170-184 Osteoporoz Tanİ - İç Hastalıkları Dergisi

Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
Derlemeler/Reviews
Osteoporoz Tan› ve Tedavisinde Yenilikler
Tümay SÖZEN
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, İç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dal›, ANKARA
Osteoporoz, kemik kütlesinin azalmas› ve kemiğin
ince yap›s›n›n bozulmas› sonucu, kemiğin daha kolay k›r›labilir hale gelmesi ile kemik k›r›lma riskinin
artt›ğ› bir hastal›kt›r. Osteoporoz, özellikle gelişmiş
dünya ülkelerinde, en s›k görülen metabolik bir kemik hastal›ğ›d›r. Osteoporoz, sağl›k koşullar›n›n daha düzelmesi sonucu, yaşl› nüfusun giderek artmas›yla, gelecek y›llarda, daha da önemli bir halk sağl›ğ› sorunu olarak karş›m›za ç›kacak gibi görünmektedir. Osteoporoz ve buna bağl› oluşan düşük travma
k›r›klar› hakk›ndaki bilgilerimiz son y›llarda yap›lan
araşt›rmalarla artm›ş, olay›n boyutlar› hakk›nda
önemli verilere ulaş›lm›şt›r. Bu veriler, osteoporoz
ve buna bağl› k›r›klar›n, özellikle kalça k›r›klar›n›n,
kardiyovasküler ve solunum sistemi hastal›klar› veya
kanser nedenli sorunlar kadar önemli olduğunu göstermiştir. Buna karş›n, hastal›ğ›n önemi hakk›nda,
henüz yeterli bir bilinçlenme, gerek halk gerekse
doktorlar düzeyinde oluşmam›şt›r.
Osteoporozun önemi, esas olarak neden olduğu k›r›klard›r. Beyaz ›rktan kad›nlar›n yar›s›nda menopoz
sonras› k›r›klar oluşmaktad›r (1). Hal böyleyken,
hastal›k hakk›ndaki bilgilerin yetersizliği ve pek de
önemsenmemesi sonucu, osteoporozun tan›s› konamamakta, dolay›s›yla tedavi de edilememektedir.
“International Osteoporosis Foundation (IOF)” verilerine göre Avrupa’da, osteoporotik postmenopozal
Novelties in Diagnosis and Treatment of
Osteoporosis
Anahtar Kelimeler: Osteoporoz, tanı, tedavi
Key Words: Osteoporosis, diagnosis, treatment
170
kad›nlar›n %75’i tedavi edilememektedir. Avustralya’da da, osteoporotik ekstremite k›r›klar› olanlar›n
ancak %8’ine osteoporoz ilaçlar› reçete edilmektedir.
Osteoporotik vertebra k›r›klar›, bireyin yaşam kalitesini önemli derecede düşürmekte, kalça k›r›klar› ise
ikincil önemli sağl›k sorunlar› yaratmakta ve daha
önemlisi ölümcül olabilmektedir (2). Beyaz ›rktan 50
yaşlar›ndaki bir kad›n›n, geri kalan yaşam›nda kalças›n› k›rma riski %16’d›r. Elli yaşlar›ndaki 6 kad›ndan
1’i, yaşam süreci içinde, kalças›n› k›racakt›r ve bu
kalça k›r›ğ› nedeniyle ölme riski, meme kanserinden
ölme riskine eşit (%2.8), endometriyal kanserden ölme riskinden (ki %0.7’dir) daha yüksektir. Kalças›n›
k›ranlar›n %50’sinde iyileşme hiçbir zaman tam olmamaktad›r; kalça k›r›ğ› sonras› 1 y›l içinde ölüm
oran› %20’lere kadar artmaktad›r.
Osteoporotik k›r›klar, bütün dünyada giderek daha
s›k (özellikle Asya’da) görülmektedir. Hong Kong
ve Singapur’daki kalça k›r›klar›n›n say›s›, Amerika
Birleşik Devletleri’ndekilere yaklaşm›şt›r. Kalça k›r›klar›n›n dünyadaki y›ll›k say›s›n›n 2050 y›l›nda 6
milyon ve bunun %50’sinin de Asya’da olacağ› tahmin edilmektedir. Kalça k›r›klar› nedeniyle işgal edilen hasta yataklar›n›n say›s›, diğer ciddi kronik hastal›klar (miyokard infarktüsü, kronik obstrüktif akciğer hastal›ğ›) nedeniyle işgal edilen yatak say›s›n›n
çok üstündedir.
OSTEOPOROZ TANISI
Hastal›k, kemik mineral yoğunluğunun azalmas› ile
karakterize olup, hastal›ğ›n tan›s›nda alt›n standart,
kemik mineral yoğunluğunun [kemik mineral dansi-
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
tesi (KMD)] ölçümüdür. Kemik mineral yoğunluğu
ile kemiğin k›r›lganl›ğ› aras›nda çok yak›n bir ilişki
vard›r. Dolay›s›yla kemik mineral yoğunluğunun
hastal›ğ›n tan›s› için al›nacak değerinin seçiminde,
kemiği k›r›lgan hale getirecek değerinin saptanmas›
yani KMD’nin, osteoporotik k›r›klar› olan en fazla
say›daki hastay› ay›rdedecek değerini belirlemek gereklidir. Bu nokta gelişigüzel ve değişken olarak osteoporotik k›r›klar› olan hastalar›n ortalama KMD
değeri veya bunun 1 veya 2 standart deviasyonu üstündeki bir say› olabileceği gibi, genç erişkin referans grubunun ortalama değerlerinin alt›nda olan bir
nokta olarak da seçilebilir. K›r›k eşiği olarak seçilecek nokta ise çeşitli faktörlere bağl›d›r. Örneğin; k›r›k olas›l›ğ› beklenen bölge, ilgi alan› olan bölge,
yaş, cins vb. gibi. Erişkin kad›nlarda bu ayr›m noktas› olarak, genç ve sağl›kl› erişkinlerin KMD s›n›rlar›n›n ortalamalar›n›n, 2.5 standart deviasyonu olan değer, yukar›da bahsedilen özellikleri sağlayabileceği
düşünülerek seçilmiştir. Hastal›ğ›n derecesini belirlemek için ayr› noktalar belirlenebileceği varsay›m›,
erişkin beyaz kad›nlarda, 4 tan›sal genel kategori yarat›lmas›na neden olmuştur. “European Foundation
for Osteoporosis and Bone Disease”, “The National
Osteoporosis Foundation of United States” ve Dünya Sağl›k Örgütü (DSÖ) taraf›ndan aşağ›daki s›n›flama kabul edilmektedir.
Ayn› ›rk, cins ve yaştan olanlar için, ayn› özelliklere
sahip toplumlar›n ortalama değerleri referans olarak
al›nmal›d›r. Buna Z skoru denmektedir ve
Z skoru=
Ölçülen KMD-Ayn› yaştakilerin ortalama KMD’si
Ayn› yaştakilerin standart sapmas› (SD)
Bu eşitlik bir bireyin, ayn› yaş, ›rk ve cinsten olanlar›n ortalamalar›na k›yasla bu bireyin, kaç SD farkl›
olduğunu gösterir.
T skor=
Ölçülen KMD-Ayn› yaştakilerin ortalama KMD’si
Genç erişkin SD
Genç erişkin ortalamas› terimiyle, 20-35 yaş aras›ndaki sağl›kl› bireyler kastedilmektedir. DSÖ’nün
1994 y›l›nda yay›nlad›ğ› rapora göre:
Normal: KMD’nin genç erişkin ortalamas›n›n 1
SD’den düşük olmas› (T skoru > -1).
Düşük kemik kütlesi (osteopeni): KMD’nin genç
erişkin ortalamas›n›n 1 SD’den daha düşük, ama 2.5
SD’den daha düşük olmamas› (-1 > T > -2.5).
Osteoporoz: KMD’nin genç erişkin ortalamas›n›n
2.5 SD’den daha düşük olmas› (T< -2.5).
Yerleşik osteoporoz: Bir veya daha fazla frajilite
k›r›ğ› (nontravmatik k›r›k) ile birlikte, KMD’nin
genç erişkin ortalamas›n›n 2.5 SD’den daha düşük
olmas› (3,4).
Kemik yoğunluğunun ölçümü çeşitli yöntemlerle yap›lmaktad›r. Bu yöntemler aras›nda, noninvaziv olarak kemik dansitesi ölçümü yapan şu metodlar vard›r:
• “Single” foton absorpsiyometrisi (SPA),
• “Dual” foton absorpsiyometrisi (DPA),
• “Single Energy X-Ray” absorpsiyometrisi (SXA
veya SEXA),
• “Dual Energy X-Ray” absorpsiyometrisi (DXA veya DEXA),
• Kantitatif bilgisayarl› tomografi spinal (sQCT) veya periferal (pQCT),
• Kantitatif ultrason (QUS),
• Nükleer manyetik rezonans (NMR),
• “Digital Image Processing (DIP)”,
• Diğerleri.
Bu metodlar, hassasiyetleri, ayr›m yapabilme özellikleri, ana teknolojileri bak›m›ndan birbirlerinden
çok farkl›l›klar gösterirler ve başl›ca 2 gruba ayr›labilirler;
1. Noniyonize radyasyon kullanan metodlar,
2. İyonize radyasyon kullanan metodlar.
Noniyonize radyasyonda, dokuda, atom veya moleküllere iyonize olan radyasyon yoktur. Lazer, ultraviyole, ultrason, manyetik rezonans (spektroskopi,
kantitatif MR) vb. gibi.
İyonize radyasyon metodlar›, radyasyon kaynağ› olarak izotop veya “X-Ray” tüpleri kullan›rlar. Bu metodlar birbirine benzer ise de, “X-Ray”e dayanan metodlar daha iyi radyasyon değişimi temin ederler ve
dolay›s›yla ölçüm zamanlar› daha k›sad›r. İzotop kullanan metodlara göre daha kesin sonuçlar verir ve
tercih edilmektedirler.
SPA tekniğinin 1963 y›l›nda geliştirilmesinden sonra, iskelet bütünlüğünün nicelendirilmesinde ve yeni
radyolojik tekniklerin geliştirilmesinde h›zl› bir aşama kaydedilmiştir. Bu gelişmeler aras›nda, DPA ile
omurga ve kalçan›n KMD ölçümü, kantitatif bilgisayarl› tomografik olarak lumbal vertebra korpuslar›ndaki trabeküler kemiğin taranmas› say›labilir. Fakat
klinik uygulamalara esas olarak damgas›n› vurmuş
olan teknik DXA’d›r. DXA, DPA’ya göre daha kesin, kati sonuçlar vermekte ve tarama zaman› daha
k›sa, kalibrasyon süreci daha stabil olmaktad›r. QCT
171
Sözen T
ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda ise, maliyeti daha düşük, hastan›n ald›ğ› radyasyon daha az ve daha kesin sonuçlar
vermektedir. DSÖ halen mevcut metodlar aras›nda
DXA’n›n kullan›m›n› önermektedir. DXA’n›n hastal›ğ›n tan›s› yan›nda, en s›k kullan›m alanlar›ndan biri
de, osteoporoz tedavisinde, yeni tedavilerin etkilerinin prospektif olarak takibidir.
KMD ile k›r›k oluşumu aras›nda önemli bir ilişki
vard›r. Bu nedenle KMD ölçümü, bireyin kemik k›r›lmas› riskini tayin edebilmektedir (5-7).
