Yaşlanma ve Yaşlanmaya bağlı Biyokimyasal Değişiklikler İTF Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Dr Beyhan Ömer • Bilimsel ve teknolojik gelişmelerinin insanlara sunduğu imkanların en önemlilerinden biri insan ömrünün uzamasıdır. • Bu durum insanların hayat konforunun korunması ve bedensel yaşlanmaya karşı alınacak tedbirleri daha önemli hale getirmektedir . Yaşlılık nedir? • Yaşlanma esas olarak doğumla başlayan bir süreçtir. Organlardaki fizyolojik değişimler de doğumla başlar. • 50 yaşından sonra; yaşa bağlı irreversibl değişimler yaşlılıktır ve bu değişiklikler klinik biyokimyasal test sonuçlarına da yansır. Yaşlılık ( Biyolojik yaş) Ölüm olasılığının arttığı yaşam periodu Yaşam beklentisi Belirli yaştaki insanların, geriye kalan ortalama yaşam süreleri Yaşam aralığı Kişinin yaşadığı süre • Dünya sağlık teşkilatının 1999 yılı raporlarına göre 20 yıl içerisinde bakıma muhtaç yaşlı miktarı %300 oranında artacaktır (WHO raporu 1999). • 65 yaş ve üstü kişiler yaşlı olarak tanımlanır. * 65-74 yaş arası erken yaşlılık evresi * 75-84 yaş arası; orta yaşlılık evresi * 85 yaş ve ötesi; ileri yaşlılık evresi YAŞLI NÜFUS Tüm dünyada > 65 yaş nüfus 2050 yılında 2.5 milyar olması bekleniyor. (tüm nüfus milyar) Türkiye‘de 65 yaş nüfus oranı 2012 yılında > %7,5 2023 yılında %10,2 2050 yılında %20,8, 2075 yılında ise %27,7 12 Türkiye'de ortalama yaşam süresinin - En yüksek olduğu il 82.4 yıl ile Nazilli, -En düşük olduğu il 67.8 yıl ile Yozgat National Geographic Türkiye Mayıs 2012 - Türkiye Yaşlılık Atlası YAŞLANMA İLE • Birçok hastalığa yatkınlık artar • Fonksiyon kaybı 30’lu yaşlarda başlar, 70’li yaşlarda belirginleşir • İlerleyici değişikliklerle karakterizedir • Genetik ve çevresel faktörler, yaşam tarzı etkiler. Yaşlanmaya bağlı oluşan değişikliklerin; • Başlangıç yaşı, • Değişim hızı, • Oluşan yapısal ve fonksiyonel gerileme sürecindeki farklılıklar • Bu dönemdeki geriatrik bireylerde referans aralığın oluşturulmasını güçleştirmektedir • Organ sistemlerinde oluşacak değişikliklerin fizyolojik veya hastalık olduğunun ayırımı önemlidir. • Oluşan değişikliklerin hızı ve şiddeti olayın yaşlılığa bağlı fizyolojik mı yoksa bir hastalık mı olduğunu gösterir . • Populasyon yaşlandıkça kanser, artrit,hipertansiyon, diyabet gibi sıklığı artar . kronik hastalıkların • Koruyucu önlemlerin alınması açısından toplumun yaşlanması ulusal sağlık politikaları ve sosyal güvenlik sistemleri için çözülmesi gereken bir sorun olur. Yaşlanma Teorisi • Yaşa bağlı yapısal değişimler, hücre hasarı ve bunların kombinasyonu ile ilişkili intrensek (genetik) ve ekstrensek(çevresel) faktörler “yaşlanma” olarak tanımlanır. Yaşlanma Teorisi • I.Genetik hasar Mutajen veya radyasyon hasarı (U.V): DNA hasarı oluşur. Yaşlanmaya bağlı hasarlı DNA’nın tamir kapasitesinin azalması. a. Kromozomal translasyon ve transkripsiyon hatası:Genetik anormallik ve hücre ölümüne yol açan proteinlerin postranlasyonel modifikasyonu a. Proteinlerin glikasyonu: Glukozun non-enzimik olarak proteinlerle etkileşmesi. Bu proteinler birikerek hücre yapısını ve fonksiyonunu