tcsağlık bakanlığı bakırköy dr.sadi konuk eğitim ve araştırma
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ UZM.DR.SAMİ HATİPOĞLU ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİK ŞEFİ VE AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRÜ T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ POLİKLİNİĞİ'NE 2007 YILINDA BAŞVURAN HASTALARDA BOZULMUŞ AÇLIK GLİKOZU VE HİPERLİPİDEMİ BİRLİKTELİĞİNİN RETROSPEKTİF İNCELENMESİ DR.ÖZLEM POLAT AİLE HEKİMLİĞİ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL -2008 1 ÖNSÖZ Hastanemiz Başhekimi Sn. Uz. Dr. Zafer Çukurova’ya eğitimim süresince emeği geçen, bana yol gösteren değerli hocalarım Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şefi ve Aile Hekimliği Koordinatörü Sn. Uz. Dr. Sami Hatipoğlu’na, Genel Cerrahi Klinik Şefi Sn. Prof. Dr. Erşan Aygün’e, Dahiliye Klinik Şefi Sn. Doç. Dr.Abdulbaki Kumbasar’a ve eski Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Mesut Başak’a ve tez danışmanım olan Sn. Doç. Dr.Özlem Harmankaya’ya, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şef vekili Sn. Op. Dr.Levent Yaşar’a, T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 7. Psikiyatri Kliniği Şefi Sn. Doç. Dr. M.Cem İlnem’e teşekkür ve saygılarımı sunarım. İyi ve kötü günleri ,zorlu pek çok nöbeti birlikte geçirdiğim dostlarıma, sevgili asistan arkadaşlarıma, adını burada sayamadığım pek çok uzman doktora, hemşire ve hastane personeline teşekkür ederim. Bugünlere gelmemi sağlayan anneme ve babama, her zaman yanımda olan ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili eşime sonsuz teşekkürler. Dr.Özlem SEVGİLİOĞLU POLAT 2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ………………………………………..…………I İÇİNDEKİLER……………………………..…………..II KISALTMALAR.…………………………..………….III GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………..…..1 GENEL BİLGİLER…………………………..……...…3 MATERYAL VE METOD………………….…………27 BULGULAR……………………………………………28 TARTIŞMA…………………………………………….40 SONUÇ VE ÖZET..……………………………………46 KAYNAKLAR……………………………………………….47 3 KISALTMALAR DM: Diabetes Mellitus ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation IFG: Impaired Fasting Glucose IGT: Impaired Glucose Tolerance OGTT: Oral Glucose Tolerance Test WHO: World Health Organization BMI: Body Mass Index NIDDM: Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus GDM: Gestasyonel Diabetes Mellitus MODY: Maturity onset diabetes of the young KKH: Koroner Kalp Hastalığı NCEP: National Cholesterol Education Program ATP III: Adult Treatment Panel III TEKHARF: Türkiye’de Erişkin Kalp Hastalığı Risk Faktörleri TURDEP: Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Araştırması UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study LpL: Lipoprotein Lipase LDL: Low Density Lipoprotein (Düşük yoğunluklu lipoprotein) VLDL: Very Low Density Lipoprotein (Çok düşük yoğunluklu lipoprotein) HDL: High Density Lipoprotein (Yüksek yoğunluklu lipoprotein) 4 GİRİŞ VE AMAÇ Sanayileşme ve ‘fastfood’ zincirlerinde kontrol edilemeyen büyümeye bağlı olarak bulaşıcı olmayan hastalıklardan ibaret yeni bir sağlık felaketi toplumları etkilemiştir. Bulaşıcı olmayan hastalıkların başında gelen kanser, kalp hastalığı, hipertansiyon, tip 2 diabetes mellitus (DM) ve bunların ortaya çıkardığı morbidite ve mortalite halen büyük sorun teşkil etmektedir (1). Diabetes mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Diabetes mellitus endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluk, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis ile seyreden bir sendromdur (2). Bugün dünyada prevelansı en yüksek hastalıklardan olan, en ağır komplikasyonlarla seyreden ve pandemi halini alan diabetes mellitus, erken tanı konulması gereken hastalıkların başında gelir. 2000 yıllarında dünyada 100 milyon civarında olan hasta sayısının 2010 yılında 220 milyon, 2025 yılında ise 300 milyona ulaşacağı düşünülmektedir (4,5). Tip 2 diabetes mellitus tüm diabet vakalarının %80-90'ının oluşturur (3). Ülkemizdeki diyabet prevelansı %7.2 (yeni %2.3, bilinen %4.9) olarak bulunmuştur (4 ). Özellikle yetişkinlerde görülen tip 2 diyabetin, insülin salgısındaki yetersizlik yanında, periferik dokuların yetersiz insülin cevabına bağlı geliştiği ve bu nedenle asıl patolojinin insülin direnci olduğu kabul edilmiştir. Hatta tip 2 diyabetin preklinik dönemlerinde, henüz plazma glukoz seviyeleri normal sınırlarda iken dahi insülin seviyelerinin yüksek seyrettiği ispatlanmıştır. İnsülin direnci veya Tip 2 diyabetli hastalarda lipid ve lipoprotein metabolizması bozuklukları kardiyovasküler riski artırmaktadır. İnsülin dirençli bireylerde lipid bozukluklarının en önemli özelliği yüksek trigliserid düzeyleri ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleridir. DM prevalansının artışı kardiyovasküler hastalıklar, son dönem böbrek hastalığı, görme bozuklukları, ekstremite amputasyonları ve mortalitede önemli ölçüde artışlara yol açacaktır. Çok sayıda insana sağlık hizmeti sunmanın maliyeti birçok ülkenin sağlık bütçesini iflas etme noktasına getirecektir. Diyabet gelişimini geciktirmek veya önlemek için birtakım stratejiler oluşturmak şarttır; diyabet ve insülin direnci komplikasyonlarını ve şiddetini azaltacak tedavileri geliştirmek ve bunları gerçekleştirmek de aynı ölçüde önemlidir (5). Hastalığın ve özellikle komplikasyonlarının yüksek tedavi ve takip giderleri nedeniyle, diyabet ülkelerin sağlık harcamalarından büyük bir pay almaktadır (4). Ülkemizde de diğer bazı devletlerde olduğu gibi diyabet 5 teşhisinde gecikilmekte, sahış hastalığından habersiz dolaşmakta ve diyabet konusundaki bilgisizliği nedeni ile komplikasyonlara erken yakalanmaktadır.Modern zamanın sağlık sorunu Tip 2 DM, bugün birçok ülkede ölüme neden olan ilk beş hastalık içerisinde yer almaktadır (1). Çalışmamız diyabetin erken safhası olan bozulmuş açlık glikozu ile hiperlipidemi birlikteliğini araştırmak üzere planlanmıştır.Koruyucu hekimliğin kuralları gereği Tip 2 DM' un ve beraberindeki komplikasyonların gelişiminin önlenmesi için gerekli yaklaşımların yapılmasının önemini bir kez daha vurgulamaya çalıştık. GENEL BİLGİLER 6 DİABETİN TANIMI VE TARİHÇESİ Diabetes eski Yunanca’da “sifon” anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca’da “bal” anlamına gelen “mel” kelimesinden geliştirilmiştir (6). Diabetes Mellitus (DM) insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli eksikliği sonucu karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemi ile karekterize etiyolojisinde birden fazla faktörün rol oynadığı metabolik bir hastalıktır. Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda izah edilemeyen kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön planda olabilir (7, 8, 9, 10). Diabetes mellitus poliüri, polifaji, polidipsi gibi kardinal belirtileri, zayıflama, çevre organlarda trofik bozukluklar ve enfeksiyonlar ile bir araya getiren bir hastalık olduğundan eski hekimlerin de gözünden kaçmamıştır. Mısır uygarlığında, M.Ö. 1500 yılına ait Ebers papirüsünde diabetten söz edilmektedir. Eski Hint Uygarlığında, “Charak samhira” adlı tıp kitabında, M.Ö. 600 yılında diabetin yeri üriner hastalıklar arasındadır. M.Ö. 400 yılında eski Hint hekimleri, bu hastaların idrarlarına karınca ve sineklerin üşüştüğünü görerek idrarın tatlı olduğundan şüphelenmişler ve bu hastalığa tatlı idrar anlamına gelen “madhumeh” adını vermişlerdir. M.Ö. 150 yıl önce, Kapadokya’da Areteus, ilk defa “diabetes” adını kullanmıştır (11,12). M.S. 9. y.y.’da İslam hekimi Razi ve 10-11. y.y. İslam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. y.y.’da William Cullen “Diabetes” kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen “Mellitus” u ekledi. 1815’de Chevreul idrardaki bu şekerin “glikoz” olduğunu açıkladı. 19. y.y.’da Claude-Bernard glikozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. 1869’da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. y.y.’ın son kısmında Kussmaul komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve “asidoz” terimini yerleştirmiştir. 1889’da Oskar Minkowski deneyleri ile Diabetes Mellitus’da sorumlu organın pankreas olduğunu kanıtladı. 1921 yılında Banting ve Best insülini keşfettiler. 1936’da Kimmelstiel ve Wilson’un “interkapiller glomerulosklerozu” tarif etmeleriyle albüminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren “Diabetik nefropati” tablosu tanınmış oldu. 1955’de diyabet tedavisinde oral antidiyabetik ilaçlar kullanıma girdi (tolbutamid). 1973’te Danimarka’da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tiplerini geliştirdiler. Günümüzde “Recombinant DNA” teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (8,12, 13). 7 Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization-WHO) bozulmuş glikoz toleransı ve Diabetes Mellitus tanı kriterlerini 1980 yılında tanımlamıştır. American Diyabet Cemiyeti (American Diabetes Association-ADA) 1997’de bu kriterleri yeniden gözden geçirmiş ve yeni diabetes mellitus tanı kriterlerini yayınlamıştır (13). EPİDEMİYOLOJİ Günümüzde bütün dünya bir Tip 2 DM pandemisi ile karşı karşıyadır. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sık görülmektedir. Modern çağda genetik özelliklere çevresel ve kültürel faktörlerin de eklenmesi Tip 2 DM prevelansında artmaya neden olmuştur. 2000 yılında bütün dünyada 150 milyon diyabetli olduğu hesaplanmıştır. Bu, erişkin dünya nüfusunun yaklaşık % 3,8’ ine karşı gelir. Uluslar arası Diyabet Federasyonu (IDF) dünyadaki diyabetli popülasyonun 2025’ de 334 milyona ulaşacağını bildirmiştir (1,14). Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğundan gelişmiş ülkelerde bile diyabetiklilerin bilinmeyen diyabetlilere oran 2/1 dir. WHO‘nun yaptığı çalışmalar doğrultusunda 100 milyon civarındaki diyabetli sayısı önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde de 300 milyona ulaşması beklenmektedir (15,16). DM’nin sinsi seyirli hastalık olması nedeni ile prevelansının saptanması, kayıtlarının en iyi tutulan ülkelerde bile mümkün olmamaktadır. Ancak bölgesel ve ırksal farklılıklar vardır. En yüksek rakam USA’da Pima yerlilerinde % 15 saptanmıştır.Uluslararası Diyabet federasyonu (IDF) verilerine göre 2000 yılında 20-74 yaş grubundaki prevelans % 4.6 dır. Bu durum kuzey Amerikada %7.8, Türkiye’nin de bulunduğu Akdeniz ve orta doğu ülkelerinde % 7.7 bulunmuştur.2005 yılında dünya genelinde 300 milyon diyabetik olması öngörülmektedir. Ülkemizde 20 yaş üzeri erişkinlerde yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi araştırması (TURDEP) sonuçlarına göre 1998 yılında belirlenen diyabet prevalansı % 7,2’dir. (daha önceden tanı konulmamış olanlar % 2,3). Diyabet prevalansı kadınlarda % 8,0, erkeklerde % 6,2’dir (p<0,0001). Bu çalışmada diyabet tanımlaması oral glikoz tolerans testi 2. saat kan glukozuna göre yapılmıştır. Aynı çalışmada bozulmuş glikoz toleransı sıklığı % 6,7 bulunmuştur. TEKHARF çalışmasının yöneticilerinden olan Onat ve ark. 2004 bildirisinde Tip 2 diyabetin yılık insidensi (her yıl yeni eklenen olgular) : Binde 9,04 hesaplanmıştır (erişkin nüfus için).TEKHARF, Keleştimur ve TURDEP 8 Çalışmaları en az 10 yıldan beri, diyabet sıklığının Türkiye’de 2-3 katına çıktığını göstermektedir. TURDEP sonuçlarına göre hem diyabet hem de bozulmuş glukoz toleransı kırsal kesime göre şehirlerde daha yüksektir. Bozulmuş glukoz toleransı yaş ile birlikte artmaktadır. Türkiye nüfusunun genç olduğu düşünülürse diyabet sıklığının Avrupa’dan daha yüksek olabileceği akla gelmektedir (4,14,17). SINIFLANDIRMA Amerikan Diyabet Cemiyeti ADA 2004 yılında diyabetin tanı ve sınıflandırmasını güncellemiştir. ADA 2004 (18,21) 1. Tip I DM (beta hücre harabiyeti, genelde mutlak insülin eksikliği vardır.) A. Otoimmün B. İdiyopatik 2. Tip II DM 3. Gestasyonel Diabetes Mellitus 4. Diğer spesifik tipler: A. Beta hücre fonksiyonuda genetik defektler a) MODY 3 (Kromozom 12,HNF-1 a) b) MODY 2 (Kromozom 7, glukokinaz) c) MODY 1 (Kromozom 20,HNF-4 a) d) Mitokondrial DNA ve diğer tipler… B.İnsülin etkisindeki genetik defektler: Tip A insülin rezistansı, lepreçauinizm, Robson-Menden Hall Sendromu, lipodistrofik diyabet, diğerleri. C.Ekzokrin pankreas hastalıkları: Pankreatik travma/pankreotektomi, neoplazi, kistik fibroz, hemokromotozis, fibrokalkülöz pankreatit, diğerleri. D.Endokrinopatiler: Akromegali, Cushing sendromu, Glukogonoma, hipertiroidizm, somotostatinoma, aldesteronoma, diğerleri Feokromastoma, 9 E.