DXA ile bel omurlar› (ön-arka ve yan), kalça ve önkol ölçümleri yap›labilmektedir. KMD ölçümleri yap›l›rken, düşük KMD’yi saptamak veya tedaviye olan
cevaplar› ölçmek için iskeletin, değişikliklere çabuk
cevap verebilen, dolay›s›yla k›sa süre sonra tedavinin
etkisinin görülebileceği alanlar tercih edilmelidir. Bu
nedenle, metabolik olarak daha aktif olan trabeküler
kemiğe fazla miktarda sahip olan bel omurlar›n›n,
ideal bölge olduğu anlaş›lm›şt›r. DXA, projekte edilen birim alanda, integral kemik mineral kütlesini ölçer (g/cm2), omurgan›n konvansiyonel posteroanterior projeksiyondaki taramas›nda bu ölçüm içinde,
kortikal kemik ve spinoz ç›k›nt›lar kadar vertebra
korpuslar›n›n trabeküler k›s›mlar› da vard›r. Bu ölçümlerin diğer bir dezavantaj›, spinal dejeneratif değişiklikler, skolyoz, vertebral çökme k›r›klar› ve aort
kalsifikasyonlar›, al›nm›ş kalsiyum tabletleri, giysilere ait düğmeler vb. ölçümleri etkiliyor olmas›d›r.
Dolay›s›yla, özellikle yaşl›larda mevcut bu değişiklikler sorun yaratmaktad›r.
Bel ölçümleri değerlendirilirken, L1-4’ün toplam›n›n
ortalamas› al›narak k›r›k risk tahminleri yap›lmaktad›r. Oysa son zamanlarda, her bir vertebraya ait ölçümleri etkileyecek çeşitli faktörler (aletin hassasiyeti, vertebran›n gelişigüzel heterojenliği, osteofitler
vs.) nedeniyle ölçümlerde değişkenlikler yaşanabilmektedir. Bu nedenle en düşük ölçüm veren vertebran›n gözönüne al›nmas›n›n daha uygun olacağ›n› iddia edenler vard›r (8).
Lumbal omurlar›n lateral ölçümü: Omurga, metabolik olarak aktif trabeküler kemikten zengin olduğundan, PA ölçümleri kemik dansitesi hakk›nda iyi
fikir verir diye düşünülüyorsa da, yukar›da say›lan
nedenler bu ölçümleri etkileyebileceğinden, lateral
projeksiyonlar›n yap›larak, vertebra korpuslar›n›
posterior elementlerden izole etmek ve böylece artefaktlar› azaltmak yoluna gidilmiştir. Önceleri bu ölçüm, hastalar lateral dekübitus vaziyetine uzanarak
çal›şma yap›lmakta idi. Fakat hastalar›n bu yan pozisyonlar›n› tekrar aynen sağlamadaki sorunlar, bu
tekniği biraz güvenilmez yapm›şt›r. QDR 4500 sis172
temlerinin bulunmas› ile rotasyon yapan bir kolla
hasta supin pozisyonda yatarken, ölçümlerin yap›labilmesi bu sorunu ortadan kald›rm›şt›r ve güvenilirliğini %1 artt›rm›şt›r.
Son zamanlarda “Lateral Vertebral Assessment
(LVA)” olarak tan›mlanan “Prodigy” dansitometreleri, yandan vertebra KMD’si ölçümü ve k›r›klar›n
saptanmas› için kullan›lmaktad›r. Bu teknik ile k›r›klar›n hem görsel olarak saptanmas› hem de ölçüm
olarak belirlenmesi kolay olmaktad›r (9).
Kalça ölçümleri s›ras›nda femur boynu, büyük trokanter ve “Ward” üçgeninden ölçümler yap›lmaktad›r. “Ward” üçgeni proksimal femurda postmenopozal kemik kayb›n›n en erken göründüğü yerdir ve
kalçadaki trabeküler kemik hakk›nda en iyi ölçümü
verir. Pratikte ise, “Ward” üçgeni bölgesi kesin ve
kati ölçümü veremez, dolay›s›yla femur boynu bu bak›mdan tercih edilir. Genelde DXA ile bel, omur ve
kalça ölçümleri, hastalar›n çoğunda yeterli bilgiyi verir. Dejeneratif değişiklikler varl›ğ›nda veya skolyoz
olan hallerde, kalça ölçümü daha önem kazan›r. Son
zamanlarda dansitometrelerde, imaj rezolüsyonlar›n›n daha iyileştirilmesi ve daha güvenilir (presicion)
hale gelmesi ile yeni ilgi bölgeleri ortaya ç›kar›larak
femur geometrisinde, kalçan›n k›r›lma olas›l›ğ›n› tayin edebilecek yeni alanlar üzerinde durulmaktad›r.
Bu yeni kalça bölgesi, üst femur boynu bölgesi kalça
aks uzunluğu [Hip Axis Length (HAL)] ölçülmesidir. Buras›, yeni “Advanced Hip Assessment” yaz›l›m› kullan›larak, normalde ölçülen alanlara ilave olarak, kalça boyun aks›n› da ölçmektedir. Hem sağ
hem sol femur ölçülmektedir. Eğer tek femur ölçülecek olursa, diğeri bundan yar›m T skoru veya %0.5
kadar fark etmektedir (10).
Önkol ölçümü: Radiusun DXA çal›şmalar› nondominant olan kolda yap›l›r. Midradiusun bileğe kadar
olan distal yar›s› taran›r. Başl›ca ölçüm alanlar›; ultradistal alan, radius ve ulnan›n “endplate”lerinin komşuluğundaki 1.5 cm’lik dikdörtgen alan ve ulnan›n
stiloidi ve olekranon aras›ndaki bölgenin 1/3’teki 2
cm genişliğinde band şeklindeki kortikal kemiğin
merkezindeki aland›r, esas olarak kortikal kemiği ölçmek için kullan›l›r.
Morfometrik “X-Ray” absorpsiyometri (MXA), vertebra deformitelerinin kantitatif tayini için kullan›lan
yeni bir yöntemdir (11).
Kalkaneustan kantitatif olarak KMD’yi ölçen yöntemlere yeni bir tanesi ilave edilmiştir. “Dual X-Ray”
ve lazer (DXL)= “Calscan” denilen bu alet yard›m› ile
yap›lan ölçümlerin ayak topuğunda adipoz doku (yağ
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
ve sar› kemik iliğinin) ve yağs›z yumuşak dokunun
etkileri olmaks›z›n KMD’nin ölçülmesi yap›lmaktad›r (12).
OSTEOPOROZ TEDAVİSİ
Osteoporozun önlenmesi ve k›r›klar›n oluşumu
KMD ile yak›ndan ilgili olduğu için, bugün piyasada
mevcut ve osteoporoz tedavisinde kullan›lan ilaçlar,
genelde KMD’yi artt›rd›ğ› gösterilmiş olan ilaçlar olmakla birlikte, kemik ince yap›s›nda k›r›k oluşumunu etkileyen faktörler üzerine olumlu etkiler yapabilecek, belki de, ancak morfometrik olarak etkilerini
saptayabileceğimiz baz› ilaçlar da, direkt KMD art›ş› yapmasa bile kullan›ma girecektir. Bu etkilerin
saptanmas› için noninvaziv yöntemler geliştirilmesi
gerekmektedir.
Halen elimizde osteoporozu tedavi edebilecek ve k›r›klar› önleyebilecek ilaçlar mevcuttur. Bu ilaçlar, etki mekanizmalar›na göre başl›ca 2 gruba ayr›l›rlar:
l›kl› gençlerde rezorbsiyon ile kaybedilen doku, yeni
oluşan kemik taraf›ndan tam olarak yerine konur ve
formasyon ile rezorpsiyon dengededir; kemik dokusunda azalma meydana gelmez. Menopoz sonras›nda, immobilizasyonda veya yaşl›l›kta ise, formasyon
yeterince olamamakta, rezorpsiyon aynen ve hatta
artarak devam ettiği için kemik kayb› giderek artmakta, sonuçta osteoporoz oluşmaktad›r. Kemiğin
yeniden şekillenmesi metabolik olarak daha aktif
olan trabeküler kemikte daha fazlad›r, bu nedenle osteoporozdan ilk etkilenen kemik k›sm› trabeküler kemiklerdir. Rezorbe olan trabeküler kemik bölgeleri,
iskeletin zay›f bölgeleri haline gelerek kolayl›kla k›r›labilir hale gelir.
Kemik k›r›klar›n›n oluşmas›nda etken olan çeşitli
faktörler vard›r (13-18). Bunlar› 2 başl›k alt›nda toplamak uygun olur:
1. Kemik miktar›,
1. Rezorpsiyonu önleyecek (antirezorptif) ilaçlar,
2. Kemik kalitesi.
2. Formasyonu artt›ran ilaçlar.
Kemik miktar›nda kemiğin kütlesi, kemik mineral
yoğunluğu ve kemiğin boyutlar› önemlidir.
Kemik devaml› olarak yap›lan ve y›k›lan bir dokudur; yap›m›na formasyon, y›k›m›na rezorpsiyon diyoruz. Bu yap›m ve y›k›m, kemiğin devaml› şekillenmesini sağlar. Kemiğin yeniden şekillenmesi (remodelling) çeşitli safhalar› içermektedir. Yeniden şekillenmenin 1. safhas›nda rezorpsiyon olur, normalde
kemiğin yüzeyini örten hücreler buradan uzaklaş›rlar. Osteoklastlar sahneye hakim olurlar, mineralize
dokuyu 2 hafta süresince rezorbe ederler, yani mineralize doku ortadan kald›r›l›r ve bu işlem 7-10 gün
kadar sürer. Bu tamamlan›nca, osteoblastlar buradaki çukuru, yeni osteoid matriks ile doldururlar ve 1-2
hafta içinde bu yeni matrikste primer mineralizasyon
olur, daha sonra ise 4-6 ay süren bir sekonder mineralizasyon bunu takip eder. Kemiğin bu döngüsüne
yeniden şekillenme ad› verilmektedir. Bu döngü s›ras›nda kemik kayb›, yap›m›ndan fazla olursa, kemik
kütlesinde azalma ve kemiğin ince yap›s›nda bozulma olur, bu da osteoporozdur. Bu yeniden şekillenme, kemiğin değişik bölgelerinde, ayn› anda değişik
evrelerdedir. Trabeküler kemikte, kortikal kemiğe
göre daha çok ve h›zl›d›r. Kemiğin yeniden şekillendiği bölgelere, kemik yeniden şekillenme üniteleri
[bone remodelling unit (BRU)] ad› verilir. Kemik
dokusunun büyük k›sm› herhangi bir anda inaktiftir,
her y›l trabeküler kemiğin %20’si yenilenir. Doğumdan itibaren, çocukluk-ergenlik çağ›ndan, 20-30’lu
yaşlara kadar kemiğin yap›m› ile y›k›m› aras›nda,
formasyon lehinde bir denge vard›r; yeni kemik yap›l›r, bu olaya “modelling” (şekillenme) denir. Sağ-
Kemik kalitesini kemik makromimarisi (geometrisi),
mikromimarisi (yap›sal bütünlüğü), kemik döngüsü
(formasyon ve rezorpsiyonla belirlenir) ve kemiğin
yap›sal özellikleri (mineralizasyon, mikrok›r›klar,
kollajen çapraz bağlar›na ait özellikler) tayin eder.
