Sis te mik Kan ser le rin Nö ro lo jik Komp li kas yon la rı
advertisement
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları Sempozyum Dizisi No: 37 • Aralık 2003; s. 239-274 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları Aksel Siva, Gökhan Erkol Batı dünyasında ölüm nedenleri arasında ikinci sırada gelen “kanser” lerin doğrudan sinir sistemini ile ilgili olanları düşük orandadır. Buna karşılık sistemik kanserlerin nörolojik komplikasyonları söz konusu olduğunda, tüm kanserlerin en az üçte birinde hastalığın başlangıcı veya seyri sırasında nörolojik komplikasyonlar ile karşılaşılmaktadır (Tablo 1). Bunların büyük bir bölümü sinir sistemine olan metastazlar şeklinde görülmekle birlikte, vasküler, metabolik, toksik, infeksiyöz ve paraneoplastik nörolojik sendromlar da dışlanamayacak oranlarda ortaya çıkmaktadır. Kanser tedavileri ile ilgili nörolojik yan etkiler de bu komplikasyonlar arasına dahil edilirse kanserli hastalarda karşılaşılan nörolojik sorunların oranı daha da yükselmektedir. Nitekim bazı serilerde neredeyse kemoterapi için hastaneye yatan hasta sayısına yakın oranda hastanın sadece nörolojik bulgu ve belirtiler nedeniyle hospitalize edildiği bildirilmiştir. Son yıllarda hemen her tür kanserde yaşam süresinin uzaması nedeniyle hastalarda nörolojik belirti ve bulgularla daha sık oranda karşılaşılmaktadır. Hastalarda ortaya çıkan nörolojik yakınmalar ve bulguların gidişi kanser tipine bağlı olmakla birlikte; uygulanan tedaviler, hastanın bağışıklık durumu ve kanser dışı hastalıkların hastada var olup olmadığı gibi etmenler de tablonun gelişiminde etkilidir. MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ METASTAZLARI Beyin Metastazları Metastatik beyin tümörlerinin tedavisinde son 15 yıl içinde ilerleme kaydedilmiş olmakla birlikte, kanserli bir hastada beyin metastazının ortaya çıkması günümüzde halen kötü bir prognozun belirtisi olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, doğru tedavi birçok hastanın beyin metastazından dolayı ölmesini engelleyebilir. Beyin metastazları, kanser hastalarında en sık görülen merkezi sinir sistemi (MSS) komplikasyonu olarak kabul edilmektedir. Nitekim tüm kanserli hastaların %15-40’ında sistemik kanserin tanısı öncesinde, 239 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Tablo 1. Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları METASTAZ • Merkezi Sinir Sistemi Intra-aksiyal (kraniyal veya spinal parenkim içi) Ekstra-aksiyal (kraniyal veya spinal parenkim dışı) Leptomeningeal (karsinomatöz menenjit) Sub / Epi-dural (kraniyal / spinal) • Kraniyal sinirler ve Periferik Sinir Sistemi VASKÜLER KOMPLİKASYONLAR • Embolik infarkt tümör embolisi septik emboli non-bakteriyel • DIC (Dissemine intravasküler koagülasyon) Sistemik • trombotik endokadit Trombotik-arteryel komplikasyonlar veya intrarteryel kemoterapi komplikasyonu Trombotik-venöz komplikasyonlar venöz sinüs veya serebral ven trombozu / hiperkoagülabilite veya metastatik komplikasyon • Hemorajik komplikasyonlar Metastatik Sub tümör içi kanama / Epi-dural kanama Trombositopeni ile ilişkili spontan serebral hemoraji TEDAVİ YAN ETKİLERİ • Kemoterapi • Radyoterapi • Cerrahi • Alternatif tedaviler! METABOLİK VE TOKSİK KOMPLİKASYONLAR • Metabolik Ensefalopati İNFEKSİYONLAR İmmun sistem yetmezliği ve opportünistik infeksiyonlar PARANEOPLASTİK NÖROLOJİK SENDROMLAR sırasında veya tanı sonrası yaşamlarının bir döneminde intrakraniyal metastazlar ortaya çıkmaktadır. Bir başka açıdan bakıldığında klinik-görüntüleme veya nekropsi serilerine göre metastatik MSS tümörleri, primer MSS tümörlerinin 5-10 katı sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Bu sıklığın saptanmasında son yıllarda geliştirilen tedavilerle kanser hastalarının daha uzun süre yaşamalarının rolü olduğu da yadsınamaz. 240 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Erişkinlerde beyin metastazı yapan kanserler sıklık sırasına göre; akciğer (küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciğer tümörü), meme, gastrointestinal sistem, ürogenital sistem (renal hücreli kanser, vd) ve deriden (malign melanom) kaynaklanırlar. Nadir olmayarak primer tümör saptanamayabilir. 21 yaşın altındaki hastalarda beyin metastazları daha çok sarkom (osteojenik sarkom, rabdomiyosarkom ve Ewing sarkomu) ya da germ hücreli tümör kaynaklıdır. Çocuklarda solid tümörlerin beyin metastazı erişkinlerden daha az görülür (%6-10) ve en sık metastaz yapan tümörler; embriyonel rabdomiyosarkom, Wilms tümörü ve Ewing sarkomu gibi sarkomlar ve nöroblastomlardır.15-21 yaş arası germ hücreli tümörlerin metastazlarına daha sık rastlanır. Yayılma yolları: Çoğu beyin metastazı beyne hematojen yolla ve sıklıkla arteryel sistemle yayılır. Bu metastazlar çoğunlukla akciğer kanseri kaynaklıdır; ya da birincil kanser önce akciğer, sonra da buradan yayılarak beyin metastazını yapar. Tümörlerin küçük bir oranının venöz kapaklardan yoksun vertebral Batson venöz pleksusu ile beyne geldiği de ileri sürülmüştür. Batson beyin dışında sistemik tutulumu olmayan pelvik ve retroperitoneal bölge kanserlerinin artmış intraabdominal basınç yardımıyla bu pleksusa, oradan da medulla spinalis ve daha çok arka çukur olmak üzere kafa içine yayıldığını düşünmüştür. Daha sonra Delattre tarafından yapılan bir çalışmada bu hastalarda pulmoner metastazlarda diğer kanserlere göre bir azalmanın olmadığı ancak bu tür kanserlerin metastazlarının yerleşimi için beynin diğer organlara göre daha “bitek bir toprak” olduğu öne sürülmüştür. Çoğu beyin metastazı ak-gri madde birleşim yerinde yerleşir. Bunun nedeni bu bölgede kan damarlarının aniden daralarak tümör hücreleri için bir tuzak görevi yapmalarıdır. Aynı nedenle metastazlar beyinde büyük arterlerin sulama alanlarının karşılaşım ve birleşim yerleri olan “waterhed” bölgelerinde de sık görülürler. Beyinde metastazların yerleşiminin dağılımı büyük oranda kanlanmanın dağılımı ile uyumludur. Buna göre metastazların %80 kadarı serebral hemisferlerde, %15’i serebellumda %5’i ise beyin sapında yerleşir. Bilgisayarlı tomografi (BT) kullanılarak yapılan çalışmalarda olguların %50-60’ında çoğul metastaz saptanırken, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile yapılan çalışmalarda bu oranın %80’lere kadar yükseldiği bildirilmiştir. Yeni kontrast maddeleri ve yeni nesil MRG teknikleri kullanılarak yapılacak çalışmalarda bu oranın daha da yüksek bulunabileceği düşünülmektedir. Akciğer kanserleri ve malign melanom daha çok çoğul metastazlar ile ortaya çıkarken, kolon, meme, renal hücreli kanserler tek metastaz yapma eğilimindedirler. Burada terminoloji le ilgili birkaç açıklama yapmak gerekmektedir. Tek (single) beyin metastazı terimi, hastada gösterilebilen tek bir beyin metastazı olduğunu bildirir ve hastalığın bedendeki diğer yayılımı hakkında 241 • Aksel Siva - Gökhan Erkol bilgi vermez. Soliter beyin metastazı terimi ile anlatılan ise gene gösterilebilen tek bir beyin metastazının olması; bunun yanısıra bedende gösterilebilen başka bir kanser yayılımının olmaması durumudur. Bu ikinci grup hastaya oldukça ender rastlanır. Klinik: Beyin metastazları sıklıkla semptomatiktirler ve 2/3’ü hastalıkları sırasında nörolojik belirtilere yol açarlar. Kllinik bulgular beyindeki kitle lezyonları ile aynıdır. Başağrısı sıklıkla ilk bulgudur. Sonrasında günler ya da haftalar içinde fokal belirti ve bulgular ortaya çıkabilir. Artmış kafa içi basıncının bir bulgusu olarak oldukça sık bildirilen “erken sabah başağrısı”, beyin metastazlı hastaların %40’ında görülür. Birden çok metastaz olduğunda ve arka çukur metastazlarında başağrısı daha sıktır. İkinci sıradaki başlangıç bulgusu fokal güçsüzlüklerdir. Modern görüntüleme yöntemlerinin erken tanıyı olası kılması nedeniyle, artmış kafa içi basıncının bir göstergesi olan papilla ödeminin fundoskopi ile saptandığı beyin metastazlı hastaların oranı çok azalmıştır. Hastaların %10’unda epileptik nöbetler başlangıç bulgusu olarak gözlenebilir (hastalığın seyri sırasında bu oran %25’e ulaşabilir). Birden çok metastazı olanlarda daha sık gözlenir ve başlangıçta fokal nöbet olarak ortaya çıkar. Fokal nöbetlerin metastazı lokalize edici değeri olabilir. Yüksek fonksiyon bozuklukları %1-2 oranında non fokal ensefalopatiye ya da afazi gibi fokal bir bulguya ikincil olarak ortaya çıkabilir. %5-10 hastada bir damarın basısına ya da emboliye bağlı serebral infarktlar ya da tümör içine kanamalar hastada akut nörolojik belirti ve bulgulara yol açabilir. Kanama özellikle koriyokarsinoma ve malign melanomda sıktır. Sonuç olarak kanseri olduğu bilinen bir hastada yeni bir nörolojik belirti ya da bulgu ortaya çıkması akla muhakkak metastaz olasılığını getirmelidir. Tanı: En iyi tanı yöntemi kontrastlı MRG, olanak yoksa kontrastlı BT’dir. Klinik öykü uygun ve birden çok lezyon varsa tanıda zorluk çekilmez. Bununla birlikte ayırıcı tanıda birincil beyin tümörleri, abseler veya diğer infeksiyöz nedenler, serebral infarkt ve kanamalar da düşünülmelidir. Ayrıca tek metastazların belirlenmesi de tedavi ve prognozu etkileyebileceğinden dolayı büyük önem taşımaktadır. BT ve MRG’de metastaz lehine olan özellikler lezyonların gri-ak madde sınırında yerleşmiş olması, çoklukla birden fazla sayıda bulunması, kenarlarının gliomlara göre daha düzenli olması ve küçük bir tümör odağının etrafında aşırı ödemin varlığıdır. Tek metastazlarda kontrastlı MRG kullanımı ile dahi yanlış pozitif sonuçlar %11’e varan oranlarda gözlenebilir. Bu durumda arteriografi, ya da biyopsi gibi diğer yöntemler tanı amacıyla kullanılabilir. 242 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Daha önce de belirtildiği gibi metastazların çoğu hematojen yolla olmaktadır ve akciğerler ya birincil kaynaktır ya da kanser önce bu organa metastaz yapar. Bu nedenle beyin metastazı olan hastaların %60’ında akciğerlerde direkt grafi ile bir kitle lezyonu gösterilebilir. Direkt grafide lezyon yoksa toraks tomografisi ya da MRG düşünülebilir. Akciğerlerde lezyon saptanamamışsa, patent foramen ovaleden parodoksal emboli ile yayılma ya da akciğerde mikroskobik metastazların olabileceği de akla gelmelidir. Batın BT ya da MRG tetkikinde de daha önceden şüphelenilmeyen bir renal tümör saptanabilir. Birincil tümöre ait öykü ya da fizik muayene bulgusu yoksa daha ileri tetkik çoğunlukla sonuçsuz kalmaya mahkümdur. Beyin metastazlarına klinik yaklaşım: Beyin metastazına yaklaşımda önemli etmenlerden biri metastazın ortaya çıktığı sırada sistemik kanserin hangi evrede olduğudur. Diğer önemli konular tek yada birden çok metastaz varlığı, birincil tümörün doğası, metastazın yerleşimi, metastaz içine kanama ve glukokortikoid ve antikonvülsanların kullanımıdır. Beyin metastazları kanserin ilk belirtisi olarak, beyin dışı bir kanser tanısı ile eşzamanlı olarak ya da bilinen sistemik bir kanserin varlığı sırasında ortaya çıkabilirler. Klinik pratikte tüm bu evreleri birbirinden ayırmak oldukça güç olsa da, hastalığa yaklaşımda en iyi planlama için bu ayırım çok yardımcı olabilir. 1. Beyin metastazının ilk bulgu olduğu tablolara yaklaşım: Bu hastalar genellikle nörolojik yakınma ve belirtiler sonrası istenen BT ya da MRG’de bir tane kontrast tutan lezyonu olan hastalardır ve ayırıcı tanı metastaz ile habis gliom, abse, kanama ya da tümör içine kanama arasında yapılmalıdır. Lezyonun doğası hakkında bilgisahibi olmanın yolu (stereotaktik veya açık biopsi ile) doku örneği almaktır. Ek olarak sistemik bir kanserin araştırılması için çeşitli tetkikler (kan biyokimyası, tümör göstergeleri, akciğer grafisi ve/veya toraks BT’si, batın ultrasonu, dışkıda gizli kan aranması vb gibi) istenebilir. Bilinen sistemik kanseri olan hastalarda bile saptanan kontrast tutan tek lezyonların metastatik olmama olasılığı %11 gibi yüksek bir oranda olduğundan, doku örneği alınması çok önem taşımaktadır. Bu işlemin sistemik kanser aranması için çok fazla zaman harcanmadan yapılması yerinde olacaktır. 