun azalmasında besin koruyucuların kullanımından daha az
faydalanılması, soğutma ve taze ürünlerin daha yaygın elde edilebilirliği etkili olmuştur. Gıda
koruyucusu olan nitritlerin kullanımı, taze meyve ve sebze elde edilmesindeki yetersizlik nedeniyle
oluşan, vitamin C gibi diyet antioksidanlarının yokluğunun midede nitrozo içerikleri gibi
karsinojenik maddelerin üretimini artırdığına inanılmıştır. Daha sonra H.Pylori, gastrik kanser
arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalarda İntestinal Tip ile hemen hemen %100’lük ilişki
izlenmiş olup, aynı ilişki diffüz tipinde de gözlenmiştir (12).
Gastrik karsinom 40 yaşından daha genç hastalarda yaygın değildir. Yedinci dekadda pik
yapmakla beraber, yaşla sıklığı artar (12). İntestinal tip gastrik karsinom 55 yaşlık bir ortalama yaş
ve 2/1’lik bir erkek/kadın oranı sergiler. Diffüz gastrik kanser yaklaşık olarak eşit bir kadın/erkek
oranına sahiptir ve hafifçe daha genç hastalarda oluşur (11).
Japonya’da 1960’dan beri sıklığı azalmıştır. Gastrik karsinom riskli bütün populasyonda
sosyoekonomik seviyenin artması ile risk azalır. Bu mesleki faktörlere ve populasyonun düşük
sosyoekonomik grubunda H.Pylori enfeksiyonunun daha yüksek insidansına bağlı olabilir.
12
Japon endoskopi tarama programında vakaların % 40’ından fazlası muskuler duvarın invazyonu
öncesinde tanı almıştır. Birleşik devletlerde tanı anında erken gastrik kanser % 10’dan daha az
oranda tespit edilmektedir. Erken gastrik karsinomların 5 yıllık yaşam şansı % 90’dan fazladır.
Japonya’da bu oran daha yüksektir (10,12).
ETYOPATOGENEZ
ÇEVRESEL FAKTÖRLER :
H.Pylori ile İnfeksiyon : Helicobacter Pylori bakterisinin insan gastrik karsinogenez de büyük bir
etyolojik role sahip olduğu ve bir sınıf I karsinojen olarak sınıflandığı vurgulanmıştır (14). H.Pylori
primer olarak çocukluk çağında kazanılmış ve hayat boyu devam eden kronik gastrit ile
ilişkilenmiştir. İntestinal tip karsinomun çoğu vakalarında bulunur. H.Pylori ile kronik infeksiyonun
gastrik karsinom gelişimi için riski 5-6 kat artırdığı belirtilmiştir (13). Bakteriyal infeksiyon, atrofi,
intestinal metaplazi, displazi ve karsinom ile takiplenmiş kronik gastritlere neden olur (12,13).
Bakteriyel büyüme ve kronik infilamasyonun kalıcılığının oluşturduğu bu uygun koşullar, mukozal
epitelyal hücre proliferasyonunu desteklemiş ve bundan dolayı genetik mutasyon riskini artırmıştır
(15). Artmış oksidatif stress daha ileri DNA hasarını başlatır (14-16). Bütün H.Pylori infeksiyonları
kanser riskini arttırmaz. Tümörogenezisin diğer faktörleri de bulunmalıdır. H. Pylorinin
hiperproliferatif mekanizmaları tetiklemesi süreci üzerine; tirozin kinaz reseptör aktivitesi, hücrehücre etkileşimleri ve hücre motilitesinin etkili olup olmadığı tartışılmaktadır (14). Tümör gelişimi
için risk multifokal mukozal atrofiye ve intestinal metaplaziye progresse olan mukozal
inflamasyonlu vakalarda büyük oranda artmıştır (12,13).
Diyet: Primer bir faktör olduğundan şüphelenilmiştir. Belirli yemek pişirme yöntemleri gastrik
karsinomun yüksek riski ile ilişkilenmiştir. Soğutmanın yokluğu; korunmuş, tütsülenmiş, konserve
ve tuzlanmış gıdaların tüketimi; nitratlarla su kontaminasyonu; taze meyve ve sebzelerin yokluğu
yüksek risk alanlarında yaygın konulardır. Karşılık olarak yeşil, lifli sebzelerin alımı ve askorbat (vit
C), alfatokoferol (vit E), beta karoten ve selenyum içeren turunçgillerin tüketiminin gastrik kanser
riskini azalttığını iddia eden yayınlar vardır. Çinde C-vitamini ile ilgili yapılan geniş bir araştırmada
gastrik kanser riskini azalttığına dair bir etki bulunamamıştır (11,13).
İyonize radyasyon: Bazı araştırmalar iyonize radyoasyonun gastrik kanser riskini 2- 4 kat
arttırdığını vurgulamıştır (13).
Alkol kullanımı: Gastrik kansere yakalanma riskinin alkol içenlerde, içmeyenlere göre 2 kat
fazla olduğu söylenmiştir (13).
Pernisiyöz Anemi: 4517 pernisiyöz anemi vakasının 20 yıllık takibinde gastrik kanser riskinin 3
kat arttığı bulunmuştur (13).
Sigara kullanımı: Gastrik kanser ve sigara arasındaki bağlantı çok belirgin değildir (13).
13
KİŞİSEL FAKTÖRLER :
Otoimmün gastrit, H.Pylori infeksiyonu gibi, kronik inflamasyon ve intestinal metaplazi de
gastrik karsinom riskini arttırır (11). A kan grubu’nun yüksek riske sahip olduğu not edilmiştir.
Gastrik karsinomda genetik faktör’lerin rolü muhtemelen küçüktür, familyal kümelenme oluşur (12).
DNA’da germ hattı defektinden sonuçlanan Linch Sendromu’nda (Familyal Nonpolipozis
Kolorektal Kanser) gastrik karsinom oluşur (11,12). Son zamanlarda E-Cadherin gen germ hattı
mutasyonları diffüz tip adenokarsinomun erken oluşumu ile karakterize olmuş olan, familyal gastrik
kanser sendromu için altta yatan genetik temel gibi de ayrımlaşmış olabilir (11).
Parsiyel Gastrektomi : Peptik ülser hastalığının tek başına gastrik kanser gelişimi için artmış
riske neden olduğu söylenemez. Bununla birlikte peptik ülser hastalığı nedeniyle parsiyel
gastrektomi olmuş vakalarda postgastrektomide oluşan hipoklorhidri, safra reflüsü ve kronik gastrite
bağlı kalan gastrik güdükte gastrik kanser hafifçe daha yüksek bir riske sahiptir.
Gastrik Adenomlar : Tanı zamanında % 40 oranında kanser bulunması ve tanı anında % 30
oranında bitişik kanser bulunması durumunda risklidir.
Barret Özefagus : Gastroözefageal bileşke tümörlerinin artmış riskine neden olur.
Diğer maligniteler için irradyasyon ve kemoterapi uygulanan genç hastalarda gastrik karsinom
vakaları rapor edilmiştir. Gastrik adenokarsinomların bazı vakaları Japonya ve Avrupa’da % 6’dan
7’ye değişen yaygınlık ile, Birleşik Devletlerde %16’sı EBV ile ilişkilenmiştir.
PREMALİGN LEZYONLAR :
Geçmişte benign gastrik ülser ve Menetrier hastalığı premalign durumlar olarak görülürdü (12).
Günümüzde genel olarak bu durumdaki hastalarda artmış kanser riskinin olmadığı kabul edilir.
H.Pylori Gastriti : H.Pylori ile oluşmuş kronik atrofik gastrit gastrik karsinoma yaygın olarak
eşlik eder. H. Pylori enfeksiyonunun serolojik kanıtı, gastrik kanserli hastaların kontrollerinde ve
gastrik kanser için yüksek riskde olan ülkelerin populasyonlarında daha yaygındır. H.Pylori gastrik
karsinomun İntestinal ve Diffüz histolojik tipi ile ve pilorik antrum ve korpusu tutan gastrik
karsinomlarla ilişkilenmiş, fakat kardia ve gastroözefageal bileşkeyi tutanlarla ilişkilenmemiştir.
H.Pylori’nin gastrik karsinoma neden olması 3 mekanizma ile açıklanır;
1. H.Pylori nükleolar organizer bölgenin daha yüksek ekspresyonu ve H.Pylori enfekte mukozada
prolifere nükleer antijen ile olduğu görülen mukozal hücre proliferasyonunu stimüle eder. Hücre
proliferasyon belirleyicileri H.Pylori eradike olduğu zaman azalır. Bu mitojenik etki, hücre
proliferasyonunun stimüle ettiği bilinen, intralüminal amonyak oluşturan üreazın organizmaca
üretimine bağlıdır. Artmış hücre proliferasyonu karsinojenik ajanlarla oluşmuş mutasyonların
riskinde bir artma ile sonuçlanır.
2. Midede normalde bulunan gastrik lüminal Vitamin C konsantrasyonu H.Pylori enfeksiyonu ile
azalır, eradikasyonu ile geri döner. Vitamin C’nin midede DNA’nın oksidatif hasarına neden
14
olabilen nitrozo bileşiklerinin nitritlere dönüşümünü azaltabilen bir antioksidan olduğu
bilinmektedir.
3.
Gastrik mukozanın uzamış nötrofil infiltrasyonuna en yaygın olarak neden olan H.Pylori,
nötrofillerden oksijen temelli serbest radikallerin bilinen bir kaynağıdır. Bu radikaller karsinogenezis
yeteneğine sahiptir.
H.Pylori ile karsinoma yolaçan değişikliklerin basamakları şunlardır: Şiddetli aktif gastrit,
multifokal atrofik gastrit, intestinal metaplazi, displazi, invaziv karsinom. (Bu basamaklandırma
muhtemelen intestinal tip için geçerlidir.)
Pratik bir görüş noktasında H.Pylori gastriti güçlü ilişkisine rağmen gastrik kanser geleceği için
faydalı bir belirleyici değildir. H.Pylori gastriti populasyonda son derece yaygındır. Gastrik
karsinomun yaygınlığı bu grup arasında çok düşüktür. Risk kronik atrofik gastrit ve intestinal
metaplazili hastalarınkinden bile daha düşüktür. Displazinin yokluğunda H.Pylori gastritinin varlığı
Birleşik Devletler ve batı Avrupada tarama için bir endikasyon değildir.
Kronik Otoimmün Atrofik Gastrit: Kronik otoimmün atrofik gastrit’in (pernisiyöz anemi) gastrik
karsinom için önemli bir risk faktörü olarak göz önüne alınmış olması önerilir. Bu grupta gastrik
karsinom sıklığı % 1-3’tür. Atrofik gastrit aklorhidri’ye neden olur. Son kanıtlar karsinom riskinin
otoimmün gastrit varlığından sonuçlandığını düşündürür. Fakat diyete bağlı faktörlerle
ilişkilenmiştir. Lümende anaerobik bakterilerin çoğalması ile oluşan ortam, besinlerle alınan
karsinojenik nitrozo bileşiklerini nitritlere metabolize eder. Birleşik devletlerde pernisiyöz anemili
hastalar kontrol popülasyonunkinden önemli oranda daha yüksek bir gastrik karsinom görülüş
sıklığına sahip değildir. Endoskopik gözetim ile takibi gerekli görülmemiştir.
İntestinal Metaplazi: İntestinal Metaplazi mukozada goblet hücrelerinin görülmesi ile
karakterize edilmiştir. İntestinal metaplazi atrofik gastritte oluşan yaygın, kalıcı bir değişikliktir,
fakat reaktif gastropati ile ilişkilenmiş olan iyileşen erozyonlarda geçici bir değişiklik gibi de
oluşabilir. Midedeki goblet hücreleri pH 2.5’te alcian blue ile derin mavi boyanan asit müsin içerir.
Sülfomüsin’in varlığı kolonik tip intestinal metaplazi’ye işaret eder. Gastrik karsinom ile en yüksek
ilişkili metaplazi tipinin kolonik tip olduğuna inanılmıştır. Sülfomisin pozitifliğinin bulunması
malignensi gelişimi için düşük bir önceden belirleyicidir. Midede sülfomüsin pozitif intestinal
metaplazinin tanımlanması gastrik karsinom için faydalı bir belirleyici olmadığı düşünülmektedir.
Konjenital İmmün Yetmezlik Sendromu: Gastrik karsinomun görülme sıklığı, immün yetmezlik
sendromlu hastalarda genel populasyondan daha yüksektir. Yaygın değişken immün yetmezlikte en
yüksektir. Bu hastaların % 9’unda gastrik karsinom gelişir. Gastrik karsinom X’e bağlı
agammaglobulinemide de görülür. Bu hastalıkların her ikisinde de kronik gastrit yaygındır ve
kansere dispozisyonu açıklayabilir.
15
Parsiyel Gastrektomi sonrası Gastrik Remnant: Peptik ülser hastalığı için parsiyel gastrektomi
sonrası ve enterogastrik anastomoz sonrasında geriye kalan midede karsinom riskini artırdığı üzerine
düşünülmüştür (12). Bu vakalar genel populasyonla karşılaştırıldığında gastrik karsinom riski 2 kat
yüksek bulunmuştur. Gastrik Remnant’da gastrik mukoza anastomoz bölgesinin içinde veya dışında
histolojik anormallikler gösterir; Reaktif gastropati, infilamasyon ve hiperplastik polipleri
andıranlezyonlar stromada yaygındır; Gastritis Sistika Poliposa stromada reaktif değişiklik, fibrozis,
gland distorsiyonu ve mikrokistik değişikliklerle ilişkilenmiştir. Bazen atrofili diffüz kronik gastrit,
safra reflü gastriti ile oluşmuş diffüz reaktif değişiklikler, önemli oranda sitolojik atipi görülen çoğu
vakalarda muhtemelen reaktif epitelyal anormallikler görülmektedir.
Düşük derece (low grade) displazili vakalar sabit kalmaya eğilimlidir. Düşük dereceli (low
grade) displazinin, %10’dan daha az oranda, yüksek dereceli (high grade) displaziye ilerlemesi ile
birlikte, yüksek dereceli (high grade) displazi çok seyrek görülür. Fakat önemli oranda kanser riski
oluşturur. Geriye kalan midede yüksek derece (high grade) displazi bulunduğunda rezeksiyon
düşünülmektedir.
Gastrik Displazi: Gastrik displazi gastrik biopsilerde seyrek bir tanıdır. Gastrik kanser
oluşumundaki rolleri erken gastrik kanserde %40-100 arasında ve ilerlemiş gastrik karsinomda %580 arasında bir ilişki ile desteklenmiştir (16). Gastrik displazi düşük dereceli (low grade) ve yüksek
dereceli (high grade) olarak bölünür. Gastrik displazinin iki histolojik tipinden ilki, kolonun bir
tubuler adenomunu andırır, ikincisi intestinal metaplazik kronik atrofik gastritin basamağından
oluşur. Gastrik displazinin tanısı, bütün reaktif ve rejeneratif değişikliklerin dışlanmış olmasını
gerektirir ve prekanseröz olduğuna inanılmış histolojik anormalliği olan vakalara kısıtlanmıştır.
Gastrik displazinin gradelemesi (low grade-high grade) sitolojik ve histolojik kriterler üzerine
temellenmiştir.
Düşük dereceli (Low grade) gastrik displazi: Düşük dereceli (low grade) displazi genellikle
foveolar bölgede ve yüzeyde oluşur. Normal basit tübüler foveolar yapı korunmuştur ve derin
foveolar bölge ve glandlar normaldir. Düşük dereceli (low grade) displazi psödostratifikasyon,
artmış nükleer/sitoplazmik orana sahip hücreler, müsin kaybı, uzamış, hiperkromatik nükleus ve az
sayıda tipik mitotik figürler ile karakterize olmuştur. Nükleer polarite korunmuştur. Sitolojik olarak
reaktif olaylar ile ilişkilenmiş değişiklikler hemen hemen tamamen düşük dereceli (low grade)
displaziyi taklit eder. Düşük dereceli (low grade) displazinin tanısı aktif inflamasyon ve erozyonun
yokluğunda en güvenle yapılır. Düşük dereceli (low grade) gastrik displazinin önemi şüphelidir.
Çoğu çalışmalar vakaların %60-70’inin geri dönüşlü ,%20-30’unun kalıcı bir lezyon oluşturduğunu
düşündürür. Yüksek dereceli (high grade) displazi ve gastrik kanser progresyonunun düşük bir
riskine sahiptir. Düşük dereceli (low grade) displazi geniş ve devamlı oluyorsa takip endikasyonu
olabilir.
16
Yüksek dereceli (high grade) gastrik displazi: Yüksek dereceli (high grade) displazi nükleer
polaritenin kaybı ve epitelyal hücrelerde şiddetli sitolojik anormalliklerin varlığı ile karakterize
olmuştur. Etkilenmiş foveolar bölge normal kalabilir, fakat sıklıkla lüminal köprüleşme ve
kribriform değişiklik ile birlikte artan kompleksite gösterir. Gland kümeleşmesi ve kompleksitesi
bulunduğu zaman, in situ karsinom tanısı alabilir. Bu durum cesaret kırıcı olmamalıdır. Bununla
birlikte insitu karsinom, yüksek dereceli (high grade) displazi ile aynı önemdedir ve terminoloji
karışıklığına neden olur. Lamina propria invazyonu aşikar olduğunda yüksek dereceli (high grade)
displazi, intramukozal adenokarsinom olarak tanı alacaktır. Yüksek dereceli (high grade) displazinin
bulunması her zaman önemlidir. Devamlılığa ve kanser oluşumuna ilerlemeye eğilimlidir. Görünen
bir endoskopik lezyonla ilişkilenmiş yüksek dereceli (high grade) displazinin tedavisi genelde
eksizyon olarak düşünülmüştür (Endoskopi veya gastrektomi ile). Yüksek dereceli (high grade)
displazi gross olarak görünen lezyon olmaksızın, bir biopside gelişigüzel de çıkabilir. Bununla
birlikte seçim büyük bir gastrik rezeksiyon ve dikkatli takip arasındadır. Bazı çalışmalar kansere
ilerleme oranının yüksek olmadığını düşündürür. Japon patologlar, batılı patologların yüksek
dereceli (high grade) dediği çoğu vakalara adenokarsinom demişlerdir (18). Japonya’da bu lezyonlar
daha agresif rezeksiyonlarla tedavi edilir. Bu farklılığın batılı patologlar ile erken gastrik kanserin
abartılı tanısına mı bağlı yoksa, Japon klinisyenlerin yüksek dereceli (high grade) displazinin abartılı
tedavisine mi bağlı olup olmadığı konusu anlaşılamamıştır.
KLİNİK ÖZELLİKLER :
Erken gastrik kanser sıklıkla semptom vermez (19). (Bununla birlikte hastaların % 50’sinde
dispepsi gibi nonspesifik gastrointestinal şikayetler olabilir. Dispepsi için endoskopik değerlendirme
yapılan batı toplumlarındaki hastalar arasında, her nasılsa gastrik karsinom, vakaların sadece %
1.2’sinde bulunur. (Çoğunlukla 50 yaş üzerindeki erkeklerde tespit edilmiştir.) .
Gastrik karsinom genel olarak gidişinde geç döneme kadar asemptomatik olan sinsi bir
hastalıktır (11). Semptomlar ağırlık kaybı, yemek yemeyle hafiflemeyen abdominal ağrı, sistemik bir
hastalığı düşündüren anoreksi ve bulantı, değişmiş barsak alışkanlıkları ve daha az sıklıkla disfaji,
ülsere tümörlerin neden olabildiği hematemez, hemoraji ve anemik semptomları içerir (11,19). Bu
semptomlar nonspesifiktir, gastrik kanserin erken saptanması zordur (20). Erken semptomların
yokluğu, sıklıkla gastrik kanserin tanısını geciktirir. Bunun sonucunda batılı ülkelerde gastrik
kanserli vakaların % 80-90’ı düşük tedavi edilebilirlik oranlarına sahip olan ilerlemiş tümörle
cerraha gelir. Gastrik kanserin yaygın olduğu Japonya’da yönetim bu tümör için erişkin
populasyonun kitle taramasına cesaretlenmiştir. Gastrik malignitelerin yaklaşık % 80’i bu gibi
tarama programları ile saptanmış erken gastrik kanserlerdir. Bununla birlikte çoğu bireyler bu tarama
17
programlarına katılmayı seçmemişlerdir ve daha sonra Japonya’da bütün gastrik kanserlerin sadece
yaklaşık %50’si erken dönemde saptanmıştır (18).