Bugün elimizde mevcut osteoporoz ilaçlar›n›n çoğu
antirezorptif ilaçlard›r. Antirezorptif tedavinin amac›
her siklusta rezorbe olan kemik miktar›n› azaltmakt›r. Bu şekilde, osteoblastik formasyon ile oluşan kemik kitlesinden daha fazlas›n›n kayb› önlenmiş olur.
Osteoporoz tedavisinde etkili olan ilaçlar, kemik
döngüsünü yavaşlat›p, KMD’yi artt›rarak k›r›k riskini azalt›rlar. Halen elimizde mevcut ilaçlar›n baz›lar›n›n, KMD’yi önemli miktarda artt›rd›ğ› ve k›r›k
oluşunu engellediği gösterilmiştir, çünkü yukar›da
bahsedildiği gibi KMD ile k›r›k oluşumu aras›nda
önemli bir ilişki vard›r. Oysa bu antirezorptif ilaçlar›n, yerleşmiş osteoporozda, kemik kütlesini sağl›kl›
bireylerin kemik kütlesi düzeyine getirdiği gösterilmemiştir. Belki de uygulanan tedavi süreleri henüz
yetersiz kalmaktad›r; y›llarca tedavi uygulanmas› gerekmektedir. Bu tedavilerin daha sonraki y›llardaki
sonuçlar› bizi bu konuda ayd›nlatacakt›r.
Son y›llarda kemik metabolizmas› ve k›r›k oluşumundaki etkin faktörler daha iyi anlaş›lm›ş ve baz› ilaçlar›n KMD’yi önemli derecede artt›rmamas›na karş›n,
k›r›klar› önlediği gösterilmiştir. Bu nedenle, ileride
osteoporotik hastan›n takibinde KMD tayinleri d›ş›nda başka kriterlerin de göze al›nmas› beklenebilir.
173
Sözen T
Bugün için osteoporoz tedavisinde kullan›lan ilaçlar
etki mekanizmalar›na göre başl›ca 2 grup alt›nda toplanmaktad›r. Bu ilaçlardan halen kullan›mda olanlar
aşağ›daki listede belirtilmiştir:
1. Kemik rezorpsiyonunu önleyen ilaçlar;
a. Östrojen,
b. Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM),
c. Kalsitonin,
d. Bisfosfonatlar,
e. İpriflavon,
f. Tibolon,
g. Vitamin D ve aktif metabolitleri,
h. Kalsiyum.
2. Kemik formasyonunu stimüle eden ilaçlar;
a. Paratiroid hormon,
b. Vitamin D analoglar›,
c. Stronsiyum tuzlar›.
I. HALEN KULLANIMDA BULUNAN ve
KEMİK KIRIKLARI ÜZERİNE ETKİN
OLAN ANTİREZORPTİF AJANLAR
a. Östrojen Yerine Koyma Tedavisi
[Östrojen Replasman Tedavisi (ERT)]
Östrojen yerine koyma tedavisinin menopozda KMD
üzerine olumlu etkileri olduğu uzun y›llardan beri bilinmektedir (19,20).
Hormon replasman tedavisi (HRT) ile kemik k›r›klar›n›n önlendiğini gösteren, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, uzun süreli prospektif çal›şmalar halen elimizde mevcut değildir. ERT çok uzun y›llar
osteoporoz tedavisinde alt›n standart olarak al›nm›şt›r. ERT kemik döngüsünü azalt›r ve kemik kayb›n›
önler, fakat esas etki mekanizmalar›n›n ne olduğu
tam olarak belirlenmemiştir. Östrojenin kemik dansitesini artt›rd›ğ› gösterilmiştir, baz› araşt›rmalarda k›r›klar› azaltt›ğ› saptanm›şsa da bunlar, bahsedilen kriterleri taş›mayan çal›şmalard›r (21-23). Bu amaçla
planlanm›ş olan “Postmenopausal Estrogen/Progestin
Intervention Trial” çal›şmas› östrojen ve östrojen-progestin tedavisinin kalça ve bel omurlar› üzerindeki etkilerini saptayan en geniş, tamamlanm›ş çal›şmad›r.
Plasebo kontrollü olarak yap›lan ve 3 y›l süren bu çal›şmada, 45-64 yaşlar›nda olan 875 kad›na östrojen
ile değişik doz veya değişik uygulama (devaml› veya
siklik kullan›m) olarak kombine verilmiş progesteron preparatlar› ile 3 y›l içinde hem kalça hem de belde KMD’nin artt›ğ›, progesteronun östrojene ilave
edilmesinin ilave bir katk›da bulunmad›ğ› ve sadece
174
yaş, başlang›ç KMD ve daha önce hormon kullan›m›
gibi faktörlerin östrojen tedavisinin sonuçlar›n› etkilediği gösterilmiştir (24). Östrojenin k›r›k önleyici
etkilerini göstermek üzere planlanm›ş daha az say›da
kad›nla yap›lm›ş baz› araşt›rmalar da vard›r (25). Osteoporozu olmayan postmenopozal kad›nlarda yap›lm›ş, yak›nlarda yay›nlanm›ş prospektif bir çal›şma,
HRT’nin 5 y›l kullan›mdan sonra, nonvertebral k›r›k
riskini azaltt›ğ›n› göstermiştir (26). Östrojen transdermal, oral veya parenteral yollarla verildiğinde etkilidir. KMD üzerine, menopozla beraber veya menopozdan y›llar sonra verildiğinde bile etkili olmaktad›r
(27). Yap›lan çal›şmalar, östrojen tedavisinin osteoporozu önleyici etkisinin sadece tedavinin veriliş süresi içinde varolduğunu ve tedavinin veriliş süresinden bağ›ms›z olarak, tedavinin kesilmesi sonras›nda
kaybolduğunu göstermiştir (28).
Yak›nlarda İsveç’ten yap›lan bir çal›şma, hormon tedavisinin kesilmesinden 5 y›l sonra kalça k›r›lma riskinin, hormon hiç kullanmam›şlarla ayn› oranlarda
olduğunu göstermiştir. Bu gözlemler ERT’nin k›r›klar› önlemek için, belki de ömür boyu al›nmas› gerektiğini vurgulamaktad›r (21,29,30).
b. Selektif Östrojen Reseptör
Modülatörleri (SERM)
SERM’ler kemik ve kardiyovasküler sistemde, östrojen agonisti ve meme ve uterus üzerinde östrojen antagonisti olarak etki göstermektedirler. Bu gruptan
kemiğe etkileri olduğu gösterilen ilk bileşik tamoksifendir.
Tamoksifen: Hayvan ve dokunun cinsine bağl› olarak östrojen agonisti ve antagonisti özellikleri gösteren, nonsteroid bir bileşiktir. Bu bileşik, meme kanserinin tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r
(31,32). İlac›n bu amaçla kullan›m› s›ras›nda KMD’yi
artt›rd›ğ› saptanarak, konu ilgi çekmeye başlam›şt›r.
Baz› araşt›r›c›lar tam tersine, tamoksifen alan premenopozal meme kanserli kad›nlarla plasebo alanlar›
karş›laşt›rd›klar›nda, kemik kitlesinde hakiki bir kay›p olduğunu saptam›şlard›r (33). Bu araşt›rmac›lar,
pre ve postmenopozal kad›nlar aras›ndaki bu fark›n,
premenopozal kad›nlarda mevcut östrojene karş› tamoksifenin, antiöstrojenik etki göstermesinden kaynakland›ğ›n› ileri sürmüşlerdir. Meme kanseri riski
yüksek olan kad›nlarda, koruyucu olarak kullan›lan
tamoksifen, klinik k›r›k riskinde önemli olmayan bir
azalma yaratmaktad›r (34). Tamoksifen kullanan meme kanserli kad›nlar›n, miyokard infarktüsü oluşunda
azalma olduğuda dikkat çekmiştir. KMD’deki değişiklikler bir yana b›rak›lacak olursa tamoksifen, uterusu stimüle eder ve menopozal şikayetleri azaltmaz,
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
bu nedenlerle osteoporoz tedavisinde önemli bir ajan
olabileceği düşünülmemektedir (35,36).
Raloksifen: Kemik üzerine etkileri ve osteoporozda
en fazla çal›ş›lm›ş SERM, raloksifendir. SERM grubundan bir ilaç olup son zamanlarda Türkiye’de piyasaya verilmiştir, bu ilaç ile kemik dansitesinin artt›ğ›
ve vertebra k›r›klar›n›n azald›ğ› gösterilmiş ise de henüz 3 y›ll›k kullan›m ile kalça k›r›ğ›n› azaltt›ğ› gösterilememiştir. Raloksifenin k›r›klar üzerine etkileri
MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) çal›şmas› ile araşt›r›lm›şt›r. Bu çal›şma, çok merkezli, randomize ve plasebo kontrollü bir çal›şma
olup, 7705 postmenopozal osteoporozlu kad›nda yap›lm›şt›r (37).
Bu araşt›rman›n primer son noktas›, yeni morfometrik vertebral k›r›klar›n›n insidans›d›r. Bu araşt›rmada
raloksifenin 60 mg/gün dozu (ki bu doz şimdi kullan›m dozu olarak önerilmektedir) ile 3 y›l kullan›mda
raloksifen plaseboya oranla KMD’yi femur boynunda %2.1, 120 mg/gün dozunda %2.6 ve vertebrada
s›ras›yla %2.6 (60 mg) ve %2.7 (120 mg) artt›rd›ğ›;
60 mg/gün dozunda vertebral k›r›klar›n insidans›n›
%30 azaltt›ğ›; daha önceden vertebral k›r›ğ› olanlarda, k›r›ğ› olmayan osteoporotik kad›nlara göre vertebral k›r›k riskini göreceli olarak azaltt›ğ› saptanm›şt›r (s›ras›yla %30, %50). Bu etkisinin 1 y›l süre
ile de devam ettiği görülmüştür (38).
Raloksifenin kullan›ld›ğ› 3 y›ll›k süre içinde nonvertebral k›r›klar üzerine ve ayak bileği k›r›klar› hariç diğer bölgelere etkin olmad›ğ› görülmüştür. Raloksifene ait MORE çal›şmas›n›n 4 y›ll›k sonuçlar›, “American Society of Bone Mineral Resarch”›n 2000 y›l›
toplant›s›nda bir özet olarak sunulmuş ve k›r›k riskindeki azalmalar›n devam ettiği gösterilmiştir (39).
Bu ilaç ile venöz tromboembolik olaylarda (derin
ven trombozu ve pulmoner emboli dahil) plaseboya
göre art›ş gözlenmiştir. Bu insidans ERT alanlar›nkine yak›n bulunmuştur. Meme kanseri bu hastalarda
daha az s›kl›kla görülmüştür. Bu çal›şma endometrial kanser olas›l›ğ›n› tayin etmek için planlanmad›ğ›ndan, bu konuda kesin sonuçlar vermek mümkün olmamakla birlikte, baz› olgularda endometrial s›v› birikimi saptanmas›na karş›n, endometrial hiperplazi
veya kanserle bir ilişki saptanmam›şt›r. Hastalarda
bacak kramplar› ve periferik ödem plasebo grubuna
nazaran daha s›k görülmüştür ki ilac›n en belli başl›
yan etkileri de zaten bunlard›r.