İlaç ya da kimyasal maddeler: Vekor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksit, beta adrenejik agonistler, tiazidler, dilantin, alfa interferon, diğerleri. F. İnfeksiyonlar: Konjenital rubella, CMV, diğerleri G. İmmün kökenli nadir görülen diyabet formları: Stıff-men sendromu, anti insülin reseptör antikorları, diğerleri H. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar: Down Sendromu, Klinefelter sendromu, Turner Sendromu, Wolfam Sendromu, Friedrich ataksisi, Huntington Koresi, Lourance Moon Dıeadl sendromu, Myostonik distrofi , Prader Willi sendromu, diğerleri. DİYABETİN TANI KRİTERLERİ Amerikan Diyabet Birliği’ne (ADA) göre DM’un en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl’nin üzerinde olması ve polidipsi, poliüri, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir. Diabetes Mellitus’un Tanı Kriterleri (ADA 2004) Tablo-1 Normal Açlık plazma glukozu Postprandial 2.saat plazma glukozu <100 mg/dl <140 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu (IFG) 100-125 mg/dl Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) Diabetes Mellitus 140-199 mg/dl ≥200 mg/dl ≥126 mg/dl DM semptomları ile beraber herhangi bir zamanda alınan kan şekeri değeri ≥200 mg/dl olması 10 IGT: Diyabetin tüm formlarının doğal gidişatı boyunca hastalık, OGTT’den 2 saat sonraki plazma glukozunun ≥ 140 ve < 200 mg/dl olarak tanımlandığı, bozulmuş glikoz toleransı (IGT) evresinden geçer. IFG: Bozulmuş açlık glukozunun (IFG) açlık glukoz düzeyleri temelinde bir kategori olup açlık plazma glikozunun ≥ 100 mg/dl ve <126 mg/dl olması olarak tanımlanır. 1960-70’ li yıllarda çok hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyorlardı. Fakat daha sonra bozulmuş glukoz toleransının ve yeni olarak da bozulmuş açlık glukozunun tanımlanması sonucu bunların normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir (19). IFG ve IGT’ nin fizyopatolojileri heterojen bozukluklar grubu olmasıdır. Hiperglisemi, insülinin işlevinde veya salınımında bir azalmaya bağlıdır. Glikoz intoleransı ve diyabet metabolik sendromun parçası olduklarından, hiperinsülinemi, insülin direnci, obezite, hipertansiyon ve dislipidemi ile yakından ilişkilidirler.Başlangıcında insülin rezistansı ve kompansatuar hiperinsülinemi vardır. Diyabete ilerleme genetik, çevresel ve kazanılmış faktörlerle olur (5).Bu hastalarda diyabetin mikrovasküler komplikasyonları hiperglisemileri diyabet ilerleyene kadar gelişmez. Yaşla, yüksek kan basıncı ile, kalp hızının artması ile, plazma trigliserid seviyesinin yükselmesi ile oral glukoz testindeki değişiklikler artmaktadır ve makrovasküler hastalık açısından artmış olan riske sahiptirler. Amerikan Diyabet Birliği (ADA)’nin Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG) sınıflaması tanısı koyulmamış diyabet ve IGT’si olan hastaların erken dönemde ortaya çıkarılması ve sonrasında da tedavisine imkan tanımaktadır. IFG’si olan hastaların diyabet ile ilişkili kardiyovasküler risk faktörleri için daha ileri biçimde incelenmesi ve yakın bir biçimde takip edilmesi gereklidir (22).IGT sık görülür (A.B.D. toplumunun yaklaşık % 5 ile % 7’si); ve tip 2 diyabet için bir haberci olarak düşünülür.Bu bireylerin yaklaşık % 25’ inde tip 2 diyabet gelişir.Bozulmuş açlık glukozu ise % 6.9-9.7 (13.4 milyon Amerikalı) oranında görülmektedir. Yeni ADA kriterlerine göre bu rakamlar daha yüksek olacaktır. Yaklaşık 41 milyon Amerikalı IFG ve IGT’li olarak hesaplanmaktadır.Bu ilerleyiş etnik köken, obezitenin derecesi, vücut yağlarının dağılımı, sedanter yaşam tarzı, yaşlanma ve eşlik eden tıbbi durumlardan etkilenebilir (22).IGT, hastada diyabetin makrovasküler komplikasyon riskini arttır (23).IGT’si olan bireyler sıklıkla tanı anında mevcut olan makrovasküler hastalıklara (koroner arter, periferal vasküler, serebrovasküler) daha hassastırlar. Farmakolojik tedaviler ve kilo verilmesi, diyetin iyileştirilmesi ve yaşam tarzı ayarlamaları (vücut ağırlığını % 5-10 arasında azaltmak için yapılan diyet modifikasyonları ve haftanın çoğu günlerinde en az 30 dakika orta şiddette fiziksel aktivite ) ile 11 fiziksel aktivitenin artışı gibi farmakolojik olmayan müdahalelerin IGT’den tip 2 diyabete ilerleyişi önlediği gösterilmiştir (22).Diyabet ortaya çıkmadan önce müdahalede bulunmanın ve hastalık ortaya çıktıktan sonra da agresif tedaviye başlanmasının potansiyel yararları çok fazladır. IGT’si olan hastaların ortaya çıkarılması ve tedavisi makrovasküler hastalıkların ve tip 2 diyabetin insidansını azaltıcaktır. Tip 2 diyabete erken müdahale makrovasküler hastalık insidansını kesinlikle azaltır ve hastalığın kendisinin ilerleyişini de yavaşlatacaktır (22). Açlık plazma glikoz düzeyi 100 mg/dl üzerinde olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla OGTT yapılarak bozulmuş glikoz toleransı veya diyabet aranmalıdır. Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterini sağlıyorsa OGTT’ye gerek yoktur. Eğer hastada semptomlar yok veya hafif var ise ve glisemi tanı sınırlarını zorluyor ise OGTT gerekebilir. Ayrıca bozulmuş glikoz tolerans tanısı için de OGTT’ne gerek vardır. Tip 1 diyabet tanısı için OGTT’ye gerek yoktur. OGTT: Kişi testten önce 3 gün 300 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınır. 3.gün akşamdan sonra 12 saatlik bir açlığı takiben 0.dakikada kan alınır. 75 gr glikoz 300 ml suda eritilerek 5 dakikada hastaya içirilir. 2 saat süre ile 30 dakikada bir kan alınarak bu kanlardaki glikoz değeri saptanır. OGTT ENDİKASYONLARI (18,20) 1- Tarama testlerinde açlık kan glukoz değerinin 100’ ün üzerinde bulunması 2- DM ve gestasyonel glukoz toleransının araştırılması 3- Obezite (BMI >30) ve ailesinde diyabet öyküsü bulunan bireyler 4- Ailesinde MODY tipi diyabet bulunan bireyler 5- Anamnezde ölü doğum, neonatal ölüm, spontan abortus bulunan ve iri bebek (doğum tartısı >4 kg.) doğuran kadınlarda 6- Açıklanamayan nöröpati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı bulunan ve özellikle bu patolojiler 50 yaşın altında rastlanması halinde 7- Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanım veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda, olay geçtikten sonra 8- Sendrom X düşünülen vakalarda 9-Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmalar olan kişiler 12 Tablo-2 : OGTT hazırlığı (24): 1. Testten en az üç gün evvel hasta günde en az 200 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınmalıdır. 2. Hastanın ağır stres, akut serebral ve kardiyak olaylar, uzun süreli inaktivite (sedanter yaşam) infeksiyon gibi OGTT’yi etkileyebilecek bir sorununun olmamasına dikkat edilmelidir. Akut hastalıkların geçmesi beklenmelidir. 3. Hipopotasemi, gastrointestinal motilite ve emilim bozuklukları, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliği, Addison hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi, akromegali, feokromasitoma gibi hastalıkların aktif döneminde OGTT yapılmamalıdır. 4. Oral kontraseptifler, diüretikler, kortikosteroidler, difenilhidantoin, tiroksin, nikotinik asit, psikotrop ajanlar ve beta bloker gibi ilaçların kullanımında testten en az bir hafta önce, yüksek doz östrojen içeren oral kontraseptif kullanımında ise en azından bir siklus önce ilaç kesilmelidir. Tablo 3 : OGTT yapılması (24) : 1. Hasta 10-16 saatlik açlık sonrası sakin bir odaya alınır. O. dakikada ilk kan örnekleri alınır. 2. 5 dakika içinde 300 ml suda eritilmiş 75 gr glikoz hastaya içirilir. 3. Dünya Saglık Örgütü’ne göre glukoz verildikten yalnızca 2 saat sonra kan örneği alınması yeterli olmakla birlikte; NDDG (Amerikan Ulusal Diabet Veri Toplama Grubu)’nin önerdigi sekilde 2 saat süreyle 30 dakikada bir (30., 60., 90.,120. dk) kan örneği alınmasında fayda vardır. Reaktif hipoglisemi düşünülen vakalarda test süresi 5 saat kadar uzatılmalıdır. 4. Test süresince sigara içmek, fazla dolaşmak ve su dışında yiyecek almak sakıncalı ve yasaktır. Tablo 4 : WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu (4,24,25): Açlık Normal glukoz toleransı < 110 mg/dl Bozulmuş glikoz toleransı(IGT) <140 mg/dl Diabetes mellitus ≥ 140 mg/dl 120 dk <140 mg/dl <140-199 mg/dl ≥ 200 mg/dl 13 Tablo 5: National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine göre OGTT yorumu: Normal glukoz toleransı Açlık 30. ,60. ,90. dk en az bir değer 120.dk Bozulmuş glikoz toleransı(IGT) Diabetes mellitus ≤ 115 140 ≥ 140 < 200 ≥ 200 ≥ 200 < 140 140-200 ≥ 200 TİP 2 DİABETES MELLİTUS Toplumda en sık görülen diyabet tipidir. Daha önceleri insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olarak isimlendirilen (NIDDM) Tip 2 DM ilerleyici bir hastalıktır ve değişken oranlarda insülin direnci, ilerleyici B(beta) hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir (26). Tip 2 diyabet en sık görülen diyabet tipidir ve batı ülkelerinde hastalığın % 90-95’ ini oluşturmaktadır. Tip 2 diyabetin insidansı tüm dünyada epidemi oranlarında artmaktadır. Tip 2 diyabet polidipsi, poliüri, polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ile ortaya çıkarsa da çoğu kez uzun sürebilen asemptomatik dönemi mevcuttur. Herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar (22).Polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade retinopati, nefropati, nöropati ve aterosklerotik kalp hastalığı gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalar hastayı hekime ilk kez getirebilir ve çoğunlukla ilk tanı konulduğunda kronik komplikasyonları vardır. (22).Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80’inde obezite hikayesi olsada özellikle yaşlılarda tip 2 diabet obez olmayanlarda da görülebilir.Hiperglisemiye rağmen kan ve idrarda keton cisimleri azdır veya yoktur.İnsülin tedavisi çoğu kez gerekli değildir. Ketoasidoz spontan olarak oluşmaz.Ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz gelişebilir.Bu hastalarda daha sık görülebilen koma, yeterli sıvı alınmamasına bağlı gelişen hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır (22). Tip 2 diyabetin kesin etyolojisi bilinmemektedir. Heterojen bir hastalık olduğu düşünülmektedir ve çoğu bireyde genetik ve çevre rol oynamaktadır. 14 Tip 2 diyabetliler için güçlü bir genetik temel mevcuttur. Tip 2 diyabeti olan hastaların yaklaşık % 90’ında bu hastalıkla ilgili aile hikayesi pozitiftir. Tek yumurta ikizleri ile yapılan çalışmalar diyabet için % 60 ile % 90 oranında uygunluk ortaya koyulmuştur (22); fakat bireyin diyabete eğilimini sağlayan genler kesin olarak tespit edilmemiştir. Tip 1 diyabetten farklı olarak dolaşan adacık hücre antikoru bulunmamaktadır. Tip 2 diyabet insidansı yaşla ve obezite ile birlikte artar çünkü insanlar yaşlandıkça kilo almaya ve santral obezite geliştirmeye eğilimli olurlar (22). Çoğu hastada hafif kilo kaybetmenin bile plazma glukoz düzeyinde normale doğru değişimi getirdiği gözlenmiştir. Sedanter yaşam şekli de Tip 2 diyabete artmış eğilim ile ilişkilidir. İnsülin direnci sendromu, hiperinsülinemi, bozulmuş glikoz toleransı (IGT), ve geçmişte GDM’ u olmak da Tip 2 diyabet gelişimi için güçlü risk faktörleridir. TİP 2 DİYABETİN PATOGENEZİ Diyabetik hipergliseminin patogenezinde üç önemli faktörün rol oynadığı bilinmektedir (16,27,28) : a) Periferik dokularda insülin direnci b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karaciğerde glikoz üretiminin artması Hem insülin direnci hem de bozulmuş insülin sekresyonu Tip 2 diyabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktörler olup bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık değildir. Aile öyküsü hemen hepsinde olmasına karşın hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır. Yine de Tip 2 diyabetin çoğu formları genetik yüklülük ile ilişkilidir. Tip 2 diyabet yaygın olarak obezite ile çok yakın ilişkilidir. Obezite insülin direncini artırarak hiperglisemiyi ağırlaştırmasına rağmen obezite olmadan da Tip 2 diyabet gelişir. Bu yüzden obez ve non obez Tip 2 DM ayrımı etiyolojik bir farklılık oluşturur. Buna göre obez Tip 2 DM’da insülin direnci daha önemli iken (29), non-obez Tip 2 DM’da insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer (30). Hiperglisemi ve onun sonunda ortaya çıkan bozukluklar diyabet oluşumunda karbonhidrat metabolizmasının büyük rolünü gösterir. Diğer yandan diyabetik tablolarda, kan yağlarının ve proteinlerin katabolik gelişimi ve yağların yıkımından oluşan keton cisimlerin hızla metabolize edilememesi ile ketoasidoz oluşumu, protein ve yağ metabolizmasının da etkilendiğini gösterir. 