72-76 Alport

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76
Alport Sendromu (Olgu Sunumu)#
Yasemin ÖZDAMAR, M. Yasin TEKE, Nilüfer BERKER,
Mutlu ALPER, Orhan ZİLELİOĞLU
SSK Ankara Göz Hastal›klar› Merkezi ve Göz Bankas›, ANKARA
ÖZET
Alport sendromu, oküler anomaliler, progresif böbrek disfonksiyonu ve yüksek tonlu seslere karşı duyma bozukluğu ile karakterize, bazal membran kollajenini etkileyen familyal bir hastalıktır. Renal yetmezlikten ötürü
prognozu erkeklerde daha kötüdür. Künt göz travması ile acil servisimize başvuran hastada kapak hematomu
dışında travmaya sekonder patolojik bir bulgu tespit edilmedi ancak rutin biyomikroskobik muayenesinde tesadüfen bilateral anterior lentikonus saptandı ve Alport sendromundan şüphelenildi. Kulak burun boğaz ve nefroloji bölümlerine refere edilen hasta Alport sendromu tanısı aldı. Biz oftalmolojistler için, hayatı tehdit eden
bu sendromun belirtilerini tanımak çok önem taşımaktadır.
Anahtar Kelimeler: Alport sendromu, anterior lentikonus, böbrek disfonksiyonu, duyma bozukluğu
SUMMARY
Alport’s Syndrome (A Case Report)
Alport’s syndrome is a familial disease affecting basement membrane collagen, characterized by progressive kidney dysfunction, high-tone deafness and ocular abnormalities. Males and females are affected in equal numbers although males have poorer prognosis than females due to renal failure. A 32 year old patient presented
with blunt ocular trauma to our emergency service. In ocular examination he had eyelid haematoma in the left
eye but no other traumatic injury. On routine slit lamp examination bilateral anterior lenticonus were seen coincidentally. Although he had no cataract formation or corneal abnormalities, we were in doubt about Alport’s
syndrome. We had referred our patient to nephrology and otorhinolaryngology departments. After clinical examination the case was diagnosed as Alport’s syndrome. We have not detected similar finding in the other family members. We suggest that, it is vital for the ophthalmologists to recognize the manifestation of this life
threatening disease.
Key Words: Alport’s syndrome, anterior lenticonus, kidney dysfunction, deafness
# Bu
72
çal›şma, XIII. Avrupa Oftalmoloji Kongresi (3-7 Haziran 2001, İstanbul)’nde poster olarak sunulmuştur.
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76
GİRİŞ
Alport sendromu, ilerleyici böbrek disfonksiyonu,
sensörinöral duyma bozukluğu ve oküler anomaliler
ile karakterize, bazal membran kollajenini etkileyen
herediter bir hastal›kt›r (1). Bu sendromun insidans›
1/5000’dir (2). Alport sendromu daha çok 20-30 yaşlar› aras›nda görülür ve özellikle de erkeklerde renal
yetmezlik ile kendini gösteren kronik bir seyri vard›r.
Erkek ve kad›nlar eşit oranda etkilenmiştir, ancak renal yetmezlikten ötürü erkeklerin prognozu kad›nlara göre daha kötüdür (1,2). Genetik olarak heterojen
bir yap›ya sahip olan Alport sendromunun, X kromozomunda lokalize olan (Xp29) tip 4 kollajenin α5
zincirindeki defektten kaynakland›ğ› düşünülmektedir (3). Hastal›ğ›n bu şekli en s›k görülen tipidir ve
X’e bağl› geçiş göstermektedir. Tip 4 kollajenin α3
ve α4 zincirindeki mutasyonlar daha nadir olarak görülen otozomal ressesif (OR) geçişli hastal›k formlar›ndan sorumlu tutulmuştur. Otozomal dominant
(OD) geçişli hastal›k formunun varl›ğ› ise tart›şmal›d›r (4-7). Tip 4 kollajen zincirleri kornea, lens kapsülü, retina, kohlea ve glomerül bazal membran›n
majör yap›sal komponentleridir. Karakteristik histopatolojik özellik göz, kulak ve böbrekteki bazal
membranlarda ilerleyici dejenerasyondur (3). Anterior lentikonus ve perimaküler beneklenmeler en s›k
görülen oküler bulgulard›r. Oküler anomaliler çocukluk çağ›nda nadiren görülmektedir ve hastal›ğ›n ilerleyici özelliğinden dolay› daha çok erişkin hastalarda
görülür (8). Kulakta görülen değişiklikler sensörinöral sağ›rl›k ile sonuçlan›r. Böbrekte ise asemptomatik
üriner değişikliklerden kronik renal yetmezliğe kadar
ilerleyecek değişiklikler görülebilir (3).