bozar. II. Gelişimsel hatalar a. İmmun sistemde değişiklikler: İmmun sistem fonksiyonlarında yaşla azalma görülür.Bu da yeni antijene cevabın oluşmasında aksamaya sebep olur. b. Nöro-endokrin sistem: Hipotalamohipofizer endokrin sistem ve hedef organlardaki gerilemeyi kapsar. Kadında postmenopozal östrojen ve kemik kalsiyum azalması,erkekte testosteron düşmesi. III. Genetik olarak planlanmış yaşlanma a) Bu teoriye göre genler yaşlanma sürecinde rol alır ve herbireyin yaşam süresi genleri tarafından belirlenenir. Bu teoriyi ailelerde bireylerin yaşam süresi, Down send. yaşam süreleri. Genler sadece hücrelerin büyümesi, gelişimi ile ilgili değil, hücre yıkımı, ölümüyle ilgili bilgileri bulundurur. b)Serbest radikal hasarı: Hücre siklusu esnasında ortaya çıkan veya yeterli oranda ortamdan uzaklaştırılamayan reaktif oksijen türevlerinin intersellüler matriksi, trofik faktörleri, inflamatuvar sitokinleri uyarak oluşturduğu bozucu, hasar yapıcı etkileridir. Yaşlanmanın Fizyolojik ve biyokimyasal Değişiklikleri • Yaşlanma fizyolojik ve biyokimyasal düzenlenmeyi etkileyen kompleks bir olaydır. • Genel anlamda fizyolojik streslere cevabın azalması olarak tanımlanabilir. Yaşlanan sistemler aşırı fizyolojik strese maruz kalmadıkça fonksiyonlarını sürdürmeye devam eder. Fonksiyonlardaki azalmaya adaptasyon; • Genetik • Yaşam tarzı • Beslenme gibi birçok faktörden etkilenir. Yaşlanma ile ilişkili hastalıklar • • • • • • • • Ateroskleroz (myokard infarktüsü, böbrek hast. İnme) Kanser Diyabetes Mellitus Hiperparatiroidizm Hipertiroidizm Hipotiroidizm Monoklonal gamapatiler (Multipl myeloma) Osteoporoz 65 yaş ve üstü bireylerde ölüm nedeni 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Kalp Hastalıkları Kanser İnme Kronik alt solunum yolu hastalıkları Yaralanmalar Diabet Alzheimer hastalığı İnfluenza enf.,pnömoni Nefrit, nefrotik send. Septisemi YAŞLI BİREYLERE AİT LABORATUVAR VERİLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ YAŞ • Analiz sonuçlarını etkileyen preanalitik, kontrol edilemeyen bir faktör • Biyolojik ve kronolojik yaş çoğunlukla örtüşmez. • Referans aralık değişikliği gerektirir. • (Referans aralık: Hasta sonuçlarını kıyaslayacak, tıbbi karar oluşturma noktası belirlemektir) Yaşlanma sürecinde 1. Mortalite ↑ 2. Bireysel yaşlanma hızları farklı 3. Fizyolojik ve fonksiyonel kapasitelerdeki kişilerarası varyasyonlar nedeni ile sadece yaşına bakarak tedavi uygulanmamalı, 4. Kendi gençliğiyle kıyaslama yapılmalı Yaşa bağlı değişikler * Yağsız vücut kütlesi ( kas kütlesi ) * Bazal metabolik hız O2 tüketimi * Adipoz doku yüzdesi * Vücut bileşimindeki bu değişiklik farmakokinetikler üzerine etkili olur. * Total kemik kütlesi * Kan hacmi hafif * Hb’de hafif (>75 y üstü kadınlarda 11.5-11.9 gr/dL sınırları normal) * Beyaz küreler de (özellikle lenfositler) hafif Endokrin Fonksiyonlarda Değişme • Endokrin etkilenim hipotalamusta başlar • Hipotalamik hormonal sekresyon • Hipofizer değişiklik • Hedef organ değişiklikleri Reseptör kaybı Post-reseptör olaylarda değişim • Uyarana cevapta AZALMA belirgin • Konsantrasyon