Lasofoksifen: Henüz araşt›rmalar› devam eden diğer
bir SERM grubu lasofoksifendir. Yeni jenerasyon
SERM’lerdendir. Yap›lan preklinik çal›şmalarda se-
lektif olarak östrojen reseptörü ER 1α ve ER 1β’ya
seçici olarak s›k› bir şekilde bağlanmakta ve östrojen
kaynakl› gen transkripsiyonunu başlatmaktad›r. Ovariyektomize (OVX) dişi s›çanlarda, lasofoksifen kemik kayb›n› tamamen durdurmuş, uterus hipertrofisi
yapmaks›z›n serum kolesterolünü düşürmüştür. Lasofoksifen östrojene benzer şekilde osteoklastlar›n
apoptozini artt›r›p, osteoklast inhibisyonu yaparak
kemik kayb›n› önlemektedir. Orkidektomi yap›lan
erkek s›çanlarda da kemik kayb›n› önlemiştir. Bu
araşt›rmalar lasofoksifenin diğer SERM’lere göre
çok daha düşük dozlarda osteoporozu önleyebileceğini göstermektedir. Bu nedenle postmenopozal osteoporoz tedavisinde yararl› olabileceği düşünülmektedir (40,41).
c. Kalsitonin
Kalsitonin, kemik rezorpsiyonunun fizyolojik bir inhibitörüdür. Kalsitonin doğal olarak mevcut 32 aminoasitten oluşan bir peptiddir. Osteoklast formasyonunu,
osteoklastlar›n kemiğe yap›şmas›n› ve kemik rezorpsiyonunu, organ kültürleri ve hayvan modellerinde
azaltmaktad›r. Birçok çal›şmada salmon kalsitoninin,
KMD’yi stabilize ettiği hatta artt›rd›ğ› gözlenmiş ve
kemik kalitesinde (mekanik performans, materyal
dansiteleri, kollajen yap›lanmas›) olumsuz bir değişiklik yapmad›ğ› gözlenmiştir (42).
Kalsitonin osteoporoz tedavisinde 1976 y›l›ndan beri kullan›lmaktad›r. Tedavi için lisans alm›ş olan preparat, somon bal›ğ›n›n (salmon) kalsitoninidir. Bu
kalsitoninin diğer hayvan ve insan kalsitonininden
daha etkili bir antirezorptif ajan olduğu anlaş›lm›şt›r.
Önemli yan etkileri mevcut değildir, gastrointestinal
toksisitesi yoktur, polipeptid yap›s› nedeniyle uzun
y›llar parenteral yolla kullan›lm›şt›r. Halen dünyan›n
birçok ülkesinde intranazal sprey olarak kullan›lmaktad›r. Bu tip kullan›m, parenteral kullan›mdan
daha sonralar› başlad›ğ›ndan, k›r›klar üzerine etkilerini araşt›ran, bugünün standartlar›na uygun, geniş
randomize kontrollü çal›şmalar parenteral kullan›m
zamanlar›na ait bulunmamaktad›r. Nazal kalsitonin
elde edilirken KMD etkileri bak›m›ndan bu formun
parenteral forma eşdeğer olmas› amaçlanm›şt›r. Bu
ilac›n k›r›k önleyici etkilerine ait araşt›rmalar k›s›tl›d›r. Epidemiyolojik veriler, ilac›n kalça k›r›klar›n›
azaltt›ğ›n› telkin etmektedir. Fakat bu konuda prospektif çal›şmalar henüz elimizde mevcut değildir. Bu
nedenle de ilac›n etkinliği sorgulanmaktad›r (43). Ellerington ve arkadaşlar› randomize, çift-kör, plasebo
kontrollü bir çal›şmada, 117 beyaz postmenopozal
sağl›kl› kad›nda intranazal salmon kalsitonini 200
U/gün, haftada 3 kez veya günde 1 kez vererek, KMD
175
Sözen T
ve kemik döngüsü üzerine etkilerini biyokimyasal belirleyicileri tayin ederek saptamaya çal›şm›şlard›r. İki
y›l süren çal›şma s›ras›nda plasebo ile kontrol edildiğinde günlük 200 U kullananlarda lumbal vertebralarda kalsitonin ile kemik kayb› olmad›ğ›n›, plasebo veya haftada 3 gün tedavi alanlarda ise 1 y›l sonunda ortaya ç›kan ve devam eden s›ras›yla %1.5 ve %1.8
oranlar›nda kemik kayb› olduğunu saptam›şlard›r.
Kemik kayb› 5 y›ldan daha fazla postmenopozal olanlarda daha belirgin olarak ortaya ç›km›şt›r. Bu bireylerde KMD’de de çok az bir art›ş saptanm›şt›r (44).
Diğer ufak 2 y›ll›k randomize kontrollü çal›şma da
kalsitoninin 3 ayr› dozunun (50, 100, 200 IU/gün) k›r›k s›kl›ğ›nda azalma meydana getirdiğini göstermiştir. Kalsitoninle yap›lan en geniş araşt›rma, salmon
kalsitoninin postmenopozal osteoporozu olan kad›nlarda, vertebra k›r›k riskine etkilerini saptamak için
planlanm›ş olan PROF (The Prevent Recurrence of
Osteoporotic Fractures Study) çal›şmas›d›r (45). Beş
y›l süren çift-kör, randomize ve plasebo kontrollü bu
çal›şmada 200 IU/gün kalsitonin alan hastalarda yeni
bir vertebra k›r›ğ› oluşma riski %33 azalm›ş, 100 veya 400 IU/gün alanlarda ise, plaseboya oranla bir
farkl›l›k olmam›şt›r. Bu araşt›rma her ne kadar kalça
k›r›klar› üzerine kalsitoninin etkisini belirlemek üzere
planlanm›ş olmasa da nazal spreyin 200 IU/gün dozunda kullan›m›nda, kalça k›r›klar› riskinde (%48) istatistiksel olarak önemli olmayan bir azalma saptanm›şt›r. Bu araşt›rmada 200 IU ile 5 y›l içinde, lumbal
vertebra KMD’sinde hafif bir art›ş gözlenmişse de,
k›r›k riski azalmas›, gözlenen KMD art›ş› ile izah edilemeyecek kadar anlaml› bulunmuştur. C teleopeptidlerde orta derecede fakat tedavinin hemen ilk haftalar›nda saptanan azalma, ilac›n kemik rezorpsiyonunu
çok k›sa zaman içerisinde azaltt›ğ›n›n delilidir (46).
Alendronat ve risedronat gibi bisfosfonatlarla yap›lan araşt›rmalarda, kemik k›r›lma riskinin belirli bir
KMD art›ş› sonras›nda meydana geldiği saptand›ğ›ndan, salmon kalsitoninin bu kadar fazla olmayan bir
KMD art›ş› ile bunu nas›l sağlad›ğ› sorgulanmaktad›r. K›r›k olma riskini artt›ran faktörlerden, kemik
döngüsünün özellikle kemik rezorpsiyonu ile ilgili
komponentlerinin, KMD’deki art›ş kadar önemli bir
faktör olma olas›l›ğ› vard›r. Kemik mineralizasyonundaki etkili faktörler, kemiğin kalitesi ve gücünde
olabilecek değişikliklerle birlikte, osteoklast aktivasyon s›kl›ğ›n› ve trabeküler erozyon derinliğini etkileyerek trabeküler perforasyonlarda, mikrok›r›klarda ve
sonuçta makrofraktürlerde azalma yarat›yor olabilir.
d. Vitamin D ve Aktif D Vitamini Metabolitleri
Normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde D vitamini analoglar›n›n, doğal D vitamininden daha etkili
176
olup olmad›ğ› s›kl›kla tart›ş›lmaktad›r. Doğal D vitamini bağ›rsaktan Ca absorpsiyonunu artt›r›r ve kemik
mineralizasyonunda önemli rol oynar. Paratiroid hormon (PTH) salg›s›n› süprese ederek, antirezorptif etkiyle osteoporozda etkili olduğu san›lmaktad›r. Eğer
D vitamini eksikliği yoksa, doğal D vitamininden
önemli bir etki yaratmas› beklenmemelidir. Genellikle D vitamini ve Ca, optimal ihtiyaçlar›n karş›lanmas› için tedavilere eşlik etmek üzere kullan›lmaktad›r.
Bu yaklaş›m bir farmakolojik tedaviden çok, yerine
koyma amaçl› olmaktad›r. Alfakalsidol ve kalsitriol,
osteoporoz, kemiğin yeniden şekillenmesi ve kalitesi
üzerine doğal D vitamininden farkl› etkilere sahiptirler. Yaşl› OVX s›çanlar üzerine yap›lan çal›şmalar şu
sonuçlar› göstermiştir:
• D hormon analoglar› in vivo OVX s›çanlarda kemik
rezorpsiyonunun güçlü inhibitörleridir.
• Östrojen ve bisfosfonatlar gibi tipik rezorpsiyon inhibitörlerinden farkl› olarak, kemik formasyonunu
süprese etmeyip, stimüle etmektedir. KMD ve kemik
gücü üzerine etkileri östrojen ve bisfosfonatlardan
daha olumludur.
• D hormonu in vivo etkisi, kemik iliğinde osteoklast
prekürsör (ön) hücrelerini azaltmak, RANKL oluşumunu in vitro olarak önlenmek, CFU-F’yi artt›rarak
kemik formasyonu yapan osteoblastlar›n ön hücreleri
olan mezenkimal hücrelerin oluşumunu artt›rmakt›r.
• Alfakalsidol, doğal D vitamini ile eşdeğer bir Ca
emilimi yaratmas›na karş›n, KMD’yi ve kemik gücünü daha fazla artt›rmaktad›r.
• İkinci jenerasyon D hormon analoglar›ndan ED-71
alfakalsidol kemik rezorpsiyonunu daha güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve kemik volümünü daha fazla
artt›rmaktad›r (47).
D vitamininin k›r›klar üzerine etkileri araşt›r›lm›şt›r,
fakat bunlar›n sonuçlar› birbiri ile uyumlu bulunmam›şt›r (48,49). Postmenopozal osteoporotik kad›nlarda kalsitriol ve Ca ile yap›lan bir çal›şmada daha
düşük k›r›k oranlar› saptanm›şt›r (50,51).
Ayr›ca, D hormonu ve analoglar› nonvertebral k›r›klar›n oluşumunda önemli olan kas gücünü ve fonksiyonlar›n›, dengeyi etkileyerek düşmeleri azaltt›ğ›ndan direkt kemik üzerindeki etkilerinden bağ›ms›z
olarak k›r›k oluşumunu önlemektedir.
e. Bisfosfonatlar (BP)
BP’ler pirofosfatlar›n analoglar›d›r. Pirofosfatlar alkalen fosfataz enzimi için substratt›rlar, kemiğin
hidroksiapatit kristallerine aş›r› afinitesi olan bileşiklerdir. Endojen pirofosfatlar P-O-P yap›s›na sa-
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
hiptirler. BP’lerde ortadaki oksijen atomu yerine karbon atomu gelmiştir, bu P-C-P yap›lar› nedeniyle iskeletteki endojen pirofosfatlardan farkl› olarak, endojen pirofosfatazlarla enzimatik parçalanmaya rezistan hale gelirler ve kemikte çok uzun zaman değişmeden kal›rlar. Bu maddeler tabiatta doğal olarak
bulunmazlar. Ortada mevcut karbon atomuna 2 radikal (R1 ve R2) bağlanmaktad›r. Bu radikal, birçok
BP’de R1 için OH grubu olmakta ve R2’de de değişik uzunlukta bir yan zincir bulunmaktad›r. Bu zincirin uzunluğu, ilac›n etkinliğini tayin eden bir faktördür; zincirin uzunluğu artt›kça, önce etkinliğin artmas›na, daha sonra azalmas›na neden olmaktad›r.
