Kemoterapiden immunoterapiye mi geçiyoruz?

Kemoterapiden immunoterapiye mi geçiyoruz?
Doç. Dr. Umut Kefeli
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D
İmmünoloji ve Onkoloji alanlarının kesişmesi 19. yüzyılın sonunda Coley’in öldürülmüş
bakteriyi sarkomlu dokuya enjekte edip tümörün gerilemesine yol açtığını bulması ile
başlamıştır (1). O dönemden bu yana immunolojideki ve kanserin gelişimi, büyümesi ve
tedavisindeki ilerlemeler sayesinde immünoterapi alanındaki gelişmeler devam etmektedir.
Kanser immunoterapisi, kanseri yenmek için immün sistemin kullanılması demektir. Kanser
immünoterapisi genel olarak aktif ve pasif olarak ikiye ayrılır. Pasif immünoterapi nötrofil,
makrofaj, sitokin gibi vücutta bulunan veya salınan maddeleri dışarıdan vücuda vermeye
dayanır ve örnek olarak monoklonal antikorları içerir. Aktif immünoterapi ise tümör
antijenlerine karşı konağın immün sistemini uyarmak için kullanılır ve kanser aşıları ile
onkolotik virüsler gibi yöntemleri içermektedir (2).
T hücrelerinin kendisine antijen sunan hücreler tarafından sunulan öz veya öz olmayan
antijenleri tanıma özelliği mevcuttur ve bu özellik immün gözetimin en çok araştırılmış
basamaklarındandır. T hücrelerinin sitotoksik aktivitesi birçok sitokinin ekspresyonu ile
aktive ya da inhibe olan reseptörlerin oryantasyonu ile düzenlenmektedir. Bu konfigürasyona
“immün sinaps” denmektedir (3,4). T hücrelerinin aktivasyonu ve/veya inhibisyonunun etkili
şekilde düzenlenmesi için stimüle edici “agonist” olarak adlandırılan moleküller (örneğin,
OX40, ICOS) ve CTLA-4, PD-1, LAG3 gibi inhibitör moleküller (immün kontrol noktaları)
gereklidir (3,4).
İmmün gözetimin varlığına rağmen insanda tümör gelişebilirliği immün düzeltmenin (editing)
‘3E’ teorisi ile açıklanmaya çalışılmaktadır (5,6). Buna göre tümör hücreleri klinik olarak
belirgin hale gelmeden önce üç safhadan geçmektedir. İmmün gözetimde gözardı edilmemesi
gereken önemli nokta; immün gözetimin ancak tümörün immün sistem tarafından yabancı
olarak tanımlanabilecek hücre yüzey antijenlerini taşımaya başlaması ile mümkün
olabildiğidir. İmmün sistem kanser hücresine transformasyon yolunda ilerleyen ama bunu
yaparken yüzeyinde hiçbir emare göstermeyen hücreleri tanıyamaz. İngilizce; ‘Elimination
(Bertaraf etme)’, ‘Equlibrium (Denge)’ ve ‘Escape (Kaçış)’ kelimelerini içeren bu teoriye
göre immün sistem kanser hücrelerinin yaşamasını engellemesine karşın bazı kanser
hücrelerinin eliminasyonunda etkisiz kalmaktadır. Kaçış fazı tümör hücrelerinin stratejik
savaşı kazandığı anlamına gelir ki bu durum immünolojik olarak tanımama ve/veya cevap
vermeme durumu olan immünolojik tolerans ile sonuçlandığının göstergesidir. Tümördeki
genetik veya epigenetik değişimler, tümörün immün sistemden kaçabilecek kadar ‘öz’e
benzetilmesine neden olur (5,6).
İmmün gözetimden kaçış için bir çok mekanizma öne sürülmüştür. Örnek olarak;
- tümör antijenleri değiştirilir ya da kaybolur (7,8)
-antijen sunumunda görevli MHC yüzey ekspresyonu azalır (9-11)
-tümör hücreleri sitokinleri manipüle ederek immünsüpresan bir “tümör mikroçevre”si
yaratabilir (11-13).
-tümör hücreleri, immün kontrol moleküllerini arttırabilir (14).
İmmün sistemi uyarmak ve kanseri kontrol altına almak için birçok terapötik yaklaşım
kullanılmıştır. Bunlar sitokinleri, T hücre manipülasyonlarını, onkolitik virüsleri, immünkontrol noktası inhibitörlerini ve T hücre uyarıcı reseptör stimülatörlerini içermektedir.
İpilumumab bir anti-CTLA-4 inhibitörüdür ve metastatik melanomda sağkalımı uzattığı
gösterilen ilk immün kontrol-nokta inhibitörüdür (15). PD-1 inhibitörlerinden Nivolumab ve
Pembrozilumab da İpilumumab gibi metastatik melanomda etkili iken, akciğer kanseri gibi
solid tümörlerde de etkilidirler (16). Bu ajanların kombinasyonları (17), T hücrelerinin
manipülasyonu (örneğin; TIL,CAR) (18,19) ve onkolitik virüslerin kullanılması (20) gibi
stratejiler ile de kanser kontrolünün arttırılması hedeflenmektedir.