2. Sistemik kanserle bir arada ortaya çıkan metastazlara yaklaşım: Bu hasta grubunda akciğerler ya birincil tümör kaynağıdır ya da bir diğer sistemik kanserin akaciğer metastazı söz konusudur. Eğer beyin metstazı ve birincil akciğer tümörü bir arada opere edilip, radikal olarak çıkarılabilirse %20-40 olguda 5 yıl yaşam süresine ulaşılabildiği bildirilmiştir. Eğer böyle bir tedavi uygulanacak ise kural olarak ilerleyen nörolojik hasarı engellemek için beyin operasyonu önce yapılmalıdır. Bu klinik yerleşim çok nadir olmakla birlikte 243 • Aksel Siva - Gökhan Erkol olası tedavi şansı göz önüne alındığında, bu tablonun tanınmasının gerekliliği ortaya çıkmaktadır. 3. Kanseri bilinen hastada ortaya çıkan beyin metastazlarına yaklaşım: Kanseri olan hastalarda hastalığın herhangi bir döneminde beyin metastazı görülmesi, oldukça sık karşılaşılan bir durumdur. Tedavi seçenekleri büyük oranda metastazın tek ya da birden çok olmasına bağlıdır. Buna karşın genelde uygulama bu hastaların çoğunluğuna tüm beyin ışınlamasının yapılmasıdır. Bunun nedeni birçok hastada tanı sırasında birden çok beyin metastazının olması, tek lezyonu olanların metastazlarının cerrahi olarak ulaşılabilir bölgede olamaması, hastanın genel durumunun cerrahiyi kaldıracak durumda olmaması olarak sıralanabilir. Tek metastazı olan hastaya yaklaşım: Tek beyin metastazlarının tedavisinde cerrahi ya da radyoterapi seçeneklerinin hangisinin seçileceği ile ilişkili ikilem henüz tam çözülememiştir. Bununla birlikte, iki randomize çalışmadan elde edilen sonuçlara göre, genel durumu iyi olan ve ekstrakraniyal tümöründe 3 aydır herhangi bir ilerleme gözlenmeyen hastaların, cerrahi girişim ve sonrasında radyoterapi ile tedavilerinin en iyi seçim olacağı düşünülmektedir. Ancak tek beyin metastazlarında, nadir olmayarak lezyonun gerçekten metastaz olduğunun kanıtlanması için doku örneğinin elde edilmesinin değeri de unutulmamalıdır. Hastaların genel durumunun kötü olduğu, sistemik kanserin aşırı yayılmış olduğu ya da sistemik tedavinin beyindeki metastazı da iyileştirebilmesinin güçlü olasılık olduğu durumlarda cerrahiden vazgeçilerek tek başına radyoterapi düşünülebilir. Cerrahi ve radyoterapinin tercih edildiği hastalarda median sağ kalım 10 aydır ve hastaların %20’si 2 yıl yaşarlar. Daha da önemlisi, bu hasta grubu yaşam sürelerinin son aylarına kadar nörolojik açıdan işlevlerini koruyabilmektedir. Cerrahinin en önemli etkisi tümör volümünü küçülterek, radyoterapi sırasında tümörün derinliklerindeki hipoksik bölgelerde kalıp radyasyondan etkilenmeyen hücrelerin sayısını azaltmasıdır. Cerrahiye alternatif olarak radyocerrahi de giderek gelişmekte olan bir yöntemdir. Bu alanda kullanılan iki araç doğrusal hızlandırıcı ve gamma bıçağıdır. Sonuncu yöntem iyonize edici radyasyonu 30 mm. çapında bir bölgeye odaklayabilmektedir. İster klasik beyin cerrahisi teknikleri, isterse radyocerrahi yöntemleri kullanılsın sağ kalım oranları çok fazla değişmemektedir. Radyocerrahiye tüm beyin ışınlamasının eklenip eklenmemesi gerektiği konusunda önceleri tartışmalar olmuşsa da, tüm beyin ışınlamasının makroskopik lezyo- 244 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • nun yanında bulunabilecek mikrometastazların tedavisinde de yararlı olabileceği düşünülmüştür. Geriye dönük veri analizleri de tüm beyin ışınlaması eklenmiş hastalarda yaşam süresinin daha uzadığını göstermektedir. Birden çok beyin metastazı olan hastaya yaklaşım: Çoğul beyin metastazları olan hastalarda tüm beyin ışınlaması standart tedavidir. Median yaşam süresi 2-6 ay arasında değişmektedir. Yaşam süresine etki eden en önemli etkenler; yaş, tanı sırasındaki nörolojik durum ve sistemik kanserin yaygınlığıdır. En iyi koşullarda median yaşam 6 ay olup, iki yıl yaşam beklentisi %10’u geçmemektedir. Kötü koşullarda (60 yaş üzerinde, yaygın metastazı olan ve yatağa bağımlı hastalarda) median yaşam süresinin 3 ay olduğu düşünülünce radyoterapinin uygulanmasının gerekliliği tartışılır hale gelebilir. Bu durumdaki hastalar için önerilecek tedavi glukokortikoidler ve antikonvulsanlar olabilir. Çoğul metastazlı hastalarda cerrahi ancak yaşamsal tehlike oluşturan tek ve büyük bir lezyonun varlığında söz konusu olabilir. Diğer tedavi yöntemleri: Beyin metastazı olan hastaların 2/3’ü sistemik kanserlerinden dolayı kaybedilmektedir. Kemoterapi; meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri gibi duyarlı kanserlerin beyin metastazlarında ya da tekrarlayan metastazlarda özellikle hastanın kliniği iyi ise düşünülebilir. Birincil tümörü kemoterapiye duyarlı da olsa kan beyin bariyeri ve başka tam belirlenmemiş nedenlerden ötürü metastazlar bazen kemoterapiye yanıt vermeyebilir. Asemptomatik olarak rutin tarama sırasında ortaya çıkan metastazlarda ise tedavi birincil tümörün doğal davranışına göre planlanır. Örneğin radyoterapiye vereceği cevabın çok iyi olmayacağı bilinen renal kanserlerde lezyon semptomatik olana kadar beklenebilecekken; küçük hücreli akciğer kanseri gibi kimi tümörlerde erken radyoterapi düşünülebilir. İnterstisyel brakiterapi de kullanılabilecek bir diğer tedavi yöntemi olup, tümör lojuna implante edilen radyoaktif çubuklarla lokal yüksek doz radyasyon uygulanması esasına dayanır. Tümör lojunun hemen dışında ise radyasyon düzeyi hızla düşer. Bu yöntem ancak cerrahi olarak ulaşılabilir yerlerdeki küçük hacimli metastazlarda işe yarar. En önemli yan etkisi, cerrahi girişimi gerektirebilecek şekilde kitle lezyonu davranışı gösteren radyasyon nekrozuna yol açabilmesidir. Tekrarlayan beyin metastazları: Tekrarlayan metastazlar için daha önce adı geçen tüm tedavi yöntemleri geçerlidir. İlk tedavi sırasında uygulanan yöntemler sınırlamalar ortaya çıkarabilir. Başlangıçta tüm beyin ışınlaması ile tedavi edilen metastazların alabilecekleri ek doz 1500-2500 cGy düzeyindedir. Bu doz tümör gelişimini kontrol etmede yetersizdir ve çalışmalarda anlamlı sonuçlara yol açmamıştır. Ulaşılabilir tekrarlayan tek veya yeni metastazlarda 245 • Aksel Siva - Gökhan Erkol cerrahi bir seçenek olabilir. Tekrarlayıcı metastazlarda stereotaksik radyocerrahi ise diğer bir alternatif olarak gündeme gelebilir. Serebellar ve Beyinsapı Metastazları Serebellar metastazlar arteryel yayılma ile ortaya çıkabildiği gibi, kanser hücreleri spinal kanal içindeki Batson ven pleksusu yoluyla da arka çukura gelebilirler. Serebellar metastazlarda, supratentoryal olanlara göre daha fazla bulgu ile karşılaşılır. Hastalar sıklıkla; başağrısı bulantı, kusma ve yürüme güçlüğü tarzında kafa içi basıncı artması bulguları verirler, taraf seçen bulgular ise nadirdir. Beyinsapı metastazlarında ek olarak kraniyal sinir tutulumu ve uzun traktus bulguları ortaya çıkabilir. Kraniyal BT normal olabilir, MRG tercih edilmelidir. Hastalar tanı sürecinde ya da radyoterapi sırasında ani kötüleşme gösterebilirler. Bu nedenle radyoterapiden 48 saat önce glukokortikoid başlanması uygun olacaktır. Bazen tüm bu önlemlere karşın akut hidrosefali ve buna bağlı olarak herniasyon ortaya çıkabilir. Bu durumda cerrahi dekompresyon ve ventriküloperitoneal şant uygulaması acilen gerekebilir. Glukokortikoidlerin Kullanımı: Beyin metastazlarında ortaya çıkan ödem; kan beyin bariyerindeki bozulmaya ikincil olarak ortaya çıkan su ve sodyum geçişine bağlı vazojenik doğada bir ödemdir. Bu ödem metastazın kendisinden beklenmeyecek ölçüde fokal bulgu ya da kafa içi basınç artışı yaratmasına neden olabilir. Beraberinde lokal bir anaerobik metabolizma artışı, dolayısıyla laktik asit miktarında artma ve ATP, HCO3- ve pH azalması da gözlenir. Bu sonuçlar beyin dolaşımının otoregülasyonunda bozulmaya yol açarak bölgesel kan akımını bozarlar ve nörolojik tablo daha da kötüleşir. Glukokortikoidlerin beyin ödemi üzerindeki etkisi birtakım karmaşık biokimyasal işlemler aracılığı ile olduğu gibi, kan beyin bariyeri endotelinin geçirgeniğinin azaltılması yoluyla da olmaktadır. Tedavi edici etki 24-48 saatte ortaya çıkar. %50 olguda tüm bulgular düzelir, %15 olguda birtakım bulgular ortadan kalkar, kalan olgularda ise hemen hiç etki gözlenmez. Seçilecek ilaç daha az mineralokortikoid etkisi olup, glukokortikoid etkisi yüksek olan deksametazondur. Ayrıca bu ilacın proteinlere bağlanması da prednizona göre daha düşüktür. Standart doz günde 2 ya da 4 doza bölünmüş halde verilen 16 mg. dır. Bir çalışmada deksametazonun günlük tek doz halinde 4 mg.uygulamasının bile beyin metastazlarının kafa içi basıncı artışı bulgularının önlenmesinde başarılı bir şekilde kullanılabileceği gösterilmiştir. Ayrıca düşük doz kullanımın, 8 ya da 16 mg. kullanımına göre, cushingoid yüz gelişimi, bilek ödemi, steroid miyopatisi gibi yan etkilere de daha az yol açtığı gösterilmiştir. Deksametazonun biyolojik yarı ömrü 24-36 saattir ve günde tek doz olarak da verilebilir. Herniasyon başlangıcı gibi akut 246 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • tablolarda 10 mg. (iv) uygulama sonrası günde 16 mg. verilebilir. Glukokortikoidler 14 gün ya da daha az kullanılabilirse birden kesilebilir. Daha uzun kullanımlarda azaltılarak kesilmesi önerilir. Daha uzun süreler bildirilmişse de , tek başına steroid kullanılan beyin metastazı olgularında median sağkalım süresi 2 aydır. Beyin Metastazlarında Ortaya Çıkabilecek Diğer Sorunlar İntrakraniyal Kanama: Beyin metastazlarında %15 gibi oldukça yüksek bir oranda görülür. Koriyokarsinom ve malign melanom sıklıkla kanamalı metastazlara yol açarlar. Bu hastalarda dissemine intravasküler koagulasyon ve diğer kanamaya yol açan sistemik nedenler araştırılmalıdır. Kanseri olduğu bilinen ve kanama eğilimi olmayan hastalarda varolan bir kanamalı lezyonu metastaz olarak kabul edip ona göre tedavi etmek bazı durumlarda akılcı bir yaklaşım olabilir. Epilepsi: Epileptik nöbet beyin metastazlı hastaların %15- 25’inde ilk nörolojik semptomudur. Epileptik nöbet ile birlikte başvuranlarda anti-epileptik başlanması gerekirken, metastatik melanom dışı tümörlerde epileptik nöbet olmadıkça çoğul beyin metastazı saptansa dahi profilaktik anti-epileptik başlanması gerekmemektedir. Phenytoin seçilebilecek en etkin ilaçlardan biri olmasına karşın; bu ilacın diğer ilaçlar ve beyin metastazlı hastalarda sık kullanılan deksametazonla bilinen etkileşimi ve radyoterapi uygulanması sırasında eritema multiforme oluşması riski nedeniyle diğer ilaçlara bir yönelim söz konusudur. Dekzametazon karaciğerde sitokrom p-450 enzim sistemi ile yıkıldığından bu enzimle yıkılan ve bu enzimi hızlandıran phenytoin ve phenobarbital bu ilacın yarı ömrünü ve dolayısıyla da etkinliğini azaltabilir. Aynı şekilde dekzametazon da phenytoin kan düzeylerinde ve etkinliğinde değişiklikler ortaya çıkarabilir. Akut antikonvulsan etkinin gerekmediği status dışı durumlarda sodyum valproat, carbamazepin, ox- carbamazepin ve lamotrigine kullanılabilir. Spinal Metastazlar Epidural Medulla Spinalis Basısı (EMSB): Kanser metastazlarının kauda equina sinir köklerini ve medulla spinalisi dura mater dışından basıya uğratması olarak tanımlanabilecek bu klinik tablo nadir olmayan bir nörolojik komplikasyondur. Tüm kanser hastalarınını en az %5‘inde EMSB bulgularına rastlanır. Otopsi serilerinde ise klinik bulgu vermese dahi meme kanserinde %70‘e varan oranda ve diğer solid tümörlerin tümü göz önüne alınınca da hastaların 1/3‘üne yakınında EMSB saptanmıştır. Bu