R1’deki OH grubu ile kemikteki endojen hidroksiapatite s›k›ca bağlan›rlar. Kemiğe olan afinite R1’deki OH grubu ile en fazlad›r. BP’ler oral yoldan al›nd›klar›nda absorpsiyonlar› oldukça azd›r (%1-10).
Özellikle demir veya Ca içeren g›dalarla daha da azal›r. Dolaş›mda kal›ş süreleri çok k›sad›r (15-60 dakika). Oral al›nan BP’nin %20-50’si mineralizasyon
bölgelerine gider, gerisi idrarla at›l›r. Kemikteki yar›lanma ömürleri ise çok uzundur. İskeletteki döngüleri, aktif rezorpsiyon s›ras›nda olur. Vücutta metabolize edilmezler ve oral al›nan miktar›n %60’› idrarla değişmeden at›l›r. Kemik, BP’lerin bilinen tek hedef bölgesidir.
lastlar›n frenilasyonunu ve dolay›s›yla iç yap›s›nda
mevcut baz› proteinlerin oluşmas›n› engeller ve
apoptozini kolaylaşt›r›r; osteoblastlar üzerinden indirekt olarak osteoklast oluşmas› için gerekli ön hücrelerin osteoklasta dönüşümünü önler. Dolay›s›yla osteoklast say›s›n›n azalmas›n› sağlar.
BP’den etidronat gibi nispeten basit olanlar›,
ATP’ye bağlan›r, esas olarak hücrenin enerji üretim
kapasitesini yok eder. Daha kompleks BP’ler mevolanat yolağ›ndaki (HMG Co A redüktaz inhibitörleri ile ayn› yolak) enzimleri etkiler ve bu da intraselüler protein trafiğinde anahtar rolü oynayan protein
frenilasyonunu bozar. Sonuç olarak her iki etki de
osteoklastlar›n apoptozisine neden olur. BP’lerin osteoklastlar üzerindeki bu etkisinin osteoblastlara direkt etkisi üzerinden kaynakland›ğ› ileri sürülmektedir. Bu ilaçlar KMD’yi artt›r›rlar, gerek bu etkileri
gerekse kemik döngüsünü azaltmalar› kemik k›r›lma
riskini azaltmaktad›r (52). Gastrointestinal emilimleri çok k›s›tl›d›r.
Kortikosteroid osteoporozunda da etidronat›n etkileri incelenmiştir. Bu bağlamda “Canadian Corticosteroid-Induced Osteoporosis Study Group”un yapt›ğ›
bir çal›şmada, çeşitli romatizmal hastal›klar› olanlardan etidronat verilenlerle, verilmeyenler takip edilmiş ve 1 y›l sonunda etidronat kullananlarda,
KMD’de, bel omurlar›nda ve trokanterde istatistiksel
olarak önemli miktarda KMD art›ş› saptanm›ş, femur
boynunda ise bir değişiklik saptanmam›şt›r (55).
Alendronat›n oral al›m›nda %0.5-1’i absorbe olur.
Dolaş›ma girdikten sonra %50’si BRU’ya yerleşir
geri kalan› idrarla at›l›r. Kemiğe bağland›ktan sonra
1/3’ü yavaş olarak haftalar içerisinde tekrar plazmaya geri döner ve böbrekle at›l›r. Kemikte kalan BP
tercihen yeni teşekkül etmiş kemik matriksine bağlan›r ve rezorpsiyon s›ras›nda sekestre olur, kemiği rezorbe eden osteoklastlar aç›ğa ç›kan BP’den lokal
olarak etkilenir. BP’ler direkt olarak osteoklastlar›n
rezorpsiyon için gerekli baz› mekanizmalar›n› inhibe
ederler. F›rçams› kenar oluşmas›n›, asit sekresyonunu etkiler; mevalonik asit yolağ› üzerinden osteok-
BP’lerden etidronat, alendronat, risedronat osteoporoz tedavisinde halen kullan›lmaktad›r. Henüz yayg›n olarak kullan›ma girmemiş olan ibandronatla
araşt›rmalar devam etmektedir.
Etidronat: BP’lerden ilk olarak osteoporoz tedavisinde kullan›lmaya başlanan ilaçt›r. Bu ilaçla yap›lan
ilk prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü ve randomize çal›şman›n sonuçlar› 1990, daha sonra 1993 y›l›nda yay›nlanm›ş, fosfat ile birlikte ve birlikte olmaks›z›n etidronat›n KMD ve k›r›klar üzerine etkileri değerlendirilmiştir. İkinci y›l sonunda KMD’de
önemli bir art›ş meydana gelmesine karş›n, vertebral
k›r›klarda önemli bir azalma saptanamam›şt›r
(53,54). Bu araşt›rma 7 y›la kadar uzat›lm›ş ve vertebral k›r›klarda 2 y›lda gözlenen azalman›n
%19.2’den, %2.4’e kadar indiği anlaş›lm›şt›r. Dolay›s›yla bu araşt›rma ile etidronat›n vertebral KMD’yi
önemli derecede iyileştirdiği ve vertebral k›r›k riskini azaltt›ğ› saptanm›şt›r.
Etidronat, iskelet üzerine olumsuz etkileri gösterilmiş olan tek BP’dir. Uzun süreli devaml› kullan›m›
mineralizasyonda defekt yaratarak osteomazi yapmaktad›r. Bu etki birkaç ay boyunca 800 mg/gün
dozlar›nda kullan›ld›ğ›nda veya normalde tavsiye
edilen daha düşük doz olan 400 mg/gün ile de eğer
devaml› kullan›lacak olursa osteomalazi yapmaktad›r (56,57). Bu nedenle, ilac›n siklik olarak 400
mg/gün dozunda 15 gün verilip, 10 hafta ara verilerek kullan›lmas› önerilmektedir.
BP ile üst gastrointestinal istenmeyen olaylar, özellikle kullan›lan doza bağl› olarak meydana gelebilmektedir. Bu olaylardan bulant› ve diyare %20-30
oran›nda etidronat ile rapor edilmiştir (58).
Alendronat: Postmenopozal osteoporoz tedavisinde
alendronatla yap›lm›ş çeşitli araşt›rmalar mevcuttur.
177
Sözen T
Alendronatla Faz II ve Faz III çal›şmalar›, 6000 bireyden daha fazlas› ile yap›lm›ş olan “Fracture Intervention Trial (FIT)” ve 1900 kişi ile yap›lan “Fosamax International Trial (FOSIT)” bunlardan baz›lar›d›r. Faz III çal›şmalar›n›n 3 y›ll›k takip sonuçlar›,
postmenopozal kad›nlarda, alendronat alanlarda plaseboya oranla KMD’de önemli art›şlar olduğunu
göstermiştir. İlac›n 10 mg/gün dozu 5 mg/gün dozu
ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda kemik üzerine daha etkin olduğu saptand›ğ›ndan bu doz tedavide önerilmektedir.
İlac›n kesilebileceği devrelerde kemik kayb›n›n önlenmesi için 5 mg/gün dozunun idame tedavisi için
yeterli olacağ› anlaş›lm›şt›r (59).
ima bulunmakta ve bu kad›nlar paratiroidektomiyi de
pek arzu etmemektedirler. Bu hastalarda BP’ler paratiroid kaynakl› kemik rezorpsiyonunu önlemektedir. 10 mg/gün dozunda alendronat ile yap›lan bir
araşt›rmada, alendronat›n bu şekilde cerrahiye gitmeyen hastalarda KMD’yi önemli derecede artt›rarak
olas› k›r›klar› azaltabileceği gösterilmiştir (68).
FIT çal›şmas›nda düşük KMD’si olan kad›nlarda, k›r›klar üzerine alendronat kullan›m›n›n etkileri araşt›r›lm›ş, 10 mg/gün dozunda ve Ca ile birlikte verildiği zaman bu hastalarda yeni vertebral ve nonvertebral k›r›klar› önemli derecede azaltt›ğ› saptanm›şt›r (60,61).
Alendronat›n absorpsiyonu, al›nan toplam dozun sabit bir oran›d›r. Dolay›s›yla “birim dozu standart günlük dozdan 7 kat fazla olan haftada bir oral doz, iskelete günde bir doz ile ayn› miktarda alendronat girmesini sağlar”, prensibinden yola ç›k›larak 70 mg/hafta
dozu verilmek üzere 70 mg’l›k tabletleri yap›lm›ş ve
piyasaya sunulmuştur. Bu şekilde üst gastrointestinal
sistemde, keratinositlerde meydana gelen olumsuz etkilerin haftan›n geri kalan 6 gününde tekrar kendini
yenilemesi için f›rsat verilmiş olur diye düşünülmüş
ve 10 mg/gün, 70 mg/hafta ve 35 mg haftada 2 kez
verilmek üzere yap›lan bir araşt›rmada, bu üç ayr› uygulaman›n L1-L4 KMD’lerindeki ve kemik döngüsü
belirleyicilerindeki değişimler 1 y›l sonra değerlendirilmiş, KMD’lerdeki değişimler birbirine eşdeğer olarak bulunmuştur. N teleopeptidlerdeki azalma 1 ay
sonra ortaya ç›km›ş, 1 y›l boyunca devam etmiş ve
gastrointestinal olumsuz etkiler de daha az saptanm›şt›r (69).
Diğer geniş bir çal›şma olan FOSIT çal›şmas›nda ise
KMD art›şlar› incelenmiş ve 1 y›l süren çal›şma s›ras›nda alendronat›n kalça ve bel omurlar›nda KMD’yi
artt›rd›ğ›, 1 y›l›n sonunda nonvertebral k›r›klarda
%47 oran›nda risk azalmas› olduğu saptanm›şt›r (62).
Erkeklerdeki osteoporoz tedavisinde de alendronat›n
etkili olduğu saptanm›şt›r (63). Alendronat ile yap›lan araşt›rmalar›n bir meta-analizi yap›lm›ş ve bu
meta-analizde alendronat›n, KMD T skoru -1.6’dan
az olan, önceden k›r›klar› olan ve olmayan kad›nlar›n
vertebral k›r›klar›nda %50 oran›nda azalma yapt›ğ›
anlaş›lm›şt›r (64).
Yeni vertebral k›r›klar› olan kad›nlarda s›rt ağr›s› ve
bu ağr› nedeniyle fonksiyonel kapasitede azalma riski yüksektir (65). Alendronat kullan›m› ile FIT çal›şmas›na kat›lm›ş olan kad›nlarda daha az vertebral k›r›k oluşmas›n›n yan›s›ra, daha önceden vertebral k›r›klar› olanlar›n yatak istirahati ile geçirdikleri günlerin say›s›n›n ve fonksiyonel kapasitenin daha az etkilendiği gösterilmiştir (66).
Kortikosteoid osteoporozunda da alendronat kullan›lm›ş ve gerek KMD’yi artt›rd›ğ› gerekse k›r›klar›n
kortikosteroidle birlikte alendronat kullananlarda daha az oluştuğu ve kemik döngüsü belirleyicilerinde
azalma olduğu gösterilmiştir (67).
Primer hiperparatiroidili hastalar›n büyük bir k›sm›nda değişik derecelerde osteopeni mevcuttur. Bu bulgu bazen hastal›ğ›n tek belirtisi olarak ortaya ç›kmaktad›r. Düşük KMD cerrahi için bir endikasyon
oluşturmakta ve paratiroidektomi ile KMD’de önemli miktarda art›ş meydana gelmektedir. Primer hiperparatiroidili yaşl› kad›nlarda düşük KMD hemen da-
178
Alendronat›n sürekli kullan›m›nda etidronatta olduğu gibi osteomalazi yapmad›ğ› saptanm›şt›r. Bu nedenle sürekli kullan›lmal›d›r. İlaca ait en önemli yan
tesirler üst gastrointestinal sistemle ilgilidir. Abdominal ağr›, bulant›, dispepsi, konstipasyon, diyare
değişik araşt›rmalarda bildirilmiştir (59).