GASTRİK KARSİNOM SINIFLAMALARI
Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde değişik
biçimlerde sınıflandırılmışlardır;
Borrmann sınıflaması 1926, makroskopik görünümüne göre :
Tip I ( polipoid ), Tip II (fungiform-ülserovejetan), Tip III (ülsere), Tip IV (İnfiltratif).
Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 1953, makroskopik görünümüne göre :
Ülsero-vejetan, penetran, yayılan, yüzeyel yayılan, linitis plastika, özgü olmayan tip.
Lauren sınıflaması 1965, histolojik özelliklerine göre :
İntestinal tip, Diffüz tip.
Ming sınıflaması 1977, büyüme patternine göre :
Ekspansif, infiltratif.

Gastrik kanser için Japon topluluğu 1981 :
Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli.
Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması 2000 :
Adenokarsinom (İntestinal, Diffüz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli,
Adenoskuamöz karsinom, Skuamöz Hücreli Karsinom, İndifferansiye karsinom,
Diğerleri.
Ayrıca ; İnvazyon derinliğine göre :
Erken Gastrik Karsinom, İlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom.
Differansiasyon derecesine göre :
İyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye.
Tümör lokalizasyonuna göre :
Proksimal, distal.
SINIFLANDIRMALARA GÖRE MORFOLOJİK ÖZELLİKLER
MAKROSKOPİK GÖRÜNÜMÜNE GÖRE SINIFLAMALAR :
Mide karsinomları makroskopik görünümlerinde geniş değişkenlikler gösterir (20). Gastrik
karsinomlar, 1926 yılında, Borrmann tarafından ilk olarak makroskopik görünümlerine göre
sınıflandırılmışlardır (21). Borrmann, ekzofitik ve endofitik kompanentlerin oranlarına bağlı olarak
gastrik karsinomları makroskopik görünümüne göre 4 gruba ayırmıştır; Polipoid, Fungiform
(ülserovejetan), Ülsere, İnfiltratif. Müsin sekrete etmesi ve desmoplastik reaksiyon oluşturmasının
değişen derecelerine bağlı tümörler etsi, fibröz veya jelatinöz görünüme sahip olabilir.
Son yıllarda makroskopik özellikler erken ve ilerlemiş gastrik karsinomlar için ayrı ayrı
tanımlanmıştır (11,12,19).
18
İlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik görünümü 4 tipte sınıflandırılmıştır;
Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüler, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur.
Tip II: Bir malign ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform
tümörler (ülserovejetan).
Tip III: İnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör.
Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz bir
kalınlaşmasıdır.
Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu:
Tip I: Polipoid tip
Tip II: Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip; Yüzeyden birkaç mm
yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal bir değişiklik ile
tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve intakt veya minimal erode
olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip IIc).
Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biopsi yapıldığında
yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır.
Endoskopide karşılaşılmış olan, benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl biopsiler
alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7’sinde histolojik olarak malignite
saptanmıştır.
PROKSİMAL-DİSTAL GASTRİK KARSİNOM :
Gastrik karsinom lokalizasyonlarına göre iki bölgede oluşan tümörler olarak incelenir(12);
Korpus ve antrumda oluşan (distal gastrik karsinom), gastro-özefageal bölge ve kardiada oluşan
(proksimal gastrik karsinom).
Gastroözefageal bileşkeyi tutan tümörler kardiyadan veya barret özefagusundan çıkabilirler (12,
22). Bu tümörler konusunda varılan bir fikir birliği ile, tümörün % 50’sinden fazlası özefagus
tutulumu gösterirse özefageal olarak sınıflaması, % 50’sinden fazlası mideyi tutarsa gastrik gibi
sınıflandırılması, tümör anatomik olarak özefagogastrik bileşkeye eşit uzaklıkta ise bileşkeye ait
(junctional) olarak sınıflandırılması öngörülmüştür.
Bu son durumda, tümör histolojisini kriter olarak kullanan yayınlar vardır , histoloji skuamöz ,
küçük hücreli veya indifferansiye ise özefageal ve histoloji adenokarsinom ise gastrik olarak
sınıflandırılmıştır (12). Bu yöntem 2 nedenle çok başarılı bulunmamıştır; İlki bir piyesde alt
özefageal sfinkterin (gerçek fizyolojik gastroözefageal bileşkeyi gösteren) tanımlanması oldukça
zordur. İkincisi, kısa segment barret özefagus ile komplike olan adenokarsinomun artan görülme
sıklığı ile, gastroözefageal bölge arasında duran her adenokarsinomun gastrik gibi tanımlanması çok
muhtemelen yanlış olacaktır.
19
ERKEN-İLERLEMİŞ GASTRİK KARSİNOM :
Tedavi ve prognostik bakımdan gastrik karsinomun en önemli sınıflama, invazyon derinliğine
göre yapılan erken ve geç gastrik karsinom sınıflamasıdır (12). Erken gastrik karsinom, lenf nodu
metastazı bulunup, bulunmadığına bakılmaksızın mukoza ve submukozaya sınırlanmış olan gastrik
karsinom olarak tanımlanmıştır (10). Erken gastrik karsinom, ilk olarak Japonya’da gastrik kanser
için uygulanan büyük tarama programları sırasında saptanmıştır. Bununla birlikte daha az tespit
edilmekle birlikte Birleşik Devletler’de de benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Erken gastrik karsinomlar 2 kategoriye bölünür:
1. İntramukozal, bazal membranı aşan, lamina propriayı aşmayan karsinom.
2. Submukozal karsinom.
Erken gastrik karsinom makroskopik görünüm temelinde başlıca 3 grupta toplanır ; Polipoid,
yüzeyel ve ülsere. Yüzeyel olanda, yükselmiş, düz ve basılmış olarak gruplanır. Erken gastrik
karsinomların yaklaşık %80’i yüzeyel tip olup, diğerlerinin her biri %10 oranında bulunur. Erken
gastrik karsinomların tek bir alt grubu dışında daha yaşlı vakalarda oluşur. Bu da ekskave ile büyük
erode tiptir ve daha çok ülser semptomları gösteren, genç ve orta yaşlı vakalarda baskın olarak
bulunur.
Erken gastrik karsinomda geleneksel mikroskopik bulgular, ilerlemiş gastrik kanser ile aynı
histolojik spektrumu gösterir; İyi differansiye tübüler, tübülopapiller veya pilori- kardiyak gland
adenokarsinomu , müsinöz, az differansiye veya indifferansiye karsinom ve taşlı yüzük hücreli
karsinom. Genelde iyi differansiye karsinom intestinal metaplazi ile ilişkilenmiş olup, daha
yaşlılarda oluşma eğilimindedir. Oysa az differansiye ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar intestinal
metaplazi ile ilişkilenmeksizin daha genç hastalarda görülür.
Erken gastrik kanserde cerrahi sonrası hastalar için prognoz mükemmeldir. Bu vakalarda 5 yıllık
sağkalım oranı %95’tir. Birleşik devletlerde daha düşük olup, %70’dir. Bu durum Japonya ve
Amerika’da karsinom ve displazinin farklı tanımlanmasına bağlı olabilir (18). Erken gastrik
karsinomda invazyonun paterni lamina propriadaki birkaç hücreden, submukozanın büyük bir
kısmını tutan ve muskularis propriayı aşşağıya doğru iten büyük ve iyi sınırlanmış kitlelere değişir.
En son söz edilen durumda sağkalım oranı %65’tir. Bazı erken tümörler 10 cm ve üzerinde çapta
olup, gastrik mukozanın büyük alanlarını örter ve henüz muskuler tabakada invazyon göstermez
(11). İntramukozal karsinomlar için lenf nodu metastazı olasılığı %0-4 arasıdır. Ve 5 yıllık sağkalım
oranı lenf nodu metastazı olmaksızın % 94, varsa %92’dir. Karşılığında submukozal invazyonlu
erken gastrik karsinomun lenf nodu metastazı olasılığı %15 kadardır. Lenf nodu metastazı olan ve
olmayanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %89 ve %80’dir. Erken gastrik karsinomlarda
paradoksik olarak tübüler karsinomlar, taşlı yüzük hücreli karsinomlarınkinden daha kötü bir
20
prognoza sahiptir. Bu taşlı yüzük hücreli karsinomların direkt ve lenfatik invazyonlarına karşılık,
tübüler karsinomlarda kan akımına doğru yayılmaları sebebiyledir.
İlerlemiş gastrik karsinom, 2/1’lik bir erkek/kadın oranı ile primer olarak orta yaşlıları ve daha
yaşlıları etkileyen bir neoplazmdır (10). İlerlemiş gastrik karsinom submukoza tabakasını aşmış,
muskularis eksternayı infiltre etmiş ve bu tabakayı aşmış karsinomlar için kullanılan bir terimdir.
Bütün gastrik kanserlerin zamanla gelişmiş lezyonları da geliştiren erken lezyonlar şeklinde
başladığı düşünülmektedir (10,11).
Gastrik kanserler midede her lokalizasyonda oluşurlar, fakat en sık olarak antrumda yerleşirler.
Yüzey erozyonu ve ülserasyon ile modifiye olmuş ekzofitik, intralüminal ve infiltratif büyüme
patterni ile makroskopik olarak karakterize olmuşlardır. Linitis plastika, makroskopik olarak
mataraya benzeyen (matara mide) kalınlaşmış bir duvara sahip midede, belirginleşmiş desmoplastik
bir reaksiyon ile ilişkilenmiş, midenin büyük bir kısmını tutan diffüz infiltratif bir karsinomu
sergiler. Yoğun fibrozis, sıklıkla tümör hücrelerinin indifferansiye natürü ve ilişkilenmiş mukozal
ülserasyon nedeniyle bu tümörler bazen kronik peptik ülser gibi yanlış yorumlanabilir. Diffüz
infiltran tümörler dışında, (ki daha agresif bir türde davrandığı görülür) diğer gastrik
adenokarsinomların makroskopik morfolojilerinin prognostik önemi olduğuna dair az kanıt vardır.
MİKROSKOBİK SINIFLAMA:
LAUREN KLASİFİKASYONU ( 1965 ) :
Lauren klasifikasyon sistemi, intestinal, diffüz ve mikst tip olarak üç histolojik tip
tanımlamıştır(23). Son zamanlarda en geniş olarak bu sistem kullanılmaktadır.
İntestinal Tip Gastrik Karsinom, 2/1’lik bir kadın-erkek oranı, 55 yaşlık ortalama bir yaş
insidansına sahiptir (12,24). Elektron mikroskopik ve immünhistokimyasal çalışmalar ile
desteklenmiş bir varsayım, metaplastik epitelden çıktığını düşündürmektedir. Duvarı infiltre eden
genişleyen bir büyüme paterni ile birlikte ekzofitik intralüminal kitle yaygınca bulunur. Yaklaşık
olarak % 20’lik bir 5 yıllık sağkalım oranına sahiptir. İntestinal metaplazi ve H. Pylori enfeksiyonu
ile arasında hemen hemen % 100’lük bir ilişki bulunmuştur. Diyet ve çevresel faktörlerin de
intestinal tip gastrik karsinomun gelişiminde etkili olacağına inanılmıştır (12,13). Histolojik olarak,
solid, tübüler ve papiller alanları olabilen iyi oluşmuş bir glandüler pattern ile karakterize olmuştur.
Tek hücreler, bazale lokalize nükleuslu, kolumnar veya küboidaldir. İntrastoplazmik müsinli
hücreler yaygın değildir, bununla birlikte müsinin orta derecede miktarları gland lümenleri içerisinde
bulunabilmektedir (11,12, 22). Seyrekçe skuamöz metaplazi de oluşabilmektedir. Müsin üretiminin
miktarı büyük oranda değişkendir. Müsin bol olduğu zaman genellikle kalsifikasyon ile kombine
olur. Bazen metaplastik ossifikasyon primer tümör veya metastazında bulunur. Saçılmış endokrin
hücreler gümüş veya immünhistokimyasal boyalar ile gösterilebilir. Kolaylıkla anımsanabilen
panneth hücrelerinin oluşumu daha az yaygındır, fakat iyi dökümente edilmiştir. İstisnai olarak
21
tümörün baskın elementini sergiler. Tektük de tümörün stroması nötrofiller veya histiositler ile
kuvvetlice infiltre olmuştur.
Diffüz Tip Gastrik Karsinom, eşit bir cinsiyet dağılımına sahiptir ve daha genç hastalarda oluşma
eğilimi vardır (12). Gastrik duvarda büyümenin diffüz infiltratif bir patterni ile birlikte yaygınca
ülseratif ve infiltratif bir tümör görülür (23). Az differansiye, diskoheziv hücreler, sıklıkla taşlı
yüzük hücre tipinde ve sıklıkla intra ve ekstra sellüler müsin ile ilişkilenmiş olması ile mikroskopik
olarak karakterize olmuştur. İntestinal metaplazi ve H.Pylori enfeksiyonu ile gastrik karsinomun
intestinal tipinden daha düşük oranda bir ilişkiye sahiptir. Oluşumunda diyet ve çevreden daha çok,
genetik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Gastrik karsinomun bu tipinde 5 yıllık yaşam oranı
% 10’dur.
Klasik olarak Linitis Plastika diye bilinen tümör tipi ile en iyi sergilenmiş ve geçerli olarak taşlı
yüzük hücreli karsinom gibi tanımlanmışlardır (20). Gençlerde oluşan gastrik kanserin vakaların
orantısız olarak daha yüksek bir yüzdesinde sergilenir ve onun relatif insidansının Birleşik
Devletler’de yükselmekte olduğu gözlenir. Makroskopik değişiklikler genellikle prepilorik alanda
başlar. Kalınlaşmış ve rijid bir hale gelen mide duvarında sıklıkla pilorik obstruksiyon oluşur.
Duvarın kesitleri mukozal ülserasyon olsun veya olmasın belirgin submukozal fibrozis gösterir. Kas
tabakası hipertrofiktir ve ince, paralel, grice beyaz, tarak benzeri görünüm alan longitidunal
sınırların varlığı ile segmente olmuştur. Bu alanın sınırları subserozal kalınlaşmanın fokusu ile
devam eder. Mikroskopik olarak malign hücreler tek tek veya kümeler halinde saçılmış, yaygın
fibrozis ve inflamasyon ile ilişkilenmiş olarak görülür. Sıklıkla bütün duvar tutulmuştur. Glandüler
formasyonlar seyrektir ve çoğu tümör hücreleri tek tek dağılmıştır. Nükleusu perifere iten,
intrasitoplazmik müsin üretimi tipik taşlı yüzük hücreli görünüm ile sonuçlanır. WHO
klasifikasyonuna göre tümör alanının, % 50’sinden fazlasında varsa taşlı yüzük hücreli karsinom
olarak adlandırılır (11, 20).
İnfiltratif tümörler, sıklıkla saçılmış hücrelerin içerisine gömülmüş olduğu güçlü bir mural
desmoplastik reaksiyon içerir; Fibrozis duvarın lokal rijiditesi ile oluşur ve infiltratif bir lezyonun
varlığına değerli bir anahtar sağlar. Mitotik oran diffüz karsinomlarda intestinal tümörlerden daha
düşüktür. İntertisyel müsinin küçük miktarları bulunabilir. Desmoplazi daha fazla belirginleşmiştir
ve ilişkilenmiş inflamasyon diffüz kanserlerde, intestinal karsinomlardan daha az belirgindir.
İntestinal tip gastrik karsinom, gastrik karsinomların %70’ini, diffüz tip gastrik karsinom ise %
30’unu oluşturur. Gastrik karsinomların % 25’i intestinal ve diffüz tipin her ikisini de içerir.
Bunların diffüz tip olarak klasifiye edilmesi tavsiye edilmiştir. Bütün klasifikasyon sistemlerinde
olduğu gibi Lauren klasifikasonu da mükemmel değildir. Vakaların % 16’sı klasifiye edilemeyecek
veya mikst tip olarak adlandırılacaktır. Bazı otörler iyi ve az differansiye ile intestinal ve diffüz
terimlerini eşit tutma eğilimindedir. Bununla birlikte bazı az differansiye karsinomların iyi
22
sınırlanmış ve intestinal tipte olabilmesi yanlış yönlendirebilir. Diffüz karsinomlar gland
formasyonunun göz önüne alınması ile genellikle az differansiye olarak tanımlanırlar, fakat bazıları
düşük derece (low grade) nükleer özelliklere sahip olabilirler.
MİNG KLASİFİKASYONU ( 1977 ) :
Ming klasifikasyonu gastrik karsinomları büyüme paternine göre ayırır (25):
1. Koheziv hücre grupları gibi büyüyen ekspansif tümör
2. Diffüz olarak infiltratif bir sınıra sahip infiltratif tümör
Çoğu ekspansif karsinomlar intestinal tiptedir, fakat Lauren klasifikasyonunda, sınıflanması zor
olan solid hücre nestleri gibi büyüyen az differansiye karsinomları da içerebilir. İnfiltratif
karsinomlar daha çok taşlı yüzük hücreli diffüz tiptedir, fakat tübüler yapılar da içerebilir. Ming
klasifikasyonunun prognostik değeri vardır; Ekspansif tümörlü hastalar infiltratif tümörlerinkinden
daha yüksek bir sağkalım oranına sahiptir.
WHO KLASİFİKASYONU ( 2000 ) :
Histolojik değişkenliklerine rağmen genellikle dört paternden biri baskındır. Tanı baskın
histolojik patern üzerine temellenmiştir (19).
Tubuler Adenokarsinom: Bunlar önemli oranda dilate, yarık benzeri ve değişen çaplarda
dallanan tubuller içerir; Asiner yapılar da bulunabilir. Tek tek tümör hücreleri intralüminal müsinli
kolumnar, küboidal veya yassılaşmıştır. Berrak hücreler de bulunabilir. Sitolojik atipinin derecesi
düşükten yükseğe değişir. Az differansiye bir varyant bazen solid karsinom gibi adlandırılmıştır.
Lenfoid stroması göze çarpan tümörler, bazen medüller karsinom veya lenfoid stromalı karsinomlar
diye adlandırılmıştır. Desmoplazinin derecesi değişir ve belli belirsiz olabilir.
Papiller Adenokarsinom: Bunlar fibrovasküler bağ dokusu korları ile desteklenmiş silindirik
veya küboidal hücreler ile sınırlanmış uzamış parmak benzeri uzantılar ile iyi differansiye olmuş
eksofitik karsinomlardır. Hücreler polaritelerini korumaya eğilimlidir. Bazı tümörler tübüler
differansiasyon ( papillotübüler ) gösterir. Seyrekçe bir mikropapiller arşitektür bulunur. Sellüler
atipinin derecesi ve mitotik indeks değişir; Şiddetli nükleer atipi olabilir. Tutulan tümör kenarı, çevre
yapılardan genellikle keskince sınırlanmıştır. Tümör akut ve kronik inflamatuar hücreler ile infiltre
olmuş olabilir.
Müsinöz Adenokarsinom: Tümörün % 50’sinden fazlasında ekstrasellüler müsin gölcükleri
bulunuyorsa tanımlanır. İki major büyüme paterni: 1-İntertisyel müsin ile beraber mukus sekrete
eden kolumnar bir epitelyum ile sınırlanmış glandlar, 2-Müsinöz göllerde serbestçe yüzen zincirler
veya
irregüler
hücre
kümeleri.
İnterglandüler
stromada
da
müsin
olabilir.
Müsinöz
adenokarsinomların derecelendirilmesi (grade) sadece birkaç hücreyi içeren tümörlerde güvenilir
değildir. Müsin üreten terimi bu kontekste müsinöz ile sinonim tutulmamıştır.
23
Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom: Tümörün % 50’sinden fazlası intrastoplazmik müsin içeren
malign hücrelerin izole ve küçük gruplarını içerir. Yüzeyel olarak hücreler pit ve glandlar arasında
uzaklara genişleyen, lamina propriada saçılarak uzanırlar.
Tümör hücreleri 5 ayrı morfolojiye sahiptir;
1. Hücre membranını karşıya iten nükleus, genişlemiş, globoid, optik olarak berrak bir sitoplazmaya
bağlı klasik bir taşlı yüzük görünümü karakteristiktir. Bunlar asit- müsin ve pH 2.5’te Alcian Blue
ile boyanır.
2. Diğer diffüz karsinomlar, histiositleri andıran santral nükleuslu hücreler içerir ve hafif veya
olmayan mitotik aktivite gösterirler.