hastalarda median sağ kalım oranları oldukça düşük olup, kanser tipine göre değişmekle birlikte; akciğer kanserle- 247 • Aksel Siva - Gökhan Erkol rinde 3 ay, meme kanserinde ise 14 ay gibi sağkalım süreleri bildirilmiştir. En sık vertebra korpus metastazları sonrası ya buradan yayılımla ya da patolojik kırık sonrası kemik parçalarının da işin içine karışmasıyla ortaya çıkan EMSB hastalarda morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Doğrudan epidural, intradural ya da intraspinal metastazlar ender görülür. EMSB‘na sık yol açan kanserler arasında meme, akciğer, prostat ve renal kanserler; miyelom ve lenfoma sayılabilir. EMSB genel olarak kanserin ilk bulgusu şeklinde ortaya çıkabilir. Kanser hücreleri; arteryel yolla vertebra korpusundaki kemik iliğine gelerek epidural boşluğa yayılabildikleri gibi; doğrudan intervertebral foramenler yardımıyla, ya da daha az sıklıkla Batson ven pleksusu yoluyla da bu bölgeye ulaşabilirler. Buradaki bir kitle lezyonu ya medulla spinalise doğrudan basıyla mekanik demiyelinizasyon ve sonradan aksonal hasar oluşturur. Ayrıca bu bölgedeki damarlara bası ile önce venöz konjesyon ve ödem oluşur; bu sırada arteryel yetmezlik de ortaya çıkan tabloya az ya da çok katkıda bulunur. Özellikle medulla spinalisin torakal kısmının ön bölümünde arteryel ağın yetersiz olması bu bölgeyi daha duyarlı hale getirmektedir. Metastazların kabaca %70‘i torakal, %20‘si lumbosakral %10‘u ise servikal vertebralarda ortaya çıkar. Hastaların %31‘inde düz grafilerde birden fazla düzeyde tutulum saptanır. Daha ileri görüntüleme yöntemleri ve cerrahi inceleme de işe karışırsa bu oran %86‘ ya ulaşabilir. Birden çok düzeyde tutulum meme ve prostat kanserlerinde daha fazla görülür. Tutulum yeri kanser tipi için iyi bir belirteç olmamakla birlikte, bazı yazarlar akciğer ve meme kanserinin torakal vertebraları tercih ettiğni, kolon ve prostat kanserinin ise lumbosakral vertebralarda biraz daha sık görüldüğünü bildirmişlerdir. Hastalarda eğer cerrahi uygulanacaksa bunun prognozunu belirleyecek bir diğer etken de vertebranın hangi bölümünün tutulduğudur. En sık vertebra gövdesi (%45) daha sonra posterior ark (%41) ve tüm vertebra (%14) tutulumu gözlenir. Epidural basılarda dura bütünlüğü sıklıkla korunmuştur. Klinik Ağrı: Tutulan bölgeye göre boyun sırt ya da bel ağrısı hastaların %95‘inde ilk belirtidir. Ağrı ile nörolojik belirtiler arasında çoğunlukla günler ya da 1-2 ay vardır ya da nadiren çok daha uzun olabilir. Arada geçen süre çoğunlukla kanserin ilerleme hızına bağlıdır. Ağrı bir kök ya da periferik sinir boyunca yayılım gösterebilir, Başlangıçta hafif olmasına karşın, giderek artarak hastayı kısıtlar hale gelir. Ikınma, hapşırma ve egzersiz ağrıyı artırır. Disk basısına bağlı ağrının tersine yatar pozisyonda artış gösterir. Ağrı lokal, segmental ya da radiküler olabilir. Lokal ağrı epidural metastazın olduğu yerde sabittir ve 248 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • ağrıya duyarlı periostun gerilmesine bağlıdır. Segmental ağrı ise lokalize edici değeri olmayan, künt, sürekli ve hareketle artmayan bir ağrıdır ve medulla spinalisin içindeki ağrıyı taşıyan yolların (örn: spinotalamik yol ) tutulumuna bağlıdır. Kök ağrısının da lokalize edici değeri olabilir. Torakal bölgede genellikle iki taraflı, servikal ve lomber bölgede ise tek taraflıdır. Servikal lezyonlu hastaların %80‘inde, torakal lezyonlu hastaların %50‘sinde, lumbosakral tutulumlu hastaların ise %90‘ında görülür. EMSB hastalarında ağrısız yerleşim ender olmakla birlikte akciğer kanseri, renal kanserler ve lenfomalı hastalarda bazen ağrısız tablolara rastlanabilir. Güç Kaybı: Hastaların ancak %5 kadarında başlangıç belirtisi olmakla birlikte tanı konulduğunda %75 hastada güçsüzlük vardır. Öncelikle bacaklarda başlar ve tutulan vertebra bölgesine kadar yükselir. Başlangıçta asimetrik iken sonra simetrik hale gelir. Kauda equina tutulumlarında hastada ikinci motor nöron tipi güçsüzlük varken, medulla spinalis basılarında bası düzeyinde (örn: servikal lezyonlarda kollarda) ve altında spastisitesi, canlı refleksleri ve patolojik refleksi ile birinci motor nöron tipi güçsüzlük gözlenebilir. Hastaların %50‘si başlangıçta ambulatuardır. %35 hastada paraparezi gözlenirken %15 hasta ise tanı sırasında paraplejiktir. Hastanın başlangıçtaki güçsüzlük derecesi prognozda belirleyicidir. Güçsüzlük gelişme hızı da kanserin tipine bağlı olarak gelişmekle birlikte, güçsüzlük birkez başlayınca hastalar çoğunlukla 1 hafta içinde paraplejik olurlar. Bu süre meme ve prostat kanserinde daha uzun iken, renal tümörler, akciğer kanseri ve lenfomada daha hızlıdır. Otonom İşlev Bozukluğu: Hastaların %50 kadarında başlangıçta üriner ve anal sfinkter kontrol bozuklukları vardır. Retansiyon veya inkontinans tarzında üriner belirtiler, empotans ve sıklıkla sorgulama ile bildirilen konstipasyon gözlenir. Bu belirti ve bulgular kauda equina köklerinin iki taraflı tutulumunu ya da konus medullaris tutulumunu gösterir. Çoğunlukla paraplejiye eşlik eden bu bulgular hastada kötü prognoz işaretidir. Duyu Kaybı: Ancak %1 hastada ilk belirti olan duyu kaybı, tanı sırasında hastaların %50‘sinde bulunur. Duyu kaybının şiddeti çoğunlukla güçsüzlükle orantılıdır. Başlangıçta lokalize edici değeri yokken, lezyon tam anlamı ile geliştikten sonra düzey belirlemede oldukça yardımcıdır. Kauda equina ve kök tutulumlarında asimetrik olabilen duyu kaybı, medulla spinalis tutulumlarında tutulan segmentin transvers düzlemdeki genişliğine göre lezyon altında tam anestesiden, daha sık gözlenen Brown Sequard tarzı yarım medulla spinalis tutulumuna kadar değişen bulgular verir. Bu tabloda lezyon düzeyi altında, lezyonla aynı tarafta dokunma ve proprioseptif duyu bozulmuşken karşı tarafta bir-iki segment aşağıdan başlamak üzere ağrı ve ısı duyusu kaybı vardır. 249 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Ayırıcı Tanı: Lokal ağrı ve paravertebral ödem tanıyı destekler bulgular olmakla birlikte infeksiyonlarda da gözlenebilir. Spinal tutulumun arteryovenöz malformasyonlar ya da aort diseksiyonu gibi vasküler nedenleri aranmalı ve üfürümler dikkatten kaçırılmamalıdır. Nöroanatomik bozukluğun en üst düzeyinin saptanması klinik önem taşır. Eğer hemisfer bulguları ya da birden cok spinal düzey olduğuna ilişkin şüphe varsa tüm düzeyler görüntülenmelidir. Servikal lezyonlarda boyun fleksiyonu ile kollara da yayılabilen ağrı, lumbosakral lezyonlarda düz bacak kaldırmada kök ağrısı saptanması önemlidir. Sakral bölge duyusunun korunmuş olması intrameduller bir olayı düşündürürken; kauda, konus lezyonları ve medulla spinalisin akut tutulumunun flask paraplejiye yol açacağı akılda tutulmalıdır. En önemli tanı güçlüklerinden biri EMSB hastalarının yarıya yakınında kanserin önceden bilinmememesidir. Ayırıcı tanıda disk herniasyonu, epidural abse, arteryovenöz malformasyon, steroid kullanımına bağlı epidural yağlı doku artışı, koagolasyon defektlerine bağlı epidural hematomlar düşünülmelidir. Kanseri bilinen hastalarda intrameduller metastazlar, subakut nekrotizan miyelopati, leptomeningeal karsinamatoz (eş zamanlı bulunabilir)‘da akla gelmelidir. Tanı: Tanıda düz grafi hızlı ve oldukça iyi sonuç veren inceleme yöntemidir. EMSB hastalarının %85 gibi büyük bir oranında düz grafilerde patoloji saptanmıştır ancak servikotorasik bölgede görüntüleme kalitesi sınırlıdır. Kemik sintigrafisi en az düz grafiler kadar duyarlıdır. Birden çok lezyonu bir arada gösterebilir. Fakat dejeneratif hastalıklarda yalancı pozitif sonuçlar verebildiği gibi bazen miyelomun vertebral korpusu aşırı haraplaması nedeniyle yalancı “soğuk” imaj da verebilir. Bilgisayarlı tomografi kemik yapıya ait defektleri ve paravertebral kitleleri iyi gösterebilmekle birlikte, spinal kanal içini ve medulla spinalisi iyi görüntüleyememesi nedeniyle seçilmiş hastalar dışında yararı kısıtlıdır. İntratekal kontrast madde ile görüntü kalitesi artırılabilir. Eğer hastada daha kesin bir lokalizasyon isteniyor ve özellikle de intrameduller bir lezyon varlığından şüphe ediliyorsa seçilecek inceleme yöntemi kontrastlı MRG olmalıdır. Bu yöntem hem anatomik yapıyı iyi görüntülemekte ve hem de lezyon natürü hakkında bilgi verebilmektedir. Önceden takılmış metal tesbit vidaları, metal protezler, hastanın pace maker kullanıyor olması halinde MRG kullanımı sınırlanmaktadır. Bu hastalarda seçilecek görüntüleme yöntemi BT eklenmiş ya da eklenmemiş miyelografi olabilir. Bu sırada alınan beyin omurilik sıvısı da patolojik açıdan incelenebilir. Eğer hastanın kanseri bilinmiyorsa çökmüş vertebranın ya da paraspinal kitlenin BT rehberliğinde biyopsisi de tanıda yararlıdır. Prognoz: Hastaların prognozunu belirlemede en önemli etkenler; hastalığa tanı konduğu sıradaki ambulasyon derecesi, tümörün cinsi ve semptomların 250 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • yerleşim hızıdır. Başlangıçta ambulatuar olan hastaların %90 kadarının tedavi sonrası da aynı durumda kaldığı, dahası bu hastaların %30‘unun bir yıl sonra hayatta kaldığı ve yaşayan hastaların %50‘sinin de hala ambulatuar olabildiği gözlenmiştir. Paraparetik olan hastalarda da daha düşük oranlarda olmakla birlikte radyoterapi ve seçilmiş olgulara uygulanan cerrahi ile benzer sonuçlar alınabilmektedir. Meme kanseri, myeloma ve lenfoma hastaları başlangıç tedavisine %80 oranında iyi yanıt verirken, akciğer kanserleri, melanom ve renal kanserli hastalarda bu oran, tedavinin türünden bağımsız olarak %25‘i geçememektedir. Ani yerleşim ve hızlı ilerleme de kötü prognoz bulgusudur. Ayrıca parapleji yerleştikten sonra tedaviye başlamak için geçen zamanın da önemli olduğu belirtilmekte ve bu sürenin 24 saati aşması halinde işlevlerin geri dönüşünün daha zor olacağı vurgulanmaktadır. Tedavi: Nöroonkolojinin “acil” denebilecek başlıca hastalıklarından biri olan EMSB‘nın tanısı ve arkasından tedaviye başlangıç hızla gerçekleştirilmelidir. Glukokortikoidler özellikle de deksametazon köklerdeki ve medulla spinalisteki ödemin azaltılarak, hastada ağrı kontrolünün sağlanması ve ambulasyonun korunması için yararlıdır. Ayrıca lenfoma gibi bazı tümörlerde bu tedavinin doğrudan onkolitik etkisi de vardır. Başlangıçta verilecek 10 mg iv dozu izleyen, 6 saatte bir tekrarlanan 4 mg oral dozların 24 saat içinde ağrıyı azalttığı ve ambulasyonu koruduğu gösterilmiştir. Hastanın acil tedavisi sonrası uygulanacak esas tedavi, seçilmiş bazı hastaların dışında radyoterapi olmalıdır. Radyoterapi hasarlı vertebranın iki üst ve iki altındaki vertebraları da içerecek şekilde planlanmalıdır. Klasik olarak 10 seansta uygulanacak 3000 cGy dozun yeterli olduğu belirtilmektedir. Ancak uzun yaşam süresi beklenen ve radyoterapi uygulanması gereken hacmin büyük olması gereken hastalarda, radyasyon miyelopatisini önlemek amacıyla, daha yüksek doz (4000cGy) daha uzun sürede ( 4 hafta ) ve daha çok bülümlenerek (20 seans) verilebilir. Radyoterapi EMSB‘nın tedavisinde oldukça etkin bir tedavi yöntemi olup, ambulatuar olarak tedaviye alınan hastaların %80‘i tedavi sonrası da ambulatuar halde kalmaktadır. Ayrıca paraparetiklerin %30‘u ve paraplejiklerin ise %20‘si tedavi sonrası tekrar yürüyebilmektedir. Cerrahi ancak seçilmiş olgularda yararlı olduğu bildirilmiş bir tedavi yöntemidir. Primer tümörün tipinin bilinmediği, doku tanısına gerek duyulan hastalarda; acil dekompresyon gereken hastalarda; vertebral kolon stabilitesinin çok bozulmuş olduğu hastalarda; daha önce radyoterapiye yanıt vermemiş ya da radyoterapi sırasında kötüleşen hastalarda düşünülebilir. Ayrıca sistemik kanseri kontrol altında olan ve cerrahi açıdan tama yakın rezeksiyon