15 Tip 2 DM gelişimi dört dönemde incelenebilir: a) Preklinik diyabet dönemi (Normoglisemik-Hiperinsülinemik dönem) b) Glikoz intoleransı dönemi (Toklukta Hiperglisemik-Hiperinsülinemik dönem) c) Erken klinik diyabet dönemi (Hiperglisemik-Hiperinsülinemik dönem) d) Klinik diyabet dönemi (Hiperglisemik-Hipoinsülinemik dönem) a. Preklinik Diyabet Dönemi Tip 2 DM’un henüz klinik belirti vermediği bu dönemde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Mevcut olan periferik insülin direnci normalden daha fazla insülin salgılamaya çalışarak açlık ve tokluk kan şekerlerini normal sınırlar içinde tutmaya çalışır. Ancak açlık ve tokluk insülin düzeyleri sürekli olarak yüksektir. Bu döneme; Tip 2 DM’luların birinci derece normoglisemik ancak insülin dirençli akrabalarında tanımlandığından "prediyabetik dönem" adı da verilmektedir. Pankreas adacık sistemi sağlıklı çalıştığı ve araya hızlandırıcı fakrörler girmediği sürece bu dönem 20-30 yıl kadar sürebilir; çünkü maksimal kapasitede salgılanan insülin sayesinde kan şekeri düzeyleri normoglisemik seviyelerde kalmaktadır (31,32). Beta hücre fonksiyonu hangi düzeyde olursa olsun bozulmuş glikoz toleransı ve Tip 2 DM gelişim süresini mevcut insülin düzeyi belirlemektedir.İnsülin direnci ne kadar şiddetli olursa diyabet gelişimi o ölçüde erken görülecektir. Bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransı olan bireylerin her yıl % 2-5’i Tip 2 DM dönemine geçmekte ve bu oran 10 yıl içinde % 30 civarına ulaşmaktadır (33,34,35). b. Glikoz intoleransı dönemi Yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücre bitkinliğine ve insülin salgısında azalmaya neden olur. Glikoz intoleransı başlar ve açlık glisemisi normal olduğu halde postprandial glisemi yükselir. Hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki insülin direncini aşabilecek insülin salınamamaktadır. Bu dönemde postprandial insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olmakla birlikte birinci döneme göre azalmıştır. c. Erken klinik diyabet dönemi İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar. Bu dönemde karaciğerde glikoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. 16 d. Klinik diyabet dönemi İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgı artışı ile kompanse edilemediği gibi glikoz toksisitesi nedeniyle beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır. Tip 2 DM’da insülin salgılanmasındaki defekt fonksiyonel olarak ciddi olmasına rağmen anatomik olarak orta derecede olup beta hücre kitlesinde % 30-40 azalma bulunur. Fakat şişman diyabetiklerde beta hücre kitlesi zayıflara göre % 20 daha fazla bulunmuştur. Tip 2 Diabetes Mellitus için Risk Faktörleri 1-Yaşlanma: Tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış göstermektedir. ilişki toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. 2- Cinsiyet: Gelişme sürecinde olan toplumlarda hastalık kadınlarda daha sık görüldüğü halde gelişmiş toplumların çoğunda cinsiyet farkı bildirilmemiştir. Buna karşılık iskandinav ülkelerinde erkeklerde prevalansı daha yüksektir. 3-Genetik faktörler: Monozigot ikizlerde Tip 2 diyabetin % 90’a varan çok yüksek oranda gözlenmesi hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürmektedir. 4-Genetik karışma: Amerika’da saf Nauruan ve Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının, bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 5- Ailevi kümelenme: Ailede 1. derecede akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 kat arttırır. Ailedeki diyabetli sayısı arttıkça risk de yükselir. 6- Genetik belirteçler: Baz etnik gruplarda Tip 2 diyabetin bazı HLA gruplar ile ilişkili olabileceği bildirilmiş; ayrıca bazı ailevi özel diyabet formlarında da spesifik gen mutasyonlar gösterilmiştir. 7- Obezite ve vücut yağ dağılımı: Obezite Tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmasının yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar, diyabet gelişme riskinin beden kitle indeksinden başka vücut yaş kitle artışı ile paralel olarak arttığın ortaya koymuştur. Hatta bazı çalışmalarda intraabdominal yağ kitlesi diyabetin beden kitle indeksinden daha güçlü bir belirleyicisi olduğu ileri 17 sürülmektedir. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. 8- Fiziksel inaktivite: Sedanter yaşam biçiminin Tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. 9- Diyet: Yağdan zengin, karbonhidrattan nisbeten fakir diyetle beslenen bireylerde Tip 2 diyabete yakalanma riskinin yüksek olduğu ileri sürülmektedir. 10- Cinsiyet hormonları: Sex hormonlarının bağlayıcı globulin düzey düşüklüğü kadınlarda erişkin tip diyabet gelişeceğinin habercisi olarak görülmektedir. Hiperandrojenizm, hiperinsülinemi ve insülin direncinin birlikte olduğu polikistik over sendromunda diyabet prevalansının yüksek olduğu bildirilmiştir. 11- Alkol ve sigara kullanımı : Alkol ve sigara kullanımı ile Tip 2 diyabet gelişmesi arasında pozitif ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Ancak beden kitle indeksi ve fizik aktivite derecesine göre düzeltildikten sonra bu çalışmalarda istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır (19). DİABETES MELLİTUS’UN KOMPLİKASYONLARI Diabetes mellitusun komplikasyonları aşağıda akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır. A) Akut (metabolik) komplikasyonlar: - Diyabetik ketoasidoz - Hiperosmolor non-ketotik koma - Laktik asidoz koması - Hipoglisemi koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar: 1) Makrovasküler komplikasyonlar: - Kardiyovasküler hastalıklar - Serebrovasküler hastalıklar - Periferik damar hastalığı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar: - Diyabetik nefropati - Diyabetik retinopati - Diyabetik nöropati 18 Diabetes mellituslu hastalarda doku ve organlarda biyokimyasal, morfolojik ve fonksiyonel bir takım değişiklikler meydana gelir. Akut dönemde oluşan metabolik komplikasyonlar yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal olabilir, fakat bugün için asıl sorun daha önce bahsedildiği gibi uzun sürede oluşan, küçük ve büyük damarların hastalığıdır, buna “kronik vasküler sendrom”da denir. Diyabetin kronik komplikasyonları tutulan sisteme göre Tablo 6’da sınıflandırılmıştır. Diyabetik mikroanjiopatik değişiklikler diyabetik metabolik bozukluklarla hızlanmış ateroskleroz ve arterioskleroz tablosudur demek yanlış değildir. Buna karşılık diabetik mikroanjiopatik değişimler genelde diabete has ve tespit edildiğinde diabet varlığını akla getiren patolojik damar bozukluklarıdır (36,37). Diabetik mikroanjiopatinin gelişimi hakkında ‘’Metabolik Hipotez’’ ve ‘’Genetik Hipotez’’ isimli iki önemli hipotez vardır (38). Tablo 6: Diyabetin mikroanjiopatik ve makroanjiopatik kronik komplikasyonları (39): Göz : 1. Diyabetik retinopati (vazoproliferatif ve makülopatik) 2.Vitreus kanaması 3. Rubeozis iritis 4. Glokom 5. Katarakt 6. Oküler kas felci Böbrek : 1. İnterkapiller glomeruloskleroz ( Kimmelstiel Wilson ) 2. Kronik böbrek yetersizliği 3. Renal papiller nekroz 4. Kronik pyelonefritis 5. Renovasküler hastalıklar ve hipertansiyon Periferik sinir ve MSS: 1.Somatik diyabetik nöropati 2. Otonom diyabetik nöropatisi 3. Diabetik inmeler Kardiyovasküler sistem: 1. İskemik kalp hastalıkları 2. Diyabetik kardiyomiyopati 3. Diyabetik periferik arter hastalığı 4. Diyabetik arterial organ beslenme bozukluğu 19 Deri ve bağ dokusu : 1. Necrobiosis lipoidica diabeticorum 2. Xantoma diabeticorum 3. Granuloma annulare 4. Fronkuloz 5. Mikotik infeksiyonlar Gebelik : 1. İri bebek gelişimi insidansında artış 2. Kongenital defekt (bebekte ) 3. Gebelikte miad gecikmesi 4. Neonatal hipoglisemi 5. Neonatal ölüm değerlerinde artış DİSLİPİDEMİ VE DİYABET Lipid ve lipoprotein metabolizması bozuklukları insülin direnci veya tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde kardiyovasküler riski arttırmaktadır. İnsüline dirençli bireylerde lipid bozukluklarının en önemli özelliği yüksek trigliserid düzeyleri ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL kolesterol) düzeyleridir. Diabetes Mellitus, özellikle tip 2 diyabet, temel olarak erken başlangıçlı ve şiddetli ateroskleroza sekonder olarak kardiyovasküler olaylar açısından belirgin risk artışı ile ilişkilidir. NCEP (National Cholesterol Education) ATP III’de (Adult Treatment Panel III), diyabetin oluşturduğu kardiyovasküler riskin boyutu nedeniyle bir risk faktörü olarak değil bir kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak tanımlanmıştır (40,41). Diyabet koroner arter hastalık riskini kadınlarda yedi erkeklerde iki ile üç kat arası artırır (42). Diyabetli hastalarda artmış kardiyovasküler riskin en önemli belirleyici özelliği insülin rezistansı ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal lipoprotein profili ile ilişkilidir Tip 2 diyabetin tüm kardiyovasküler ölümlerin dörtte üçünden sorumlu olduğu bilinmektedir (43). Bu risk artışının teşhis anında da mevcut olması ve diyabetin KKH (Koroner Kalp Hastalığı) riski üzerinde daha fazla bir rölatif ağırlığının olması muhtemeldir. KKH gelişen hastalarda beraberinde diyabetin de olması prognozu daha da kötüleştirmektedir (44). GUSTO-1 çalışmasında (Tıkanmış Koroner Arterler için Streptokinaz ve Plazminojen Doku Aktivatörünün Global Kullanımı),diyabet hem klinik hem de anjiografik değişkenlere göre düzeltilmiş analizlerde 30 günlük mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olmaya devam etmiştir (45). 20 TİP 2 DİYABETTE DİSLİPİDEMİ EPİDEMİYOLOJİSİ Dünya çapında diyabet prevelansında beklenen artış ve gelişmekte olan ülkelerde yaşam tarzının her geçen gün daha da batılılaşması göz önüne alındığında, kardiyovasküler hastalıkların (diyabeti olanlarda 2-5 kat daha fazla görülür),sağlık alanında ve sağlık hizmetinin sağlanmasındaki önemli etkileri, bugün olduğu gibi gelecekte de varolmaya devam edecektir (46,47). Her ne kadar ateroskleroz ve klinik vasküler hastalıkların gelişimini etkileyen birden fazla faktör varsa da, dislipideminin katkıda bulunan temel risk faktörü olması kuvvetle muhtemeldir (48). Tip 2 diyabeti olan hastalarda dislipidemi çok yaygındır; teşhis esnasında ve prediyabetik dönemde dahi var olan bir durumdur.Diyabette görülen dislipideminin temel özellikleri orta derecede bir hipertrigliseridemi (genellikle 1,5 ila 3 kat artmış) ve azalmış HDL kolesterol (genellikle % 10-20) dür. Genellikle toplam düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeyleri, aynı popülasyonda yer alan diyabeti olmayan kişilerden kantitatif olarak farklı değildir (49).Kolesterol ve KKH ilişkisinde asıl rol oynayan faktör LDL kolesteroldür ve diyabette de riskin önemli bir belirleyicisidir. İngiltere Prospektif Diyabet Çalışmasında (UK Prospective Diabetes StudyUKPDS), LDL kolesterol KKH’nın temel belirleyicisi olarak tespit edilmiştir (50).Düşük LDL konsantrasyonuna sahip populasyonlarda da LDL kolesterol önemli bir risk faktörüdür (51). Son yirmi yıldır trigliseridler ve KKH tartışma konusu olmuştur özellikle ilişkilerinin bağımsızlığı ile ilişkili olarak tartışmalar yürütülmüştür (48,52).Yine de, trigliseridler ve diğer lipid parametreleri arasındaki mevcut kompleks metabolik etkileşimleri –özellikle HDL ve düşük yoğunluklu LDL metabolizması- göz önüne alarak bazı araştırmacılar KKH riskini trigliserid, LDL ve HDL ile ilişkili olarak incelemişlerdir. Hem PROCAM popülasyonunda hem de Helsinki Kalp Çalışmasında (53,54), LDL/HDL kolesterol oranı >5 olan bireylerde KKH riski hipertrigliseridemi ile ilişkili bulunmuştur. Lipid bozukluklarının bu şekilde bir araya gelip kümelenmesine aterojenik lipid profili denmektedir. Faktör analizi ve temel bileşen analizi ‘hiperinsülinemi kümesinin’(BMI, trigliserid ve insülin için şiddetli pozitif yük ve HDL kolesterol için şiddetli negatif yük gösteren bir faktör) tip 2 diyabette KKH’ye bağlı ölümler açısından prediktif olduğunu göstermek üzere yakın geçmişte kullanılmıştır (55). Hipertrigliseridemi, tip 2 diyabette bazı önemli aterojenik mekanizmalarla ilişkilidir. Bazı trigliseridden zengin partiküller direkt olarak aterojeniktir ve artık partiküller olarak adlandırılırlar. Bu partiküller kolesterolden de zengindirler, apoprotein B ve C –III içerirler ve diyabette bir araya toplanarak birikirler (56). Bu partiküller nadir görülen tip III dislipidemide bir araya 21 gelerek biriken partiküllerdir (artık partikül hastalığı veya geniş beta