3. Göze çarpan, fakat küçük nötral müsin içeren, sitoplazmik granüllü küçük, derin eozinofilik
hücreler.
4. Az veya hiç müsin içermeyen küçük hücreler.
5. Az veya hiç müsin içermeyen anaplastik hücreler.
Taşlı yüzük hücreli tümörler dantel gibi veya ince trabeküler, glandüler pattern formunda olabilir
ve bir zonal veya solid düzenlenme sergileyebilir. Taşlı yüzük hücreli karsinomlar infiltratifdir.
Malign hücrelerin sayısı nispeten daha küçüktür ve desmoplazi belirgin olabilir. Özel müsin boyaları
( PAS, Müsikarmen veya Alcian Blue ) veya sitokeratine karşı antikorlar ile oluşan
immünhistokimyasal boyalar, stromada saçılmış seyrekçe tümör hücrelerini saptamaya yardım eder.
Sitokeratin, müsin boyalarına göre neoplastik hücreleri daha büyük oranda saptar.
DİFFERANSİASYON DERECESİNE GÖRE KLASİFİKASYON
Taşlı yüzük hücreli karsinom istisna olmak üzere (ki az differansiye olarak klasifiye edilir.)
gastrik karsinomlar iyi, orta derecede, az differansiye veya indifferansiye olabilir (10). İyi
differansiye tümörlerde tümörlerin %95’inden fazlası gland yapıları içermiştir. Orta derecede
differansiye tümörlerde %50-95 arasında gland yapıları vardır. Az differansiye tümörler %5 ve %50
arasında gland yapılarına sahiptir. Ayrıca tümörler stromal içerikleri ile de tanımlanmış olabilir.
Lenfoid infiltrasyonla ilişkilenmiş ve minimal araya giren stromalı sellüler tümörler medüller olarak
isimlendirilmiştir. Oysa skiröz tümörler yoğun desmoplastik reaksiyon oluşturmaktadır.
GASTRİK KARSİNOMLARIN YAYILIMI
Gastrik adenokarsinomlar, karakteristik olarak mukozadan submukozaya, muskularis propriaya,
subserozal dokulara doğru lokal yayılım ile progrese olur ve bazen çevre organlara ve peritoneal
kaviteye de yayılabilir (19). İntramural olarak büyüyenler de bazen bütün mideyi tutabilmektedir.
Kardia tümörleri bazı zamanlar mide ve özefagustan başlayıp başlamadığı kesinleştirilmesi zor
olmakla birlikte alt özefagusa uzanabilir. Makroskopik çalışmalarda distal antrumdaki tümörlerin
pilorda birdenbire sonlandığı görülür. Klasifiye ve varyant bütün gastrik karsinomların hepsi en
24
sonunda duvar penetrasyonu, seroza tutulumu, bölgesel ve daha uzak lenf nodlarına yayılım
gösterir(11).
Anlaşılması güç nedenlerle gastrik karsinomlar sıklıkla bir okkült (gizli) neoplazmın ilk klinik
manifestasyonu gibi supraklaviküler sentinel (Wirchow nodu) noda metastaz yapabilir. Tümör
subkutan bir nodül formunda, periumblikal bölgeye metastaz yapabilir. Bu nodül daha önce
metastatik karsinomun bir belirleyicisi gibi bu lezyonu not etmiş olan kişinin adı ile bir Sister Mary
Joseph nodül olarak isimlendirilmiştir. Duodenum, pankreas ve retroperitona gastrik karsinomun
lokal invazyonu karakteristiktir. Ölüm anında
peritoneal tohumlanan, ekilen tümörün geniş
yayılımı, karaciğere ve akciğere metastaz yaygındır. Organ metastazlarının kayıt etmeye değer diğer
bir alanı bir veya heriki overlerdir. Bununla birlikte yaygın olmayarak (mide, meme, pankreas ve
hatta safra kesesinden) overlere metastatik adenokarsinom Krukenberg Tümörü olarak
isimlendirilmiş ve farklılaşmıştır.
MİDE ADENOKARSİNOMLARINDA EVRELEME
TNM KLASİFİKASYONU (WHO-2000)-(19, 26, 27, 28)
1-Primer Tümör: Birincil faktör kanserin mide duvarına penetrasyonunun derecesini
gösterir.
X : Primer tümör değerlendirilemedi
T0 : Primer tümör mevcut değildir
Tis: İnsitu Karsinom. Lamina propriaya invazyon göstermeyen intraepitelyal tümör
T1 :Tümör lamina propria veya submukozada sınırlıdır
T2 :Tümör muskularis propria veya subserozada sınırlıdır
T3 :Tümör komşu dokulara ( dalak, transvers kolon, diafragma, pankreas, abdominal
duvar, adrenal bez, böbrek, ince barsak, retroperitoneum ) invazyon göstermeden serozayı
geçmiştir
T4 :Tümör komşu dokulara invazedir.
2-Nodal Tutulum:
Regional lenf nodları: Büyük ve küçük kurvatur boyunca bulunan perigastrik lenf nodları, çölyak,
splenik, hepatik, sol gastrik arter boyunca uzanan lenf nodlarıdır. Diğer intraabdominal lenf nodları
uzak metastaz olarak kabul edilmiştir.
NX: Regional lenf nodu tutulumu değerlendirilemedi.
N0 : Regional lenf nodu metastazı mevcut değildir.
N1 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 1-6 arasıdır.
N2 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 7-15 arasıdır.
N3 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 15’den fazladır.
25
3-Uzak Metastaz:
MX: Uzak metastaz değerlendirilemedi
M0 : Uzak metastaz mevcut değildir.
M1 : Uzak metastaz mevcuttur.
Bu bilgilere göre TNM Mide karsinomu evrelemesi şöyle oluşturulmuştur;
EVRE 0 : Tis; N0 M0
EVRE 1A: T1 N0 M0
EVRE 1B: T1 N1 M0
EVRE II :
T1 N2 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
EVRE IIIA: T2 N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
EVRE IIIB: T3 N2 M0
EVRE IV :
T4 N1,N2,N3 M0
T1,T2,T3 N3 M0
Herhangi bir T, Herhangi bir N, M1
TANI
Klinik Bulgular:
Mide kanserinde klinik tanı veren tümörler genellikle ileri evre tümörlerdir. Erken evre tümörler
genellikle tarama proğramlarında ya da mide şikayeti sonucu yapılan endoskopik incelemeler
neticesinde saptanmaktadır. Ailede mide kanseri anamnezi, kronik peptik ülser hikayesi, herhangi bir
nedenle mide rezeksiyonu yaptırmış olan kişiler mide kanseri yönünden risk altındadırlar. Böyle
kişileri mide kanseri yönünden yakın takipte tutmak gerekir.
Mide kanserinin bulunduğu yere göre şikayetler değişebilir. Kardiada yerleşmiş tümörler
yutarken takılma hissi yaratırken, prepilorik yerleşimli tümörler ise daha çok bulantı, kusma şikayeti
yaratırlar. Kilo kaybı ve iştahsızlık en çok saptanan şikayetlerdir. Ağrıda görülen bir semptomdur ve
peptik ülseri taklit edebilir. Ağrının sürekli olması mide tümörünün ileri evre olduğunu düşündürür.
Hastalarda hematemez, melena şikayetide olabilir. Bu şikayet kanamanın şiddetine göre değişkenlik
gösterir. Hastaların fizik muayenesinde epigastrium bölgesinde ele kitle gelebilir. Bu bulgu ileri evre
bir tümör olduğunu düşündürse de tek başına inoperabilite kriteri değildir. Hepatomegali de metastaz
yapmış vakalarda saptanabilir. Ayrıca asit saptanmasıda peritoneal implantasyonu düşündürür. Sol
supraklavikular lenfadenomegali (Virchow nodülü) saptanması, göbeğin ve etraf derinin
26
infiltrasyonu (Sister Mary Joseph nodülü), sol aksiller lenf bezi (Irish nodülü), rektal tuşede Douglas
çukurunda (Blumer rafı) tümör saptanması ve kadınlarda overlerde (Krukenberg tümörü ) tümör
saptanması hastanın ileri evrede olduğunu gösterir.
Laboratuar Bulguları:
Yapılan kan tahlillerinde anemiye raslanılabilir. Gaytada gizli kana da sıklıkla raslanılır.
Elektrolit, serum albumin, karaciğer fonksiyon testlerinde de bozukluklara raslanılabilir.
Karsinoembriyojenik antijenin (CEA) yüksek olmasıda hastada adenokarsinom olabileceğini
düşündürür.
Endoskopi ( Gastroskopi):
Gastroskopik inceleme, mide kanseri tanısı koymada en önemli yöntemdir. Gastroskopik
inceleme
sırasında
midenin
bütün
bölümleri
dikkatle
gözden
geçirilmeli,
fundus
ve
kardiayıdeğerlendirmek için retrofleksiyon manevrası mutlaka yapılmalıdır. Mide de görülen bir
lezyon kanseri düşündürse bile kesin tanı patolojik incelemeler ile konulur. Biopsi ile % 80-85
oranında doğru sonuç alınmaktadır. Fırçalama ile alınan materyal ile doğruluk oranı % 95 lere
çıkmaktadır. Alınan biopsi, her lezyondan 4-6 tane olmalıdır. Biopsiler, eğer lezyon ülsere ise,
ülserin tabanından ve kenarından alınmalıdır. Alınan biopsilerin nekrotik dokulardan olmamasına
dikkat edilmelidir.
Midenin 2 cm’den büyük adenomatöz poliplerinde %60 oranında kanserleşme görülmektedir. Bu
nedenle midenin adenomatöz poliplerin endoskopik yöntem ile çıkarılması ve 2-4 yıl aralıklar ile
takip edilmesi önerilmektedir.
Uzak doğu ve Japonya’da bütün mide kanserlerinin %35’ini oluşturan erken mide kanserlerinin
tanısı endoskopik tarama yöntemlerinin yaygınlaştırılması sayesinde sağlanmıştır.Yine bu ülkelerde,
şüpheli lezyonların metilen mavisi veya Lugol solüsyonu ile boyanması neticesinde tanıya
dahakolay ulaştıkları belirtilmiştir. Batı ülkelerinde ise mide kanseri daha ileri evrelerde saptanmakta
ve endoskopi ile daha rahat tanı konulmaktadır.
Endoskopistin bir mide kanserini tanımlarken bazı noktalara dikkat etmesi gerekir:
Lezyonun makroskopik görünümü
Boyutları
Midenin anatomik bölgelerine göre yerleşimi
Kanamalı olup olmadığı , mutlaka belirtilmelidir.
Radyolojik Tanı Yöntemleri:
Direkt Grafiler:
Polipoid mide tümörleri bası yapan bir yumuşak doku kitlesi olarak görülebilir. Müsinöz
adenokarsinomlar kum benzeri kalsifikasyonlar oluşturabilir.
27
Baryumlu İncelemeler:
Erken mide kanserinde radyolojik olarak en iyi tanı medotu çift kontrastlı baryumincelemesidir.
İleri evre tümörlerde polipoid, ülseratif veya infilitratif olabilirler. Polipoid tümörler lümene
protrüzyon gösteren lezyonlar oluştururlar. Ülsere karsinomlarda tümör kitlesi ülserasyonla yer
değiştirmiştir. Profilden bakıldığında malign ülserasyonlar kitle içinde intralüminal yerleşim
gösterirken selim ülserasyonlar mide konturunun dışına taşma gösterir. Bu kriter küçük ve büyük
kurvatur lezyonları için geçerlidir. Maling ülserleri çevreleyen tümör kitlesi komşu mide duvarı ile
dar açı yapar. Mide mukoza kıvrımlarının tümör ile infilitrasyonu sonucunda bu kıvrımlarda
düzensizlik ve kesinti izlenir. İnfilitran karsinomlar midede düzensiz daralma ve mukozada
nodilarite gösterir. Mide kanserinin kolona invazyonu neticesinde oluşan gastrokolik fistüllerde
saptanabilir. Lavman opaklı kolon grafisinde daha fazla basınç uygulandığından gastrokolik fistüller
daha kolay görülürler.
Bilgisayarlı Tomografi:
Lümeni su, hava ya da kontrast madde kullanılarak optimal olarak doldurulması sağlıklı
mideduvar değerlendirilmesi için ön şarttır. Yetersiz lümen doldurulması durumunda mide
duvarınormalden kalın olarak izlenir ve yanlış değerlendirilme yapılabilir. Genelde 400-700 cc arası
bir hacim yeterli olur. Normalde mide duvar kalınlığı 5 mm ‘den daha az olmalıdır. Kardia
bölgesinde duvardan oblik geçen kesitler alındığından biraz daha yüksek ölçümler elde
edilebilir.Polipoid gastrik karsinom BT ‘de mide lümenine uzanan yumuşak doku kitlesi olarak
karşımıza çıkar. Ülsere karsinomlar mide hava ile doldurulursa hava dolu ülser krateri içeren
yumuşak doku kitlesi olarak görülür. İnfilitran karsinomlarda duvar kalınlaşması izlenir. BT lenf
bezi metastazlarını ve pankreas invazyonunu belirlemede çok hassas değildir. Doğru evreleme oranı
%60-80 arasında kabul edilmektedir.
Moss mide kanserini evrelemede aşagıdaki sistemi önermiştir:
Evre I: Duvar kalınlaşması olmadan (< 10mm) intralüminal kitle,
Evre II: Duvar kalınlığı > 10 mm,
Evre III: Duvar kalınlaşması ile birlikte komşu organ tutulum,
Evre IV: Duvar kalınlaşması ile birlikte uzak metastaz
Magnetik Rezonans Görüntüleme:
Haraket artefaktları ile ticari olarak piyasada satılan oral kontrast madde olmaması nedeni ile
MR’ın mide karsinomunu değerlendirmedeki rolü kısıtlıdır. Oral kontrast maddeler geliştirildikce ve
hızlı çekim teknikleri ile MR yakın zamanda daha fazla kullanılacaktır. MR karaciğer metastazını
saptamada bilgisayarlı tomografiye göre daha duyarlıdır.
28
Endoskopik Ultrasonografi :
EUS lokal evrelemede en duyarlı modalitedir. Özellikle tümör invazyonunun derinliğini
saptamada ve mide komşuluğundaki lenf düğümünü degerlendirilmesinde çok yararlıdır. Primer tanı
için endoskopi, uzak lenf düğümleri ve mestazların saptanması için BT ile kullanılması durumunda
doğru tanı ve preoperatif evreleme oranları yüksek olmaktadır.
HİSTOKİMYA, İMMÜNHİSTOKİMYA VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ
PAS boyası gastrik karsinomun gösterilmesi için en faydalı özel boyadır; Bununla birlikte
nonspesifiktir. Çoğu gastrik adenokarsinomun sekretuar üretimini (özellikle intestinal tipinki)
mayer's müsikarmen, alcian blue veya kolloidal demir boyası ve intestinal tip müsininkine analog
kolayca saptanabilen Mayer's musikarmenli bir asit mukosubstans oluşturur (20). Bu müsinlerin
siyalidasyonu çeşitli değişiklikler oluşturur ve histokimyasal ve immünhistokimyasal olarak
saptanabilir. Gastrik mukozanın karakteristik nötral proteinleri için olanlar ve intestinal epitelin
sialomüsin ve sülfomüsinleri için olanlar gibi farklı musin boyaları gösterilmiştir.
İmmünhistokimyasal olarak başlıca musin tipleri intestinal tip için MUC 1, diffüz tip için MUC
5AC ve müsinöz tip için MUC 2 ekspresse olmuştur. Müsin tipi ile tümör lokasyonu arasında ilginç
bir ilişki vardır. MUC 5AC antrum karsinomu ile ilgilidir, oysa MUC 2 kardia karsinomu ile daha
büyük miktarlarda ekspresse olmuştur (20).
Diğer epitelyal neoplazmlarda olduğu gibi bu lezyonlar da sitokeratin intermediate filament
ekspresse eder ve az differansiye lezyonlarda faydalıdır (10). Keratinler ile birlikte epitelyal
membran antijen ve CEA'de gastrik adenokarsinom için immünreaktivite gösterir. Bulunan
keratinler genellikle basit epitelyum tipinde olup, düşük molekül ağırlıklıdır. Fakat bazen skuamöz
epitelde görülen sitokeratin (CK) 13 ve 16 gibi belirleyiciler de bulunabilir. Gastrik
adenokarsinomun CK 7/CK 20 ekspresyon patterni önemli oranda değişir. Vakaların yaklaşık % 70'i
CK 7 pozitif, % 20'si CK 20 pozitiftir. Bazı vakalarda (özellikle diffüz tiplerde) keratin ve
vimentinin koekspresyonu vardır.
Gastrik differansiasyonun spesifik belirleyicileri pepsinojen I, pepsinojen II ve kimosin gibi
gastrik proteinleri içerir. MI (bir müsin antijen) için immünreaktivite ve katepsin D ve E (bir aspartik
proteinaz) foveolar hücrelere doğru differansiasyonun bir ekspresyonu gibi vakaların çoğunda
görülür. Ayrıca lizozim, antitripsin, antikimotripsin, makroglobulin, HCG, hormon reseptörleri,
hormon reseptör ilişkili proteinler, P 52 ve ERD 5, epidermal growth faktör (EGF) ve EGF
reseptörleri ile de diffüz tipinden çok intestinal tip ile olmak üzere immünreaktivite görülebilir (20).
Gastrik karsinomlar EGF kodlayan genlerin amplifikasyonu, transforme growth faktör alfa,
platelet growth faktör, insülin growth faktör ve P185 (erb B2 veya Her-2/neu gen) gibi diğer
karsinomlarda gözlenmiş benzer genetik değişikliklerin bazılarını sergiler; Bcl-2 proteininin hatalı
29
ekpresyonu; E-cadherin ve K-sam amplifikasyonunun azalması veya disfonksiyonuı; ras
onkogeninin ve p53 tümör supresör genin nokta mutasyonu; 7p, 17p, 1q ve 5q kromozomlarında
heterozigositenin kromozomal kaybı gibi (29,39).
Her-2/neu amplifikasyonu, metastaz kabiliyeti ve kötü prognoz için bir indikatör olabilir. EGF
reseptör sisteminin overekspresyonu artmış malignensi için biyolojik bir belirleyici olabilir.
Transforme growth faktör β, insülin growth faktör ve platelet derived growth faktör linitis plastika
oluşturan kollajen sentezi ile ilişkilenmiş, az differansiye gastrik karsinomun bir belirleyicisidir.
EGF reseptör, transforme growth faktör ve ras, P21'in senkron ekspresyonu tümör invazyonu ve
metastaz ile ilişkilenmiştir.
MİDE ADENOKARSİNOM’LARINDA PROGNOZ
Birleşik Devletlerde gastrik karsinom için prognoz hayal kırıklığına uğratacak şekilde zayıf kalır
(20). Bütün vakalar için kabul edilmiş en yüksek sağkalım oranı %4-%13 arasındadır. Oran Japonya
ve İngiltere gibi ülkelerde daha iyidir. Japonya’da yapılan bir araştırmada 1000 vakalık bir seride 5
yıllık sağ kalım oranları ilerlemiş karsinom için %46, erken karsinom için %89 bulunmuştur. Yaygın
nodal disseksiyon yapılması ve tümörün büyüme patternlerindeki asıl farklılıklar, spesmenlerin çok
daha titiz bir patolog çalışması ile superfisyel karsinomların daha büyük sıklıkta tespit edilmesi bu
farkın nedenidir. Bu farklılıkların diğer bir nedeni Japon ve batılı araştırıcılar arasındaki
değerlendirme farklılığıdır (18). Gastrik karsinom için prognozun bazı faktörlere bağlı olduğu
bulunmuştur;
Yaş: Gençlerde gastrik karsinomlar geleneksel olarak korkunç bir prognoz ile ilişkilenmiştir
(30,31). Bu hem tanıda gecikme, erteleme ve hem de bu yaş grubundaki diffüz vakaların daha
yüksek bir oranının sonucu oluşmaktadır.