yapılabileceği düşünülen hastalar da opere edilebilir. Seminom, Ewing sarkomu ve Hodgkin hastalığı nedeniyle oluşmuş EMSB‘da kemoterapinin etkin oldu- 251 • Aksel Siva - Gökhan Erkol ğunu bildiren çalışmalar vardır. Ayrıca kemoterapi cerrahi uygulanamayan, daha önce radyoterapi görmüş hastaların tedavisinde de denenebilir. İntrameduller Metastazlar: Hasta yaşarken tanısı oldukça güç olan bu tablolara tanı sıklıkla otopsi ile konur. Hastalar çoğunlukla miyelopati tanısı alırlar ve etyoloji kanser metastazı olarak tanınsa bile hastalar bu sırada sıklıkla hastalığın ileri evrelerinde olduklarından tedavi yüz güldürücü değildir. Kanser varlığında ortaya çıkan miyelopatilerin çoğu epidural medulla spinalis basısına bağlıdır. Miyelografi ya da MRG‘ de dıştan bası saptanamadığı durumlarda nörolog, kanser hastasında basıya bağlı olmayan miyelopati tarzında bir klinik tablo ile karşı karşıya kalır. Bu tabloların bir kısmına oldukça kolay tanı konabilir. Başlıcaları; radyoterapi sonrası geçici Lhermitte bulgusu, intratekal kemoterapiye bağlı miyelopati, paraneoplastik ensefalomiyelite bağlı saf arefleksik amiyotrofilerdir. Daha zor tanı konan tablolar arasında ise; intramedüller metastazlar, geç radyasyon miyelopatisi ve paraneoplastik nekrotizan miyelopati sayılabilir. İntramedüller Metastaz-Radyasyon Miyelopatisi Ayırıcı Tanısı: Erken dönemde ağrı olması, tablonun oldukça hızlı yerleşerek, hızla ilerleyerek parapleji ve sfinkter kontrol bozukluğuna yol açması intra meduller metastazlar için tipik bulgulardır. Radyasyon miyelopatisi için ise hastalığın radyoterapi uygulanan alan içerisinde başlaması, subakut ya da kronik gidiş göstererek çoğunlukla sfinkter kontrolünü koruyacak şekilde gelişmesi ve ağrının başlangıçta hemen hiç gözlenmemesi ve olsa dahi önde gelen belirtiler arasında olmaması yönlendirici olabilir. Ayrıca radyoterapi ile beliritiler arasında en az dört ay gibi bir zaman aralığı gereklidir. İntrameduller Metastaz-Nekrotizan Miyelopati Ayırıcı Tanısı: Burada da beliritilerin intrameduller metastazlarda ön planda olması ve hızlı gidiş önemli bir ayırıcı tanı ölçütüdür. Yükselen miyelopati daha çok nekrotizan miyelopatinin bulgusu olmasına karşın metastazik hastalıkta da gözlenebilir. Yardımcı olabilecek bir diğer bulgu ise nekrotizan miyelopatili hastalarda sistemik kanserin yaygın halde bulunması ve hastaların %62-85‘inde beraberinde serebral metastaz varlığıdır. Tedavi: Tedavi önerilerinin çoğu olgu sunumlarına dayanmaktadır. Tanı kesinleştikten ve radyasyon miyelopatisi dışlandıktan sonra ilk denenecek tedavi radyoterapidir. Sıklıkla bulguların ilerlemesini durdurur, ağrı ve parestezileri azaltır ve hastaların bazılarında kaybolmuş yürüme işlevini düzeltebilir. EMSB‘da olduğu gibi tedaviden önce işlev kaybı süresi önemlidir ve olabildiğince kısa olmalıdır. Ayrıca birçok olgu bildiriminde intrameduller metastazların sıklıkla tek değil birden çok düzeyde yer aldığı gösterilmiş olup 252 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • tüm medulla spinalis ışınlamasını da olası tüm zararları göze alarak öneren yazarlar vardır. Bununla birlikte önerilen yine de belirti veren medulla spinalis parçasının ışınlanması diğer bölgelere bulgular çıktıkça tedavi uygulanmasıdır. Cerrahi tedavi ancak çok seçilmiş ve az sayıda hastada kullanılabilir. Eğer başka sinir sistemi ya da sistemik metastaz bulgusu yoksa, tümör görüntülemede kapsüllü ve rahat çıkarılabilecek gibi durmaktaysa ve birincil tümör radyasyona dirençli ise düşünülebilir. Leptomeningeal Metastaz Leptomeningeal metastaz solid tümörlerde %3-8, non Hodgkin lenfomada %5-29 ve lösemilerde %11-70 oranında bildirilmiştir. Tutan tümöre göre lösemik, lenfomatöz ya da karsinamatöz menenjit adı ile de anılırlar. Solid tümörlerin leptomeningeal tutulumları sırasında sıklıkla parenkimal metastazlara da rastlanır. Her ne kadar leptomeningeal yayılım ileri evre kanserlerin bir bulgusu ise de, azımsanmayacak sayıda hastada kanserin ilk bulgusu olarak da ortaya çıkabilir. Tanısında iyi bir nörolojik muayene, radyolojik yöntemlerin yanısıra hastalığı sürekli düşünüp aramak ve beyin omurilik sıvısı (BOS) tetkiki önemli yer tutar. Son yıllarda özellikle çocukların akut lenfoblastik lösemisi ve non-Hodgkin lenfomada tedavi protokollerinde merkezi sinir sistemi proflaksisi uygulaması nedeni ile bu yayılım daha az oranlarda gözlenmektedir. Bununla birlikte küçük hücreli akciğer kanseri ve meme kanseri gibi hastalıklardaki görülme oranı ise bu hastaların yaşam süresindeki uzama ile birlikte artış göstermiştir. Hodgkin hastalığında ender görülür. Non-Hodgkin lenfomada ise eğer testisler yada kemik iliği gibi ekstranodal tutulum varsa; tümör diffüz büyük hücreli ya da Burkitt tipi lenfoma ise daha sık leptomeningeal tutulum görülür. Akut myeloid lösemide %20-50 olarak gözlenebilirken, kronik myeloid lösemide çok ender görünür. Kronik lenfositik lösemide hastalar asemptomatik olmasına karşın otopside %50 oranında rastlanır. Diğer leptomeningeal tutulum yapan tümörler arasında melanom, retinoblastom, embrional rabdomiyosarkom sayılabilir. Sinir sistemi tümörleri içinde ise erişkinlerde glioblastoma, çocuklarda medulloblastom, epandimom ve germ hücreli tümörler leptomeningeal yayılım yapabilirler. Patogenez: Tümör leptomenikslere ya doğrudan ya da hematojen yolla yayılabilir. BOS ile temasta olan primer MSS tümörlerinden epandimom ya da medulloblastomlar daha sık leptomemingeal tutulum yaparken, parenkimal tümörlerde bu daha nadirdir. Bununla birlikte BOS ile temastaki parenkimal yüzeylerdeki gerek primer, gerekse sistemik kanser metastazlarında leptomeningeal tutulum nadir değildir. Küçük hücreli akciğer kanserinde, beyine damarların giriş yeri olan Virchow-Robin boşluklarının yayılımda rol 253 • Aksel Siva - Gökhan Erkol oynadığı gösterilmiştir. Koroid pleksus, Batson ven pleksusu, endonörol ve perinöral sinir kılıfları ve doğrudan hematojen yayılım da gösterilen diğer yollar arasında sayılabilir. Bir kez BOS‘a ulaşan tümör hücreleri BOS dolanım yerlerinin tümünde, özellikle de baziler sisternalar, arka çukur ve yerçekimi ve BOS dolanım hızının düşük olması nedeniyle kauda equina bölgesinde birden çok tutulum ortaya çıkarabilir. Leptomeningeal tutulum birçok yolla nörolojik bozukluk yapabilir. Bunların içinde BOS dolanım ve emilim bozukluğuna bağlı hidrosefali, küçük çapta birçok damar çevresinin tutulumuna bağlı vasküler yetmezliğe bağlı ensefalopati, kan-beyin bariyeri yıkılım bulguları, kortikal metabolizmanın bozukluğu ve nöral yapıların (örn. Kraniyal sinirler) doğrudan tutulumuna bağlı fokal bulgular ortaya çıkması sayılabilir. Sistemik kanseri olan bir hastada kısa aralıklarla ardarda ve asimetrik olarak kraniyal sinir ve alt motor nöron tipi tutulumlarla karşılaşılıyorsa, leptomeningeal yayılım olasılığı öncelikle aranmalıdır. Hastalarda başağrısı, başdönmesi, ense sertliği, mental durum değişiklikleri (bellek bozuklukları ve konsantrasyon güçlüğü), duysal bulgular ve bazen de epileptik nöbetler gözlenir. Kanserli hastalarda yeni bir nörolojik semptomla karşılaşılması muayene bulguları ile desteklenmese bile parenkimal veya leptomeningeal bir yayılımın dışlanmasını gerektirir. Bu nedenle de tanıda öncelikle kontrast öncesi ve sonrası MRG yapılmalı, leptomeningeal tutulum saptansa bile, serebral parenkim tutulumu ya da epidural medulla spinalis basısı gibi BOS dengesi bozukluğu ile herniasyon ya da daha fazla nörolojik bozukluğa yol açacak bir patoloji olmadığı gösterildikten sonra BOS incelemesi yapılmalıdır. BOS tetkiki sırasında açılış basıncında artma, protein artışı (bazen litrede10-20 g‘a kadar), şeker azalması ve lenfositik pleositoz gibi özgül olmayan fakat tanıyı destekleyici bulgular gözlenebilir. Bununla birlikte BOS‘da patolojik hücre görülmesi altın standarttır. İlk ponksiyonda patolojik hücre bulma şansı %50 iken tekrarlayan ponksiyonlarda %90‘a çıkabilir. Bununla beraber klinik ve radyolojik olarak leptomeningeal tutulum saptanan bazı hastalarda tekrarlayıcı ponksiyonlara karşın pozitif sonuç alınamayabilir. Bu hastalarda yardımcı olarak BOS‘da CEA (kolon, meme, mesane, over ve akciğer kanseri), LDH izoenzim V (meme, akciğer kanserleri, melanom ve bakteriyel menenjit), beta2 mikroglobulin (hematolojik maliniteler), beta HCG (germ hücreli tm.ler),alfa fetoprotein düzeyleri bakılması da tanı ve bazen tedavi izleminde yararlıdır. MRG’de bazen normal kişilerde de enfeksiyöz ya da enflamatuar tablolarda, PL veya cerrahi sonrası ve negatif BOS basıncına bağlı başağrısında da leptomeningeal boyanmaların olabileceği unutulmamalıdır. Öte yandan negatif BT ya da MRG incelemelerinin leptomeningeal tutulumu reddettirmediği unutul- 254 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • maması gereken başka bir noktadır. Tedavi: Amaç hastanın nörolojik durumunu elden geldiğince stabilize etmek, mümkünse düzeltmek ve yaşamı uzatmaktır. Tedavisiz hastalarda median sağkalım süresi 4-6 haftadır ve ölüm ilerleyici nörolojik tablo ile olur. Tedavi sırasında hangi yöntemin kullanıldığı önemli olmaksızın, ensefalopati en iyi cevap veren bulgu iken kraniyal sinir felçleri gibi tututlumlar daha kötü cevap verir. Kortikosteroidler serebral ödemi ve meningeal irritasyonu azaltırlar, lenfomalarda onkolitik etkileri de vardır. Esas tedavi edici araçlardan biri radyoterapidir. Ya görüntüleme ile saptanan ve klinik bulgularla uyumlu lokal bölgelere ya da tüm nöral aksa uygulanır. İkinci seçenekte en önemli tehlike kemik iliği rezervlerinin tüketilmesidir. Bu sistemik hastalık için yapılabilecek ek kemoterapiyi engelleyebilir. Kemoterapi bir diğer yöntem olup, gerek sistemik gerekse kemoterapötik maddenin lomber poksiyon ya da intraventriküler bir kanüle bağlanmış sub dermal rezervuarlar (Ommaya rezervuarı) yoluyla verilmesi ile yapılır. Lomber yolla verilmesindeki sakıncalar epidural ve subdural enjeksiyonlar, işlemin tekrarında uygulama bölgesinde oluşan yapışıklıklar nedeniyle ilaç dağılımının iyi olmaması ve işlemin güçlüğü olarak sayılabilir. Ommaya rezervuarı kullanımı sırasında ise BOS dolanım yollarında bozukluklar varsa ilaç daha alt sinir sistemi bölgelerine (örn. Kauda equina bölgesi) ulaşamaz. Ventrikül çıkışında Magendie ve Luska deliklerinde tıkanma varsa, ilaç ventrikül içinde birirkir ve toksisite artar. Methotrexate ve Citarabin en sık kullanılan ajanlardır. İntratekal verilebilecek diğer ajanlar arasında, Tiotepa, 4-hidroperoksisiklofosfamid, ACNU sayılabilir. Son çalışmalarda yüksek doz sistemik metotreksat ve sitarabinin intratekal tedaviden daha iyi sonuçlar verebildiği gösterilmiştir. Prognoz kötüdür. Hastalar sıklıkla sistemik kanser nedeniyle kaybedilirler. Lösemi ve lenfoma hastalarında iyileşme ya da uzun süreli remisyonlar elde edilebilir. Meme kanseri hastaları da ortalama 3-4 ay olan tedavili sağkalım sürelerine göre daha uzun yaşarlar. Özellikle sistemik hastalığın çok yaygın olmadığı ve esas hastalığın ortaya çıkışından uzun süre sonra leptomeningeal hastalığı ortaya çıkan meme kanserli hastalarda 4-6 ay median sağkalım ve 1 yıla ulaşan yaşam süreleri bildirilmiştir. Melanom radyoterapiye intratekal tedaviye göre daha iyi yanıt verir. İntratekal tedavi sırasında ortaya çıkan en önemli komplikasyonlar; akut araknoidit, miyelit, aseptik menenjittir. Uzun dönem içinde özellikle sistemik ve intratekal metotreksatın bir arada verildiği ve eşzamanlı ya da kısa zaman aralığında kraniyal radyoterapi gören hastalarda lökoensefalopati sık rastlanan bir komplikasyondur ve ölümcül olabilir. 