hastalığı) erken ve yaygın ateroskleroz ile ilişkilidirler (57). Hipertrigliseridemi, aynı zamanda tromboz ve koagülasyon ile ilişkilidir. Bu ilişki özellikle plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (58) düzeyinde artış, postprandial lipemi, HDL kolesterolde azalma ve düşük yoğunluklu LDL oluşumunda artma gibi diğer lipoproteinlerin metabolizmasındaki önemli değişikliklerin merkezidir (59). LİPOPROTEİNLER Lipidler plazmada basit veya kompleks halde bulunurlar. Basit lipidlerin başlıcaları serbest yağ asitleri ve kolesteroldür. Kolesterol ve gliserolün yağ asitleri ile esterleşmesi ile kompleks lipidler oluşur. Plazmada bulunan başlıca kompleks lipidler kolesterol esterleri, trigliseridler ve fosfolipidlerdir. Yağ asitleri: Vücutta önemli bir enerji kaynağıdır. Ayrıca kompleks lipidlerin önemli bir parçasını oluşturur. Yağ asitleri doymuş ve doymamış yağ asitleri olarak iki çeşittir. Plazmada albumine bağlı olarak taşınırlar. Kolesterol: Suda çözünmeyen bir moleküldür. Hücre membranının temel öğelerindendir.Safra asidi, adrenal steroidler ve seks hormonlarını prekürsörüdür. Vücuttaki başlıca yapım yeri karaciğerdir. Karaciğerde üretilen kolesterol lipoproteinlerin yapısına girerek plazmaya geçebileceği gibi doğrudan kolesterol olarak veya safra asitlerine dönüşerek safraya da geçebilir. Kolesterolün vücuttan atılımı ancak karaciğer tarafından safra ile olur. Kolesterolün enterohepatik dolaşımı ile hem kolesterolün ekskresyonu hem de kolesterol sentezinin homeostatik kontrolü sağlanır. Kolesterol plazmada iki ayrı biçimde bulunur. Tüm hücre membranlarında ve birçok dokuda bulunan serbest kolesteroldür. Kolesterol esterleri ise tüm kolesterolün yaklaşık üçte ikisini oluşturur ve plazmada, aterom plaklarında, böbrek üstü bezinin korteksinde, karaciğer ve ince barsakta fazla miktarlarda bulunur. Trigliserid: Gliserolün yağ asidi ile esterleşmesi sonucu oluşur. Vücudun esas enerji deposudur. Trigliseridin hidrolizi ile serbestleşen yağ asitleri karaciğer ve özellikle kas dokusu için önemli enerji kaynağıdır. Fazla enerji yağ dokusunda lipid damlacıkları içinde depolanır. Fosfolipid: Plazmadaki esas fosfolipid fosfatidilkolindir (lesitin). Kolesterol ile birlikte hücre zarının yapısındaki başlıca moleküllerden olan fosfolipidler aynı yapı içinde hem hidrofilik hem hidrofobik zincirleri taşırlar. 22 Lipoproteinlerin Temel Yapısı: Serbest yağ asitleri dışındaki tüm lipidler plazmada lipoprotein denilen makromoleküller halinde taşınırlar. Tüm lipoproteinlerin temel yapısı benzer olup kolesterol esterleri ve trigliseridleri içeren bir gövdeye ve daha polar yağlardan ve apolipoproteinlerden oluşan bir dış tabakaya sahiptirler. Lipoproteinlerin esas görevi lipidlerin bir organ veya dokudan bir başkasına taşınmasıdır. İçerdiği lipidlerle hücrelerin tipik plazma membranına benzeyen ve örtücü bir yapı oluşturan dış tabaka, sıvı plazma ile içteki nonpolar lipid gövde arasındaki bir ara tabaka olarak iş görürler. Böylece bu nonpolar yüzey plazmadaki aşırı derecede insolübl olan kolesterol esterleri ve trigliseridlerin bir yerden başka bir yere taşınmasını olanaklı kılar.Lipoprotein partikülü tanımlanan bu temel yapısı ile lipid transportunda görev alan taşıyıcı bir elemandır. Bu protein yapısındaki moleküller kısmen suda kısmen yağda eriyebilir özellikte olup lipidlerin taşınmasında kritik bir rol oynarlar. Apolipoproteinlerin sadece yapısal değil metabolik fonksiyonları da vardır. Apo A-I: Karaciğer ve barsakta sentezlenir. Reverse kolesterol transportunda önemli rol üstlenir. HDL’deki proteinin %80’ni apo A-I, geri kalanını ise büyük çoğunlukla apo A-II oluşturur. Şilomikronların ve VLDL’nin minör proteinidir. Apolipoproteinler: Apo B-100: Sentez yeri esas olarak karaciğerdir. LDL‘deki proteinin %95’ini oluşturur.VLDL ve IDL’deki proteinlerin yapısında da önemli miktarda bulunur. LDL’nin hücrelerm tarafından alınmasında rol oynar. LDL’nin hücrelerdeki reseptörlere bağlanması için apo B-100 gereklidir. Apo B-48: Barsaklarda sentezlenir. Sadece şilomikronlarda ve şilomikron artıklarında bulunur. Bu proteini taşıyan büyük lipoprotein partikülleri monosit, makrofaj ve endotel hücresi yüzeyinde tanımlanmış olan apo B-48 reseptörüne bağlanarak bu hücrelerin köpük hücre şeklinde değişmesi sebep olabilir. LDL reseptörüyle ilişkiye girebilir. Apo C-I, C-II, C-III: Hepsi de karaciğerde sentezlenir. Her üçü de şilomikron, VLDL, IDL ve HDL’nin minör bir komponentidir. Apo C-I’in şilomikron ve VLDL’nin hücre yüzeyinde LDL reseptörüne bağlanmasında engelleyici rolü vardır. Apo C-II lipoprotein lipaz aktivitesi için gereklidir. Apo C-III VLDL’nin majör proteinidir. Hem lipoprotein lipazın aktivitesini baskılar hem de şilomikron ve VLDL artıklarının karaciğer tarafından alınmasını engeller. 23 Apo E: Karaciğerde sentezlenen bu protein LDL hariç tüm lipoproteinlerin yapısında bulunur.Şilomikron ve VLDL’nin protein yapıtaşıdır. Apo E bu lipoproteinlere HDL’den sağlanır.Plazmadaki apo E’nin yaklaşık yarısını taşıyan HDL aynı zamanda apo E’nin önemli fonksiyonlarından biri olan lipidlerin ihtiyaç fazlası olduğu yerlerden ihtiyaç duyulan hücrelere taşınmasını sağlar. Plazma Lipoproteinleri: Şilomikronlar: Barsak hücresinde yağ asitleri ve monogliseridlerden sentezlenir. Temel işlevleri diyetle alınan yağların çevre dokulara taşınmasını sağlamaktır. Ekzojen lipid transportunda görev alan esas partiküllerdir. İçeriğinin %90’ını trigliseridler, kalanını ise fosfolipid, kolesterol, kolesterol esterleri ve apolipoproteinler oluşturur. Şilomikronlardaki trigliseridlerin yağ asidi içeriği diyetteki yağların yağ asidi içeriğini yansıtır. Başlıca apolipoproteini apo B48’dir. Trigliseridler ve kolesterol esterlerinden şilomikronları sentezleyen barsak mukoza hücreleri bu lipoproteinleri barsak lenfatiklerine salgılar. Barsak lenfatiklerinden duktus torasikus aracılığıyla sistemik dolaşıma giren şilomikronlar bu geçiş sırasında HDL’den apo C-II’yi alırlar. Lipoprotein lipazın aktivatörü olan apo C-II’yi kazandıktan sonra şilomikronların çekirdeğindeki trigliseridlerin hidrolizi başlar.Şilomikronlardaki trigliseridlerin ayrılması ile oluşan şilomikron artıkları kolesterolden zenginleşmiştir. Bu artıklar karaciğer tarafından spesifik reseptörlerce alınır. Şilomikronlardan serbestleşen yağ asidleri de kaslar ve yağ dokusu tarafından kullanılır. VLDL: Karaciğerde sentezlenen trigliseridden zengin bir lipoproteindir. Taşıdığı trigliserid endojen trigliseriddir. Kolesterol içeriği şilomikrona göre daha fazladır. Yüzeyinde apo B ve apo E bulunur. VLDL partikülleri dolaşırken HDL’den kolesterol esterlerini, apo C ve apoE’leri alırlar. Böylece olgun VLDL’ye dönüşürler. Endotel yüzeyinde bulunan lipoprotein lipaz, dolaşan olgun VLDL’den yağ asidlerini serbestleştirir. Böylece VLDL giderek küçülür ve VLDL artıklarına dönüşür. Trigliseridlerin kaybı yanında VLDL’nin yüzey kolesterolü, fosfolipidleri ve apoproteinleri de HDL’ye transfer olur. Lipoprotein lipaz ve kısmen hepatik lipazın etkisi ile LDL teşekkül eder. VLDL’nin yaklaşık yarısı VLDL artıkları veya IDL şeklinde karaciğer tarafından alınarak plazmadan temizlenir, yarısı da hepatik lipaz etkisi ile LDL’ye dönüşür. Bu dönüşümü LDL’nin üretimi ve katabolizmasına etkisi olan faktörler belirler. Lipoprotein lipaz eksikliği veya apoprotein C-I, C-III ve E düzeylerindeki artış LDL sentezini azaltır. IDL: Plazma konsantrasyonu çok düşüktür. VLDL metabolizmasında bir ara ürün olarak tanımlanır. Karaciğer tarafından temizlenir yada hepatik lipazın etkisi ile LDL’ye dönüşerek katabolize olur. 24 HDL: En küçük lipoprotein partikülüdür. Lipid içeriği kadar protein içeriği de bulunur.Başlıca apolipoproteinleri apo A-I ve A-II’dir. Dolaşımda HDL partikülleriyle birlikte dolaşan lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT)’ın etkinleşmesinde apo A-I çok önemlidir. Karaciğer ve barsakta üretilen HDL olgunlaşmamış bir şekilde dolaşıma verilir. Plazmada dolaşırken hücre membranlarından serbest kolesterolü alarak olgunlaşmaya başlar. Böylece reverse kolesterol transportuna da başlamış olur. HDL partikülüne alınan kolesterol LCAT enzimi katalizörlüğünde esterleştirilir, böylece HDL’ye daha fazla serbest kolesterol girişi mümkün olur. Kolesterol esterleri lipoproteinin çekirdeğine girerek HDL 3 denilen partikülü meydana getirir ve bu partikül kolesterol ester içeriğini giderek arttırarak boyutu daha büyük olan HDL 2’ye dönüşür.Dolaşımda apoE’nin taşınmasını sağlayan partikül ise HDL 1 olarak adlandırılır. Karaciğerde hepatik lipaz HDL 2’nin trigliseridlerini ve fosfolipidlerini hidrolize ederek HDL 3 haline dönüştürür. HDL 2’deki kolesterol esterleri VLDL’deki trigliseridlerle kolesterol ester transferaz proteini (CETP) aracılığı ile değiş tokuş edilir. Trigliseridden zengin içeriğe dönüşen HDL 2 karaciğerde tekrar hidrolize olarak HDL 3’e dönüşür ve döngüsü tamamlanır. Böylece kolesterolü çevresel hücrelerin membranlarından ve diğer lipoproteinlerin yüzeylerinden toplayıp karaciğere taşıma işlevini gerçekleştirmiş olur. LDL: Plazmadaki majör kolesterol taşıyan lipoproteindir. Merkezinde tamamen kolesterolesteri içerir ve yüzeyinde de sadece apo B-100 bulunur. Plazmadaki toplam kolesterolün %70’i LDL’de bulunur. Esas olarak VLDL ve IDL katabolizması sonucu oluşur. Trigliseridden zengin lipoproteinler CETP aracılığıyla LDL çekirdeğindeki lipid kompozisyonunu etkiler.Trigliseridden zengin lipoproteinlerin artması şilomikron ve VLDL ile LDL arasında kolesterol esterleri ile trigliserid değişiminin fazla olmasına yol açar. Böylece trigliserid içeriği artan LDL hepatik lipaz ve kısmen de lipoprotein lipaz etkisi ile hidrolize olarak daha aterojen olan küçük ve yoğun bir molekül halini alır. Dolaşımdaki LDL’nin %75’i karaciğere,geri kalanı karaciğer dışı dokulara geçer. Karaciğere geçiş LDL reseptörü aracılığı ile olur. Bu yüzden LDL konsantrasyonu için reseptör sentez hızı anahtar rol oynar. Reseptörle birlikte hücre içine alındıktan sonra lizozomlarda apo B-100 aminoasitlerine hidrolize olur, kolesterol esterleride serbest kolesterol haline hidrolize olur. Hücre içinde serbest kolesterol birikmesi geri bildirimle hem LDL reseptör sentezini hem de kolesterol sentezini yavaşlatır. Kolesterol sentez hızının azaltılması HMG Co-A redüktaz aktivitesinin azaltılması ile olur. LDL yapımının miktarı karaciğerin aldığı VLDL artıkları ile VLDL yapım hızı arasındaki fark ile belirlenir. Kalan 25 VLDL artıkları LDL’ye döner. LDL düzeyleri karaciğer veya diğer dokuların LDL klirens hızına da bağlıdır. DİYABETTE LİPOPROTEİN METABOLİZMASI Lipoproteinler plazmada çeşitli lipidleri ve proteinleri taşıyan küre şeklinde makromoleküler komplekslerdir. Tip 2 diyabette görülen dislipideminin merkezinde insülin direnci yer alır (56). İnsülin direncinin varlığında, hormon-duyarlı lipazın inhibisyonunun azalması sonucunda, adipoz dokudan karaciğere serbest yağ asidi akışı artar. DİABETTE ANORMAL ŞİLOMİKRON METABOLİZMASI Yağ ve kas dokusunun kapiller yataklarında şilomikronlar lipoprotein lipaz (LpL) enzimi ile etkileşir; Şilomikronun iç kısmındaki trigliserid hidrolize olur, oluşan serbest yağ asitleri yağ hücreleri tarafından alınarak tekrar trigliseride dönüştürülür veya kas hücreleri tarafından alınarak enerji için kullanılabilir. Bu lipolitik süreçte trigliserid içeriğinin yaklaşık %75’ini kaybeden ürünler olan şilomikronların kalıntıları hepatositler üzerinde bulunan çeşitli reseptör yolakları ile etkileşir ve karaciğer tarafından hızla dolaşımdan uzaklaştırılırlar.