Bütün BP’lerde olduğu gibi, gastrointestinal absorpsiyonu g›da ile azald›ğ›ndan, 10 mg/gün veya 70 mg/
haftal›k dozlar›n g›da al›m›ndan 30 dakika önce bol
miktarda su ile al›nmas› ve ilac›n özefagusa yap›şarak leze etme olas›l›ğ›na karş›, içildikten sonraki 30
dakika içinde s›rtüstü yat›lmamas› veya uzan›lmamas› önerilmektedir.
Risedronat: Risedronat bir piridinil BP olup, diğer bilinen BP’lere göre daha düşük dozlarda oral kullan›labilinir. Osteoklast kaynakl› kemik rezorpsiyonunu inhibe etmektedir. Sağl›kl› bireylerde, ilac›n 30 mg’l›k
tabletlerinin, akşam yemeğinden 2 saat sonra veya
kahvalt›dan yar›m saat önce al›n›m›ndaki absorpsiyonu ayn› miktardad›r. Bununla beraber eğer ilaç yemekten 1 veya 4 saat önce verilirse absorpsiyon 1.5 veya 2
misli daha fazla olmaktad›r. Yap›lan geniş 2 araşt›rma
vard›r. Bunlardan birinde risedronat, postmenopozal
vertebral k›r›klar› olan kad›nlara 3 y›l boyunca 5
mg/gün dozunda verildiğinde, yeni morfometrik k›r›k-
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
lar›n ve nonvertebral k›r›klar›n insidans›n› s›ras›yla
%41 ve %39 azaltm›şt›r (70). Risedronat yak›n zamanda piyasaya ç›kan bir BP’dir, ilaçla yap›lan araşt›rmalar henüz 5 y›l›n› ancak tamamlam›ş olup, bu
BP’nin KMD’yi artt›rd›ğ›, kalça ve vertebra k›r›klar›n› azaltt›ğ› gösterilmiştir. İlac›n Türkiye’de mevcut
olan formu 5 mg’l›k olup, her gün kullan›lmaktad›r.
Diğer araşt›rmada da en az 2 vertebral k›r›ğ› olanlar
araşt›rmaya al›nm›ş ve risedronat ayn› şekilde yeni
vertebral ve nonvertebral k›r›klar› azaltm›şt›r. Her 2
araşt›rmada da risedronat›n etkisi erken olarak ortaya
ç›km›ş, 1 y›l sonunda gözlenmiştir. Bu erken etki görülmesi önemlidir, zira k›r›ğ› olan osteoporotik insanlarda 1 y›l içerisinde yeni k›r›k görülme olas›l›ğ›
çok yüksektir (71).
Risedronatla yap›lan çok daha geniş bir araşt›rmada
yaşl› kad›nlarda kalça k›r›klar› araşt›r›lm›ş ve bu araşt›rmada (HİP çal›şmas›) yaşlar› 70-79 aras›nda değişen kalçada T skorlar› -4’ten az olan osteoporotiklerle, T skorlar› -3’ten az + yürüme bozukluğu veya düşmeye eğilimi olanlar ve yaşlar› 80 ve üzeri olup kalça k›r›ğ› için en az bir iskelet d›ş› faktör veya kalça
da T skoru -4’ten düşük ya da -3’ten düşük + kalça
aks uzunluğu 11.1 cm veya daha uzun olan kad›nlarda risedronat, oral 2.5 veya 5 mg/gün dozunda 3 y›l
boyunca verildiğinde, plaseboya göre KMD’si düşük
olanlarda kemik d›ş› risk faktörleri olanlardan daha
etkin bir şekilde kalça k›r›klar›nda azalmaya neden
olduğu saptanm›şt›r (72). Risedronat kortikosteroid
osteoporozunda da etkili bulunmuştur (73,74).
Risedronat ile üst gastrointestinal sistem şikayetlerinin diğer BP’lere göre daha az olduğu saptanm›şt›r.
İbandronat: İbandronat güçlü ve nitrojen içeren bir
BP’dir. Diğer BP’lerden 2500 kere daha potenttir,
kemik mineralizasyonunda bir defekt yaratmaz, doza
bağ›ml› olarak kemik kütlesi, gücünü ve iskelet bütünlüğünü korur. Faz II çal›şmalar› s›ras›nda oral
ibandronat›n 2.5 mg/gün dozunun en etkili doz olduğu ve iskeletin her bölgesinde kemik kütlesini artt›rd›ğ› saptanm›şt›r (75).
Halen mevcut BP’lerin postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullan›m›nda s›k kullan›m ve belli doz k›s›tlamalar›n›n bulunuşu, bilim adamlar›n› daha serbest
ve daha az aral›kl› ilaç kullan›m metodlar› veya bu şekilde kullan›lacak ilaçlar›n bulunmas›na yöneltmiştir.
Ayr›ca, BP’lerle olan üst gastrointestinal intolerans
s›kl›kla bir sorun olarak karş›m›za ç›kmaktad›r. Aral›kl› ilaç kullan›m› hastalar taraf›ndan tercih edilmekte ve gastrointestinal sorunlar›n azalmas›yla kullan›m
rahatl›ğ› yaratmaktad›r. Oral 2.5 mg/gün dozu ile devaml› veya aral›kl› olarak her 3 ayda bir 20 mg, gün
aş›r› 24 gün ilaç kullan›m periyodlar›n›n 9 haftaya
kadar aralanmas› şeklinde uygulamalar incelenmiş,
her 2 uygulama ile KMD’de başlang›ç değerlerine
göre 2 y›l sonunda (total kalçada %5.54 ve 5.64 ve
belde %3.41 ve 3.35) art›şlar yapm›şt›r. Kemik döngüsü belirleyicilerinde de azalmalar meydana gelmiştir. İbandronat iyi tolere edilmiştir (76). Bu olumlu sonuçlar görülünce plasebo kontrollü randomize
Faz III k›r›k çal›şmalar›nda [Boneviva Osteoporosis
Trial in North America and Europe (BONE)] ayn›
dozaj uygulamalar›n›n postmenopozal k›r›klar› olan
kad›nlarda, k›r›klar üzerine etkileri araşt›r›lm›şt›r.
Hastalara Ca ve vitamin D (400 U)’de verilmiş, 3 y›l
boyunca takip edilen hastalarda lumbal vertebra ve
total kalça da plaseboya göre her 2 grupta da
KMD’de önemli art›şlar ve biyokimyasal belirleyicilerde de azalma yeni k›r›k olma riskinde de saptanm›şt›r (77).
İbandronat›n haftal›k 5, 10 ve 20 mg oral kullan›m›n›n 2 y›l boyunca kemik üzerine etkileri de çal›ş›lm›şt›r ve en fazla etkinin 20 mg’l›k doz ile osteopenik ve menopoz sonras› süreleri 3 y›ldan fazla olanlarda görülmüştür (78). Ayn› ilaç 3 ayda bir 2 mg dozunda intravenöz enjeksiyonlar› ile KMD’de hem bel
hem de kalçada artma, kemik döngüsü belirleyicilerinde azalma yapm›şt›r (79,80).
Çeşitli BP’lerin son zamanlarda haftal›k veya ayl›k
kullan›mlar› her ne kadar gündeme gelmişse de ömür
boyu sürecek bir sorun olan osteoporozda belki de
ömür boyu ilaç kullan›m› gerektiğinden, kullan›m›
daha kolay olan başka ilaçlar araşt›r›lmaktad›r. Bu
bağlamda Reid ve arkadaşlar›n›n yay›nlad›ğ› bir
araşt›rma dikkatleri çekmiştir. Zoledronat›n 1-4 mg
dozlar›n›n 3 ay ile 1 y›l aral›kl› olarak, intravenöz 15
dakikal›k infüzyonlar› ile KMD’de artma, kemik
döngüsü belirleyicilerinde azalma saptanm›ş ve bu
sonuçlar çok heyecan verici bulunmuştur. Fakat bu
araşt›rma başka baz› sorular› da akla getirmektedir.
Bu araşt›rmada zolendronat›n rezolüsyonuna ait bir
bilgi mevcut değildir. İlac›n bu kadar uzun süreli kemik döngüsünü süprese etmesi, özellikle kemik döngüsü düşük olan olgularda kemiğin fizyolojisi için
arzu edilecek bir yaklaş›m olmayabilir (81).
f. İzoflavonlar
Osteoporoz tedavisinde, bitkisel östrojenlerin de yeri
olduğu vurgulanmakla birlikte, bu konuda yap›lm›ş
araşt›rmalar genelde plasebo kontrollü araşt›rmalar
değildir. Yak›n zamanda yap›lan bir araşt›rmada
(promensil= 40 mg izoflavon) 49-65 yaşlar›nda 174
kad›n, plasebo ve ilaç gruplar›na ayr›lm›ş ve izoflavon grubunda kemik kayb›n›n plasebo grubuna göre
179
Sözen T
daha az olduğu anlaş›lm›şt›r. Fakat örnek büyüklüğü
fazla olmad›ğ›ndan, bu araşt›rma ile kati sonuçlara
varmak mümkün değildir (82).
İpriflavon (İP): Pitoöstrojenler (phytoestrogens) doğada yayg›n olarak bulunurlar. Bu maddeler, kimyasal, yap›sal ve fonksiyonel olarak östradiole çok benzerler. Bu maddelerin izoflavonlar, lignanlar, kumestanlar ve rezorsilik asit laktonlar› gibi değişik s›n›flar› bulunmaktad›r. Flavonoidler tabiatta s›k rastlanan
bitki derivelerindendir. Diyetimizdeki birçok meyve,
sebze ve içeceklerde değişmez bir şekilde mevcuttur.
Ayr›ca, ilaç yap›m›nda kullan›lan birçok bitkinin yap›s›nda da bulunmaktad›r. Geçen 10 y›l içinde lignanlar ve izoflavonlar›n, insan ve hayvanlarda biyolojik aktivite gösterdiği saptanm›şt›r. İP bir sentetik
izoflavon derivesidir, izoflavon derivelerinin baz›lar›
östrojenik aktiviteye sahiptir. İP’in intrensek östrojenik aktivitesi yoktur, fakat östrojen etkisini potansiyelize etmektedir. İP ve 7 izopropoksiizoflavonun
çeşitli hayvan çal›şmalar›nda kemik rezorpsiyonu
üzerine olan etkileri çal›ş›lm›şt›r. Mekanizmas› tam
anlaş›lmam›ş olmakla beraber in vivo ve in vitro çal›şmalar İP’in, osteoklast kaynakl› kemik rezorpsiyonunu önlediğini ve baz› hücre sistemlerinde, kemik
formasyonunu stimüle ettiğini göstermiştir. İP’in,
kemik rezorpsiyonu üzerindeki inhibitör etkileri, bazal şartlarda ve paratiroid hormon (PTH) mevcudiyetinde de vard›r. PTH’ye bağ›ml› kemik rezorpsiyonunu inhibe etmektedir. PTH inhibisyonu ile osteoklastlar›n immatür progenitörleri olan preosteoklastlardan
diferansiasyonunu, böylece osteoklast oluşumunu önlüyor olabilir. Ayr›ca, İP kollajen sentezini stimüle etmektedir (83). Oluşmuş osteoporozda kemik kitlesini
ve kemik dönüşümünü artt›rd›ğ›, ooforektomize kad›nlarda osteoporozu önlediği gösterilmiştir (84). K›sa süreli baz› çal›şmalarda, Paget hastal›ğ›nda veya
primer hiperparatiroidizmde kemik dönüşümünü
azaltm›şt›r. Çok merkezli 198 postmenopozal kad›nda 2 y›l süren bir çal›şmada, oral 200 mg İP’in kemik
dansitesi üzerine etkileri araşt›r›lm›ş, 1 y›l sonunda
önemli derecede KMD’yi artt›rd›ğ› ve bu art›ş›n 2 y›l
boyunca da devam ettiği saptanm›şt›r (85).