Tümörün Evresi : Çoğu diğer alanların tümörlerinde de bu parametreler en büyük önemde
bulunmuştur . İnvazyon derinliği, daha derin penetrasyon için metastaz şansının daha yüksek olduğu
özelliklerden biridir. Bu özellik direkt olarak tümörlerin makroskopik görünümüne bağlanmıştır;
polipoid, büyük oranda intralüminal neoplazmlar, primer olarak duvar içerisinde büyüyenlerinkinden
çok daha düşük bir metastaz insidansına sahiptir. Serozal tutulumlu tümörlerde prognoz ve serozal
invazyonun yüzey alanı arasında bir ilişkinin varlığı görülmektedir (20, 28, 32). Displazik lezyonlar
ve erken gastrik kanserli vakalar (mukoza ve submukozaya hapsolmuş) %95’lik bir sağkalım oranına
sahiptir. Bu muskularis propria invazyonu ile %60’a, komşu yapılara da yayılım varsa %50’ye düşer
(20). Bununla birlikte invazyon derinliği bağımsız olarak lenf nodu durumunun sağkalımı ile önemli
oranda ilişkilenmiştir (10).
Mide içerisindeki lokalizasyon: 5 yıllık yaşama şansı olanların % 80’inde lezyon midenin distal
yarısındadır (Dupont ve arkadaşları tarafından 1497 vakalık bir seride rapor edilmiştir), (33). Kardia,
30
fundus ve özefagogastrik bileşkenin lezyonları ile distal yarıdakiler arasında pratik olarak uzun
dönem yaşayanları yoktur.
Tümör Sınırları: İten ve genişleyen sınırların varlığı etkin bir prognostik belirtidir, oysa diffüz
infiltrasyon azalmış bir survi oranı ile ilişkilenmiştir (34). Daha sonra Ming klasifikasyonunda
gastrik karsinomun genişleyen tipi için, prognoz infiltratif tipinkinden daha iyi olarak belirtilmiştir.
Tümör Çapı: Küçük tümör çapı daha iyi bir prognoz ile ilişkilenmiştir, fakat bu penetrasyon
derinliğine belirgince bağlanmaktadır (35).
Mikroskopik tip ve grade: Lauren klasifikasyonunda intestinal tip tümörlerin, diffüz tiplerden
nispeten daha iyi gidişli olduğuna inanılır (20). İntestinal tipin ve diffüz tipin 5 yıllık sağkalım
oranları sırası ile %20 ve %10 bulunmuştur (12, 36). Gastrik karsinomun özel tiplerinin mikroskopik
grade ve prognozu arasında genelde bulunan çok küçük bir ilişki dışlanmıştır. Bununla birlikte
intrasellüler müsin içeriği ve tübüler differansiasyonu kombine eden Goseki gradelemesinin
sağkalım oranına önemli oranda ilişkili olduğu iddia edilir. Prognostik amaç için gastrik
karsinomların başka önerilmiş gruplaması azalan malignensi sırasını takip ederek liste edilmiştir;
Yüksek derece (high grade) (adenoskuamöz, anaplastik ve küçük hücreli nöroendokrin); diffüz ve
mikst; koheziv (glandüler ve solid) (20).
İnflamatuar reaksiyon: Tümörde dejeneratif değişikliklerle birlikte sıklıkla ilişkilenmiş tümör ve
normal doku arasında ara birimde sellüler bir infiltratın bulunması iyi bir prognostik belirtidir (20,
37, 38). Gastrik karsinomda 4 yaygın stromal yanıt; belirgin desmoplazi, lenfositik infiltrasyon,
stromal eozinofili, granülomatöz yanıttır. Lenfositik yanıt düzelmiş bir sağkalım oranı ile
ilişkilenmiştir (19).
Perinöral invazyon: T2 ve üzeri gastrik karsinomların bir serisinde perinöral invazyon gösteren
tümörlerin, negatif vakalardan daha zayıf bir prognoza sahip olduğu bulunmuştur.
Cerrahi sınır: Eksizyon sınırında karsinom bulunduğunda erken nüks beklenebilir.
Bölgesel lenf nodu tutulumu: Eğer lenf nodları esaslı bir patolojik çalışmada negatif bulunursa,
vakaların % 50’sinin üzerinde 5 yıl için yaşama şansı beklenebilir. Nodal tutulumun sayısı, nodal
evreden daha önemlidir (19). En iyi sağkalım oranı lenf nodu tutulumu olmayan gastrik tümörlerde
oluşur. Lenf nodu tutulumu ile birlikte sağkalım eğrisi düşmeye başlar. Birkaç tane veya üç tane lenf
nodu tutulumu ile daha fazla lenf nodu tutulumu gösteren vakaların 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık
olarak aynıdır (10). İHK olarak saptanmış mikrometastazların varlığının kanıtı prognostik önem
taşıyabilir (20).
Cerrahinin tipi: Büyük bir seride subtotal gastrektomi en sıklıkla yapılmış prosedürdü, fakat
radikal subtotal gastrektomi en iyi sağkalım ile sonuçlanmıştır (% 22.1). Başka serilerde radikal
lenfadenektomi, standard lenfadenektomiden daha iyi bir surviye gider.
31
DNA ploidy ve hücre proliferasyonu: Belirleyicilerin bazıları ile birlikte (P105, PC10) hücre
proliferasyon oranının saptanması ve flow sitometri ile DNA ploidy’nin saptanmasının birkaç seriye
ait
çalışmalara
göre
gastrik
karsinomda
prognozun
güvenilir
bir
belirteci
olabileceği
düşünülmektedir (20).
c-erbB-2 protein: Gastrik karsinomda c-erb-B 2 proteinin kötü prognozun bağımsız bir
belirleyicisi olabileceği bulunmuştur.
p-53 protein: İngiltere’den bir seride p53 genin oluşumunu overekspresse eden gastrik
karsinomlar yaşam oranında bir azalma ile ilişkilenmiştir (39,40). Bazı yayınlar bunun tersini
vurgulamaktadırlar (29).
TEDAVİ:
Erken evre(evre 1) mide kanserinin küratif tedavisi cerrahidir.Uygulanan yöntem, radikal
subtotal veya radikal total gastrektomidir. Radikal mide cerrahisi sırasında lenfadenektomi yapılması
standarttır. En az 15 lenf düğümünün çıkarılması arzu edilir. Evre 2-3 mide kanserleri için de
standart tedavi gastrektomi ve lenfadenektomidir. Genişletilmiş lenfadenektomi şu anda standarta
girmemiştir. Ancak, Japonyada bu yöntemi tercih eden merkezler çoğunluktadır. Ülkemizde
karşılaştığımız önemli hatalardan biri, mide cerrahisi sırasında omentektominin standart olarak kabul
görmemesidir. Bu önemli hata , periton metastazını önemli ölçüde artırmaktadır. Cerrahideki önemli
unsurlardan biri de negatif cerrahi sınırın elde edilmesidir. Pozitif cerrahi sınır rezeksiyonu
gerektirebilmektedir. Evre 4 hastalarda cerrahi , sadece palyasyon ve pasaj sorunları için
uygulanmaktadır.
Adjuvan tedavi: Adjuvan tedavi, primer tümör çıkarıldıktan sonra var olduğu teorik olarak kabul
edilen mikrometastazlara yönelik tedaviye denir. Mide kanserinde adjuvan tedavi konusunda fikir
birliği oluşturan kanıta dayalı çalışmalar ne yazık ki çok azdır. Evre 1A hastalarda sadece takip
önerilmektedir. Evre 1B ve 4A hastalarda adjuvan radyoterapi ve kemoterapi birlikte yapılabilir. Bu
konuda yapılmış en önemli ve tek randomize çalışma MacDonaldsın 2001 yılında yayımlanan
çalışmasıdır. Altı yüzün üzerinde hasta çalışmaya katılmış ve 31 aya 19 aylık sağkalım farkı ile
radyoterapi + kemoterapi kolunun, sadece cerrahiye üstün olduğu açıklanmıştır. Bu hastaların %60’ı
5 yıl içinde nüksetmektedir.Yine, operabl mide ve özofagus alt uç kanserli hastalarda perioperatif
kemoterapi uygulanması ile hastalıksız ve genel sağkalım yararı sağlanabileceğini gösteren bir
randomize çalışma bulunmaktadır (MAGİC Trial, ASCO, 2005). Metastatik hastalıkta , mide
kanserli hastaların genelde iyi destek bakımla sağkalımı 3-6 aydır. Kemoterapi ile bu süre 9-11 aya
kadar uzatılabilmektedir. Bu nedenle, kemoterapinin uygulanması düşüncesi standarttır; fakat hangi
rejimin en iyi olduğu belli değildir. Şu anda en kabul görmüş kemoterapi şeması ECF (epirubisin,
sisplatin, fluorourasil) tedavisidir. Bu tedavi ile ortalama 8.9 ay civarında sağkalım elde
edilmektedir. Yeni kemoterapi şemasından irinotekan/fluorourasil/folinik asit şeması 11 aya yakın
32
bir sağkalım sağlamıştır. Fakat bunu teyit eden ikinci bir çalışma yapılmamıştır. Yine
dosetaksel/fluorourasil/sisplatin şeması ile de sağkalım 11 aya çıkmış; fakat kemoterapinin
toksisitesi sorgulanmaktadır.
EVRE 0
Bu evrede mide kanseri mukozada sınırlıdir. Cerrahi: Gastrektomi yapılır. Lenfadenektomi ile
beraber yapılmalıdır. Laparoskopik, endoskopik mukozal rezeksyonlar deneyimli merkezlerde
çalışma protokolü kapsamında yapılabilir. Adjuvan tedavi:yapılmaz.
EVRE 1
Cerrahi: Lezyon fundus ya da kardiyoözofageal bileşkede değilse, (lesyon distal yerleşimli ise)
distal subtotal gastrektomi , total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir
(prognozları benzerdir). Lezyon kardiyayı da içeriyorsa, distal özofajektomi ile beraber proksimal
subtotal gastrektomi veya total gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun
merkezinde belirip kardiyanın veya distal antrumun 6 cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi
uygulanmalıdır. Amelyat sırasında cerrahi sınırların frozen ile değerlendirilmesi gereklidir. Yukarda
tanımlanan amelyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Splenektomi uygulanmamaktadır.
Adjuvan Tedavi:Nod pozitif(T1N1) veya yetersiz diseksiyon yapılmış hastalarda, postoperatif
kemoradyoterapi önerilmektedir. Cerrahi sınır pozitifliği olan hastalarda kemoradyoterapi
yapılmalıdır.
EVRE 2
Lezyon fundus ya da kardiyoözofageal bileşkede değilse distal subtotal gastrektomi, total
gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir. Lezyon kardiyayı da içeriyorsa,
distal özofajektomi ile beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total gastrektomi
uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip kardiyanın veya distal
antrumun 6cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi uygulanmalıdır. Yukardaki tüm
amelyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Genel olarak kabul edilen görüş, yeterli evreleme için
en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda
kanıtlanmamakla beraber, prospektif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre 2 ve evre 3
hastalarda bölgesel lenfadenektomi ile anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif
dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre 3B’nin altında tüm evreler için bölgesel
lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Splenektomi rutin olarak
uygulanmamaktadır. Uygulanabileceği durumlar:1- T4 tümörler 2-10,11 lenf nod gruplarının
tutulumu 3-Doğrudan Dalak tutulumu. 2 nolu lenf nodu grubunun tutulumunda da splenektominin
uygulanabileceği belirtilmektedir. Adjuvan tedavi:Evre 2 hastalarda postoperatif kemoradyoterapi
önerilmektedir.
33
EVRE 3
Cerrahi: Radikal ameliyat rezektabl hastalarda yapılmalıdır. Genel olarak kabul edilen görüş,
yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Rezektabl olmayan hastalar
palyatif rezeksyon açısından değerlendirilmelidir. Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda
kanıtlanmamakla beraber, prospekif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre2 ve evre 3A
hastalarda bölgesel lenfadenektomi anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif
dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre 3B nin altında tüm evreler için bölgesel
lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Adjuvan tedavi:
Kemoradyoterapi yapılabilir. Neoadjuvan kemoradyoterapi, seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Tek
başına radyoterapinin katkısı ile ilgili veriler yetersizdir. Rejim:5-fluorourasil:400mg/m2/gün. 5gün,
Lokoverin:20mg/m2/gün:5 gün Radyoterapi: Primer mide loju ve bölgesel lenf nodlarını içermelidir.
EVRE 4
Uzak metastaz bulunmayan hastalarda: Rezeke edilebilen hastalarda (T4N1,T4N2) radikal
ameliyat ve postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Rezeke edilemeyen seçilmiş hastalarda
neoadjuvan kemoterapi veya kemoradyoterapi uygulanabilir. Rejim: Fluorourasil veya sisplatinli
kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir.
Sisplatinli rejimler: ECF, FAP, PELF, FUP. Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF. Taksanlı
rejimler: DCF .
Palyatif tedaviler: Kardiya tıkanıklıklarında; Endoskopik lazer tedavisi veya endolüminal stent
yerleştirilmesi.
Korpus
tıkanıklıklarında;
Mümkünse
palyatif
mide
rezeksyonu.
Antrum
tıkanıklıklarında: Mümkünse gastrojujenestomi.
Palyatif radyoterapi: kanama, ağrı ve tıkanmada uygulanabilir.
YENİLEYEN HASTALIKTA TEDAVİ
Kemoterapi: Fulorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin
FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir. Sisplatinli rejimler: ECF, FAPİPELF, FUP.
Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF
Taksanlı rejimler: Dosetaksel tek başına, DCF
Diğer Palyatif tedaviler: endoskopik lazer tedavisi ya da elektrokoterizesyon tıkayıcı lezyonların
tedavisinde yararlı olabilir. Palyatif radyoterapi, karaciğer metastezektomileri ve küçük lokal
nükslerde yeniden rezeksiyon yapılabilir (41-48).
34
İNSULİN DİRENCİ
İnsülin direnci, abdominal obesite ile birlikte metabolik sendromun altta yatan baskın risk
faktörüdür (50). İnsülin karaciğerde glikoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek, hepatik glukoz
üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi, periferik dokulara taşıyarak, glikojen
olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere, okside olmasını sağlar. İnsülin direnci, insülinin
glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda
artan glikoz, insülin salgılama mekanizmasını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi
birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve
yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynakli glukoz yapimi artar. Kas ve yağ
dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır.
İnsülin direnci kavramını ilk kez 1936’da Himsworth insüline duyarlı ve insüline duyarlı
olmayan iki diyabetik hastanın bulunduğunu ileri sürerek gündeme getirmiştir. Reaven 1988’de
obesite, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının aynı hastada
bulunmalarını gözlemleyerek bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür.
Daha sonra Reaven insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu,
hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner arter
hastalığından oluşan insülin direnci sendromunu (sendrom X’i) tarif etmiştir (49).
İnsulin direnci olan bireylerde ancak fazla miktarda insülin ile normal karbonhidrat
metabolizması idame ettirebilmektedir. Pankreasta bir bozukluk olmadığı sürece kompensatuar
hiperinsülinemi ile normal karbonhidrat metabolizması idame ettirilir. Beta hücresinde
programlanmış bir defekt var ise, bir süre sonra beta hücresi kompensatuar hiperinsülinemiyi
sağlayamaz. Bozulmuş glukoz toleransı veya Tip 2 diabetes mellitus gelişir. Hiperinsülineminin
aterosklerozu uyardığı endotel ve intima kalınlaşmasını arttırdığı söylenirse de, ateroskleroza
yolaçan neden hiperinsülinemi değil, hiperinsülinemi tablosu gösteren insülin direncidir. Çünkü
UKPDS (United Kingdom Prostective Diabetes Study) çalışmasında dışardan verilen ve sıkı diyabet
kontrolü sağlayan hiperinsülinemi değerindeki insülinin kardiovasküler komplikasyonlara yol
açmadığı aksine komplikasyonların azaldığı gözlenmiştir. İnsülin tedavisi hiperinsülinemi
oluşturmasına karşın glisemik kontrolü sağlayarak ve lipoprotein lipazı aktive ederek antiaterojen
etki gösterir. Yoğun insülin tedavisi küçük yoğun LDL miktarınını ve lipoproteinlerin
35
glikolizasyonunu ve oksidasyonunu azaltarak, olumlu etkiler gösterir. Ancak glisemik kontrol ile
lipid düzeylerindeki iyileşme hiçbir zaman tamamen normale dönüşü sağlayamaz(51).
Normal insülineminin vasküler direnç üzerine olumlu etkisi vardır. Obez olmayan, insülin
direnci bulunmayan normoglisemik bireylere insülin infüzyonu ekstremite kan akımını, kalp debisini
arttırır. Obez ve insülin direnci bulunanlarda insülin, iskelet kasının vasküler direncini azaltamaz
dolayısı ile kan akımını artıramaz, böylece kalp debisini de arttıramaz. Bu kişilerde ve tip 2
diyabetiklerde insülinin endotel hücresinden nitrik oksit (NO) üretimini uyaran fosfatidilinozitol-3
kinaz (PI-3 kinaz) yolunda defektler olduğu gözlenmiştir. Kısaca insülin direnci insülinin
vazodilatasyon etkisinin gelişmesini engeller. Bu da hipertansiyonun gelişmesinde önemli rol oynar.
Quebec çalışması açlık insülin düzeyleri ile iskemik kalp hastalığı arasında ilişki olduğunu
göstermiştir. MRFIT (Multiple Risk Factor İntervention Trial) çalışmasında ise açlık
hiperinsülinemisinin yalnızca apolipoprotein E3/2 fenotipindeki erkeklerde bir koroner arter
hastalığı risk faktörü olduğu, daha sık rastlanan apolipoprotein E3/3 fenotipinde böyle bir etkinin
olmadığı görülmüştür. Yaşlılarda insülin düzeyi ile ateroskleroz arasında bir korelasyon
bulunamamıştır (52). Cinsiyetin insülin düzeyi ile ateroskleroz arasındaki ilişkide rolü belirgin
değildir. Jinoid obezitesi olan kadınlarda da insülin ile koroner arter hastalığı arasında bir korelasyon
bulunanamıştır. IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında insülin direnci ile
karotis intima-media kalınlığı arasında korelasyon bulunması insülin direncinin aterosklerozda
bağımsız etken olduğunun işareti olarak kabul edilmiştir. Ancak bu ilişki ancak beyazlarda
bulunabilmiştir(52).
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde
sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle postreseptör düzeyindeki
defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar. İnsülin direnci
anatomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere
sınıflandırılmaktadır(53).
İnsülin direncinin hücresel sınıflaması
A. Prereseptör düzeyde insülin direnci:
1. Anormal beta hücre salgı ürünleri : İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu, anormal defektif
insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki
yapısal anormalliğe bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle
endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur.
2. Dolaşan insülin antagonistleri : Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon, katekolamin gibi
hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi
hormonal olmayan insülin antagonistleridir.
3. İskelet kası kan akımında ve kapiler endotel hücrelerde bozukluklar
36
B. Reseptör düzeyinde insülin direnci :
1. Reseptör sayısının azalması: Tip 2 diyabetiklerde reseptör afinitesinde herhangi bir
değişiklik olmaksızın insülin reseptör sayısında azalma sözkonusudur.
2. Reseptör mutasyonları
C. Postreseptör düzeyinde insülin direnci :
Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki
defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir(53). Bunlar ;
1. İnsülin reseptör tirozinkinaz aktivitesinin azalması
2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler
3. Glukoz transportunda azalma
4. Glukoz fosforilasyonunda azalma
5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma
6. Glikolizis / glikoz oksidasyonunda defektler
İnsülin direncinin anatomo-patalojik sınıflaması:
A. İskelet kasında insülin direnci : Kas gibi periferik dokular insülin direncinin primer yeridir.
Yapılan bir çok çalışmada da tip 2 DM li hastalarda insülin ile uyarılmış glikoz kullanımında
defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir(54). İskelet kasında insüline bağlı
glikoz kullanımında defekt tip 2 diyabetikler dışında non-diyabetiklerdede görülmektedir.
B. Yağ dokusunda insülin direnci : Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri
esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserola parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe
edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise
insülinin antilipolitik bu etkisine karşı direnç gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya
insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır.
C. Karaciğerde insülin direnci : Genel olarak, tip 2 DM de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli
olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz
yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve
glikoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle
beraber hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı
sözkonusudur.