Şilomikron kalıntıları trigliseritlerini hidrolize eden hepatik trigliserid lipaz (HL) da kalıntıların uzaklaştırılmasında rol oynar. LpL’nin ılımlı bir biçiminde azalmış olabileceği tip 2 diyabet hastalarında bozulmuş şilomikron ve şilomikron kalıntısı metabolizması gözlemlenmiştir. Hayvan modellerinde yakın zamanda yapılan çalışmalar ince barsak hücrelerinde şilomikron oluşumunun tip 2 diyabet gibi insülin direnci durumlarında da artabileceğini düşündürmektedir. İyi kontrollü tip 1 diyabet hastaları genellikle normal açlık ve tokluk trigliserid düzeylerine sahiptir. Buna karşılık, kontrol altına alınamayan tip 1 diyabet hastalarında LpL anlamlı derecede azalabilmektedir ve öğün sonrası belirgin lipemi gözlemlenmiştir. Ancak bu olguların çoğunda insülin eksikliğinin yanında LpL üretimi ve işlevinde kısmi genetik bozukluk kilit rol oynayabilir (60). DİYABETTE ANORMAL VLDL METABOLİZMASI Yapılan en son çalışmalar tip 2 diyabet hastalarında mevcut olan dislipideminin temelini oluşturacak şekilde karaciğerde artmış yağ asidi sentezi olasılığı ile beraber yağ dokusundan karaciğere yağ asidi akışının artmasının VLDL’lerin bir araya toplanmasını ve salgılanmasını harekete geçirebileceğini göstermektedir.Hepatik kolesterol fazlalığı ile birlikte kolesterol metabolizması 26 anormallikleri de aşırı VLDL üretimine katkıda bulunabilir.Bu anormallikler diyabetli hastalarda çok iyi tanımlanmamıştır. VLDL’den IDL’ye ve LDL’ye metabolik dönüşümün normal bir şekilde cereyan etmesi için bir miktar LpL aktivitesine gerek var gibi görünmektedir. Ayrıca apo E (diğer bir yüzey apolipoproteini) ve LDL reseptörleri de bu süreçte rol oynuyor gibi görünmektedir. LDL’nin yüzeyinde bulunan tek protein olan apo B100, LDL reseptörü için ligandır ve plazma LDL konsantrasyonunu hem LDL üretimi hem de LDL reseptörlerinin mevcudiyeti ile belirlenir. Plazma VLDL, trigliserid düzeyleri tip 2 diyabetli hastalarda sıklıkla yükselmiştir. Populasyon çalışmalarında, diyabetik olmayan bireylerin 90’ıncı persentilden daha yüksek trigliserid düzeyleri diyabetli bireylerde iki-üç kat fazladır. Hem trigliserid hem de apo B100 salgılanmasının artışı ile birlikte olan aşırı VLDL üretimi, artmış plazma VLDL düzeylerinde ortak etiyoloji gibi görünmektedir. Glisemik kontrolü iyi olan tip 1 diyabet hastaları genellikle toplum ortalamasına eşdeğer ya da daha iyi plazma trigliserid düzeylerine sahiptir. Bu kısmen insülinin karaciğerden apo B100 salgılanmasını baskılama yeteneğinden kaynaklanıyor olabilir. Yukarıda vurgulandığı gibi, VLDL trigliseridlerinin LpL aracılıklı hidrolizinin azalması özellikle glisemik kontrolü iyi olmayan tip 1 ve tip 2 diyabet hastalarındaki anlamlı derecede artmış trigliserid düzeylerine katkıda bulunabilir. Obezite ve insülin direnci tip 2 diyabet hastalarında hipertrigliseridemiye önemli ölçüde katkıda bulunan faktörlerdir.Trigliseridden zengin lipoproteinlerin artışı ile koroner kalp hastalığı arasındaki ilişki uzun yıllar gözardı edilmiş, ancak son zamanlarda serum trigliserid yüksekliğinin koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu yönünde yeterince kanıt birikmiştir (61). Epidemiyolojik çalışmalar hipertrigliseridemi çok yüksek serum trigliserid düzeylerinin değil hafif ve orta derecede yüksek (150400mg/dl) trigliserid düzeylerinin koroner hastalık için önemli risk oluşturabileceğini göstermiştir (62). Tip 2 diyabet hastalarında plazma LDL kolesterol düzeylerinin regulasyonu komplekstir. Hipertrigliseridemi varlığında küçük, yoğun, kolesterolden fakir, trigliseridden zengin LDL’ler bulunur. Bu, LDL’leri normal büyüklükte ve kompozisyonda olan diyabeti olmayan kişilerle karşılaştırıldığında herhangi bir LDL kolesterol düzeyinde daha fazla LDL partikülünün olacağı anlamına gelir. Ön planda LDL reseptör yol olmak üzere tip 2 diyabet hastalarında LDL’nin ortamdan uzaklaştırılması artmış, normal veya azalmış olabilir (lipoprotein partiküllerinin arter duvarına girdiğinin hatırlanması önemlidir). Hem tip 1 hem de tip 2 diyabet hastalarının kanında artmış miktarlarda bulunabilen glikozillenmiş veya oksidatif olarak değiştirilmiş lipoproteinler LDL reseptörü 27 ile daha az etkin bir biçimde etkileşir ve plazma LDL düzeylerini artırma potansiyeline sahiptir. Diğer taraftan, değiştirilmiş LDL’ler arter duvarına yerleşerek orada kalma gibi alternatif metabolik yollarla plazmadan uzaklaştırılabilir. LDL reseptör geninin ekspresyonunun uyarılmasında insülin de rol oynayabilir; kötü kontrollü tip 1 ve tip 2 diyabet hastalarında ağır insülin eksikliği, LDL reseptör işlevlerinin azalması ve LDL kolesterol düzeylerinin artmasıyla ilişkili olabilir (60). Yüksek LDL; endotel disfonksiyonu, plak formasyonu, büyümesi, kararsız plak, plak yırtılması ve tromboz gibi aterosklerozun tüm evrelerinde rol alır (63). Düşük LDL’ye sahip toplumlarda diğer risk faktörleri sık olsa bile koroner arter hastalığı riski düşüktür. Bu nedenle LDL kolesterolü, aterosklerotik kalp hastalığından korunmada primer risk faktörüdür (64). Hedef LDL düzeylerini değiştiren önemli risk faktörleri (NCEP ATP III Klavuzuna göre) (41) Tablo 7 : 1-Sigara kullanımı 2-Hipertansiyon (kan basıncının 140/90mmHg’dan büyük olması veya antihipertansif tedavi almak) 3-Hiperkolesterolemi (Total kolesterol)>200 mg/dL, LDL>130 mg/dL), 4-Düşük HDL kolesterol düzeyi (<40 mg/dL) 5-Ailede erken yaşta koroner arter hastalığı öyküsü (Birinci derece erkek akrabada <55 yaş, kadınakrabada <65 yaş koroner arter hastalığı) 6-Yaş (erkeklerde 45 yaş ve üzeri, kadınlarda 55 yaş ve üzeri veya erken menapoz) 7-HDL >60 mg/dL olduğunda 1 risk faktörü azaltılır. 28 Trigliserid yüksekliğine sebep olan nedenler: Tablo 8: 1-Obezite, 2-Diabetes mellitus 3-Kronik böbrek yetersizliği, 4-Nefrotik sendrom, 5-Kortikosteroid, östrojen, retinoid, yüksek doz beta bloker kullanımı 6-Ailevi disbetalipoproteinemi DİYABETTE ANORMAL HDL METABOLİZMASI Düşük HDL kolesterol konsantrasyonları, genel populasyonda olduğu gibi, diyabette de vasküler riskin en önemli belirleyicilerdir (48).HDL partiküllerinin revers kolesterol transportundaki rolleri HDL kolesterol ile kardiyovasküler risk arasındaki epidemiyolojik ilişkiyi muhtemelen açıklayabilir (52). Revers kolesterol transportu, HDL tarafından yönlendirilen periferik hücrelerden (makrofajlar ve diğer vasküler hücreler) kolesterol uptake’inde rol alır, bunu takip eden HDL tarafından yönlendirilen kolesterol esterlerinin karaciğere transportuna karışır. Karaciğerden de safra asidi olarak dışarıya atılır. Tip 2 diyabet hastalarının neredeyse tamamında plazma HDL kolesterol düzeyleri düşüktür. Bunun altında yatan önemli bir mekanizma , kolesterol esterlerinin CETP aracılığı ile HDL’den her ikisinin düzeyi de tip 2 diyabet hastalarında artmış olan VLDL ve şilomikronlara taşınmasıdır. Tip 2 diyabet hastalarında düşük HDL düzeyleri açlık hipertrigliseridemisi olmadan da bulunabilir ve bunun mekanizması her ne kadar bilinmese de, öğün sonrası trigliserid düzeylerinin yüksek olmasını veya insülin direncinin bir takım doğrudan etkilerini yansıtabilir. İyi kontrollü tip 1 diyabet hastalarında HDL düzeyleri normal, hatta artmıştır; bu insülinin muhtemelen HL’yi baskılayarak oluşturduğu etkilerle ilişkili gibi görünmektedir. 29 Tablo 9:TKD KKHK ve ATP III kılavuzuna göre kan lipid sınıflaması (41,65) Serum lipid konsantrasyonu (mg/dL) Sınıflama LDL Kolestrol < 100 100-129 130-159 160-189 ≥190 Normal Normale yakın/hafif Sınırda yüksek Yüksek Çok yüksek Total Kolesterol < 200 200-239 ≥240 İstenen düzey Sınırda yüksek Yüksek HDL kolesterol < 40 ≥ 60 Düşük Yüksek Trigliseridler < 150 150-199 200-499 ≥500 Normal Sınırda yüksek Yüksek Çok yüksek 30 MATERYAL VE METOD Çalışmamıza T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Polikliniğine 01.01.2007 – 31.12.2007 tarihleri arasında, başvuran hastaların kayıtlarının protokol defterinden taranması ile başlandı. Çalışmaya alınma kriterleri; 1-Bilinen diabeti olmayan hastalar 2-Son 6 ay içerisinde herhangi bir hiperlipidemi tedavisi almayan ve hiperlipidemiye yönelik bariz bir diyet ve egzersiz yapmayan hastalar 3-Kanıtlanmış iskemik kalp hastalığı olmayan hastalar 4-Hipertiroidi , hipotiroidi, cushing sendromu ve hastalığı gibi kan lipid düzeyini etkileyecek bilinen bir endokrin(diabet dışında ) bozukluğu olmayan hastalar 5-Ailesinde bilinen bir lipid bozukluğu bulunmayan hastalar Bu özellikleri taşıyan yaşları 13 ile 65 arasında değişmekte olan; 674’ü (%67.9) kadın ve 319’u (%32.1) erkek olmak üzere toplam 993 hasta değerlendirmeye alındı. Kan örnekleri en az 12 saatlik gece açlığından sonra sabah alınmıştır.AKŞ, total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL ve HbA1c parametreler olarak belirlenmiştir. İstatistiksel İncelemeler: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student t testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Pearson korelasyon testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 31 BULGULAR Çalışma 01.01.2007 – 31.12.2007 tarihleri arasında yaşları 13 ile 65 arasında değişmekte olan; 674’ü (%67.9) kadın ve 319’u (%32.1) erkek olmak üzere toplam 993 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 43.24±12.05’tir. Tablo 10 : AKŞ LDL Total Kolesterol Trigliserit HDL n % Bozulmuş Açlık Glukozu Normal 413 41,6 580 58,4 Anormal 352 35,4 Normal 641 64,6 Anormal 334 33,6 Normal 659 66,4 Anormal 260 26,2 Normal 733 73,8 Anormal 507 51,1 Normal 486 48,9 Bozulmuş açlık glukozu olguların 41,6’ında görülmekte; LDL olguların %35,4’ünde anormal; total kolesterol olguların %33,6’sında anormal; trigliserit % 26,22’sinde anormal ve HDL ise olguların % 51,12’sinde anormal olarak saptanmıştır. 32 AKŞ Bozulmuş Açlık Glukozu 41,6% Normal 58,4% Şekil 1: Olguların AKŞ dağılımı LDL Anormal 35,4% Normal 64,6% Şekil 2: Olguların LDL dağılımı 33 Total Kolesterol Anormal 33,6% Normal 66,4% Şekil 3: Olguların total kolesterol dağılımı Trigliserit Anormal 26,2% Normal 73,8% Şekil 4: Olguların trigliserit dağılımı 34 HDL Normal 48,9% Anormal 51,1% Şekil 5: Olguların HDL dağılımı Tablo 11 : Lipid Parametrelerine Göre Yaş Değerlendirmesi Yaş Ort±SD p Bozulmuş açlık glukozu 47,89±10,76 Anormal Normal Anormal Normal Anormal Normal Anormal Normal 46,36±10,43 41,53±12,53 46,94±10,44 41,37±12,38 47,65±10,22 41,68±12,26 43,05±12,25 43,44±11,84 r 0,001** ++ 0,394 0,001** ++ -0,005 0,913 AKŞ + + LDL + Total Kolesterol + Trigliserid + HDL HbA1c % Hemoglobin + Student t test ++ 0,001** 0,001** 0,001** 0,613 p Pearson korelasyon testi ** p<0.001 35 Bozulmuş açlık glukozu görülen olguların yaş ortalamaları, AKŞ düzeyi normal olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). LDL düzeyi anormal olan olguların yaş ortalamaları, LDL düzeyi normal olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). Total kolesterol düzeyi anormal olan olguların yaş ortalamaları, total kolesterol düzeyi normal olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). Trigliserid düzeyi anormal olan olguların yaş ortalamaları, trigliserid düzeyi normal olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). HDL düzeyine göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Yaş ile HbA1c yüzdesi arasında pozitif yönde, %39.4 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki bulunmaktadır (p<0.001). 36 Yaş ort+SD 70 60 50 40 30 20 10 0 Bozulmuş açlık glukozu Normal Anormal AKŞ Normal LDL Anormal Normal Total Kolesterol Anormal Normal Trigliserid Şekil 6: AKŞ, LDL, Total kolesterol, Trigliserit sınıflamasına göre yaş dağılımı 70,00 60,00 yas 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 HbA1c Şekil 7: HbA1c ile yaş ilişkisi 37 Tablo 12: Lipid Parametrelerine Göre Cinsiyet Değerlendirmesi Cinsiyet Bozulmuş açlık glukozu Kadın n (%) 263 (%39,0) Erkek n (%) 150 (%47,0) Anormal Normal Anormal Normal 242 (%35,9) 432 (%64,1) 228 (%33,8) 446 (%66,2) 110 (%34,5) 209 (%65,5) 106 (%33,2) 213 (%66,8) 0,662 Anormal Normal Anormal Normal 158 (%23,4) 516 (%76,6) 343 (%50,9) 331 (%49,1) Ort±SD 102 (%32,0) 217 (%68,0) 164 (%51,4) 155 (%48,6) Ort±SD 0,004** + 5,52±0,53 5,79±0,47 0,001** + 14,53±2,14 16,74±2,05 0,001** AKŞ ++ ++ LDL ++ Total Kolesterol ++ Trigliserid ++ HDL HbA1C % Hemoglobin + Student t test * p<0.05 ++ p 0,017* 0,852 0,878 Ki-kare testi ** p<0.001 Erkek olgularda bozulmuş açlık glukozu görülme oranı (%47); kadın olgulardan (%39) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). 