İP oldukça emniyetli kullan›labilecek bir ilaçt›r, ERT
veya HRT almak istemeyenlerde, eğer endikasyonu
varsa, kemik kayb›n›n önlenmesi için menopoz başlang›c›nda verilebilir. Önerilen doz 200 mg x 2’dir.
II. KEMİK FORMASYONUNU
ARTTIRAN AJANLAR
Kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçlar kemik dansitesini orta derecede artt›r›rlar, baz›lar› k›r›k oluşmas›n›
azalt›rlar, fakat bugün için bilinen hiçbiri normal ke-
180
mik kütlesini ve gücünü temin edemezler. Kemiğin
yap›m›n› artt›racak ilaçlarla bu hedeflere ulaşabilmek mümkün görünmektedir. Kemik formasyonunu
artt›ran maddelerden PTH ve stronsiyum üzerinde
çal›şmalar yoğunlaşm›şt›r
a. Paratiroid Hormon (PTH)
PTH kemik formasyon ve rezorpsiyonunu stimüle
eder ve verilme tarz›na bağl› olarak kemik kütlesini
azalt›r veya artt›r›r. Devaml› infüzyonlar serum paratiroid düzeylerini yükselterek veya günlük subkütan
enjeksiyonlar günlük enjeksiyonlara göre kemik rezorpsiyonunu daha fazla artt›r›r. Subkütan günlük
enjeksiyonlar serum paratiroid düzeylerini geçici
olarak yükselterek etki eder ve kemik formasyonunu
stimüle eder. Hayvan çal›şmalar›nda PTH, amino terminal fragmanlar› veya analoglar›n›n hayvan ve insanlarda kemik kayb›n› önlediği, durdurduğu veya
k›smen de geri döndürdüğü saptanm›şt›r (86-89).
PTH (1-34)’nin, vertebral k›r›klar öncesinde, postmenopozal kad›nlarda etkileri incelenmiştir. PTH 1-34
hormonun ilk 34 aminoasidini içermekte ve esas biyolojik etkilerini göstermektedir. Hormon 1637 postmenopozal kad›nda 20-40 µg/gün dozunda subkütan
olarak 21 ay süre ile verilerek KMD ölçümleri yap›lm›şt›r. Bu kad›nlarda vertebral ve nonvertebral k›r›klarda risk azalm›ş; bel, kalça, total vücut KMD’sinde
artma yapm›şt›r. 40 µg dozu KMD üzerine daha etkin
bulunmuşsa da 20 µg dozu ile k›r›klar üzerine etkilerinde bir fark saptanmam›şt›r ve 40 µg ile yan etkiler
daha fazla görülmüştür. PTH’nin hayvan çal›şmalar›nda s›çanlarda osteosarkom oluşturmas› ve insanlarda da bu etkisinin ortaya ç›kma olas›l›ğ› nedeniyle çal›şma erken sonland›r›lm›şt›r (90).
b. Stronsiyum
Stronsiyum tabiatta da mevcut olan bir eser elementtir, normal hayvanlara verildiği zaman trabeküler kemik volümünü artt›rd›ğ› gösterilmiştir. Histometrik
metodlarla kemik formasyonunu artt›rd›ğ› saptanm›şt›r (91). S-12911 adl› bir stronsiyum divalan tuzu,
östrojen eksikliği olan s›çanlarda incelenmiş ve femoral osteopeniyi önlemek mümkün olmuş, trabeküler kemik kayb›n› da k›smen önlemiştir (86).
Maymunlarda da S-12911 verilmesi ile al›nan kemik
örneklerinde stronsiyumun kompakt ve trabeküler
kemikte doza bağl› olarak birikime uğrad›ğ› gösterilmiştir. Yeni kompakt kemikte birikim 3-4 misli,
trabeküler kemikte birikim ise 2-3 misli bulunmuştur
(92). Yak›n zamanda yap›lan araşt›rmalarla stronsiyumun Ranelat›n osteoblast ve osteoklast ön hücrelerinde Ca alg›lay›c› reseptörde (Ca R) agonistik bir etki
göstererek, kemik formasyonunu artt›rd›ğ› saptanm›ş-
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
t›r. Bu reseptör Ca gibi ona benzer kimyasal yap›ya
sahip maddeleri de bağlamaktad›r.
3.
c. Vitamin K2 (Menatetranon)
Son zamanlarda yap›lan araşt›rmalar vitamin K’n›n
kemik metabolizmas›nda önemli rol oynad›ğ›n› göstermiştir. Kemikte mevcut olan kemik matriks Gla
proteini (gama karboksiglutamik asit) veya osteokalsin, nonkollajen bir proteindir. Bu proteinler vitamin
K’ya bağ›ml›d›rlar. Osteokalsinin kemik mineralizasyonunda bir düzenleyici olduğu san›lmakta, fakat
etki mekanizmas› henüz bilinmemektedir. Vitamin
K’ya bağ›ml› proteinlerde (osteokalsin de dahil olmak üzere) Gla rezidüleri vard›r, bunlar vitamin
K’ya bağ›ml› karboksilazlar›n yard›m› ile posttranslatonal modifikasyona uğrayarak gama karboksiglutamik aside çevrilirler. Gla rezidüleri hidroksi apatit
kristallerine bağlan›rlar ve bu kristallerin büyümesini sağlarlar. Bütün bunlardan ayr› olarak vitamin K
ve analoglar›, kemik metabolizmas›na direkt etki yaparlar. Vitamin K’n›n organ kültürlerinde, prostaglandin E2’nin sentezini inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu k›smen önlerler. İn vitro olarak vitamin
K’n›n osteoklasta benzer hücrelerin formasyonunu
önlediği gösterilmiştir. Eğer diyette yeterli vitamin K
yoksa veya antikoagülan kullan›m› varsa, Gla rezidüleri yok veya az olan, yeterli karboksile olamayan
proteinler meydana gelirler. Az karboksile olmuş osteokalsin (uc-osteokalsin) vitamin K durumunu gösteren iyi bir belirleyicidir. Bu uc-osteokalsin konsantrasyonlar›n›n kalça k›r›klar›n›n iyi bir indikatörü
olduğu kabul edilmektedir. Diğer yandan diyetteki
vitamin K1 (phylloquinone)’inde günlük 109 µg alt›nda olduğu hallerde kalça k›r›ğ› riskinin artt›ğ› rapor edilmiştir (93). Bu ön bilgiler ›ş›ğ›nda vitamin
K2’nin osteoporotik kad›nlarda 45 mg/gün oral dozlarda, k›r›klar üzerine olan etkileri araşt›r›lm›şt›r. İki
y›l süren araşt›rma sonucunda vitamin K2 verilen
grupta yeni k›r›klar›n daha az olduğu ve lumbal vertebra KMD’sinin artmad›ğ›, fakat muhafaza edildiği
saptanm›şt›r (94). Dolay›s›yla bu maddenin g›dada
yeterli bulunmas› veya antikoagülan kullananlarda
KMD’lerin ve osteoporoz bak›m›ndan hastalar›n yak›n takibi yap›lmas› gerekli gibi görülmektedir.
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
WHO Technical Report Series 843: Assessment of
fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. World Health Organization. Geneva 1994.
Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9:
1137-41.
Gardsell P, Johnell O, Nilsson BE. The predictive
value of bone loss for fragility fractures in women: A
longitudinal study over 15 years. Calcif Tissue Int
1991; 49: 90-4.
Cummings SR, Black DM, Rubin SM. Lifetime risks
of hip, Colles’or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women.
Arch Int Med 1989; 149: 2445-8.
Cummings SR, Black DM, Newitt MC, et al. Bone
density at various sites for prediction of hip fractures.
Lancet 1993; 341: 72-5.
Abbott TA, Barlas S, Brenneman SK, et al. Minimal
spine BMD predicts fractura better than total spine
BMD. 5 International Symposium. Honolulu-Hawaii
March 2002.
Barden HS, Faulkner KG, Bui H. Spine and femur Tscores of subjects with and without spine fracture
evaluated with dual energy lateral vertebral assessment (LVA). 5 International Symposium. HonoluluHawaii March 2002.
Faulkner KG, Barden D, Ergun D. Precision of femoral BMD and geometry using advanced hip assessment. 5 International Symposium. Honolulu-Hawaii
March 2002.
Ferrar L, Jiang G, Eastell R. Longitudinal evaluation of morphometric X-ray absorptiometry for the
identification of vertebral deformities. Osteoporosis
Int 2001; 12: 661-71.
Kullenberg RA. New accurate technology for the determination of bone mineral areal density- dual X ray
and laser (DXL). 5 International Symposium. Honolulu-Hawaii March 2002.
Spector TD, Mc Closkey EV, Doyle DV, et al. Prevalance of vertebral fracture in women and the relationship with bone density and symptoms: The Chinford Study. J Bone Miner Res 1993; 8: 817-22.
Grampp S, Genant HK, Mathur A, et al. Comparisons of noninvasive bone mineral measurement in assessing age-related loss, fracture discrimination, and
diagnostic classification. J Bone Miner Res 1997; 12:
697-711.
Black D, Cummings SR, Genant HK, et al. Axial and
appendicular bone density predict fractures in older
women. J Bone Miner Res 1992; 7: 633-8.
KAYNAKLAR
15.
Siris E. Alendronate in the treatment of osteoporosis:
A review of the clinical trials. J Women’s Health &
Gender Based Medicine 2000; 9: 599-606.
Interim Report and Recommendations of the World
Health Organization Task-Force for osteoporosis.
Osteoporosis Int 1999; 10: 259-65.
16. Cummings SR, Newitt MC, Bowner WS, et al. Risk
factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med
1995; 332: 767-73.
181
Sözen T
17. Melton III LJ, Atkinson EJ, O’Fallon WM, et al. Long
term fracture prediction by bone mineral density assessed at different skeletal sites. J Bone Miner Res
1993; 8: 1227-33.
18. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, et al. Prevention of
spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet 1980; 2: 1151-4.
19. Christiansen C, Christiansen MS, Mc Nair PL, et al.
Prevention of early menopausal bone loss: Conducted 2 year. Eur J Clin Invest 1980; 10: 273-9.
20. Hutchinson TA, Polansky SM, Feinstein AR. Postmenopausal oestrogens protect against fractures of hip
and distal radius. A case control study. Lancet 1979;
2: 705-9.
21. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann
Intern Med 1995; 122: 9-16.
22. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, et al. Decreased risk
fractures of hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogens. N Engl J Med 1980; 303:
1195-8.
23. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture
and the use of estrogens in postmenopausal women:
The Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:
1169-74.