İNSÜLİN DİRENCİ ÖLÇÜM METODLARI
İlk defa 1930’ lu yıllarda Himsworth ve Kerr, insulin duyarlılığını in vivo olarak ölçmek için,
oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile standart bir yöntem geliştirmeye çalışmışlar, sonuçta bugünkü
sınıflama ile Tip1 diyabetik bireyleri ekzojen insuline daha duyarlı, Tip 2 diyabetikleri ekzojen
insuline daha dirençli bulmuşlardır. İlerleyen yıllarda radioimmunoassay (RIA) yönteminin
37
gelişmesiyle C–peptid ve insulin düzeylerinin daha hassas bir biçimde ölçülebilmesi, klinikte
periferik insülin direncinin kantitatif olarak belirlenebilmesine olanak sağlamıştır.
Günümüzde periferik insülin direncini değerlendirme metodlarını şu şekilde sınıflayabiliriz.
1. İnsulin duyarlılık indeksleri
2. İnsülin - glukoz - C-peptid oranları
3. Oral glukoz tolerans testi (OGTT)
4. Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA)
5. Minimal Model ile FSIVGTT
6. İnsülin tolerans testi
7. Hiperinsulinemik Öglisemik Klemp Testi (HECT)
8. Homeostasis Model Assesment (HOMA)
İnsulin duyarlılık indeksleri:
Günlük uygulamalarda, nispeten büyük hasta gruplarında gerek bazal, gerekse OGTT
sonuçlarından insulin duyarlılığını kolay, çabuk ve ucuz bir şekilde değerlendirebilmek mümkündür.
Bu amaçla birçok araştırmacı tarafından çeşitli testler tanımlanmış, bu yöntemlerin büyük bir
çoğunluğu HECT, bazıları Bergman’ın Minimal Modeli ile karşılaştırılıp insulin direncinı
değerlendirmede güçlü korelasyon gösterdikleri saptanmiştır.
İnsulin, glukoz, C-peptid oranları :
Periferik insulin direncinı değerlendirmede her zaman komplike testler yapılamayabilir. Bu gibi
durumlarda veya geniş vaka gruplarını taramak gerektiğinde, açlık insulin, glukoz ve Cpeptid
oranları kolay, ucuz ve pratik bir seçenektir. Oranlar hiperinsulinemik öglisemik klemp testi ile
karşilaştırıldığında güçlü bir korelasyon göstermektedir. Son yıllarda yapılan gözlemler açlık insülin
düzeyinin de tek başına insülin direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir.
Normal glukoz toleranslı bireylerde açlık insülin düzeyi ≥13IU/ml olanların %74’ünde, ≥18 IU/ml
olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır (53).
Oral Glukoz Tolerans Testi:
İnsülin direnci olan bireylerde, oral glukoz tolerans testi sırasında, insulin düzeylerinin normalin
üzerinde bulunduğu 1960’lı yıllarından beri bilinmektedir. Özellikle glisemileri normal veya hafif
glukoz intoleransı olan bireylerde, 75 gr glukoz sonrası 2 saat içinde alınan değerlerde insulin
değerlerinin 100 IU/ml’nin üzerinde bulunması insulin direnci varlığınını düşündürmelidir(53). Bu
hiperinsulinemik yanıt, insulin sekresyonu bozulmaya başlayıp hiperinsulinemi ön plana geçince
kaybolur.
38
Glukozun sürekli infüzyon modeli-Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment
(CIGMA):
Glukoz intoleransı, insülin rezistansı ve beta hücre fonksiyonu hakkında bilgi veren bir
testtir.Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyalize edilir (600ºC sıcaklıkta sıvı olmayan ortamda
30 dakika bekletilerek). Diğer koldan 5mg/ ideal kilo dozunda glukoz infüzyonu başlanır. Düşük doz
glukoz infüzyonu başlanması 0. dakika kabul edilir. 50, 55 ve 60.dakikalarda kan örneği alınır. Bu
örneklerde glikoz, RIA ve spesifik insülin ile C-peptid düzeyi ölçülür. Üç değerin ortalamalarından β
hücre fonksiyonu ve insülin direnci değerlendirilir(55).
Minimal Model ile Frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT):
İntravenöz glukoz tolerans testi yapılarak elde edilen glukoz ve insülin değerlerinden glukoz
duyarlılığını saptayabilen bir testtir. Test sabah 08.00 de 10 saatlik açlık sonrasında başlatılır.
-15, -10, -5, -1 ve 0. dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra 0.5gr/kg intravenöz glukoz hızlı
olarak verilir. Sonrasında 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 27, 30, 33, 40, 50, 60, 70, 80,
100, 120, 140, 160 ve 180. dakikalarda kan örneği alınır. Bergman tarafından geliştirilen bir
bilgisayar programı (MiniMod) yardımıyla glukoz duyarlılığı ve β hücre fonksiyonları hakkında
bilgi edilinir. Daha az invaziv oluşu, yapılması için kompleks donanım ve özel eğitim görmüş kişi
gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle bilimsel çalışmalarda yoğun
olarak kullanılır(55).
İnsülin Tolerans Testi:
İnsülinin İV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi insülin sensitivitesini
yansıtır. 12 saatlik açlık sonrası bazal kan örneği alınıp, 0.05-0.1 IU/kg dozunda kısa etkili insülin
İV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan glukoz değerlerinden glukoz yarılanma
zamanı (T ½) Least Square Analysis yöntemi ile bulunur(55).
Hiperinsülinemik Öglisemik Klemp Testi:
Periferik insülin direncini belirlemede “gold standart” olarak kabul edilir. Testin temel prensibi
hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak amacıyla verilen glukozun
kullanım hızını saptamaya dayanır. Diğer testlerde olduğu gibi 10 saatlik açlık sonrası teste başlanır.
Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden orta etkili insülinler kesilir, normoglisemi insülin
infüzyonu ile sağlanır, testten 2 saat önce infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, o
kolun 60º C de 30 dakika tutulmasıyla arteriyalize edilir. Diğer koldan testin ilk 10 dakikası 127.6
mU/m2 den başlayıp 1 dakikalık azalan periyotlar halinde 40mU/ml dozunda sabit kalacak şekilde
insülin infüzyonu başlanır. Testin 4. dakikasında glukoz infüzyonu 2 mg/kg/dk hızında başlatılır. 10.
dakikadan sonra test bitimine kadar insülin infüzyon hızı sabit kalır. Ancak 5-10 dakikalık aralıklarla
glukoz ölçümü yapılarak normoglisemi sağlanacak şekilde glukoz infüzyon miktarı artırılır.
Testsüresi 120-180 dakikadır. Normal bireylerde glukoz kullanım hızı (GKH) 4.7-8.8 mg/kg/dk
39
olarak bulunmuştur. İnsülin resistansı olan bireylerde GKH azalmış olarak bulunur. İnvaziv, özel
ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden, rutinde değil, araştırma amacıyla
kullanılan çok değerli bir testtir(55).
Homeostasis Model Assesment ( HOMA):
β
hücre fonksiyonu ve insülin resistansı (IR) nın homeostatik model değerlendirmesi
(Homeostatic Model Assessment-HOMA) ilk defa 1985 yılında tanımlanmıştır(56). Bu teknik bazal
glukoz, insülin veya C-peptid konsantrasyonundan β hücre fonksiyonu ve IR değerlendirme
metodudur. Bu modelde normal β hücre fonksiyonu %100 ve normal IR 1(bir)olarak
düzenlenmiştir(57).
40
ŞEKİL 1— HOMA modelinin fizyolojik temeli. Karaciğer ve ß hücresi arasındaki feedback modelin merkezidir.
Plazma glukoz konsantrasyonu bazal durumda insüline bağımlı hepatik glukoz salınımı ile düzenlenir(B). İnsülin
konsantrasyonu (beta)hücresinin glukoza yanıtına bağlıdır (A). İnsülin yağ ve kasta glukoz alınımını sağlar (C ve D).
Glukoz kullanımı beyin (E) ve böbrekte (F) sadece glukoza bağlıdır. Buna karşın yağ ve kasta glukoz ve
insülin konsantrasyonuna bağlıdır (C ve D)( Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care
27:1487-1495, 2004 den alınmıştır)(57)
41
ŞEKİL 2— 1985 HOMA modeli (A) ve 1996 HOMA modeli(B) ).( Matthews ve ark.: Use
and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 den alınmıştır)(57).
42
HOMA modelinin fizyolojik temelleri:
Glukoz ve insülin arasındaki ilişki bazal durumda karaciğer ve β-hücreleri arasında feedback
mekanizmalarla sağlanan hepatik glukoz üretimi ve insülin sekresyonu arasındaki dengeyi gösterir.
β hücre yanıt eğrisi (Şekil 1A) plazma glukoz seviyesinin 4 mmol/l, insülin yarılanma ömrünün 4
dakika olduğu durumda bazal insülin üretim hızının 10 mU/dk (74pmol/dk) olması temelinde
oluşmuştur. Hepatik glukoz salınımı ve alınımı plazma glukozu ve insülin konsantrasyonuna bağımlı
olarak örneklenmiştir( Şekil 1B). İnsülin konsantrasyonu yağ ve kaslarda glukoz alınımı kontrol eder
(Şekil 1C ve 1D). Normal insanlarda bazal glukoz turnoverının %50 si sinir sistemindedir ve bu
glukoza bağımlı bir işlemdir (Şekil 1E). Geri kalan glukoz alınımı glukoz ve insülinin ikisinide
bağımlı olarak kas ve yağ tarafından yapılır(Şekil 1C ve 1D). β hücre fonksiyonunda azalma plazma
glukoz konsantrasyonuna karşı β hücre yanıtındaki değişikliğe göre modellendirilmiştir. İnsülin
sensitivitesi, karaciğer ve periferde plazma insülin konsantrasyonun azalmış etkisiyle orantılı olarak
örneklendirilmiştir. Hepatik insülin sensitivitesi ile periferal insulin sensitivitesi arasında ayırım
yapılmamıştır.
HOMA1: orijinal HOMA modeli
HOMA1, Mathews ve arkadaşlarının orijinal modelidir (Şekil 2A) (56). Basit olarak:
HOMA1-IR= (FPI × FPG)/22.5
HOMA1-%B= (20 × FPI)/(FPG-3.5)
denklemleri IR ve β hücre fonksiyonunu gösterir. FPI (Fasting plasma insulin, mU/l) açlık plazma
insülin konsantrasyonunu ve FPG (Fasting plasma glukoz, mmol/l) açlık plazma glukoz
konsantrasyonunu gösterir.
HOMA2: yenilenmiş HOMA modeli (bilgisayar modeli)
Yenilenmiş HOMA modeli 1996 yılında tanımlanmıştır (Şekil 2B). Yeni model hepatik ve
periferal glukoz rezistansındaki değişimi tanımlar. İnsülin sekresyon eğrisi plazma glukoz
konsantrasyonu > 10 mmol/l olduğunda yanıt olarak insülin sekresyonunda ki artışı ayırt edecek
şekilde değiştirilmiştir. Renal glukoz kaybı da modele eklenerek, hiperglisemik kişilerde de
kullanılabilmesi sağlanmıştır (Şekil-1F).
HOMA2 de insülin sensitivitesi (%S) ve β hücre fonksiyonunu (%B) tanımlamada açlık plazma
glukozuyla birlikte RIA insülin, spesifik insülin veya C-peptid konsantrasyonlarından birisi
kullanılarak belirlenir. İnsülin için 1-2,200 pmol/l aralığında ve glukoz için 1-25 mmol/l aralığında
değer girilebilir. Değerler girilirken klinik değerlendirme gereklidir. Örneğin, plazma glukozu <2.5
mmol/l olduğu bir durumda hipoglisemi olabilir veya ölçümde hata vardır. Bu durumda bu değer
kullanılmamalıdır. C-peptid ve insülin birlikte bakılabiliyorsa C-peptid sekresyonunun göstergesi
olduğu için β hücre fonksiyonunu(%B) hesaplamada C-peptid kullanılması daha mantıklıdır. İnsülin
sensitivitesi (%S) , insülin konsantrasyonun fonksiyonu olarak glukoz kullanımından elde edildiği
43
için %hesaplanmasında insülin düzeyinin kullanılması daha doğru olacaktır. Yine de klinik pratikte
C-peptid ölçümü maliyeti artırması ve deneyimli ölçüm gerektirdiği için her iki fonksiyonun
ölçümünde insülin ve glukoz kullanılmaktadır(57).
Test, 10 saat açlık sonrası sabah glukoz, insulin veya C-peptid için 3’er kan örneği alınarak
yapılır. Her parametre için matematiksel işlemde kullanılmak üzere (glukoz için mmol/l,insulin için
pmol/l, C-peptid için mmol/l birimleri olacak şekilde) alınan bu 3 örneğin ortalaması alınır(57).
44
YAĞ DOKUSU ve YAĞ HÜCRESİ
Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda
aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserit
halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu
vücutda en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması
hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoitler gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden
leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin, interlökin-6 (IL-6),
plazminojen
aktivatör
inhibitör-1
(PAI-1),
transforming
büyüme
faktörü-α
(TGF-α),
anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I),
prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı
saptanmıştır.
Leptin, enerji homeostazisini düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir.
Resistin, insülin direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin
reseptör sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi
hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir. Adipsin, yağ dokusu
metabolizmasında yer alır. IL-6, vücut savunmasında ve glukoz ve yağ metabolizmasında yer alır.
PAI-1, fibrinolitik sistemin en önemli inhibitörüdür. TGF-β, proliferasyon, diferansiyasyon ve
apoptosis gibi biyolojik cevapları düzenler. Anjiyotensinojen kan basıncı ve elektrolit
homeostasisinde düzenleyici rol alan anjiyotensin-II’nin öncü maddesidir. ASP, trigliserit sentez
hızını arttırır. IGF-I, hücrelerde proliferasyonu stimüle eder ve büyüme hormonunun etkisine aracılık
eder. PG I2 ve PG F2α, inflamasyon, pıhtılaşma, ovülasyon, menstrüasyon ve asit sekresyonu gibi
düzenleyici fonksiyonlarda yer alır.
Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler.
Yağ dokusu hücre sayısı ve büyüklüğü bakımından yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı,
sürekli hacim değişkenliği gösteren bir dokudur. Yağ hücreleri enerji depolama ve salgılama
sürecinde bu fonksiyonlar için çok karışık sistemler tarafından idare edilir. Yağ hücresi pasif bir
hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler
sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve
otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile
yağ asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak
45
cevap verir. Yağ hücresi enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur. Yağ hücresinde enerji
lipid damlacıkları halinde trigliserid olarak depolanır ve bu damlacıklar hücrenin yaklaşık %90’dan
fazlasını, geri kalanı diğer hücre organellerini oluşturur.
Yağ Dokusu:
Yağ dokusu kahverengi yağ ve beyaz yağ olmak üzere 2’ye ayrılabilir. Kahverengi yağ hücreleri
çok sayıda “uncoumling protein-1 (UCP-1)” içeren mitokondrileri, erişkinde çok az bulunması ve
termoregülasyonda görev alması ile beyaz yağdan ayrı incelenir. Beyaz yağ dokusu, visseral yağ
(karın boşluğunda iç organlar etrafında yerleşmiş olan yağ, omental yağ) ve deri altı yağ olmak üzere
iki kısımda incelenir . Visseral yağ total vücut yağının %10 kadarını oluşturur ve yaşlanma ile bu
oran %20’lere kadar artabilir. Deri altı ve visseral yağ arasında hücre büyüklüğü, membran
reseptörleri, kana yağ asidi salgılama ve yağ depolama bakımından farklılıklar vardır . Örneğin:
Visseral yağ dokusundan interlökin-6 (IL-6) salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kez daha
fazladır. Visseral yağ dokusunun kanlanması portal sisteme direne olur ve salgılanan yağ asitleri
karaciğere gider. Karaciğerde glikoneojenezle diğer enerji kaynaklarına dönüştürüldüğü gibi
lipoproteinlere dönüştürülerek tekrar kana verilir, böylece karaciğer, kas ve yağ hücrelerinde
insüline bağlı lipojenik etki azaltılmış olur.
Yağ dokusu ve yağ hücreleri kan damarları ile yakın ilişkilidir ve iyi gelişmiş bir kapiller ağa
sahiptir. Yağ dokusu kapillerleri iskelet kası kapillerlerine göre daha geçirgen ve lipoprotein-lipaz
(LPL) bakımından zengindir. Yağ doku hücreleri kendi aralarında, kapiller endotel ve damar düz kas
hücreleri ile sürekli iletişim halindedir.
Yağ hücresi ve dokusu pasif enerji deposu, aktif metabolik endokrin organ olarak görev yapar.
Yağ hücreleri hamileliğin 15. haftasından sonra, fibroblastlardan preadipositlere ve mitoz ile
çoğalarak dönüşüm olur . Yaşamın ilk 2 yılında preadipositlerden yağ hücreleri oluşur, büyüklük ve
sayı olarak en çok bu yıllarda değişime uğrarlar. Puberteye kadar yağ hücre sayısı çoğalarak artmaya
devam eder. Ergenlikten itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez, hücreler sayıca artmaz, sabit kalır,
sadece hücre büyüklüğü değişir. Bu nedenle puberte öncesi obezite hiperplastik (hücre sayısında ve
büyüklüğünde artış), puberte sonrası hipertrofik (sadece hücre çapı ve hacminde büyüme)’tir.
Yağ hücrelerinin çapı 20-200 μm arası büyüklüklerde olabilmektedir. Böylece hücre çap olarak
20 kat kadar büyüme gösterebilirken, hacim olarak büyüme 1000 kata ulaşabilmektedir.
Yağ Hücresi Araştırma Yöntemleri:
Son 20 yıl içinde hücre kültür çalışmaları, mikroanaliz yöntemleri ile yapılan araştırmalar yağ
hücresinde moleküler mekanizmalarının yavaş yavaş ortaya çıkmasına neden olmuştur.
Preadipositlerden yağ hücresinin farklılaşması in vitro ortamlarda yapılmış ve yağ hücresinin
fonksiyonları incelenebilmiştir. Yağ hücresi çalışmaları için üretilen model hücre 3T3-L1 yağ
hücresidir. 3T3-L1 Yağ Hücresi, insülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı (transportu)
46
belirlenebilen model hücre olarak kullanılır, bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları
açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur. 3T3-L1 hücreleri adipogenez
sırasında resistin proteini mRNA’nın insülin ile indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar. Bu
hücrelerin, insülinle stimüle edilmeden önce ve stimüle edildikten sonra ve 2-deoksiglikoz alımı
ölçümleri yapılarak fonksiyonu ölçülür. Bu hücrelerde, kontrollere göre, IgG etkisiyle glukoz
alımının %42 arttığı saptanmış ve benzer etkinin resistin-antiserum ile insüline rağmen glukoz
alımını azalttığı görülmüştür. 3T3-L1 yağ hücresinde, resistin ve resistin mRNA seviyesinin,
antidiyabetik tiazolidindion (TZD) uygulamasının dawn regülasyonuna neden olduğu ve resistini
azalttığı in vivo olarak gösterilmiştir. TZD hedef dokuda in vivo insüline hassasiyeti, peroksizom
proliferatör-aktive edici reseptör gama (PPARγ)’ya yüksek yakınlık (affinite) sağlayarak arttırır.
Yağ Hücresi Reseptörleri:
Yağ hücresine dışardan hormonlar ve sitokinler aracılığı ile endokrin, parakrin ve otokrin
sinyaller gelir. Yağ hücresi membranında ve sitoplazmasında çok değişik hormon ve sitokinlere ait
reseptörler bulunur. Yağ hücresi membranında bulunan reseptörler; hormon sitokin reseptörler
(örneğin; leptin, insülin, TSH, anjiyotensin II gibi), adrenerjik reseptörler (β1 ve β2, α1, α2 reseptör
gibi), lipoprotein reseptörler (örneğin; VLDL, LDL, HDL gibi) reseptörleri ve stoplazmada bulunan
nükleer reseptörler olmak üzere sınıflandırılabilir. Bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan sinyaller
hücre fonksiyonlarını stimüle veya inhibe ederek düzenlerler. Yağ hücresi adrenalin ve
noradrenaline insülinden daha duyarlı olup, adrenalinle uyarıldıklarında lipolizi stimüle ederek yağ
asidi ve gliserol salımına neden olur . Yağ hücresinde bu sinyaller ile trigliserid depolama veya
depolanmış olan yağın yağ asidi şeklinde kana verilmesi sağlanır ve hücreden hormon, bazı büyüme
faktörleri ve sitokinler salgılanır. Yağ hücresinde, TSH, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), PPARγ,
tiroksin, glukokortikoid gibi maddeler proliferasyona neden olurlar.