değişiklikleri daha geri planda • Subklinik hipotroidi (artmış TSH, normal serbest T3 ve T4) ateroskleroz ve myokard infarktüsü için bağımsız risk faktörüdür, sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ile ilişkilidir. • 50 yaş ↑rutin kontrollerde TSH istek panellerine eklenmelidir Endokrin Fonksiyonlarda Değişme Yaşla birlikte sadece seks hormon düzeylerinde değil tiroid, hipofiz ve adrenal fonksiyonlarda da değişimler görülür. a)Kadında östrojen, erkekte testosteron düzeylerinde azalma. 60-80 yaş arası bireylerde östrojen:testosteron oranı 12:1 den 2:1 değişir. Kadında, overde foliküler aktivitenin kesilmesine bağlı menopoz, erkekte testiküler fonksiyonlarda azalma b)Adrenal glandlardan DHEA ve DHEA-S azalma c) Büyüme hormonu (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörü(IGF) aktivitelerinde azalma. Yaşlanma GH, LH , FSH ve ACTH’ın nöroendokrin feed- back mekanizmayla düzenlenimini bozar. d) Programlı hücre ölümünü regüle eden (uyaran/karşı) genler mitokondriyal olarak düzenlenir, parkinson, alzheimer gibi hastalıkların etiyolojisinde bu düzenlenimdeki regülasyon bozukluğu söz konusudur. Osteoporoz: Postmenopozal kadında %30, erkekte % 20 sıklıkta görülür. Kemik yapım/yıkım bozulmuş, kemik kitlesi kaybı, kemik iskelet yoğunluğu azalmış ve zayıflamıştır. Kırıklar ve ağrıya sebep olur. Biyokimyasal değerler genelde normaldir D hipovitaminoz, sekonder hiperparatiroidizm ilişkilidir. Tiroid hastalıkları: • Yaşlılıkta hipo ve hipertiroidi sıklığı artar. Son yıllarda yapılan çalışmalar yaşla birlikte tiroid bezinin boyutunda çok az bir değişiklik meydana geldiğini, tiroid bezinde ilerleyici fibrozis, lenfosit artımı, follikül boyutlarında azalma ve kolloid miktarında azalma görüldüğünü bildirmektedir. • Bu değişiklikler yaşlılarda sık olmasına rağmen karakteristik değildir ve tiroid fonksiyonları ile korele değildir. Hipotiroidi sıklığı % 0.5-4.4, hipertiroidi % 0.5-3 arasındadır. • TSH salınımı normal yaşlanma sürecinde değişikliğe uğrayabilir. 60 yaş üzeri erkek hastaların TRH uyarısına TSH cevabında yaklaşık %40 azalma olduğu görülmüştür. Hipotiroidi yaşlılarda daha sık olup, normal T4 düzeyi ile artmış TSH görülebilir. Uzun hastanede kalan, non-tiroid hastalığa bağlı T3 ve T4 depresyonu ve TSH da azalma (veya değişmez) görülebilir. Adrenal sistem: • Kortizol düzeyi değişmez, DHEA ve aldosteronda azalma görülür • Yaşlı populasyonun %60 da ateroskleroz, böbrek veya endokrin hast. bağlı periferik direnç artışı sonucu hipertansiyon görülür. İnsülin Direnci ve Diabetes Mellitus • Glukoz toleransı yaşla azalır ve yaşlı kişilerin açlık glukoz düzeyleri gençlere göre daha yüksektir. • Glukozun böbrek eşiği yükselmiş, insüline cevap azalmıştır . • İnsülin direnci diabetin ortaya çıkışından çok önce başlar. Abdominal obesite ile direkt olarak ilişkilidir. • Hiperglisemi (hafif bile )yaşlanmayı attıran faktörler arasındadır. • Obezite ve tip 2 diabet kardiyovasküler hastalık ve hipertansiyon riskini arttırır. • Artmış glikasyon ve glikasyon son ürünleri (AGE) diabetik nefropati gibi diğer diabet