Çiğdem Kayacan

Çiğdem Kayacan
İÜ İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
«2013 Dünya Ekonomik Forumu, global riskler konulu yıllık raporunda: insan sağlığını tehdit eden en önemli riski, antibiyotik dirençli bakteriler olarak belirtti»
2
Antibiyotikler sadece enfeksiyon tedavi etmez
Enfeksiyonları önleyerek pek çok tıbbi girişimi mümkün kılar. – Kalp cerrahisi, organ nakli, prematüre bebek desteği, otoimmün hastalıklarda agresif immün‐modülatör tedavi, kanser tedavileri…
http://reports.weforum.org/global‐risks‐2013/
3
UK‐2013
«Aşırı kullanıldıkları için artık antibiyotikler işe yaramıyor. Tıbbın altın çağı sona erdi»
4
İngiltere için Ulusal Riskler
2013
5
www.sciencedaily.com
11 Mart, 2013
Dirençli bakterilerde büyük artış & yeni antibiyotiklerde büyük düşüş… «kıyamet senaryosu»
www.theguardian.com
21 Temmuz, 2014
6
WHO‐2014
WHO’nun antibiyotik direnci konulu ilk global raporunda insan sağlığına ciddi ve uluslararası tehdit oluştuğu belirtildi
7
http://www.bbc.com/news/health‐21702647
2015
Ufukta, en büyük tıbbi araçlardan birini doktorların elinden alacak kötü bir gelecek görünüyor.
Antibiyotiksiz bir gelecek, bilim kurgu roman gibi.. Dünyanın post‐antibiyotik döneme doğru yol aldığına ilişkin gerçek korku var
8
2015
Antibiyotik direnci sadece enfeksiyon hastalıkları konusu değildir, cerrahi problemdir, onkoloji problemidir, sağlık sistemi sorunudur, halk sağlığı sorunudur. Direnç bakteriden bakteriye, dirençli enfeksiyonlar insandan insana yayılır. Antibiyotik direnci toplumsal sorundur. Antibiyotik direnci ekolojik sorundur. Kullanılan antibiyotiğin büyük kısmı parçalanmadan dışarı atılır; çevrede, toprakta, suda, antibiyotik direncini sürdürmeye katkı yapar. Gelecek pre‐antibiyotik çağa mı benzeyecek?
9
Spontan Mutasyonlar: İstemsiz Direnç
Bakteride hücre bölünmesi sırasında, oluşan spontan
mutasyonlar dirence yol açabilir. Antibiyotik tedavisi sırasında duyarlı bakteriler ölür, dirençliler dominans
kazanır. 10
Fitness Mücadelesi: İstemli Direnç‐1
(diğer mikroorganizmalara karşı)
Antibiyotiklerin çoğu mantarların bakterilere karşı/ bazı bakterilerin diğer bakterilere karşı ürettiği kimyasal maddeler ve türevleri Ekolojik nişleri tutmak için yarışırken, antibiyotik direnci bakteriler için “fitness” aracı Doğada bakteriler, diğerlerinin ürettiği antibiyotiklerden kaçmak /onları inaktive etmek için yöntem/mekanizma geliştirir 11
Fitness Mücadelesi: İstemli Direnç‐2
(antibiyotik tedavisine karşı)
Bakteriler antibiyotikle karşılaştığında, antibiyotiğin letal dozlarına bile direnmelerini sağlayacak mekanizmalar geliştirirler/var olan mekanizmalarını aktive ederler
12
13
14
VEBA 1911
15
TB’dan öldü
Tutankhamun 1358‐1340 B.C.
TB geçirdi
Mandela
Eleanor Roosevelt 1884‐1962
Anton Chekov 1860‐1904
Tom Jones
Frederic Chopin 1810‐1849
George Orwell 1903‐1950 Tina Turner
Franz Kafka 1883‐1924
Cat Stevens
Jane Austen 1775‐1817
Vivien Leigh 1913‐1967
D. H. Lawrence 1885‐1930 Moliere, Voltaire, Balzac, Stravinsky…
Carlos Santana
16
Beşir: Aşk‐ı Memnu
17
Yakın geçmişte TB tedavisi: hastane dışında yataklar, tek tedavi temiz hava ..