Yağ hücresinde ve diğer hücrelerde transkripsiyon faktörü olarak bulunan PPARγ yağ hücresi
için önemlidir ve nükleer reseptör ailesindendir. Bu reseptör hücrede yağ asitleri, prostanoitler ve
tiazolidindion (yeni insüline hassas antidiyabetik) gibi ilaçlar tarafından aktive edilir. PPARγ yağ
hücresinin farklılaşması ve vücut yağ kitlesinin oluşmasında anahtar rol oynar ve insüline hassasiyeti
sağlar. PPARγ, tip 2 diyabetin güçlü belirleyicisidir. İnsanda PPARγ visseral yağ dokusunda deri altı
yağ dokusuna göre obezlerde artmıştır. DNA’nın PPARγ’ya cevap veren bölümünden birçok gen
transkripsiyonuna neden olur. PPARγ’un izoformlarından PPARγ1 birçok dokuda bulunurken,
PPARγ2 yalnızca yağ hücrelerinde bulunur ve yağ hücrelerinin farklılaşmasının düzenlenmesinde
rol oynar. PPARγ2 izoformun pro12Ala alleli tip 2 diyabet riskini azaltır ve bireyin zayıflaması
sağlar. PPARγ geni kromozom 3 de yerleşmiştir. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α, resistin ve
adiponektin, PPARγ’un transkripsiyonal olarak kontrolü altındadır ve beslenme ve obezite
arasındaki ilişkiyi düzenler.
47
Yağ hücresi membranında, diğer hücrelere oranla daha fazla miktarda bulunan LPL,
apolipoprotein-E
ve
kolesterol
ester
transfer
protein
enzimleri
sayesinde
dolaşımdan
şilomikronlardan ve VLDL’den yağ asitlerini kopararak hücre içine girmesini kolaylaştırır .
Obezlerde yağ hücresi LPL aktivitesi, obez olmayanlara göre çok yüksektir. Yağ hücresinde tekrar
sentez edilen yağ asitleri trigliserid halinde depolanır.
Yağ hücresinin 3 ana görevi:
1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseridlere çevirerek depolamak.
2. İhtiyaç durumunda depo trigliseridleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek.
3. Sinirsel ve endokrin yolla metabolik kontrolü sağlamaktır.
Yağ Hücresinin Salgı Ürünleri:
Yağ dokusu vücutta en büyük enerji kaynağıdır ve bu enerji, açlıkta ve ihtiyaç duyulduğunda
hızla dolaşıma yağ asitleri şeklinde geçebilecek trigliserid halinde depolanmıştır. Yağ hücrelerinden
enerjinin (yağ asitlerinin) ve salgıladığı hormon ve sitokinlerin dolaşıma geçişi hormonal sinyallerle
kontrol edilir . Yağ hücresine insülin, adrenalin, noradrenalin ve kortizon gibi maddeler etki ederek
onun fonksiyonunu düzenlerler. Yağ hücresinden salgılanan leptinin keşfiyle yağ hücresinin merkezi
sinir sistemini etkilediği saptanmıştır. Çünkü leptinin reseptörü en çok besin alımının kontrolü ile
ilgili merkezler, hipotalamusta bulunmuştur. Yağ dokusu bir endokrin organ olarak da görev
yapmaktadır . Yağ hücresinden leptinden başka, resistin, TNF-α, adiponektin, adipsin, IL-6,
plazminojen
aktivatör
inhibitör-1
(PAI-1),
transforming
büyüme
faktörü-α
(TGF-α),
anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I),
prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α), gibi çok sayıda protein salgılandığı
saptanmıştır.
Leptin:
Leptin, yağ hücresinden salgılanan ve negatif feedback mekanizma ile hipotalamusa etki ederek
besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını arttıran hormondur. Enerji homeostasisindeki
görevini hipotalamus arkuata nukleus (ARN)’ları, ventromedial (VMN) ve dorsomedial (DMN)
hipotalamusta bulunan reseptörü (Ob-Rb) aracılığı ile yapar. Nöropeptit-Y (NPY) sentez ve
salgılamasını inhibe eder ve enerji harcanmasını arttırırken besin alımını azaltır. Leptinin yağ
hücresinden salgılanması vücut yağ miktarıyla orantılıdır ve plazmadaki düzeyi daha çok deri altı
yağ dokusu miktarı hakkında bilgi verir. Leptin mRNA’sı, deri altı yağ dokusunda visseral yağ
dokusuna göre daha fazla olup kadınlarda erkeklere oranla yaklaşık iki misli daha fazla miktarda
bulunur. Enfeksiyon, endotoksin, sitokinler, TNF-α ve IL-1 leptin üretimini uyarır. Leptin kas,
karaciğer
ve
yağ
hücresinde
glikoneojenezi
arttırırken
glukojenolizi
azaltarak
glukoz
metabolizmasına katılır. Plazma leptin miktarı artarsa, besin alımı, lipogenez azalır ve enerji
harcaması, lipoliz, insüline hassasiyet artar.
48
Resistin:
Resistin yağ hücresinde bol miktarda bulunan ve salgılanan hormon olup son yıllarda
keşfedilmiştir. Obezite ve tip 2 diyabet ile bağlantılıdır, periferik sinyal molekülü olan yeni bir
polipeptit olduğu sanılmaktadır. Memeli kan serumunda ölçülebilecek düzeyde bulunmuştur.
Resistin negatif feedback mekanizma ile periferik etki ederek vücut yağ kitlesini düzenliyor olabilir.
Resistinin monositlerin endotel hücresi ile adezyonuna engel olarak aterosklerotik vasküler damar
hasarına karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. Tip 2 diyabetde mikroanjiyopatiden sorumlu
tutulmaktadır.
IL-6:
Yağ hücresinden salgılanan ve insüline hassasiyeti etkileyen sitokinlerdendir. IL-6, birçok
immün hücre (fibroblast, endotel hücre, lökositler, miyosit ve endokrin hücreler) tarafından
üretildiği gibi yağ hücresinden de diğer hücrelere göre daha fazla miktarda üretilir. IL-6 yağ hücre
fonksiyonlarını otokrin ve parakrin olarak düzenler. Visseral yağ hücrelerinde deri altı yağ
hücrelerine göre üretimi 3 kat daha fazladır. Visseral yağ hücresinden salgılanan IL-6 portal yolla
karaciğere ulaşarak hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu, prokoagülan madde sentezini
arttırır, ve hipertrigliseridemiye neden olur. IL-6 etkisini IL-6 reseptörü aracılığı ile yapar. IL-6
reseptörü klas-I sitokin reseptör sınıfındandır. IL-6, yağ dokusunun LPL aktivitesini, enerji
depolanmasını azaltır, akut faz protein sentezini stimüle eder, hipotalamo-hipofizer aksın aktivitesini
arttırır, termogenezde kortikotropin salıtıcı hormon (CRH) sekresyonunu arttırır. IL-6 kortizol
salımını CRH ve ACTH salımını uyararak arttırır. Kotrizol ise feedback inhibitör gibi IL-6 üretimini
baskılar. Obezitede IL-6 plazma seviyesi artar.
TNF-α:
İlk defa , yağ α makrofajlarından salgılandığı saptanan, immün fonksiyonları modüle eden TNFα hücresinden de salgılanan bir sitokindir. TNF-α yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler, lipolizi
stimüle eder, leptin üretimini arttırır, tümör hücresinde TNF-α apoptotik etkili olup ve insülin
reseptör sayısını azaltarak insülin direnci oluşumuna sebep olur, insülin reseptörünün tirozin kinaz
aktivitesini bozar, böylece hücrelerin glukoz alımını azaltır. Obezlerde ve insülin direnci
gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür ve iskelet kasında insülinin etkisini azalttığı bilinmektedir.
Adiponektin:
Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman
C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin salgılandıktan
sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon
moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler
(TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür.
İn vivo koşullarda, kronik uygulamalarda, Adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ asidi
49
miktarını azalttığı görülmüştür. Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği de
saptanmıştır. İnsülin direnci gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz adiponektin enjeksiyonları
insüline hassasiyeti düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır.
Adipsin:
Yağ hücresinden salgılanan serin aminoasidi içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen
bir sitokin proteindir. Yağ hücresi başına düşen adipsin sekresyon miktarı sabittir, yağ hücre
büyüklüğü arttıkça sekrete edilen adipsin miktarında artma olmaz. İnsülin ve glukokortikoidler
tarafından plazma konsantrasyonu arttırılır. Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları
arasında olası ilişkiyi sağlar.
ASP (Asilation stimülating protein):
ASP, 14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir, obezlerde plazma miktarı
artar. ASP yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, trigliserit sentezini stimüle
eder ve sentez hızını arttırır. Adipsin ve ASP birlikte yağ hücre büyüklüğünü düzenler. Bu proteinin
olmaması vücut yağının azalmasına, insüline hassasiyetin gelişmesine neden olur.
Anjiyotensinojen:
Anjiyotensinojen büyük oranda karaciğerde sentez edilir, birçok dokuda anjiyotensinojen
mRNA’sı vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiyotensin II’nin öncü
maddesidir. Yağ hücresi membranında anjiyotensin II reseptörü (AT reseptör) vardır. Bu reseptörler
aracılığı ile preadipositlerin yağ hücresine farklılaşması, besin alımı sinyallerine cevap oluşturulması
ve yağ hücresinin büyüklüğünün düzenlenmesi sağlanır.
PAI-1 (Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1):
PAI-1 serin proteaz inhibitör ailesinin üyesidir ve doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek
endojen fibrinolitik sistemi düzenler. Özellikle tromboembolik olaylarda plazma konsantrasyonu
artar. Obezitede kardiyovasküler hastalıklar ile fibrinolitik sistem arasındaki ilişkinin açıklanması
bakımından önemlidir. Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezi ve insülin aktivitesi TGF-β tarafından bloke
edilir. Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar. Visseral yağ dokusundan
daha çok salgılanır, fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder. Plazmadaki
miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir.
TGF-β (Transforming Büyüme Faktörü- β) :
TGF-β, değişik hücreler tarafından üretilir, çok sayıda hücrede büyüme ve hücre tipinin
farklılaşmasını sağlar. Adezyon, migrasyon, doku yenilenmesi, yara iyileşmesi gibi hücresel
olaylarda etkindir. Obez farelerde (ob/ob) TGF-β mRNA düzeyi obez olmayan (db/db) farelere göre
yüksek bulunmuştur. TGF-β preadipositlerin proliferas-yonunu arttırır. TGF-β enjeksiyonları PAI-1
sentezini birçok hücrede stimüle eder, PAI-1 mRNA miktarını arttırır. Bu artış insülin ve TNF-α
etkisiyle olan artışdan daha fazladır.
50
PG I2 ve PG F2α:
PG I2 ve PG F2α’nın inflamasyon, koagülasyon, ovülasyon, menstürasyon ve asit sekresyonu
gibi önemli düzenleyici fonksiyonları vardır. Yağ dokusunda görevi vazodilatasyonla doku
kanlanması ve kapiller permeabilite artışı sağlamaktır.
MIF (Makrofaj İnhibitör Faktör) :
İnflamasyon öncesi süreçlerde ve immünitenin düzenlenmesinde yer alır.
Yağ Hücresi Sitoplazma ProteinleriAcrp30, aguti protein ve aP2 yağ hücresinde bulunan
sitoplazmik proteinlerdir. Acrp30 ve aguti protein sekrete de edilir ve kanda belirli bir plazma
seviyesi oluşturur. Acrp30’un damar hasarında koruyucu özelliğinden bahsedilmektedir. Aguti
proteinin hücre içi Ca+2 artışından sorumlu olduğu sanılmakta ve daha çok deride etkin olmaktadır.
aP2, düşük molekül ağırlıklı, yağ asidini bağlayan sitoplazmik proteindir. Bu protein yağ hücresinde
sitoplazma proteinlerinin %6’sını oluşturur, yağ asidi metabolizması ve organeller arası, hücre içi
iletime katkıda bulunur. aP2 trigliserit veya yağ asidi oksidasyonunu ve lipolitik hızı da kontrol eder.
Yağ hücresi ve karaciğer hücrelerinde glukoz ve yağ asitlerinden trigliserit sentezi (lipogenez) ve
depolanması insülin tarafından stimüle edilir. İnsülin yağ hücresinde yağ hücre membran LPL
aktivitesini ve hücre içerisine yağ asidi girişini arttırır. Yağ hücresinde trigliseridlerin yıkımı
(lipoliz) adrenalin, noradrenalinin hormona duyarlı lipaz enzimini aktive etmesiyle olur ve yağ
asitlerinin dolaşıma geçmesi sağlanır. Bu nedenle, plazmada egzersizde ve stres halinde zaman
zaman serbest yağ asidi miktarı 5-8 kat artar. Yağ asitlerinin kana geçmesini sağlayan diğer
maddeler arasında büyüme hormonu (GH), kortizol, tiroksin sayılabilir
Sempatik aktivite artışı leptin salgılanmasını azaltırken IL-6 sekresyonunu arttırmaktadır. İnsülin
salınımında artış yağ hücresinden leptin sekresyonunu arttırmaktadır. IL-6 artışı insülin
sekresyonunu stimüle ederken yağ hücresinden leptin ve TNF-α salınımını inhibe eder.
Trigliserid depolayan yağ hücreleri enerji ihtiyacına ve harcanmasına bağlı olarak sürekli hacim
değişikliği içindedir. Bu hacim değişiklikleri hormonlar tarafından sıkıca kontrol edilir. Yağ
hücresinin öncelikli görevi enerji fazlasını trigliserid olarak depolamak ve açlık, stres, enfeksiyon
gibi enerjiye ihtiyaç duyulan durumlarda da yağ asidi şeklinde kana vermektir. Yağ dokusunun
fonksiyonu insülin, adrenalin gibi hormonlar ile kontrol edilir. Yağ hücresinde leptin, IL-6, TNF-α
gibi sitokinler üretilir, salgılanır. Bu ürünler ile yağ hücresi diğer doku hücreleri ile parakrin, otokrin
ve endokrin yol ile haberleşir ve yağ hücresinin büyüklüğü ve çokluğu oranında kana verilir. Yağ
hücresi pozitif enerji ile beslenenlerde pasif bir yağ deposu, salgıladığı hormon ve ürünler ile aktif
bir metabolik düzenleyicidir.
Sonuç olarak yağ dokusu ve salgıladığı maddeler ile ilgili yağ dokusunun bir endokrin organ gibi
sitokin üretimi ile sempatik sistem uyarıcısı gibi çalıştığı, yağ dokusunda leptin, TNF-α ve IL-6
üretiminin noradrenalin ve adrenalin tarafından düzenlendiği söylenebilir. Yağ dokusundan
51
salgılanan sitokin ve hormonların çoğu kan glukoz homeostazisinde görev alırlar. Leptin,
adiponektin ve resistin sadece yağ dokusundan salgılanır. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α ve IL-6
lenfositler ve makrofajlardan da salgılanır. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α, IL-6 ve leptin
işlevsel ve yapısal benzerlikler gösterirler (Reseptörleri benzer olup hücre içi JAK/STAT yolağını
kullanırlar, büyüme faktörü özelliğindedirler ve plazmada belirli kan seviyesi oluştururlar). Leptin,
resistin, TNF-α ve IL-6 plazma düzeyleri, obezlerde artarken adiponektinin azalmaktadır. Resistin,
TNF-α hücrelerde glukoza karşı toleransı bozarken leptin ve adiponektin hipoglisemi
oluşturmaktadır. Leptin, TNF-α, IL-6, ASP, IGF-1, PG, aguti protein gibi yağ hücresinden
salgılanan maddelerin yağ hücresi membranında da reseptörleri vardır . Obezlerde leptin, resistin,
TNF-α, IL-6 plazma düzeyi artarken adiponektin düzeyi azalmaktadır(58).
52
ADİPOSİTOKİNLER VE KANSER
Adipoz doku tarafından üretilen hormonlar insan vücudundaki diğer bir çok işleyişe etkidiği gibi
önemli olarak lipid ve karbonhidrat metabolizmasına da etkilemektedirler. Sıklıkla kabul gören
görüş adipoz dokudaki endokrin disfonksiyonun obezite ve insülin direnci/diyabet arasındaki
nedensen ilişkilerden birine neden olabileceği yönündedir. Her ne kadar mekanizması
açıklanamamış olsa da epidemiyolojik çalışmalarda obezitenin kanser gelişimi için anlamlı bir risk
faktrörü olduğu gösterilmiştir. Son günlerde yapılan bir çok çalışmada adipoz doku tarafından
üretilen hormonlar tümor stromasının (=destek doku) ve barındırdığı malign hücrelerin gelişimini ve
proliferasyonunu önemli ölçüde etkilediği belirtilmiştir. Çalışmaların çoğu leptinin in vitro
koşullarda kanser hücresi gelişimini potansiyelize ettiğini göstermekteyken, adiponektinin zıt bir
etkiye sahip olduğu düşünülmektedir. Adipoz dokunun obezite nedenli endokrin disfonksiyonunun
farkı doku ve organlarda karsinogenez gelişimine doğrudan etkisi olup olmadığına karar verebilmek
için daha fazla araştırmaya gereksinim vardır.
Adipositokinler 3 farklı grupta tanımlanabilirler:
1.
Diğer doku ve organlarda üretilip adipoz dokuya etkiyen (uyaran) hormanlar
(örn. TNF-alfa).
2.
Esas olarak beyaz adipoz dokuda üretilen hormonlar. Bununla birlikte bu
üretimin
tek
kaynağı
adipositler
değildir,
yağ
dokuda
ayrıca
immunokomponent hücreleri de (resistin) bulunabilir.
3.
Beyaz adipoz dokudaki çoğunluğu ya da tamamı adipositler tarafından üretilen
hormonlar (leptin ve adiponektin).
Adipositokinlerin diğer bir sınıflaması onların muhtemel fizyolojik görevlerine dayanmaktadır.
Bu sınıflamaya göre adipositokininler iki gruba bölünebilir: resistin, TNF-alfa, interlökin-6 gibi
53
“insülin direncine neden olan faktörler” ve leptin, adiponektin ve son günlerde tanımlanan visfatin
gibi “insülin duyarlılığnı arttıran faktörler” (59).
Obezite ve bazı kanser çeşitleri arasındaki bağlantı uzun süreden beri bilindiği için(60) , kanser
ve obezite arasındaki diğer bir bağantı noktası olan karsinogenez regülasyonundaki adipositokinlerin
muhtemel rolünün araştırmacılar tarafından incelenmesi şaşırtıcı değildir (61).
Leptin:
Leptinin insan hücrelerindeki esas etkisi özellikle enerjinin sınırlı olduğu koşullarda enerji
homestazının düzenlenmesine üzerinedir. Dolaşımdaki leptin kan beyin bariyerini aktif transportla
aşarak hipotalamus açlık-tokluk merkezini gıda alınımını azaltacak şekilde etkiler. Leptinin glükoz
ve lipid metobalizmasında, anjiyogenezde, kan basıncı düzenlenmesinde, kemik kitlesi oluşumu vb.
olaylarla ilgili sayısız periferik etkisi keşfedilmiştir. Fakat yukarıda bahsedilen süreçlerin insandaki
fizyolojik koşullar altında düzenlenmesi hala kesin olarak aydınlatılmış değildir.
Adiponektin
Adiponektin ilk olarak fare adiposit hücre dizisinden salgılanan 3T3-L1 isimli bir poretin olarak
tanımlandı. İnsan adiponektini bundan 1 yıl sonra tanımlandı ve APM1 olarak isimlendirildi
(AdiPose Most abundant gene transcript =Adipoz dokunun yoğun olarak salgıladığı gen transkripti)
(62-65).Adiponektin moleküler ağırlığı 30 kDa olan her ne kadar kahverengi adipoz dokudaki T37i
hücrelerinden salındığı bazı araştırmalarda rapor edilse de esas olarak beyaz adipostlerden salınan
bir proteindir (66). İnsan adiponektin molekülü 244 aminoasitten oluşmaktadır; N-ucunda diğer
bilinen herhangibir sekansla homologluk göstermeyen 22 tekrar kısımlı kısa hiperdeğişken
(=hipervariable) bir bölgeyi takiben 18 aminoasit uzunluğunda bir sinyal peptidi bulunmaktadır. Cucunda 22 tekrar parçalı küresel (=globular) bir bölge bulunmaktadır. C-ucunda kompleman kaskadı
molekülü olan C1q’yla homolog (=benzer) küresel bir bölge bulunmaktadır. Tip VII ve X
kollejenleri, kopmlemanın C1q parçası, preserebellin ve hibernation regülasyon proteinleri 20, 25 ve
27 arasında şaşırtıcı bir benzerlik bulunmaktadır. C-ucu küresel bölgesi ayrıca TNF-alfa trimerik
sitokin ailesiyle benzerlik göstermektedir.