Biz bu olgu sunumu ile rutin biyomikroskobik muayene esnas›nda anterior lentikonusu bulunan bir
hastan›n daha sonra Alport sendromu tan›s› almas›
sonucunda, yaşam› tehdit eden bu hastal›ğ›n tan›s›n›n
konulmas›nda göz hekiminin rolünün ne denli önemli olduğunu ve hasta için de hayati bir önem taş›d›ğ›n› vurgulamak istedik.
OLGU
Otuziki yaş›nda erkek hasta, künt oküler travma ile
acil servisimize başvurdu. Hastada sol üst göz kapağ›ndaki hematom d›ş›nda travmaya sekonder patolojik bir bulgu saptanmad›. Her iki gözdeki düzeltilmiş
en iyi görme keskinliği 0.2 seviyesindeydi. Renkli
görme muayene bulgular› normal s›n›rlardayd›. Her
iki gözde göz içi bas›nc› normal olarak ölçüldü. Göz
hareketleri her yöne serbestti. Pupiller eşit büyüklükteydi ve direkt-indirekt ›ş›k refleksleri tamd›. Biyomikroskobik muayenesinde kornea, ön kamera, iris
normal olarak bulundu. Ancak ilginç olarak her iki
lenste anterior lentikonus ile birlikte bilateral yağ
damlac›ğ› reflesi tespit edildi ve lenste bunun d›ş›nda
başka bir patoloji saptanmad› (Resim 1,2). Her iki gözün fundoskopik incelemesinde midperiferal retinada
sar›-beyaz benek tarz›nda yüzeyel lezyonlar görüldü
(Resim 3). Bunun d›ş›nda ilave patoloji saptanmad›.
ERG normal s›n›rlardayd›. “Flash” VEP’te her iki
gözde P100 latans›nda az da olsa uzama vard›. Muayene esnas›nda hastan›n duyma güçlüğü çektiğinin
fark›na var›ld› ve duyma bozukluğunun 10 y›ld›r var
olduğu öğrenildi. Hasta daha önceden bir oftalmoloğa hiç başvurmam›şt› ve duyma bozukluğu yönünden
de incelenmemişti. Anterior lentikonus ve duyma bozukluğu kombinasyonunun birlikteliği sonucunda
hastada Alport sendromu olabileceği düşünülerek kulak burun boğaz (KBB) ve nefroloji bölümlerine refere edildi. KBB bölümünde hastada yüksek tonlara
karş› işitme kayb› tespit edilerek rehabilitasyon amaçl› işitme cihaz› önerildi. Hastam›zda hematolojik incelemeler sonucunda üre ve kreatinin yüksekliği görüldü. Nefroloji bölümünce yap›lan incelemeler sonucunda ise mikrohematüri, proteinüri ve hipertansiyon
tespit edilerek böbrek yetmezliği tan›s› konuldu. Hastam›z›n böbrek fonksiyonlar›n›n ileri derecede bozuk
olmas›ndan dolay› böbrek biyopsisi yap›lamad›. Ancak hastam›z tipik göz, kulak ve nefrolojik değişiklikleri içermesi nedeni ile Alport sendromu tan›s› ald›.
Diğer aile bireyleri incelendiğinde ise Alport sendromu ile uyumlu olabilecek hastal›k öyküsü ve muayene bulgular› tespit edilmedi.