komplikasyonlarının gelişimini hızlandırır. AGE aldozların proteinlerin serbest NH2 bağlamasıyla oluşur. • Endotel, monosit, makrofajlar üzerinde AGE reseptörlerini bağlayarak bu hücrelerin sitokin ve adhezyon molekülleri sentezlemesine sebep olur. Bu sitokinlerin (TNF-α gibi) diyabette artmış oksidatif stres ve mikrovasküler komplikasyonların gelişiminde rolleri vardır. Böbrek Fonksiyonları • Böbrek fonksiyonlarında yaşlanma ile olan değişikliklerin başlangıç yaşı ve özellikleri değişkenlik gösterir. • Böbrek fonksiyonlarında 30’lu yaşlarda başlayan azalma, 60 yaşlarında yarıya iner. • Renal fonk.azalma nefron sayısında , tubulusların enzimatik metabolik aktivitesindeki azalmaya ve ateroskleroz gibi patolojik olayların ortaya çıkışına bağlıdır. a. Kreatinin klirens, GFR , renal kan akımı yaşla azalır, b. GFR yansıtan; BUN, ürik asit, inorganik fosfat düzeyleri artar • Yaşlılıkta su tutulması ve susama hissi azalır. Bu nedenle yaşlılıkta dehidratasyon, elektrolit konsantrasyonlarında bozukluklar sıklıkla görülür. a. b. c. d. Hipernatremi BUN/Kreatinin artma Serum osmolalitesinde artma İdrar dansitesinde artış Hepatik Fonksiyonda değişiklikler • Yaşlanmayla karaciğerde atrofi, karaciğer fonksiyonlarında azalma görülür. • Karaciğerin sentez, sekretuvar, detoksifikasyon ve ilaç metabolizması fonksiyonları yaşla etkilenir. -Plazma proteinleri, özellikle albumin ve transferrin kons. azalma görülür. -Yağlı karaciğere bağlı; albuminde azalma, ALP aktivitesi, gama globulin ve Alfa -1 antitripsin konsantrasyonlarında artma -ALP ve LDH enzim aktivitelerinde artma -Üre sentezi ve bilirubin met. Azalır -Karaciğerin detoksifikasyon ve ilaç metabolizmasındaki rolü nedeniyle ilaç toksistesi ve ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir. - Karaciğer atrofisi ve kan akımının azalması bazı ilaçların birikmesine sebep olur. Pulmoner Fonksiyon • Kardiyo-pulmoner sistemde yaşla anatomik ve fonksiyonel değişiklikler gelişir. • Pulmoner fonksiyon 25 yaşlarından itibaren akciğerler, torasik kafes, solunum adaleleri ve solunum merkezinde olan değişikliklere bağlı azalmaya başlar. • Sigara ve çevresel kirlilik pulmoner fonksiyonlardaki değişimi hızlandırır. • İlerleyen yaşla pO2 azalır, pCO2 artar veya aynı kalır. • Yaşlılıkta immün sistemde oluşan değişiklikler solunum sistemi enfeksiyonlarına duyarlılığı arttırır. Elektrolit Düzeyleri • Yaşlılarda sodyum ve klorür düzeyleri daha stabildir. >90 yaş klorür hafifçe artış gösterir. • Potasyum 60-90 yaş arası artış gösterir. Kalp-Damar Sistemi ve Lipid Değişiklikleri • Kardiyovasküler hastalıklar yaşlılıkda mortalite ve morbiditeyi en çok etkileyen sistemdir. Yaşlanma ile hipertansiyon,kardiyovasküler hastalıklar ve ventrikül hipertrofisi görülme sıklığı artar. • Yaşla kalpte atrofi, veya orta derecede hipertrofi gibi değişiklikler olabileceği gibi herhangi bir değişiklik de görülmeyebilir. • Büyük arterlerde genişleme olur. Aortun media ve intima tabakalarında kalınlaşma aortik genişlemeye neden olur. • Düz kas tabakasında kalınlaşma, elastin ‘de artma, kollajen miktarı ve kalsifikasyonda artmanın sebep olduğu arteryel duvar sertliği artma meydana gelir.