Adiponektin reseptörlerinin yapısı yakın bir zamanda ortaya çıkarılmıştır ve iki izoformu
tanımlanmıştır (67). AdipoR2 esas olarak karaciğerden salınırken AdipoR1 esas olarak çizgili
kaslardan salınmaktadır. Her iki AdipoR1 ve AdipoR2’de –G-proteini çift reseptörleriyle benzerlik
gösteren- yedi transmembran bölgesi bulunmaktadır.
Adiponektinin şimdiye kadar tanımlanmış en önemli fonksiyonları anti-aterogenik, intiinflamatuar ve insülin-duyarlılaştırıcı etkileridir. Adiponektin yetmezliğinin ateroskleroz ve insülin
direncinin esas nedeni mi yoksa sonucu olduğu mu hala açığa çıkartılmayı beklemektedir (68,69).
Adiponektin ve meme kanseri
54
Postmenopozal kadınlarda, IGF-I’in, leptinin, VKİ’nin ve diğer parametrelerin etkisinden
bağımsız olarak dolaşımdaki adiponektin seviyeleriyle meme kanseri arasında güçlü bir birliktelik
saptamıştır(70). Benzeri bir birliktelik premenopozal kadınlarda gösterilemedi. Yüksek serum
adiponektin seviyeli hastalarla karşılaştırıldığında hem postmenopozal hem de premenopozal
kadınlarda düşük serum adiponektin seviyeleriyle artmış meme kanseri riski arasında bir birliktelik
gösterdiler(71). Ayrıca, orta ve yüksek adiponektin seviyleriyle karşılaştırıldığında düşük serum
adiponektin seviyeli hastalarda histolojik evresi yüksek büyük tümörler daha yüksek frekansta
görülmektedir.
Adiponektin ve mide kanseri
Gastrik kanserli özellikle üst gastrik kanserli hastalarda sağlıklı kontrol grubuyla
karşılaştırıldığında düşük serum adiponektin seviyeleri saptadılar ve bu durumun yoğun bir gastrik
kanser riski birlikteliğine sahip olduğunu gösterdiler(72).
55
ADİPOSİTOKİNLER VE İNSULİN DİRENCİ
İnsülin direnci hedef organların insülin varlığına normal cevabının yetmezliği olarak
tanımlanmaktadır. İnsülin direnci artmış insülin ihtiyacına neden olan hepatik glukoz üretiminin
süpresyonunda eksikliğe ve periferde (iskelet kası ve adipoz doku) zayıf insülin-aracılı glukoz
üretimine neden olmaktadır. Artmış insülin ihtiyacı artmış insülin düzeyiyle karşılanmadığında
hiperglisemi gelişir. İnsülin direncinin ayrıca tamamı kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü
olan merkezi obezite, hipertansiyon ve dislipidemi gibi diğer durumlarla da ilişkili olduğu
bilinmektedir. Bu metabolik anormalliklerin toplamı metabolik sendrom olarak adlandırılmaktadır.
Obezite insülin direnci ve metabolik sendrom gelişiminde iyi bilinen bir risk faktörüdür. Toplam
yağ miktarına ek olarak, visseral toplanmaların insülin direnci gelişimine daha fazla katkıda
bulunduğu adipoz doku dağılımı da önem taşımaktadır. Adipoz dokunun birikiminin ve anatomik
dağılımının insülin direnci gelişimiyle ilgili olması durumu yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Eski
bilgilerde adipoz dokunun sadece depo işlevi gördüğü düşünülmekteydi ancak son 10 yıl içinde
adipoz dokunun bir endokrin organ olarak yeni bir işlevi ortaya çıkarıldı (73). Günümüzde adipoz
dokunun değişik görevleri olan büyük miktarlarda faktörler salgıladığını bilmekteyiz. Bu faktörler
içinde glukoz hemoztasizindeki fizyolojik ve patofizyolojik etkileri iyi tanımlanmış serbest yağ
asitleri (SYA) (74) ve çeşitli metabolik fonksiyonları kontrol eden otokrin, parakrin ve endokrin
etkilere sahip adipositokinler olarak adlandırılan proteinler vardır. Bu adipositokinlerden bazılarının
insülin direnci gelişimiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Adipositokinler kas, karaciğer gibi insülin
hedef organlarında insülin direncini lokal ya da distal etkileriyle arttırıyor olabilirler ya da etkilerini
nöroendokrin, otonomik veya immun yolaklar aracılığıyla gösteriyor olabilirler.
Diğer adipositokinlerden farklı olarak adiponektin mRNA’sı obez ve diyabetik fare ve insanların
adipoz dokusunda daha düşük seviyelerdedir (63,75) ama kilo kaybını takiben normal düzeylere geri
döner (76). İnsanlarla yapılan cross-sectional (çapraz kesitli) çalışmalarda plazma adiponektin
düzeyleri obeziteyle (77), adipositeyle (78), diyabetik dislipemiyle (79), kardiyovasküler hastalıkla
(80) ve insülin direnciyle (78) negatif korelasyon gösterdi. Dolaşımdaki adiponektin düzeyleri
obezite ya da VKI’den ziyade hiperinsülinemi ve insülin direnciyle korelasyon göstermekteydi (78).
Vaka-kontrollü çalışmalarda, düşük plazma adiponektinin obezite için değil (83) ama ileride gelişen
tip 2 diyabet (81, 82) için risk faktörü olduğu gösterildi.
56
Araştırmalar adiponektinle insülin direnci arasında önemli bir bağlantı olduğunu gösterdi.
Adiponektin insülin direnci ve metabolik sendrom gelişiminde nedensel bir role sahip olabilir.
Alternatif olarak, adiponektin salınımı insülin tarafından regule ediliyor olabilir, ve böylece,
dolaşımdaki adiponektin düzeyleri insülin direnci ve anjiyopatinin nedeni değil göstergesi olabilir.
Özet olarak adiponektin, insülin hassasiyetini arttırıcı, antinfalamatuar ve antiatrojenik özellikleri
olan adipositlerden elde edilen bir plazma proteinidir. Her ne kadar fizyolojik ve patofizyolojik rolü
tam olarak ortaya çıkarılamamış olsa da, insülin direnci varlığında görülen düşük plazma düzeyleri
adiponektinin insülin direnci tedavisinde yeni bir tedavi yöntemi olabileceğini göstermektedir.
57
MATERYAL VE METOD
Çalışmamıza Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümüne
başvuran standart lenf nodu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 40 hasta
alındı. Hastalarda tümörün T evresi, lenf nodu tutulumu, lenfatik invazyon, vasküler invazyon ve
tümör lokalizasyonu belirlendi. Lokalizasyon fundus, korpus ve antrum olarak sınıflandırıldı.
Hastaların
çalışmaya uygunluğunun değerlendirilmesinin ardından adiponektin, c peptid,
insülin, glukoz, Hemoglobin A1c (HbA1c) değerleri için açlık kan örneği alındı. İnsülin direnci,
“homeostasis model assestment (HOMA-R)” yöntemi ile hesaplandı. Ayrıca 2007 yılı boyunca
fizik muayene ve üst gastrointestinal inceleme sonucunda mide kanseri olmadığı belirlenen 43
kişilik kontrol grubundan da kan örnekleri alındı. Her hastadan yazılı bilgilendirilmiş olur alındı.
Boy ve kilo ölçümleri ile vücut kitle indeksi (VKİ) hesaplandı. Serum ayrıştırılması hızlı bir
şekilde yapıldı ve kullanıma kadar -80º C santigradda saklandı. Plazma adiponektin seviyelerinin
ölçümünde Linco Research (ABD) tarafından üretilen ‘Human Adiponectin’ (ARCP 30) kiti
kullanıldı. Bu yöntem çift monoklonal adiponektin antibody kullanılan bir sandwich ELİSA’ dır
(Cat.EZHADP-6K).
Sayısal değişkenlerin karşılaştırılmasında non-parametrik “Mann Whitney U” testi, kategorik
değişkenlerin karşılaştırılmasında ise “chi-square” testi kullanıldı. p değerinde ≤0.05’ lik
değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
58
BULGULAR
Çalışmaya standart lenf nodu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 30 erkek
ve 10 kadın toplam 40 hasta alındı. Hasta grubunda ortalama yaş 60.05±9.72 yıl bulundu. Ortalama
VKİ (vücut kitle indeksi) 23.77±4.60 kg/m2 olarak tesbit edildi. Ortalama adiponektin düzeyi
12.62±7.90 ng/ml, glukoz düzeyi 94.05±12.90 mg/dl, insülin düzeyi 10.40±12.54 mg/dl, C-peptid
3.35±2.2 ng/ml, HOMA-R 2.52±3.45 olarak bulundu. Kontrol grubuna toplam 43 hasta alındı.
Kontrol grubunun ortalama yaşı 38.60±12.73 yıl bulundu. Ortalama VKİ (vücut kitle indeksi)
27.48±4.47 kg/m2 tesbit edildi. Ortalama adiponektin düzeyi 10.07±6.72 ng/ml, glukoz düzeyi
88.27±11.35 mg/dl, insülin düzeyi 10.17 ± 5.19 mg/dl, C-peptid 2.58±0.68 ng/ml, HOMA-R
2.23±1.46 olarak bulundu. Hasta ve kontrol grubuna ait demografik veriler ve araştırma verileri
Tablo-1 de özetlenmiştir.
Tablo-1. Hasta ve kontrol grubuna ait demografik veriler ve araştırma verileri
Hastalar (n=40)
Yaş (yıl)
Kontrol Grubu (n=43)
60.05±9.72
38.60±12.73
Erkek
30
17
Bayan
10
26
VKI (kg/m²)
23.77±4.60
27.48±4.47
Adiponektin (ng/ml)
12.62±7.90
10.07±6.72
Glukoz (mg/dl)
94.05±12.90
88.27±11.35
İnsülin (mg/dl)
10.40±12.54
10.17 ± 5.19
C-peptid
3.35±2,29
2.58±0.68
HOMA-R
2,52±3,45
2.23±1.46
Cinsiyet
59
Hasta ve kontrol grubu arasında adiponektin düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark
yoktu (Şekil-1). Hasta grubunda adiponektin düzeyleri ile glukoz, insülün, c-peptid ce HOMA-R
düzeyleri arasında istatistiksel bir ilişki saptanmadı.
Adiponektin
Ortalama Adiponektin düzeyi
14
12
10
8
Adiponektin
6
4
2
0
Hasta
Kontrol
Şekil-1. Hasta ve kontrol grubunda adiponektin düzeyi.
60
Hasta grubunda tümörün lokalizasyonuna göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c
ve insülin düzeyleri Tablo-2 de gösterilmiştir.
Tablo-2. Tümörün lokalizasyonuna göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz,
HbA1-c ve insülin düzeyleri
Adiponektin
VKİ
c-peptid
glukoz
HA1c
insulin
Lokalizasyon
N
Ortalama
fundus
11
20,27273
korpus
6
19,33333
antrum
23
20,91304
Total
40
fundus
11
20,95455
korpus
6
18,16667
antrum
23
20,8913
Total
40
fundus
11
20,81818
korpus
6
17,16667
antrum
23
21,21739
Total
40
fundus
11
23,54545
korpus
6
17
antrum
23
19,95652
Total
40
fundus
11
22,31818
korpus
6
21,41667
antrum
23
19,3913
Total
40
fundus
11
22,09091
korpus
6
15,66667
antrum
23
21
Total
40
61
Tümörün lokalizasyonuna göre adiponektin düzeyleri Şekil-2 de gösterilmiştir.
Şekil-2. Tümör lokalizasyonuna göre adiponektin düzeyleri
13,0
12,8
Adiponektin
12,6
12,4
12,2
12,0
11,8
fundus
korpus
antrum
Lokalizasyon
62
Hasta grubunda cinsiyete göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin
düzeyleri Tablo-3 de gösterilmiştir.
Tablo-3. Cinsiyete göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri
cinsiyet N
Ortalama
adiponektin kadın
10
10,8
erkek
30
23,73
Total
40
kadın
10
20,4
erkek
30
20,53
Total
40
kadın
10
17,65
erkek
30
21,45
Total
40
kadın
10
13
erkek
30
23
Total
40
kadın
10
16,05
erkek
30
21,98
Total
40
kadın
10
18,5
erkek
30
21,16
Total
40
VKİ
c-peptid
glukoz
HbA1c
insulin
63
Hasta grubunda tümörün evresi ve grade’i arttıkca adiponektin düzeylerinin de arttığı gözlendi (Şekil
3-4).
16
14
Adiponektin
12
10
8
6
4
1
2
3
Grade
Şekil 3. Tümör grade ile adiponektin düzeyi arasındaki ilişki
15
14
13
Adiponektin
12
11
10
9
8
7
6
5
1
2
3
T evresi
Şekil 4. Tümör evresi ile adiponektin düzeyi arasındaki ilişki
64
4
Hasta grubunda lenfatik invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid,
glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-4 de gösterilmiştir.
Tablo-4. Lenfatik invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin
düzeyleri
Lenfatik invazyon
N
Ortalama
5
23
var
35
20,14
Total
40
yok
5
22,8
var
35
20,17
Total
40
yok
5
24,1
var
35
19,98
Total
40
yok
5
12,6
var
35
21,62
Total
40
yok
5
20,9
var
35
20,44
Total
40
yok
5
24
var
35
20
Total
40
adiponektin yok
VKİ
c-peptid
glukoz
HbA1c
insulin
65
Hasta grubunda lenf nodu tutulumu olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid,
glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-5 de gösterilmiştir.
Tablo-5. lenf nodu tutulumu olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin
düzeyleri
adiponektin
VKİ
c-peptid
glukoz
HbA1c
insulin
Nod tutulumu
N
Ortalama
yok
5
23
var
35
20,14
Total
40
yok
5
22,8
var
35
20,17
Total
40
yok
5
24,1
var
35
19,98
Total
40
yok
5
12,6
var
35
21,62
Total
40
yok
5
20,9
var
35
20,44
Total
40
yok
5
24
var
35
20
Total
40
66
14,5
Adiponektin
14,0
13,5
13,0
12,5
12,0
yok
var
Nod tutulumu
Şekil 5. Lenf Nodu tutulumu olup olmamasına göre adiponektin düzeyleri
Lenf nodu tutulumu olanlarda olmayanlara göre adiponektin düzeylerinin düştüğü gözlendi(Şekil 5.)
67
Hasta grubunda vasküler invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid,
glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-6 de gösterilmiştir.
Tablo-6. vasküler invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin
düzeyleri
adiponektin
VKİ
c-peptid
glukoz
HbA1c
insulin
Vaskuler invazyon N
Ortalama
yok
4
13,5
var
36
21,27
Total
40
yok
4
25,25
var
36
19,97
Total
40
yok
4
22,37
var
36
20,29
Total
40
yok
4
6,62
var
36
22,04
Total
40
yok
4
18,75
var
36
20,69
Total
40
yok
4
22,5
var
36
20,27
Total
40
68
TARTIŞMA
Ishikawa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada elde edilen sonuçlar açık bir şekilde göstermektedir
ki kontrol grubuyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda adiponektin seviyeleri anlamlı
derecede daha düşüktür ve bu düşük serum adiponektin düzeyleri dolaylı olarak mide kanseri
açısından artmış bir riski ifade etmektedir (72).
Bizim çalışmamızda mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyleri kontrol grubu ile farklı
değildi. Ancak tümör grade ve evresi ile adiponektin düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon vardı.
Kanserli hastaların beslenme durumu serum adiponektin düzeylerini etkileyebilmektedir. Ancak
bizim serimizdeki preoperatif albumin, total protein, total kolesterol ve trigliserid düzeylerinden hiç
biri adiponektin seviyeleriyle anlamlı bir ilişki göstermedi.
Maeda ve ark. adipositlerden adiponektin expresyonunun ve sekresyonunun doza ve zamanabağlı koşullarda TNF-α’nın başlatıcı etkisiyle anlamlı ölçüde azaldığını gösterdi (84). Bazı
çalışmalarda da obez insanlarda ve kemirgenlerde TNF- α üretiminin düşük olduğu adipoz dokuda
adiponektin mRNA ekspresyonunun azaldığı gösterildi (63,85). Kanser gelişimi sıklıkla inflamatuar
süreçlerle ilişkilendirildiği için lokal TNF- α üretimi adiponektin ve karsinogenezis arasındaki
birliktelikten kısmi olarak sorumlu olabilir.
Yakın zamanda, Mueller ve ark. mukozal adjuvant olarak Helikobakter felis’in kolera toksiniyle
immunize edilerek uzun dönem koruyucu-immunite edinmiş farelerde
adiponektinin de içinde
bulunduğu bir çok yağa-özgü sitokinlerin up-regule edildiklerini gösterdi (85). Helikobakter pilori
infeksiyonuyla mide kanseri gelişimi arasında güçlü bir birliktelik bulunduğu ( 86-88) bilindiği için,
düşük mukozal adiponektin düzeyinin mide kanseri gelişimini etkiyebilecek Helikobakter pilori
enfeksiyonunu kolaylaştırdığı düşünülebilir.
Diyetteki yüksek glisemik yükün mide kanseri gelişme riskiyle doğrudan ilişkili olduğu
bildirilmiştir (89). Obez kimselerde azalmış adiponektin düzeyleri sıklıkla artmış serum insülin
düzeyiyle ilişkilidir ve muhtemelen insülin benzeri growth faktör (IGF-I )( 92) aktivitesindeki artış
aracılığıyla insülinin hem in vitro hem de deney hayvanı çalışmalarında (90,91) kansere-neden olan
ajan olarak rol aldığı gösterilmiştir. IGF-I apoptozisi inhibe eder, vasküler endotelyal growth faktör
üretimini arttırır (92), mide kanseri hücre serilerinde artmış mitozla ilişkilendirilmiştir (93,94).
Sağlıklı kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda daha yüksek IGF-I düzeyleri
saptanmıştır (95). Bu durum prostat (96-98), meme (99,100), kolorektal (101), pankreas (102) ve
69
akciğer (103) kanser riskleriyle ilgili çalışmalarda da gösterilmiştir. Bu sonuçlar yüksek IGF-I
seviyeleriyle birlikte düşük adiponektin düzeylerinin mide kanseri gelişmini uyarabileceğini güçlü
bir şekilde göstermektedir.
Son
zamanlardaki
çalışmalarda,
adiponektinin
endotelyal
hücre
proliferasyonunu
ve
migrasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ettiği ve hücre ölümüne neden olan -8, -9 ve -3 kaspazlarının
kaskad aktivasyonuna neden olduğu gösterilmiştir (104). Bu çalışmalar adiponektinin patolojik
anjiyogenenizi önlemede pozitif role sahip olduğu ve azalmış adiponektin düzeylerinin mide kanseri
gelişimini kolaylaştırdığı ihtimalini desteklemektedir.
Obezite, Tip II diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi ile seyreden metabolik sendromun bilinen
bir nedenidir. İnsülin direncinin mortaliteye ve merkezi obezite, dislipidemi, hiperglisemi ve
hipertansiyonla seyreden metabolik sendrom artışına neden olduğu bir çok araştırmayla
belgelenmiştir. Hem obezite hem de diyabet, kanser için risk faktörü olarak düşünüldüklerinden beri,
araştırmacıların artan oranda ilgi gösterdiği kanserle ilişkisi değerlendirilen konulardır (105).
Bizim çalışmamızda hasta ve kontrol grubu arasında HOMA-R, insülin, glukoz, c-peptid
düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu.
70
SONUÇ
Sonuç olarak, mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi kontrol grubundan farklı değildi.
Sadece mide kanserli hastalarda hastalık grade ve evresi arttıkca adiponektin düzeylerinin arttığı
görüldü. Ayrıca diğer insülin direnci parametreleri ile adiponektin düzeyleri ve mide kanseri
arasında istatistiksel anlamda bir ilişki saptanmadı. Hasta ve kontrol gruplarının sayısı arttırılarak ve
homojenize edilerek çalışmamız devam edeciktir.