TARTIŞMA
Alport sendromu, bazal membran›n majör yap›sal
komponenti olan tip 4 kollajendeki defekt taraf›ndan
oluşturulan herediter bir hastal›kt›r. Erkek ve kad›nlar› eşit oranda etkilemesine rağmen erkeklerin prognozu kad›nlara göre daha kötüdür. Alport sendromunda görülen oküler anomalilerin insidans›
%11’den %92’ye kadar büyük değişiklik göstermektedir. Alport sendromlu hastalarda oküler anomaliler
çocukluk çağ›nda nadir görülmesine rağmen, artan
yaşla hem ciddiyetinde hem de s›kl›ğ›nda bir art›ş
tespit edilmiştir; bu da hastal›ğ›n progresif seyirli olduğunu göstermektedir. Bu sendromda görülen en
s›k ve en spesifik oküler anomali anterior lentikonustur. Kornea nadiren etkilenmiştir. Retina ve lens ise
s›kl›kla tutulmuştur ve lens-retinay› içeren oküler defektler Alport sendromu için tipiktir (1,8). Hastam›zda rutin muayene esnas›nda anterior lentikonus ve dilate fundus muayenesinde görülen retinal beneklenmeler hastal›ğ›n›n tan›s›n›n konmas›nda çok önemli
73
Özdamar Y, Teke MY, Berker N, Alper M, Zilelioğlu O
bulgulard›r. Rutin muayene esnas›nda anterior lentikonus tespit edilmişse, hastan›n renal fonksiyon ve
duyma bozukluğu bak›m›ndan araşt›r›lmas› ve aile
hikayesinin al›nmas› gerekir. Alport sendromunda
görülen oküler değişiklikler aşağ›daki gibidir:
Kornea
Korneal arkus, artm›ş stromal granülarite, posterior
polimorfoz opasiteler, süperfisiyal “white dot”, mikrokornea ve laticce distrofisi.
Lens
Anterior lentikonus, posterior kortikal katarakt, anterior lens kapsülünde pigmentasyon, anterior lens kapsül
rüptürü, anterior ve posterior subkapsüler katarakt.
Retina
Resim 1. Anterior lentikonus.
Foveal refle kayb›, makular ve midperiferal retinada
sar›-beyaz, yuvarlak, değişken çapta beneklenmeler,
foveal pigmentasyon bozukluğu, retinal damarlarda
tortuosite (9-15).
Resim 2. Yağ damlac›ğ› reflesi.
Anterior lentikonus, lensin 3-4 mm’lik santral k›sm›n›n ön kameraya doğru olan projeksiyonudur ve klinik olarak dar bir “slit” verilerek yap›lan biyomikroskobik incelemede lens ön kapsülünün konikal görünümü ile tespit edilir. Direkt oftalmoskop veya retroillumünasyon arac›l›ğ› ile lens santralindeki deformasyon yağ damlac›ğ› reflesi olarak görülür (1,11).
Alport sendromu gözlük veya kontakt lens ile düzeltilemeyen geniş refraktif değişikliklere neden olur.
Midperiferal retinada ve makulada sar›-beyaz beneklenmeler görülür. Fundus floresein anjiyografide ise,
retina pigment epitelinde hiperfloresan pencere defekti ortaya ç›kar (1,16). Hastam›zda fundus floresein anjiyografi çekilmesi planlanm›şt›r, fakat böbrek
fonksiyonlar›n›n yetmezlik sürecinde olmas› sebebi
ile yap›lamam›şt›r. Alport sendromlu hastalardaki
A
Resim 3. Retinada sar›-beyaz yüzeyel lezyonlar.
74
B
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76
elektrofizyolojik değişiklikler çok çeşitlilik göstermektedir ve literatürdeki çoğu çal›şmada ERG normal olarak bulunmuştur, VEP değişiklikleri ile ilgili
olarak ise farkl› sonuçlar bildirilmiştir (12-15). Hastam›zda ERG normal s›n›rlar içinde iken, VEP’te latansta minimal uzama tespit edilmiştir.
m›zda ileri dönem böbrek yetmezliği olduğu için
böbrek biyopsisi yap›lamam›şt›r. Aile öyküsünde
ise pozitif herhangi bir bulguya rastlanmam›şt›r.