(Büyük arterlerde) • Katekolamin sekresyonu yaşla birlikte artar. Kardiyovasküler sistemde vasküler düz kasların betaadrenerjik uyarıya vazodilatasyon yanıtı azalır. • Buna karşılık alfa-adrenerjik aktivite korunur. • Beta-adrenerjik uyarıya yanıtın azalması özellikle egzersiz esnasında önemli hale gelir .Sistolik kan basıncı artar ve nabız basıncı genişler. • Diyastolik kan basıncı, 60 yaşından sonra ya değişmez ya da hafifçe azalma eğilimi gösterir. Enzimlerde değişiklikler • Yaşla enzim aktivitelerinde görülen en belirgin değişiklik adaptif değişimlerin başlatılmasının bozulmasıdır. • AST, GGT, LDH aktivitelerinde kadın ve erkekte artma • ALT özellikle erkeklerde artar, kadında değişmez. • Alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri kadınlarda artış gösterir, erkekte 90 yaşa kadar aynı kalır. • Kreatin kinaz (CK) 60-69 yaş erkekte hafif artarken 70-90 yaş arası azalır. CK yaşlı kadınlarda düşer. • Lipaz aktivitesi 60-90 yaş artar HEMATOLOJİK SİSTEM • Hematopoietik dokunun oluşturduğu kemik iliği oranı yaşam boyu değişiklik gösterir, doğumdan 30 yaşa kadar azalır, daha sonra azalma durur ve 70 yaşdan sonra ilerleyici olarak azalmaya başlar. • Kemik iliğinde kök hücre sayısı azalır. • Bağırsakdan demir emilimi normal olmasına rağmen yavaşlamış eritropoez demirin eritrositlerde birleşiminin azamasına sebep olur. • Periferik kanda; • 1. Hemoglobin ve hematokrit hafifçe düşer fakat normal sınırlarda kalır. • 2. Ortalama eritrosit hacmi (MCV) hafifçe artar, eritrosit morfolojik normaldir. • 3. Eritrosit 2,3 difosfogliserat içeriği yaşla azalır. • 4. Osmotik frajilite yaşla artar. • Eritrosit yaşam süresi, total kan hacmi ve trombosit morfolojisi yaşla değişmeyen faktörlerdir. KEMİK, BAĞ ve KAS DOKU • Yaşla kemik yoğunluğu azalır. Kemikler daha zayıf ve kırılgandır . • Kadınlarda menopozu takiben kemik kaybı hızlanır. • Bu değişiklikler kısmen serum vitamin-D miktarının azalmasına bağlı kalsiyum emilimin azalması ve kemik yapının kalsiyum kaybına bağlıdır. • Yaşlanmayla D vitamini emilimi bozulduğu, D vitamin reseptör sayısında azalma olduğu bildirilmiştir. Artan analitler Azalan Analitler Değişmeyen analitler GGT Albumin Klorür ALP, kadında Aldosteron Kortizol Amilaz Bilirubin Serbest T4, T4, hafif az AST Kreatinin klirens Haptoglobin BUN DHEA Açlık insülin CK, hafif artış Büyüme hormonu pH, hafif azalma gama-globulin, az pO2 Sodyum Açlık glukoz T3 TBG TSH, az Total protein İnorganik fosfat Transferrin LDH pCO2 Kolesterol, trigliserit Urik asit • Eklem kıkırdak dokusu azalması eklem hareketlerini sınırlar ve travmalara daha hassas duruma gelmesine sebep olur . • Ligamanların elastikiyetini kaybetmesik hareket kabiliyetlerinin azalmasına yol açar. • Tekrarlayan travmalar, osteoartritin ortaya çıkmasına neden olur. Yaşlılıkta Biyokimyasal Sonuçları etkileyen Faktörler 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Egzersiz: süre ve tipi Kullanılan ilaçlar Mobilite: immobilite ve postur Beslenme Kişisel alışkanlıklar: alkol, sigara Çok