255 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Periferik Sinir Sistemi Metastazları Yukarıda değindiğimiz gibi radiküler ve spinal sinirlerin leptomeningeal tutulumları dışında periferik sinir sistemi metastazları çok sık değildir. Bununla birlikte pleksus metastazları atlanmamalıdır. Tümör pleksopatisi ile kanserlerin yaklaşık %1’inde karşılaşılmaktadır (Servikal & Brakiyal: %0.43; Lumbosakral: %0.71). Yayılım doğrudan veya sekonder olabilmektedir. Servikal metastatik pleksopati baş ve boyunun squamöz hücreli tümörü, lemfoma ve akciğer adenokarsinomu olan hastalarda, brakiyal metastatik pleksopati ise akciğer tümörleri ile meme kanserli hastalarda ortaya çıkabilmektedir. Servikal metastatik pleksopatide semptomlar hareketle, öksürmekle, yutmakla artış gösteren boyun, boğaz ve omuz ağrısı ile kollarda parestezik ve disestezik yakınmalar şeklindedir. Bu hastalarda servikal kas spazmı, boyun hareketlerinde kısıtlılık ve kollarda yüzeyel duyu kaybı ile karşılaşılabilir. Pancoast tümörüne bağlı brakiyal metastatik pleksopati (C5 - D1) de ipsilateral Horner, ağrı ile birlikte omuz, aksilla, içkol ve ulnar alanlarda yüzeyel duyu kaybı, disestezi ve kolda lenfödem görülebilir. Lumbosakral metastatik pleksopati uterus, kolon, rektum, retro-peritoneal tümörler ile ilişkili olarak ortaya çıkar, olguların %25’inde bilateraldir. Semptomlar ağrı, kramp, parestezi ve güç kaybı olup, muayenede bacakta ödem, asimetrik DTR değişiklikleri, sıcak ve kuru bir ayakla karşılaşılabilir. Tanı öncelikle nörofizyolojik olarak EMG pleksus tutulumuna işaret ederken MRG veya BT, bazende PET ile tanı konabilir. Ayırıcı tanıda diğer onkolojik nedenler (radyasyon pleksopatisi, paraneoplazik pleksitis, epidural veya leptomeningeal spinal tümöral infiltrasyon) dışında DM, vaskülit, postinfeksiyöz gibi non-onkolojik nedenler de düşünülmelidir. VASKÜLER KOMPLİKASYONLAR Kanserli hastaların %7-10’unda semptomatik inme veya diğer serebrovasküler olaylar ile karşılaşılmaktadır. Sistemik kanserlere bağlı olarak ortaya çıkan ve sinir sistemini etkileyen vasküler komplikasyonlar, metastazlardan sonra en sıklıkla karşılaşılan nörolojik komplikasyonlardır. Bu komplikasyonlar tümör embolisi, septik emboli ve non-bakteriyel trombotik endokadite bağlı embolik olaylar şeklinde ortaya çıkabileceği gibi, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) veya bazı sistemik veya intrarteryel kemoterapilerin komplikasyonlarına bağlı olarak yaygın trombotik-arteryel komplikasyonlar şeklinde de görülebilirler. Öte yandan venöz sinüs veya serebral ven trombozu şeklinde diğer iskemik olaylarla da karşılaşılabilir. Hemorajik komplikasyonlar ise metastatik tümör içi kanama, sub/epi-dural kanama ve trombositopeni ile 256 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • ilişkili spontan serebral hemorajiler olarak sayılabilir. Ancak kanserli bir hastada serebral vasküler olaylarla karşılaşılması herzaman kanserle ilişkili olmayabilir. Nitekim özellikle yaşlı, hipertansif ve aterosklerotik damar hastalığı olan ya da atriyal fibrilasyon veya diğer risk faktörleri olan hastalarda ayırıcı tanıda kanser dışı serebrovasküler olaylar da gözardı edilmemelidir. KEMOTERAPİNİN NÖROLOJİK KOMPLİKASYONLARI Kemoterapi gerek primer beyin tümörlerinde, gerekse sistemik kanserlerde giderek artan bir şekilde kullanılmaktadır. Bazı kanserler için (akut lenfoblastik lösemi, bazı lenfomalar ve testis kanseri gibi) küratif olan bazı hastalıklarda ise (örn. küçük hücreli akciğer kanseri, meme kanseri, over kanseri ) geçici etki ile yaşam süresine katkıda bulunan bu ajanların kullanımı çoğu kanser olgusunda gerekli olmaktadır. Nörolojik komplikasyonlar sinir sisteminin hemen her bölgesini etkileyebilmektedir. Bu etkileme; ilacın doğrudan toksik etkisine, ilaca bağlı gelişmiş diğer organ bozukluklarına (örn. Karaciğer yetmezliği) ya da ilaç sonrası gelişen immunsupresyona bağlı olabilir. Kemoterapinin ortaya çıkardığı yan etkileri kanserin aynı zamanda ortaya çıkarabileceği metastatik, yada metastaz dışı komplikasyonlarından ayırmak gereklidir. Bazı yan etkiler geri dönebilir ve ilacın potansiyel güçlü kanser tedavi edici etkisi karşılığında kabul edilebilir (ör. vinkristine bağlı hafif duysal nöropati). Ancak bazı yan etkiler ilacın kesilmesini gerektirebilir (ör. trombositopeniye bağlı ya da L-asparaginaza bağlı beyin-damar hastalıkları). Birçok faktör ialcın olası nörotoksik etkisini önler. İlaçların kemik iliği ya da gastrointestinal sistem toksisitesi nedeniyle sınırlı dozda kullanılması (sinir sistemi hücreleri bu hücrelere göre daha dirençlidir), ilaçların çoğunun suda çözünmesi dolayısıyla kan-beyin bariyerini aşamaması bunlar arasında sayılabilir. Bazı ilaçlar solid tümörlerin tedavisinde çok etkili olduklarından (örn. Cisplatin) kullanılmalarından vazgeçilemez. İlaç toksisitesinde önemli bir etmen de ilacın verilme tarzı ve yoludur. Uygulanan kombine tedaviler sinerjik anti-kanser etkilerinin yanısıra artmış toksisisteye de yol açarlar. Yeni uygulanan yüksek doz metotreksat tedavisi özellikle radyoterapi ile kombine olunca lökoensefalopati riski artmıştır. İntratekal, intraarteryel ve kan beyin bariyerini yıkıcı (mannitol gibi) ajanlarla birlikte yapılan kemoterapilerde de sinir sistemi toksisistesi artar. Kişide daha önce dikkati çekmemiş diabetik ya da herediter bir nöropatinin (örn. Charcot-Marie-Tooth) varlığı da ilaca bağlı nöropati gelişim riskini artırır. Tanısı bazen oldukça güç olabilen bu hastalığın kliniğinin ilacın kullanımı ile zamansal ilişki göstermesi ve diğer hastalarda da aynı ilacın benzeri kliniğe yol açması yardımcı olabilir. 257 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Hemen tüm anti-neoplastik ilaç bir miktar hücre zehiri özelliği taşıdığından, az da olsa nörolojik yan etki yapma potansiyeline sahiptir. Bununla beraber nörolojik yan etkiye en sık yol açanlar aşağıda kısaca incelenecektir. Metotreksat Bir dihidrofolat redüktaz enzim inhibitörüdür. Düşük doz oral ya da intravenöz kullanım sırasında çoğunlukla nörolojik toksik etki gözlenmez. 1g/ m2’nin üzerindeki dozlarda hastaların %15 kadarında nöbetler, konfüzyon, bazen koma ve hemiparezinin eşlik ettiği akut bir ensefalopati tablosu ortaya çıkabilir. Tipik olarak 2. ya da 3. kür sonrası ortaya çıkar. Görüntülemede sıklıkla bulgu yoktur. EEG‘de yaygın yavaşlama gözlenir. Tablo kendiliğinden düzelir ve tekrar tedavi ile yinelemez. Kronik kullanımda birikici etki ile geç lökoensefalopati gelişebilir. Bu risk eşzamanlı intratekal kullanım ve radyoterapi ile artar. İntratekal uygulamada lomber ponksiyon ya da Ommaya rezervuarı ile uygulanmış olmasına bağlı olmaksızın hastalarda %10-61 oranında aseptik menenjit tablosu (ateş, başağrısı, ense sertliği ve pleositoz) gelişir. Tablo kendini sınırlar ve semptomatik tedavinin dışında tedavi, gerektirmez. Bu tablonun sıklığı koruyucu madde içermeyen preparatların seçimi ile azaltılabilir. Obstrüktif hidrosefali varsa intarventriküler uygulama aşırı toksisiteye neden olabilir. Duyarlı hastalarda kauda equina sendromu ile ya da yükselen miyelopati tablosu ile parapleji gelişebilir. Sisplatin Medulloblastoma gibi sinir sistemi tümörlerinde de kullanılan bu ilaç diğer solid tümörlerde de (akciğer, over, testis. vb) yaygın kullanılır. Nörotoksisitesi doz sınırlayıcıdır. Ototoksisiste sık görülür. Çocuklarda daha fazla görülür. Kalıcı olabilir. Distal simetrik; daha çok kalın liflerin tutulduğu, pozisyon ve vibrasyon duyusu bozukken ağrı ve ısı duyusunun korunduğu bir polinöropati gelişebilir. Paresteziler oldukça sıktır. Doz birikimi ile 300-600 mg/m2’nin üzerinde sık görülür. İlaç kesilmesi sonrasında da yakınmalar artabilir ve uzun süre devam edebilir. Amifostin verilmesi toksisiteyi azaltabilir. Ağrı ve paresteziler için amitriptilin ve gabapentin kullanılabilir. Vinkristin Mikrotübül fonksiyonunu etkileyerek aksoplazmik akımı önler. Distal simetrik sensori motor nöropati ortaya çıkar. Ağrı ve ısı duyusu daha çok tutulmuştur. Otonomik tutulum da hastalarda gözlenebilir. İlacın kesilmesi sonrası 258 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • yakınmalar yavaş bir şekilde düzelir. Kazara intratekal uygulama ile öldürücü yükselen miyelopati ve ensefalopati gelişebilir. Çene ve ekstremite kaslarında aşırı ağrı, uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması ortaya çıkabilir. Hastalarda eş zamanlı trisiklik antidepresan kullanımı nöropatiyi artırabilir. 5-FU Pan serebellar sendrom (ataksi, koordinasyon bozukluğu dizartri ve nistagmus), göz hareket bozukluğu gözlenebilir. İlaç kesilmesi ile düzelebilir. Özellikle kolon kanserinde levamizol ile birlikte kullanımı akut demiyelinizan bir ensefalopatiye yol açabilir. ARA-C Özellikle yüksek doz kullanımında lökoensefalopatiye yol açabilir. Diğer kötü etmenler; hepatik ve renal yetersizlik ve ileri yaştır. Dizartri, ataksi, nöbetler hatta koma gözlenebilir. İfosfamid Hafif uyku halinden komaya gidebilen ensefalopati tablosuna yol açar. Toksisite uygulama sırasında ya da hemen sonra ortaya çıkar. %1-30 arasında değişen sıklıktadır. Neden bilinmemekle birlikte ilacın metaboliti olan klorasetaldehid birikimine bağlı olduğu söylenir. Kalıcı tablolar ender gözlenir, fakat bir sonraki kürde tekrar olabilir. L-Asparaginaz Serbral toksisite bulgusu, uygulama sonrası uyku halinden komaya kadar değişebilen ensefalopatidir. En önemli komplikasyon ise dural venler ve sinüslerde tromboza yol açmasıdır. Hastada fokal nörolojik kayıplar, nöbet, bilinç kaybı gelişebilir. İlaç bir kısım hastada serebral kanamalara da yol açabilir. Paklitaksel, Dokataksel, Tamoksifen Hastalarda özellikle distal simetrik duysal ağırlıklı ve ağrılı bir nöropati ortaya çıkabilir. Doza bağlıdır. Ayrıca tamoksifen kas ağrılarına ve ensefalopatiye yol açabilir. Kortikosteroidler Mood ve kişilik değişmeleri, psikoz görülebilir. Proksimal güçsüzlükle karakterize steroid miyopatisi de gözlenen nörolojik yan etkilerdendir. Florlu kortikosteroidlerden sakınmak önemlidir. Kişisel duyarlılık, kullanım dozu ve süresi belirleyici etmenlerdir. Yan etkiler ilacın kesilmesi ile azalır fakat ani kesilme ile uzun süre steroid kullanan kişilerde adrenal yetersizlik ve depres- 259 • Aksel Siva - Gökhan Erkol yona yol açabilir. RADYOTERAPİNİN NÖROLOJİK KOMPLİKASYONLARI Radyoterapi (RT) sırasında sinir sisteminin çeşitli bölümleri, ya radyoterapi uygulanan tümör sinir sisteminin kendisinden kaynaklandığı için, ya da tümörün kaynaklandığı organa korunamayacak kadar yakın olduğundan istem dışı olarak iyonize edici radyasyon tarafından etkilenebilir. Radyasyonun sinir sistemi üzerine etkileri geleneksel olarak radyoterapi sonrası çıkış zamanlarına göre akut, erken gecikmiş ve geç klinik tablolar olarak ayrılırlar. Radyasyonun Serebral Komplikasyonları Akut Ensefalopati: Akut ensefalopati radyoterapinin ilk birkaç günü içinde ortaya çıkar. Hastada başağrısı, uykuya eğilim hali, ateş ve bulantı vardır ve daha önce var olan nörolojik bulgu ve belirtilerde kötüleşme gözlenir. Nadir olmakla birlikte öldürücü herniasyon tabloları ortaya çıkabilir. Hastada büyük kitle lezyonu ya da lezyonları varsa ve günlük tüm beyin RT dozu 300 cGy’den fazla ise daha sık gözlenir. Daha çok ödem artışına bağlı olduğu düşünülürse de görüntülemelerde her zaman gösterilemeyebilir. Hastaya daha önceden veriliyorsa deksametazon dozunun artırılması tedavide etkili olabilir. Büyük kitle lezyonu olan hastalarda RT öncesi 24-72 saat öncesinden deksametazon başlanması akut ensefalopatinin önlenmesinde yararlı olabilir. Erken Gecikmiş Ensefalopati: Başağrısı, uykuya eğilim hali ve/veya daha önceden varolan belirti ve bulguların kötüleşmesi şeklinde ortaya çıkar ve RT’nin tamamlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gözlenir. Nöropsikolojik testlerde geri dönebilir bozukluklar görülebilir. Klinik tablo kortikosteroidlerle ya da kendiliğinden birkaç haftada düzelir. Bu tablonun klinik olarak en önemli yanlarından biri RT görmüş beyin tümörleri olan hastalarda tümör nüksü yada kötüleşmesi ile klinik ve radyolojik olarak ayrılmasının zor olmasıdır. RT sonrası bu hastaların 1/3 kadarında 2-12. aylar arasında BT ya da MRG’de kötüleşen ödem ve/veya artan kontrast tutulumuna rastlanabilir. Bu değişikliklerin düzelmesi bazen ayları bulabilir. Bu tip radyasyon hasarının bir alt grubu da lösemi için 1800-2400 cGy profilaktik tüm beyin ışınlaması alan çocukların %40-60 kadarında gözlenen somnolans sendromudur. 