38 AKŞ 100% 80% 60% 40% 20% 0% Kadın Erkek Cinsiyet Bozulmuş açlık glukozu Normal Şekil Şekil 8: Cinsiyetlere göre açlık kan şekeri dağılımı Cinsiyet ile LDL, HDL ve total kolesterol düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Erkek olgularda trigliseridin anormal olma oranı (%32); kadın olgulardan (%23.4) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). Trigliserit 100% 80% 60% 40% 20% 0% Kadın Erkek Cinsiyet Anormal Normal Şekil 9: Cinsiyetlere göre trigliserit dağılımı 39 Erkek olguların HbA1c düzeyleri, kadın olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). HbA1C % ort+SD 6,4 6,2 6 5,8 5,6 5,4 5,2 5 Kadın Erkek Cinsiyet Şekil 10: Cinsiyetlere göre HbA1c % dağılım 40 Tablo 13: AKŞ Düzeyine İlişkin Değerlendirmeler AKŞ Bozulmuş açlık Normal p Anormal glukozu n (%) 156 (%37,8) n (%) 196 (%33,8) 0,196 Normal Anormal Normal 257 (%62,2) 147 (%35,6) 266 (%64,4) 384 (%66,2) 187 (%32,2) 393 (%67,8) Anormal Normal Anormal Normal 135 (%32,7) 278 (%67,3) 204 (%49,4) 209 (%50,6) Ort±SD 125 (%21,6) 455 (%78,4) 303 (%52,2) 277 (%47,8) Ort±SD 0,001** + 5,86±0,49 5,38±0,45 0,001** + 15,24±2,24 15,27±2,44 0,878 ++ LDL ++ Total Kolesterol ++ Trigliserid ++ HDL HbA1C % Hemoglobin + Student t test ++ 0,271 0,376 Ki-kare testi ** p<0.001 AKŞ düzeyi ile LDL, HDL ve total kolesterol düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Bozulmuş açlık glukozu görülen olgularda trigliseridin anormal olma oranı (%32.7); AKŞ düzeyi normal olan olgulardan (%21.6) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001). Bozulmuş açlık glukozu görülen olguların HbA1c düzeyleri, AKŞ düzeyi normal olan olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.001) 41 Şekil 12: AKŞ sınıflamasına göre trigliserit dağılımı HbA1c ort+SD 6,6 6,4 6,2 6 5,8 5,6 5,4 5,2 5 4,8 Bozulmuş açlık glukozu Normal AKŞ Tablo 14: HbA1c %’si Düzeyine İlişkin Değerlendirmeler + LDL + Total Kolesterol + Trigliserid + Student t test Anormal HbA1C % Ort±SD 5,61±0,49 Normal Anormal Normal Anormal Normal 5,61±0,54 5,63±0,49 5,60±0,54 5,69±0,47 5,58±0,54 p 0,981 0,543 0,026* * p<0.05 LDL düzeyine göre HbA1c %’si ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 42 Total kolesterol düzeyine göre HbA1c %’si ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Trigliserid düzeyleri anormal olan olguların HbA1c %’si düzeyleri, trigliserid düzeyi normal olan olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). 43 TARTIŞMA Tüm dünyada Tip 2 DM insidansı ve prevalansı dramatik bir biçimde artmaktadır. Tip 2 DM patogenezinde en önemli faktör olarak kabul edilen insülin direnci, Tip 2 DM’un yanı sıra hipertansiyon, inme koroner arter hastalığı ve metabolik sendrom gibi mortalite ve morbiditesi yüksek hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür. Tip 2 DM’a ait şu veriler tarama testlerinin önemini göstermektedir: 1. Tip 2 DM gelişmiş ülkelerde erişkin nüfusun (40-74) % 14’ünü etkiler (66). Gelişmekte olan ülkelerin bir kısmında bu oran daha yüksektir ve bu kişilerin yarısı tanı almamıştır. 2. Klinik olarak tanı konduğunda komplikasyonlar sık olarak görülür. Tarama sırasında tanı alanlarda ise komplikasyonlar daha azdır. Tip 2 DM’un klinik tanı konmadan 4-7 yıl önce başladığı hesaplanmıştır (67). 3. Hiperglisemi önemli bir kardiyovasküler risk faktörüdür. Diyabet, IGT ve IFG ve hatta yüksek normal (AKŞ 4,7-6,0 mmol/l) kişilerde dahi risk vardır (68,69). 4.Diyabet taramasında Afrikalı Amerikalılar gibi yüksek riskli toplulukları taranması ve erken tanı, tedavi maliyetlerinde anlamlı oranda azalma sağlamıştır (70). Bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransı olan bireylerin her yıl 2-5’i Tip 2 DM dönemine geçmekte ve bu oran 10 yıl içinde % 30 civarına ulaşmaktadır (71,72). İnsülin direncinin diğer risk faktörleri olmaksızın tek başına Tip 2 DM, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, metabolik sendrom ve inme gibi mortalite ve morbiditesi yüksek, sağlık harcamalarında mali yükü yüksek hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Özellikle DM sıklığı giderek artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütünün verilerine göre 1995 yılında 195 milyon DM’lu olduğu tahmin edilmekteydi. 2025 yılında ise bu rakamın 300 milyona ulaşması beklenmektedir. Gelişmiş ülkelerdeki DM’lu sayısının % 42 oranımda artarak 51 milyondan 72 milyona; gelişmekte olan ülkelerde ise artışın % 170 oranla 84 milyondan 228 milyona ulaşması beklenmektedir. Ülkemizde DM sıklığını en net verilerle ortaya koyan TÜRDEP (Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması) verilerine göre; erişkin nüfusta DM sıklığı % 7.2 olup bunların % 2,3’ünü ilk kez tanı alanlar oluşturmaktadır (4).TEKHARF ( Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri) çalışması verilerine göre de ülkemizde her yıl 130.000 yeni DM vakası görüleceği tahmin edilmektedir (73). 44 Bilindiği gibi 1997 yılında ADA (American Diabetes Association) bozulmuş glikoz homeostazına yeni bir tanımlama getirmiş ve açlık plazma glikoz değerinin 110-125 mg/dL arasında bulunmasını IFG (bozulmuş açlık glikozu) olarak isimlendirmiştir. Bu tarihten sonra IFG ile ilgili çok sayıda ve geniş çaplı çalışmalar yapılmaya başlanarak IFG’nin diyabet tanısındaki ve diğer tanı kriterleri ile ilişkisi araştırılmıştır. Son olarak yayınlanan ADA 2004 kriterlerinde IFG sınırları 100-125 mg/dL’ye çekilmiştir. IFG ve IGT daha önce de belirttiğimiz gibi; plazma glukoz seviyesinin DM tanısı için gerekenden az ama normalden yüksek olmasıdır. Tip 2 DM ve bozulmuş glukoz toleransı obezite, abdominal obezite, insülin direnci ve bozulmuş insülin salgısı gibi ortak etyolojik faktörleri paylaşırken, bozulmuş açlık glukozunun etyolojisi belli değildir. IGT ve IFG ‘nun glikoz homeostazının iki farklı bozukluğu olduğu, iki ayrı populasyonu etkileyen, iki farklı kardiyovasküler riske sahip hastalık olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde, Adana bölgesinde yapılan bir çalışmada bilinen diabetes mellitus prevalansı % 7.4, yeni tanı almış diyabet prevalansı % 4.2, sadece bozulmuş glikoz toleransı % 2.3, sadece bozulmuş açlık glikozu % 1.5 ve hem bozulmuş glikoz toleransı hem de bozulmuş açlık glikozu prevalansı % 0.5 olarak saptanmıştır.Biz çalışmamızda bozulmuş açlık glikozu ve AKŞ değeri normal hastalar olarak gruplandırdık ve olguların % 41.6' sında bozulmuş açlık glikozu saptandı. Paris Prospective Study olarak adlandırılan ve 1991’de yapılmış olan bir çalışmada, açlık kan şekeri 110 mg/dL’nin üzerinde olan orta yaşlı kadınlarda 3 yıl içinde diabet gelişmesi riskinin, açlık kan şekeri düşük olanlara göre anlamlı derecede fazla olduğu bulunmuştur (74). Hong Kong’da yapılmış bir çalışmada (75), 1988-1996 yılları arasında 657 Çinli’nin izlendiği kayıtlara göre, IFG’si olan kişilerin 27’sinde ortalama 1.12 yıl sonra diabet geliştiği bildirilmiş ve buna dayanarak IFG durumunun diabet gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olduğu iddia edilmiştir. Bir kohort çalışmada, açlık plazma glukozundaki fazlalığın gelecekteki diabet riski artışına paralel olduğu gösterilmiş, ancak IFG tanımı için bir eşik değerin belirlenemeyeceği iddia edilmiştir (76). Bizim çalışmamızda bozulmuş açlık glikozu görülen olguların yaş ortalamaları, AKŞ düzeyi normal olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir . Ülkemizde yapılan TEKHARF çalışmasının 1990 yılında yapılan taramalarında diabetli olan kadınlarda (n:89) diabetli olmayan kadınlardan (n; 1572 ) plazma total kolesterolu (210.9’a karşı 188.5 mg/dl) ve trigliserid bakımından anlamlı fark bulunurken plazma HDL kolesterolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Diabeti olan erkekler (n:60) diabeti olmayan erkekle 45 (n:1572) ile karşılaştırıldığında ise plazma total kolesterolu (88’e karş 173 mg/dl) , trigliserid (198’e karşı 135 mg/dl ) arasında anlamlı fark saptanırken HDL düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır (77). Çalışmamızda Erkek olgularda bozulmuş açlık glikozu görülme oranı (%47); kadın olgulardan (%39) olarak yüksek bulunmuştur.Cinsiyet ile LDL, HDL ve total kolesterol düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamazken, erkek olgularda trigliseridin anormal olma oranı (%32); kadın olgulardan (%23.4) yüksek bulunmuştur. Diyabetli hastalarda; dislipidemi, hipertansiyon, obezite ile serebrovasküler ve koroner olayların sık görülmesi bilinen bir gerçektir. Diyabetli hastalar, koroner arterdeki aterosklerozun; hem agresif formuna, hemde daha erken başlangıçlı olmasına eğilimlidir (47). Diyabet patogenezinde; aşikar hipergliseminin ortaya çıkıp da klinik olarak diyabet tanımlanmasından çok önce, kompansatuar hiperinsülinemi sayesinde kan glikozunun normal düzeylerde tutulduğu, uzun süren bir insülin direnci dönemi olduğu ve bunun bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransı olarak tespit edilebildiği dönemlerden çok önce aterosklerozla ilişkili olayların gelişmeye başladığı düşünülmektedir (47). Kardiovasküler riskin bu prediyabetik dönemde de arttığı gösterilmiştir (79,80). Diyabette gözlenen hızlanmış ateroskleroz gelişiminin nedeni multifaktöryeldir; hiperglisemi, dislipidemi ve yüksek oksidatif stresin önemli olduğu gösterilmiştir (81,83). Barr ve arkadaşları yaptıkları çalışmada IFG, IGT ve DM hastalarında kardiyovasküler riskler ve buna bağlı mortalite oranlarını araştırdılar. 10428 hasta üzerinde yapılan ve 5.2 yıl süren çalışma sonucunda IFG ve DM kardiyovasküler ve buna bağlı mortalite risk faktörü olarak görülürken, IGT risk faktörü olarak tespit edilmedi (84). Yine benzer şekilde yeni IFG’nin (IFG 100) eski IFG (IFG 110) ile karşılaşmasını yapan çalışmalar yapıldı. Hung ve arkadaşlarının Tayvan’da 1411 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, IFG 100 hasta gruplarının BMI (vücut kitle indeksleri), bel çevresi, arteriyel basınçları ve trigliserid düzeylerine bakıldı. Yeni IFG kriteri ile kardivasküler risk artışı arasında anlamlı ilişki bulundu (85). Lin ve arkadaşlarının yaptığı çalışma IFG ve IGT’nin aynı fizyopatolojiye sahip olduklarını göstrerdiler. IFG ve IGT risk faktörleri değerlendirildi. Risk faktörleri olarak bel kalça oranları, Trigliserid, HDL kolesterol, kan basınçları, açlık plazma glukozu ve bunlarla ilişkili metabolik sendrom ve insülin dirençlerine bakıldı. Sonuçlar IFG ve IGT gruplarının aynı risk faktörlerine sahip olduklarını göstedi (86).Yine Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) grup, IFG ve IGT ile ilgili yapılmış 156 çalışmayı metanaliz etmişler 46 ve şu sonuçları elde etmişler. Diabetes mellitusa ilerleme IFG de %1.60-23.44, IGT’de %1.83-34.12 ,hem IFG hemde IGT olan grupta %9.96-14.95 arasında bulundu. Total kolesterol, Framingham ve MRFIT (Multipl Risk Factor Interventional Trial) çalışmalarıyla, LDL kolesterol; 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS ve HPS çalışmalarıyla, HDL düşüklüğü;Framingham ve VA-HIT çalışmalarıyla, trigliserid yüksekliği PROCAM ve Baltimor COLTS ile KKH (Koroner Kalp Hastalığı ) risk faktörleri olarak önemlerini kanıtlamışlardır (87,96). Tip 2 diyabeti olan hastalarda dislipidemi sıktır; tanı esnasında ve prediyabetik dönemde dahi var olan bir durumdur. Rutin hipoglisemik tedaviye rağmen varlığını sürdürür ve ekspresyonu; cinsiyet, obezite, egzersiz düzeyi, diyet, alkol alımı, zayıf glisemik kontrol, sigara kullanımı, hipotiroidizm, böbrek ve karaciğer fonksiyonları gibi pek çok genetik ve yaşam tarzı özelliklerinden etkilenmektedir. Aynı zamanda, hastanın eş zamanlı olarak kullandığı ilaçlar ve primer dislipideminin varlığı gibi durumlardan da etkilenir (97,101).Diyabette görülen dislipideminin temel özellikleri orta derecede bir hipertrigliseridemi (genellikle 1,5 ila 3 kat artmış) ve azalmış HDL kolesterol (genellikle % 10-20)dür. Genellikle toplam düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeyleri, aynı popülasyonda yer alan diyabeti olmayan kişilerden kantitatif olarak farklı değildir. Örneğin kuzey Almanya’daki Prospektif Kardiyovasküler Munster çalışmasında (PROCAM) diyabetli hastaların %39 unda trigliserid konsantrasyonları >2.3 mmol/L (buna karşılık diyabeti olmayanlarda aynı oran %21) ve %27 sinde HDL kolesterol <0.9 mmol/l (buna karşılık diyabeti olmayanlarda aynı oran %16) olarak bulunmuştur (102).Benzer şekilde 2045 vasküler hastalık gelişmiş diyabet hastası, CHD ikincil koruma çalışmasına alınmak üzere değerlendirilmiş ve diyabeti olan olguların %45 inde, diyabeti olguların %30.5 inde, diyabeti olmayan olguların %21.9 unda hipertrigliseridemi (>2.3 mmol/l) tespit edilmiştir (103).Kısacası PROCAM çalışmasında diyabeti bulunan hastalar diyabeti olmayan grup ile karşılaştırılmış diyabetik hastalarda Trigliserid yüksek, HDL kolesterol düzeyi düşük saptanmıştır. Yaptığımız çalışmada bozulmuş açlık glikozu görülen olgularda trigliseridin anormal olma oranı (%32.7); AKŞ düzeyi normal olan olgulardan (%21.6) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunurken ;HDL ,LDL ve Kolesterol düzeylerinde anlamlı fark bulunamamıştır.Tai ES ve ark., ADA 2004 kriterlerinde IFG ile ilgili yapılan düzenlemeden sonra (IFG alt sınırının 100 mg/dl’ye indirilmesi) değişen IFG prevalansını, kardiyovasküler ve diyabet riskindeki değişikliği tespit etmek için geniş hasta populasyonlu çalışma