İmmün tedavilere cevabın değerlendirilmesi sitotoksik ajanların ve hedefli tedavilerin cevap
değerlendirmesinden farklıdır (21). Bu immün cevap değerlendirme kriterlerinin kullanımı
önemlidir çünkü RECİST gibi kriterler immünoterapi ajanları ile gecikmiş kinetiklere bağlı
olarak yanlış olarak tedavinin erken sonlandırılmasına neden olabilir. Bir diğer dikkat
edilecek husus, immünoterapiler ile görülen yan etkilerin sitotoksik kemoterapilere göre farklı
olmasıdır. Bu ajanlar kontrolsüz otoimmün inflamatuar yan etkilere neden olabilirler (22).
Şu ana kadar bazı çalışmalarda immünoterapilere bağlı ICOS ve PD-L1 (23,24) gibi prediktif
belirteçler belirtilmiş olsa da bu belirteçler çelişkilidir ve antitümör etki ile sağkalımı predikte
edebilen belirteçler henüz kliniğe yansımamıştır. Bu alanda çalışmaların artması ile
immünoterapi ilaçlarına hangi hastaların daha iyi cevap vereceği belirlenecektir.
Sonuç olarak, tümöre karşı immün cevaptaki yeni bilgilerin keşfedilmesi immünoterapi ile
çeşitli kanserlerde klinik faydaya yol açmıştır. Araştırmaların giderek artması ile immün
yolakların nasıl çalıştığı daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. İmmün kontrol-nokta inhibitörleri,
CAR gibi yaklaşımların yaygın kullanılmaya başlanması birçok tümörde farklı terapötik
yaklaşımların kullanılmasını giderek yaygınlaştırmaktadır. Gelecekte yapılacak çalışmalarla
bu ajanların yan etkilerinin ve tedavilerinin daha iyi yönetimi, klinik cevabın
değerlendirilmesi, çeşitli tümörlerde monoterapi ya da çoklu kombinasyon olarak
kullanımları, uygun basamak sıralamalarının ve prediktif belirteçlerin belirlenmesi
sağlanacaktır.
Kaynakça
1. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with
a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105:487.
2. Waldmann TA (Mar 2003). "Immunotherapy: past, present and future". Nature
Medicine 9(3): 269–77. doi:10.1038/nm0303-269.
3.van der Merwe PA, Dushek O. Mechanisms for T cell receptor triggering. Nat Rev
Immunol 2011; 11:47.
4. Hennecke J, Wiley DC. T cell receptor-MHC interactions up close. Cell 2001; 104:1.
5.Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Esof cancer immunoediting. Annu Rev
Immunol 2004;22:329-60.
6. Kefeli AÜ, Demirel EE, Atasoy MB. Radyoterapi ve İmmünoterapinin Birlikte Kullanımı.
Türkiye Klinikleri Radyasyon Onkolojisi Özel Dergisi, 2015,Cilt 1, sayı 3.
7. Johnsen AK, Templeton DJ, Sy M, Harding CV. Deficiency of transporter for antigen
presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases
tumorigenesis. J Immunol 1999; 163:4224.
8.Donia M, Andersen R, Kjeldsen JW, et al. Aberrant Expression of MHC Class II in
Melanoma Attracts Inflammatory Tumor-Specific CD4+ T- Cells, Which Dampen CD8+ Tcell Antitumor Reactivity. Cancer Res 2015; 75:3747.
9.Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, et al. Molecular and genetic properties of tumors
associated with local immune cytolytic activity. Cell 2015; 160:48.
10.Catalán E, Charni S, Jaime P, et al. MHC-I modulation due to changes in tumor cell
metabolism regulates tumor sensitivity to CTL and NK cells. Oncoimmunology 2015;
4:e985924.
11.Reichel J, Chadburn A, Rubinstein PG, et al. Flow sorting and exome sequencing reveal
the oncogenome of primary Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Blood 2015; 125:1061.
12.Amend SR, Pienta KJ. Ecology meets cancer biology: the cancer swamp promotes the
lethal cancer phenotype. Oncotarget 2015; 6:9669.
13.Guo F, Wang Y, Liu J, et al. CXCL12/CXCR4: a symbiotic bridge linking cancer cells and
their stromal neighbors in oncogenic communication networks. Oncogene 2015.
14.Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting
adaptive immune resistance. Nature 2014; 515:568.
15. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data
From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J
Clin Oncol 2015; 33:1889.
16. Carbognin L, Pilotto S, Milella M,et al. Differential Activity of Nivolumab,
Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed DeathLigand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary
Cancers. PLoS One. 2015 Jun 18;10(6):e0130142. doi: 10.1371/journal.pone.0130142.
eCollection 2015.
17. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or
Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23.
18. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular
remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl
Med 2013; 5:177ra38.
19. Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily
pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin
Cancer Res 2011; 17:4550.
20. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec Improves
Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33:2780.
21. Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy
activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15:7412.
22. Jeffrey S. Weber⇑, James C. Yang, Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner. J
Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2092-9. doi: 10.1200/JCO.2014.60.0379. Epub 2015 Apr 27.
23. Liakou CI, Kamat A, Tang DN, et al. CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing
CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc
Natl Acad Sci U S A2008;105:14987-92
24. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of antiPD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54.