3 yaşın altındaki çocuklarda daha sık görülür ve uyku hali, hırçınlık ve mide bulantısı ile şekillenir. Bazen ateş ve papilla ödemi de eklenen tablo, 3-6 haftada düzelir. Kortikosteroidler yardımcı olabilir. Hasta çocuklarda ileriye yönelik kognitif etkilenme beklenmez. Fokal Serebral Nekroz: Primer beyin tümörleri ya da metastazların tedavisi 260 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • sonrasında ya da hipofiz, baş ve boyun tümörlerinin tedavisini izleyerek ortaya çıkar. 5000 cGy radyasyon dozu sonrası %3-5 gözlenir. Birçok beyin tümörü hastasının nekroz gelişmesi öncesi kaybedilmesine karşın, 12 ay yaşayan habis gliomlu hastaların %10 kadarında, brakiterapi uygulananların yarısında ve stereotaksik radyocerrahi uygulananlarda ise %0-15 arası oranlarda fokal serebral nekroz gözlenmiştir. Tümör alanına ek doz uygulanmayan ve tüm beyin ışınlaması alan hastalarda bile nekroz tümör alanı ve komşu dokularda ortaya çıkar. Bu da peritümöral ödemin de fokal serebral nekroz oluşumunda kolaylaştırıcı rol oynadığını gösterir. Fokal serebral nekroz ile RT arasındaki süre 4 ay-7 yıl arasında bildirilmiş olup en sıklıkla 15-18. aylar arasında rastlanır. Klinik tablo subakut gelişir ve yer kaplayan bir süreç gibi ortaya çıkar. Önceden varolan tümörün nüksü ya da kötüleşmesinden ayrılması çok güçtür. BT ve MRG etrafı ödemle çevrili yama tarzında ya da halkasal kontrast madde tutan bir lezyon gösterir. Kesin tanı beyin biopsisi ile konur. Bu sırada bazen nekrotik doku arasında var olan halen yaşayan tümör hücrelerinin örnek alınan yerde bulunmaması nedeniyle tanı yanlışlığı olabilir. Ayırıcı tanıda Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) ile bölgesel metabolizma ya da Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) ile bölgesel kan akımına bakılmasının yararlı olduğu söylenmişse de bazı yeni çalışmalarda bu yöntemlerin de yanlış pozitif ya da yanlış negatif sonuç verebildikleri bildirilmiştir. Manyetik rezonans spektroskopinin de bu iki tetkik yöntemine üstünlüğü olup olmadığı halen bilinmemektedir. Deksametazon ve diğer kortikosteroidler hastaların bir bölümünde yararlı olmakla birlikte hastalar sıklıkla steroid dozunun azaltılması ile kötüleşmektedir. Bu hastalarda nekrotik dokunun cerrrahi olarak çıkarılması denenebilir. Hiperbarik oksijen tedavisi ve antikoagülanlara yanıt veren hastalar da bildirilmiştir. Erişkinde Yaygın Serebral Hasar: Her yaştaki hastada en sık görülen RT komplikasyonudur. Erişkin yaşta ortaya çıkan habis gliomları olan çok az sayıda hasta bu tablonun ortaya çıkacağı kadar yaşayabilir. Fakat 18-24 ay yaşayabilen çoğu hastada BT ve MRG yaygın kortikal atrofi, ventriküllerde genişleme ve ak maddede sinyal anormallikleri gösterir. Bu hastaların yarısında bu bozukluklar giderek kötüleşir. Bulgular ışınlanan alanın büyüklüğü ve toplam RT dozu ile doğru orantılı olarak artar. Hastaların büyük çoğunluğunda hastalık önceki mesleklerini sürdüremeyecek ölçüde kognitif yıkım ortaya çıkar. Özellikle dikkat ve problem çözmeye ait hatalara sıklıkla rastlanır. Bu hastalarda yürüme bozukluğu da sık görülür. RT aldıklarında 50 yaşın üzerinde olan hastalarda bu tablo daha sıktır. Küçük hücreli akciğer kanseri nedeniyle uygulanan profilaktik ışınlama- 261 • Aksel Siva - Gökhan Erkol nın da 1 yıldan uzun yaşayan hastalarda yaygın serebral hasara yol açabileceği bildirilmiştir. Çocukta Yaygın Srebral Hasar: Gelişmekte olan beyin erişkin beynine göre iyonize edici radyasyona çok daha duyarlıdır. Primer beyin tümörü tedavisi için 2500-4000 cGy ışın alan çocukların %50’sinde ardısıra BT ve MRG tetkiklerinde yaygın serebral atrofi ve hemisferik ak maddede sinyal değişikliklerine rastlanır. Çocuklarda görülen bir diğer serebral radyasyon hasarı ise RT sonrasındaki 3 ay içinde ortaya çıkan ve tüm hastaların 1/3 kadarında gözlenen mineralize olan mikroanjiyopatidir. Bu hastalarda serebral ak-gri madde sınırında, bazal gangliyonlarda ve dentat nukleusta kalsifikasyonlar gözlenir. Lezyonların sayısı ve yaygınlığı zamanla artar. Tüm beyin ışınlaması alan çocuklarda RT’yi izleyen iki yıl içinde ortalama IQ skorlarında belirgin azalma, nörodavranışsal bozukluklar ve öğrenme bozuklukları gözlenir. 3 yaşından önce RT alan çocuklarda ve lokal ışınlama yerine tüm beyin ışınlaması alanlarda bu bozukluklar daha fazla gözlenir. Lösemi için profilaktik RT ve intaratekal metotreksat tedavisi alan çocukllarda da yaygın beyin hasarına bağlı IQ bozuklukları, yürüme bozuklukları bazen de nöbetler tabloya eklenebilir. Serebrovasküler hastalık: Karotis arterininin ekstrakraniyal parçasının stenoz ya da oklüzyonu, servikal ve supraklaviküler bölgeye lenfoma , meme ya da tiroid kanseri nedeniyle yapılan radyoterapinin bilinen bir komplikasyonudur. Kendisini RT sonrası 6 ay-50 yıl arası bir interval sonrası ortaya çıkan amorozis fugaks, geçici iskemik ataklar ya da serebral infarkta bağlı fokal nörolojik bulgularla gösterir. Aterosklerozun anjiyografide RT alanının içine sınırlı olması ile tanı konabilir. Radyasyon Sonrası Çıkan Tümörler: RT sonrası gözlenen intrakraniyal tümörler arasında meningeomlar, gliomlar ve sarkomlar sayılabilir. 15-58 yıl arası latent periyod bildirilmiş olup en sık 35-40 yıl arasında görülürler. Optik Nöropati ve Diğer Kraniyal Sinir Tutulumları: Orbita, para nazal sinüsler, orofarinks kanserleri; hipofiz adenomu ve kraniyofaringiyoma için ve nadiren intrakraniyal metastazların tedavisinde RT kullanılması optik nöropatiye yol açabilir. Çoğu hastada RT dozu 5000 cGy’in üzerindedir. Stereotaksik radyocerrahi ile hipofiz tümörü tedavisi sonrası optik nöropatiye yol açabilir. Latent periyod 12-18 ay arasında değişir. Tek ya da her iki gözde ağrısız ilerleyici görme kaybı izlenir. Kortikosteroid ve hiperbarik oksijenle kısmi iyileşme gösteren anektodal olgu bildirileri vardır. RT sonrası 8., 11., 12. ve daha ender olarak da 3., 4., 6. ve unilateral 10. kraniyal sinir tutulumları da bildirilmiştir. 262 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Radyasyon Sonrası Ortaya Çıkan Medulla Spinalis ve Pleksus Hasarları Geçici Miyelopati: RT sonrası oluşan medulla spinalis hasarlarının en sık görülenidir. Kraniyospinal aks ışınlamaları ya da MSS dışı bir tümörün ışınlanması sırasında medulla spinalisin alan içinde kalması sonucu ortaya çıkar. Total spinal doz olarak 5000 cGy ya da günlük doz olarak 200 cGy’in üzerinde ışın alanlarda daha sıktır. RT sonrası ortalama 4-6 ay sonrası görülür. Yaygın paresteziler ya da boyun hareketi ile ortaya çıkan; medulla spinalis boyunca ve ekstremitelere yayılan elektrik çarpması tarzında bir his (Lhermitte bulgusu ) tüm klinik tabloyu oluşturur. Nörolojik muayenede başka belirti yoktur. Fizyopatolojide arka kordonun demiyelinizasyonunun rol aldığı düşünülür ve yakınmanın 1-9 ay içinde kendiliğinden düzelmesi bu görüşü destekler. İlerleyici Geç Miyelopati: Bu grup hastaların çoğunda medulla spinalis MSS dışı bir kanserin tedavisi sırasında (akciğer, meme, özofagus kanserleri, lenfoma gibi) etkilenir. %1- 12 arasında sıklığı olan tablo radyoterapi sonrası 12-14 ve 24-28 aylar arasında iki ayrı zaman aralığında sıklıkla ortaya çıkar. Çoğunlukla bacaklarda dizestezi tarzında başlayan hastalık sonrasında ilerler ve tabloya güçsüzlük ve sfinkter bozuklukları eklenir. Medulla spinalis bozukluğunun üst sınırı çoğunlukla ışınlanan alana uyar. Klinik bulgularla intrameduller metastaz, medulla spinalis gliomu ya da paraneoplazik miyelopatiden ayırt edilemez. BOS tetkiki çoğunlukla normaldir. Bazen minimal pleositoz eklenir. MRG’ de olayın başlangıç dönemlerinde genişleme ve T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens sinyal ve kontrastlı incelemede kontrast tutulumu gözlenebilir. İleri evrelerde medulla spinalis atrofiktir. MRG’ de radyasyon miyelopatisini ayırt etmakte yetersiz kalabilir. Bunun nedeni MRG değişikliklerinin RT alanının dışında da gözlenebilmesidir. T1 ağırlıklı kesitlerde RT alanı içinde vertebra gövdelerinde yağlı dejenerasyon ile uyumlu olarak hiperintens görünüm ve klinik bulguların düzeyinin bu alan içinde olması tanıyı destekleyebilir. Tedavi olanakları kısıtlıdır. Kortikosteroidlerin klinik tabloyu stabilize edebildiği ve minimal yarar sağlayabildiği bildirilmiştir. Antikoagülasyon ve hiperbarik oksijen de tedavide denenebilir. Brakiyal Pleksopati: En sık gözlenen RT komplikasyonudur. Literatürdeki hastaların %40-75’i meme kanserlilerdir, akciğer kanserliler ve lenfomalılarda da azalan sıklıkta olmasına karşın gözlenir. Akut olarak gelişebildiği gibi erken (ilk 6 ay ) ya da geç (2-4 yıl) formlarıda vardır. Akut tablo tek ya da iki taraflı omuz ağrısının ardından gelişen daha çok deltoid ve supraspinatus kaslarını etkileyen ve kısmen geri dönüşümlü bir hastalıktır. 263 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Erken gelişen tablo meme kanseri nedeniyle RT alan kadınların %1 kadarında gelişir. El ve ön kolda parestezilerle başlar, hafif güçsüzlük eklenir. Belirtiler aylar içinde hafifleyebilir. Geç pleksopatide 5600 cGy total ve 200 cGy’in üzerinde günlük doz sorumlu tutulmaktadır. Bu tablo da elde ve parmaklarda parestezilerle ortaya çıkar fakat güçsüzlük daha belirgin olup sakatlık derecesine varacak düzeyde olabilir ve sıklıkla ilerleyicidir. Ayırt edilmesi gereken en önemli tablo pleksus metastazıdır. Ayırıcı tanıda metastaz varlığında ağrının ve ipsilateral Horner sendromunun varlığı yardımcı olabilir. EMG’ de miyokimi varlığı da tanıyı destekler. CT ve MRG tanıda her zaman yardımcı olamayabilir. Tedavide rehabilitasyon kısmen yararlı olabilir. Aşırı ağrı söz konusu olursa sinir dokusunun cerrahi serbestleştirilmesi ya da arka kök kesileri yararlı olabilir. Pelvik tümörlerin RT’si 3ay-30 yıl latent periyod sonrası lumbosakral pleksopati ve buna bağlı gelişen, sıklıkla asimetrik fakat iki taraflı bacak güçsüzlüğü bildirilmiştir. Mesane ve barsak bulguları nadirdir. Gözlenirse RT’ye bağlı mesane fibrozisi ya da proktit düşünülmelidir. RT’ye bağlı brakiyal pleksopatide olduğu gibi metastaz ayırd edilmelidir. BT ve MRG metastazların gösterilmesinde yardım edebilir. PARANEOPLAZİK NÖROLOJİK SENDROMLAR Tanımlama Kanserli hastalarda karşılaşılan, primer tümörün kendisi veya metastazı ile doğrudan (lokal) bir ilişkisi bulunmayan; kanserle ilişkili metabolik, infeksiyöz veya vasküler kökenli olmayan ve kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan, ancak primer tümor ile dolaylı olarak ilişkili ve bir kısmının oto-immun kökenli olduğu kabul edilen nörolojik tablolara “Paraneoplastik Nörolojik Sendromlar” (PNNS) denilmektedir. Kanserin-sinir sistemi üzerindeki- uzak etkisi olarak da adlandırılan bu paraneoplastik nörolojik sendromlar ‘‘kanser’’ daha bilinmeden, aktif kanser sırasında veya kanser tedavisi sonrasında hasta remisyonda iken ortaya çıkabilmektedir. Paraneoplastik nörolojik sendromların en az %50’sinin kanser tanısı konmadan önce ortaya çıkması, bu sendromların tanınmasının önemini vurgulamaktadır. Ancak PNNS’ın her zaman altta yatan bir kansere işaret etmedikleri de unutulmamamlıdır. Nitekim, Lambert Eaton Miyastenik Sendromu, subakut serebellar dejenerasyon, limbik ansefalit ve çocuklarda karşılaşılan opsoklonus-miyoklonus gibi “klasik” PNNS’da çoğunlukla altta yatan bir tümörün varlığı gösterilirken, polimiyozit, sensorimotor polinöropatilerde ve ALS de altta bir kanserle karşılaşılma oranı çok düşmektedir. 