yapmışlardır. Çalışmalarında açlık kan şekeri 100-126 mg/dl olan prediyabetik 47 IFG grubunun % 63.5’inde santral obezite, trigliserid yüksekliği ve hipertansiyon en yaygın olmak üzere en azından 1 tane metabolik sendrom parametresinin beraber bulunduğunu tespit etmişlerdir (104).Bizde çalışmamızda benzer bir sonuç elde ederek bozulmuş açlık glikozu olan hastalarda trigliserit düzeyini yüksek bulduk. Yapılan bir başka çalışmada ise bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransı karşılaştırılmıştır.Bu iki grupta trigliserit, total kolesterol, sistolik kan basıncı, HDL kolesterol, açlık plazma insülin ve 120. dakikadaki plazma insülin seviyeleri gibi değerlere bakılmış. Çalışmada OGTT de 120. dakikadaki plazma glukoz seviyesi IFG grubunda daha düşük saptanmış. Diğer risk faktörlerinden sadece sistolik kan basıncı ve trigliserit değeri IFG grubunda daha yüksek saptanmış. Total kolesterol, HDL, açlık plazma insülini ve 120. dakikadaki plazma insülini seviyeleri ise belirgin bir farklılık göstermemiştir.Düşük HDL-C hem IGT hem de IFG da bulunmuş. Biz çalışmamızda IFG olan vakalarda yaşın daha fazla olduğunu bulduk. Çeşitli çalışmalarda IFG görülme sıklığının yaş ilerledikçe arttığı tespit edilmiştir (105). Lindahl ve ark.nın yaptığı çalışmada, 30-60 yaşlarındaki 21057 erkek ve kadın incelemesinde prediyabetik grupta sağlıklı kontrol grubuna göre hem kadınlarda hem erkeklerde açlık plazma glikozu konsantrasyonları daha yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda diyabetik olmayan vakaları almamıza rağmen IFG olan vakalarda HbA1c düzeyini daha yüksek bulduk.Yapılan bir çalışmada, grupların HbA1c, açlık insülini, trigliserid, VLDL kolesterol dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar görülmüştür. Bu parametrelerin ortalama değerleri genel olarak kontrolden diyabete doğru yükselmektedir. Bu verilere göre kontrol-prediyabet-diyabet seklinde açlık kan glikozu değerleri ne kadar fazlalaşır ise glikoz metabolizması bozukluğuna eşlik eden diğer parametrelerin de ona paralel olarak bozulmuş olduğunu söyleyebiliriz. C.Perry ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada IFG olan vakaların %45’nde HbA1c yükselmiştir (106). H.Ahmed Khan ve ark. 2006 yılında Riyad deki Armed Forces Hastanesi diabet kliniğinde yaklaşık 2220 (1148 erkek, 1072 kadın) tip2 diabet hastasını araştırmışlardır. Hastaları HbA1c düzeylerine göre 3 gruba ayrıldılar. 1. grup HbA1c ‘si < 6 olanlar. 2.grup HbA1c ‘si 6ile 9 arasında olanlar, 3.grup ise HbA1c’si 9’un üstünde olanlar.Bu çalışmanın sonucunda HbA1c ile trigliserid arasında doğru, HDL kolesterol arasında ters bir ilişki mevcut idi.Bizim çalışmamızda da trigliserid düzeyleri anormal olan olguların HbA1c düzeyleri, trigliserid düzeyi normal olan olgulardan yüksek bulunurken total kolesterol düzeyine göre HbA1c ortalamaları arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. 48 Diyabetin en erken safhası olan IFG döneminde bile ateroskleroz sürecinin başlamış olduğu ve kardiyovasküler risk oluşturduğunu bilmek, IFG olan kişilerin erken tespiti, kardiyovasküler risklerin belirlenmesinde ve tedavinin modifikasyonunda yararlı bir yaklaşım olacaktır. Diyabetik yada IFG olan hastaların hipertansiyon, dislipidemi, obezite gibi eşlik eden risk faktörleri de göz önüne alınarak daha agresif tedavi yaklaşımları ile izlenmeleri önerilmekte ve bu sağlandığında da komplikasyonların daha başarılı bir şekilde önlenebileceği düşünülmektedir. Diyabet riski taşıyan kişilerde ( örn: obezite, ailede diyabet hikayesi, makrozomik bebek doğurma hikayesi …) açlık kan şekerine bakılarak varsa IFG saptanması, gerekirse OGTT yapılarak IGT saptanan hastalarda önerilen tedavi yaklaşımları ile diyabet oluşumunun engellenmesi veya ertelenmesi KKH riskini azaltmada faydalı gibi görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde sadece DM tedavi maliyetinin yıllık 100 milyon doları aştığı belirtilmektedir. Tedavi maliyetlerine işgücü kaybı, yetişmiş insan kayıpları, sağlık sigortası harcamaları gibi kalemler eklendiğinde diyabetin toplam mali portresi daha da büyüyerek ortaya çıkmaktadır. Ülkemizde Tip 2 DM ve komplikasyonlarının maliyeti ve bunun genel sağlık harcamalarındaki payı hakkında istatistiksel veriler henüz mevcut olmamakla birlikte TÜRDEP ve TEKHARF çalışmalarının verileri tip 2 DM’un ülkemiz açısından önemli sağlık sorunlarının başında geldiğini göstermektedir (4,14). Bizim çalışmamızda Aile Hekimliği polikliniğimize başvuran hastalarda bozulmuş açlık glikozu ve lipid paremetreleri arasındaki ilişki incelendi.Tip 2 DM,KKH ,HT gibi kronik hastalık tanısı ile takip ve tedavi edilen hastalar çalışmamıza dahil edilmedi.Polikliniğe başvuran hastalarda AKŞ, Trigliserid, LDL, HDL, Total kolesterol ve HbA1c 'yi değerlendirdik.Yapılan diğer çalışmalar ile benzer sonuçlar aldık. Diyabetin erken safhası olan IFG döneminde bile lipid metabolizmasında bozukluğun başladığı sonucuna vardık. Yaptığımız çalışmada bozulmuş açlık glikozu görülen olgularda trigliseridin anormal olma oranı istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunurken ;HDL düzeylerinde anlamlı fark bulunamamıştır.Diyabet riski taşıyan kişilerde açlık kan şekerine bakılarak varsa IFG ‘nun saptanması, gerekirse OGTT yapılarak IGT saptanan hastalarda önerilen tedavi yaklaşımları ile diyabet oluşumunun engellenmesi koruyucu hekimliğin kuralları gereği yapılması gerekenlerdir.Böylelikle Tip 2 DM ve sonrasındaki komplikasyonların önlenmesinde erken alınacak önlemlerle sonuçların yüz güldürücü olacağı açıktır. 49 SONUÇ VE ÖZET Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG) ile hiperlipidemi birlikteliğinin değerlendirmesini yapmak amacı ile çalışmamızı yaptık.Çalışmamız T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Polikliniğine 01.01.2007 – 31.12.2007 tarihleri arasında, başvuran yaşları 13 ile 65 arasında değişmekte olan; 674’ü (%67.9) kadın ve 319’u (%32.1) erkek olmak üzere toplam 993 olgu üzerinde yapıldı. AKŞ,Total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL ve HbA1c parametreleri değerlendirildi.Çıkan sonuçlarda bozulmuş açlık glikozu olguların 41,6’ında görülmekte; LDL olguların %35,4’ünde anormal; total kolesterol olguların %33,6’sında anormal; trigliserid % 26,22 sinde anormal ve HDL ise olguların % 51,12inde anormal olarak saptanmıştır. Çalışmamızda bozulmuş açlık glikozu ve AKŞ değeri normal hastalar olarak gruplandırdık ve olguların % 41.6' sında bozulmuş açlık glikozu saptandı.AKŞ düzeyi ile LDL, HDL ve total kolesterol düzeyi arasında anlamlı bir ilişki bulunamazken , bozulmuş açlık glikozu görülen olgularda trigliseridin anormal olma oranı (%32.7); AKŞ düzeyi normal olan olgulardan (%21.6) ileri düzeyde anlamlı yüksek bulundu.Bozulmuş açlık glikozu erkeklerde ve ileri yaşta daha yüksek oranda bulundu. Yine bozulmuş açlık glikozu görülen olguların HbA1c düzeyleri, AKŞ düzeyi normal olan olgulardan yüksek bulundu. Tip 2 diyabetli bireylerde lipid bozukluklarının en önemli özelliği yüksek trigliserid düzeyleri ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL kolesterol) düzeyleridir.Biz diyabetin erken dönemi olan IFG döneminde bile lipid metabolizmasında bozukluğun başladığı sonucuna vardık. Koruyucu hekimliğin kuralları gereği Tip 2 DM' un ve beraberindeki komplikasyonların gelişiminin önlenmesi için gerekli yaklaşımların yapılmasının önemini bir kez daha vurgulamaya çalıştık. 50 KAYNAKLAR 1. Ünlütürk U.,Gürlek A.;Tip 2 Diyabet:Global Epidemi;Türk Kardiyoloji Seminerleri, Nisan,Cilt 5,Sayı 2,164-171, 2005 2. Garber AJ: Diabetes Mellitus “Internal Medicine, editör: Stein JH, MosbyYear Book,St. Louis, Missouri, sayfa:1391-92”, 1994. 3. Büyükdevrim S. , Yılmaz MT, Satman İ , Dinçağ N, Karsıdağ K, Altuntas Y: Diyabetolojiye Giriş, Laboratuar ve klinik Tanı Kriterlerinin Standardizasyonu,1996. 4. Satman İ.,Yılmaz T.,Şengül A.,Salman S.,Salman F.,Uygur S.,Bastar I., Tutuncu Y.,Sargın M.,Dinccag N.,Karsidag K.,Kalaca S.,Ozcan C.,King H.; Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey:results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP).Diabetes Care;25:15511556, 2002 5. Diabetes Mellitus ve ilgili Sorunların Tedavisi,4.baskı, Satman İ. (ed), İstanbul, Sigma Publishing Ldt.Sti.,2004 6. Sodeman WA., Sodeman TM: Sodeman’s Pathologic Physiology mechanisms of disease. Çevirenleri : V.Cesur, N.Kemal, 1.Baskı, Hekimler Birligi Vakfı Türkiye Klinikleri Yayınevi. Ankara Cild 2, 1992 7. Bloom, A. and İreland, J:Diabet atlası 1982. 8. Watkins PJ, Drury PL, Howell SL: Diabetes and its management 5th ed. Blackwell Co p:3 1996. 9. Tanyeri F: Diabetes Mellitusun sınıflandırılması ve prevalansı. Aktüel tıp dergisi, 7:500-503 1996. 10. International diabetes federation. Triennial report (1991 - 1994) and directory. IDF, 4D Rue Washington, 1050 Brussels Belgium, 1984 11. Yılmaz M.T.: Editörden Galenos Aylık Sağlık Meslek Dergisi 1:3 1997. 12. Hatemi H.: Diabetes Mellitusun tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi 7: 497 – 499 1996. 51 13. Erdoğan G.: Diabetes Mellitusun tedavisi 1.Baskı, Bilimsel Tıp Yayınevi Ankara, 1997. 14. Türkiye’de Diyabet ve Metabolik Sendrom Epidemiyolojisi, H.H.Hatemi(ed), İstanbul,Bayer Sağlık Ürünleri, 2005 15. King H., Rewers M., and WHO ad hoc Diabetes Reporting group. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes care;16:157-177, 1993 16. King H., Aubert RF., Herman WH.: Global burden of diabetes.1995-2025. Diabetes care;21:1414-1431, 1998 17. Satman İ, Yılmaz T: Dünyada ve Türkiye’ de obezite epidemiyolojisi. Aktüel tıp dergisi: 6:9-12, 2001 18. İliçin G., Biberoğlu K., Süleymanlar G., Ünal S. Temel İç Hastalıklar. Güneş Kitabevi Ankara;Cilt 2:2279-2330, 2003 19. Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tp Kitabevi (2. Bask); 51-61, 63-67, 69-81, 215-217, 237-243, 2001 20. Koloğlu S.. Diabetes Mellitus. Endokrinoloji Temel ve Klinik Ed: Koloğlu S.Medical Network & Nobel Ankara Birinci Bask;368-385, 1996 21. Foster D. W. Diabetes Mellitus. Harrison’s Principle of Internal Medicine. Ed:Wilson J.D., Fauci A., Braunwald E., Isselbacher K.J., Martin J.B.,Kasper 22.Tip 2 Diyabetin Tanı ve Tedavisi,1.baskı, A.N.Dursun (ed), İstanbul, AND Danışmanlık, Eğitim,Yayıncılık ve Organizasyon Ltd.Sti. , 2005 23. NMS iç Hastalıkları, 3. baskı, C.Yılmaz (çev.ed) ,İstanbul,Nobel Tıp Kitapevleri Ldt. Sti. :Bölüm 9, s 475-490, 1998 24. Büyükdevrim S., Yılmaz M.T. , Satman İ. , Dinççağ N. , Karşıdağ K., Altuntaş Y. Diabetolojiye giriş, Laboratuar ve Klinik Tanı Kriterlerinin Standardizasyonu 1996. 25. Olefsky JM: Diabetes Mellitus in Wyngaarden JB, Smith LH, Bennet JC, Cecil, Textbook of Medicine 19th ed WB Saunders co. Volume 2p: 1291. 1992. 52 26. Arslan M. Obezite. Endokrinoloji Temel ve Klinik, Koloğlu S(ed). Medical Network. Nobel Ankara; 775-87, 1996 27. Pickup JC, Williams, G: Textbook of diabetes. 2n edition, Blackwell Science DLD. Volume 1, 1997 28. Gündogdu S, Açbay Ö: Tip 2 diabetin evreleri ve takip kriterleri. Aktüel Tıp Dergisi 8:557-559, 1996. 29. Golay A, Felber JP, Jequier E, De Fronzo RA, Ferrannini E. Metabolic basis of obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Diab Metab Rev ; 4150. R, 1988 30. Reaven GM, Hollonbeck CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose tolerance insulin secretion and insulin action in non obese individuals with varying degrees of glucose tolerance. Diabetologia; 32; 52-9, 1989 31. Siddle K. Molecular Biology to Pathology. Ed: Ashcroft FM, Ashcroft SJH. Orlando. Oxford University Press ; 6: 191-234, 1992 32. Aronoff SL, Bennett PH, Gorde P: Unexplained hyperinsulinemia in normals and prediabetic Pima Indians compared with normal Caucasians. An example of racial differences in insulin secretion. Diabetes; 26: 827-836, 1997 33. Fitz Gerold MG, Malins JM: Ten years follow-up report on the Birmingham Diabetes Survey of 1961 BMJ ; 12: 35-37, 1976 34. Jarret RJ, Keen H, Fuller J: Worsening of diabetes in men with impaired glucose tolerance. Diabetologia ; 16: 25-30, 1979 35. Periferik İnsülin Direnci Çalışma Gurubu: 38. Ulusal Diyabet Kongresi Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu Notları ; 29-36, 2002 36. Yenigün M., Mikro ve makroanjiopatiler: Kardiovasküler diabet. Edt. Yenigün M.,İ.