Ancak göz, kulak ve böbrek değişikliklerinin tipik
olmas› nedeni ile hastam›za Alport sendromu tan›s›
konulmuştur.
Renal patolojiler aras›nda proteinüri ve hematüri s›kl›kla görülmektedir. Hematüri en s›k ve en erken tespit edilen bulgudur ve asemptomatik mikroskobik
hematüri seviyesinden makroskobik hematüriye kadar değişkenlik gösterir. İlerleyen y›llarda tekrarlay›c› hematüriyi böbrek yetmezliği izler. Proteinüri erken yaşlarda görülmezken, ilerleyen dönemlerde tespit edilir. Hipertansiyon insidans› ise renal yetmezliğin derecesi ve yaşla artar. Ortalama %90 hastada
40’l› yaşlarda, %75 hastada ise 30’lu yaşlarda son
dönem böbrek yetmezliği geliştirir. Hastal›ktan ciddi
şekilde etkilenen bireylerde ölüm genellikle hipertansiyon veya böbrek yetmezliği sebebi ile ortaya ç›kar. Hastal›ğ›n kötü renal seyri böbrek transplantasyonu ile düzeltilebilir (3-5). Hastam›zda böbrek
fonksiyon bozukluğu görülerek ileri dönem böbrek
yetmezliği tan›s› konulmuştur ve nefroloji bölümünce takibe al›nm›şt›r.
Alport sendromuna erken tan› konulmas› ile nefrolojik patolojilere de erken tan› konulacakt›r ve böylece
böbrek fonksiyon bozukluğuna bağl› erken yaştaki
ölümler de önlenecektir. Proteinüri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile geciktirilebilir. Kötü seyirli böbrek yetmezliğinde ise renal
transplantasyon gerçekleştirilir. Bu hastalarda renal
transplantasyon iyi tolere edilmektedir fakat transplantasyon yap›lan olgular›n %5’inde allogreftte antiglomerüler bazal membran hastal›ğ› gelişebilmektedir (3-5,19).
Sensörinöral duyma bozukluğu, bilateral, simetrik ve
ilerleyicidir, yüksek frekanslara karş› azalm›ş sensitivite olarak görülmektedir ve bu da kohlear lezyondan
ötürüdür (1). Duyma bozukluğu geç çocukluk ve erken adölesan dönemde belirgin hale gelir (3).
1.
Alport sendromu çok s›kl›kla X’e bağl› geçiş göstermektedir ancak OR ve OD formlar da tan›mlanm›şt›r
(17). X’e bağl› formunun, tip 4 kollajenin α5 zincirini
kodlayan COL4A5 genindeki yaklaş›k 100 farkl› mutasyon sonucunda ortaya ç›kt›ğ› tan›mlanm›şt›r. Tip 4
kollajenin α3 ve α4 zincirini kodlayan COL4A3 ve
COL4A4 genlerindeki mutasyonlar da daha nadir görülen OR forma neden olmaktad›r. Trombosit fonksiyon bozukluğu ile birlikte görülen OD formundaki mutasyonlar ise henüz tam olarak anlaş›lamam›şt›r (7,18).
3.
Alport sendromundaki esas patoloji, tip 4 kollajenin
α3-4 veya 5 zincirlerini kodlayan genlerin birinde
görülen defekt sonucunda ortaya ç›kmaktad›r. Eğer
bir zincir defektif kodlan›rsa düzgün olmayan kollajen oluşumu gerçekleştirilmiş olur ve bu da ultrastrüktürel olarak glomerül bazal membran ve diğer bazal membranlar›n lamellasyonu ve kal›nlaşmas› şeklinde görülür (7,8,18). Alport sendromu
için tan›sal kriterler, pozitif aile öyküsü, ilerleyici
kohlear duyma bozukluğu, karakteristik göz bulgular› ve glomerüler değişikliklerin ultrastrüktürel
olarak gösterilmesini içermektedir (3,19). Hasta-
Hayat› tehdit eden ve ne kadar erken dönemde tespit
edilirse hastan›n yaşam beklentisinin o kadar artacağ› bu hastal›ğ›n, oftalmik belirtilerinin tan›nmas› çok
önem taş›maktad›r.