264 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Tablo 2. Paraneoplastik nörolojik sendromlar Merkezi Sinir Sistemi Ensefalomiyelit Limbik ensefalit Subakut serebellar dejenerasyon Opsoklonus-miyoklonus Beyin sapı ensefaliti Optik nörit Fotoreseptör dejenerasyonu Stiff-man sendromu Nekrotizan miyelopati Miyelit Motor nöron hastalığı Periferik Sinir Sistemi Sensoriyal nöropati Subakut motor nöropati Subakut / kronik sensorimotor periferik nöropati Akut poliradikülonöropati Mononöritis multiplex Brakiyal nörit Otonomik nöropati Lambert Eaton Miyastenik Sendromu ( LEMS) Miyastenia Gravis (MG) Dermatomiyozit & polimiyozit Akut nekrotizan vd. Miyopatiler Klinik paraneoplastik nörolojik sendromlar kanserli hastaların yaklaşık %1’inde görülmektedir. Ancak bu sendromlarla karşılaşılma olasılığı tüm kanserler için eş değerde olmamakta ve belirli tümörlerde özellikle bu sendromlar daha sık olarak ortaya çıkabilmektedir. Örneğin Lambert Eaton Miyastenik Sendromu (LEMS) ile akciğerin küçük hücreli kanserinde %2-3 gibi daha yüksek oranlarda karşılaşılmaktadır. Akciğerin küçük hücreli kanseri dışında meme ve over kanserleri, Hodgkin lemfoması ve timoma, paraneoplastik nörolojik sendromlarla daha sık olarak bir arada görülen kanser türleridir. PNNS gerek merkezi, gerekse periferik sinir sistemini etkileyebilmektedir. Aşağıdaki tabloda bu sendromlar sıralanmıştır. Patogenez & İmmunoloji PNNS gelişiminde tümoral kökenli nörotoksik maddelerin varlığı, oportünistik viral infeksiyonlar ve tümör ile nöral doku arasında temel besleyici maddelerin tüketimine yönelik yarışma gibi hipotezler öne sürülmüştür. 265 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Ancak günümüzde en geçerli olan görüş, primer tümör ile etkilenen sinir sistemi yapısı arasında benzer antijenik özellikleri paylaşma sonucu gelişen bir otoimmun yanıtın bu sendromların ortaya çıkışından sorumlu olmasıdır. Nitekim bazı PNNS’larda serum ve BOS’ta tümoral ve nöral antijenlerle karşılıklı etkileşen “otoantikorların” varlığının gösterilmesi, etkilenen merkezi ve periferik sinir sistemi alanlarında inflamatuar infiltrasyonun varlığı, otoantikorların pasif transferi ile deneysel modelin gerçekleştirilmesi (LEMS) ve plazmaferez ile -anormal IgG’nin uzaklaştırılması sonucu- bazı olgularda düzelme gözlenmesi PNNS gelişiminde otoimmun yanıt ile ilişkili kanıtlar olarak kabul edilmektedir. PNNS’la birlikte giden ve özgün paraneoplastik antikorların saptandığı tümörlerin göreceli olarak daha selim bir seyir gösterdikleri kaydedilmiştir. Nitekim bu özellikleri gösteren primer tümörlerin, bu özellikleri taşımayan aynı tip tümörlere göre daha yavaş büyüdükleri ve metastaz yapma olasılıklarının daha düşük olduğu bildirilmiştir. PNNS ile birlikte gözüken özgün antikorlar giderek artan bir sıklıkta tanımlanmaktadır. Tablo 3’te antinöronal antikorlar, en sık birlikte görüldükleri tümör tipleri ve ilişkili paraneoplastik nörolojik sendromlar gösterilmektedir. Belli bazı antikorlar ve bunların ilişkili olduğu nörolojik tablolar bazı kanser tiplerinde daha sık görülür. Aşağıdaki tablo bu ilişkiyi göstermektedir. Paraneoplazik sendromların patogenezi ve karşılaşılan antikorların rolü ile ilgili netleşmiş bir bilgi yoktur. Bu yüzden Fathallah-Shaykh’ın paraneoplastik nörolojik sendromları patogeneze yönelik biyolojik özelliklerine dayanarak önerdiği sınıflandırmasına değinmekte yarar vardır. Buna göre; 1. Patogenezin açık olarak anlaşıldığı ilk grupta LEMS ve MG gibi sendromlar yer almaktadır. Bu sendromlar serum ve BOS’ta tümoral ve nöral antijenlerle karşılıklı etkileşen otoantikorların gösterildiği, bunların pasif transferi ile deneysel modelin gerçekleştirildiği ve uzaklaştırılmalarıyla da düzelmenin gözlendiği otoimmun patogenezin anlaşılabildiği hastalıklardır. 2. İkinci grupta PNNS ile ilişkili olduğu kabul edilen antikorların gösterilebildiği, ancak ilk gruptaki gibi antikor-sendrom ilişkisinin özgün olmadığı ve pasif transferle hastalığın ortaya çıkartılamadığı yani hem epidemiyolojik hem de biyolojik verilerin varolduğu ama hastalığın patogenezini açıklamaya yeterli olmadığı sendromlar gelmektedir: Üstelik bu antikorların nörolojik sendrom olmadan ortaya çıkmaları, kansere ve nörolojik sendroma özgün olmamaları ve kanser olmadan da saptanabilmeleri anlamlılıklarının belirlenmesini güçleştirmektedir. Bu grup “idiyopatik paraneoplastik nörolojik sendromlar” olarak adlandırılabilir. 3. Üçüncü ve son grupta ise bulgu ve belirtilerin tanımlanmış 266 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Tablo 3. Antinöronal antikorlarla ilişkili tümörler ve paraneoplastik nörolojik sendromlar Antikor Primer tümör anti-Hu SCLC; nöroblastoma anti-Yo anti-Ri nus anti-amphiphysin** anti-VGCC anti-MysB Anti-AChR anti-VGPC anti-Tr anti-CAR Anti-bipolar cell anti-CV2 yel anti-Ma1*** PNNS Ensefalomiyelit, sensoriyel nöropati, Serebellar dejenerasyon over vd jinekolojik, meme Serebellar dejenerasyon meme, jinekolojik, SCLC Serebellar dejenerasyon, opsokloMeme, over, SCLC SCLC SCLC Timoma Timoma Hodgkin lemfoması SCLC vd Melanoma SCLC vd Çeşitli Stiff-man, Ensefalomiyelit, LEMS LEMS LEMS Miyastenia Gravis Nöromiyotoni Serebellar dejenerasyon Fotoreseptör dejenerasyonu Retinal dejenerasyon Ensefalomiyelit, Serebellar dejenerasyon, Optik nörit, sensorinöropati, Serebellar dejenerasyon, beyinsapı ensefaliti Açıklamalar: SCLC (small cell lung carcinoma): küçük hücreli akciğer kanseri LEMS : Lambert Eaton Miyastenik Sendromu VGCC (voltage-gated calcium channel): voltaja bağımlı kalsiyum kanalları VGPC (voltage-gated potassium channel): voltaja bağımlı potasyum kanalları Anti-AchR: anti-asetil kolin reseptör antikoru CAR (carcinoma associated retinopathy): kanserle ilişkili retinopati paraneoplastik sendromlara uyduğu ancak serum ve BOS’ta antikorların gösterilemediği ve kanserin de her zaman saptanmadığı nörolojik sendromlar gelmektedir. Patogenez açık olmayıp malignite ile nörolojik sendrom arasında bir bağlantı kurmak güçtür. Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Tanı Aşağıda bazıları ele alınan “klasik” paraneoplastik nörolojik sendromlardan birini düşündürten semptom ve belirtileri olan hastalarda bilinen bir kanser varsa ayırıcı tanı doğal olarak daralmaktadır. Bu hastalarda öncelikle kanserin doğrudan veya dolaylı komplikasyonları (Tablo 1) araştırılmalıdır. MSS ile ilgili sendromlarda öykü ve muayeneyi, öncelikle metastazı dışlamak amacı ile MRG izlemelidir. Bu inceleme semptom ve belirtilerle bağlı olarak kraniyal veya spinal bölgeyi içermeli ve muhakkak Gadolinium verilerek tamamlanmalıdır. Buna karşılık PSS tutulumunda nörofizyolojik incelemeler ön plana çıkmaktadır. Her iki durumda da BOS incelemesi gerek atipik hücre- 267 • Aksel Siva - Gökhan Erkol lerin olmadığını göstermek, gerekse biyoimyasal ve immunolojik incelemeler için yapılmalıdır. PNNS’da BOS’ta nadir olmayarak lemfositik pleositoz; protein, IgG, IgG indeks yüksekliği ve oligoklonal bandların varlığı ile şekillenen inflamatuar değişikliklerle karşılaşılmaktadır. Olanak varsa ANNA, BOS ta da bakılmalıdır. Kanserin bilinmediği durumlarda PNNS birçok olasılıktan biri olarak düşünülmelidir. Bu hastalarda ayırıcı tanı yelpazesi bekleneceği üzere daha genişlemektedir. Bir yandan primer bir nörolojik patoloji araştırılırken diğer yandan altta yatan ve sistemik bir malignitenin olup olmadığı da incelenmelidir (Tablo 5). PNNS düşünülen ve araştırmaların başka yapısal veya metabolik bir hastalığı göstermediği olgularda anti-nöronal antikorlara bakmak önem taşımaktadır. Ancak bu incelemenin tam bir panel halinde henüz ülkemizde yapılmadığını, alınan kan örneklerinin yurt dışına yollanmakta olduğunu anımsatmakta yarar vardır. Paraneoplastik Serebellar Dejenerasyon En sık görülen PNNS olan “Paraneoplastik Serebellar Dejenerasyon” (PSD) ile çoğunlukla akciğer (öz. küçük hücreli akciğer kanseri), over ve uterus tümörlerinde karşılaşılmakla birlikte, bu sendrom meme, kolon kanseri ve Hodgkin lemfomasında da bildirilmiştir. Bu sendrom değişik kanserlerle birlikte görüldüğü gibi Anti-Purkinje (anti-Yo), Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), Anti-Ma1, Anti-Tr, Anti-CV2 gibi farklı anti-nöronal antikorlar ile de ilişkilendirilebilmektedir (Tablo 4). Tablo 4. Paraneoplastik Serebellar Dejenerasyon’un birlikte görülebildiği antikorlar ve ilişkili oldukları bildirilmiş olan başlıca tümö 268 Antikor Tümor Tipi Anti-Purkinje (anti-Yo) Anti-Tr Anti-Hu (ANNA-1) Anti-Ri (ANNA-2) Anti-CV2 Anti-Ma1 Atipik antinöronal Antikor-negatif Over kanseri, meme Hodgkin hastalığı Küçük hücreli akciğer kanseri Meme, akciğer kanseri Küçük hücreli akciğer kanseri Parotis, meme, kolon, akciğer Akciğer, kolon, Hodgkin hastalığı Değişik tümörlerler Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • Tablo 5. Paraneoplastik nörolojik sendromlarda tedavi seçenekleri Primer kanserin tedavisi Kortikosteroidler Tiamin IVIG Plazmaferez Protein-A Column Immunoadsorption Kombinasyon tedavileri Klinik Tablo: Klinik tablo genellikle subakut bir gelişim gösterir. Haftalar içinde gelişen ilerleyici bir dengesizlik ve yürüme ataksisini takiben gövde ve ekstremite ataksisi, serebellar tip dizartri, nistagmus ve opsoklonus ile şekillenen bir serebellar sendrom belirir. Görüntüleme: BT ve MRG genellikle normal bulunur, hastalığın uzun sürdüğü hastalarda zaman içinde serebellar atrofi gelişebilir. Bazı hastalarda MR’da T2 ağırlıklı incelemelerde serebellar ve serebral akmaddede non-spesifik hiperintens bir görünüm ile karşılaşılabileceği bildirilmiştir. Ayırıcı Tanı: PSD’nun ayırıcı tanısında kanser biliniyorsa öncelikle parankimal metastaz, bilinmiyorsa primer serebellar tümörler görüntüleme yöntemleri ile dışlanmalıdır. Bundan sonra non-paraneoplastik serebellar dejenerasyonlar olarak ilaç toksik etkisi (örn. cytarabine, 5-fluorourasil veya phenytoin), alkolik serebellar dejenerasyon, ağır metal intoksikasyonu ve özellikle olivopontoserebellar atrofiler ve diğer herediter spino-serebellar dejenerasyonların varlığı araştırılmalıdır. Demiyelinizan hastalık; viral beyinsapı ensefaliti ve serebellit gibi inflamatuar-infeksiyöz olasılıklarda gözden geçirilmelidir. Hipotiroidizm, Creutzfeldt-Jacob hastalığı ve tablonun akut geliştiği hastalarda serebellar infarkt ayırıcı tanıda ele alınabilecek diğer olasılıklardır. Paraneoplastik Limbik Ensefalit Paraneoplastik Limbik Ensefalit (PNLE) olgularının yaklaşık %80’ini akciğerin küçük hücreli kanseri ile, geri kalanlarının önemli bir bölümü testis kanserleriyle beraber görülmektedir. Akciğer kanseriyle ilişkili olan olguların yaklaşık yarısında anti-Hu antikorları, testis kanseri olanların çoğunda anti-Ma2 antikorları saptanmaktadır. PNLE meme, endometriyum, kolon ve mesane kanseri, timoma ve Hodgkin olguları ile birlikte de bildirilmiştir. Birkaç gün veya hafta içinde ilerleyici olarak gelişen yakın hafızada ağır yıkım, kişilik ve ruh hali değişiklikleri, ajitasyon, konfüzyon, oryantasyon 269 • Aksel Siva - Gökhan Erkol bozukluğu, hallüsinasyon, kompleks-parsiyal nöbetler en sık karşılaşılan belirtilerdir. Görüntüleme çoğunlukla