Ü. Basımevi :150-222 , 1997 37. Yenigün M., Diabetes Mellitusun geç komplikasyonları. Her Yönüyle Diabetes Mellitus kitabından. Editör: Yenigün M. Nobel tıp kitabevi , s.546584, 1995 53 38. The Diabetes and Complication Trial Research Group (1993). The effect of intessive treatment of diabetes. Dermendez G., Nodas J., Sa’pi Z.:Lipoblastoma –Like lipoatrophyinduced by human insulin: Morphologicalevidence korlocal dedillereution of adipocysts? , Diabetologia, s: 954, 2000 39. Yenigün M., Diabetik makroanjiopati ( diabetik makrovasküler hastalık), Her Yönüyle Diabetes Mellitus adlı kitabından. Editör: Yenigün M. Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul, s:315, 2001 40. Ross R. Atherosclerosis an inflamatory disease. New England Journal of Medicine ;340; 115-26, 1999 41. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel 3). JAMA; 285:2486-97, 2001 42. Mosca L, Grungy SM, Judelson D, et al. Guide to preventive cardiology for women: AHA/ACC Scientific Statement Consensus Panel statement. Circulation ;99:2480-84, 1999 43. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL et al. AHA Scientific statement. Diabetes and cardivascular disease. A Steatment for healtcare professionals from the American Heart Association. Circulation ;100:1134-46, 1999 44. Aronson D, Rayfield EJ, Chesebro JH. Mechannisms determining course and outcome of diabetic patients who have had acute myocardial infarction. Ann, Intern, Med ;126:296-306, 1997 45. Woodfield SL, Lundergan EJ, Reiner JS et al.fot the GUSTO-1 angiographıc investigators.Anngiografphic findings and outcome in diabetic patiens treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:the GUSTO-1 experience.J Am Coll Cardiol ;28:1661-9, 1996 46. King H,Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes,1995-2025. Prevelance, numerical estimates and projections. Diabetes Care;21 :1434-31, 1998 47. Zimmet PZ, Alberti KG. The changing face of macrovascular disease in non insülin dependent diabetes mellitus: an epidemicin progress. Lancet;350(Suppl 1):1-4, 1997 54 48. Laakso M,Lehto S. Epidemiology of macrovasculer disease in diabetes.Diabetes Rev;5:295-315, 1997 49. Assman G, Schulte H. The prospective cardiovasculer Munster(PROCAM) study: prevelance of hyperlipidemia in persons with hypertension and or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J ;116:1713-24, 1988 50. Turner RC, Millns H,Neil HAW et al.for the Unıted Kıingdom Prospective Diabetes Study Group.Risk factors for coronary artery diseae in non –insülin – dependent diabetes mellitus:Unıted Kingdom prospectıve diabetes study (UKPDS:23). Br Med J;316:823-8, 1998 51. Howard BV, Robbins DC,Sievers ml et al.LDL cholesterol as a strong predıctor of coronary heart dısease in diabetıc individuals with insulin resistance and low LDL.The Strong Heart Study.Arterioscler Thromb Vasc Biol ;20:830-5, 2000 52. Wang N, Tall AR. Therapeutic modulation of cellular cholesterol efflux. Curr Atheroscler Rep;3.33:345-7, 2001 53. Assman G, Schulte H. Relationof high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease/the (PROCAM axperience). Am J Cardiol ; 70:733-7, 1992 54. Manninen V, Tenkanen H;Koskinen P et al. Joint effects of triglycerides and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentratşons on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulations ;85:37-45, 1992 55. Lehto S, Ronenemaa T, Pyorola K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in patients with type 2 diabetes. Diabeteologia;43:148-55, 2000 56. Ginsberg HN. İnsulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest ;106;453-8, 2000 57. Mahley RW, Rall Jr SC. Type III hyperlipoproteinemias (dysbetalipoproteinemia; remnant particle disease). In: Betteridge 55 DJ,Illingworth DR, Shepherd J, editors. Lipoproteins in health and disease. London : Arnold : 719-36, 1999 58. Hamstein A, Karpe F. Triglycerides and coronary heart disease- has epidemiolagy given us the right answer? In: Betteridge DJ, editor. Lipids: current perspectives. London: Martin Dunitz :43-68, 1996 59. Syvanne M, Taskinen M-R. Lipids and lipoproteins and coronary risk factors in non-insulin dependent diabetes mellitus. Lancet ;350 (supp)l 1): S120-123, 1997 60. Ginsberg HN; Illıngworth DR: Postprandial dislipidemia: an atherogenic disorder common in patients with diabetes mellitus.Am f Cardiol 88:9H15H,2001 61. Criqui MH, Heiss G, Cohn K, et al. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. NEJM ;328:1220-25, 1998 62. Onat A, Şenocak M, Örnek E, ve ark. Türkiye’de erişkinlerde kalp hastalığı ve risk faktörleri sıklığı taraması: 4. kanda kolestrol ve trigliserid düzeyleri.Türk Kardiyol Dern Arş ;19:169-77, 1991 63. Mc Phee JS, Lingappa RV, Ganong WF, et al. Pathophysiology of Disease 3. Edition : 269-273. 2000 64. Cleeman J. Review of National Cholesterol Education Program. JAMA ; 285: 2486-2497, 2001 65. Koroner kalp hastalıgı koruma ve tedavi kılavuzu. Türk Kardiyoloji Dernegi, 2002. 66. Harris MI, Eastman RC, Cowie CC, Flegal KM, Eberhardt MS. Comparison of diabetes diagnostic categories in the U.S. population according to the 1997 American Diabetes Association and 1980-1985 World Health Organization diagnostic criteria. Diabetes Care. Dec; 20(12): 1859-62, 1997 67. Haris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 years before clinical diagnosis. Diabetes Care. Jul;15(7): 815-9, 1992 68. Charles MA, Balkau B, Vauzelle Kervroedan F, Thibult N, Eschwege E. Revision of diagnostic criteria for diabetes. Lancet. Dec 14; 348 (9042): 16578, 1996 56 69. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparision of association diagnostic criteria. Lancet; 354: 17-21, 1999 70. CDC Diabetes Cost-Effectiviness Study Group. The cost effectiviness of screening for type 2 diabetes. JAMA ; 280: 1757-63, 1998 71. Jarret RJ, Keen H, Fuller J: Worsening of diabetes in men with impaired glucose tolerance. Diabetologia ; 16: 25-30, 1979 72. Periferik İnsülin Direnci Çalışma Gurubu: 38. Ulusal Diyabet Kongresi Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu Notları ; 29-36, 2002 73. Onat A, Sansoy V: Systolic and diastolic blood pressure related to six other risk parameters in Turkish adults: Strong correlation with relative weight. Int J Cardiol ; 63: 295-303, 1997 74. Balkau B,Shipley M,Jarret RJ et al.high blood glucose concentration is a risc factor for mortality in middle aged nondiabetic man.20 year follow up in the Whitehall Study,the Paris Prospective Study and Helsinki Policeman Study.Diabetes Care;21:360-367, 1998 75. Ko GT, Chan JC, Cockram CS.Change of glycaemic status in Chinese Subjects with impaired fasting glycaemia.Diabet Med ;18:745-8, 2001 76. Shaw J, Zimmet P,Hodge A,Courten MD,Dowse G,CHİTSON P,Tuomilehto J,Alberti KG MM.Impaired fasting glucose:How low should it go? Diabetes Care ;23:34-39, 2000 77. Onat A, Örnek E, Şenocak M ve ark: Türkiye’de erişkinlerde kalp hastalığı ve risk faktörleri sıklığı taraması: 6. Diyabet ve obesite. Türk Kardiyol Dern Arş :19:178-85, 1991 78. Abacı A, Oğuzhan A, Karaman S, et al. Effects of diabetes mellitus on formatıon of coronary vessels. Circulatıon ; 99 : 2239-2242, 1999 79. Haffner SM, Stern M, Hazuda HP, et al.cardiovascular risk factor in confirmed prediabetıc ındıvıduals.Does the clock for coronary artery disease start ticking before the onset of clınıcal dıabetes JAMA 263: 2893-2898, 1990 80. Wheathcoft SB, Williams IL, Shah AM, et al. Pathophisiological impications of ınsulın resistance on vasculer endothelial function diabetıc medıcıne ; 20: 255-268, 2003 57 81. Ledru F, Ducimetieve P,Battoglia S,et al.New Diagnostıc criteria for diabetes coronery artery disease insights from an angiographic study. I am coll Cardiol , 37 : 1543-1550, 2001 82. Laakso M. Hyperglısemıa and cardiovasculer disease ın tıp 2 dıabet.Diabetes ;48:937-942, 1999 83. Hsueh WA, Laur RE.Cardiovasculer risk continuum : implications of ınsulın resistance and diabetes AMJ Med ; 105: 45-145, 1998 84. Barr EL, Zimmet PZ, Welborn et al. Risk of the cardiovasculer and allcause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance : the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study. Circulation jul 10;116(2):151-7, 2007 85. Hung WW, Chang CJ, Lee YJ et al. Metabolic risk factors insouther Taiwanese with impaired fasting glucose of 100 to 109 mg/dL. Metabolism. Apr;56(4):528-32, 2007 86. Lin JD, Wan HL, Li JC, Wu CZ, Kuo SW, Hsieh CH, Lian WC, Lee CH, Kao MT, Pei D. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose share similar underlying pathophysiologies. Department of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Buddhist Tzu Chi General Hospital and College of Medicine, Tzu Chi University, Taipei, Taiwan, ROC. Tohoku J Exp Med. Aug;212(4):349-57 , 2007 87. Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight: an underrecognized contributor to high blood cholesterol levels in white American men. Arch InternMed ;153:1093-103, 1993 88. Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight: an underrecognized contributor to dyslipidemia in white American women. Arch Intern Med 1994;154:401-10. disease in men and women. Circulation ;71:8818, 1985 89. Olefsky J, Reaven GM, Farquhar JW. Effects of weight reduction on obesity: studies of lipid and carbohydrate metabolism in normal and hyperlipoproteinemic subjects. J Clin Invest ;53:64-76, 1974 90. Grundy SM, Mok HYI, Zech L, Steinberg D, Berman M. Transport of very low density lipoprotein triglycerides in varying degrees of obesity and hypertriglyceridemia.J Clin Invest ;63:1274-83, 1979 58 91. Garrison RJ, Wilson PW, Castelli WP, Feinleib M, Kannel WB, McNamara PM. Obesity and lipoprotein cholesterol in the Framingham Offspring Study.Metabolism ;29:1053-60. 1980 92. Hartz AJ, Rupley DC, Kalkhoff RD, Rimm AA. Relationship of obesity to diabetes: influence of obesity level and body fat distribution. Prev Med ;12:351-7. 1983 93. Stern MP, Haffner SM. Body fat distribution and hyperinsulinemia as risk factors for diabetes and cardiovasculardisease. Arteriosclerosis ;6:123-30, 1986 94. Berchtold P, Berger M, Jorgens V, Daweke C, Chantelau E, Gries FA, Zimmermann H. Cardiovascular risk factors and HDL-cholesterol levels in obesity. Int J Obes ;5:1-10, 1981 95. Berchtold P, Jorgens V, Finke C, Berger M. Epidemiology of obesity and hypertension. Int J Obesity ;5(suppl 1):1-7, 1981 96. Blair D, Habicht J-P, Sims EAH, Sylwester D, Abraham S. Evidence for an increased risk for hypertension with centrally located body fat and the effect of race and sex on this risk. Am J Epidemiol 1984;119:526-40, 1984 97. Syvanne M. Taskinen M-R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin dependent diabetus mellitus. Lancet ;350 (suppl 1 );S120 -123, 1997 98. Duel PB. Dibetus mellitus. İn;Betteridge DJ, İllingworth DR, Shepherd J,editors. Lipoproteins in health and disease. London : Arnold :897-930, 1999 99. Betteridge DJ. Risk factors for arterial disease in diabetes: dislipidemia. İn: Tooke JE, editor. Dibetic anjiopathy. London: Arnold; 65-92, 1999 100. Gingseberg HN. İnsulin resistance and cardiovasculer disease. J Clin Invest ;106:453-8, 2000 101. Haffner SM. American Diabetes Associaion technical review: management of dislipidaemia in adults with diabetes. Diabetes care ; 21:160-78, 1998 102. Assman E, Schulte H. The prospective cardiavascular Munster(PROCAM) study: prevelance of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationshiip to coronary heart disease. Am Heart J ;116:1713-24, 1988 59 103. Behard S,Benderly M,Reicher-Reus H et al.for the Bezafibrate İnfarction Prevention (BIP) Study.Lipid profile and outcome of diabetic patiens with coronary artery dissease in the BIP Study Registry.Proceedings of the American Collage of Cardiology; March;Anaheim,California, 1997 104. Tai ES, Goh SY, Lee JJM, Wong M, et al. Lowering the criterion for impaired fasting glucose: Impact on disease prevalance and associated risk of diabetes and ischemic heart disease. Diabetes Care ; 27(7): 1728, 2004 105. Kumbasar AB. Bozulmus Glikoz Toleransı, Bozulmus Açlık Glikozu. Ed: Altuntas Y, Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevleri, 2.baskı : 236-245. 2001 106. C. Perry, R. R. Shankar, N. Fineberg, J. McGill, and A. D. Baron HbA1c Measurement Improves the Detection of Type 2 Diabetes in HighRiskIndividuals With Nondiagnostic Levels of Fasting Plasma Glucose: The Early Diabetes Intervention Program (EDIP) Diabetes Care, March 1 ; 24(3): 465 -471, 2001 60