Yakın gelecekte TB ilaçlarına direnç sonucu aynı akibet?
http://www.bbc.com/news/health‐21702647
18
19
20
http://www.who.int/
MDR‐TB 2014
21
Üzülme, hepimizin problemleri var
22
1928: Penisilin, ilk antibakteriyel.. Alexander Fleming
Penicillium mantarından izole etti 1930’lar: Domagk ve ark. sulfonamid diye adlandırılan kırmızı kimyasal boyaların bakterileri öldürdüğünü keşfetti 1940: Penisilin kısıtlı üretimi
23
Sir Alexander Fleming‘in
1945 Nobel Ödül konuşması
Laboratuvarda mikropları, ilacın non‐letal
miktarlarına maruz bırakarak penisiline dirençli hale getirmek zor değil; aynı şey sonunda insanda da olabilir Penisilinin dükkanlardan serbestçe alınabileceği günler gelebilir
O zaman cahil insanların, kendi kendilerine kullandıkları düşük doz sonucu, mikropları dirençli hale getirme tehlikesi vardır 24
1945‐ New York Times
röportajında Fleming
direnç gelişimini yavaşlatmak için penisilinin gereksiz kullanımını durdurma çağrısı yaptı
25
• 1960: semi‐sentetik penisilin •
•
•
•
üretildi… yaygın kullanım başladı
1960‐80: Antibiyotik AR‐GE’si
bakterileri öldürecek «yeni hedeflere» odaklandı, başka antibiyotikler keşfetti
Yaşamlar kurtuldu…; bakteri direnç mekanizmaları çalışmaya başladı
Antibiyotik öncesi‐sonrası enfeksiyon yıllık mortalitesi 100.000’de 800’den (1900 yılı) 50’ye düştü (1960 yılı)
Penisilinin yaygın kullanımından önce, bakterilerin penisilini parçalayabileceği anlaşılmıştı………
Edvard Munch: The Scream
26
1962: bir Nobel adayı 20. yüzyılda enfeksiyonların biteceğini yazdı
1978: 20.yüzyılın tıp idollerinden biri «daha fazla enfeksiyonla uğraşan uzmana ihtiyaç yok, yakında işsizlikten birbirlerini kültüre ederek vakit geçirecekler» dedi… 1980 sonrası yeni antibiyotik sıkıntısı, direnç yayılımı arttı
«Hesap ortada! The math is clear!» Bakteriler her tür selektif baskıya adaptasyon sağlayamaya devam edecekler. 27
HESAP !!
28
Ne demek şaşırdım?
CENNETE HOŞGELDİNİZ
Burada da bakteriler.. !?
29
HAYATIN KAÇINILMAZ GERÇEKLERİ
1. ölüm
2. vergiler
3. antibiyotik direnci
«Tabi iyi hissetmezsin. İki yıl önce altı ay ömrün kaldı demiştim. Hesabı sen yap..»
30
direnç sorununu anlamak !
Antibiyotik kullanımı önceden var olan dirençli bakteri popülasyonunu seçer (seleksiyon)
Dirençli popülasyonun seleksiyonu antibiyotiğin sadece «yanlış» kullanımına bağlı gelişmez Direnç yayılma oranı, antibiyotiğin kullanım oranıyla doğru orantılıdır
Antibiyotiklerin yanlış kullanımlarının tümü düzeltilse bile dirençli enfeksiyonlar her zaman olacak…. fakat daha düşük oranda olacak
31
Milyarlarca yıllık evrim sürecinde, bakteriler kendilerini başka bakterilerden korumak için antibiyotikler üretmişler diğer bakterilerin antibiyotiklerinden korunmak için de direnç mekanizmaları geliştirmişler
4 milyon yıllık yeraltı mağaralarında bulunan bakterilerde, 20. yüzyılın «yeni» antibiyotiklerine karşı direnç mekanizmaları var
Bakteriler açısından, tüm antibiyotik hedefleri aslında «eski» hedefler
Doğada, henüz keşfedilmemiş antibiyotiklere karşı bile direnç yaygın olarak mevcut
32
• *
Jo, hala bakterilerin konuştuklarını işitiyor musun?
Konuşmuyorlar, «we shall
overcome» şarkısını söylüyorlar … ♫♩♬♪
33
MRSA 2014
http://ecdc.europa.eu
34
VRE 2014
http://ecdc.europa.eu
35
Karbapenem Dirençli P.aeruginosa 2014
http://ecdc.europa.eu
36
Karbapenem Dirençli K.pneumoniae
2010
http://ecdc.europa.eu
2014
http://ecdc.europa.eu
37
Domuz gribinden bu kadar korkma, ondan önce MRSA seni götürmüş olur zaten 38
Sistemik antibiyotik kullanımı Avrupa ‐ 2014
2009‐2010 ABD antibiyotik kullanımı: >3 milyon kg insanda 13 milyon kg besin hayvanlarında
http://ecdc.europa.eu/
39
«Antibiyotikler,
ne kadar çok kullanılırsa o kadar çabuk kaybedilir»
tüketim
2014
Carb‐R Kpn
2014
2014
«the more you use them, the quicker you lose them»
VRE
40
Bakterilere karşı savaş kazanmayı istememek gerek
İnsan normal mikrobiyomu‐ fizyolojik ve immünolojik fonksiyonlar için hayati
Çevre bakterileri‐ yaşamın devamı için gerekli. Sadece bakteriler atmosferdeki azotu organik katı maddelere dönüştürebiliyor..