normaldir veya nonspesifik bir atrofi bulunabilir. Ancak bazı hastaların T2 ağırlıklı MR incelemelerinde medial temporal loblarda, amigdala bölgesi, hipotalamus ve bazal kortekste hiperintens bir görünüm dikkati çekebilir. BOS’ta inflammatuar değişikliklerle karşılaşılması beklenir. Ayırıcı tanıda primer veya sekonder intrakraniyal kitle olasılığı dışlandıktan sonra depresyon ve psikotik tablolar, toksik, metabolik ensefalopatiler, herpes simplex ensefaliti ve sekonder demanslar göz önüne alınmalıdır. Hastada bilinen bir malignite varsa uygulanan tedaviyle ilgili bilgi alınmalıdır. Methotrexate, procarbazine, ifosfamide ve daha nadiren diğer kemoterapötik ilaçlara bağlı ensefalopati tabloları, özellikle küçük hücreli akciğer tümörlerinde profilaktik geçirilmiş kraniyal radyoterapi sonucu organik beyin sendromları ile karşılaşılabileceği de unutulmamalıdır. Opsoklonus-Miyoklonus Paraneoplastik opsoklonus-miyoklonus sendromu (POMS) istemsiz sakkadik göz küresi hareketleri ve gövde ve ekstremitede miyoklonilerle şekillenen bir tablodur. Göz küresi hareketleri aritmik, çok yönlü ve yüksek amplitüdlüdür. Başka serebellar bulgular eşlik edebilir. Çocuklarda görüldüğü zaman altta yatan bir nöroblastoma ile karşılaşılma olasılığı değişik serilerde %10-50 arasında değişmektedir. Erişkin POMS olgularının ise %10-20’sinde meme veya küçük hücreli akciğer kanseri ile karşılaşılır. bir PNNS olarak ortaya çıktığı erişkinlerde anti-Ri antikoru (ANNA-2) saptanabilir, buna karşın çocuklarda bildirilmiş bir antikor yoktur. Ayırıcı tanı yelpazesi geniştir. Gerek çocuklarda gerek erişkinlerde en sık viral bir infeksiyonu takiben görülebilir. Hiperosmolar non-ketotik koma, amitriptilin intoksikasyonu, i.v.phenytoin ve diazepam sonrası gibi toksikmetabolik ensefalopatilerle ilişkili olarak, sarkoidozda ve üst beyinsapı ve talamusu etkileyen kanama veya tümörlerde de bildirilmiştir. Paraneoplastik Subakut Sensoryel Nöropati Subakut Sensoryel Nöronopati (SSN) kliniği ile başvuran hastaların yaklaşık %20 sinde bu tablonun paraneoplastik bir sendrom olduğu ve bunların da en az 2/3 ünün küçük hücreli akciğer kanseri ile beraber gözüktüğü kaydedilmektedir. Genellikle orta yaş ve sonrasında ortaya çıkan ve arka spinal kök gangliyonlarının etkilendiği SSN ile kadın ve erkeklerde eşit oranda karşılaşılmaktadır. Özellikle anti-Hu antikoru ile ilişkili olarak bildirilen SSN nadir olmayarak kanser tanısı konmadan ortaya çıkmaktadır. Anti-Hu antikoru 270 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • pozitif SSN ile kadınlarda daha fazla karşılaşılmaktadır. Bu sendrom çoğunlukla diğer paraneoplazik sendromlarla bir arada görülmektedir. Klinik Tablo: SSN günler veya haftalar içinde gelişen ve ekstremite distallerinde belirgin disestetik ağrı, uyuşma ve diğer parestetik tipte yakınmalarla başlar. Bu yakınmalar başlangıçta asimetrik ve yama tarzında olabilir ancak kısa bir süre içinde ilerleyerek tüm vücuda ve yüze yayılır. Muayenede derin duyu kaybı belirgindir, derin tendon refleksleri hipoaktiftir veya alınamamaktadır ve hastalarda ağır sensoriyal ataksi vardır. Olguların bir kısmında otonom sinir sistemi etkilenmesine ait belirtilerle de karşılaşılabilir. Hastalık aylar içinde kişide ciddi özürlülüğe yol açacak şekilde ilerler ve ondan sonra duraklar. Laburatuar İncelemeleri: BOS incelemesi genellikle inflamatuar özellikler gösterir ve lemfositik pleositoz, protein ve IgG artışı, oligoklonal bandların varlığı ile karşılaşılabilir. EMG’de sensoriyel sinir aksiyon potansiyellerinde ciddi amplitüd düşüklüğü veya yanıtların hiç alınamaması ile karşılaşılır. Yanıt alınabiliyorsa iletilerin korunduğu dikkati çeker. Motor aksiyon potansiyelleri büyük ölçüde korunmuştur. Sensoriyel sinir biyopsi de dahil olmak üzere bu incelemelerin hiçbiri paraneoplastik SSN için özgün değildir. Ancak anti-nöronal antikorların (özellikle anti-Hu) pozitifliği ve diğer PNNS ın varlığı, kanseri bilinmeyen bir kişide bir paraneoplazik SSN olasılığını güçlendirmektedir. Ayırıcı Tanı: SSN tablosu ile en sık karşılaşılan oto-immun hastalıklardan biri Sjörgen sendromudur. Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropatinin sensoryel formu klinik olarak SSN ile karışabilir, ancak bu durumda EMG de gerek sensoriyel gerekse motor lifleri etkileyen demiyelinizasyonun gösterilmesi ile nörofizyolojik olarak ayrılabilirler. Aşırı miktarda pyridoxin “B6” vitamini tüketiminin sensoriyel bir nöropati tablosuna yol açabileceği bildirilmiştir. Bunların yanında HIV ile ilişkili olarak benzer sensoriyel nöropati tablosu ile karşılaşılabileceği kaydedilmektedir. Kemoterapotik ilaçlardan cisplatin, cisplatin içeren tedavi sonrası carboplatin verilenlerde ve paclitaxel (taxol) veya docetaxel (taxotere) içeren rejimleri alanlarda da sensoriyel ağırlıklı nöropatilerle karşılaşılabilmektedir. Kanserli hastalarda özellikle kemoterapide kullanılan ilaçlara veya sistemik-metabolik komplikasyonlara bağlı olarak özellikle genel bir halsizlik-güçsüzlük olmakta, muayenede derin tendon refleksleri hipoaktif bulunmakta ve EMG de ileti uzaması ile karşılaşılabilmektedir. Bu bulgular paraneoplazik SSN ile karıştırılmamalıdır. 271 • Aksel Siva - Gökhan Erkol Lambert Eaton Miyastenik Sendromu Lambert Eaton Miyastenik Sendromu (LEMS) tanısına varılan hastaların yaklaşık %60’ında bu sendrom paraneoplastiktir. Bu hastaların çok büyük bir kısmında altta yatan tümör küçük hücreli akciğer kanseridir. Nitekim bu kanserlerinde %1-3’ünde LEMS görüldüğü kaydedilmektedir. Nadir olarak LEMS, akciğerin küçük hücreli olmayan kanserlerinde, prostat, tiroid, küçük hücreli serviks kanseri, timoma, germinoma ve lemfoma ile birlikte de bildirilmiştir. LEMS bu olguların çoğunda kanser tanısı konmadan belirmektedir. Kanserin tanınmasına kadar geçen süre ortalama 12-18 ay arasında değişmekle beraber bu sürenin “yıllarla” ölçüldüğü olduğu olgular da vardır. LEMS’li hastaların önemli bir kısmında voltaja bağımlı potasyum kanallarına (VGPC: voltage-gated potassium channel) karşı antikorlar saptanır. Bu antikorlar sendromun PNNS olup olmadığını göstermez. Buna karşı çok azında anti-Hu antikorları saptanabilir ve bu durum ise lems’in bir PNNS olarak ortaya çıktığını gösterir. Klinik Tablo: Birçok hastada yavaş gelişen bir güçsüzlük ve bitkinlik sözkonusudur. Hasta çok çabuk yorulmaktadır. Pelvis kaslarında daha belirgin olmak üzere kavşaklarda hakim simetrik bir güç kaybı vardır. Hastalığın ilk dönemlerinde kas aktivitesini takiben geçici bir güçlenme olabilir ve bu özellik klinik olarak LEMS’i miyasteniden ayırmaya yarayabilir. Bulber semptomlar seyrektir ama diplopi, ptoz ve yutma güçlüğü olabilir. Derin tendon refleksleri azalmıştır veya alınmaz, hastaların yaklaşık %75’inde ağız kuruluğu, görme bulanıklığı, terlemede azalma, sfinkter sorunları ve impotans gibi otonom semptomlar kaydedilir. Bazı hastalarda ise paraneoplastik serebellar dejenerasyon veya ensefalomiyelit LEMS’le birlikte görülebilir. Bu kişilerde MSS bulguları daha ön plana çıkabilir. Ayırıcı Tanı: Önce Miyastenia Gravis ile, sonrada LEMS’in paraneoplazik ve non-paraneoplazik formları arasında yapılmalıdır. Tanıya EMG ve antikor tayini ile gidilir. Paraneoplastik Nörolojik Sendromlar - Tedavi Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda bazı istisnalar dışında bildirilmiş etkin bir tedavi yoktur. Sadece patogenezi açık olarak bilinen LEMS ve MG’te sorumlu antikorları uzaklaştırmaya veya baskılamaya yönelik tedavilerle olumlu sonuçlar alınabilmektedir. Bu tedavilerin arasından LEMS için primer kansere yönelik tedavi yanında hastanın genel durumu, süre ve kalite olarak yaşam beklentisi, nörolojik tablonun ağırlığı, gerek teknik olanaklar, gerekse ekonomik koşullar göz önüne alınarak iletiye yönelik guanidin, pyridostigmi- 272 Sistemik Kanserlerin Nörolojik Komplikasyonları • ne, immun yanıtı baskılamaya yönelik prednisolone, azathiopirine, antikorları uzaklaştırmaya yönelik intravenöz immunglobulin (IVIg) ve plazmaferez tedavileri tek veya kombine olarak uygulanabilir. Paraneoplastik Serebellar Dejenerasyon olgularında tedavi yanıtları çok yüz güldürücü olarak bildirilmemekte ve uygulanan çeşitli tedavilere sadece hastaların %10 nun yanıt verebildiği belirtilmektedir. Uygulanan yöntemler arasında kortikosteroidler ve diğer immunosupressif ajanlar, plazmaferez ve IVIg sayılmaktadır. Bizim de gözlemimiz bu yönde olup IVIg ile tedavi ettiğimiz 3 hastada tekrar ambulasyonlarını sağlayacak derecede düzelme gözlemiştik. Bir hastamızda da MALT tipi ileal yerleşimli lemfomasının tedavisini takiben semptomlarda gerileme olmuştu. Paraneoplastik opsoklonus-miyoklonus sendromu (POMS) tedavisinde semptomtik olarak clonazepam denenebilir. Thiamin ile düzelme bildirilmiş olmakla birlikte bu sonucun başka örneklerle doğrulanması gerekmektedir, bununla birlikte ucuzluğu ve kullanım kolaylığı gözönüne alınarak verilmesinde sakınca yoktur. Kortikosteroid ve immunosupressif diğer tedaviler yanında IVIg denenebilir. Bir immunomodulator tedavi yöntemi olan protein A column immunoadsorbsiyon tedavisi ile bildirilmiş olumlu sonuçlar vardır. Paraneoplastik Limbik Ensefalit olgularında nörolojik tablo tedavilere genellikle yanıtsız kalmaktadır. PNNS tedavisi amacıyla protein A column immunoadsorbsiyon uygulanan seride 6 hastanın biri PNLE olup, bu hastanın stabilize olduğu bildirilmiştir. Paraneoplastik Subakut Sensoryel Nöronopati tedaviside çok yüz güldürücü gözükmemektedir ancak IVIg veya plazmaferez denenmesi uygundur. PNNS’da sendromun kimi zaman kendiliğinden duraklayabilmesi veya dalgalı bir seyir gösterebilmesi, hatta düzelebilmesi söz konusu olduğundan tedavinin değerlendirilmesi her zaman çok kolay değildir. Tedaviye başlanma zamanı, değişik PNNS’ın bir arada olabilmesi, anti-nöronal antikorların varlığı ve düzeylerindeki farklılıklar, çoğu sendromların patogenezdeki belirsizlikler tedavilerin sonuçlarını yorumlamayı daha da güçleştirmektedir. Öte yandan bu spektrum içinde yer alan değişik özellikteki sendromların aynı tedavi uygulamasına tek tip yanıt almanın beklenemiyeceği açıktır. Bununla birlikte PNNS spektrumu içine düşen hastalarımıza merkezimizde yukarıda da değindiğimiz gibi primer tümörün tanısı, hastanın genel durumu, süre ve kalite olarak yaşam beklentisi, nörolojik tablonun ağırlığı ve bunların yanında ekonomik koşullar ve uygulanabilirlilik göz önüne alınarak kortikosteroid ve IVIg tedavilerini uygulamaktayız. 273 • Aksel Siva - Gökhan Erkol KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 274 Aminoff MJ. Neurology and General Medicine Churcill Livingstone. New York, 2001. Clouston PD, De Angelis LM, Posner JB, The Spectrum of Neurological Disease in Patients with Systemic Cancer. Ann Neurol 1992; 31; 268-273. Dalmau J, Posner JB. Paraneoplastic syndromes. Arch Neurol 1999, 50:405-411. Dropcho EJ, Paraneoplastic syndromes. In-Gilman S, editor. MedLink Neurology, San Diego: MedLink Corporation 2003-Forth edition. MedLink Corporation, 2003. Erkol G, Siva A. Kanser hastasında nörolojiik sorunlar. Onat H, Molinas-Mandel N (Editörler): Kanser hastasına yaklaşım. Nobel Tıp Kitabevleri, 203-232, 2002. Henson RA, Urich H. Cancer and the nervous system, The neurological manifestations of systemic malignant disease, Blackwell Scientific, London 1982. McAllister LD, Ward JH, Schulman SF, De Angelis LM. Practical neuro-oncology. Butterworth Heinemann, Boston, 2002. Patcheli RA, Neurologic Complicadons of Systemic Cancer, Neurologic Clinics of North America, Volume 9, Number 4, 1991. Posner JB. Neurological complications of cancer. F.A.Davis Company. Philadelphia, 1995.