sayıda kronik hastalıklar Referans aralık Örnek toplama Dokuların biyokimyasal bileşiminde değişim : Yağsız vücüt kütlesi ( kas kütlesi ) ve Bazal metabolik hız O2 tüketimi Çok yaşlanıncaya kadar ortalama vücut ağırlığı aynı. Adipoz doku yüzdesi yaşla birlikte Vücut bileşimindeki bu değişiklik farmakokinetikler üzerine etkili olur. Total kemik kütlesi Kan hacmi hafif Hb’de hafif Özellikle 75 y üstü kadınlarda 11.5-11.9 gr/dL sınırları normaldir. Anemi olarak kabul edilmemelidir. Beyaz küreler de (özellikle lenfositler) hafif D Vitamini Eksikliği • Güneşten yoksunluk, • Previtamin D’nin deride bozulmuş sentezi • Böbrekte azalmış hidroksilasyonu • Eve bağımlı, güneş ışığından yoksun, koyu renk derili, obez, osteoporotik veya malabsorbsiyonu olan yaşlıda 25-hidroksivitamin D seviyesi <20 ng/mL • Besinlerle yetersiz D vit alımı sonucunda • Kas zayıflığı, fonksiyonel bozukluklar, depresyon, artmış düşme ve kırık riski ↑ • DM, HTN, hiperlipidemi ve periferal vasküler hastalık prevalansı↑ Amaç: ≥30 ng/mL • Öneri:D vit desteği başla, 3-4 hafta ara ile 25-OHD düzeyini kontrol et HİPERPARATİROİDİ • 1/3’ü > 60 yaş • Kemik demineralizasyonu, eklem şikayetleri, yaşlılıkla karıştırılmamalıdır • Menapoz sonrası ön kol kırığı ve düşük kemik dansitesi → PTH ↑ NIH çalışma grubu (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH) (2002); PTH; 50 yaş takip parametreleri arasında • Serumda kalsiyum üst referans aralıktan > 1.0 mg/dl • 24 saatlik idrarda kalsiyumu> 400 mg • Kreatinin klirensi %30 azaldığında • Herhangi bir bölgede T skorunun < - 2.5 olması; • PTH ÖLÇ RENAL İŞLEV DEĞİŞİKLİKLERİ • Anatomik ve fonksiyonel yapısal değişikliklere eşlik eder. • Renal kütle ve fonksiyonlar (%25-30↓) • Renal kan akımı ↓ • Kreatinin klirensi (↓) (her dekadda 7,5-10 ml/dak) • Glomerular fonksiyon değişiklikleri • Tubuler fonksiyon değişiklikleri RENAL İŞLEV DEĞİŞİKLİKLERİ • Prostaglandinler ↑, NSAID kullanımına bağlı renal hasar riski 2 kat ↑ • Maksimum idrar osmolalitesi ↓ • Su, elektrolit, glukoz ve aminoasidleri tutma kapasitesi • D vit. Hidroksilasyonu ve aktivasyonu ↓ • Renin- anjiotensin dönüşümleri ↓ RENAL İŞLEVLER: GFR • Glomerular filtrasyon hızı, renal fonksiyonların en iyi göstergesidir. • GFR’de izlenen düşüş kişiden kişiye farklılık gösterir • Artan yaşla beraber; • kreatinin klirensi % 50 • Sağlıklı yaşlılarda GFR ↓ • fakat azalan sentez ve artan tubuler sekresyon nedeni ile serum serum kreatinin düzeyleri normal, • DİKKAT !!! ANABOLİK HORMONLAR • Anabolik hormonlar yaşla ↓ • IGF-1 , sarkopeni ve yağ kitlesi artışı • GH verilen erkek ve kadınlarda kas kitlesi ↑, yağ kitlesi ↓ (glukoz intoleransı ve DM yan etki) • Testosteron ve serbest formunda ↓ ancak hipogonadal durum nadirdir. • Testosteron takviyesi ile Htc ↑, İMMUN FONKSİYONLAR • İmmun fonksiyonlarda yaşla beraber azalma sonucu; • İnfeksiyon, malignite ve otoimmun hastalık insidansı (↑) • İmmun yaşlanma; inflamatuar süreçlerin regülasyonunun kaybı • Yaşlı bireylerde görülen proinflamatuar sitokin profili, kronik, düşük seviyeli inflamatuar durum ile ilişkilidir ve kaşektiklerde ↑