71
ÖZET
Mide kanseri dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de Sağlık
Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996 yılında erkeklerde solunum
sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda
ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital sistem ve solunum sistemi kanserlerinden
sonra dörtüncü sırada yer almaktadır. Yine bu verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde
mide kanserleri birinci sıradadır.
Mide kanseri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu
yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında kanserin erken teşhis ve gözleminde
kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır.
İnsulin rezistansı ile kanser arasındaki ilişki daha önceden bilinmektedir. İnsulin rezistansı
olanlarda, olmayanlara göre kanser görülme sıklığı istatiksel olarak daha yüksek saptanmıştır.
Adiponektin adipoz dokudan salınan insulin duyarlılığını arttıran, antiinflamatuar, antiproliferatif,
antianjiogenetik özellikleri olan bir peptiddir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda adiponektinin
kanserli hastalarda (başta kolon, meme ve prostat kanseri ), kanser hastası olmayanlara göre
istatiksel olarak düşük bulunduğu saptanmıştır. Mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi bir tek
çalışmada araştırılmıştır .Ancak bu çalışmada adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı
parametreleri arasındaki ilişki değerlendirilmemiştir . Biz çalışmamızda mide kanserli hastalarda
plasma adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı
amaçladık.
Çalışmamıza Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümüne
başvuran standart lenf dozu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 40 hasta ve
kontrol grubu olarak mide kanseri olmadığı kanıtlanan 43 alındı.
Ishikawa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada elde edilen
sonuçlar açık bir şekilde
göstermektedir ki kontrol grubuyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda adiponektin
seviyeleri anlamlı derecede daha düşüktür ve bu düşük serum adiponektin düzeyi mide kanseri risk
faktörlerinden biridir (72).
Bizim çalışmamızda mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyleri kontrol grubu ile farklı
değildi (Şekil-1). Ancak tümör grade ve evresi ile adiponektin düzeyleri arasında korelasyon vardı.
72
Hasta grubunda adiponektin düzeyleri ile glukoz, insülün, c-peptid ce HOMA-R düzeyleri arasında
istatistiksel bir ilişki saptanmadı. Sadece mide kanserli hastalarda hastalık grade ve evresi arttıkca
adiponektin düzeylerinin arttığı görüldü. Ayrıca diğer insülin direnci parametreleri ile adiponektin
düzeyleri ve mide kanseri arasında istatistiksel anlamda bir ilişki saptanmadı.
Hasta ve kontrol gruplarının sayısı arttırılarak ve homojenize edilerek çalışmamız devam
edeciktir.
73
KAYNAKLAR
1. Alican F.: Mide tümörleri: Cerrahi Dersleri. Cilt II. İstanbul, Afa matbaacılık, 1995, s: 216-217.
2. Ersan Y., Ertürk S., Çiçek Y., Temiz M., Dirican A., Doğusoy G. Mide kanserli hastalarda klinopatolojik prognostik
faktörler. Cerrahpaşa J Med. 2003; 34: 10-18.
3. Erikoğlu M., Y ol S., Tavlı Ş., Belviranlı M., Özer Ş., Pekin C., Mide kanserinde: onbeşyıllık deneyimlerimiz.
Kaynak A. Cerrahpaşa J Med. 2005; 15: 71-75.
4. Dinçtürk C.: Tarihçe: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi,1989, s: 9-10.
5. Wangensteen O. H., Wangensteen S. D., Dennis C.: History of gastric surgery: Glimpres into its early and more
resent. Lloyk M. Nyhus, Christopher Wastell. (Ed) Surgery of the stomach and duodenum, fourth edition. Boston, Little,
Brown and Company. 1986, p p: 6-16.
6. Minkari T, Ünal G. Mide kanseri epidemiyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. İstanbul, Kağıt ve basım işleri A.Ş.,
1979; s: 191.
7. David A. Owen. Stomach. Histology for Pathologist, second edition, Edited by Stephen S. Sternberg 1997, Chapter
20: 481-493.
8. Orhan Kuran. Systema Digestorum- Sindirim Sistemi, Ventriculus Gaster- Mide, Sistematik Anatomi , Prof. Dr.
Orhan Kural, editör 1983, sayfa: 388-396.
9. Victor P. Eroschenko. Digestive System; Esophagus and Stomach İn: Di Fiore’s Atlas of Histology with Functional
Correlations, Middle East Edition, 8 sted. Mass Publishing CO; 1996 Chapter Twelve: 171-191.
10. David N. Lewin and Klaus J. Lewin.Malignant: Adenocarcinoma, Stomach İn: Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss
LM, editor. Modern Surgical Pathology 1 st ed. Saunders; 2003. p.672-680.
11. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Biology of Tumor Growth, Neoplasia İn: Frederick J Schoen, editor. Robbin’s
Pathology 5 th ed. W.B. Saunders ; 1992. Chapter 7, 293-296.
12. Roger Der and Parakrama Chandrasoma. Gastric Neoplasms İn: Parakrama Chandrasoma, editor. Gastrointestinal
Pathology 1 st ed. Appliton and Lange; 1999 , Chapter 5: 105-144.
13. Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. Journal of Clinical Epidemiology 2003, 56: 19.
74
14. Naumann M and Crabtree JE. Helicobacter pylori-induced epithelial cell signalling in gastric carcinogenesis.
TRENDS in Microbiology 2004, Volume 12, No:1, 29- 36.
15. Normark S, Nilsson C, Normark BH, and Hornef MW. Persistent İnfection with Helicobacter Pylori and the
Development of Gastric Cancer. Cancer Research 2003, 63-66.
16. Mcfarlane GA and Munro A. Helicobacter pylori and gastric cancer. British Journal of Surgery 1997, 84, 11901199.
17. Lauwers GY. Defining the Pathologic Diagnosis of Metaplasia, Atrophy, Dysplasia, and Gastric Adenocarcinoma. J
Clin Gastroenterol 2003; 36(Suppl. 1): S37-S43.
18. Sclemper RJ, İtebashi M et.al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and
Western pathologist. The LANCET 1997, Vol 349, 1725-1729.
19. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, Gulford P, Lambert R, Megraud F. Gastric Carcinoma. Pathology and
Genetics of Tumours of the Digestive System, World Health Organization Classification of Tumours, Edited by Stanley
R. Hamilton, Lauri A. Aaltonen 2000 No:3, page: 37-66.
20. Rosai J. Carcinoma, Stomach. İn: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology 9 th ed. Mosby; 2004.
662-772.
21. Borrmann R. Geschweslte des magens und duedonums: Handbuch der Spezieller Pathologiscshen Anotomie und
Histologie. Henke F, Lubarsch (eds). Springer, Berlin 1926. S: 4-865.
22. David A. Owen. Carcinoma of the Stomach In: Carter D, Greenson JK, Oberman HA, Reuter VE, Staler MH, editor.
Sternberg Surgical Pathology 4 th ed. LWW; 2004, 1455-60.
23. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma . Acta Pathol Microbiol Scand 1965, 64:31-49
24. Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of İntestinal and Diffüse Types of Gastric Carcinoma. Cancer 1993,
Volume 71, No:10, 2926-2933
25. Ming SC. Gastric carcinoma. A pathobiological classification. Cancer 1977, 39: 2475-85
26. Sobin LH and Wittekin Ch . UICC TNM classification of malignant tumours Wiley-Liss: Newyork 1997
27. Kranenbarg EK, Hermans J, Krieken JHJM van, Velde CJH van de. Evaluation of the 5th edition of tha TNM
classification for gastric cancer: improved prognostic value. British Journal of Cancer 2001, 84(1), 64-71
28. Katai H, Yoshimura K, Maruyama K, Sasako M, Sano T. Evaluation of the new İnternational Union Against Cancer
TNM Staging for gastric carcinoma. Cancer 2000, 88: 1796-1800
29. Gabbert HE, Müller W, Schneiders A, Meier S, Hommel G, The relationship of p53 expression to the prognosis of
418 patients with gastric carcinoma. Cancer 1995, 76:720-726
30. Grabiec J, Owen DA. Carcinoma of the stomach in young persons. Cancer 1985, 56: 388-396
75
31. Tso PL, Bringaze WL III, Dauterive AH, Correa P, John I JR. Gastric Carcinoma in the young. Cancer 1987, 59:
1362-1365
32. Wang LS, Wu CW, Hsieh MJ, Fahn HJ, Huang MH, Chien KY. Lymph node metastasis in patients with
adenocarcinoma of gastric cardia. Cancer 1993, 71: 1948-1953
33. Dupont JB Jr, Lee JR, Burton GR, Cohn I Jr. Adenocarcinoma of the stomach. Rewieved of 1497 cases. Cancer
1978, 41: 941-947
34. Pagnini CA, Rugge M. Advanced gastric cancer and prognosis. Virchows Arch 1985, 406: 213-221
35. Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, Yakeishi Y, Matsukuma A. Pathology and
prognosis of gastric carcinoma . Findings in 10000 patients who underwent primary gastrectomy. Cancer 1992, 70:
1030-1037
36. Adachi Y, Yasuda K, Inomata M, Sato K, Shiarishi N, Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma:
well versus poorly differantiated type. Cancer 2000, 89:1418-1424
37. Songun I, van de Velde CJ, Arends JW, Blok P, Grond AJ, Offerhaus GJ, Hermans J, van Krieken JH. Classification
of gastric carcinoma using the Goseki system provides prognostic information additional to TNM staging. Cancer 1999,
58: 2114-2118
38. Watanabe H, Enjoji M, İmai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. İts morphologic characteristics and
prognostic correlations. Cancer 1976, 38: 232-243
39. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis in gastric carcinoma. Int J.
Cancer 1992,50: 859-862.
40. Allgayer H, Heiss MM, Schildberg FW. Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg, 1997, 84: 1651-1664.
41. Nitti D,Marchet A, Mammano E, Ambrosini A, Belluco C,Mencarelli R, Maino M,Marconato G, Farinati F,Lise
M.Extended lymphadenectomy in patients with early gastric cancer .Eur J Surg Oncol 2005 Jul 25.
42. Jansen EP,Boot H, Verheij M, van de Velde CJ.Optimal locoregional treatment in gastric cancer.J Clin Oncol 2005
Jul 10;23(20):4509-17(Review).
43. Soetikno R, Kaltenbach T, Yeh R, Gotoda T.Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper
gastrointestinal tract.J Clin Oncol 2005 Jul 10;23(20):4490-8(review).
44. Kim MC,Kim KH, Kim HH, Jung GJ.Comparison of laporoscopy-assisted by conventional open distal gastrectomy
and extraperigastric lymph node dissection in early gastric cancer.J Sung Oncol 2005 Jul 1;91(1):90-4(review).
45. Chong G, Cunningham D.Gastrointestinal cancer: recent developments in midikal oncology.Eur J Surg Oncol 2005
Jun ;31(5):453-60.Epub 2005 Apr13(review)
46. McMasters KM.Whats new in surgical oncology.J Am coll Surg 2005 Jun ,200(6):937-45(review)
76
47. Mcdonald JS.Role of post-operative chemoradiation in resected cancer.J Surg Oncol 2005Jun 1;90(3):16670(review).
48. Hartgrink HH, van de Velde CJ.Status of lymph node dissection :locoregional control is the only way to survive
gastric cancer.J Surg Oncol 2005 Jun 1;90(3):153-65(review)
49. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.
50. Scott M. Grundy, MD, PhD, Chair; James I. Cleeman, MD, Co-Chair; Stephen R.Daniels, MD, PhD; Karen A.
Donato, MS, RD; Robert H. Eckel, MD; Barry A.Franklin, PhD; David J. Gordon, MD, PhD, MPH; Ronald M. Krauss,
MD; Peter J.Savage, MD; Sidney C. Smith, Jr, MD; John A. Spertus, MD; Fernando Costa, MD.Diagnosis and
Management of the Metabolic Syndrome. Circulation. 2005;112:2735-2752.
51. Groop LC, Saloranta C, Shank M, et al. The role of free fatty acid metabolism in thepathogenesis of insulin
resistance in obesity and non insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endokrinol Metab 1991;72:96-107.
52. Oğuz A.: Diabetes mellitus ve ateroskleroz. Ed. Yenigün M., Her yönüyle diabetesmellitus. 2. Basım, Nobel tıp
kitapevi, İstanbul, 2001, s.697-711
53. Altuntaş Y.: İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed. Yenigün M., Her yönüylediabetes mellitus. 2. Basım, Nobel tıp
kitapevi, İstanbul, 2001, s.839-852.
54. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolicsyndrome. Am J Cardiol 1998;81:1825.
55. Altuntaş Y.: İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp metabolik sendrom özelsayısı. İstanbul, Mayıs
2005:12-18
56. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC:Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function from fastingplasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia
28:412–419, 1985
57. Tara M. Wallace, MD, Jonathan C. Levy, MD and David R. Matthews, MD: Use and Abuse of HOMA Modeling.
Diabetes Care 27:1487-1495, 2004
58. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:412-420(derleme)
59. Fukuhara A, Matsuda M, Nıshızawa M, Segawa K, Tanaka M, Kıshımoto K, Matsukı Y,Murakamı M, Ichısaka T,
Murakamı H, Watanabe E, Takagı T, et al: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.
Science 307: 426-430, 2005.
60. Bray Ga: The underlying basis for obesity: relationship to cancer. J Nutr 132 (11 Supl): 3451S-3455S, 2002.
61. Garofalo C, Surmacz E: Leptin and cancer. J Cell Physiol 207: 12-22, 2005.
62. Scherer Pe, Wıllıams S, Foglıano M, Baldını G, Lodısh Hf: A novel serum protein similar to C1q,produced
exclusively in adipocytes. J Biol Chem 270: 26746-26749, 1995.
77
63. Hu E, Lıang P, Spıegelman B M: AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem271:
10697-10703, 1996.
64. Maeda K, Okubo K, Shımomura I, et al: cDNA cloning andexpression of a novel adipose specific collagen-like
factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1).Biochem Biophys Res Commun 221: 286-289, 1996.
65. Nakano Y, Tobe T, Choı-Mıura Nh, et al: Isolation and characterization of GBP28, a novelgelatin-binding protein
purified from human plasma. J Biochem (Tokyo) 120: 803-812, 1996.
66. Vıengchareun S, Zennaro Mc, Pascual-Le Tallec L, Lombes M: Brown adipocytes are novel sites ofexpression and
regulation of adiponectin and resistin. FEBS Lett 532: 345-350, 2002.
67. Yamauchı T, Kamon J, Ito Y, et al: Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic
effects.Nature 423: 762-769, 2003.
68. Beltowskı J: Adiponectin and resistin – new hormones of white adipose tissue. Med Sci Monit 9: RA55-RA61,2003.
69. Palomer X, Perez A, Blanco-Vaca F: Adiponectin: a new link between obesity, insulin resistance andcardiovascular
disease. Med Clin (Barc) 124: 388-395, 2005.
70. Mantzoros C, Petrıdou E, Dessyprıs N, et al:Adiponectin and breast cancer risk. J Clin Endocrinol Metab 89: 11021107, 2004.
71. Mıyoshı Y, Funahashı T, Kıhara S, Taguchı T, Tamakı Y, Matsuzawa Y, Noguchı S: Associationof serum
adiponectin levels with breast cancer risk. Clin Cancer Res 9: 5699-5704, 2003.
72. Ishıkawa M, Kıtayama J, Kazama S, Hıramatsu T, Hatano K, Nagawa H: Plasma adiponectin andgastric cancer.
Clin Cancer Res 11: 466-472, 2005.
73. Ahima RS, Flier JS 2000 Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 11:327–332
74. Boden G, Shulman GI 2002 Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes:defining their role in the development of
insulin resistance and _-cell dysfunction.Eur J Clin Invest 32(Suppl 3):14–23
75. Statnick MA, Beavers LS, Conner LJ, Corominola H, Johnson D, HammondCD, Rafaeloff-Phail R, Seng T, Suter
TM, Sluka JP, Ravussin E, Gadski RA,Caro JF 2000 Decreased expression of apM1 in omental and subcutaneous
adipose tissue of humans with type 2 diabetes. Int J Exp Diabetes Res 1:81–88
76. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL,Tai TY, Chuang LM 2001 Weight
reduction increases plasma levels of anadipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab
86:3815–3819
77. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I, Nakamura T, Miyaoka K,
Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa
Y 1999 Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun
257:79–83
78
78. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA 2001 Hypoadiponectinemia in
obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol
Metab86:1930–1935
79. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S 2002 Decreased plasma adiponectin concentrations in women with
dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 87:2764–2769
80. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N, Maeda
K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S,
Hanafusa T, Matsuzawa Y 2000 Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2
diabetic patients. ArteriosclerThromb Vasc Biol 20:1595–1599
81. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, Matsuzawa Y, Tanaka S, TataranniPA, Knowler WC, Krakoff J 2002
Adiponectin and development of type 2diabetes in the Pima Indian population. Lancet 360:57–58
82. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, Bergmann MM, Ristow M, Boeing H, Pfeiffer AF 2003 Adiponectin and
protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 361:226–228
83. Vozarova B, Stefan N, Lindsay RS, Krakoff J, Knowler WC, Funahashi T, Matsuzawa Y, Stumvoll M, Weyer C,
Tataranni PA 2002 Low plasma adiponectin concentrations do not predict weight gain in humans. Diabetes 51: 2964–
2967
84. Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, et al. PPARg ligands increase expression and plasma concentrations of
adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001;50:2094– 9.
85. Mueller A, O’Rourke J, Chu P, et al. Protective immunity againstHelicobacter is characterized by a unique
transcriptional signature. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:12289– 94.
86. Azuma T. Helicobacter pylori CagA protein variation associated with gastric cancer in Asia. J Gastroenterol
2004;39:97–103.
87. Ladeira MS, Rodrigues MA, Salvadori DM, Queiroz DM,Freire-Maia DV. DNA damage in patients infected by
Helicobacter pylori. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:631–7.
88. Ye W, Held M, Lagergren J, et al. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and
squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst 2004;96:388–96.
89. Augustin LS, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Glycemic index, glycemic load and risk of gastric cancer. Ann
Oncol 2004;15:581–4.
90. Bjork J, Nilsson J, Hultcrantz R, Johansson C. Growth-regulatory effects of sensory neuropeptides, epidermal
growth factor, insulin, and somatostatin on the non-transformed intestinal epithelial cell line IEC-6 and the colon cancer
cell line HT 29. Scand J Gastroenterol 1993; 28:879– 84.
91. Tran TT, Medline A, Bruce WR. Insulin promotion of colon tumorsin rats. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1996;5:1013– 5.
92. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr
2001;131:3109– 20S.
79
93. Yi HK, Hwang PH, Yang DH, Kang CW, Lee DY. Expression of the insulin-like growth factors (IGFs) and the IGFbinding proteins (IGFBPs) in human gastric cancer cells. Eur J Cancer 2001;37:2257– 63.
94. Lee DY, Yi HK, Hwang PH, Oh Y. Enhanced expression of insulinlike growth factor binding protein-3 sensitizes
the growth inhibitory effect of anticancer drugs in gastric cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 2002;294:480– 6.
95. Franciosi CM, Piacentini MG, Conti M, et al. IGF-1 and IGF-1BP3 in gastric adenocarcinoma. Preliminary study.
Hepatogastroenterology 2003;50:297–300.
96. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a
prospective study. Science 1998;279:563–6.
97. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 as predictors of
advanced-stage prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1099– 106.
98. Shi R, Berkel HJ, Yu H. Insulin-like growth factor-I and prostate cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2001;85:9916.
99. Yu H, Jin F, Shu XO, et al. Insulin-like growth factors and breast cancer risk in Chinese women. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2002; 11:705– 12.
100. Hankinson SE, Willett WC, Colditz G, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of
breast cancer. Lancet 1998;351:1393 –6.
101. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of
insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999; 91:620– 5. Clinical Cancer
Research 471
102. Lin Y, Tamakoshi A, Kikuchi S, et al. Serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding
protein-3, and the risk of pancreatic cancer death. Int J Cancer 2004;110:584–8.
103. Yu H, Spitz MR, Mistry J, Gu J, Hong WK, Wu X. Plasma levels of insulin-like growth factor-I and lung cancer
risk: a case-control analysis. J Natl Cancer Inst 1999;91:151–6.
104. Brakenhielm E, Veitonmaki N, Cao R, et al. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve
caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101: 2476–81.
105. Yonsei Tıp Dergisi Volüm 46, No 4, Sayfa 449-455, 2005
80
81