24. The Writing Group for the PEPİ Trial. Effects of hormone therapy on bone mineral density. Results from
the postmenopausal estrogen/progestin interventions
(PEPI) trial. JAMA 1996; 276: 1389-96.
25. Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, et al.
Estrogen replacement therapy: A 10 year prospective study in relationship to osteoporosis. Obstet Gynocol 1979; 53: 277-81.
26. Komulainen MH, Kroger H, Tuppirainen T, et al.
HRT and vitamin D in the prevention of nonvertebral
fractures in postmenopausal women; a 5 year randomized trial. Matiritas 1998; 31: 45-54.
27. Quigley MET, Martin PL, Burnier AM, et al. Estrogen therapy arrests bone loss in elderly women. Am J
Obstet Gynecol 1987; 156: 1516-23.
28. Schneider DL, Barrett-Connar EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone
mineral density. JAMA 1997; 277: 543-7.
29. Michaelsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and the risk of hip fracture: A case-control study. BMJ 1998; 316: 1858-63.
30. Christiansen C, Christiansen MS, Transbol IB. Bone
mass in postmenopausal women after withdrawal of
estrogen/gestagen replacement therapy. Lancet
1981; 1: 459-60.
31. Grey AB, Stapleton IP, Evans MC, et al. The effect of
the antiestrogen tamoxifen on bone mineral density
in normal late menopausal women. Am J Med 1995;
99: 693-41.
182
32. Kristensen B, Ejlertsen B, Dalgaard P, et al. Tamoxifen and bone metabolism in postmenopausal low risk
breast cancer patients. A randomized study. J Clin
Oncol 1994; 12: 992-7.
33. Gotfredsen A, Christiansen C, Palshof T. The effect
of tamoxifen on mineral content in premenopausal
women with breast cancer. Cancer 1984; 53: 853-7.
34. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
35. Kristensen B, Ejlertsen B, Dalgaard P, et al. Tamoxifen and bone metabolism in postmenopausal low risk
breast cancer patients. A randomized study. J Clin
Oncol 1994; 12: 992-7.
36. Gotfredsen A, Christiansen C, Palshof T. The effect
of tamoxifen on mineral content in premenopausal
women with breast cancer. Cancer 1984; 53: 853-7.
37. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of
vertebral fracture risk in postmenopausal women with
osteoporosis treated with raloxifen. Results from a 3 year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282; 637-45.
38. Easdell R, Adachi J, Harper K, et al. The effects of
raloxifene on incident vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: 4-year results
from the MORE trial. J Bone Miner Res 2000;
15(Suppl 1): 229.
39. Eastell R, Adachi J, Harper K, et al. ASBMR Annual
Meeting 2000, Abs 418.
40. Ke HZ, Paralkar VM, Grasser WA, et al. Effects of
CP-336,156, a new, nonsteroidal estrogen agonist/
antagonist on bone, serum cholesterol, uterus, and
body composition in rat models. Endocrinology
1998; 139: 2068-76.
41. Rosati RL, DaSilva-Jardine P, Camereon KO, et al.
Discovery and preclinical pharmacology of a novel,
potent, nonsteroidal estrogen receptor agonist/antagonist, CP-336, 156 a diaryltetrahydronaphthalene.
J Med Chem 1998; 41: 2929-31.
42. Wallach S, Farley JR, Baylink DJ, et al. Effects of
calcitonin on bone quality and osteoblastic function.
Calcif Tissue Int 1993; 52: 335-9.
43. Kanis JA. Calcitonin in osteoporosis. Bone 2002;
5(Suppl): 65-6.
44. Ellerington MC, Hillard TC, Whitcroft SIJ, et al. Intranasal calcitonin for the prevention and treatment
of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int
1996; 59: 6-11.
45. Chestnut III CH, Silverman S, Andriano K, et al. A
randomized trial of nasal salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis:
The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures
Study. Am J Med 2000; 109: 267-76.
46. Kraenzlin ME, Seibel MJ, Trechsel U, et al. The effect
of intranasal salmon calcitonin on postmenopausal
bone turnover as assessed by biochemical markers:
Evidence of a maximal effect after 8 weeks of cont›nous treatment. Calcif Tissue Int 1996; 58: 216-20.
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(4): 170-184
47. Ikeda K. Mode of action of alfakalsidol versus plain
vitamin D on bone remodelling and bone quality. In
‘New findings on the effects of alfacalsidol and DHormone analogs on fractures ‘Abstract book-Satellite Symposium. IOF World Congress on Osteoporosis 202 (11 May 2002)
48. Ott SM, Chestnut CH. Calcitriol treatment is not effective in postmenopausal osteoporosis. Ann Intern
Med 1989; 110: 267-74.
49. Gallagher J, Goldgar D. Treatment of postmenopausal osteoporosis with high doses of synthetic calcitriol. Ann Intern Med 1990; 113: 649-55.
50. Tilyard MW, Spears GF, Thomson J, et al. Treatment
of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or
calcium. N Engl J Med 1992; 326: 357-62.
51. Gallagher JC, Fowler SR, Detter JR, et al. Combination treatment with estrogen and calcitriol in the prevention of age related bone loss. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 3618-28.
52. Lindsay R. Advances with bisphosphonates in the treatment of metabolic bone disease. Introduction. Osteoporos Int 2001; Suppl 3: 1-2.
53. Watts NB, Harris ST, Genant HK, et al. Intermittent
cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323: 73-9.
54, Harris ST, Watts NB, Jackson RD, et al. Four year
study of Intermittent cyclical etidronate treatment of
postmenopausal osteoporosis: Three years of blinded
therapy followed by one year of open therapy. Am J
Med 1993; 95: 557-67.
55. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, et al. Intermittent
etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced
osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337: 382-7.
56. Fleisch H. The use of bisphophonates in osteoporosis. Br J Clin Pharm 994; 48: 323-6.
57. Nagant de Deuxchaisnes C, Rombouts-Lindermans
C, Haux JP, et al. Diphosphonates and inhibition of
bone mineralization. Lancet 1982; 2: 607-8.
58. Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, et al. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass
and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 1265-71.
59. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral
alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoprosis. N
Engl J Med 1995; 333: 1437-44.
60. Cummings SR, Black DM, Thomson DE, et al. Effect
of alendronate on risk of fracture in women with low
bone mineral density but without vertebral fractures.
JAMA 1998; 280: 2077-82.
61. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in
women with existing vertebral fractures. Lancet
1996; 348: 1535-41.
62. Pols HAP, Felsenberg D, Hanley DA, et al. For the
Fosamax International Trial Study Group. Multinational placebo-controlled randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
in postmenopausal women with low bone mass: Results of the FOSIT Study. Osteoporosis Int 1999; 9:
461-8.
Orwall E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for
the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med
2000; 343: 604-10.
Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, et al. Prevention
of nonvertebral fractures by alendronate: A metaanalysis. JAMA 1997; 277: 1159-64.
Newitt MC, Ettinger BE, Black DM, et al. The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: A prospective study.
Ann Int Med 1998; 128: 793-800.
Newitt MC, Thompson DE, Black DM, et al. Effect of
alendronate on limited- activity days and bed-disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures. Arch Int Med
2000; 160: 77-85.
Saag KH, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate
for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1998; 339: 292-9.
Rossini M, Gatti D, Isa›a G, et al. Effects of oral
alendronate in elderly patients with osteoporosis and
mild primary hyperparatiroidism. J Bone Miner Res
2001; 16: 113-9.
Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, et al. Therapeutic
equ›valance of alendronate 70 mg once weekly and
alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging Clin Exp Res 2000; 12: 1-12.
Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral
fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA 1999; 282: 1344-52.
Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects risedronate on vertebral
fractures in women with established osteoporosis.
Osteoporosis Int 2000; 11: 83-91.
Mc Clung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of
risedronat on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344: 333-40.
Cohen S, Levy RM, Keller M, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss. Arthritis Rheum 1999; 42: 2309-17.
Wallach S, Cohen S, Reid DM, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif
Tissue Int 2000; 67: 277-85.
Ravn P, Clemmesen B, Riis BJ, et al. The effect on
bone mass and bone markers of different doses of
›bandronate: A new bisphophonate for prevention
and treatment of postmenopausal osteoporosis: A 1year, randomized, double blind, placebo controlled
dose-finding study. Bone 1996; 19: 527-33.
Riis BJ, von Stein T, Bagger Y, et al. Ibandronate: A
comparison of oral daily dosing versus intermittent
dosing in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner
Res 2001; 16: 1871-8.
183
Sözen T
77. Delmas P, Recker R, Stakkestad JA, et al. Oral ibandronate significantly reduces fracture risk in postmenopausal osteoporosis when administered daily or
with a unique drug free interval: Results from a pivotal phase III Study. IOF World Congress on Osteoporosis 2002 (abstract 037).
78. Felsenberg D, Christiansen C, Czerwinski E, et al.
Weekly dosing of oral ibandronate is effective in the
prevention of bone loss in postmenopausal osteoporosis. IOF World Congress on Osteoporosis 2002
(abstract).
79. Adami S, Delmas P, Felsenberg D, et al. Three-montly 2 mg intravenous ibandronate bolus injections significantly increase bone mineral density in women
with postmenopausal osteoporosis. IOF World Congress on Osteoporosis 2002 (abstract).
80. Stakkestad JA, Skag A, Nordby A, et al. Three-montly intravenous injections: A novel treatment regimen
to prevent bone loss in postmenopausal women IOF
World Congress on Osteoporosis 2002 (abstract).
81. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous
zolendronic acid in postmenopausal women with low
bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346: 65361 (abstract).
82. Atkinson C, Compston JE, Robins SP, et al. Effects of
clover isoflavones on bone. IOF World Congress on
Osteoporosis 2002 (abstract).
83. Brandi ML. Pharmacokinetics, metabolism and mechanisms of action of ipriflavone. Osteoporosis 1994;
443-5.
84. Valente M, Bufalino L, Castiglione GN, et al. Effects
of 1 year treatment with ipriflavone on bone in postmenopausal women with low bone mass. Calcif Tissue Int 1994; 54: 377-80.
85. Mazzuli GF, Agnusdei D, Crepaldi G. Inhibitory effect of ipriflavone on vertebral bone mass in postmenopausal women. In: Papapoulos SE, et al (eds). Osteoporosis. 1996: 281-4.
184
86. Dempster DW, Cosman F, Parisien M, et al. Anabolic actions of parathyroid hormone on bone. Endocr
Rev 1994; 14: 690-709.
87. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of
parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone
mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-41.
88. Marie PJ, Garba MT, Hott M, et al. Short-term effects
of fluoride and strontium on bone formation and resorpsion in the mouse. Metabolism 1986; 35: 547-51.
89. Marie PJ, Hott M, Modrowski D, et al. An uncoupling agent strontium prevents bone loss by depresing
bone resorption and maintaining bone formation in
estrogen deficient rats. J Bone Miner Res 1993; 8:
607-15.
90. Boivin G, Deloffre P, Perrat B, et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone after strontium salt (S 12911) administration. J Bone Miner Res 1996; 11: 1302-11.
91. Feskanich D, Weber P, Willett WC, et al. Vitamin K
intake and hip fractures in women: A prospective
study. Am J Clin Nutr 1989; 69: 74-9.
92. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki Y, et al. Vitamin K (Menatetrenon) effectively prevents fractures and sustains
lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone
Miner Res 2000; 15: 515-21.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Tümay SÖZEN
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
İç Hastal›klar› Anabilim Dal›
Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dal›
S›hhiye-ANKARA