Antibiyotiklerin etkinliğinin devamını sağlamak için enfeksiyonlarla ve bakterilerle mücadelede YENİ YAKLAŞIMLAR GEREK
41
Son sözü mikroplar söyler
Louis Pasteur
42
43
CDC
ABD’de ‐ yılda
2 milyon insanda dirençli bakteri enfeksiyonu
23,000 dirençli enfeksiyondan ex
http://www.cdc.gov/drugresistance/
44
Dirençli enfeksiyonlar yakında kanserden daha çok öldürecek: 2050 projeksiyonu
2014
UK Başbakanlık isteği üzerine hazırlanmış Antibiyotik Direnç Raporu
45
46
işler kötüydü, sonra iyice beter oldu ama tekrar kötüye döneceğinden umutluyuz
47
48
7 GÖREV
1. Antibiyotik direnci ulusal veritabanını oluştur
2. Veteriner hekimlikte ve besin endüstrisinde antibiyotik kullanımını durdur
3. İnsanda antibiyotiklerin gereksiz ve yanlış kullanımını önle
4. Enfeksiyonlardan korunma önlemlerini güçlendir
5. Antibiyotik üretiminin yolunu aç
6. Bakterileri öldürmeden enfeksiyonu tedavi eden yeni yöntemler bul 7. Plan yap
49
Antibiyotik direnç krizinin neden ve sonuçlarını sağlık otoritelerinin anlamasını sağla
İnsanların davranışlarını değiştirmek üzerinden yürütülen politikaları ve prosedürleri terk et, insan hatasını minimize edecek teknolojiye yatırım yap
Özür dileme zamanı geçti‐ Hızla yeni yaklaşımlar geliştir
50
Gelecekte enfeksiyon tedavisi spesifik antikorların, bakteri‐spesifik bakteriyofajların, spesifik virulans
faktörlerini inhibe eden küçük moleküllerin ve direnç mekanizmalarını inhibe eden ilaçların (beta laktamaz
inhibitörleri, effluks pompa inhibitörleri) kombinasyonundan oluşabilir
51
 Hastada gereksiz antibiyotik kullanımını önle
 En dar spektrumlu antibiyotiği ,en kısa süreli ve  Patojen elimine edilebilecekse‐ en yüksek dozda
 Eliminasyon kuşkuluysa‐ idame dozunda kullan/öner  Yüksek doz yüksek seleksiyon baskısına yol açar
 Suboptimal doz direnç kazanımını ve dirençli hücrelerin canlı kalmasını sağlar
 Kombinasyon tedavileri kullan/öner: etki mekanizmaları farklı antibiyotiklerle  Antibiyotiklerin hayvanlarda gelişme desteği olarak kullanımını önle: VRE ve MRSA !!
52
53
………. için GİRİŞİM BAŞLAT
1) Enfeksiyonları önlemek, direnci önlemek
2) Ekonomik yaklaşım ve mevzuat düzenlemesiyle antibiyotik üretimini teşvik etmek
3) Eldeki eski antibiyotikleri korumak, direnci yavaşlatmak
4) Direnci provoke etmeden bakteriyi elimine eden tedaviler geliştirmek
5) Direnç gelişimini önlemek üzere, bakterideki hedefler yerine insandaki hedeflere odaklanmış tedavi stratejileri yaratmak
54
Antibiyotik Direnç Krizine Karşı Girişimler
GİRİŞİM
DURUM
ENFEKSİYON VE DİRENÇ ÖNLEME
Kendini temizleyen hastane odası; otomatize
dezenfektan uygulaması
Ticari ürün olan var, klinik validasyon
gerek, girişim sayısı az
IV kateter yerine geçecek ilaç uygulama sistemleri; protez yerine geçecek rejeneratif doku teknolojisi; noninvazif ventilasyon stratejisi
Araştırma aşaması
Halk sağlığı ve koruyucu hekimlik geliştirmesi ile hastane başvurusunu azaltma; iyi ara‐bakım tesisleri
Araştırma‐uygulama aşaması
Dirençli bakteri enfeksiyonlarına karşı aşılar
Temel ve klinik geliştirme aşaması
EKONOMİK VE BÜROKRATİK DÜZENLEMEYLE ANTİBİYOTİK ÜRETİMİ TEŞVİKİ
Hükümet/STK finans desteğiyle AR‐GE; kamu‐özel sektör ortaklıkları (PPP)
Modeller var
Kısıtlı popülasyon antibiyotiği [Limited Population
Antibiotic Drug, LPAD] onayı için yeni mevzuat
Yasal düzenleme gerek
55
Antibiyotik Direnç Krizine Karşı Girişimler
GİRİŞİM
DURUM