KAYNAKLAR
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Grondalski SJ, Bennet GR. Alport’s syndrome. Review and case report. Optometry &Vision Science
1989; 66: 396-8.
Colville DJ, Savige J. Alport syndrome. A review of
the ocular manifestations. Ophthalmic Genet 1997;
18: 161-73.
Mahajan SK, Sud S, Sood BR, et al. Alport syndrome.
JIACM 2003; 4: 337-9.
Glassock RJ, Brenner BM. Glomerulopathies associated with multisystem diseases. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al (eds). Harrison’s
Principles of Internal Medicine. 12th ed. New York:
McGraw-Hill, 1991: 1180-6.
Gretz N, Broyer M, Brunner FP, et al. Alport’s
syndrome: A cause of renal failure in Europe. Pediatr Nephrol 1987; 1: 411-5.
Atkin CL, Hasstedt SJ, Menlove L, et al. Mappin of
Alport syndrome to the long arm of the X chromose.
Am J Hum Genet 1988; 42: 249-55.
Longo I, Porcedda P, Mari F, et al. COL4A3/COL4A4
mutations: From familial hematuria to autosomal-dominant or recessive Alport syndrome. Kidney Int 2002;
61: 1947-56.
Pajari H, Setala K, Heiskari N, et al. Ocular findings
in 34 patients with alport syndrome: Correlation of
the findings to mutations in COL4A5 gene. Acta
Ophthalmologica Scandinavica 1999; 77: 214-7.
Gehrs KM, Pollock SC, Zilkha G. Clinical features
and pathogenesis of Alport retinopathy. Retina 1995;
15: 305-11.
75
Özdamar Y, Teke MY, Berker N, Alper M, Zilelioğlu O
10. McCartney PJ, McGuinness R. Alport’s syndrome
and the eye. Australian and New Zealand Journal of
Ophthalmology 1989; 17: 165-8.
11. Sabates R, Krachmer JH, Weingeist TA. Ocularfindings in Alport’s syndrome. Ophthalmologica 1983;
186-7: 204-10.
12. Jacobs M, Jeffrey B, Kriss A, et al. Ophthalologic assessment of young patients with Alport syndrome.
Ophthalmology 1992; 99: 1039-44.
13. Setala K, Russuvaara P. Alport syndrome with hereditary macular dejeneration. Acta Ophthalmol 1989;
67: 408-14.
14. Zylbermann R, Silverstone BZ, Brandes E, et al. Retinal lesions in Alport’s syndrome. J Pediatr Ophthalmol strabismus 1980; 17: 255-606.
15. Jeffrey BG, Jacobs M, Sa G, et al. An electrophysiological study on children and young adults with Alport’s syndrome. Br J Ophthalmol 1994; 78: 44-8.
16. Tsilou E, Rubin BI, Kaiser-Kupfer M. A case of Alport’s Syndrome and retinal dejeneration. Retina
2001; 21: 89-92.
76
17. Streeten BW, Robinson MR, Wallace R, et al. Lens
capsule abnormalities in Alport’s syndrome. Arch
Ophthalmol 1987; 105: 1693-7.
18. Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder
of renal, ocular, and cochlear basement membranes.
Medicine (Baltimore) 1999; 78: 338-60.
19. O’Meara YM, Brady HR, Brenner BM. Glomerulopathies associated with multi-system diseases. In:
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol. 2. 15th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 15.
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. Yasemin ÖZDAMAR
Fazilet Mahallesi Aç›kel Sokak No: 17/6
06110, D›şkap›-ANKARA
e-mail: yasemin_oz@yahoo.com