ELDEKİ ANTİBİYOTİKLERİ KORUMA, DİRENCİ YAVAŞLATMA
Antibiyotik kullanım datasının kontrol ve geri‐
ödeme amaçlı kamuya ilanı
*
Politika geliştirmek gerek
Doğru antibiyotik kullanımını sağlamak üzere hızlı AR‐GE ve politika gerekli
tanı ve biyomarker testlerinin geliştirilmesi ve geri ödeme sağlanması
Hayvan büyüme‐gelişme desteği olarak antibiyotik kullanımının durdurulması
Yasa gerek
Yeni atık‐işleme stratejileri; atıklardaki antibiyotiklerin kimyasal ve biyolojik degradasyonu
Bir strateji klinik deney aşamasına yaklaştı
En kısa ve etkili antibiyotik tedavisini tarif edecek çalışmalar
Bazı deneyler tamamlandı
56
Antibiyotik Direnç Krizine Karşı Girişimler
GİRİŞİM
DURUM
DİRENCİ PROVOKE ETMEDEN BAKTERİYİ ELİMİNE EDEN TEDAVİLER‐ Pre‐klinik aşama
Monoklonal antikor veya bakteri öldürmek üzere lökosit infüzyonu gibi immünolojik tedaviler
Bakterileri öldürmeden, enflamasyon veya hastalık tetikleyici yeteneklerini değiştiren antibiyotikler veya biyolojik ajanlar
DİRENÇ GELİŞİMİNİ ÖNLEMEK ÜZERE, BAKTERİDEKİ HEDEFLER YERİNE İNSANDAKİ HEDEFLERE ODAKLANMIŞ TEDAVİ STRATEJİLERİ ‐ Pre‐klinik aşama
Enfeksiyona insandaki enflamatuar yanıtın moderasyonu (sitokin agonist/antagonistleri, ..)
Bakterilerin besin kaynağını kesmek üzere insanda düzenleme yapmak
Bakterilerle yarışmak üzere probiyotikler
57
ASM 2012
58
59
UK Başbakanlık isteği üzerine hazırlanmış Antibiyotik Direnç Raporu
Antibiyotik direnciyle baş edebilmek için gerekli:
Yeni ilaçlar, aşılar ve alternatif tedaviler (antikor kullanımı)
WHO liderliğinde global hareket planı, uluslararası işbirliği çerçevesi Genetik, genomik, bilişim alanlarındaki gelişmelerin enfeksiyon hastalıkları ve direncin hızlı tanısı, bildirimi için kullanımı «Yeni ve daha hızlı testler (point of care diagnostics)
için araştırma sürdüreceğiz»
60
Antibiyotik Direnciyle Mücadele Ulusal Stratejisinin parçası olarak U.S. Department of Health and Human Services (HHS) bakteriyel enfeksiyon tanısında kullanılacak bir veya daha fazla hızlı test/hasta‐başı test (rapid point‐of‐care diagnostics) için yarışma açtı. Ödül 20 milyon $. National Institute of Health (NIH) ve Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) yarışmayı finanse ediyor
http://www.asm.org/index.php/postdoc‐scientists‐2/fellowships‐and‐award/98‐
policy/issues/93738‐ar‐prize
ASM
201561
2014: American Academy of
Microbiology 17 farklı alan uzmanı ile toplandı. Konu:
“İlaç Olarak Mikroplar”.
ASM 2014
62
Bakteriyel Enfeksiyon Tedavisinde Fajlar
 Milyonlarca yıldır bakterilerle birlikte evrimleştikleri için, sürekli bir direncin oluşma olasılığı yok gibi, konak türüne spesifikler
 Etkili bir faj, tamamen bitene kadar özgül bakterisini enfekte
etmeye devam eder, diğer bakterilere dokunmaz
 Açık cilt yaralarına vb topikal uygulamaları en uygun, hücre içi bakterilerde etkisiz  Hızla ve spesifik olarak konak bakteriyi öldürür, doğal immün yanıtları stimüle ederler ve kalan bakteriler de elimine olur  Rusya’da 1940’tan beri antibiyotik yerine/yanına kullanılıyor
2014
63
Yeni İlaçlar?
• Bakterideki sinyal moleküllerini yok eden
• Sideroforları ve diğer demir şelatörlerini
hedefleyerek bakterileri besin kaynağından yoksun bırakan
• Biyofilm oluşumunu engelleyip bakteriyi antibiyotik etkisine maruz bırakan, direnç gen rezervuarını yok eden destek ilaçlar
64
Eski antibiyotikleri yeniden kullanmak…, özellikle kombinasyon tedavilerinde…
65
66